Toll様受容体のモジュレーター
HCV感染症に対するより有効な治療が必要とされることから、安全および治療上有効なTLR7アゴニストを開発する必要がある。本出願は、一般に、Toll様受容体(例えばTLR7)を選択的にモジュレートするプテリジノンおよびピリミジノジアゼピノン誘導体ならびに医薬組成物、このような化合物を生成および使用する方法に関する。式IIのTLRのモジュレーター:薬学的に許容されるその塩、このような化合物を含有する組成物、およびこのような化合物の投与を含む治療の方法が提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式IIの化合物:
【化312】
または薬学的に許容されるその塩またはエステル(式中、
Y〜Zは、−CR4R5−、−CR4R5−CR4R5−、−C(O)CR4R5−、−CR4R5C(O)−、−NR8C(O)−、−C(O)NR8−、−CR4R5S(O)2−、または−CR5=CR5−であり、
L1は、−NR8−、−O−、−S−、−N(R8)C(O)−、−S(O)2−、−S(O)−、−C(O)N(R8)−、−N(R8)S(O)2−、−S(O)2N(R8)−または共有結合であり、
R1は、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルであり、
X1は、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、置換ヘテロシクリレン、−NR8−、−O−、−C(O)−、−S(O)−、S(O)2−、または結合であり、
Dは、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルであり、該カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルは、1もしくは2つの−L2−NR6R7で置換されているか、または
Dは、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであり、該ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールは、1から4個の窒素原子を含み、
各L2は、独立して、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、または共有結合であり、
各R3は、独立して、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CHO、−C(O)OR8、−S(O)R8、−S(O)2R8、−C(O)NR9R10、−N(R9)C(O)R8、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−S(O)2NR9R10、−N(R9)S(O)2R8、−N(R9)S(O)2OR10、−OS(O)2NR9R10であり、
nは、0、1、2、3、4または5であり、
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置換ヘテロアリールヘテロアルキル、シアノ、アジド、OR8、−C(O)H、−C(O)R8、−S(O)R8、−S(O)2R8、−C(O)OR8、もしくは−C(O)NR9R10であるか、または
R4およびR5は、これら両方が結合している炭素と一緒になって、炭素環、置換炭素環、複素環もしくは置換複素環を形成するか、または
同じ炭素原子上にある場合、これらが結合している炭素と一緒になるR4およびR5は、−C(O)−または−C(NR8)−であるか、または
隣接する炭素原子上の2つのR4もしくは2つのR5は、これらが結合している炭素と一緒になった場合、3から6員の炭素環、置換炭素環、複素環または置換複素環を形成し、
R6およびR7は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置換ヘテロアリールヘテロアルキル、−C(O)H、−C(O)R8、−S(O)R8、−S(O)2R8、−C(O)OR8、もしくは−C(O)NR9R10、S(O)2NR9R10であるか、または
R6およびR7は、これら両方が結合している窒素と一緒になって、N、O、P、もしくはSから選択される、1つもしくは複数の追加のヘテロ原子を含有し得る、置換もしくは非置換複素環を形成するか、または
R7は、L2と、これら両方が結合しているNとが一緒になって、N、O、S、またはPから選択される1つまたは複数の追加のヘテロ原子を含有し得る、置換または非置換の3〜8員の複素環を形成し、
R8は、H、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルであり、
R9およびR10は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置換ヘテロアリールヘテロアルキルであるか、または
R9およびR10は、これら両方が結合している窒素と一緒になって、置換または非置換複素環を形成し、
それぞれの、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換ヘテロアルキル、置換カルボシクリル、置換カルボシクリルアルキル、置換ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルアルキル、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、置換ヘテロアリールヘテロアルキル、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換アルケニレン、置換アルキニレン、置換カルボシクリレン、または置換ヘテロシクリレンは、独立して、−ハロゲン、−R、−O−、=O、−OR、−SR、−S−、−NR2、−N(+)R3、=NR、−C(ハロゲン)3、−CR(ハロゲン)2、−CR2(ハロゲン)、−CN、−OCN、−SCN、−N=C=O、−NCS、−NO、−NO2、=N2、−N3、−NRC(=O)R、−NRC(=O)OR、−NRC(=O)NRR、−C(=O)NRR、−C(=O)OR、−OC(=O)NRR、−OC(=O)OR、−C(=O)R、−S(=O)2OR、−S(=O)2R、−OS(=O)2OR、−S(=O)2NR、−S(=O)R、−NRS(=O)2R、−NRS(=O)2NRR、−NRS(=O)2OR、−OP(=O)(OR)2、−P(=O)(OR)2、−P(O)(OR)(O)R、−C(=O)R、−C(=S)R、−C(=O)OR、−C(=S)OR、−C(=O)SR、−C(=S)SR、−C(=O)NRR、−C(=S)NRR、−C(=NR)NRR、および−NRC(=NR)NRR;
からなる群から選択される1から4つの置換基で置換されており、
各Rは、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロシクリルである)。
【請求項2】
Y−Zが−CR4R5−である、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
Y−Zが−CH2−または−C(O)−である、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項4】
Y−Zが−CR4R5−CR4R5−である、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
L1が−NH−または−O−である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
R1が、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
X1が、C1〜C6アルキレン、C1〜C6ヘテロアルキレンまたはC1〜C6置換ヘテロアルキレンである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
X1が−CH2−である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
Dが、3〜12員のカルボシクリルまたは3〜12員のヘテロシクリルであり、該カルボシクリルまたはヘテロシクリルが−L2−NR6R7で置換されている、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項10】
Dがフェニルまたはビフェニルである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項11】
Dがピリジニルである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項12】
L2がC1〜C6アルキレンまたは共有結合である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項13】
L2が−CH2−である、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項14】
R6およびR7が、独立して、H、アルキル、ヘテロアルキルであるか、または、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成する、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項15】
R6およびR7が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、またはSから選択される0〜3個の追加のヘテロ原子を含有する、4〜10員の単環式または二環式の、飽和した、部分的に飽和した、または不飽和の環を形成する、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項16】
Dが、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、該ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールが、1〜4個の窒素原子を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項17】
Dが、場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されているピペリジニル、場合によって置換されているピペラジニルまたは場合によって置換されている1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニルである、請求項1から8または16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項18】
式Iaで表される、請求項1に記載の化合物:
【化313】
または薬学的に許容されるその塩(式中、
L1は、−NH−または−O−であり、
R1は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルであり、
R4およびR5のそれぞれは、独立して、HもしくはC1〜C6アルキルであるか、またはこれらが結合している炭素と一緒になるR4およびR5は−C(O)−であり、
X1は、C1〜C6アルキレン、C1〜C6ヘテロアルキレンまたはC1〜C6置換ヘテロアルキレンであり、
Dは、フェニル、ビフェニルもしくはピリジニルであり、該フェニル、ビフェニルもしくはピリジニルは、−L2−NR6R7で置換されているか、または
Dは、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくは1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニルであり、
nは、0または1であり、
R3は、ハロゲン、シアノ、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ハロアルキル、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10または−CHOであり、
L2は、C1〜C6アルキレンまたは共有結合であり、
R6およびR7のそれぞれは、独立して、H、アルキル、もしくはヘテロアリールであるか、または
R6およびR7は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OもしくはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む、置換もしくは非置換の4〜6員の複素環を形成する)。
【請求項19】
式IIaで表される請求項1に記載の化合物:
【化314】
または薬学的に許容されるその塩(式中、
L1は、−NH−または−O−であり、
R1は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルであり、
R4およびR5のそれぞれは、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであるか、または、同じ炭素原子上の任意のR4およびR5は、これらが結合している炭素と一緒になる場合、−C(O)−であり、
X1は、C1〜C6アルキレン、C1〜C6ヘテロアルキレンまたはC1〜C6置換ヘテロアルキレンであり、
Dは、フェニル、ビフェニルもしくはピリジニルであり、前記フェニル、ビフェニルもしくはピリジニルは、−L2−NR6R7で置換されているか、または
Dは、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくは1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニルであり、
nは、0または1であり、
R3は、ハロゲン、シアノ、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ハロアルキル、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10または−CHOであり、
L2は、C1〜C6アルキレンまたは共有結合であり、
R6およびR7のそれぞれは、独立して、H、アルキル、またはヘテロアリールであるか、または
R6およびR7は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OまたはSから選択される、0〜2個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の4〜6員の複素環を形成する)。
【請求項20】
L1が−O−である、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項21】
【化315】
【化316】
【化317】
【化318】
【化319】
【化320】
【化321】
【化322】
【化323】
【化324】
【化325】
【化326】
【化327】
【化328】
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩またはエステル。
【請求項22】
請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項23】
インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、肝臓保護剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCV NS5A阻害剤、TLR−7アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、HCV IRES阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、およびHCVを治療するための他の薬剤、またはこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの追加の治療薬をさらに含む、請求項22に記載の医薬組成物。
【請求項24】
デングウイルス、黄熱病ウイルス、ウエストナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、Kunjinウイルス、Murray Valley脳炎ウイルス、St.Louis脳炎ウイルス、Omsk出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢ウイルス、ZikaウイルスおよびC型肝炎ウイルスからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされるウイルス感染症を治療する方法であって、治療を必要とする哺乳動物に、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む方法。
【請求項25】
前記ウイルス感染症が、C型肝炎ウイルスにより引き起こされる、請求項24に記載の方法。
【請求項26】
インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、肝臓保護剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCV NS5A阻害剤、TLR−7アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、HCV IRES阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、およびHCVを治療するための他の薬剤、またはこれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも1つの追加の治療薬を投与するステップをさらに含む、請求項24または25に記載の方法。
【請求項27】
Flaviviridaeウイルス感染症の治療のための医薬の製造のための、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項28】
Flaviviridaeウイルス感染症の治療における使用のための請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項29】
請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を、B型肝炎ウイルスに感染したヒト被験体に投与するステップを含む、B型肝炎ウイルス感染症を治療するための方法。
【請求項30】
追加の治療薬を前記ヒトにさらに投与するステップを含む、請求項29に記載の方法。
【請求項31】
前記追加の治療薬が、ラミブジン、アデホビル、テノホビル、テルビブジン、エンテカビル、インターフェロンα−2b、ペグ化インターフェロンα−2a、インターフェロンα2a、インターフェロンαN1、プレドニゾン、プレドニゾロン(predinisolone)、Thymalfasin(登録商標)、レチノイン酸受容体アゴニスト、4−メチルウンベリフェロン、Alamifovir(登録商標)、Metacavir(登録商標)、Albuferon(登録商標)、サイトカインおよびTLRのアゴニストからなる群から選択される、請求項30に記載の方法。
【請求項32】
B型肝炎ウイルス感染症の治療のための医薬の製造のための、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項33】
B型肝炎ウイルス感染症を治療することにおける使用のための、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項34】
メラノーマ、肺非小細胞癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、ミエローマ、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、潰瘍性大腸炎、肝臓線維症、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV、またはインフルエンザを治療するための方法であって、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項35】
メラノーマ、肺非小細胞癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、ミエローマ、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、潰瘍性大腸炎、肝臓線維症、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV、またはインフルエンザの治療または予防のための医薬の製造のための、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項36】
メラノーマ、肺非小細胞癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、ミエローマ、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、潰瘍性大腸炎、肝臓線維症、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV、またはインフルエンザを治療または予防することにおける使用のための、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項1】
式IIの化合物:
【化312】
または薬学的に許容されるその塩またはエステル(式中、
Y〜Zは、−CR4R5−、−CR4R5−CR4R5−、−C(O)CR4R5−、−CR4R5C(O)−、−NR8C(O)−、−C(O)NR8−、−CR4R5S(O)2−、または−CR5=CR5−であり、
L1は、−NR8−、−O−、−S−、−N(R8)C(O)−、−S(O)2−、−S(O)−、−C(O)N(R8)−、−N(R8)S(O)2−、−S(O)2N(R8)−または共有結合であり、
R1は、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルであり、
X1は、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、置換ヘテロシクリレン、−NR8−、−O−、−C(O)−、−S(O)−、S(O)2−、または結合であり、
Dは、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルであり、該カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルは、1もしくは2つの−L2−NR6R7で置換されているか、または
Dは、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであり、該ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールは、1から4個の窒素原子を含み、
各L2は、独立して、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、または共有結合であり、
各R3は、独立して、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CHO、−C(O)OR8、−S(O)R8、−S(O)2R8、−C(O)NR9R10、−N(R9)C(O)R8、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−S(O)2NR9R10、−N(R9)S(O)2R8、−N(R9)S(O)2OR10、−OS(O)2NR9R10であり、
nは、0、1、2、3、4または5であり、
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置換ヘテロアリールヘテロアルキル、シアノ、アジド、OR8、−C(O)H、−C(O)R8、−S(O)R8、−S(O)2R8、−C(O)OR8、もしくは−C(O)NR9R10であるか、または
R4およびR5は、これら両方が結合している炭素と一緒になって、炭素環、置換炭素環、複素環もしくは置換複素環を形成するか、または
同じ炭素原子上にある場合、これらが結合している炭素と一緒になるR4およびR5は、−C(O)−または−C(NR8)−であるか、または
隣接する炭素原子上の2つのR4もしくは2つのR5は、これらが結合している炭素と一緒になった場合、3から6員の炭素環、置換炭素環、複素環または置換複素環を形成し、
R6およびR7は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置換ヘテロアリールヘテロアルキル、−C(O)H、−C(O)R8、−S(O)R8、−S(O)2R8、−C(O)OR8、もしくは−C(O)NR9R10、S(O)2NR9R10であるか、または
R6およびR7は、これら両方が結合している窒素と一緒になって、N、O、P、もしくはSから選択される、1つもしくは複数の追加のヘテロ原子を含有し得る、置換もしくは非置換複素環を形成するか、または
R7は、L2と、これら両方が結合しているNとが一緒になって、N、O、S、またはPから選択される1つまたは複数の追加のヘテロ原子を含有し得る、置換または非置換の3〜8員の複素環を形成し、
R8は、H、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルであり、
R9およびR10は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置換ヘテロアリールヘテロアルキルであるか、または
R9およびR10は、これら両方が結合している窒素と一緒になって、置換または非置換複素環を形成し、
それぞれの、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換ヘテロアルキル、置換カルボシクリル、置換カルボシクリルアルキル、置換ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルアルキル、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、置換ヘテロアリールヘテロアルキル、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換アルケニレン、置換アルキニレン、置換カルボシクリレン、または置換ヘテロシクリレンは、独立して、−ハロゲン、−R、−O−、=O、−OR、−SR、−S−、−NR2、−N(+)R3、=NR、−C(ハロゲン)3、−CR(ハロゲン)2、−CR2(ハロゲン)、−CN、−OCN、−SCN、−N=C=O、−NCS、−NO、−NO2、=N2、−N3、−NRC(=O)R、−NRC(=O)OR、−NRC(=O)NRR、−C(=O)NRR、−C(=O)OR、−OC(=O)NRR、−OC(=O)OR、−C(=O)R、−S(=O)2OR、−S(=O)2R、−OS(=O)2OR、−S(=O)2NR、−S(=O)R、−NRS(=O)2R、−NRS(=O)2NRR、−NRS(=O)2OR、−OP(=O)(OR)2、−P(=O)(OR)2、−P(O)(OR)(O)R、−C(=O)R、−C(=S)R、−C(=O)OR、−C(=S)OR、−C(=O)SR、−C(=S)SR、−C(=O)NRR、−C(=S)NRR、−C(=NR)NRR、および−NRC(=NR)NRR;
からなる群から選択される1から4つの置換基で置換されており、
各Rは、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロシクリルである)。
【請求項2】
Y−Zが−CR4R5−である、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
Y−Zが−CH2−または−C(O)−である、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項4】
Y−Zが−CR4R5−CR4R5−である、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
L1が−NH−または−O−である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
R1が、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
X1が、C1〜C6アルキレン、C1〜C6ヘテロアルキレンまたはC1〜C6置換ヘテロアルキレンである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
X1が−CH2−である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
Dが、3〜12員のカルボシクリルまたは3〜12員のヘテロシクリルであり、該カルボシクリルまたはヘテロシクリルが−L2−NR6R7で置換されている、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項10】
Dがフェニルまたはビフェニルである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項11】
Dがピリジニルである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項12】
L2がC1〜C6アルキレンまたは共有結合である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項13】
L2が−CH2−である、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項14】
R6およびR7が、独立して、H、アルキル、ヘテロアルキルであるか、または、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成する、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項15】
R6およびR7が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、またはSから選択される0〜3個の追加のヘテロ原子を含有する、4〜10員の単環式または二環式の、飽和した、部分的に飽和した、または不飽和の環を形成する、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項16】
Dが、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、該ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールが、1〜4個の窒素原子を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項17】
Dが、場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されているピペリジニル、場合によって置換されているピペラジニルまたは場合によって置換されている1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニルである、請求項1から8または16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項18】
式Iaで表される、請求項1に記載の化合物:
【化313】
または薬学的に許容されるその塩(式中、
L1は、−NH−または−O−であり、
R1は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルであり、
R4およびR5のそれぞれは、独立して、HもしくはC1〜C6アルキルであるか、またはこれらが結合している炭素と一緒になるR4およびR5は−C(O)−であり、
X1は、C1〜C6アルキレン、C1〜C6ヘテロアルキレンまたはC1〜C6置換ヘテロアルキレンであり、
Dは、フェニル、ビフェニルもしくはピリジニルであり、該フェニル、ビフェニルもしくはピリジニルは、−L2−NR6R7で置換されているか、または
Dは、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくは1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニルであり、
nは、0または1であり、
R3は、ハロゲン、シアノ、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ハロアルキル、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10または−CHOであり、
L2は、C1〜C6アルキレンまたは共有結合であり、
R6およびR7のそれぞれは、独立して、H、アルキル、もしくはヘテロアリールであるか、または
R6およびR7は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OもしくはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む、置換もしくは非置換の4〜6員の複素環を形成する)。
【請求項19】
式IIaで表される請求項1に記載の化合物:
【化314】
または薬学的に許容されるその塩(式中、
L1は、−NH−または−O−であり、
R1は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルであり、
R4およびR5のそれぞれは、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであるか、または、同じ炭素原子上の任意のR4およびR5は、これらが結合している炭素と一緒になる場合、−C(O)−であり、
X1は、C1〜C6アルキレン、C1〜C6ヘテロアルキレンまたはC1〜C6置換ヘテロアルキレンであり、
Dは、フェニル、ビフェニルもしくはピリジニルであり、前記フェニル、ビフェニルもしくはピリジニルは、−L2−NR6R7で置換されているか、または
Dは、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくは1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニルであり、
nは、0または1であり、
R3は、ハロゲン、シアノ、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ハロアルキル、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10または−CHOであり、
L2は、C1〜C6アルキレンまたは共有結合であり、
R6およびR7のそれぞれは、独立して、H、アルキル、またはヘテロアリールであるか、または
R6およびR7は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OまたはSから選択される、0〜2個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の4〜6員の複素環を形成する)。
【請求項20】
L1が−O−である、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項21】
【化315】
【化316】
【化317】
【化318】
【化319】
【化320】
【化321】
【化322】
【化323】
【化324】
【化325】
【化326】
【化327】
【化328】
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩またはエステル。
【請求項22】
請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項23】
インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、肝臓保護剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCV NS5A阻害剤、TLR−7アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、HCV IRES阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、およびHCVを治療するための他の薬剤、またはこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの追加の治療薬をさらに含む、請求項22に記載の医薬組成物。
【請求項24】
デングウイルス、黄熱病ウイルス、ウエストナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、Kunjinウイルス、Murray Valley脳炎ウイルス、St.Louis脳炎ウイルス、Omsk出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢ウイルス、ZikaウイルスおよびC型肝炎ウイルスからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされるウイルス感染症を治療する方法であって、治療を必要とする哺乳動物に、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む方法。
【請求項25】
前記ウイルス感染症が、C型肝炎ウイルスにより引き起こされる、請求項24に記載の方法。
【請求項26】
インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、肝臓保護剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCV NS5A阻害剤、TLR−7アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、HCV IRES阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、およびHCVを治療するための他の薬剤、またはこれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも1つの追加の治療薬を投与するステップをさらに含む、請求項24または25に記載の方法。
【請求項27】
Flaviviridaeウイルス感染症の治療のための医薬の製造のための、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項28】
Flaviviridaeウイルス感染症の治療における使用のための請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項29】
請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を、B型肝炎ウイルスに感染したヒト被験体に投与するステップを含む、B型肝炎ウイルス感染症を治療するための方法。
【請求項30】
追加の治療薬を前記ヒトにさらに投与するステップを含む、請求項29に記載の方法。
【請求項31】
前記追加の治療薬が、ラミブジン、アデホビル、テノホビル、テルビブジン、エンテカビル、インターフェロンα−2b、ペグ化インターフェロンα−2a、インターフェロンα2a、インターフェロンαN1、プレドニゾン、プレドニゾロン(predinisolone)、Thymalfasin(登録商標)、レチノイン酸受容体アゴニスト、4−メチルウンベリフェロン、Alamifovir(登録商標)、Metacavir(登録商標)、Albuferon(登録商標)、サイトカインおよびTLRのアゴニストからなる群から選択される、請求項30に記載の方法。
【請求項32】
B型肝炎ウイルス感染症の治療のための医薬の製造のための、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項33】
B型肝炎ウイルス感染症を治療することにおける使用のための、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項34】
メラノーマ、肺非小細胞癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、ミエローマ、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、潰瘍性大腸炎、肝臓線維症、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV、またはインフルエンザを治療するための方法であって、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項35】
メラノーマ、肺非小細胞癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、ミエローマ、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、潰瘍性大腸炎、肝臓線維症、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV、またはインフルエンザの治療または予防のための医薬の製造のための、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項36】
メラノーマ、肺非小細胞癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、ミエローマ、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、潰瘍性大腸炎、肝臓線維症、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV、またはインフルエンザを治療または予防することにおける使用のための、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物。
【公表番号】特表2012−511577(P2012−511577A)
【公表日】平成24年5月24日(2012.5.24)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−540807(P2011−540807)
【出願日】平成21年12月7日(2009.12.7)
【国際出願番号】PCT/US2009/067002
【国際公開番号】WO2010/077613
【国際公開日】平成22年7月8日(2010.7.8)
【公序良俗違反の表示】
(特許庁注:以下のものは登録商標)
1.TEFLON
【出願人】(500029420)ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド (141)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成24年5月24日(2012.5.24)
【国際特許分類】
【出願日】平成21年12月7日(2009.12.7)
【国際出願番号】PCT/US2009/067002
【国際公開番号】WO2010/077613
【国際公開日】平成22年7月8日(2010.7.8)
【公序良俗違反の表示】
(特許庁注:以下のものは登録商標)
1.TEFLON
【出願人】(500029420)ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド (141)
【Fターム(参考)】
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