ＶＬＰおよびアミロイドβペプチドを含む組成物
【課題】 Ａβ−１−４２ペプチドのフラグメントおよび薬学的に許容されるその塩と化学的に結合しているウイルス様粒子（ＶＬＰ）構造物からなる構築物（以下「構築物」と称する）の新規使用、特に認知症、特にアルツハイマー型の認知症の処置のための「構築物」の投与に関する投与レジメン、投与様式および投与形態を提供すること。
【解決手段】 Ａβ−１−４２ペプチドのフラグメントおよび薬学的に許容されるその塩と化学的に結合しているウイルス様粒子（ＶＬＰ）構造物からなる構築物（以下「構築物」と称する）の新規使用、特に認知症、特にアルツハイマー型の認知症の処置のための「構築物」の投与に関する投与レジメン、投与様式および投与形態を見出した。
【解決手段】 Ａβ−１−４２ペプチドのフラグメントおよび薬学的に許容されるその塩と化学的に結合しているウイルス様粒子（ＶＬＰ）構造物からなる構築物（以下「構築物」と称する）の新規使用、特に認知症、特にアルツハイマー型の認知症の処置のための「構築物」の投与に関する投与レジメン、投与様式および投与形態を見出した。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ａβ−１−４２ペプチドのフラグメントおよび薬学的に許容されるその塩と化学的に結合しているウイルス様粒子（ＶＬＰ）構造物からなる構築物（以下「構築物」と称する）の新規使用、特に認知症、特にアルツハイマー型の認知症、とりわけ軽度から中程度のまたは重度のアルツハイマー病（ＡＤ）、およびアミロイド血管症を有する血管性認知症を有する患者の処置のための「構築物」の投与に関する投与レジメン、投与様式および投与形態、「構築物」の投与に応答して温血動物、とりわけヒト免疫系により生じる免疫細胞、とりわけ抗体産生細胞および抗体、ならびに遺伝子またはそのフラグメントの単離法、このような抗体の製造法、およびこのような抗体の医薬的使用法に関する。
【０００２】
本発明は、Ａβ−１−４２ペプチドのフラグメントおよび薬学的に許容されるその塩と化学的に結合しているウイルス様粒子（ＶＬＰ）構造物からなる構築物（以下「構築物」と称する）の新規使用、特にＡβが高レベルである患者、限定すべきではないがパーキンソン病に関連する認知症、レヴィー小体認知症を有する患者の処置用「構築物」の投与に関する投与レジメン、投与様式および投与形態に関する。
【０００３】
本発明は、Ａβ−１−４２ペプチドのフラグメントおよび薬学的に許容されるその塩と化学的に結合しているウイルス様粒子（ＶＬＰ）構造物からなる構築物（以下「構築物」と称する）の新規使用、特にＡＤを発症する危険性のある対象、限定すべきではないが、軽度の認識機能障害を有する対象、ＡｐｏＥ４のようなＡＤに関連する既知の遺伝子型を有する対象、トリソミー２１を有する対象およびＡＤの危険性を示す代理マーカーを有する対象の予防処置のための「構築物」の投与に関する投与レジメン、投与様式および投与形態に関する。
【背景技術】
【０００４】
老人性アミロイドプラークの主要な要素であるβ−アミロイドペプチドが、ＡＤにおける因果的役割を果たすことを示唆する、重要な証拠が蓄積している。ＡＤの好結果の疾患修飾治療は、脳のβ−アミロイドの沈着に影響する生成物を含む可能性が高い。能動的に免疫系により生じるまたは受動的に投与されるＡβ−特異的抗体が、Ａβ−アミロイド症の様々なトランスジェニックマウスモデルのプラークの重荷を常に縮小させる。しかし、Ａβ−抗体を生じるためにＡＤ患者の免疫系を刺激する最初の臨床的試みは、許容できない副作用（処置された患者の６％に髄膜脳炎［Orgogozo JM, Gilman S, Dartigues JF, Laurent B, Puel M, Kirby LC, Jouanny P, Dubois B, Eisner L, Flitman S, Michel BF, Boada M, Frank F, Hock C (2003)］、Ａβ４２免疫処置後ＡＤを有する患者の一部に亜急性髄膜脳炎、Neurology; 61: 46-54.）によって中断しなければならなかった。
【発明の概要】
【０００５】
驚くべきことに、より少ない有害な免疫反応およびより少ない微出血の発生が、本明細書に記載の「構築物」で観察される。特に、有害な免疫反応も微出血の増加した発生も、Ａβ−１−６ペプチドに化学的に結合しているＶＬＰからなる「構築物」で観察されない。
【０００６】
本発明の第１の局面において、驚くべきことに「構築物」は有利に、認知症を有する温血動物、とりわけヒトに皮下投与できることを見いだした。
【０００７】
本発明のさらなる局面において、驚くべきことに「構築物」は有利に、認知症を有する温血動物、とりわけヒトに筋肉内投与、鼻腔内投与および経口投与できることを見いだした。
【０００８】
第２の局面において、本発明は、「構築物」の皮下投与のための投与形態を提供する。「構築物」の皮下投与のための好ましい投与形態は、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、０．２５から０．７５ｍｇ／ｍＬ「構築物」、好ましくは０．４から０．６ｍｇ／ｍＬ、例えば０．５ｍｇ／ｍＬの「構築物」を含み、さらなる賦形剤無しの水溶液である。該投与形態は、使用直前まで冷凍したままでよい。該投与形態は、好ましくは温血動物に、とりわけ腹部にシリンジで皮下注射により投与する。投与形態の解凍のために、該投与形態は室温で約１５分から４５分間、例えば３０分間、放置できる。好ましくは、薬剤吸引前に、潜在する目に見えない物質の分散のためにバイアルを穏やかに数回反転させる。
【０００９】
本発明で使用されるとおりの「構築物」は、それ自体既知である。例えば、ＣｙｔｏｓのＷＯ ００／３２２７は、コア粒子（例えばＶＬＰ）、リンカーおよび抗原を含み一緒に秩序および反復抗原アレイを形成する構築物を提供するための技術を開示する。ＣｙｔｏｓおよびＮｏｖａｒｔｉｓのＷＯ ０２／０５６９０７は、バクテリオファージ、例えばＱβの組み換えタンパク質を含むＶＬＰ、リンカーおよび抗原、例えばＡβ１−４２またはそのフラグメントを含み、一緒に秩序および反復抗原アレイを形成する構築物を開示する。好ましくは、本明細書で使用される「構築物」は、Ａβ１−４２ペプチドのフラグメントに、より好ましくはＡβ−１−６に二価のリンカーで化学的に結合している高秩序のＶＬＰ構造物へ自己集合したＲＮＡバクテリオファージ、より好ましくはＲＮＡバクテリオファージＱβのカプシドタンパク質からなる。「構築物」は、ＷＯ ００／３２２７、ＷＯ ０２／０５６９０７またはＷＯ２００４／０１６２８２、とりわけ実施例１３に記載のとおりに製造、精製および投与でき、本明細書に引用されている特許出願ならびに文献、とりわけ実施例の最終産物は出典明示により本明細書に包含させる。
【００１０】
本明細書で使用される“処置”なる用語は、特に疾患に至る発病過程の進行の停止を目的とするおよび／または対症効果を有する処置に関する。
【００１１】
本明細書で使用される“予防処置”なる用語は、特に疾患に至る発病過程の停止を目的とする処置に関する。
【００１２】
本明細書で使用される“アルツハイマー型の認知症”なる用語は、特にDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition (DSM-IV)基準によって定義されるとおりの疾患に関する。
【００１３】
第３の局面において、本発明は、処置を必要とするヒト患者に、約４から８週間ごと、好ましくは約５から７週間ごと、特に約６週間ごとに、５から１７５μｇ、好ましくは１５から１２５μｇ、より好ましくは約２５から１００μｇ、例えば５０μｇまたは７５μｇの「構築物」を投与することを含む、ヒト患者の認知症の処置法に関する。
【００１４】
本発明の第４の局面において、処置を必要とするヒト患者に、約４から８週間ごと、好ましくは約５から７週間ごと、特に約６週間ごとに、５から１０００μｇ、好ましくは５から３００μｇ、より好ましくは約５０から２００、より好ましくは５０−１５０μｇ、例えば５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇまたは１５０μｇの「構築物」を投与することを含む、ヒト患者の認知症の処置法に関する。
注射の頻度は、患者の応答に依存して変化できる。
【００１５】
例えば、注射を抗体力価にしたがって投与すべきであれば、投与の頻度は変化できる。
上記疾患の処置における「構築物」の実用性は、適当な臨床試験、例えば実施例に記載のもの、例えば患者に４から８週間ごとに、２５から１００μｇの「構築物」の全１日用量を適用する試験で行うことができる。
【００１６】
適当な臨床試験は、特にアルツハイマー病患者の無作為化、二重盲検式、プラセボ対照、平行試験、またはオープンラベル試験である。
【００１７】
さらなる局面において、本発明は、少なくとも１種の「構築物」および少なくとも１種の向知性剤、好ましくは１種のコリンエステラーゼ阻害剤またはメマンチンを含む組合せ剤に関する。
【００１８】
本明細書で使用される“向知性剤”なる用語は、限定すべきではないが、向知性の植物抽出物、カルシウムアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤、ジヒドロエルゴトキシン、ニセルゴリン、ピラセタム、プリン誘導体、ピリチノール、ビンカミンおよびビンポセチンを含む。
【００１９】
本明細書で使用される“向知性の植物抽出物”なる用語は、限定すべきではないが、イチョウ葉由来の抽出物を含む。本明細書で使用される“カルシウムアンタゴニスト”なる用語は、限定すべきではないが、シンナリジンおよびニモジピンを含む。本明細書で使用される“コリンエステラーゼ阻害剤”なる用語は、限定すべきではないが、ドネペジルヒドロクロライド、リバスチグミンおよびガランタミンヒドロブロマイドを含む。本明細書で使用される“プリン誘導体”なる用語は、限定すべきではないが、ペンチフィリンを含む。
【００２０】
イチョウ葉由来の抽出物は、例えば商標名ＧｉｎｋｏｄｉｌａｔＴＭの下に、例えば販売されている形で、添付文書により提供される情報にしたがって投与できる。シンナリジンは、例えば商標名Ｃｉｎｎａｒｉｚｉｎ ｆｏｒｔｅ−ｒａｔｉｏｐｈａｒｍＴＭの下に、例えば販売されている形で投与できる。ニモジピンは、例えば商標名ＮｉｍｏｔｏｐＴＭの下に、例えば販売されている形で投与できる。ドネペジルヒドロクロライドは、例えば商標名ＡｒｉｃｅｐｔＴＭの下に、例えば販売されている形で投与できる。リバスチグミンは、ＵＳ ５，６０２，１７６に記載のとおりに製造できる。それは、例えば商標名ＥｘｅｌｏｎＴＭの下に、例えば販売されている形で投与できる。ガランタミンヒドロブロマイドは、例えば商標名ＲｅｍｉｎｙｌＴＭの下に、例えば販売されている形で投与できる。ジヒドロエルゴトキシンは、例えば商標名ＨｙｄｅｒｇｉｎＴＭの下に、例えば販売されている形で投与できる。ニセルゴリンは、例えば商標名ＳｅｒｍｉｏｎＴＭの下に、例えば販売されている形で投与できる。ピラセタムは、例えば商標名ＣｅｒｅｂｒｏｆｏｒｔｅＴＭの下に、例えば販売されている形で投与できる。ペンチフィリンは、例えば商標名ＣｏｓａｌｄｏｎＴＭの下に、例えば販売されている形で投与できる。ピリチノールは、例えば商標名ＥｎｃｅｐｈａｂｏｌＴＭの下に、例えば販売されている形で投与できる。ビンポセチンは、例えば商標名ＣａｖｉｎｔｏｎＴＭの下に、例えば販売されている形で投与できる。メマンチンは、例えば商標名ＡｘｕｒａＴＭまたはＮａｍｅｎｄａＴＭの下に、例えば販売されている形で投与できる。
【００２１】
コードナンバー、一般名または商標名により同定される活性成分の構造は、標準概論“Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ”の現版またはデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えばＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から得ることができる。それらの対応する内容を出典明示により本明細書に包含させる。
【００２２】
したがって、本発明は、同時に、個別にまたは連続して使用するための、とりわけ認知症の処置法に使用するための、本発明の「構築物」、および向知性の植物抽出物、カルシウムアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤、ジヒドロエルゴトキシン、ニセルゴリン、ピラセタム、プリン誘導体、ピリチノール、ビンカミンおよびビンポセチンまたはメマンチンからなる群から選択される少なくとも１種の向知性剤（活性成分はそれぞれの場合に、遊離形または薬学的に許容される塩形で存在する）ならびに所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組合せ剤にも関する。
このような組合せ剤は、好ましくは組合せ製剤である。
【００２３】
他の薬剤は、「構築物」、例えばＳＲＩ、ＳＮＲＩ、ＮＲＩのような抗鬱剤、リスペリドンのような抗精神病剤、インシュリンまたはメトホルミンのような抗糖尿病剤、セレギリン、ビタミンＥのような抗酸化剤、ＮＳＡＩＤのような抗炎症剤、スタチンのような脂質低下剤、エストロゲンのようなホルモン置換剤、βセクレターゼ（abeta secretase）阻害剤のようなアミロイド低下剤、βシート阻害剤のような凝集阻害剤、キレート剤、酢酸グラチラマーのような免疫調節剤と組み合わせて使用できる。
【００２４】
本明細書で使用される“組合せ製剤”なる用語は、上記のとおりの活性成分を独立して、または異なる量の成分を有する様々な固定された組合せ剤の使用により、すなわち同時にまたは異なる時点で投与できるという意味で、とりわけ“複数パーツのキット”と定義する。次いで複数パーツのキットのパーツは、例えば、同時にまたは異なる時点で、すなわち、異なる時点で、かつ任意の複数パーツのキットのパーツと等しいまたは異なる時間間隔で投与できる。好ましくは、時間間隔は、パーツの組合せた使用で処置される疾患に対する効果が、任意の１種のみの活性成分の使用により得られる効果よりも大きいように選択する。
【００２５】
したがって、本発明は、また下記を提供する
・認知症、特にアルツハイマー病の処置用医薬の製造のための本明細書に記載の組合せ剤の使用；および
・本明細書に記載の組合せ剤と認知症、特にアルツハイマー病の処置における、同時に、個別にまたは連続して使用するための指示書を一緒に含む、市販用パッケージ。
【００２６】
本発明の好ましい態様において、組合せパートナー（ｂ）は、コリンエステラーゼ阻害剤、とりわけリバスチグミンまたはメマンチンである。
【００２７】
組合せパートナーを単一の投与形として投与するとき、用量および投与経路は、添付文書により提供されるとおり適用できる。特に、組合せパートナー（ｂ）を下記の用量で患者に投与できる：
【００２８】
シンナリジンは約７５から約１５０ｍｇの全一日用量で患者に投与され得る。
ニモジピンは約６０から約１２０ｍｇの全一日用量で患者に投与され得る。
ドネペジルヒドロクロライドは約５から約１０ｍｇの全一日用量で患者に投与され得る。
リバスチグミンは約６から約１２ｍｇの全一日用量で患者に投与され得る。
ガランタミンは約１２から約２４ｍｇ、例えば１２ｍｇで一日二回の全一日用量で患者に投与され得る。
ジヒドロエルゴトキシンは約４から約１０ｍｇ、例えば約８ｍｇの全一日用量で患者にメタンスルホネートの形で投与され得る。
ニセルゴリンは約４から約８ｍｇの全一日用量で患者に筋肉内注射により酒石酸エステルの形で投与され得る。
ガランタミンは約１２００から約５０００ｍｇ、例えば４８００ｍｇ／日の全一日用量で患者に投与され得る。
ペンチフィリンは約４００から約８００ｍｇの全一日用量で患者に投与され得る。
ピリチノールは約６００ｍｇの全一日用量で患者に塩酸エステルの形で投与され得る。
ビンポセチンは約１０から約１５ｍｇの全一日用量で患者に投与され得る。
メマンチンは例えば約２０ｍｇの全一日用量で患者に塩酸メマンチンの形で投与され得る。
【００２９】
さらなる局面において、本発明は、「構築物」により誘導されるＡβ１−４２に対するヒトモノクローナル抗体、好ましくはＡβ−１−４２のＮ末端を認識するＡβ抗体を提供する。
【００３０】
ヒト患者の血液から単離されたＢ細胞由来ヒトモノクローナル抗体を作製するための効果的な方法は、Elisabetta Traggiai, Stephan Becker, Kanta Subbarao, Larissa Kolesnikova, Yasushi Uematsu, Maria Rita Gismondo, Brian R Murphy, Rino Rappuoli & Antonio Lanzavecchia in Nature Medicine 10, 871 - 875 (2004)により記載されており、また本文献を出典明示により本明細書に包含させる。
【実施例】
【００３１】
下記の実施例１から４において、男性および女性患者は、ＭＭＳＥスコア１６から２６（両端を含む）で確認されるとおりの軽度から中程度のＡＤを有する５０から８０歳（両端を含む）であり、（同居しているか、一人暮らしならば毎日連絡を取る）介護人のいる外来患者であり、アルツハイマー型の認知症に関してＤＳＭ−ＩＶ基準を満たし、そして神経障害およびコミュニケーション障害ならびに卒中の国立研究所（ＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ）によりほぼ確実な（probable）ＡＤであるという臨床診断の基準を満たしている。各患者は４週間のスクリーニング期間（−２８日目から−１日目）、ベースライン期間（０週目の１日目の投与前）、０、６および１８週目の外来条件下３度の単一投与処置（１日目、４３日目、１２７日目）、２から４週間隔で２、４、８、１２、１６、２０、２２、２６、３０および３４週目のさらなる１０回の外来（すなわち試験１５、２９、５７、８５、１１３、１４１、１５５、１８３、２１１および２３９日目）、および４２および５２週目の２回のさらなる外来（すなわち試験２９５および３６５日目）に参加する。安全評価は、一般的な身体検査、神経学的診察、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、生命徴候、標準臨床検査評価（血液学、血液化学、尿検査）、血液および脳脊髄液（ＣＳＦ）の特別な免疫学検査評価、脳の核磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）、ならびに有害事象および重篤な有害事象モニタリングを含む。さらに、患者および介護人は、健康状態の何らかの予期しない悪化に注意するよう（言葉でおよび文書で）指示される。
【００３２】
Ａβ−抗体反応は、ＥＬＩＳＡ法を使用し、血清およびＣＳＦのＡβ−抗体力価（ＩｇＧおよびＩｇＭ）の測定により評価する。ｅｘ ｖｉｖｏでの血清およびＣＳＦのＡβ−抗体結合特性は、ヒトおよびβ−アミロイド前駆物質タンパク質（ＡＰＰ）トランスジェニックマウス脳組織の免疫学的方法により探求する。血清のＶＬＰ−抗体力価反応は、Ａβへの免疫反応に関して担体化合物への免疫反応を調査することで評価する。
【００３３】
調査する薬理学的評価は下記の評価を含む：１）ＣＳＦ（Ａβペプチドおよびそのイソ型、タウタンパク質およびそのイソ型、リン酸タウ）および血漿（Ａβペプチドおよびそのイソ型）における疾患関連マーカーの測定；２）容積測定のＭＲＩ、３）一組の神経心理学的試験、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、臨床的認知症評価（ＣＤＲ）およびアルツハイマー病共同調査−日常生活調査（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ）、および４）脳内のβ−アミロイド斑のｉｎ ｖｉｖｏ検出のために開発された新規β−アミロイド選択的トレーサーである１１Ｃ−Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ−Ｂ（１１Ｃ−ＰＩＢ）および１８Ｆ−フルオロデオキシグルコース（１８ＦＤＧ）を用いた陽電子放射断層撮影法。
【００３４】
応答者は、Ａβ−特異的抗体力価のベースラインを超える顕著な増加を示す、および最近の三度の注射後に血清中のＩｇＭからＩｇＧへの抗体イソ型スイッチを示す、患者と定義する。Ａβ−特異的抗体力価は、較正値としての標準血清に関して、特異的抗体を検出するアッセイである、有効な酵素免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）の定量下限濃度（ＬＬＯＱ）を超える力価として定義する。
【００３５】
実施例１：軽度から中程度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有する患者における、２５μｇの「構築物」の３度の皮下注射での一施設、無作為化、二重盲検式、プラセボ対照試験
全３０名の患者を「構築物」またはプラセボを３度のｓ．ｃ．注射で与えるために無作為化する。二重盲検条件下で、２４名の患者に活性薬剤「構築物」を与え、そして６名の患者にプラセボを与える。２５μｇの「構築物」またはプラセボの３度のｓ．ｃ．注射を、各患者に、０、６および１８週目に投与する。
【００３６】
実施例２：軽度から中程度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有する患者における、５０μｇの「構築物」の３度の皮下注射での一施設、無作為化、二重盲検式、プラセボ対照試験
全３０名の患者を「構築物」またはプラセボを３度のｓ．ｃ．注射で与えるために無作為化する。二重盲検条件下で、２４名の患者に活性薬剤「構築物」を与え、そして６名の患者にプラセボを与える。５０μｇの「構築物」またはプラセボの３度のｓ．ｃ．注射を、各患者に、０、６および１８週目に投与する。
【００３７】
実施例３：軽度から中程度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有する患者における、１００μｇの「構築物」の３度の皮下注射での一施設、無作為化、二重盲検式、プラセボ対照試験
全３０名の患者を「構築物」またはプラセボを３度のｓ．ｃ．注射で与えるために無作為化する。二重盲検条件下で、２４名の患者に活性薬剤「構築物」を与え、そして６名の患者にプラセボを与える。１００μｇの「構築物」またはプラセボを３度のｓ．ｃ．注射で、各患者に、０、６および１８週目に投与する。
【００３８】
実施例４：血清の抗体力価の測定
血液サンプルを直接静脈穿刺により採取する。全１０ｍＬの静脈血を平壁チューブに回収する。該サンプルを４５分間室温で凝固させ、次いで１０分間約２５００ｇで遠心する。血清チューブを静脈穿刺後６０分以内に冷凍させ、行っている分析中＜−７０℃で維持する。
【００３９】
実施例５：軽度から中程度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有する患者における、１５０μｇの「構築物」の３度の皮下注射での一施設、無作為化、二重盲検式、プラセボ対照試験
全３０名の患者を「構築物」またはプラセボを３度のｓ．ｃ．注射で与えるために無作為化する。二重盲検条件下で、２４名の患者に活性薬剤「構築物」を与え、そして６名の患者にプラセボを与える。１５０μｇの「構築物」またはプラセボを３度のｓ．ｃ．注射で、各患者に、０、６および１８週目に投与する。
【００４０】
実施例６：軽度から中程度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有する患者における、３００μｇの「構築物」の３度の皮下注射での一施設、無作為化、二重盲検式、プラセボ対照試験
全３０名の患者を「構築物」またはプラセボを３度のｓ．ｃ．注射で与えるために無作為化する。二重盲検条件下で、２４名の患者に活性薬剤「構築物」を与え、そして６名の患者にプラセボを与える。３００μｇの「構築物」またはプラセボを３度のｓ．ｃ．注射で、各患者に、０、６および１８週目に投与する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ａβ−１−４２ペプチドのフラグメントおよび薬学的に許容されるその塩と化学的に結合しているウイルス様粒子（ＶＬＰ）構造物からなる構築物（以下「構築物」と称する）の新規使用、特に認知症、特にアルツハイマー型の認知症、とりわけ軽度から中程度のまたは重度のアルツハイマー病（ＡＤ）、およびアミロイド血管症を有する血管性認知症を有する患者の処置のための「構築物」の投与に関する投与レジメン、投与様式および投与形態、「構築物」の投与に応答して温血動物、とりわけヒト免疫系により生じる免疫細胞、とりわけ抗体産生細胞および抗体、ならびに遺伝子またはそのフラグメントの単離法、このような抗体の製造法、およびこのような抗体の医薬的使用法に関する。
【０００２】
本発明は、Ａβ−１−４２ペプチドのフラグメントおよび薬学的に許容されるその塩と化学的に結合しているウイルス様粒子（ＶＬＰ）構造物からなる構築物（以下「構築物」と称する）の新規使用、特にＡβが高レベルである患者、限定すべきではないがパーキンソン病に関連する認知症、レヴィー小体認知症を有する患者の処置用「構築物」の投与に関する投与レジメン、投与様式および投与形態に関する。
【０００３】
本発明は、Ａβ−１−４２ペプチドのフラグメントおよび薬学的に許容されるその塩と化学的に結合しているウイルス様粒子（ＶＬＰ）構造物からなる構築物（以下「構築物」と称する）の新規使用、特にＡＤを発症する危険性のある対象、限定すべきではないが、軽度の認識機能障害を有する対象、ＡｐｏＥ４のようなＡＤに関連する既知の遺伝子型を有する対象、トリソミー２１を有する対象およびＡＤの危険性を示す代理マーカーを有する対象の予防処置のための「構築物」の投与に関する投与レジメン、投与様式および投与形態に関する。
【背景技術】
【０００４】
老人性アミロイドプラークの主要な要素であるβ−アミロイドペプチドが、ＡＤにおける因果的役割を果たすことを示唆する、重要な証拠が蓄積している。ＡＤの好結果の疾患修飾治療は、脳のβ−アミロイドの沈着に影響する生成物を含む可能性が高い。能動的に免疫系により生じるまたは受動的に投与されるＡβ−特異的抗体が、Ａβ−アミロイド症の様々なトランスジェニックマウスモデルのプラークの重荷を常に縮小させる。しかし、Ａβ−抗体を生じるためにＡＤ患者の免疫系を刺激する最初の臨床的試みは、許容できない副作用（処置された患者の６％に髄膜脳炎［Orgogozo JM, Gilman S, Dartigues JF, Laurent B, Puel M, Kirby LC, Jouanny P, Dubois B, Eisner L, Flitman S, Michel BF, Boada M, Frank F, Hock C (2003)］、Ａβ４２免疫処置後ＡＤを有する患者の一部に亜急性髄膜脳炎、Neurology; 61: 46-54.）によって中断しなければならなかった。
【発明の概要】
【０００５】
驚くべきことに、より少ない有害な免疫反応およびより少ない微出血の発生が、本明細書に記載の「構築物」で観察される。特に、有害な免疫反応も微出血の増加した発生も、Ａβ−１−６ペプチドに化学的に結合しているＶＬＰからなる「構築物」で観察されない。
【０００６】
本発明の第１の局面において、驚くべきことに「構築物」は有利に、認知症を有する温血動物、とりわけヒトに皮下投与できることを見いだした。
【０００７】
本発明のさらなる局面において、驚くべきことに「構築物」は有利に、認知症を有する温血動物、とりわけヒトに筋肉内投与、鼻腔内投与および経口投与できることを見いだした。
【０００８】
第２の局面において、本発明は、「構築物」の皮下投与のための投与形態を提供する。「構築物」の皮下投与のための好ましい投与形態は、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、０．２５から０．７５ｍｇ／ｍＬ「構築物」、好ましくは０．４から０．６ｍｇ／ｍＬ、例えば０．５ｍｇ／ｍＬの「構築物」を含み、さらなる賦形剤無しの水溶液である。該投与形態は、使用直前まで冷凍したままでよい。該投与形態は、好ましくは温血動物に、とりわけ腹部にシリンジで皮下注射により投与する。投与形態の解凍のために、該投与形態は室温で約１５分から４５分間、例えば３０分間、放置できる。好ましくは、薬剤吸引前に、潜在する目に見えない物質の分散のためにバイアルを穏やかに数回反転させる。
【０００９】
本発明で使用されるとおりの「構築物」は、それ自体既知である。例えば、ＣｙｔｏｓのＷＯ ００／３２２７は、コア粒子（例えばＶＬＰ）、リンカーおよび抗原を含み一緒に秩序および反復抗原アレイを形成する構築物を提供するための技術を開示する。ＣｙｔｏｓおよびＮｏｖａｒｔｉｓのＷＯ ０２／０５６９０７は、バクテリオファージ、例えばＱβの組み換えタンパク質を含むＶＬＰ、リンカーおよび抗原、例えばＡβ１−４２またはそのフラグメントを含み、一緒に秩序および反復抗原アレイを形成する構築物を開示する。好ましくは、本明細書で使用される「構築物」は、Ａβ１−４２ペプチドのフラグメントに、より好ましくはＡβ−１−６に二価のリンカーで化学的に結合している高秩序のＶＬＰ構造物へ自己集合したＲＮＡバクテリオファージ、より好ましくはＲＮＡバクテリオファージＱβのカプシドタンパク質からなる。「構築物」は、ＷＯ ００／３２２７、ＷＯ ０２／０５６９０７またはＷＯ２００４／０１６２８２、とりわけ実施例１３に記載のとおりに製造、精製および投与でき、本明細書に引用されている特許出願ならびに文献、とりわけ実施例の最終産物は出典明示により本明細書に包含させる。
【００１０】
本明細書で使用される“処置”なる用語は、特に疾患に至る発病過程の進行の停止を目的とするおよび／または対症効果を有する処置に関する。
【００１１】
本明細書で使用される“予防処置”なる用語は、特に疾患に至る発病過程の停止を目的とする処置に関する。
【００１２】
本明細書で使用される“アルツハイマー型の認知症”なる用語は、特にDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition (DSM-IV)基準によって定義されるとおりの疾患に関する。
【００１３】
第３の局面において、本発明は、処置を必要とするヒト患者に、約４から８週間ごと、好ましくは約５から７週間ごと、特に約６週間ごとに、５から１７５μｇ、好ましくは１５から１２５μｇ、より好ましくは約２５から１００μｇ、例えば５０μｇまたは７５μｇの「構築物」を投与することを含む、ヒト患者の認知症の処置法に関する。
【００１４】
本発明の第４の局面において、処置を必要とするヒト患者に、約４から８週間ごと、好ましくは約５から７週間ごと、特に約６週間ごとに、５から１０００μｇ、好ましくは５から３００μｇ、より好ましくは約５０から２００、より好ましくは５０−１５０μｇ、例えば５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇまたは１５０μｇの「構築物」を投与することを含む、ヒト患者の認知症の処置法に関する。
注射の頻度は、患者の応答に依存して変化できる。
【００１５】
例えば、注射を抗体力価にしたがって投与すべきであれば、投与の頻度は変化できる。
上記疾患の処置における「構築物」の実用性は、適当な臨床試験、例えば実施例に記載のもの、例えば患者に４から８週間ごとに、２５から１００μｇの「構築物」の全１日用量を適用する試験で行うことができる。
【００１６】
適当な臨床試験は、特にアルツハイマー病患者の無作為化、二重盲検式、プラセボ対照、平行試験、またはオープンラベル試験である。
【００１７】
さらなる局面において、本発明は、少なくとも１種の「構築物」および少なくとも１種の向知性剤、好ましくは１種のコリンエステラーゼ阻害剤またはメマンチンを含む組合せ剤に関する。
【００１８】
本明細書で使用される“向知性剤”なる用語は、限定すべきではないが、向知性の植物抽出物、カルシウムアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤、ジヒドロエルゴトキシン、ニセルゴリン、ピラセタム、プリン誘導体、ピリチノール、ビンカミンおよびビンポセチンを含む。
【００１９】
本明細書で使用される“向知性の植物抽出物”なる用語は、限定すべきではないが、イチョウ葉由来の抽出物を含む。本明細書で使用される“カルシウムアンタゴニスト”なる用語は、限定すべきではないが、シンナリジンおよびニモジピンを含む。本明細書で使用される“コリンエステラーゼ阻害剤”なる用語は、限定すべきではないが、ドネペジルヒドロクロライド、リバスチグミンおよびガランタミンヒドロブロマイドを含む。本明細書で使用される“プリン誘導体”なる用語は、限定すべきではないが、ペンチフィリンを含む。
【００２０】
イチョウ葉由来の抽出物は、例えば商標名ＧｉｎｋｏｄｉｌａｔＴＭの下に、例えば販売されている形で、添付文書により提供される情報にしたがって投与できる。シンナリジンは、例えば商標名Ｃｉｎｎａｒｉｚｉｎ ｆｏｒｔｅ−ｒａｔｉｏｐｈａｒｍＴＭの下に、例えば販売されている形で投与できる。ニモジピンは、例えば商標名ＮｉｍｏｔｏｐＴＭの下に、例えば販売されている形で投与できる。ドネペジルヒドロクロライドは、例えば商標名ＡｒｉｃｅｐｔＴＭの下に、例えば販売されている形で投与できる。リバスチグミンは、ＵＳ ５，６０２，１７６に記載のとおりに製造できる。それは、例えば商標名ＥｘｅｌｏｎＴＭの下に、例えば販売されている形で投与できる。ガランタミンヒドロブロマイドは、例えば商標名ＲｅｍｉｎｙｌＴＭの下に、例えば販売されている形で投与できる。ジヒドロエルゴトキシンは、例えば商標名ＨｙｄｅｒｇｉｎＴＭの下に、例えば販売されている形で投与できる。ニセルゴリンは、例えば商標名ＳｅｒｍｉｏｎＴＭの下に、例えば販売されている形で投与できる。ピラセタムは、例えば商標名ＣｅｒｅｂｒｏｆｏｒｔｅＴＭの下に、例えば販売されている形で投与できる。ペンチフィリンは、例えば商標名ＣｏｓａｌｄｏｎＴＭの下に、例えば販売されている形で投与できる。ピリチノールは、例えば商標名ＥｎｃｅｐｈａｂｏｌＴＭの下に、例えば販売されている形で投与できる。ビンポセチンは、例えば商標名ＣａｖｉｎｔｏｎＴＭの下に、例えば販売されている形で投与できる。メマンチンは、例えば商標名ＡｘｕｒａＴＭまたはＮａｍｅｎｄａＴＭの下に、例えば販売されている形で投与できる。
【００２１】
コードナンバー、一般名または商標名により同定される活性成分の構造は、標準概論“Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ”の現版またはデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えばＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から得ることができる。それらの対応する内容を出典明示により本明細書に包含させる。
【００２２】
したがって、本発明は、同時に、個別にまたは連続して使用するための、とりわけ認知症の処置法に使用するための、本発明の「構築物」、および向知性の植物抽出物、カルシウムアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤、ジヒドロエルゴトキシン、ニセルゴリン、ピラセタム、プリン誘導体、ピリチノール、ビンカミンおよびビンポセチンまたはメマンチンからなる群から選択される少なくとも１種の向知性剤（活性成分はそれぞれの場合に、遊離形または薬学的に許容される塩形で存在する）ならびに所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組合せ剤にも関する。
このような組合せ剤は、好ましくは組合せ製剤である。
【００２３】
他の薬剤は、「構築物」、例えばＳＲＩ、ＳＮＲＩ、ＮＲＩのような抗鬱剤、リスペリドンのような抗精神病剤、インシュリンまたはメトホルミンのような抗糖尿病剤、セレギリン、ビタミンＥのような抗酸化剤、ＮＳＡＩＤのような抗炎症剤、スタチンのような脂質低下剤、エストロゲンのようなホルモン置換剤、βセクレターゼ（abeta secretase）阻害剤のようなアミロイド低下剤、βシート阻害剤のような凝集阻害剤、キレート剤、酢酸グラチラマーのような免疫調節剤と組み合わせて使用できる。
【００２４】
本明細書で使用される“組合せ製剤”なる用語は、上記のとおりの活性成分を独立して、または異なる量の成分を有する様々な固定された組合せ剤の使用により、すなわち同時にまたは異なる時点で投与できるという意味で、とりわけ“複数パーツのキット”と定義する。次いで複数パーツのキットのパーツは、例えば、同時にまたは異なる時点で、すなわち、異なる時点で、かつ任意の複数パーツのキットのパーツと等しいまたは異なる時間間隔で投与できる。好ましくは、時間間隔は、パーツの組合せた使用で処置される疾患に対する効果が、任意の１種のみの活性成分の使用により得られる効果よりも大きいように選択する。
【００２５】
したがって、本発明は、また下記を提供する
・認知症、特にアルツハイマー病の処置用医薬の製造のための本明細書に記載の組合せ剤の使用；および
・本明細書に記載の組合せ剤と認知症、特にアルツハイマー病の処置における、同時に、個別にまたは連続して使用するための指示書を一緒に含む、市販用パッケージ。
【００２６】
本発明の好ましい態様において、組合せパートナー（ｂ）は、コリンエステラーゼ阻害剤、とりわけリバスチグミンまたはメマンチンである。
【００２７】
組合せパートナーを単一の投与形として投与するとき、用量および投与経路は、添付文書により提供されるとおり適用できる。特に、組合せパートナー（ｂ）を下記の用量で患者に投与できる：
【００２８】
シンナリジンは約７５から約１５０ｍｇの全一日用量で患者に投与され得る。
ニモジピンは約６０から約１２０ｍｇの全一日用量で患者に投与され得る。
ドネペジルヒドロクロライドは約５から約１０ｍｇの全一日用量で患者に投与され得る。
リバスチグミンは約６から約１２ｍｇの全一日用量で患者に投与され得る。
ガランタミンは約１２から約２４ｍｇ、例えば１２ｍｇで一日二回の全一日用量で患者に投与され得る。
ジヒドロエルゴトキシンは約４から約１０ｍｇ、例えば約８ｍｇの全一日用量で患者にメタンスルホネートの形で投与され得る。
ニセルゴリンは約４から約８ｍｇの全一日用量で患者に筋肉内注射により酒石酸エステルの形で投与され得る。
ガランタミンは約１２００から約５０００ｍｇ、例えば４８００ｍｇ／日の全一日用量で患者に投与され得る。
ペンチフィリンは約４００から約８００ｍｇの全一日用量で患者に投与され得る。
ピリチノールは約６００ｍｇの全一日用量で患者に塩酸エステルの形で投与され得る。
ビンポセチンは約１０から約１５ｍｇの全一日用量で患者に投与され得る。
メマンチンは例えば約２０ｍｇの全一日用量で患者に塩酸メマンチンの形で投与され得る。
【００２９】
さらなる局面において、本発明は、「構築物」により誘導されるＡβ１−４２に対するヒトモノクローナル抗体、好ましくはＡβ−１−４２のＮ末端を認識するＡβ抗体を提供する。
【００３０】
ヒト患者の血液から単離されたＢ細胞由来ヒトモノクローナル抗体を作製するための効果的な方法は、Elisabetta Traggiai, Stephan Becker, Kanta Subbarao, Larissa Kolesnikova, Yasushi Uematsu, Maria Rita Gismondo, Brian R Murphy, Rino Rappuoli & Antonio Lanzavecchia in Nature Medicine 10, 871 - 875 (2004)により記載されており、また本文献を出典明示により本明細書に包含させる。
【実施例】
【００３１】
下記の実施例１から４において、男性および女性患者は、ＭＭＳＥスコア１６から２６（両端を含む）で確認されるとおりの軽度から中程度のＡＤを有する５０から８０歳（両端を含む）であり、（同居しているか、一人暮らしならば毎日連絡を取る）介護人のいる外来患者であり、アルツハイマー型の認知症に関してＤＳＭ−ＩＶ基準を満たし、そして神経障害およびコミュニケーション障害ならびに卒中の国立研究所（ＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ）によりほぼ確実な（probable）ＡＤであるという臨床診断の基準を満たしている。各患者は４週間のスクリーニング期間（−２８日目から−１日目）、ベースライン期間（０週目の１日目の投与前）、０、６および１８週目の外来条件下３度の単一投与処置（１日目、４３日目、１２７日目）、２から４週間隔で２、４、８、１２、１６、２０、２２、２６、３０および３４週目のさらなる１０回の外来（すなわち試験１５、２９、５７、８５、１１３、１４１、１５５、１８３、２１１および２３９日目）、および４２および５２週目の２回のさらなる外来（すなわち試験２９５および３６５日目）に参加する。安全評価は、一般的な身体検査、神経学的診察、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、生命徴候、標準臨床検査評価（血液学、血液化学、尿検査）、血液および脳脊髄液（ＣＳＦ）の特別な免疫学検査評価、脳の核磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）、ならびに有害事象および重篤な有害事象モニタリングを含む。さらに、患者および介護人は、健康状態の何らかの予期しない悪化に注意するよう（言葉でおよび文書で）指示される。
【００３２】
Ａβ−抗体反応は、ＥＬＩＳＡ法を使用し、血清およびＣＳＦのＡβ−抗体力価（ＩｇＧおよびＩｇＭ）の測定により評価する。ｅｘ ｖｉｖｏでの血清およびＣＳＦのＡβ−抗体結合特性は、ヒトおよびβ−アミロイド前駆物質タンパク質（ＡＰＰ）トランスジェニックマウス脳組織の免疫学的方法により探求する。血清のＶＬＰ−抗体力価反応は、Ａβへの免疫反応に関して担体化合物への免疫反応を調査することで評価する。
【００３３】
調査する薬理学的評価は下記の評価を含む：１）ＣＳＦ（Ａβペプチドおよびそのイソ型、タウタンパク質およびそのイソ型、リン酸タウ）および血漿（Ａβペプチドおよびそのイソ型）における疾患関連マーカーの測定；２）容積測定のＭＲＩ、３）一組の神経心理学的試験、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、臨床的認知症評価（ＣＤＲ）およびアルツハイマー病共同調査−日常生活調査（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ）、および４）脳内のβ−アミロイド斑のｉｎ ｖｉｖｏ検出のために開発された新規β−アミロイド選択的トレーサーである１１Ｃ−Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ−Ｂ（１１Ｃ−ＰＩＢ）および１８Ｆ−フルオロデオキシグルコース（１８ＦＤＧ）を用いた陽電子放射断層撮影法。
【００３４】
応答者は、Ａβ−特異的抗体力価のベースラインを超える顕著な増加を示す、および最近の三度の注射後に血清中のＩｇＭからＩｇＧへの抗体イソ型スイッチを示す、患者と定義する。Ａβ−特異的抗体力価は、較正値としての標準血清に関して、特異的抗体を検出するアッセイである、有効な酵素免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）の定量下限濃度（ＬＬＯＱ）を超える力価として定義する。
【００３５】
実施例１：軽度から中程度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有する患者における、２５μｇの「構築物」の３度の皮下注射での一施設、無作為化、二重盲検式、プラセボ対照試験
全３０名の患者を「構築物」またはプラセボを３度のｓ．ｃ．注射で与えるために無作為化する。二重盲検条件下で、２４名の患者に活性薬剤「構築物」を与え、そして６名の患者にプラセボを与える。２５μｇの「構築物」またはプラセボの３度のｓ．ｃ．注射を、各患者に、０、６および１８週目に投与する。
【００３６】
実施例２：軽度から中程度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有する患者における、５０μｇの「構築物」の３度の皮下注射での一施設、無作為化、二重盲検式、プラセボ対照試験
全３０名の患者を「構築物」またはプラセボを３度のｓ．ｃ．注射で与えるために無作為化する。二重盲検条件下で、２４名の患者に活性薬剤「構築物」を与え、そして６名の患者にプラセボを与える。５０μｇの「構築物」またはプラセボの３度のｓ．ｃ．注射を、各患者に、０、６および１８週目に投与する。
【００３７】
実施例３：軽度から中程度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有する患者における、１００μｇの「構築物」の３度の皮下注射での一施設、無作為化、二重盲検式、プラセボ対照試験
全３０名の患者を「構築物」またはプラセボを３度のｓ．ｃ．注射で与えるために無作為化する。二重盲検条件下で、２４名の患者に活性薬剤「構築物」を与え、そして６名の患者にプラセボを与える。１００μｇの「構築物」またはプラセボを３度のｓ．ｃ．注射で、各患者に、０、６および１８週目に投与する。
【００３８】
実施例４：血清の抗体力価の測定
血液サンプルを直接静脈穿刺により採取する。全１０ｍＬの静脈血を平壁チューブに回収する。該サンプルを４５分間室温で凝固させ、次いで１０分間約２５００ｇで遠心する。血清チューブを静脈穿刺後６０分以内に冷凍させ、行っている分析中＜−７０℃で維持する。
【００３９】
実施例５：軽度から中程度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有する患者における、１５０μｇの「構築物」の３度の皮下注射での一施設、無作為化、二重盲検式、プラセボ対照試験
全３０名の患者を「構築物」またはプラセボを３度のｓ．ｃ．注射で与えるために無作為化する。二重盲検条件下で、２４名の患者に活性薬剤「構築物」を与え、そして６名の患者にプラセボを与える。１５０μｇの「構築物」またはプラセボを３度のｓ．ｃ．注射で、各患者に、０、６および１８週目に投与する。
【００４０】
実施例６：軽度から中程度のアルツハイマー病（ＡＤ）を有する患者における、３００μｇの「構築物」の３度の皮下注射での一施設、無作為化、二重盲検式、プラセボ対照試験
全３０名の患者を「構築物」またはプラセボを３度のｓ．ｃ．注射で与えるために無作為化する。二重盲検条件下で、２４名の患者に活性薬剤「構築物」を与え、そして６名の患者にプラセボを与える。３００μｇの「構築物」またはプラセボを３度のｓ．ｃ．注射で、各患者に、０、６および１８週目に投与する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮下投与されることを特徴とする、認知症の処置用医薬組成物の製造のための、Ａβ−１−４２ペプチドのフラグメントまたは薬学的に許容されるその塩と化学的に結合しているウイルス様粒子（ＶＬＰ）構造物からなる構築物の使用。
【請求項２】
認知症がアルツハイマー型の認知症またはアミロイド血管症を有する血管性認知症である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
限定すべきではないがパーキンソン病に関連する認知症、レヴィー小体認知症を有する患者を含む、Ａβが高レベルである患者の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
限定すべきではないが軽度の認識機能障害を有する対象、ＡｐｏＥ４のようなアルツハイマー病に関連する既知の遺伝子型を有する対象、トリソミー２１を有する対象およびアルツハイマー病の危険性を示す代理マーカーを有する対象を含む、アルツハイマー病を発症する危険性のある対象の予防処置用医薬組成物の製造のための、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
Ａβ−１−４２ペプチドのフラグメントと化学的に結合しているＶＬＰ構造物からなる構築物を全量約５から１７５μｇ／４から８週間で投与する、請求項１から４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
構築物がＡβ−１−４２ペプチドのフラグメントと二価のリンカーで化学的に結合している高秩序のＶＬＰ構造物へ自己集合したＲＮＡバクテリオファージのカプシドタンパク質からなる、請求項１から５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
カプシドタンパク質をＲＮＡバクテリオファージＱβから得る、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
Ａβ−１−４２ペプチドのフラグメントがＡβ−１−６である、請求項６または７に記載の使用。
【請求項９】
約４から８週間ごとに処置を必要とするヒト患者に、５から３００μｇのＡβ−１−４２ペプチドのフラグメントまたは薬学的に許容されるその塩と化学的に結合しているＶＬＰ構造物を含む構築物を投与することを含む、ヒト患者の認知症の処置法。
【請求項１０】
０．２５から０．７５ｍｇ／ｍＬのＡβ−１−４２ペプチドのフラグメントまたは薬学的に許容されるその塩と化学的に結合しているＶＬＰ構造物およびリン酸緩衝食塩水を含む水溶液。
【請求項１１】
Ａβ−１−４２ペプチドのフラグメントまたは薬学的に許容される塩と化学的に結合しているＶＬＰ構造物からなる少なくとも１種の構築物、および向知性剤、メマンチン、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ、ＮＲＩのような抗鬱剤、リスペリドンのような抗精神病剤、メトホルミンのような抗糖尿病剤、セレギリン、ビタミンＥのような抗酸化剤、ＮＳＡＩＤのような抗炎症剤、スタチンのような脂質低下剤、エストロゲンのようなホルモン置換剤、βセクレターゼ阻害剤のようなアミロイド低下剤、βシート阻害剤のような凝集阻害剤、キレート剤、酢酸グラチラマーのような免疫調節剤から選択される少なくとも１種の薬剤を含む組合せ剤。
【請求項１２】
認知症の処置用医薬の製造のための請求項１１に記載の組合せ剤の使用。
【請求項１３】
請求項１１に記載の組合せ剤と認知症の処置における同時に、個別にまたは連続して使用するための指示書を一緒に含む市販用パッケージ。
【請求項１４】
解離定数＜１０００ｎＭで、Ａβ−１−４２ペプチドのフラグメントと化学的に結合しているＶＬＰ構造物に結合することができる結合分子。
【請求項１５】
解離定数＜１０００ｎＭでＡβ−１−４２に結合でき、Ａβ−１−４２ペプチドのフラグメントまたは薬学的に許容されるその塩と化学的に結合しているＶＬＰ構造物の投与に応答してヒト免疫系で生じるＡβ−１−４２に対するモノクローナルヒト抗体である結合分子。
【請求項１６】
Ａβ−１−４２のＮ末端を認識する、請求項１４または１５に記載の結合分子。
【請求項１７】
Ａβ−１−４２ペプチドのフラグメントまたは薬学的に許容されるその塩と化学的に結合しているＶＬＰ構造物の投与に応答してＡβに対するヒト抗体を産生する免疫細胞の単離法。
【請求項１８】
Ａβ−１−４２ペプチドのフラグメントまたは薬学的に許容されるその塩と化学的に結合しているＶＬＰ構造物の投与に応答してヒト免疫系で生じるＡβ１−４２に対するモノクローナルヒト抗体の単離法。
【請求項１９】
請求項１４から１６のいずれかに記載の結合分子またはそのフラグメントをコードするポリヌクレオチドを含むポリヌクレオチド。
【請求項２０】
請求項１９に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
【請求項２１】
医薬としての請求項１４から１６のいずれかに記載の結合分子の使用。
【請求項１】
皮下投与されることを特徴とする、認知症の処置用医薬組成物の製造のための、Ａβ−１−４２ペプチドのフラグメントまたは薬学的に許容されるその塩と化学的に結合しているウイルス様粒子（ＶＬＰ）構造物からなる構築物の使用。
【請求項２】
認知症がアルツハイマー型の認知症またはアミロイド血管症を有する血管性認知症である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
限定すべきではないがパーキンソン病に関連する認知症、レヴィー小体認知症を有する患者を含む、Ａβが高レベルである患者の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
限定すべきではないが軽度の認識機能障害を有する対象、ＡｐｏＥ４のようなアルツハイマー病に関連する既知の遺伝子型を有する対象、トリソミー２１を有する対象およびアルツハイマー病の危険性を示す代理マーカーを有する対象を含む、アルツハイマー病を発症する危険性のある対象の予防処置用医薬組成物の製造のための、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
Ａβ−１−４２ペプチドのフラグメントと化学的に結合しているＶＬＰ構造物からなる構築物を全量約５から１７５μｇ／４から８週間で投与する、請求項１から４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
構築物がＡβ−１−４２ペプチドのフラグメントと二価のリンカーで化学的に結合している高秩序のＶＬＰ構造物へ自己集合したＲＮＡバクテリオファージのカプシドタンパク質からなる、請求項１から５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
カプシドタンパク質をＲＮＡバクテリオファージＱβから得る、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
Ａβ−１−４２ペプチドのフラグメントがＡβ−１−６である、請求項６または７に記載の使用。
【請求項９】
約４から８週間ごとに処置を必要とするヒト患者に、５から３００μｇのＡβ−１−４２ペプチドのフラグメントまたは薬学的に許容されるその塩と化学的に結合しているＶＬＰ構造物を含む構築物を投与することを含む、ヒト患者の認知症の処置法。
【請求項１０】
０．２５から０．７５ｍｇ／ｍＬのＡβ−１−４２ペプチドのフラグメントまたは薬学的に許容されるその塩と化学的に結合しているＶＬＰ構造物およびリン酸緩衝食塩水を含む水溶液。
【請求項１１】
Ａβ−１−４２ペプチドのフラグメントまたは薬学的に許容される塩と化学的に結合しているＶＬＰ構造物からなる少なくとも１種の構築物、および向知性剤、メマンチン、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ、ＮＲＩのような抗鬱剤、リスペリドンのような抗精神病剤、メトホルミンのような抗糖尿病剤、セレギリン、ビタミンＥのような抗酸化剤、ＮＳＡＩＤのような抗炎症剤、スタチンのような脂質低下剤、エストロゲンのようなホルモン置換剤、βセクレターゼ阻害剤のようなアミロイド低下剤、βシート阻害剤のような凝集阻害剤、キレート剤、酢酸グラチラマーのような免疫調節剤から選択される少なくとも１種の薬剤を含む組合せ剤。
【請求項１２】
認知症の処置用医薬の製造のための請求項１１に記載の組合せ剤の使用。
【請求項１３】
請求項１１に記載の組合せ剤と認知症の処置における同時に、個別にまたは連続して使用するための指示書を一緒に含む市販用パッケージ。
【請求項１４】
解離定数＜１０００ｎＭで、Ａβ−１−４２ペプチドのフラグメントと化学的に結合しているＶＬＰ構造物に結合することができる結合分子。
【請求項１５】
解離定数＜１０００ｎＭでＡβ−１−４２に結合でき、Ａβ−１−４２ペプチドのフラグメントまたは薬学的に許容されるその塩と化学的に結合しているＶＬＰ構造物の投与に応答してヒト免疫系で生じるＡβ−１−４２に対するモノクローナルヒト抗体である結合分子。
【請求項１６】
Ａβ−１−４２のＮ末端を認識する、請求項１４または１５に記載の結合分子。
【請求項１７】
Ａβ−１−４２ペプチドのフラグメントまたは薬学的に許容されるその塩と化学的に結合しているＶＬＰ構造物の投与に応答してＡβに対するヒト抗体を産生する免疫細胞の単離法。
【請求項１８】
Ａβ−１−４２ペプチドのフラグメントまたは薬学的に許容されるその塩と化学的に結合しているＶＬＰ構造物の投与に応答してヒト免疫系で生じるＡβ１−４２に対するモノクローナルヒト抗体の単離法。
【請求項１９】
請求項１４から１６のいずれかに記載の結合分子またはそのフラグメントをコードするポリヌクレオチドを含むポリヌクレオチド。
【請求項２０】
請求項１９に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
【請求項２１】
医薬としての請求項１４から１６のいずれかに記載の結合分子の使用。
【公開番号】特開２０１１−１５７３９５（Ｐ２０１１−１５７３９５Ａ）
【公開日】平成２３年８月１８日（２０１１．８．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１０２８４７（Ｐ２０１１−１０２８４７）
【出願日】平成２３年５月２日（２０１１．５．２）
【分割の表示】特願２００７−５３６１２８（Ｐ２００７−５３６１２８）の分割
【原出願日】平成１７年１１月３日（２００５．１１．３）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年８月１８日（２０１１．８．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年５月２日（２０１１．５．２）
【分割の表示】特願２００７−５３６１２８（Ｐ２００７−５３６１２８）の分割
【原出願日】平成１７年１１月３日（２００５．１１．３）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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