ＵＶ光への曝露によって生じる皮膚の損傷を予防および処置するための局所用組成物
局所用組成物は、約０．１％〜１５％の濃度範囲のＵｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物、および、局所適用に適切な、皮膚科学的に受容可能な媒体を含有する。局所用組成物はさらに、０．１ｐｐｍ〜約１１０ｐｐｍの範囲の重水素濃度を有する、低重水素含有水を含み得る。また、ＤＮＡ損傷に対する皮膚細胞の抵抗性を高めるため、そして／または、皮膚細胞のＤＮＡ修復能を増強するため；紫外線への曝露により引き起こされる損傷から皮膚を保護するため、そして／または皮膚の損傷を処置するため；皮膚のしわ、角化症および脂褐素沈着を処置および／または予防するために、上記局所用組成物を使用する方法も開示される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ＤＮＡ損傷に対する皮膚細胞の抵抗性を増強し、そして、ＤＮＡ修復能を高め、または、紫外光に対する暴露により生じる損傷から皮膚を保護するか、または、紫外光に対する暴露により生じる皮膚の損傷を処置し、そして、皮膚のしわ、角質化および脂褐素沈着を処置および／もしくは予防するための、局所用組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
皮膚は、哺乳動物（特に、ヒト）において、最も環境的にストレスのかかる器官である。皮膚は、毒性化学物質および不良環境（ｈｏｓｔｉｌｅ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ）に供されるだけでなく、酸素の存在下で、紫外（「ＵＶ」）光に直接曝露される唯一の器官である。皮膚のＵＶ線への長期にわたる曝露は、代表的に、皮膚に損傷を生じ、結果として、日焼け、光加齢（例えば、角化症、脂褐素沈着および発癌）を生じる。角化症は、皮膚の最上層の局所的な過増殖である。角化症の一般的な形状としては、加齢（老年性角化症）および日光への曝露（ｓｕｎ ｅｘｐｏｓｕｒｅ）（化学線角化症）が挙げられる。脂褐素沈着は、損傷を受けた血球の崩壊および吸着から残される、褐色の沈着であり、これは、平滑筋において認められ、そしてまた、「加齢」沈着（ａｇｉｎｇ ｐｉｇｍｅｎｔ）とも呼ばれる。ヒトの皮膚に対する、日光への曝露による紫外線照射の影響は、今日の高齢者集団にとって、関心が高まっている。
【０００３】
ＵＶ光は、３つの波長領域に分けられ得る。ＵＶＡは、４００ｎｍ〜３２０ｎｍであり、ＵＶＢは、３２０ｎｍ〜２９０ｎｍであり、そして、ＵＶＣは、２９０ｎｍ〜１００ｎｍである。ＵＶＣは、通常、地球には到達しない。なぜならば、オゾン層により吸収されるからである。ＵＶＡ照射線は、皮膚の下層を浸透し、酸化的ＤＮＡ損傷を生じることが示されている。ＵＶＡ照射は、活性酸素種の形成を刺激し、この活性酸素種は、酸化的ストレスおよび損傷ＤＮＡを生じる。ＵＶＢ照射線は、一般に、日焼け光線とも呼ばれ、大部分の問題を引き起こすものである。
【０００４】
皮膚が紫外線照射に曝露された後、フリーラジカルが生成することが周知である。皮膚内で、これらのラジカルは、炎症性メディエーターの放出を頻繁に誘発する。皮膚の加齢に対するフリーラジカルおよび炎症の影響を理解することにおいて、近年、いくつかの理論が構築されている。
【０００５】
非特許文献１は、酸化的ストレスおよび遺伝子発現を理解することに焦点を当てた、皮膚の加齢に対する総説を提供する。より具体的には、フリーラジカルにより誘発される炎症性の連鎖的活動（ｃｈａｉｎ ａｃｔｉｖｉｔｙ）の中でも、転写因子ＮＦ−κＢおよびアクチベータータンパク質１（ＡＰ−１）が、フリーラジカル、およびフリーラジカルの活性により生成される炎症促進性サイトカインによって活性化されることが公知である。ＮＦ−κＢおよびＡＰ−１は、炎症促進性サイトカインおよび関連するタンパク質、ならびにコラーゲン消化酵素の調節において、重要な役割を果たす。ＮＦ−κＢは、細胞接着分子をコードする遺伝子、およびＣｏｘ−２酵素の他に、炎症促進性サイトカイン遺伝子（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦ−α）を刺激する。ＡＰ−１は、コラーゲン消化酵素（コラゲナーゼおよびメタロプロテイナーゼ）を発現する遺伝子の誘導を媒介する。フリーラジカルおよび炎症促進性サイトカインは、これらの転写因子の各々を活性化するので、結果として、自ずと増幅される炎症促進性サイクルがもたらされる。この炎症促進性サイクルは、細胞膜に対するフリーラジカルによる損傷と一緒に、細胞質の細胞小器官、ミトコンドリアおよび核を取り囲む、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）に富む膜を酸化する、細胞内のフリーラジカルを生成する。ミトコンドリアは、ＡＴＰサイクルを介して細胞内のエネルギーを生成し、そして、大半の修復および再生の活動は、細胞の遺伝物質により指示されるように、細胞小器官によるタンパク質生成を介して生じる。従って、細胞膜に対する酸化的ストレスにより開始される炎症促進性サイクルは、皮膚細胞の最も基本的な機能を弱め、一方で、コラーゲンの損傷、微小な瘢痕、および皮膚のしわの形成をもたらす酵素を生成する。
【０００６】
分子レベル（ａｔ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｌｅｖｅｒ）では、ＵＶＢ照射により、非酸化的ＤＮＡ損傷が生じ、その結果、ダイマーの形成を介して、ＤＮＡの構造的変化が生じることが公知である。より具体的には、ＵＶＢ照射は、隣接する塩基を連結して、シクロブタンピリミジンダイマー（ＣＰＤ）を形成することによって、皮膚におけるＤＮＡ損傷を生じる。これらは、チミジン−チミジン型であっても、または、隣接するシトシンの間であっても、他の組み合わせであってもよい。ＣＤＰは、自然の切断修復プロセスによってＤＮＡからゆっくりと取り除かれ、２４時間内に、ＣＤＰの約５０％が取り除かれる。さらに、ＵＶＡおよびＵＶＢの損傷の組み合わせは、ＣＣ−ＴＴダイマーのタンデムな二重体（ｔａｎｄｅｍ ｄｏｕｂｌｅ）を形成し得ると考えられる。これらのタンデム体は、ｐ５３腫瘍サプレッサー遺伝子上で生じ得、そして、扁平上皮癌の形成をもたらし得る。
【０００７】
ＤＮＡが損傷を受けたが、アポトーシス（自然な細胞死）を刺激するには厳密には十分でない場合、損傷を受けた細胞が、未修復のＤＮＡを複製し、連続体（ｃｏｎｔｉｎｕｕｍ）をイニシエートするという危険が生じることが理解され得る。皮膚は、水分を失い、そして、張りおよびきめを無くして、くすみ、乾燥し、そして、ざらざらする。染み、色素沈着過剰、はっきりしたライン（ｆｉｎｅ ｌｉｎｅ）、およびしわが発生する。続いて、前悪性の化学線角化症が形成される。最終的に、これらの加齢斑（ａｇｅ ｓｐｏｔ）は、悪性の扁平上皮癌になり得る。
【０００８】
酸化的損傷は、ＤＮＡの種々のヒドロキシ付加体（例えば、尿中の８−ヒドロキシグアニンＤＮＡ、８ オキソグアニン、チアミングリコール、８ ヒドロキシ ２ デオキシグアノシン、およびドキソルビシン誘導性の一本鎖崩壊物（ｂｒｅａｋｓ））を測定することにより評価され得る。低いレベルの酸化的生成物が望ましい。
【０００９】
非酸化的ＤＮＡ変性損傷は、一般に、細胞内のＴＴダイマーの形成を定量することによって評価される。ヒトの生きている上皮細胞の等価物である、ＨａＣａＴケラチノサイトを利用することによって、形成されたシクロブチルピリミジンＴＴダイマー（ＣＰＤ）の量が測定され得る。
【００１０】
従来の皮膚を保護する試みは、代表的に、フリーラジカルの生成を防ぐために皮膚をＵＶ光から遮蔽すること、または、フリーラジカルを失活させ得るさらなる因子を提供することのいずれかを企図する。多数の抗酸化物質が、光防護因子として試験されているが、これらの研究からの結果は、これらの因子の保護を提供する能力が、変動性であることを示している。
【００１１】
一方、種々の医薬品または美容製品が、慢性的なＵＶ光への曝露から生じる、加齢斑を処置するために開発されている。過酸化亜鉛は、脱色剤として、無水の軟膏中で利用されている。ヒドロキノンのモノベンジルエーテルは、その皮膚の美白効果（ｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔ）について、市販されている。アスコルビン酸調製物は、有用であることが示唆されている。ナイアシンおよび窒素酸化物は、皮膚の美白に有効であると報告されている。これらの製品は、脱色することによって加齢斑を、そして、化学反応によって、局部的な退色（ｃｏｌｏｒ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）を処置するが、これらは、皮膚の損傷を修復することも、皮膚の色素沈着の再発を防止することもしない。
【００１２】
先行技術の試み（フリーラジカルの生成を防ぐために皮膚をＵＶ光から遮蔽すること、または、フリーラジカルを失活させることのいずれか）は、フリーラジカルによって生じる皮膚細胞における炎症性の連鎖的活動に対処することも、ＤＮＡレベルで損傷を修復することも、ＤＮＡ損傷に対して抵抗することもしない。
【００１３】
（Ｐｅｒｏに対する）特許文献１、特許文献２および特許文献３において教示されるように、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物（市場においてＡｃｔｉｖａｒ ＡＣ−１１ＴＭ、またはＣ−ＭＥＤ−１００（登録商標）として公知である）、従って、その生物活性成分である、カルボキシアルキルエステル（ｃａｒｂｏｘｙｌ ａｌｋｙｌ ｅｓｔｅｒ）は、栄養補助食品（ｄｉｅｔａｒｙ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）として、意味深い栄養的サポート（ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ ｓｕｐｐｏｒｔ）を与えることが知られている。なぜならば、カルボキシアルキルエステルは、ＤＮＡの修復および免疫細胞応答の両方を増強し、言い換えると、加齢を調節する、重要な生理学的プロセスであるからである。これらのプロセスの両方は、ＮＦ−κＢの調節を必要とする。ＮＦ−κＢは、（ｉ）細胞をアポトーシスによる細胞死から救出する核のイベント、および（ｉｉ）炎症促進性サイトカイン産生を制御することが周知である（非特許文献２および非特許文献３）。
【００１４】
Ｐｅｒｏは、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物、およびその生物活性成分であるカルボキシアルキルエステルが、ＨＬ−６０白血病細胞におけるアポトーシスを、インビトロにおいて効率的に誘導することを教示する。これは、ＮＦ−κＢ阻害の結果である。従って、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物は、抗腫瘍性特性、抗炎症性特性、および免疫刺激特性を有する。Ｐｅｒｏは、さらに、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物が、ラットおよびヒトの両方において、ＤＮＡ修復を増強することを教示しており、このＤＮＡ修復プロセスは、細胞の複製および免疫機能を阻害するＤＮＡ損傷を除去するものである。さらに、Ｐｅｒｏは、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物を経口投与することによって、ＴＮＦ−ａの産生を阻害することによってか、もしくは、白血球のアポトーシスを誘導することにより、炎症性応答を阻害するための方法、および炎症性応答に関連する障害を処置するための方法を教示する。しかし、先行技術は、慢性的なＵＶ光への曝露から生じる、しわおよび加齢斑の形成のような皮膚の損傷または変質の処置における、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物の使用は、教示していない。
【００１５】
一方、（Ｓｏｍｌｙａｉに対する）特許文献４、および特許文献５において教示されるように、０．１ｐｐｍ〜１１０ｐｐｍの重水素濃度を有する低重水素含有水は、動物モデルの研究において、腫瘍の増殖を阻害する。また、ハンガリーにおける数百人の癌患者を含む、ヒトの臨床治験において、低重水素含有水は、癌患者の寿命を延長したことが報告されている。重水素は、分子以下の調節システムの構成要素であり、そして、重水素濃度を一時的に上昇させるプロセスは、細胞増殖を誘発すると考えられる。Ｓｏｍｌｙａｉは、天然水の重水素含量より少ない量の重水素を含む水もしくは水溶液を投与することにより、ヒトの器官における重水素レベルは、交換プロセスの結果として減少され得、そして、このように、腫瘍形成細胞の増殖が、停止され得るか、または、癌性腫瘍の発達が防止され得ることを教示する。しかし、Ｓｏｍｌｙａｉは、低重水素含有水がＤＮＡ修復プロセスに関与しているかどうかを教示も認識もしていない。
【００１６】
本来、水素：重水素の比は、約６０００：１であることが公知である。１００％の質量比に起因して、この２つの同位体は、化学反応において異なる挙動を示す。化学反応に関与するＤ−結合は、同位体の効果に起因して、より遅い速度で分割され、従って、これらは、増大した活性化エネルギーを必要とすることが、一般に認められた見解である。酵素的反応において、反応速度は、水素では、重水素よりも、４〜５倍速いと測定されている。
【００１７】
沈着物における水素同位体の世界規模の調査は、重水素含量が、主にその位置に依存して、１２０〜１６０ｐｐｍの範囲にあることを明らかにした。調査の測定値によれば、熱帯の降水における重水素含量が、１５５〜１６０ｐｐｍであるのに対し、世界中の温帯において、重水素含量はわずか１２０〜１５０ｐｐｍである。
【特許文献１】米国特許第６，０３９，９４９号明細書
【特許文献２】米国特許第６，２３８，６７５号明細書
【特許文献３】米国特許第６，３６１，８０５号明細書
【特許文献４】米国特許第５，８５５，９２１号明細書
【特許文献５】米国特許第５，７８８，９５３号明細書
【非特許文献１】Ｇｉａｍｐａｐａ、「Ｔｈｅ Ｂａｓｉｃ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ａｎｔｉ−Ａｇｉｎｇ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ＆ Ａｇｅ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ」、Ｎｅｓｐｉｔｔ Ｇｒａｎｐｈｉｃｓ Ｉｎｃ．、２００３年
【非特許文献２】Ｂｅｇら、「Ａｎ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ＮＦ−ｋＢ ｉｎ ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ ＴＮＦ−α ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９６年、第２７４巻、ｐ．７８２−７８４
【非特許文献３】Ｗａｎｇら、「ＴＮＦ−α ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｂｙ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＮＦ−ＫＢ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９６年、第２７４巻、ｐ．７８４−７８７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
ＮＦ−κＢ阻害が可能であり、言い換えると、皮膚細胞において、ＴＮＦ−αおよび他の炎症性サイトカインＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６を阻害する、局所用組成物を提供することが望ましい。皮膚細胞のＤＮＡ修復能を増強することによって、皮膚細胞のＤＮＡ損傷に対する抵抗性を増強することが、さらに望ましい。さらに、局所用組成物において、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物の上記の効果を、低重水素含量水と組み合わせて、皮膚細胞の増強された保護を提供し、そして、扁平上皮癌を予防することもまた、望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
（発明の要旨）
１つの実施形態において、本発明は、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約１５％（ｗ／ｗ）の濃度範囲の、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物、および、局所適用に適切な、皮膚科学的に受容可能な媒体を含有する局所用組成物に関する。好ましくは、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物は、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約８％（ｗ／ｗ）の濃度範囲で存在する。
【００２０】
さらなる実施形態において、上記局所用組成物は、低重水素含量水をさらに含有し、この低重水素含量水は、０．１ｐｐｍ〜約１１０ｐｐｍの範囲の重水素濃度を有する。
【００２１】
さらなる局面において、本発明は、ＤＮＡ損傷に対する皮膚細胞の抵抗性を高め、そして／または、皮膚細胞のＤＮＡ修復能を増強する方法に関し、この方法は、本発明の局所用組成物の有効量を、皮膚に局所適用する工程を包含する。
【００２２】
さらなる実施形態において、本発明は、紫外光への曝露により引き起こされる損傷から皮膚を保護する方法に関し、この方法は、紫外光に曝露される前に、本発明の局所用組成物の、上記損傷から皮膚を保護するための有効量を、皮膚に局所適用する工程を包含する。
【００２３】
別の実施形態において、本発明は、紫外光への曝露により引き起こされる皮膚の損傷を処置する方法に関し、この方法は、皮膚のある領域が紫外光に曝露された後に、本発明の局所用組成物の、紫外光により引き起こされる皮膚の損傷を処置するための有効量を、上記領域に局所適用する工程を包含する。
【００２４】
なおさらなる実施形態において、本発明は、皮膚のしわ、角化症、もしくは脂褐素沈着を処置および／または予防する方法に関し、この方法は、本発明の局所用組成物の、皮膚のしわ、角化症、もしくは脂褐素沈着を減少または予防するための有効量を、皮膚に局所適用する工程を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
（発明の詳細な説明）
１つの実施形態において、本発明は、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物、および、局所適用に適切な、皮膚科学的に受容可能な媒体を含有する局所用組成物を提供する。
【００２６】
Ｕｎｃａｒｉａ種としては、ｔｏｍｅｎｔｏｓａ、ｇｕｉａｎｅｎｓｉｓ、ｐｔｅｒｏｐｏｄａ、ｈｏｍｏｍａｌｌａ、ｐｅｒｒｏｔｔｅｔｉｉ、またはｒｈｙｎｃｈｏｐｙｌｌａが挙げられる。本明細書において使用される用語「Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物」は、米国特許第６，３６１，８０５号、同第６，２３８，６７５号、および同第６，０３９，９４９号（その全体が、本明細書により参考として援用される）に記載される方法を用いて得られるＵｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物を指す。さらに、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物材料の生物活性成分は、同時係属中の特許出願第１０／０９３，７９４号（その全体が本明細書により参考として援用される）に記載されるように、カルボキシアルキルエステルとして同定されている。本明細書において使用される用語「皮膚科学的に受容可能な媒体」は、皮膚科学的に受容可能である、１または複数のキャリア材料を含む媒体を意味する。このキャリア材料は、本明細書において、これ以降に詳細に記載されるように、種々の製品形状の局所用組成物の製造を支援するために使用される、種々の化合物を含む。
【００２７】
Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物は、商品名Ａｃｔｉｖａｒ ＡＣ−１１ＴＭ、またはＣ−ＭＥＤ−１００（登録商標）の下で、Ｏｐｔｉｇｅｎｅｘ，Ｉｎｃ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹから市販されている。より具体的には、Ａｃｔｉｖａｒ ＡＣ−１１ＴＭ（本明細書において、以後、ＡＣ−１１）は、米国特許第６，０３９，９４９号に記載されるプロセスに従って生成される、Ｕｎｃａｒｉａ ｔｏｍｅｎｔｏｓａの樹皮由来の温水抽出物である。簡単に述べると、この抽出物は、９５℃にて１２時間、５リットルの水道水中で１５０ｇｍの樹皮を加熱し、可溶性分画をデカントし、得られた水溶性抽出物を限外濾過して、１０，０００より大きい分子量を有する全ての成分を除去することから生成される。１０，０００未満の分子量を有する分画が、噴霧乾燥される。製品は、ベージュ〜褐色−橙色の吸湿性の微細な粉末の形状であり、そして、少なくとも１６％のカルボキシアルキルエステル、０．０５％未満のインドールアルカロイド（１０，０００ダルトン未満）、および０％のインドールアルカロイド（１０，０００ダルトンより大きい）を含み、そして、水に容易に可溶性である（水への溶解度が４００ｍｇ／ｍｌより大きい）。
【００２８】
局所用組成物における、ＡＣ−１１の形状のＵｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物の濃度は、約０．１重量％（ｗ／ｗ）〜約１５重量％（ｗ／ｗ）の範囲であり、好ましくは、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約８％（ｗ／ｗ）の範囲である。局所用組成物は、効用に依存して、異なる濃度範囲を有するように生成され得る。通常の日光への曝露からの保護のための慣用的な使用については、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物の濃度は、上記の範囲のより低い部分であり得る。重篤な日光への曝露からの保護、日焼けからの皮膚の修復、またはしわおよび加齢斑の処置については、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物の濃度は、より高くあり得る。
【００２９】
局所用組成物は、さらに、浸透亢進剤（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｒ）の安全有効量を含有し得る。用語「安全有効量（ｓａｆｅ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」は、皮膚内へのＵｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物の浸透を亢進させるには十分であるが、副作用もしくは皮膚の反応を引き起こさない量を意味する。一般に、亢進剤は、この組成物の約１％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）であり得る。有用な浸透亢進剤の一例としては、（ａ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリドン、および（ｂ）ラウリル酸メチル、オレイン酸、オレイルアルコール、モノオレイン、ミリスチルアルコール、またはこれらの混合物から選択される、細胞エンベロープ崩壊化合物（ｃｅｌｌ ｅｎｖｅｌｏｐｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｉｎｇ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を含有する、浸透亢進ビヒクルが挙げられる。成分（ａ）および（ｂ）は、約１：５〜約５００：１の（ａ）：（ｂ）の重量比で存在する。さらなる例は、浸透亢進性の因子である１−ドデシル−アザシクロヘプタン−２−オン、および浸透亢進性のジオール化合物もしくはシクロケト化合物を含む、浸透増強剤である。適切なジオール化合物もしくはシクロケト化合物としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、１，２−ブタンジオール、ピロリドン；１−（２−ヒドロキシエチル）アザシクロペンタン−２−オン、およびこれらの混合物。浸透亢進剤の別の例は、約０．１％（ｗ／ｗ）の糖エステル、および約０．１％（ｗ／ｗ）のホスフィンオキシドを含む。適切な糖エステルとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：ショ糖モノオクタノエート（ｓｕｃｒｏｓｅ ｍｏｎｏｏｃｔａｎｏａｔｅ）、ショ糖モノデカノエート（ｓｕｃｒｏｓｅ ｍｏｎｏｄｅｃａｎｏａｔｅ）、ショ糖モノラウレート（ｓｕｃｒｏｓｅ ｍｏｎｏｌａｕｒａｔｅ）、ショ糖モノミリスチレート（ｓｕｃｒｏｓｅ ｍｏｎｏｍｙｒｉｓｔａｔｅ）、ショ糖モノパルミテート（ｓｕｃｒｏｓｅ ｍｏｎｏｐａｌｍｉｔａｔｅ）、ショ糖モノステアレート（ｓｕｃｒｏｓｅ ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ）、ショ糖モノオレエート（ｓｕｃｒｏｓｅ ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）、およびショ糖ジオレエート（ｓｕｃｒｏｓｅ ｄｉｏｌｅａｔｅ）。ホスフィンオキシド化合物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：オクチル−ジメチルホスフィンオキシド、もしくは、モニル（ｍｏｎｙｌ）−ジメチルホスフィンオキシド、もしくは、デシル−ジメチルホスフィンオキシド、もしくは、ウンデシル−ジメチルホスフィンオキシド、もしくは、ドデシル−ジメチルホスフィンオキシド、およびこれらの２−ヒドロキシデシル誘導体。リポソーム、ナノソームまたはリボソーム（ｒｉｖｏｓｏｍｅ）のような他の送達ビヒクルがまた、局所用組成物において使用され得る。
【００３０】
局所用組成物はまた、抗酸化物質（当業者に周知のものを含む）を含み得る。代表的な抗酸化物質としては、ビタミンＥ、酢酸トコフェロール、βグルカン、コエンザイムＱ１０、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、およびスーパーオキシドジスムトース（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ｄｉｓｍｕｔｏｓｅ）。必要に応じて、局所用組成物は、さらに、エストロゲンを含み得る。
【００３１】
他の従来のスキンケア製品の添加物もまた、本発明の組成物内に含められ得る。例えば、コラーゲン、ヒアルロン酸およびその塩、エラスチン、加水分解物、サクラソウオイル、ホホバオイル、上皮増殖因子、大豆サポニン、ムコ多糖類、およびこれらの混合物が使用され得る。
【００３２】
さらに、局所用組成物は、緩衝剤、ｐＨ調節剤；皮膚軟化薬；乳化剤；エマルジョン安定化剤（ｅｍｕｌｓｉｏｎ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ）、および粘性構築剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ ｂｕｉｌｄｅｒ）；湿潤剤；匂い物質（ｏｄｏｒａｎｔ）；保存料；化学的安定化剤（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ）；溶媒；消泡剤；ならびに、増粘剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、硬化剤（ｓｔｉｆｆｅｎｉｎｇ ａｇｅｎｔ）および懸濁剤を含む、広範な任意の成分を含み得る。
【００３３】
例示的な緩衝剤およびｐＨ調節剤としては、水酸化アンモニウム、クエン酸、ジイソプロパノールアミン、塩酸、乳酸、第一リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、トリエタノールアミン、およびトロラミンが挙げられる。
【００３４】
例示的な皮膚軟化薬としては、以下が挙げられる：カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ヒマシ油、セテアレス（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ）−２０、セテアレス−３０、セテアリルアルコール、セテス（ｃｅｔｅｔｈ）２０、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール、カカオ脂、アジピン酸ジイソプロピル、グリセリン、モノオレイン酸グリセリル（ｇｙｃｅｒｙｌ ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラノリン、ラノリンアルコール、水素化ラノリン、流動パラフィン、リノレン酸、鉱物油、オレイン酸、白色ワセリン、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレングリコール脂肪アルコールエステル、ポリオキシプロピレン１５−ステアリルエーテル、プロピレングリコールステアレート、スクアレン、ステアレス（ｓｔｅａｒｅｔｈ）−２もしくはステアレス−１００、ステアリン酸、ステアリルアルコールおよび尿素。本明細書において使用される場合、「皮膚軟化薬」は、乾燥の防止もしくは軽減、ならびに皮膚の保護のために使用される材料を指す。広範な種々の適切な皮膚軟化薬が公知であり、本明細書において使用され得る。Ｓａｇａｒｉｎ，Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，第２版、第１巻，ｐｐ．３２−４３（１９７２）（本明細書中に参考として援用される）は、適切な材料の多数の例を含む。皮膚のコンディショニングを提供する、特に有用な皮膚軟化薬は、グリセロール、ヘキサントリオール、ブタントリオール、乳酸およびその塩、尿素、カルボン酸ピロリドンおよびその塩、アミノ酸、グアニジン、ジグリセロールおよびトリグリセロールである。
【００３５】
例示的な乳化剤としては、以下が挙げられる：オクテニルコハク酸アルミニウムデンプン、水酸化アンモニウム、アムホテリック（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃ）−９、蜜蝋、合成蜜蝋、カルボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）９３４、カルボマー９３４Ｐ、カルボマー９４０、セテアレス−２０、セテアレス−３０、セテアリルアルコール、セテス２０、セチルアルコール、コレステロール、シクロメチコン（ｃｙｃｌｏｍｅｔｈｉｃｏｎｅ）、ジグリセリド、ジメチコン（ｄｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ）（例えば、ジメチコン３５０）、モノオレアミドスルホコハク酸二ナトリウム、ＮＦ乳化蝋、脂肪酸ペンタエリスリトールエステル、グリセリド、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ラノリン、ラノリンアルコール、水素化ラノリン、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、モノグリセリド、ポリエチレングリコール、ＰＥＧ １００ステアレート、ポリエチレングリコール６０００ジステアレート、ポリエチレングリコール１０００モノセチルエーテル、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリエチレングリコール４００モノステアレート、ポリオキシエチレングリコール脂肪アルコールエーテル、ポリオキシル（ｐｏｌｙｏｘｙｌ）２０セトステアリルエーテル、ポリオキシル４０ステアレート、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリソルベート類、ＰＰＧ−２６オレアート、プロピレングリコールステアレート、クオタニウム（ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）−１５、シメチコン、ラウレス硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｌａｕｒｅｔｈ ｓｕｌｆａｔｅ）、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンセスクイオレアート（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｓｅｓｑｕｉｏｌｅａｔｅ）、ステアレス−２、ステアレス−１００、ステアリン酸、ステアリルアルコール、トリエタノールアミンおよびトロラミン。
【００３６】
例示的なエマルジョン安定化剤および粘性構築剤としては、以下が挙げられる：カルボマー９３４、カルボマー９３４Ｐ、カルボマー９４０、セテアリルアルコール、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール、デキストリン、ジグリセリド、エデト酸二ナトリウム（ｄｉｓｏｄｉｕｍ ｅｄｅｔａｔｅ）、エデト酸二ナトリウム（ｅｄｅｔａｔｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、グリセリド、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ヒドロキシプロピルセルロース、モノグリセリド、軟質炭化水素ゲル（ｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｄ ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ ｇｅｌ）、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール１４５０、ポリエチレングリコール８０００、ポリエチレングリコール類、ステアリン酸プロピレングリコールおよびステアリルアルコール。
【００３７】
例示的な湿潤剤としては、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールおよび尿素が挙げられる。例示的な匂い物質としては、低刺激性の香水（ｈｙｐｏａｌｌｅｒｇｅｎｉｃ ｐｅｒｆｕｍｅ）およびメントールが挙げられる。
【００３８】
組成物の安定性のための例示的な保存料および化学的安定化剤としては、以下が挙げられる：アルコール、ベンジルアルコール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチルパラベン、酢酸カルシウム、ヒマシ油、クレゾール、４クロロ−ｍ−クレゾール、クエン酸、エデト酸二ナトリウム（ｄｉｓｏｄｉｕｍ ｅｄｅｔａｔｅ）、Ｄｏｗｉｃｉｌ ２００（Ｄｏｗ）、エデト酸二ナトリウム（ｅｄｅｔａｔｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、エトキシル化アルコール、エチルアルコール、グリセリン、Ｇｌｙｄａｎｔ Ｐｌｕｓ（Ｌｏｎｚａ）、１，２，６−ヘキサントリオール、Ｋａｔｈｏｎ ＣＧ（Ｒｏｈｍ ＆ Ｈａａｓ）、液体Ｇｅｒｍａｌｌ Ｐｌｕｓ（ＩＳＰ Ｓｕｔｔｏｎ Ｌａｂｓ）、Ｌｉｑｕｉｐａｒ（ＩＳＰ Ｓｕｔｔｏｎ Ｌａｂｓ）、メチルパラベン、パラベン類、ソルビン酸カリウム、没食子酸プロピル、プロピレングリコール、プロピルパラベン、亜硫酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ソルビン酸、タンニン酸、飽和脂肪酸のトリグリセリド、Ｕｃａｒｃｉｄｅ（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ）、およびステアリン酸亜鉛。
【００３９】
例示的な溶媒としては、以下が挙げられる：アルコール、ヒマシ油、アジピン酸ジイソプロピル、エトキシル化アルコール、エチルアルコール、クエン酸脂肪アルコール、グリセリン、１，２，６−ヘキサントリオール、ヘキシレングリコール、イソプロピルアルコール、イソプロピルミリスチン酸、イソプロピルパルミチン酸、鉱物油、リン酸、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール１４５０、ポリエチレングリコール８０００、ポリエチレングリコール１０００モノセチルエーテル、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリエチレングリコール４００モノステアレート、ポリエチレングリコール類、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、ポリオキシプロピレン１５−ステアリルエーテル、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリソルベート類、プロピレンカーボネート、プロピレングリコール、精製水、およびＳＤアルコール４０、飽和脂肪酸のトリグリセリド。
【００４０】
例示的な消泡剤としては、シクロメチコン、ジメチコン（例えば、ジメチコン３５０）およびシメチコンが挙げられる。
【００４１】
例示的な増粘剤、硬化剤および懸濁剤としては、以下が挙げられる：ステアリン酸アルミニウム、蜜蝋、合成蜜蝋、カルボマー９３４、カルボマー９３４Ｐ、カルボマー９４０、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステル蝋、デキストリン、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシプロピルセルロース、カオリン、パラフィン、ワセリン、ポリエチレン、ステアリン酸プロピレングリコール、デンプン、ステアリルアルコール、蝋、白蝋、キサンタンガム、およびベントナイト。
【００４２】
本発明の局所用組成物は、液体、ローション、クリーム、スプレー、スティック、ゲル、軟膏、ペースト、および化粧品のような広範な種々の形状で提供され得る。
【００４３】
ローションおよびクリームは、エマルジョンとして処方され得る。代表的には、このようなローションは、約０．２％〜約８％、好ましくは、約０．５％〜約５％の、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物；約１％〜約２０％、好ましくは、約５％〜約１０％の１種以上の皮膚軟化薬；約２５％〜約９５％、好ましくは、約４５％〜約９０％の水；および約１％〜約１０％、好ましくは、約２％〜約５％の乳化剤を含有する。クリームは、代表的に、約０．５％〜約８％、好ましくは、約２％〜約５％の、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物；約１％〜約２０％、好ましくは、約５％〜約１０％の１種以上の皮膚軟化薬；約２０％〜約８０％、好ましくは、約３０％〜約７０％の水；および約１％〜約１０％、好ましくは、約２％〜約５％の１種以上の乳化剤を含有する。
【００４４】
局所用組成物が、ゲルまたは化粧品のスティックとして処方される場合、上記のような適量の化粧品用増粘剤が使用され得る。
【００４５】
さらなる実施形態において、本発明は、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物、低重水素含有水、および、皮膚科学的に受容可能なキャリア材料を含有する局所用組成物を提供する。皮膚科学的に受容可能なキャリア材料は、上に記載されている。
【００４６】
本明細書において使用される用語「低重水素含有水（ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ−ｒｅｄｕｃｅｄ ｗａｔｅｒ）」は、水中に実質的に天然に存在する重水素レベルを下回る重水素濃度を有する（より具体的には、約０．１ｐｐｍ〜約１１０ｐｐｍの範囲の重水素レベルを有する）水性の流体を意味する。
【００４７】
低重水素含有水は、米国特許第５，８５５，９２１号および同第５，７８８，９５３号（その全体が本明細書により参考として援用される）に記載されるように、蒸留または電気分解により生成され得る。電気分解を用いると、水の重水素濃度は、３０ｐｐｍ〜４０ｐｐｍまで減らされ、そして、さらなる電気分解により、６ｐｐｍ〜２０ｐｐｍまでさらに減らされ得る。蒸留を用いると、水の重水素濃度は、２０ｐｐｍ〜３０ｐｐｍまで減らされ、そして、さらに、プレートの数を増やすか、そして／または、蒸留プロセスを繰り返すことによって、１ｐｐｍ〜１０ｐｐｍまでさらに減らされ得る。大量の水を生成するために、この重水素減損水（ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ ｄｅｐｌｅｔｅｄ ｗａｔｅｒ）は、所定の比率で通常の水と混合されて、約８０ｐｐｍ〜約１１０ｐｐｍの重水素濃度を有する水が得られ得る。この濃度は、実質的に、水中に天然に存在する重水素のレベルよりも低い。
【００４８】
さらなる局面において、本発明は、紫外線への曝露により引き起こされる損傷から保護するため、もしくは、皮膚の損傷を処置するための方法、皮膚のしわを処置および予防するための方法、ならびに、角化症および脂褐素を処置および予防するための方法を提供する。上記方法は、上記のような本発明の局所用組成物の有効量を、皮膚に局所適用する工程を包含する。通常の日光への曝露からの保護については、この局所用組成物は、太陽に頻繁に曝露される身体の領域（例えば、顔、首および手）に、特に、日光に露出される前に、日常ベースで適用され得る。紫外線への曝露により引き起こされる皮膚の損傷を処置するために、局所用組成物は、曝露後に、曝露された領域に適用され得る。
【００４９】
本発明の局所用組成物のＵｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物材料は、ＮＦ−κＢを阻害し、これは、次いで、ＴＮＦ−αおよび他の炎症性サイトカインＩＬ−１α、ＩＬ−１βおよびＩＬ−６の刺激を阻害する。結果的に、フリーラジカルにより誘発される炎症性の連鎖的活動が妨げられ、これにより、微小な瘢痕化および皮膚のしわの形成を防止する。さらに、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物材料は、線維芽細胞のＤＮＡ修復能を増強し、これは、炎症性の活動により引き起こされるＤＮＡ損傷に対する皮膚細胞の抵抗性を増強し、そして、コラーゲンの生成を促進する。さらに、本明細書において以降に詳細に説明されるように、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物材料は、ＵＶＢへの曝露により引き起こされる非酸化的損傷に対する皮膚細胞のＤＮＡ修復能を増強する。Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物材料は、紫外線への曝露から生じる酸化的損傷および非酸化的損傷の両方を予防および／または処置するので、広範囲のＤＮＡ損傷を修復／予防する際に、単純な抗酸化物質よりもかなりより効果的である。
【００５０】
一方、低重水素含有水は、細胞環境中のＤ２Ｏ濃度を低下させる。Ｄ２Ｏと形成される水素結合は、Ｈ２Ｏと形成される水素結合よりも強力であるので、細胞環境中のＤ２Ｏの濃度を減らすことは、ＤＮＡヘリックスを巻き戻すのに必要とされる活性化エネルギーを低下させ、従って、ＤＮＡ修復プロセスを促進させることが期待される。組み合せると、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物材料および低重水素含有水は、相乗的に、皮膚細胞のＤＮＡ損傷に対する抵抗性を高め、ＤＮＡ修復能を増強し、そして、しわ、角化症および脂褐素沈着を防止する。
【００５１】
実施例１は、ＣＰＤの修復に対する、ＡＣ−１１の効果を決定する実施例を例示する。ヒトＨａＣａＴケラチノサイト細胞を、０．５％、１．５％および３％のＡＣ−１１を有する３つの試験溶液で処理し、そして、ＵＶＢ照射した。２４時間の時点で残るＤＮＡ損傷を、免疫蛍光検査法によりアッセイした。結果は、ＵＶＢへの曝露の前後で、ＡＣ−１１溶液と共にインキュベートした細胞は、未処理の細胞よりも１６〜２５％少ないＣＰＤを有することを示す。このことは、ＵＶＢへの曝露後のダイマー形成の量が少ないことによって反映されるように、ＡＣ−１１が、細胞のＤＮＡ損傷に対する抵抗性を高め、そして、ＤＮＡ修復能を増強することを示す。
【００５２】
以下の実施例は、さらに、本発明の範囲内の実施形態を記載し、そして実証する。以下の実施例は、単に例示の目的のために提供され、本発明を制限するものとしては解釈されるべきではない。なぜならば、その多くのバリエーションが、本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされ得るからである。
【実施例】
【００５３】
（実施例１）
（方法）
シクロブタンプリミジンダイマー（ＣＰＤ）の修復を、ＣＰＤに対する抗体を用いて、２４時間にわたって、細胞培養物において測定した。ヒトＨａＣａＴ（ケラチノサイト株）細胞を、スライドガラス上に播種して、０．５％、１．５％および３％のＡＣ−１１を有する３つの試験溶液で、２４時間、前処理した。２つのサンプルは未処理であり、コントロールとして使用した。次いで、細胞を、５００Ｊ／ｍ２のＵＶＢ（Ｋｏｄａｃｅｌフィルター処理したＦＳ４０太陽灯）で照射した。処理したサンプルの１つは、アッセイのために即座に固定した。残りのサンプルを、適切な試験溶液と共に２４時間インキュベートした。この時点で、全てのサンプルを固定し、そして、ＤＮＡ中のＣＰＤに特異的な抗体で染色した。結合を、蛍光二次抗体および蛍光顕微鏡により可視化した。ＣＰＤを、半定量的なスコア付けシステムにより測定した。ＡＮＯＶＡ（Ｉｎｓｔａｔ，ＧｒａｐｈＰａｄ）を用いることにより、統計的分析を行なった。
【００５４】
（結果）
ＣＰＤの測定結果を、表１に示すように、ＣＰＤスコアとして表す。
【００５５】
【表１】
未処理サンプルおよび処理サンプルの２４時間の時点でのＣＰＤスコアを、図１に図式的に示す。図１のエラーバーは、平均の標準誤差であることに注意されたい。差異の百分率を、「処理なし」のスコアと処理のスコアとの間のＣＰＤスコアの差異を「処理なし」スコアで割ったもの、として計算した。生データを、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ試験を用いて、統計的有意差について分析した。結果を、表２に示す。
【００５６】
【表２】
結果は、ＡＣ−１１溶液と共にインキュベートした細胞が、ＵＶＢへの曝露の前後で、未処理の細胞よりも１６〜２５％少ないＣＰＤを示したことを示した。このことは、ＵＶＢ曝露後のダイマー形成の量が少ないことによって反映されるように、ＡＣ−１１が、ＤＮＡ損傷に対する細胞の抵抗性を高め、そして、ＤＮＡ修復能を増強することを実証する。
【００５７】
本発明は、特定の好ましい実施形態に関連して開示されてきたが、本発明は、提供される詳細の全てに限定されるものと捉えられるべきではない。当業者に理解されるように、記載される実施形態の修正およびバリエーションは、本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされ得、そして、他の実施形態が、本開示内に包含されることが理解されるはずである。本明細書中でこれ以前に引用される全ての参考文献は、その全体が、本明細書により参考として援用される。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】図１は、それぞれ、未処理、ならびに、０．５％、１．５％および３％のＡｃｔｉｖａｒ ＡＣ−１１ＴＭ溶液で処理された、ヒトＨａＣａＴ（ケラチノサイト株）細胞の、ＵＢＶ照射後２４時間の時点でのＣＰＤスコアを示す。
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ＤＮＡ損傷に対する皮膚細胞の抵抗性を増強し、そして、ＤＮＡ修復能を高め、または、紫外光に対する暴露により生じる損傷から皮膚を保護するか、または、紫外光に対する暴露により生じる皮膚の損傷を処置し、そして、皮膚のしわ、角質化および脂褐素沈着を処置および／もしくは予防するための、局所用組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
皮膚は、哺乳動物（特に、ヒト）において、最も環境的にストレスのかかる器官である。皮膚は、毒性化学物質および不良環境（ｈｏｓｔｉｌｅ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ）に供されるだけでなく、酸素の存在下で、紫外（「ＵＶ」）光に直接曝露される唯一の器官である。皮膚のＵＶ線への長期にわたる曝露は、代表的に、皮膚に損傷を生じ、結果として、日焼け、光加齢（例えば、角化症、脂褐素沈着および発癌）を生じる。角化症は、皮膚の最上層の局所的な過増殖である。角化症の一般的な形状としては、加齢（老年性角化症）および日光への曝露（ｓｕｎ ｅｘｐｏｓｕｒｅ）（化学線角化症）が挙げられる。脂褐素沈着は、損傷を受けた血球の崩壊および吸着から残される、褐色の沈着であり、これは、平滑筋において認められ、そしてまた、「加齢」沈着（ａｇｉｎｇ ｐｉｇｍｅｎｔ）とも呼ばれる。ヒトの皮膚に対する、日光への曝露による紫外線照射の影響は、今日の高齢者集団にとって、関心が高まっている。
【０００３】
ＵＶ光は、３つの波長領域に分けられ得る。ＵＶＡは、４００ｎｍ〜３２０ｎｍであり、ＵＶＢは、３２０ｎｍ〜２９０ｎｍであり、そして、ＵＶＣは、２９０ｎｍ〜１００ｎｍである。ＵＶＣは、通常、地球には到達しない。なぜならば、オゾン層により吸収されるからである。ＵＶＡ照射線は、皮膚の下層を浸透し、酸化的ＤＮＡ損傷を生じることが示されている。ＵＶＡ照射は、活性酸素種の形成を刺激し、この活性酸素種は、酸化的ストレスおよび損傷ＤＮＡを生じる。ＵＶＢ照射線は、一般に、日焼け光線とも呼ばれ、大部分の問題を引き起こすものである。
【０００４】
皮膚が紫外線照射に曝露された後、フリーラジカルが生成することが周知である。皮膚内で、これらのラジカルは、炎症性メディエーターの放出を頻繁に誘発する。皮膚の加齢に対するフリーラジカルおよび炎症の影響を理解することにおいて、近年、いくつかの理論が構築されている。
【０００５】
非特許文献１は、酸化的ストレスおよび遺伝子発現を理解することに焦点を当てた、皮膚の加齢に対する総説を提供する。より具体的には、フリーラジカルにより誘発される炎症性の連鎖的活動（ｃｈａｉｎ ａｃｔｉｖｉｔｙ）の中でも、転写因子ＮＦ−κＢおよびアクチベータータンパク質１（ＡＰ−１）が、フリーラジカル、およびフリーラジカルの活性により生成される炎症促進性サイトカインによって活性化されることが公知である。ＮＦ−κＢおよびＡＰ−１は、炎症促進性サイトカインおよび関連するタンパク質、ならびにコラーゲン消化酵素の調節において、重要な役割を果たす。ＮＦ−κＢは、細胞接着分子をコードする遺伝子、およびＣｏｘ−２酵素の他に、炎症促進性サイトカイン遺伝子（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦ−α）を刺激する。ＡＰ−１は、コラーゲン消化酵素（コラゲナーゼおよびメタロプロテイナーゼ）を発現する遺伝子の誘導を媒介する。フリーラジカルおよび炎症促進性サイトカインは、これらの転写因子の各々を活性化するので、結果として、自ずと増幅される炎症促進性サイクルがもたらされる。この炎症促進性サイクルは、細胞膜に対するフリーラジカルによる損傷と一緒に、細胞質の細胞小器官、ミトコンドリアおよび核を取り囲む、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）に富む膜を酸化する、細胞内のフリーラジカルを生成する。ミトコンドリアは、ＡＴＰサイクルを介して細胞内のエネルギーを生成し、そして、大半の修復および再生の活動は、細胞の遺伝物質により指示されるように、細胞小器官によるタンパク質生成を介して生じる。従って、細胞膜に対する酸化的ストレスにより開始される炎症促進性サイクルは、皮膚細胞の最も基本的な機能を弱め、一方で、コラーゲンの損傷、微小な瘢痕、および皮膚のしわの形成をもたらす酵素を生成する。
【０００６】
分子レベル（ａｔ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｌｅｖｅｒ）では、ＵＶＢ照射により、非酸化的ＤＮＡ損傷が生じ、その結果、ダイマーの形成を介して、ＤＮＡの構造的変化が生じることが公知である。より具体的には、ＵＶＢ照射は、隣接する塩基を連結して、シクロブタンピリミジンダイマー（ＣＰＤ）を形成することによって、皮膚におけるＤＮＡ損傷を生じる。これらは、チミジン−チミジン型であっても、または、隣接するシトシンの間であっても、他の組み合わせであってもよい。ＣＤＰは、自然の切断修復プロセスによってＤＮＡからゆっくりと取り除かれ、２４時間内に、ＣＤＰの約５０％が取り除かれる。さらに、ＵＶＡおよびＵＶＢの損傷の組み合わせは、ＣＣ−ＴＴダイマーのタンデムな二重体（ｔａｎｄｅｍ ｄｏｕｂｌｅ）を形成し得ると考えられる。これらのタンデム体は、ｐ５３腫瘍サプレッサー遺伝子上で生じ得、そして、扁平上皮癌の形成をもたらし得る。
【０００７】
ＤＮＡが損傷を受けたが、アポトーシス（自然な細胞死）を刺激するには厳密には十分でない場合、損傷を受けた細胞が、未修復のＤＮＡを複製し、連続体（ｃｏｎｔｉｎｕｕｍ）をイニシエートするという危険が生じることが理解され得る。皮膚は、水分を失い、そして、張りおよびきめを無くして、くすみ、乾燥し、そして、ざらざらする。染み、色素沈着過剰、はっきりしたライン（ｆｉｎｅ ｌｉｎｅ）、およびしわが発生する。続いて、前悪性の化学線角化症が形成される。最終的に、これらの加齢斑（ａｇｅ ｓｐｏｔ）は、悪性の扁平上皮癌になり得る。
【０００８】
酸化的損傷は、ＤＮＡの種々のヒドロキシ付加体（例えば、尿中の８−ヒドロキシグアニンＤＮＡ、８ オキソグアニン、チアミングリコール、８ ヒドロキシ ２ デオキシグアノシン、およびドキソルビシン誘導性の一本鎖崩壊物（ｂｒｅａｋｓ））を測定することにより評価され得る。低いレベルの酸化的生成物が望ましい。
【０００９】
非酸化的ＤＮＡ変性損傷は、一般に、細胞内のＴＴダイマーの形成を定量することによって評価される。ヒトの生きている上皮細胞の等価物である、ＨａＣａＴケラチノサイトを利用することによって、形成されたシクロブチルピリミジンＴＴダイマー（ＣＰＤ）の量が測定され得る。
【００１０】
従来の皮膚を保護する試みは、代表的に、フリーラジカルの生成を防ぐために皮膚をＵＶ光から遮蔽すること、または、フリーラジカルを失活させ得るさらなる因子を提供することのいずれかを企図する。多数の抗酸化物質が、光防護因子として試験されているが、これらの研究からの結果は、これらの因子の保護を提供する能力が、変動性であることを示している。
【００１１】
一方、種々の医薬品または美容製品が、慢性的なＵＶ光への曝露から生じる、加齢斑を処置するために開発されている。過酸化亜鉛は、脱色剤として、無水の軟膏中で利用されている。ヒドロキノンのモノベンジルエーテルは、その皮膚の美白効果（ｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔ）について、市販されている。アスコルビン酸調製物は、有用であることが示唆されている。ナイアシンおよび窒素酸化物は、皮膚の美白に有効であると報告されている。これらの製品は、脱色することによって加齢斑を、そして、化学反応によって、局部的な退色（ｃｏｌｏｒ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）を処置するが、これらは、皮膚の損傷を修復することも、皮膚の色素沈着の再発を防止することもしない。
【００１２】
先行技術の試み（フリーラジカルの生成を防ぐために皮膚をＵＶ光から遮蔽すること、または、フリーラジカルを失活させることのいずれか）は、フリーラジカルによって生じる皮膚細胞における炎症性の連鎖的活動に対処することも、ＤＮＡレベルで損傷を修復することも、ＤＮＡ損傷に対して抵抗することもしない。
【００１３】
（Ｐｅｒｏに対する）特許文献１、特許文献２および特許文献３において教示されるように、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物（市場においてＡｃｔｉｖａｒ ＡＣ−１１ＴＭ、またはＣ−ＭＥＤ−１００（登録商標）として公知である）、従って、その生物活性成分である、カルボキシアルキルエステル（ｃａｒｂｏｘｙｌ ａｌｋｙｌ ｅｓｔｅｒ）は、栄養補助食品（ｄｉｅｔａｒｙ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）として、意味深い栄養的サポート（ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ ｓｕｐｐｏｒｔ）を与えることが知られている。なぜならば、カルボキシアルキルエステルは、ＤＮＡの修復および免疫細胞応答の両方を増強し、言い換えると、加齢を調節する、重要な生理学的プロセスであるからである。これらのプロセスの両方は、ＮＦ−κＢの調節を必要とする。ＮＦ−κＢは、（ｉ）細胞をアポトーシスによる細胞死から救出する核のイベント、および（ｉｉ）炎症促進性サイトカイン産生を制御することが周知である（非特許文献２および非特許文献３）。
【００１４】
Ｐｅｒｏは、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物、およびその生物活性成分であるカルボキシアルキルエステルが、ＨＬ−６０白血病細胞におけるアポトーシスを、インビトロにおいて効率的に誘導することを教示する。これは、ＮＦ−κＢ阻害の結果である。従って、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物は、抗腫瘍性特性、抗炎症性特性、および免疫刺激特性を有する。Ｐｅｒｏは、さらに、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物が、ラットおよびヒトの両方において、ＤＮＡ修復を増強することを教示しており、このＤＮＡ修復プロセスは、細胞の複製および免疫機能を阻害するＤＮＡ損傷を除去するものである。さらに、Ｐｅｒｏは、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物を経口投与することによって、ＴＮＦ−ａの産生を阻害することによってか、もしくは、白血球のアポトーシスを誘導することにより、炎症性応答を阻害するための方法、および炎症性応答に関連する障害を処置するための方法を教示する。しかし、先行技術は、慢性的なＵＶ光への曝露から生じる、しわおよび加齢斑の形成のような皮膚の損傷または変質の処置における、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物の使用は、教示していない。
【００１５】
一方、（Ｓｏｍｌｙａｉに対する）特許文献４、および特許文献５において教示されるように、０．１ｐｐｍ〜１１０ｐｐｍの重水素濃度を有する低重水素含有水は、動物モデルの研究において、腫瘍の増殖を阻害する。また、ハンガリーにおける数百人の癌患者を含む、ヒトの臨床治験において、低重水素含有水は、癌患者の寿命を延長したことが報告されている。重水素は、分子以下の調節システムの構成要素であり、そして、重水素濃度を一時的に上昇させるプロセスは、細胞増殖を誘発すると考えられる。Ｓｏｍｌｙａｉは、天然水の重水素含量より少ない量の重水素を含む水もしくは水溶液を投与することにより、ヒトの器官における重水素レベルは、交換プロセスの結果として減少され得、そして、このように、腫瘍形成細胞の増殖が、停止され得るか、または、癌性腫瘍の発達が防止され得ることを教示する。しかし、Ｓｏｍｌｙａｉは、低重水素含有水がＤＮＡ修復プロセスに関与しているかどうかを教示も認識もしていない。
【００１６】
本来、水素：重水素の比は、約６０００：１であることが公知である。１００％の質量比に起因して、この２つの同位体は、化学反応において異なる挙動を示す。化学反応に関与するＤ−結合は、同位体の効果に起因して、より遅い速度で分割され、従って、これらは、増大した活性化エネルギーを必要とすることが、一般に認められた見解である。酵素的反応において、反応速度は、水素では、重水素よりも、４〜５倍速いと測定されている。
【００１７】
沈着物における水素同位体の世界規模の調査は、重水素含量が、主にその位置に依存して、１２０〜１６０ｐｐｍの範囲にあることを明らかにした。調査の測定値によれば、熱帯の降水における重水素含量が、１５５〜１６０ｐｐｍであるのに対し、世界中の温帯において、重水素含量はわずか１２０〜１５０ｐｐｍである。
【特許文献１】米国特許第６，０３９，９４９号明細書
【特許文献２】米国特許第６，２３８，６７５号明細書
【特許文献３】米国特許第６，３６１，８０５号明細書
【特許文献４】米国特許第５，８５５，９２１号明細書
【特許文献５】米国特許第５，７８８，９５３号明細書
【非特許文献１】Ｇｉａｍｐａｐａ、「Ｔｈｅ Ｂａｓｉｃ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ａｎｔｉ−Ａｇｉｎｇ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ＆ Ａｇｅ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ」、Ｎｅｓｐｉｔｔ Ｇｒａｎｐｈｉｃｓ Ｉｎｃ．、２００３年
【非特許文献２】Ｂｅｇら、「Ａｎ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ＮＦ−ｋＢ ｉｎ ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ ＴＮＦ−α ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９６年、第２７４巻、ｐ．７８２−７８４
【非特許文献３】Ｗａｎｇら、「ＴＮＦ−α ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｂｙ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＮＦ−ＫＢ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９６年、第２７４巻、ｐ．７８４−７８７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
ＮＦ−κＢ阻害が可能であり、言い換えると、皮膚細胞において、ＴＮＦ−αおよび他の炎症性サイトカインＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６を阻害する、局所用組成物を提供することが望ましい。皮膚細胞のＤＮＡ修復能を増強することによって、皮膚細胞のＤＮＡ損傷に対する抵抗性を増強することが、さらに望ましい。さらに、局所用組成物において、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物の上記の効果を、低重水素含量水と組み合わせて、皮膚細胞の増強された保護を提供し、そして、扁平上皮癌を予防することもまた、望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
（発明の要旨）
１つの実施形態において、本発明は、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約１５％（ｗ／ｗ）の濃度範囲の、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物、および、局所適用に適切な、皮膚科学的に受容可能な媒体を含有する局所用組成物に関する。好ましくは、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物は、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約８％（ｗ／ｗ）の濃度範囲で存在する。
【００２０】
さらなる実施形態において、上記局所用組成物は、低重水素含量水をさらに含有し、この低重水素含量水は、０．１ｐｐｍ〜約１１０ｐｐｍの範囲の重水素濃度を有する。
【００２１】
さらなる局面において、本発明は、ＤＮＡ損傷に対する皮膚細胞の抵抗性を高め、そして／または、皮膚細胞のＤＮＡ修復能を増強する方法に関し、この方法は、本発明の局所用組成物の有効量を、皮膚に局所適用する工程を包含する。
【００２２】
さらなる実施形態において、本発明は、紫外光への曝露により引き起こされる損傷から皮膚を保護する方法に関し、この方法は、紫外光に曝露される前に、本発明の局所用組成物の、上記損傷から皮膚を保護するための有効量を、皮膚に局所適用する工程を包含する。
【００２３】
別の実施形態において、本発明は、紫外光への曝露により引き起こされる皮膚の損傷を処置する方法に関し、この方法は、皮膚のある領域が紫外光に曝露された後に、本発明の局所用組成物の、紫外光により引き起こされる皮膚の損傷を処置するための有効量を、上記領域に局所適用する工程を包含する。
【００２４】
なおさらなる実施形態において、本発明は、皮膚のしわ、角化症、もしくは脂褐素沈着を処置および／または予防する方法に関し、この方法は、本発明の局所用組成物の、皮膚のしわ、角化症、もしくは脂褐素沈着を減少または予防するための有効量を、皮膚に局所適用する工程を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
（発明の詳細な説明）
１つの実施形態において、本発明は、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物、および、局所適用に適切な、皮膚科学的に受容可能な媒体を含有する局所用組成物を提供する。
【００２６】
Ｕｎｃａｒｉａ種としては、ｔｏｍｅｎｔｏｓａ、ｇｕｉａｎｅｎｓｉｓ、ｐｔｅｒｏｐｏｄａ、ｈｏｍｏｍａｌｌａ、ｐｅｒｒｏｔｔｅｔｉｉ、またはｒｈｙｎｃｈｏｐｙｌｌａが挙げられる。本明細書において使用される用語「Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物」は、米国特許第６，３６１，８０５号、同第６，２３８，６７５号、および同第６，０３９，９４９号（その全体が、本明細書により参考として援用される）に記載される方法を用いて得られるＵｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物を指す。さらに、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物材料の生物活性成分は、同時係属中の特許出願第１０／０９３，７９４号（その全体が本明細書により参考として援用される）に記載されるように、カルボキシアルキルエステルとして同定されている。本明細書において使用される用語「皮膚科学的に受容可能な媒体」は、皮膚科学的に受容可能である、１または複数のキャリア材料を含む媒体を意味する。このキャリア材料は、本明細書において、これ以降に詳細に記載されるように、種々の製品形状の局所用組成物の製造を支援するために使用される、種々の化合物を含む。
【００２７】
Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物は、商品名Ａｃｔｉｖａｒ ＡＣ−１１ＴＭ、またはＣ−ＭＥＤ−１００（登録商標）の下で、Ｏｐｔｉｇｅｎｅｘ，Ｉｎｃ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹから市販されている。より具体的には、Ａｃｔｉｖａｒ ＡＣ−１１ＴＭ（本明細書において、以後、ＡＣ−１１）は、米国特許第６，０３９，９４９号に記載されるプロセスに従って生成される、Ｕｎｃａｒｉａ ｔｏｍｅｎｔｏｓａの樹皮由来の温水抽出物である。簡単に述べると、この抽出物は、９５℃にて１２時間、５リットルの水道水中で１５０ｇｍの樹皮を加熱し、可溶性分画をデカントし、得られた水溶性抽出物を限外濾過して、１０，０００より大きい分子量を有する全ての成分を除去することから生成される。１０，０００未満の分子量を有する分画が、噴霧乾燥される。製品は、ベージュ〜褐色−橙色の吸湿性の微細な粉末の形状であり、そして、少なくとも１６％のカルボキシアルキルエステル、０．０５％未満のインドールアルカロイド（１０，０００ダルトン未満）、および０％のインドールアルカロイド（１０，０００ダルトンより大きい）を含み、そして、水に容易に可溶性である（水への溶解度が４００ｍｇ／ｍｌより大きい）。
【００２８】
局所用組成物における、ＡＣ−１１の形状のＵｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物の濃度は、約０．１重量％（ｗ／ｗ）〜約１５重量％（ｗ／ｗ）の範囲であり、好ましくは、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約８％（ｗ／ｗ）の範囲である。局所用組成物は、効用に依存して、異なる濃度範囲を有するように生成され得る。通常の日光への曝露からの保護のための慣用的な使用については、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物の濃度は、上記の範囲のより低い部分であり得る。重篤な日光への曝露からの保護、日焼けからの皮膚の修復、またはしわおよび加齢斑の処置については、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物の濃度は、より高くあり得る。
【００２９】
局所用組成物は、さらに、浸透亢進剤（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｒ）の安全有効量を含有し得る。用語「安全有効量（ｓａｆｅ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」は、皮膚内へのＵｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物の浸透を亢進させるには十分であるが、副作用もしくは皮膚の反応を引き起こさない量を意味する。一般に、亢進剤は、この組成物の約１％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）であり得る。有用な浸透亢進剤の一例としては、（ａ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリドン、および（ｂ）ラウリル酸メチル、オレイン酸、オレイルアルコール、モノオレイン、ミリスチルアルコール、またはこれらの混合物から選択される、細胞エンベロープ崩壊化合物（ｃｅｌｌ ｅｎｖｅｌｏｐｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｉｎｇ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を含有する、浸透亢進ビヒクルが挙げられる。成分（ａ）および（ｂ）は、約１：５〜約５００：１の（ａ）：（ｂ）の重量比で存在する。さらなる例は、浸透亢進性の因子である１−ドデシル−アザシクロヘプタン−２−オン、および浸透亢進性のジオール化合物もしくはシクロケト化合物を含む、浸透増強剤である。適切なジオール化合物もしくはシクロケト化合物としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、１，２−ブタンジオール、ピロリドン；１−（２−ヒドロキシエチル）アザシクロペンタン−２−オン、およびこれらの混合物。浸透亢進剤の別の例は、約０．１％（ｗ／ｗ）の糖エステル、および約０．１％（ｗ／ｗ）のホスフィンオキシドを含む。適切な糖エステルとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：ショ糖モノオクタノエート（ｓｕｃｒｏｓｅ ｍｏｎｏｏｃｔａｎｏａｔｅ）、ショ糖モノデカノエート（ｓｕｃｒｏｓｅ ｍｏｎｏｄｅｃａｎｏａｔｅ）、ショ糖モノラウレート（ｓｕｃｒｏｓｅ ｍｏｎｏｌａｕｒａｔｅ）、ショ糖モノミリスチレート（ｓｕｃｒｏｓｅ ｍｏｎｏｍｙｒｉｓｔａｔｅ）、ショ糖モノパルミテート（ｓｕｃｒｏｓｅ ｍｏｎｏｐａｌｍｉｔａｔｅ）、ショ糖モノステアレート（ｓｕｃｒｏｓｅ ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ）、ショ糖モノオレエート（ｓｕｃｒｏｓｅ ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）、およびショ糖ジオレエート（ｓｕｃｒｏｓｅ ｄｉｏｌｅａｔｅ）。ホスフィンオキシド化合物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：オクチル−ジメチルホスフィンオキシド、もしくは、モニル（ｍｏｎｙｌ）−ジメチルホスフィンオキシド、もしくは、デシル−ジメチルホスフィンオキシド、もしくは、ウンデシル−ジメチルホスフィンオキシド、もしくは、ドデシル−ジメチルホスフィンオキシド、およびこれらの２−ヒドロキシデシル誘導体。リポソーム、ナノソームまたはリボソーム（ｒｉｖｏｓｏｍｅ）のような他の送達ビヒクルがまた、局所用組成物において使用され得る。
【００３０】
局所用組成物はまた、抗酸化物質（当業者に周知のものを含む）を含み得る。代表的な抗酸化物質としては、ビタミンＥ、酢酸トコフェロール、βグルカン、コエンザイムＱ１０、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、およびスーパーオキシドジスムトース（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ｄｉｓｍｕｔｏｓｅ）。必要に応じて、局所用組成物は、さらに、エストロゲンを含み得る。
【００３１】
他の従来のスキンケア製品の添加物もまた、本発明の組成物内に含められ得る。例えば、コラーゲン、ヒアルロン酸およびその塩、エラスチン、加水分解物、サクラソウオイル、ホホバオイル、上皮増殖因子、大豆サポニン、ムコ多糖類、およびこれらの混合物が使用され得る。
【００３２】
さらに、局所用組成物は、緩衝剤、ｐＨ調節剤；皮膚軟化薬；乳化剤；エマルジョン安定化剤（ｅｍｕｌｓｉｏｎ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ）、および粘性構築剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ ｂｕｉｌｄｅｒ）；湿潤剤；匂い物質（ｏｄｏｒａｎｔ）；保存料；化学的安定化剤（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ）；溶媒；消泡剤；ならびに、増粘剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、硬化剤（ｓｔｉｆｆｅｎｉｎｇ ａｇｅｎｔ）および懸濁剤を含む、広範な任意の成分を含み得る。
【００３３】
例示的な緩衝剤およびｐＨ調節剤としては、水酸化アンモニウム、クエン酸、ジイソプロパノールアミン、塩酸、乳酸、第一リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、トリエタノールアミン、およびトロラミンが挙げられる。
【００３４】
例示的な皮膚軟化薬としては、以下が挙げられる：カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ヒマシ油、セテアレス（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ）−２０、セテアレス−３０、セテアリルアルコール、セテス（ｃｅｔｅｔｈ）２０、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール、カカオ脂、アジピン酸ジイソプロピル、グリセリン、モノオレイン酸グリセリル（ｇｙｃｅｒｙｌ ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラノリン、ラノリンアルコール、水素化ラノリン、流動パラフィン、リノレン酸、鉱物油、オレイン酸、白色ワセリン、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレングリコール脂肪アルコールエステル、ポリオキシプロピレン１５−ステアリルエーテル、プロピレングリコールステアレート、スクアレン、ステアレス（ｓｔｅａｒｅｔｈ）−２もしくはステアレス−１００、ステアリン酸、ステアリルアルコールおよび尿素。本明細書において使用される場合、「皮膚軟化薬」は、乾燥の防止もしくは軽減、ならびに皮膚の保護のために使用される材料を指す。広範な種々の適切な皮膚軟化薬が公知であり、本明細書において使用され得る。Ｓａｇａｒｉｎ，Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，第２版、第１巻，ｐｐ．３２−４３（１９７２）（本明細書中に参考として援用される）は、適切な材料の多数の例を含む。皮膚のコンディショニングを提供する、特に有用な皮膚軟化薬は、グリセロール、ヘキサントリオール、ブタントリオール、乳酸およびその塩、尿素、カルボン酸ピロリドンおよびその塩、アミノ酸、グアニジン、ジグリセロールおよびトリグリセロールである。
【００３５】
例示的な乳化剤としては、以下が挙げられる：オクテニルコハク酸アルミニウムデンプン、水酸化アンモニウム、アムホテリック（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃ）−９、蜜蝋、合成蜜蝋、カルボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）９３４、カルボマー９３４Ｐ、カルボマー９４０、セテアレス−２０、セテアレス−３０、セテアリルアルコール、セテス２０、セチルアルコール、コレステロール、シクロメチコン（ｃｙｃｌｏｍｅｔｈｉｃｏｎｅ）、ジグリセリド、ジメチコン（ｄｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ）（例えば、ジメチコン３５０）、モノオレアミドスルホコハク酸二ナトリウム、ＮＦ乳化蝋、脂肪酸ペンタエリスリトールエステル、グリセリド、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ラノリン、ラノリンアルコール、水素化ラノリン、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、モノグリセリド、ポリエチレングリコール、ＰＥＧ １００ステアレート、ポリエチレングリコール６０００ジステアレート、ポリエチレングリコール１０００モノセチルエーテル、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリエチレングリコール４００モノステアレート、ポリオキシエチレングリコール脂肪アルコールエーテル、ポリオキシル（ｐｏｌｙｏｘｙｌ）２０セトステアリルエーテル、ポリオキシル４０ステアレート、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリソルベート類、ＰＰＧ−２６オレアート、プロピレングリコールステアレート、クオタニウム（ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）−１５、シメチコン、ラウレス硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｌａｕｒｅｔｈ ｓｕｌｆａｔｅ）、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンセスクイオレアート（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｓｅｓｑｕｉｏｌｅａｔｅ）、ステアレス−２、ステアレス−１００、ステアリン酸、ステアリルアルコール、トリエタノールアミンおよびトロラミン。
【００３６】
例示的なエマルジョン安定化剤および粘性構築剤としては、以下が挙げられる：カルボマー９３４、カルボマー９３４Ｐ、カルボマー９４０、セテアリルアルコール、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール、デキストリン、ジグリセリド、エデト酸二ナトリウム（ｄｉｓｏｄｉｕｍ ｅｄｅｔａｔｅ）、エデト酸二ナトリウム（ｅｄｅｔａｔｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、グリセリド、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ヒドロキシプロピルセルロース、モノグリセリド、軟質炭化水素ゲル（ｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｄ ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ ｇｅｌ）、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール１４５０、ポリエチレングリコール８０００、ポリエチレングリコール類、ステアリン酸プロピレングリコールおよびステアリルアルコール。
【００３７】
例示的な湿潤剤としては、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールおよび尿素が挙げられる。例示的な匂い物質としては、低刺激性の香水（ｈｙｐｏａｌｌｅｒｇｅｎｉｃ ｐｅｒｆｕｍｅ）およびメントールが挙げられる。
【００３８】
組成物の安定性のための例示的な保存料および化学的安定化剤としては、以下が挙げられる：アルコール、ベンジルアルコール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチルパラベン、酢酸カルシウム、ヒマシ油、クレゾール、４クロロ−ｍ−クレゾール、クエン酸、エデト酸二ナトリウム（ｄｉｓｏｄｉｕｍ ｅｄｅｔａｔｅ）、Ｄｏｗｉｃｉｌ ２００（Ｄｏｗ）、エデト酸二ナトリウム（ｅｄｅｔａｔｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、エトキシル化アルコール、エチルアルコール、グリセリン、Ｇｌｙｄａｎｔ Ｐｌｕｓ（Ｌｏｎｚａ）、１，２，６−ヘキサントリオール、Ｋａｔｈｏｎ ＣＧ（Ｒｏｈｍ ＆ Ｈａａｓ）、液体Ｇｅｒｍａｌｌ Ｐｌｕｓ（ＩＳＰ Ｓｕｔｔｏｎ Ｌａｂｓ）、Ｌｉｑｕｉｐａｒ（ＩＳＰ Ｓｕｔｔｏｎ Ｌａｂｓ）、メチルパラベン、パラベン類、ソルビン酸カリウム、没食子酸プロピル、プロピレングリコール、プロピルパラベン、亜硫酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ソルビン酸、タンニン酸、飽和脂肪酸のトリグリセリド、Ｕｃａｒｃｉｄｅ（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ）、およびステアリン酸亜鉛。
【００３９】
例示的な溶媒としては、以下が挙げられる：アルコール、ヒマシ油、アジピン酸ジイソプロピル、エトキシル化アルコール、エチルアルコール、クエン酸脂肪アルコール、グリセリン、１，２，６−ヘキサントリオール、ヘキシレングリコール、イソプロピルアルコール、イソプロピルミリスチン酸、イソプロピルパルミチン酸、鉱物油、リン酸、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール１４５０、ポリエチレングリコール８０００、ポリエチレングリコール１０００モノセチルエーテル、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリエチレングリコール４００モノステアレート、ポリエチレングリコール類、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、ポリオキシプロピレン１５−ステアリルエーテル、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリソルベート類、プロピレンカーボネート、プロピレングリコール、精製水、およびＳＤアルコール４０、飽和脂肪酸のトリグリセリド。
【００４０】
例示的な消泡剤としては、シクロメチコン、ジメチコン（例えば、ジメチコン３５０）およびシメチコンが挙げられる。
【００４１】
例示的な増粘剤、硬化剤および懸濁剤としては、以下が挙げられる：ステアリン酸アルミニウム、蜜蝋、合成蜜蝋、カルボマー９３４、カルボマー９３４Ｐ、カルボマー９４０、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステル蝋、デキストリン、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシプロピルセルロース、カオリン、パラフィン、ワセリン、ポリエチレン、ステアリン酸プロピレングリコール、デンプン、ステアリルアルコール、蝋、白蝋、キサンタンガム、およびベントナイト。
【００４２】
本発明の局所用組成物は、液体、ローション、クリーム、スプレー、スティック、ゲル、軟膏、ペースト、および化粧品のような広範な種々の形状で提供され得る。
【００４３】
ローションおよびクリームは、エマルジョンとして処方され得る。代表的には、このようなローションは、約０．２％〜約８％、好ましくは、約０．５％〜約５％の、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物；約１％〜約２０％、好ましくは、約５％〜約１０％の１種以上の皮膚軟化薬；約２５％〜約９５％、好ましくは、約４５％〜約９０％の水；および約１％〜約１０％、好ましくは、約２％〜約５％の乳化剤を含有する。クリームは、代表的に、約０．５％〜約８％、好ましくは、約２％〜約５％の、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物；約１％〜約２０％、好ましくは、約５％〜約１０％の１種以上の皮膚軟化薬；約２０％〜約８０％、好ましくは、約３０％〜約７０％の水；および約１％〜約１０％、好ましくは、約２％〜約５％の１種以上の乳化剤を含有する。
【００４４】
局所用組成物が、ゲルまたは化粧品のスティックとして処方される場合、上記のような適量の化粧品用増粘剤が使用され得る。
【００４５】
さらなる実施形態において、本発明は、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物、低重水素含有水、および、皮膚科学的に受容可能なキャリア材料を含有する局所用組成物を提供する。皮膚科学的に受容可能なキャリア材料は、上に記載されている。
【００４６】
本明細書において使用される用語「低重水素含有水（ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ−ｒｅｄｕｃｅｄ ｗａｔｅｒ）」は、水中に実質的に天然に存在する重水素レベルを下回る重水素濃度を有する（より具体的には、約０．１ｐｐｍ〜約１１０ｐｐｍの範囲の重水素レベルを有する）水性の流体を意味する。
【００４７】
低重水素含有水は、米国特許第５，８５５，９２１号および同第５，７８８，９５３号（その全体が本明細書により参考として援用される）に記載されるように、蒸留または電気分解により生成され得る。電気分解を用いると、水の重水素濃度は、３０ｐｐｍ〜４０ｐｐｍまで減らされ、そして、さらなる電気分解により、６ｐｐｍ〜２０ｐｐｍまでさらに減らされ得る。蒸留を用いると、水の重水素濃度は、２０ｐｐｍ〜３０ｐｐｍまで減らされ、そして、さらに、プレートの数を増やすか、そして／または、蒸留プロセスを繰り返すことによって、１ｐｐｍ〜１０ｐｐｍまでさらに減らされ得る。大量の水を生成するために、この重水素減損水（ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ ｄｅｐｌｅｔｅｄ ｗａｔｅｒ）は、所定の比率で通常の水と混合されて、約８０ｐｐｍ〜約１１０ｐｐｍの重水素濃度を有する水が得られ得る。この濃度は、実質的に、水中に天然に存在する重水素のレベルよりも低い。
【００４８】
さらなる局面において、本発明は、紫外線への曝露により引き起こされる損傷から保護するため、もしくは、皮膚の損傷を処置するための方法、皮膚のしわを処置および予防するための方法、ならびに、角化症および脂褐素を処置および予防するための方法を提供する。上記方法は、上記のような本発明の局所用組成物の有効量を、皮膚に局所適用する工程を包含する。通常の日光への曝露からの保護については、この局所用組成物は、太陽に頻繁に曝露される身体の領域（例えば、顔、首および手）に、特に、日光に露出される前に、日常ベースで適用され得る。紫外線への曝露により引き起こされる皮膚の損傷を処置するために、局所用組成物は、曝露後に、曝露された領域に適用され得る。
【００４９】
本発明の局所用組成物のＵｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物材料は、ＮＦ−κＢを阻害し、これは、次いで、ＴＮＦ−αおよび他の炎症性サイトカインＩＬ−１α、ＩＬ−１βおよびＩＬ−６の刺激を阻害する。結果的に、フリーラジカルにより誘発される炎症性の連鎖的活動が妨げられ、これにより、微小な瘢痕化および皮膚のしわの形成を防止する。さらに、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物材料は、線維芽細胞のＤＮＡ修復能を増強し、これは、炎症性の活動により引き起こされるＤＮＡ損傷に対する皮膚細胞の抵抗性を増強し、そして、コラーゲンの生成を促進する。さらに、本明細書において以降に詳細に説明されるように、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物材料は、ＵＶＢへの曝露により引き起こされる非酸化的損傷に対する皮膚細胞のＤＮＡ修復能を増強する。Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物材料は、紫外線への曝露から生じる酸化的損傷および非酸化的損傷の両方を予防および／または処置するので、広範囲のＤＮＡ損傷を修復／予防する際に、単純な抗酸化物質よりもかなりより効果的である。
【００５０】
一方、低重水素含有水は、細胞環境中のＤ２Ｏ濃度を低下させる。Ｄ２Ｏと形成される水素結合は、Ｈ２Ｏと形成される水素結合よりも強力であるので、細胞環境中のＤ２Ｏの濃度を減らすことは、ＤＮＡヘリックスを巻き戻すのに必要とされる活性化エネルギーを低下させ、従って、ＤＮＡ修復プロセスを促進させることが期待される。組み合せると、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物材料および低重水素含有水は、相乗的に、皮膚細胞のＤＮＡ損傷に対する抵抗性を高め、ＤＮＡ修復能を増強し、そして、しわ、角化症および脂褐素沈着を防止する。
【００５１】
実施例１は、ＣＰＤの修復に対する、ＡＣ−１１の効果を決定する実施例を例示する。ヒトＨａＣａＴケラチノサイト細胞を、０．５％、１．５％および３％のＡＣ−１１を有する３つの試験溶液で処理し、そして、ＵＶＢ照射した。２４時間の時点で残るＤＮＡ損傷を、免疫蛍光検査法によりアッセイした。結果は、ＵＶＢへの曝露の前後で、ＡＣ−１１溶液と共にインキュベートした細胞は、未処理の細胞よりも１６〜２５％少ないＣＰＤを有することを示す。このことは、ＵＶＢへの曝露後のダイマー形成の量が少ないことによって反映されるように、ＡＣ−１１が、細胞のＤＮＡ損傷に対する抵抗性を高め、そして、ＤＮＡ修復能を増強することを示す。
【００５２】
以下の実施例は、さらに、本発明の範囲内の実施形態を記載し、そして実証する。以下の実施例は、単に例示の目的のために提供され、本発明を制限するものとしては解釈されるべきではない。なぜならば、その多くのバリエーションが、本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされ得るからである。
【実施例】
【００５３】
（実施例１）
（方法）
シクロブタンプリミジンダイマー（ＣＰＤ）の修復を、ＣＰＤに対する抗体を用いて、２４時間にわたって、細胞培養物において測定した。ヒトＨａＣａＴ（ケラチノサイト株）細胞を、スライドガラス上に播種して、０．５％、１．５％および３％のＡＣ−１１を有する３つの試験溶液で、２４時間、前処理した。２つのサンプルは未処理であり、コントロールとして使用した。次いで、細胞を、５００Ｊ／ｍ２のＵＶＢ（Ｋｏｄａｃｅｌフィルター処理したＦＳ４０太陽灯）で照射した。処理したサンプルの１つは、アッセイのために即座に固定した。残りのサンプルを、適切な試験溶液と共に２４時間インキュベートした。この時点で、全てのサンプルを固定し、そして、ＤＮＡ中のＣＰＤに特異的な抗体で染色した。結合を、蛍光二次抗体および蛍光顕微鏡により可視化した。ＣＰＤを、半定量的なスコア付けシステムにより測定した。ＡＮＯＶＡ（Ｉｎｓｔａｔ，ＧｒａｐｈＰａｄ）を用いることにより、統計的分析を行なった。
【００５４】
（結果）
ＣＰＤの測定結果を、表１に示すように、ＣＰＤスコアとして表す。
【００５５】
【表１】
未処理サンプルおよび処理サンプルの２４時間の時点でのＣＰＤスコアを、図１に図式的に示す。図１のエラーバーは、平均の標準誤差であることに注意されたい。差異の百分率を、「処理なし」のスコアと処理のスコアとの間のＣＰＤスコアの差異を「処理なし」スコアで割ったもの、として計算した。生データを、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ試験を用いて、統計的有意差について分析した。結果を、表２に示す。
【００５６】
【表２】
結果は、ＡＣ−１１溶液と共にインキュベートした細胞が、ＵＶＢへの曝露の前後で、未処理の細胞よりも１６〜２５％少ないＣＰＤを示したことを示した。このことは、ＵＶＢ曝露後のダイマー形成の量が少ないことによって反映されるように、ＡＣ−１１が、ＤＮＡ損傷に対する細胞の抵抗性を高め、そして、ＤＮＡ修復能を増強することを実証する。
【００５７】
本発明は、特定の好ましい実施形態に関連して開示されてきたが、本発明は、提供される詳細の全てに限定されるものと捉えられるべきではない。当業者に理解されるように、記載される実施形態の修正およびバリエーションは、本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされ得、そして、他の実施形態が、本開示内に包含されることが理解されるはずである。本明細書中でこれ以前に引用される全ての参考文献は、その全体が、本明細書により参考として援用される。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】図１は、それぞれ、未処理、ならびに、０．５％、１．５％および３％のＡｃｔｉｖａｒ ＡＣ−１１ＴＭ溶液で処理された、ヒトＨａＣａＴ（ケラチノサイト株）細胞の、ＵＢＶ照射後２４時間の時点でのＣＰＤスコアを示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所用組成物であって、以下：
（ａ）約０．１％（ｗ／ｗ）〜約１５％（ｗ／ｗ）の濃度範囲の、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物；および
（ｂ）局所適用に適切な、皮膚科学的に受容可能な媒体
を含有する、組成物。
【請求項２】
前記Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物が、約０．５％（ｗ／ｗ）〜８％（ｗ／ｗ）の濃度範囲である、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項３】
ＤＮＡ損傷に対する皮膚細胞の抵抗性を高め、そして／または、皮膚細胞のＤＮＡ修復能を増強する方法であって、該方法は、請求項１に記載の局所用組成物の有効量を、皮膚に局所適用する工程を包含する、方法。
【請求項４】
紫外光への曝露により引き起こされる損傷から皮膚を保護する方法であって、該方法は、紫外光に曝露される前に、請求項１に記載の局所用組成物の、該損傷から皮膚を保護するための有効量を、皮膚に局所適用する工程を包含する、方法。
【請求項５】
紫外光への曝露により引き起こされる皮膚の損傷を処置する方法であって、該方法は、皮膚のある領域が紫外光に曝露された後に、請求項１に記載の局所用組成物の、紫外光により引き起こされる該皮膚の損傷を処置するための有効量を、該領域に局所適用する工程を包含する、方法。
【請求項６】
皮膚のしわ、角化症、もしくは脂褐素沈着を処置および／または予防する方法であって、該方法は、請求項１に記載の局所用組成物の、該皮膚のしわ、角化症、もしくは脂褐素沈着を減少および／または予防するための有効量を、皮膚に局所適用する工程を包含する、方法。
【請求項７】
局所用組成物であって、以下：
（ａ）約０．１％（ｗ／ｗ）〜約１５％（ｗ／ｗ）の濃度範囲の、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物；
（ｂ）低重水素含有水；および
（ｃ）皮膚科学的に受容可能なキャリア材料
を含有する、組成物。
【請求項８】
前記低重水素含有水が、０．１ｐｐｍ〜約１１０ｐｐｍの範囲の重水素濃度を有する、請求項７に記載の局所用組成物。
【請求項９】
前記Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物が、約０．５％（ｗ／ｗ）〜８％（ｗ／ｗ）の濃度範囲である、請求項７に記載の局所用組成物。
【請求項１０】
ＤＮＡ損傷に対する皮膚細胞の抵抗性を高め、そして／または、皮膚細胞のＤＮＡ修復能を増強する方法であって、該方法は、請求項７に記載の局所用組成物の有効量を、皮膚に局所適用する工程を包含する、方法。
【請求項１１】
紫外光への曝露により引き起こされる損傷から皮膚を保護する方法であって、該方法は、紫外光に曝露される前に、請求項７に記載の局所用組成物の、該損傷から皮膚を保護するための有効量を、皮膚に局所適用する工程を包含する、方法。
【請求項１２】
紫外光への曝露により引き起こされる皮膚の損傷を処置する方法であって、該方法は、皮膚のある領域が紫外光に曝露された後に、請求項７に記載の局所用組成物の、紫外光により引き起こされる該皮膚の損傷を処置するための有効量を、該領域に局所適用する工程を包含する、方法。
【請求項１３】
皮膚のしわ、角化症、もしくは脂褐素沈着を処置および／または予防する方法であって、該方法は、請求項７に記載の局所用組成物の、該皮膚のしわ、角化症、もしくは脂褐素沈着を減少および／または予防するための有効量を、皮膚に局所適用する工程を包含する、方法。
【請求項１４】
局所用組成物であって、以下：
（ａ）紫外光への曝露により引き起こされる、皮膚の損傷を予防および／または処置するために十分な量の、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物；ならびに
（ｂ）皮膚科学的に受容可能な媒体
を含有する、組成物。
【請求項１５】
さらに低重水素含有水を含有する、請求項１４に記載の局所用組成物。
【請求項１６】
前記低重水素含有水が、０．１ｐｐｍ〜約１１０ｐｐｍの範囲の重水素濃度を有する、請求項１４に記載の局所用組成物。
【請求項１】
局所用組成物であって、以下：
（ａ）約０．１％（ｗ／ｗ）〜約１５％（ｗ／ｗ）の濃度範囲の、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物；および
（ｂ）局所適用に適切な、皮膚科学的に受容可能な媒体
を含有する、組成物。
【請求項２】
前記Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物が、約０．５％（ｗ／ｗ）〜８％（ｗ／ｗ）の濃度範囲である、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項３】
ＤＮＡ損傷に対する皮膚細胞の抵抗性を高め、そして／または、皮膚細胞のＤＮＡ修復能を増強する方法であって、該方法は、請求項１に記載の局所用組成物の有効量を、皮膚に局所適用する工程を包含する、方法。
【請求項４】
紫外光への曝露により引き起こされる損傷から皮膚を保護する方法であって、該方法は、紫外光に曝露される前に、請求項１に記載の局所用組成物の、該損傷から皮膚を保護するための有効量を、皮膚に局所適用する工程を包含する、方法。
【請求項５】
紫外光への曝露により引き起こされる皮膚の損傷を処置する方法であって、該方法は、皮膚のある領域が紫外光に曝露された後に、請求項１に記載の局所用組成物の、紫外光により引き起こされる該皮膚の損傷を処置するための有効量を、該領域に局所適用する工程を包含する、方法。
【請求項６】
皮膚のしわ、角化症、もしくは脂褐素沈着を処置および／または予防する方法であって、該方法は、請求項１に記載の局所用組成物の、該皮膚のしわ、角化症、もしくは脂褐素沈着を減少および／または予防するための有効量を、皮膚に局所適用する工程を包含する、方法。
【請求項７】
局所用組成物であって、以下：
（ａ）約０．１％（ｗ／ｗ）〜約１５％（ｗ／ｗ）の濃度範囲の、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物；
（ｂ）低重水素含有水；および
（ｃ）皮膚科学的に受容可能なキャリア材料
を含有する、組成物。
【請求項８】
前記低重水素含有水が、０．１ｐｐｍ〜約１１０ｐｐｍの範囲の重水素濃度を有する、請求項７に記載の局所用組成物。
【請求項９】
前記Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物が、約０．５％（ｗ／ｗ）〜８％（ｗ／ｗ）の濃度範囲である、請求項７に記載の局所用組成物。
【請求項１０】
ＤＮＡ損傷に対する皮膚細胞の抵抗性を高め、そして／または、皮膚細胞のＤＮＡ修復能を増強する方法であって、該方法は、請求項７に記載の局所用組成物の有効量を、皮膚に局所適用する工程を包含する、方法。
【請求項１１】
紫外光への曝露により引き起こされる損傷から皮膚を保護する方法であって、該方法は、紫外光に曝露される前に、請求項７に記載の局所用組成物の、該損傷から皮膚を保護するための有効量を、皮膚に局所適用する工程を包含する、方法。
【請求項１２】
紫外光への曝露により引き起こされる皮膚の損傷を処置する方法であって、該方法は、皮膚のある領域が紫外光に曝露された後に、請求項７に記載の局所用組成物の、紫外光により引き起こされる該皮膚の損傷を処置するための有効量を、該領域に局所適用する工程を包含する、方法。
【請求項１３】
皮膚のしわ、角化症、もしくは脂褐素沈着を処置および／または予防する方法であって、該方法は、請求項７に記載の局所用組成物の、該皮膚のしわ、角化症、もしくは脂褐素沈着を減少および／または予防するための有効量を、皮膚に局所適用する工程を包含する、方法。
【請求項１４】
局所用組成物であって、以下：
（ａ）紫外光への曝露により引き起こされる、皮膚の損傷を予防および／または処置するために十分な量の、Ｕｎｃａｒｉａ種の水溶性抽出物；ならびに
（ｂ）皮膚科学的に受容可能な媒体
を含有する、組成物。
【請求項１５】
さらに低重水素含有水を含有する、請求項１４に記載の局所用組成物。
【請求項１６】
前記低重水素含有水が、０．１ｐｐｍ〜約１１０ｐｐｍの範囲の重水素濃度を有する、請求項１４に記載の局所用組成物。
【図１】
【公表番号】特表２００８−５１５７６６（Ｐ２００８−５１５７６６Ａ）
【公表日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０７５６８（Ｐ２００７−５０７５６８）
【出願日】平成１７年４月１３日（２００５．４．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１２３６９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９９６６２
【国際公開日】平成１７年１０月２７日（２００５．１０．２７）
【出願人】（５０６３４０７８１）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年４月１３日（２００５．４．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１２３６９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９９６６２
【国際公開日】平成１７年１０月２７日（２００５．１０．２７）
【出願人】（５０６３４０７８１）
【Ｆターム（参考）】
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