α−カルボキサミド誘導体の製造方法
本出願は、式(I)のα-カルボキサミドピロリジン誘導体の製造方法を提供する：
【化１】
（式中、R1及びR2は、独立に、水素、C1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルC1-6アルキルであり；又は、このようなR1及びR2は、それらが結合している窒素と共に、非置換3-、4-、5-又は6-員飽和環を形成でき；Xは、炭素又は窒素であり；nは0、1又は2であり、存在する場合には、各R5は、独立に、C1-3アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロC1-3アルキル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ及びC1-3ハロアルコキシからなるリストから選択され；R6又はR7の一方は、-O-R8、-OCHR9R8、-NCH2R8又は-(CH2)2R8であり、R6又はR7の他方は、水素又はR5であり；R8は、フェニル環であり、又は該フェニル環は、独立にC1-3アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロC1-3アルキル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ及びC1-3ハロアルコキシからなるリストから選択される１つ以上の基によって任意に置換され；R9は、水素又はC1-3アルキルである。）。
【化１】
（式中、R1及びR2は、独立に、水素、C1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルC1-6アルキルであり；又は、このようなR1及びR2は、それらが結合している窒素と共に、非置換3-、4-、5-又は6-員飽和環を形成でき；Xは、炭素又は窒素であり；nは0、1又は2であり、存在する場合には、各R5は、独立に、C1-3アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロC1-3アルキル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ及びC1-3ハロアルコキシからなるリストから選択され；R6又はR7の一方は、-O-R8、-OCHR9R8、-NCH2R8又は-(CH2)2R8であり、R6又はR7の他方は、水素又はR5であり；R8は、フェニル環であり、又は該フェニル環は、独立にC1-3アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロC1-3アルキル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ及びC1-3ハロアルコキシからなるリストから選択される１つ以上の基によって任意に置換され；R9は、水素又はC1-3アルキルである。）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、幾つかのα-カルボキサミドピロリジン誘導体の製造方法に関する。特に、本発明は、N-(ジフェニルメチリデン)グリシン酸アルキル誘導体、及び1-(ヘテロ)アリール-2プロペン-1 オンから出発する、α-カルボキサミドピロリジン誘導体の新規かつ有用な製造方法に関する。
【０００２】
前記α-カルボキサミドピロリジン誘導体（使用-依存性電位開口型ナトリウムチャネルのモジュレーターとして有用である)を製造するための先行技術に開示される一般的方法は、ＰＣＴ出願WO2007/042250に報告されている。
【０００３】
しかし、大規模製造に実用的に適用できる、前記α-カルボキサミドピロリジン誘導体を製造するための別方法の開発が必要である。
【０００４】
本発明は、α-カルボキサミドピロリジン誘導体を製造する、特に有利な方法を提供する。
【０００５】
したがって、本発明は、式(I)のα-カルボキサミドピロリジン誘導体の製造方法であって：
【化１】
（式中、
R1及びR2は、独立に、水素、C1-6アルキル、又はC3-6シクロアルキルC1-6アルキルであり；又は、このようなR1及びR2は、それらが結合している窒素と共に、非置換3-、4-、5-又は6-員飽和環を形成でき；
Xは、炭素又は窒素であり；
nは、0、1又は2であり、存在する場合には、各R5は、独立に、C1-3アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロC1-3アルキル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ及びC1-3ハロアルコキシからなるリストから選択され；
R6又はR7の一方は、-O-R8、-OCHR9R8、-NCH2R8又は-(CH2)2R8であり、R6又はR7の他方は、水素又はR5であり；R8は、フェニル環であり、又は該フェニル環は、独立にC1-3アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロC1-3アルキル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ及びC1-3ハロアルコキシからなるリストから選択される１つ以上の基によって任意に置換され；かつ
R9は、水素又はC1-3アルキルである。)；
(a)式(II)の化合物
【化２】
（X、R5、R6、R7及びnは、上記で定義したものである。)を、
式(III)の化合物
【化３】
（R3は、C1-4アルキルであり、R4及びR4'は、各々、任意に置換されたフェニル環であり得る。)と、有機非プロトン性溶媒、アミン塩基、キラル配位子及び適当なCu(I)塩の存在下、対応する式(IV)の化合物
【化４】
（X、R5、R6、R7、R3、R4、R4'及びnは、上記で定義したものである。)
を生成するのに十分な時間及び温度の条件下で反応させること；ここで、キラル配位子は、以下からなる群において選択される：
(R)-1-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィンエタノール付加体；
(S)-1-[(R)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィンエタノール付加体；
(R)-1-[(S)-2-ジフェニルホスフィノフェロセニル]エチルジ-tert.-ブチルホスフィン；
(S)-1-[(R)-2-ジフェニルホスフィノフェロセニル]エチルジ-tert.-ブチルホスフィン；
(R)-1-[(S)-2-ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィン；
(S)-1-[(R)-2-ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィン；
(R)-1-[(S)-2-ジフェニルホスフィノ)-フェロセニル]エチル-ジ-3,5-キシリルホスフィン；
(S)-1-[(R)-2-ジフェニルホスフィノ)-フェロセニル]エチル-ジ-3,5-キシリルホスフィン；
(R)-1-[(S)-2-ジ-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ホスフィノ)-フェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィン；
(S)-1-[(R)-2-ジ-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ホスフィノ)-フェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィン；
(R)-1-[(S)-2-ジ-(4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)ホスフィノ)-フェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィン；
(S)-1-[(R)-2-ジ-(4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)ホスフィノ)-フェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィン；
(R)-1-[(S)-2-ジ-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ホスフィノ)-フェロセニル]エチルジ-(3,5-キシリル)ホスフィン；
(S)-1-[(R)-2-ジ-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ホスフィノ)-フェロセニル]エチルジ-(3,5-キシリル)ホスフィン；
(R)-1-[(S)-2-ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]-エチルジ-tert.-ブチルホスフィン；
(S)-1-[(R)-2-ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]-エチルジ-tert.-ブチルホスフィン；
(R)-1-[(S)-2-ジ-(4-トリフルオロメチルフェニル)ホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-tert.-ブチルホスフィン；
(S)-1-[(R)-2-ジ-(4-トリフルオロメチルフェニル)ホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-tert.-ブチルホスフィン；
(R)-1-[(S)-2-(ジ-2-フリルホスフィノ)-フェロセニル]エチルジ-3,5-キシリルホスフィン；
(S)-1-[(R)-2-(ジ-2-フリルホスフィノ)-フェロセニル]エチルジ-3,5-キシリルホスフィン；
(R)-4-イソプロピル-2-[(R)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-1-イル]オキサゾリン；
(S)-4-イソプロピル-2-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-1-イル]オキサゾリン；
(S)-1-ジフェニルホスフィノ-2-[(R)-α-(N,N-ジメチルアミノ)-o-ジフェニルホスフィノフェニル)メチル]フェロセン；
(R)-1-ジフェニルホスフィノ-2-[(S)-α-(N,N-ジメチルアミノ)-o-ジフェニルホスフィノフェニル)メチル]フェロセン；
(R)-1-[(R)-2-(2'-ジフェニルホスフィノフェニル)フェロセニル]エチルジ(ビス-3,5-トリフルオロメチルフェニル)ホスフィン；
(S)-1-[(S)-2-(2'-ジフェニルホスフィノフェニル)フェロセニル]エチルジ(ビス-3,5-トリフルオロメチルフェニル)ホスフィン；
(R)-1-[(R)-2-(2'-ジフェニルホスフィノフェニル)フェロセニル]-エチルジフェニルホスフィン；
(S)-1-[(S)-2-(2'-ジフェニルホスフィノフェニル)フェロセニル]-エチルジフェニルホスフィン；
(S)-1-[(S)-2-{2'-ジ(3,5-ジメチル-4-メトキシフェニル)ホスフィノフェニル}-フェロセニル]エチルジ(ビス-3,5-トリフルオロメチルフェニル)ホスフィン；
(R)-1-[(R)-2-{2'-ジ(3,5-ジメチル-4-メトキシフェニル)ホスフィノフェニル}-フェロセニル]エチルジ(ビス-3,5-トリフルオロメチルフェニル)ホスフィン；
(αR,αR)-2,2'-ビス(α-N,N-ジメチルアミノフェニルメチル)-(S,S)-1,1'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン；
(αS,αS)-2,2'-ビス(α-N,N-ジメチルアミノフェニルメチル)-(R,R)-1,1'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン；
(αR,αR)-2,2'-ビス(α-N,N-ジメチルアミノフェニルメチル)-(S,S)-1,1'-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)-フェロセン；
(αS,αS)-2,2'-ビス(α-N,N-ジメチルアミノフェニルメチル)-(R,R)-1,1'-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)-フェロセン；
(αR,αR)-2,2'-ビス(α-N,N-ジメチルアミノフェニルメチル)-(S,S)-1,1'-ビス-[ジ(ビス-(3,5-トリフルオロメチル)フェニル)-ホスフィノ]フェロセン；
(αS,αS)-2,2'-ビス(α-N,N-ジメチルアミノフェニルメチル)-(R,R)-1,1'-ビス-[ジ(ビス-(3,5-トリフルオロメチル)フェニル)-ホスフィノ]フェロセン；
(αR,αR)-2,2'-ビス(α-N,N-ジメチルアミノフェニルメチル)-(S,S)-1,1'-ビス[ジ(3,5-ジメチル-4-メトキシフェニル)ホスフィノ]フェロセン；
(αS,αS)-2,2'-ビス(α-N,N-ジメチルアミノフェニルメチル)-(R,R)-1,1'-ビス[ジ(3,5-ジメチル-4-メトキシフェニル)ホスフィノ]フェロセン；
ヒドロキニジン(アントラキノン-1,4-ジイル) ジエーテル；
ヒドロキニジン-2,5-ジフェニル-4,6-ピリミジンジイルジエーテル；
(S)-(-)-2,2'-ビス(ジ-p-トリルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル；
及び(R)-(+)-2,2'-ビス(ジ-p-トリルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル；
(b)適当な塩基で中和後、式(IV)の化合物を、水性酸性媒体中、式(V)の化合物
【化５】
（X、R5、R6、R7、R3、R4、R4'及びnは、上記で定義したものである。)
を生成するのに十分な時間及び温度の条件下で反応させること；
(c)式(V)の化合物を、Pt/Cと、高圧（例えば、2気圧など)の水素雰囲気下、適切なプロトン性溶媒中、室温で、式(VI)の化合物
【化６】
（X、R5、R6、R7、R3、R4、R4'及びnは、上記で定義したものである。)を与えるのに十分な時間、反応させること；
及び
(d)式(VI)の化合物を、適当なアミンNR1R2の溶液(例えば、7N又は11.2M溶液などの濃縮溶液)と、適当なプロトン性溶媒（例えば、メタノール)中及び適当な温度（例えば、室温)で、式(I)の化合物を生成するのに十分な時間で反応させること；を含む、前記製造方法を提供する。
【０００６】
式(I)の化合物は、従来技術において利用可能であり、かつ当業者に周知の手順に従って、それらの対応する医薬として許容し得る塩に変換することができる。
【０００７】
一実施態様において、上記方法の工程(a)において生成される式(IV)の化合物を、簡便に、単離することなく、直接、次の工程(b)に使用することができる。
【０００８】
本発明の一態様において、式(IV)の化合物は、上記方法の中間体として提供される：
【化７】
（X、R5、R6、R7、R3、R4、R4'及びnは、上記で定義したものである。)。
【０００９】
一実施態様において、上記方法の工程(c)において生成される式(VI)の化合物を、簡便に、単離することなく、直接、次の工程(d)に使用することができる。
【００１０】
さらなる実施態様において、上記方法の工程(a)において生成される式(IV)の化合物を、簡便に、単離することなく、直接、次の工程(b)に使用することができ、かつ上記方法の工程(c)において生成される式(VI)の化合物を、簡便に、単離することなく、直接、次の工程(d)に使用することができる。
【００１１】
少なくとも4つの可能な立体異性体が、式(I)の化合物、すなわち、式(Ia)、(Ib)、(Ic)及び(Id)の化合物に存在し得ることは、当業者によって認められるであろう。これらを、以下に示す：
【化８】
【００１２】
本発明は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)又は(Id)の化合物を製造する方法を提供する：
【化９】
(式中、R1、R2、R5、R6、R7、X、n及びqは、上記で定義したものである。)。
【００１３】
一実施態様において、本発明は、式(Ia)又は(Ic)の化合物を製造する方法を提供する：
【化１０】
(式中、R1、R2、R5、R6、R7、X、n及びqは、上記で定義したものである。)。
【００１４】
他の実施態様において、本発明は、式(Ia)の化合物を製造する方法を提供する：
【化１１】
(式中、R1、R2、R5、R6、R7、X、n及びqは、上記で定義したものである。)。
特に明記しない限り、全てのアルキル基は、それが他の基、例えば、アルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシの一部を形成するかどうかにかかわらず、直線又は分岐状である。
【００１５】
本明細書中に使用されるように、ハロアルキル基は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。ハロアルコキシ基は、同じように解釈されるべきである。
【００１６】
用語5-又は6-員芳香族複素環は、１つ以上の炭素原子、１つ以上の水素原子、及び１つ以上のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素及び硫黄を含む、ヘテロシクリル基を意味し；炭素及びヘテロ原子は、環を形成するために相互結合している。
例えば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びテトラゾリルである。
【００１７】
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【００１８】
ある実施態様において、Xは、炭素である。
【００１９】
他の実施態様において、Xは、窒素である。
【００２０】
ある実施態様において、nは、0又は1である。別の実施態様において、nは、0である。
【００２１】
ある実施態様において、R1及びR2は、独立に、H又はC1-6アルキルである。別の実施態様において、R1及びR2は、両方ともHである。
【００２２】
ある実施態様において、R6は、-OCH2R8であり、R7は、水素又はR5であり；R8は、フェニル環又は5-又は6-員芳香族複素環（独立に、１つ以上の窒素、硫黄又は酸素原子を含む。)であり、該フェニル環又は複素環は、独立に、C1-3アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロC1-3アルキル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ及びC1-3ハロアルコキシからなるリストから選択される１つ以上の基によって任意に置換される。
【００２３】
ある実施態様において、R9は、水素又はメチルである。他の実施態様において、R9は、水素である。
【００２４】
一実施態様において、式(I)の化合物は、(5R)-5-(4-{[(2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-L-プロリンアミドである。
【００２５】
該反応に使用することができる非プロトン性溶媒の例を挙げると、THF、ジメトキシエタン、tert-ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロヘキサン、トルエン、ベンゼン、酢酸エチル、ジクロロメタン、トリエチルアミンなど、及びそれらの任意の混合物がある。
【００２６】
該反応に使用することができるアミン塩基の例を挙げると、ピリジン、イミダゾール、2,6 ルチジン、ピペリジン、ジブチルアミン、ジイソプロピルアミン、フェニルエチルアミン、エチルブチルアミン、エチルブチルアミン、テトラメチルグアニジン(TMG)、シクロヘキシル-テトラメチルグアニジン(CyTMG)、ブチルテトラエチルグアニジン(n-BTEG)、シクロヘキシル-テトラエチルグアニジン(CyTEG)、テトラエチルグアニジン(TEG)、t-ブチル-テトラエチルグアニジン(t-BTEG)、7-メチル-1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エン(MTBD)、t-ブチル-ジメチルホルムアミジン(t-BDMF)、t-ブチルジメチルアセトアミジン(t-BDMA)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン(DBN)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、トリエチルアミンなど、及びそれらの2種以上の任意の混合物がある。
【００２７】
該反応に使用することができるCu(I)塩の例を挙げると、Cu(MeCN)4PF6、Cu(MeCN)4ClO4、及び形態CuX（X = F、Cl、Br、I、-OSO2アリール及びそれらの交互の溶媒和変種）の錯体がある。
【００２８】
該反応に使用することができるプロトン性溶媒の例を挙げると、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、tert-アミルアルコールなど、及びそれらの2種以上の任意の混合物がある。
ジフェニル基の除去に使用することができる酸性媒体の例を挙げると、HF、HCl、HBr、HI、H2SO4、トリフルオロ酢酸、スルホン酸などの水性混合物、及びそれらの緩衝液変種がある。
【００２９】
中和に使用することができる塩基の例を挙げると、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩基、例えば、ナトリウムヒドロキシ、カリウムヒドロキシ、及びリチウムヒドロキシなど、炭酸及び炭酸水素アルカリ金属、例えば、炭酸ナトリウム、及び炭酸水素カリウムなど、ピリジン、イミダゾール、2,6 ルチジン、ピペリジン、ジブチルアミン、ジイソプロピルアミン、フェニルエチルアミン、エチルブチルアミン、エチルブチルアミン、テトラメチルグアニジン(TMG)、シクロヘキシル-テトラメチルグアニジン(CyTMG)、ブチルテトラエチルグアニジン(n-BTEG)、シクロヘキシル-テトラエチルグアニジン(CyTEG)、テトラエチルグアニジン(TEG)、t-ブチル-テトラエチルグアニジン(t-BTEG)、7-メチル-1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エン(MTBD)、t-ブチル-ジメチルホルムアミジン(t-BDMF)、t-ブチルジメチルアセトアミジン(t-BDMA)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン(DBN)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、トリエチルアミンなど、及びそれらの2種以上の任意の混合物がある。
【００３０】
一実施態様において、工程(a)に関して、有機溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)である。
【００３１】
一実施態様において、工程(a)に関して、塩基は、DBUである。
【００３２】
一実施態様において、工程(a)に関して、配位子は、(S)-4-イソプロピル-2-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-1-イル]オキサゾリンである。
【００３３】
一実施態様において、工程(a)に関して、Cu(I)錯体は、Cu(MeCN)4PF6である。
【００３４】
一実施態様において、工程(b)に関して、酸性媒体は、THFに溶解した水性1M H2SO4である。
【００３５】
一実施態様において、工程(c)に関して、触媒は、5% Pt/Cである。
【００３６】
一実施態様において、工程(d)に関して、式(VI)の化合物は、アンモニアのメタノール溶液と反応する。
【００３７】
一実施態様において、工程(a)に関して、配位子は、(S)-4-イソプロピル-2-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-1-イル]オキサゾリンであり、かつCu(I)錯体は、Cu(MeCN)4PF6である。
【００３８】
別の実施態様において、得られる式(I)の化合物は、(5R)-5-(4-{[(2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-L-プロリンアミドであり、工程(a)に関して、式(II)の化合物は、1-(4-[2-フルオロベンジルオキシ]フェニル)-2-プロペン-1-オンであり、配位子は、(S)-4-イソプロピル-2-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-1-イル]オキサゾリンであり、かつCu(I)錯体は、Cu(MeCN)4PF6である。
【００３９】
一実施態様において、工程(a)に関して、塩基は、DBUであり、配位子は、(S)-4-イソプロピル-2-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-1-イル]オキサゾリンであり、かつCu(I)錯体は、Cu(MeCN)4PF6である。
【００４０】
別の実施態様において、得られる式(I)の化合物は、(5R)-5-(4-{[(2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-L-プロリンアミドであり、工程(a)に関して、式(II)の化合物は、1-(4-[2-フルオロベンジルオキシ]フェニル)-2-プロペン-1-オンであり、塩基は、DBUであり、配位子は、(S)-4-イソプロピル-2-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-1-イル]オキサゾリンであり、かつCu(I)錯体は、Cu(MeCN)4PF6である。
【００４１】
一実施態様において、工程(a)に関して、有機溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)であり、塩基は、DBUであり、配位子は、(S)-4-イソプロピル-2-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-1-イル]オキサゾリンであり、かつCu(I)錯体は、Cu(MeCN)4PF6である。
【００４２】
別の実施態様において、得られる式(I)の化合物は、(5R)-5-(4-{[(2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-L-プロリンアミドであり、工程(a)に関して、式(II)の化合物は、1-(4-[2-フルオロベンジルオキシ]フェニル)-2-プロペン-1-オンであり、有機溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)であり、塩基は、DBUであり、配位子は、(S)-4-イソプロピル-2-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-1-イル]オキサゾリンであり、かつCu(I)錯体は、Cu(MeCN)4PF6である。
【００４３】
一実施態様において、工程(a)に関して、有機溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)であり、塩基は、DBUであり、配位子は、(S)-4-イソプロピル-2-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-1-イル]オキサゾリンであり、かつCu(I)錯体は、Cu(MeCN)4PF6であり、かつ工程(b)に関して、酸性媒体は、THFに溶解した水性1M H2SO4である。
【００４４】
別の実施態様において、得られる式(I)の化合物は、(5R)-5-(4-{[(2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-L-プロリンアミドであり、工程(a)に関して、式(II)の化合物は、1-(4-[2-フルオロベンジルオキシ]フェニル)-2-プロペン-1-オンであり、有機溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)であり、塩基は、DBUであり、配位子は、(S)-4-イソプロピル-2-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-1-イル]オキサゾリンであり、かつCu(I)錯体はCu(MeCN)4PF6であり、かつ工程(b)に関して、酸性媒体は、THFに溶解した水性1M H2SO4である。
【００４５】
一実施態様において、工程(a)に関して、有機溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)であり、塩基は、DBUであり、配位子は、(S)-4-イソプロピル-2-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-1-イル]オキサゾリンであり、かつCu(I)錯体は、Cu(MeCN)4PF6であり、かつ工程(b)に関して、酸性媒体は、THFに溶解した水性1M H2SO4であり、かつ工程(c)に関して、触媒は、5% Pt/Cである。
【００４６】
別の実施態様において、得られる式(I)の化合物は、(5R)-5-(4-{[(2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-L-プロリンアミドであり、工程(a)に関して、式(II)の化合物は、1-(4-[2-フルオロベンジルオキシ]フェニル)-2-プロペン-1-オンであり、有機溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)であり、塩基は、DBUであり、配位子は、(S)-4-イソプロピル-2-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-1-イル]オキサゾリンであり、かつCu(I)錯体は、Cu(MeCN)4PF6であり、かつ工程(b)に関して、酸性媒体は、THFに溶解した水性1M H2SO4であり、かつ工程(c)に関して、触媒は、5% Pt/Cである。
【００４７】
さらなる実施態様において、得られる式(I)の化合物は、(5R)-5-(4-{[(2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-L-プロリンアミドであり、工程(a)に関して、式(II)の化合物は、1-(4-[2-フルオロベンジルオキシ]フェニル)-2-プロペン-1-オンであり、有機溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)であり、塩基は、DBUであり、配位子は、(S)-4-イソプロピル-2-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-1-イル]オキサゾリンであり、かつCu(I)錯体は、Cu(MeCN)4PF6であり、かつ工程(b)に関して、酸性媒体は、THFに溶解した水性1M H2SO4であり、工程(c)に関して、触媒は、5% Pt/Cであり、かつ工程(d)に関して、式(VI)の化合物は、アンモニアのメタノール溶液と反応する。
【００４８】
本発明の方法に利用される溶媒の量は、好ましくは、少なくとも存在するカルバミン酸を可溶性にするのに必要な量である。
【００４９】
上記の化学反応は、通常、本発明の化合物の製造に対し、それらの最も幅広い適用に関して開示される。時折、該反応は、開示された範囲内に含まれる各化合物に対し、述べられているように適用することができないかもしれない。それが起こる化合物は、当業者によって、直ちに認識されるであろう。すべてのこのようなケースにおいて、該反応は、当業者に公知の慣習的な変更により、例えば、干渉する基の適切な保護、代わりの慣習的な試薬に変えること、反応条件のルーチン的な変更などにより、うまく実施されるか、又は本明細書中に開示されるか若しくは他のの慣習的な別の反応を、本発明の対応する化合物の製造に適用することができる。すべての製造方法において、すべての出発材料は、公知であるか、又は公知の出発材料から容易に調製することができる。
【実施例】
【００５０】
以下の実施例は、例示のためだけであることを意図し、いかなる形であれ本発明の範囲を制限することを意図せず、本発明は、続く請求項により定義されるものである。
【００５１】
続く手順において、各出発材料の後、典型的に、番号による製造又は実施例の参照が、提供される。これは、熟練した化学者に、単に援助のために提供される。出発原料が、参照されるバッチから、必ずしも調製されることができるわけではない。
【００５２】
実施例において、核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、プロトン 400MHz及び炭素 100,MHzでBruker計測器で記録した。化学シフトは、内部標準として、残存する溶媒線を用いて、ppm(δ)で報告する。分裂パターンは、s,一重項；d,二重項；t,三重項；q,四重項；m,多重項；b,ブロード；で示す。NMRスペクトルは、15〜25℃の範囲の温度で記録した。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)スペクトルは、カラムとしてAgilent Zorbax SB-C18 (50 x 3 mm, 1.8μ) Rapid Resolution HT を備えたAgilent Technology HP 1200 LCシステムを用いて得た。DAD UVクロマトグラフィー痕跡は、典型的に、PDA検出器で行った；本方法は、3分の勾配0〜100%B、移動相A：水 + 0.05% TFA；移動相B：アセトニトリル + 0.05% TFA、及び1.0ml/分の流速及び60℃の温度；λ =220 nmを使用した。液体クロマトグラフィー質量分析(LC-MS)は、低解像度質量分析(LRMS)データを与え、HPLC計測器Agilent 1100シリーズ(上記)に連結したES(+)及びES(-)エレクトロスプレーイオン化モードで操作するAgilent LC/MSD 1100シリーズ質量分析計を用いることにより得た。
略称：
THF = テトラヒドロフラン
DMSO = ジメチルスルホキシド
TBME = tert-ブチルメチルエーテル
BHT = ブチル化ヒドロキシトルエン
PTFE = ポリテトラフルオロエチレン
DBU = ジアザ(1,3)ビシクロ[5.4.0]ウンデカン
【００５３】
製造1：4-(2-フルオロベンジルオキシ)安息香酸メチル (P1)
【化１２】
メチルパラベン(8.85g、58.19mmol)及びK2CO3(16.1g、116.38mmol)を、アセトニトリル(100mL)中で5分間、撹拌し、その後、2-フルオロ臭化ベンジル(10g、52.9mmol)を加えた。懸濁液を、50〜55℃まで加熱し、2時間保持した。その後、混合物を、20〜25℃に冷却し、濾過し、濾液を密集した残渣に濃縮した。その後、残渣を、CH2Cl2に溶解し、1M Na2CO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、固体に濃縮した。その後、固体を、撹拌するのに丁度よい十分なヘキサン(〜40 mL)中で1時間強く撹拌し、その後、0〜5℃に冷却した。15分後に、生成物を濾過により単離し、〜25 mLのヘキサンで洗浄した。真空下で乾燥後、1を、白色固体(13.1g、87%の収率)として単離した。
【化１３】
【００５４】
製造2：4-(2-フルオロベンジルオキシ)安息香酸 (P2)
【化１４】
4-(2-フルオロベンジルオキシ)安息香酸メチル(P1、10.0g、26.9mmol)を、メタノール(60mL)及びTHF（90mL)に溶解した。その後、45 wt%の水酸化カリウム溶液(20mL)を加え、結果として生じる発熱を水浴により制御した。20〜25℃で1.5日後、溶液は、濃い懸濁液になった。発熱を制御するために水浴を用いて、20mLの濃縮HClを加えた。その後、混合物を、THF及びメタノールを除去するために濃縮し、150mLの水を加えた。固体を、濾過により単離し、50mLの水で洗浄した。真空下で乾燥後、標題化合物を、白い結晶性固体(9.4g、99%の収率)として単離した。
【化１５】
【００５５】
製造3：4-(2-フルオロベンジルオキシ)-N-メチル-N-メトキシベンズアミド (P3)
【化１６】
4-(2-フルオロベンジルオキシ)安息香酸(P2、5.5g、22.3mmol)を、塩化チオニル(16.5mL)に懸濁し、65℃まで加熱し、反応器を窒素の低速掃引下に保ちながら、3時間保持した。その後、混合物を、高真空下、密集したオイルに濃縮し、残りの塩化チオニルすべてを除去した。その後、残渣をCH2Cl2（20mL)に希釈し、0℃に冷却した。異なるフラスコに、ジアザ(1,3)ビシクロ[5.4.0]ウンデカン(DBU、8.0mL、8.15g、53.52mmol)及びN-メトキシ-N-メチルアミン塩酸塩(2.61g、26.76mmol)のCH2Cl2（20mL)溶液を作り、該溶液に0℃でゆっくり加えた。20〜25℃に加温後、混合物を、1M HClで、その後、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。Na2SO4で乾燥後、溶液を、密集した残渣に濃縮した。その後、混合物を、0→100% EtOAc/ヘキサン(勾配)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を含む画分の濃縮は、オイルを与え、静置して結晶化した(6.0g、93%の収率)。
【化１７】
【００５６】
製造4：1-(4-[2-フルオロベンジルオキシ]フェニル)-2-プロペン-1-オン (P4)
【化１８】
4-(2-フルオロベンジルオキシ)-N-メチル-N-メトキシベンズアミド(P3、6.0g、20.7mmol)を、THF(100mL)に溶解し、-78℃に冷却した。ビニルマグネシウムブロミドの1.0M THF(31mL、31mmol)溶液を加え、冷浴を取り除いた。20〜25℃に加温時、混合物を、強く撹拌した1M HClの溶液に注いだ。結果として生じる混合物を、CH2Cl2で2回抽出した。その後、合わせた有機層を、1M HCl、その後、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、密集した残渣に濃縮した。生成物を、0→40%のアセトン ヘキサン(勾配)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。4を含む画分の濃縮は、オイルを与え、静置して結晶化した(4.83g、91%の収率)。
【化１９】
【００５７】
製造5：エチル-5-(4-[2-フルオロベンジルオキシ]フェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-カルボキシラート (P5)
【化２０】
(S)-4-イソプロピル-2-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-1-イル]オキサゾリン(18.8mg、0.039mmol)及びCu(MeCN)4PF6(14.5mg、0.039mmol)を、乾燥した窒素掃引反応容器に加えた。その後、無水脱気BHT抑制THF(5.0mL)を加え、混合物を、20〜25℃で30分間撹拌した。その後、得られた溶液を、-78℃に冷却し、1-(4-[2-フルオロベンジルオキシ]フェニル)-2-プロペン-1-オン(P4、2.0g、7.80mmol)及びN-(ジフェニルメチリデン)グリシン酸エチル(2.29 g, 8.58 mmol)のTHF(15mL全容量)溶液に、1〜2分に渡って加えた。3〜5分後に、DBU(5.9mg、0.039mmol)のTHF(0.5mL全容量)溶液を加えた。その後、溶液を-78℃で8〜12時間撹拌した。その後、反応混合物を0〜5℃に暖め、その後、1M H2SO4(水、25mL)を加えた。その後、反応混合物を20〜25℃に暖め、2時間、強く混合した。その後、混合物を、速く撹拌しているNaHCO3の溶液(pHを≧7.0にするのに十分な飽和)に注いだ。撹拌の5分後に、混合物をTBMEで２回抽出し、有機抽出液をプールし、Na2SO4で乾燥し、乾燥近くまで濃縮した。結果として生じる残渣を、0→40%のアセトン/ヘキサン(勾配)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を含む画分の濃縮は、結晶性固体(2.23g、84%の収率)を与えた。
【化２１】
【００５８】
製造6：1-{4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}-2-プロペン-1-オン (P6)
【化２２】
1-{4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}-2-プロペン-1-オンは、P4の製造のために上記した手順と類似する手順を用いて、N-メチル-N-(メチルオキシ)-4-[(フェニルメチル)オキシ]ベンズアミドから調製することができる。N-メチル-N-(メチルオキシ)-4-[(フェニルメチル)オキシ]ベンズアミドは、文献(Cowart, M.らの文献 J. Med. Chem. 2005, 48, 38)から公知の手順に従って調製することができる。
【化２３】
【００５９】
製造7a及び7b エチル (2R)-2-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]-5-(4-[2-フルオロベンジルオキシ]フェニル)-5-オキソペンタノアート(P7a)、及びエチル (2S)-2-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]-5-(4-[2-フルオロベンジルオキシ]フェニル)-5-オキソペンタノアート(P7b)
【化２４】
配位子(下記に報告する表1に従い、0.0084mmol)及びCu(MeCN)4PF6(3.13mg、0.0084mmol)を、乾燥窒素掃引反応容器に加えた。その後、無水脱気BHT抑制THF(0.4mL)を加え、混合物を、20〜25℃で30分間撹拌した。その後、得られた溶液を-20〜-21℃に冷却し、1-{4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}-2-プロペン-1-オン(P6、100mg、0.42mmol)及びN-(ジフェニルメチリデン)グリシン酸エチル(123.5 mg, 0.462 mmol)のTHF(0.5mL全容量)溶液を、1〜2分に渡って加えた。1〜5分後に、DBU(1.27mg、0.0084mmol)のTHF(0.1mL全容量)溶液を加えた。その後、溶液を-20〜-25℃で、8〜12時間、撹拌した。この時以後、反応は完了し、各反応混合物のアリコートを、10%のiPrOH/ヘキサンに希釈し、キラルHPLCにより分析した。分析的に純粋な試料は、濃縮反応混合物を0→40%のアセトン ヘキサン(勾配)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけることにより得た。7a及び7b(94:6)を含む画分の濃縮は、濃いシロップ(187mg、88%の収率)を与えた。
【化２５】
【００６０】
使用する配位子に対応して、ピーク面積に基づいて得られたP7a対P7bの比を、下記表１に報告する。
【表１】
【００６１】
実施例1：(5R)-5-(4-[2-フルオロベンジルオキシ]フェニル)-L-プロリンアミド (E1)
【化２６】
5% Pt/C(Johnson Mathey B102022-5, 100 mg)の混合物を、エチル-5-(4-[2-フルオロベンジルオキシ]フェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-カルボキシラート(P5, 上記で報告したように得た, 1.0 g, 2.93 mmol)のエタノール(12 mL)溶液に加えた。その後、酢酸(1.2mL)を加え、反応容器をN2及びそれからH2でパージした。混合物を、少なくとも2時間、15〜20℃で、50psiのH2で、水素化した。反応終了後(H2取り込みによってモニタした)、混合物を、セライトを通し、その後、0.2μm PTFEフィルターを通してろ過し、約1.5mLまで濃縮した。混合物を、1:1のiPrOAc/TBMEで希釈し、NaHCO3飽和溶液で洗浄した。有機相を、濃い残渣のオイル(986mg、98%の粗収率；LCMS 保持時間2.04分、計算344.4 [MH]+、実測344.3 [MH]+)に濃縮した後、アンモニアのメタノール溶液(約7 M)を、2回に分けて加えた(最初に4 mL、その後、〜10時間後に1 mL)。添加終了後、反応物を、15〜20℃で、少なくとも24時間撹拌した。反応終了時に、混合物を濃縮して乾燥した。固体を、強く混合しながら、18〜23℃で、トルエン/TBME 1:1(〜4 mL)の混合物に懸濁させた。18〜23℃で2時間後、混合物を、0〜5℃に冷却し、1時間保持した。固体を、濾過により単離し、TBME(〜4 mL)で洗浄した。固体を真空オーブン中、約40℃で乾燥させ、標題化合物を、オフホワイト固体(720mg、P5からの収率78%)として与えた。
得られた試料の分析は、CHIRALCEL OJ分析HPLCカラム(10% iPrOH/ヘキサン, 1 mL/分, 室温)で行った。マイナー量の(5S)-5-(4-{[(2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-D-プロリンアミド(表題化合物のエナンチオマー)；保持時間：(5S)-5-(4-{[(2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-D-プロリンアミド 36.3分(1.2%)、E1 41.8分（98.8%)の存在が示された。
【化２７】
【００６２】
実施例2：(5R)-5-(4-[2-フルオロベンジルオキシ]フェニル)-L-プロリンアミド塩酸塩 (E2)
【化２８】
E1（72mg、0.23mmol)の酢酸エチル(1.0ml)及びメタノール(1.0ml)混合物の溶液に、0℃で、1,4-ジオキサン中4M HCl(57.5μL, 0.23 mmol)を加えた。混合物を1.5時間撹拌し、室温までゆっくりと暖めた。溶媒を蒸発させた後、残渣を、ジエチルエーテルで粉末化し、標題化合物を、白色固体(75mg、93%の収率)として与えた。
【化２９】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、幾つかのα-カルボキサミドピロリジン誘導体の製造方法に関する。特に、本発明は、N-(ジフェニルメチリデン)グリシン酸アルキル誘導体、及び1-(ヘテロ)アリール-2プロペン-1 オンから出発する、α-カルボキサミドピロリジン誘導体の新規かつ有用な製造方法に関する。
【０００２】
前記α-カルボキサミドピロリジン誘導体（使用-依存性電位開口型ナトリウムチャネルのモジュレーターとして有用である)を製造するための先行技術に開示される一般的方法は、ＰＣＴ出願WO2007/042250に報告されている。
【０００３】
しかし、大規模製造に実用的に適用できる、前記α-カルボキサミドピロリジン誘導体を製造するための別方法の開発が必要である。
【０００４】
本発明は、α-カルボキサミドピロリジン誘導体を製造する、特に有利な方法を提供する。
【０００５】
したがって、本発明は、式(I)のα-カルボキサミドピロリジン誘導体の製造方法であって：
【化１】
（式中、
R1及びR2は、独立に、水素、C1-6アルキル、又はC3-6シクロアルキルC1-6アルキルであり；又は、このようなR1及びR2は、それらが結合している窒素と共に、非置換3-、4-、5-又は6-員飽和環を形成でき；
Xは、炭素又は窒素であり；
nは、0、1又は2であり、存在する場合には、各R5は、独立に、C1-3アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロC1-3アルキル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ及びC1-3ハロアルコキシからなるリストから選択され；
R6又はR7の一方は、-O-R8、-OCHR9R8、-NCH2R8又は-(CH2)2R8であり、R6又はR7の他方は、水素又はR5であり；R8は、フェニル環であり、又は該フェニル環は、独立にC1-3アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロC1-3アルキル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ及びC1-3ハロアルコキシからなるリストから選択される１つ以上の基によって任意に置換され；かつ
R9は、水素又はC1-3アルキルである。)；
(a)式(II)の化合物
【化２】
（X、R5、R6、R7及びnは、上記で定義したものである。)を、
式(III)の化合物
【化３】
（R3は、C1-4アルキルであり、R4及びR4'は、各々、任意に置換されたフェニル環であり得る。)と、有機非プロトン性溶媒、アミン塩基、キラル配位子及び適当なCu(I)塩の存在下、対応する式(IV)の化合物
【化４】
（X、R5、R6、R7、R3、R4、R4'及びnは、上記で定義したものである。)
を生成するのに十分な時間及び温度の条件下で反応させること；ここで、キラル配位子は、以下からなる群において選択される：
(R)-1-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィンエタノール付加体；
(S)-1-[(R)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィンエタノール付加体；
(R)-1-[(S)-2-ジフェニルホスフィノフェロセニル]エチルジ-tert.-ブチルホスフィン；
(S)-1-[(R)-2-ジフェニルホスフィノフェロセニル]エチルジ-tert.-ブチルホスフィン；
(R)-1-[(S)-2-ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィン；
(S)-1-[(R)-2-ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィン；
(R)-1-[(S)-2-ジフェニルホスフィノ)-フェロセニル]エチル-ジ-3,5-キシリルホスフィン；
(S)-1-[(R)-2-ジフェニルホスフィノ)-フェロセニル]エチル-ジ-3,5-キシリルホスフィン；
(R)-1-[(S)-2-ジ-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ホスフィノ)-フェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィン；
(S)-1-[(R)-2-ジ-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ホスフィノ)-フェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィン；
(R)-1-[(S)-2-ジ-(4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)ホスフィノ)-フェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィン；
(S)-1-[(R)-2-ジ-(4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)ホスフィノ)-フェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィン；
(R)-1-[(S)-2-ジ-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ホスフィノ)-フェロセニル]エチルジ-(3,5-キシリル)ホスフィン；
(S)-1-[(R)-2-ジ-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ホスフィノ)-フェロセニル]エチルジ-(3,5-キシリル)ホスフィン；
(R)-1-[(S)-2-ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]-エチルジ-tert.-ブチルホスフィン；
(S)-1-[(R)-2-ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]-エチルジ-tert.-ブチルホスフィン；
(R)-1-[(S)-2-ジ-(4-トリフルオロメチルフェニル)ホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-tert.-ブチルホスフィン；
(S)-1-[(R)-2-ジ-(4-トリフルオロメチルフェニル)ホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-tert.-ブチルホスフィン；
(R)-1-[(S)-2-(ジ-2-フリルホスフィノ)-フェロセニル]エチルジ-3,5-キシリルホスフィン；
(S)-1-[(R)-2-(ジ-2-フリルホスフィノ)-フェロセニル]エチルジ-3,5-キシリルホスフィン；
(R)-4-イソプロピル-2-[(R)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-1-イル]オキサゾリン；
(S)-4-イソプロピル-2-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-1-イル]オキサゾリン；
(S)-1-ジフェニルホスフィノ-2-[(R)-α-(N,N-ジメチルアミノ)-o-ジフェニルホスフィノフェニル)メチル]フェロセン；
(R)-1-ジフェニルホスフィノ-2-[(S)-α-(N,N-ジメチルアミノ)-o-ジフェニルホスフィノフェニル)メチル]フェロセン；
(R)-1-[(R)-2-(2'-ジフェニルホスフィノフェニル)フェロセニル]エチルジ(ビス-3,5-トリフルオロメチルフェニル)ホスフィン；
(S)-1-[(S)-2-(2'-ジフェニルホスフィノフェニル)フェロセニル]エチルジ(ビス-3,5-トリフルオロメチルフェニル)ホスフィン；
(R)-1-[(R)-2-(2'-ジフェニルホスフィノフェニル)フェロセニル]-エチルジフェニルホスフィン；
(S)-1-[(S)-2-(2'-ジフェニルホスフィノフェニル)フェロセニル]-エチルジフェニルホスフィン；
(S)-1-[(S)-2-{2'-ジ(3,5-ジメチル-4-メトキシフェニル)ホスフィノフェニル}-フェロセニル]エチルジ(ビス-3,5-トリフルオロメチルフェニル)ホスフィン；
(R)-1-[(R)-2-{2'-ジ(3,5-ジメチル-4-メトキシフェニル)ホスフィノフェニル}-フェロセニル]エチルジ(ビス-3,5-トリフルオロメチルフェニル)ホスフィン；
(αR,αR)-2,2'-ビス(α-N,N-ジメチルアミノフェニルメチル)-(S,S)-1,1'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン；
(αS,αS)-2,2'-ビス(α-N,N-ジメチルアミノフェニルメチル)-(R,R)-1,1'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン；
(αR,αR)-2,2'-ビス(α-N,N-ジメチルアミノフェニルメチル)-(S,S)-1,1'-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)-フェロセン；
(αS,αS)-2,2'-ビス(α-N,N-ジメチルアミノフェニルメチル)-(R,R)-1,1'-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)-フェロセン；
(αR,αR)-2,2'-ビス(α-N,N-ジメチルアミノフェニルメチル)-(S,S)-1,1'-ビス-[ジ(ビス-(3,5-トリフルオロメチル)フェニル)-ホスフィノ]フェロセン；
(αS,αS)-2,2'-ビス(α-N,N-ジメチルアミノフェニルメチル)-(R,R)-1,1'-ビス-[ジ(ビス-(3,5-トリフルオロメチル)フェニル)-ホスフィノ]フェロセン；
(αR,αR)-2,2'-ビス(α-N,N-ジメチルアミノフェニルメチル)-(S,S)-1,1'-ビス[ジ(3,5-ジメチル-4-メトキシフェニル)ホスフィノ]フェロセン；
(αS,αS)-2,2'-ビス(α-N,N-ジメチルアミノフェニルメチル)-(R,R)-1,1'-ビス[ジ(3,5-ジメチル-4-メトキシフェニル)ホスフィノ]フェロセン；
ヒドロキニジン(アントラキノン-1,4-ジイル) ジエーテル；
ヒドロキニジン-2,5-ジフェニル-4,6-ピリミジンジイルジエーテル；
(S)-(-)-2,2'-ビス(ジ-p-トリルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル；
及び(R)-(+)-2,2'-ビス(ジ-p-トリルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル；
(b)適当な塩基で中和後、式(IV)の化合物を、水性酸性媒体中、式(V)の化合物
【化５】
（X、R5、R6、R7、R3、R4、R4'及びnは、上記で定義したものである。)
を生成するのに十分な時間及び温度の条件下で反応させること；
(c)式(V)の化合物を、Pt/Cと、高圧（例えば、2気圧など)の水素雰囲気下、適切なプロトン性溶媒中、室温で、式(VI)の化合物
【化６】
（X、R5、R6、R7、R3、R4、R4'及びnは、上記で定義したものである。)を与えるのに十分な時間、反応させること；
及び
(d)式(VI)の化合物を、適当なアミンNR1R2の溶液(例えば、7N又は11.2M溶液などの濃縮溶液)と、適当なプロトン性溶媒（例えば、メタノール)中及び適当な温度（例えば、室温)で、式(I)の化合物を生成するのに十分な時間で反応させること；を含む、前記製造方法を提供する。
【０００６】
式(I)の化合物は、従来技術において利用可能であり、かつ当業者に周知の手順に従って、それらの対応する医薬として許容し得る塩に変換することができる。
【０００７】
一実施態様において、上記方法の工程(a)において生成される式(IV)の化合物を、簡便に、単離することなく、直接、次の工程(b)に使用することができる。
【０００８】
本発明の一態様において、式(IV)の化合物は、上記方法の中間体として提供される：
【化７】
（X、R5、R6、R7、R3、R4、R4'及びnは、上記で定義したものである。)。
【０００９】
一実施態様において、上記方法の工程(c)において生成される式(VI)の化合物を、簡便に、単離することなく、直接、次の工程(d)に使用することができる。
【００１０】
さらなる実施態様において、上記方法の工程(a)において生成される式(IV)の化合物を、簡便に、単離することなく、直接、次の工程(b)に使用することができ、かつ上記方法の工程(c)において生成される式(VI)の化合物を、簡便に、単離することなく、直接、次の工程(d)に使用することができる。
【００１１】
少なくとも4つの可能な立体異性体が、式(I)の化合物、すなわち、式(Ia)、(Ib)、(Ic)及び(Id)の化合物に存在し得ることは、当業者によって認められるであろう。これらを、以下に示す：
【化８】
【００１２】
本発明は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)又は(Id)の化合物を製造する方法を提供する：
【化９】
(式中、R1、R2、R5、R6、R7、X、n及びqは、上記で定義したものである。)。
【００１３】
一実施態様において、本発明は、式(Ia)又は(Ic)の化合物を製造する方法を提供する：
【化１０】
(式中、R1、R2、R5、R6、R7、X、n及びqは、上記で定義したものである。)。
【００１４】
他の実施態様において、本発明は、式(Ia)の化合物を製造する方法を提供する：
【化１１】
(式中、R1、R2、R5、R6、R7、X、n及びqは、上記で定義したものである。)。
特に明記しない限り、全てのアルキル基は、それが他の基、例えば、アルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシの一部を形成するかどうかにかかわらず、直線又は分岐状である。
【００１５】
本明細書中に使用されるように、ハロアルキル基は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。ハロアルコキシ基は、同じように解釈されるべきである。
【００１６】
用語5-又は6-員芳香族複素環は、１つ以上の炭素原子、１つ以上の水素原子、及び１つ以上のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素及び硫黄を含む、ヘテロシクリル基を意味し；炭素及びヘテロ原子は、環を形成するために相互結合している。
例えば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びテトラゾリルである。
【００１７】
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【００１８】
ある実施態様において、Xは、炭素である。
【００１９】
他の実施態様において、Xは、窒素である。
【００２０】
ある実施態様において、nは、0又は1である。別の実施態様において、nは、0である。
【００２１】
ある実施態様において、R1及びR2は、独立に、H又はC1-6アルキルである。別の実施態様において、R1及びR2は、両方ともHである。
【００２２】
ある実施態様において、R6は、-OCH2R8であり、R7は、水素又はR5であり；R8は、フェニル環又は5-又は6-員芳香族複素環（独立に、１つ以上の窒素、硫黄又は酸素原子を含む。)であり、該フェニル環又は複素環は、独立に、C1-3アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロC1-3アルキル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ及びC1-3ハロアルコキシからなるリストから選択される１つ以上の基によって任意に置換される。
【００２３】
ある実施態様において、R9は、水素又はメチルである。他の実施態様において、R9は、水素である。
【００２４】
一実施態様において、式(I)の化合物は、(5R)-5-(4-{[(2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-L-プロリンアミドである。
【００２５】
該反応に使用することができる非プロトン性溶媒の例を挙げると、THF、ジメトキシエタン、tert-ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロヘキサン、トルエン、ベンゼン、酢酸エチル、ジクロロメタン、トリエチルアミンなど、及びそれらの任意の混合物がある。
【００２６】
該反応に使用することができるアミン塩基の例を挙げると、ピリジン、イミダゾール、2,6 ルチジン、ピペリジン、ジブチルアミン、ジイソプロピルアミン、フェニルエチルアミン、エチルブチルアミン、エチルブチルアミン、テトラメチルグアニジン(TMG)、シクロヘキシル-テトラメチルグアニジン(CyTMG)、ブチルテトラエチルグアニジン(n-BTEG)、シクロヘキシル-テトラエチルグアニジン(CyTEG)、テトラエチルグアニジン(TEG)、t-ブチル-テトラエチルグアニジン(t-BTEG)、7-メチル-1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エン(MTBD)、t-ブチル-ジメチルホルムアミジン(t-BDMF)、t-ブチルジメチルアセトアミジン(t-BDMA)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン(DBN)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、トリエチルアミンなど、及びそれらの2種以上の任意の混合物がある。
【００２７】
該反応に使用することができるCu(I)塩の例を挙げると、Cu(MeCN)4PF6、Cu(MeCN)4ClO4、及び形態CuX（X = F、Cl、Br、I、-OSO2アリール及びそれらの交互の溶媒和変種）の錯体がある。
【００２８】
該反応に使用することができるプロトン性溶媒の例を挙げると、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、tert-アミルアルコールなど、及びそれらの2種以上の任意の混合物がある。
ジフェニル基の除去に使用することができる酸性媒体の例を挙げると、HF、HCl、HBr、HI、H2SO4、トリフルオロ酢酸、スルホン酸などの水性混合物、及びそれらの緩衝液変種がある。
【００２９】
中和に使用することができる塩基の例を挙げると、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩基、例えば、ナトリウムヒドロキシ、カリウムヒドロキシ、及びリチウムヒドロキシなど、炭酸及び炭酸水素アルカリ金属、例えば、炭酸ナトリウム、及び炭酸水素カリウムなど、ピリジン、イミダゾール、2,6 ルチジン、ピペリジン、ジブチルアミン、ジイソプロピルアミン、フェニルエチルアミン、エチルブチルアミン、エチルブチルアミン、テトラメチルグアニジン(TMG)、シクロヘキシル-テトラメチルグアニジン(CyTMG)、ブチルテトラエチルグアニジン(n-BTEG)、シクロヘキシル-テトラエチルグアニジン(CyTEG)、テトラエチルグアニジン(TEG)、t-ブチル-テトラエチルグアニジン(t-BTEG)、7-メチル-1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エン(MTBD)、t-ブチル-ジメチルホルムアミジン(t-BDMF)、t-ブチルジメチルアセトアミジン(t-BDMA)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン(DBN)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、トリエチルアミンなど、及びそれらの2種以上の任意の混合物がある。
【００３０】
一実施態様において、工程(a)に関して、有機溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)である。
【００３１】
一実施態様において、工程(a)に関して、塩基は、DBUである。
【００３２】
一実施態様において、工程(a)に関して、配位子は、(S)-4-イソプロピル-2-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-1-イル]オキサゾリンである。
【００３３】
一実施態様において、工程(a)に関して、Cu(I)錯体は、Cu(MeCN)4PF6である。
【００３４】
一実施態様において、工程(b)に関して、酸性媒体は、THFに溶解した水性1M H2SO4である。
【００３５】
一実施態様において、工程(c)に関して、触媒は、5% Pt/Cである。
【００３６】
一実施態様において、工程(d)に関して、式(VI)の化合物は、アンモニアのメタノール溶液と反応する。
【００３７】
一実施態様において、工程(a)に関して、配位子は、(S)-4-イソプロピル-2-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-1-イル]オキサゾリンであり、かつCu(I)錯体は、Cu(MeCN)4PF6である。
【００３８】
別の実施態様において、得られる式(I)の化合物は、(5R)-5-(4-{[(2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-L-プロリンアミドであり、工程(a)に関して、式(II)の化合物は、1-(4-[2-フルオロベンジルオキシ]フェニル)-2-プロペン-1-オンであり、配位子は、(S)-4-イソプロピル-2-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-1-イル]オキサゾリンであり、かつCu(I)錯体は、Cu(MeCN)4PF6である。
【００３９】
一実施態様において、工程(a)に関して、塩基は、DBUであり、配位子は、(S)-4-イソプロピル-2-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-1-イル]オキサゾリンであり、かつCu(I)錯体は、Cu(MeCN)4PF6である。
【００４０】
別の実施態様において、得られる式(I)の化合物は、(5R)-5-(4-{[(2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-L-プロリンアミドであり、工程(a)に関して、式(II)の化合物は、1-(4-[2-フルオロベンジルオキシ]フェニル)-2-プロペン-1-オンであり、塩基は、DBUであり、配位子は、(S)-4-イソプロピル-2-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-1-イル]オキサゾリンであり、かつCu(I)錯体は、Cu(MeCN)4PF6である。
【００４１】
一実施態様において、工程(a)に関して、有機溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)であり、塩基は、DBUであり、配位子は、(S)-4-イソプロピル-2-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-1-イル]オキサゾリンであり、かつCu(I)錯体は、Cu(MeCN)4PF6である。
【００４２】
別の実施態様において、得られる式(I)の化合物は、(5R)-5-(4-{[(2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-L-プロリンアミドであり、工程(a)に関して、式(II)の化合物は、1-(4-[2-フルオロベンジルオキシ]フェニル)-2-プロペン-1-オンであり、有機溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)であり、塩基は、DBUであり、配位子は、(S)-4-イソプロピル-2-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-1-イル]オキサゾリンであり、かつCu(I)錯体は、Cu(MeCN)4PF6である。
【００４３】
一実施態様において、工程(a)に関して、有機溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)であり、塩基は、DBUであり、配位子は、(S)-4-イソプロピル-2-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-1-イル]オキサゾリンであり、かつCu(I)錯体は、Cu(MeCN)4PF6であり、かつ工程(b)に関して、酸性媒体は、THFに溶解した水性1M H2SO4である。
【００４４】
別の実施態様において、得られる式(I)の化合物は、(5R)-5-(4-{[(2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-L-プロリンアミドであり、工程(a)に関して、式(II)の化合物は、1-(4-[2-フルオロベンジルオキシ]フェニル)-2-プロペン-1-オンであり、有機溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)であり、塩基は、DBUであり、配位子は、(S)-4-イソプロピル-2-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-1-イル]オキサゾリンであり、かつCu(I)錯体はCu(MeCN)4PF6であり、かつ工程(b)に関して、酸性媒体は、THFに溶解した水性1M H2SO4である。
【００４５】
一実施態様において、工程(a)に関して、有機溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)であり、塩基は、DBUであり、配位子は、(S)-4-イソプロピル-2-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-1-イル]オキサゾリンであり、かつCu(I)錯体は、Cu(MeCN)4PF6であり、かつ工程(b)に関して、酸性媒体は、THFに溶解した水性1M H2SO4であり、かつ工程(c)に関して、触媒は、5% Pt/Cである。
【００４６】
別の実施態様において、得られる式(I)の化合物は、(5R)-5-(4-{[(2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-L-プロリンアミドであり、工程(a)に関して、式(II)の化合物は、1-(4-[2-フルオロベンジルオキシ]フェニル)-2-プロペン-1-オンであり、有機溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)であり、塩基は、DBUであり、配位子は、(S)-4-イソプロピル-2-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-1-イル]オキサゾリンであり、かつCu(I)錯体は、Cu(MeCN)4PF6であり、かつ工程(b)に関して、酸性媒体は、THFに溶解した水性1M H2SO4であり、かつ工程(c)に関して、触媒は、5% Pt/Cである。
【００４７】
さらなる実施態様において、得られる式(I)の化合物は、(5R)-5-(4-{[(2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-L-プロリンアミドであり、工程(a)に関して、式(II)の化合物は、1-(4-[2-フルオロベンジルオキシ]フェニル)-2-プロペン-1-オンであり、有機溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)であり、塩基は、DBUであり、配位子は、(S)-4-イソプロピル-2-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-1-イル]オキサゾリンであり、かつCu(I)錯体は、Cu(MeCN)4PF6であり、かつ工程(b)に関して、酸性媒体は、THFに溶解した水性1M H2SO4であり、工程(c)に関して、触媒は、5% Pt/Cであり、かつ工程(d)に関して、式(VI)の化合物は、アンモニアのメタノール溶液と反応する。
【００４８】
本発明の方法に利用される溶媒の量は、好ましくは、少なくとも存在するカルバミン酸を可溶性にするのに必要な量である。
【００４９】
上記の化学反応は、通常、本発明の化合物の製造に対し、それらの最も幅広い適用に関して開示される。時折、該反応は、開示された範囲内に含まれる各化合物に対し、述べられているように適用することができないかもしれない。それが起こる化合物は、当業者によって、直ちに認識されるであろう。すべてのこのようなケースにおいて、該反応は、当業者に公知の慣習的な変更により、例えば、干渉する基の適切な保護、代わりの慣習的な試薬に変えること、反応条件のルーチン的な変更などにより、うまく実施されるか、又は本明細書中に開示されるか若しくは他のの慣習的な別の反応を、本発明の対応する化合物の製造に適用することができる。すべての製造方法において、すべての出発材料は、公知であるか、又は公知の出発材料から容易に調製することができる。
【実施例】
【００５０】
以下の実施例は、例示のためだけであることを意図し、いかなる形であれ本発明の範囲を制限することを意図せず、本発明は、続く請求項により定義されるものである。
【００５１】
続く手順において、各出発材料の後、典型的に、番号による製造又は実施例の参照が、提供される。これは、熟練した化学者に、単に援助のために提供される。出発原料が、参照されるバッチから、必ずしも調製されることができるわけではない。
【００５２】
実施例において、核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、プロトン 400MHz及び炭素 100,MHzでBruker計測器で記録した。化学シフトは、内部標準として、残存する溶媒線を用いて、ppm(δ)で報告する。分裂パターンは、s,一重項；d,二重項；t,三重項；q,四重項；m,多重項；b,ブロード；で示す。NMRスペクトルは、15〜25℃の範囲の温度で記録した。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)スペクトルは、カラムとしてAgilent Zorbax SB-C18 (50 x 3 mm, 1.8μ) Rapid Resolution HT を備えたAgilent Technology HP 1200 LCシステムを用いて得た。DAD UVクロマトグラフィー痕跡は、典型的に、PDA検出器で行った；本方法は、3分の勾配0〜100%B、移動相A：水 + 0.05% TFA；移動相B：アセトニトリル + 0.05% TFA、及び1.0ml/分の流速及び60℃の温度；λ =220 nmを使用した。液体クロマトグラフィー質量分析(LC-MS)は、低解像度質量分析(LRMS)データを与え、HPLC計測器Agilent 1100シリーズ(上記)に連結したES(+)及びES(-)エレクトロスプレーイオン化モードで操作するAgilent LC/MSD 1100シリーズ質量分析計を用いることにより得た。
略称：
THF = テトラヒドロフラン
DMSO = ジメチルスルホキシド
TBME = tert-ブチルメチルエーテル
BHT = ブチル化ヒドロキシトルエン
PTFE = ポリテトラフルオロエチレン
DBU = ジアザ(1,3)ビシクロ[5.4.0]ウンデカン
【００５３】
製造1：4-(2-フルオロベンジルオキシ)安息香酸メチル (P1)
【化１２】
メチルパラベン(8.85g、58.19mmol)及びK2CO3(16.1g、116.38mmol)を、アセトニトリル(100mL)中で5分間、撹拌し、その後、2-フルオロ臭化ベンジル(10g、52.9mmol)を加えた。懸濁液を、50〜55℃まで加熱し、2時間保持した。その後、混合物を、20〜25℃に冷却し、濾過し、濾液を密集した残渣に濃縮した。その後、残渣を、CH2Cl2に溶解し、1M Na2CO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、固体に濃縮した。その後、固体を、撹拌するのに丁度よい十分なヘキサン(〜40 mL)中で1時間強く撹拌し、その後、0〜5℃に冷却した。15分後に、生成物を濾過により単離し、〜25 mLのヘキサンで洗浄した。真空下で乾燥後、1を、白色固体(13.1g、87%の収率)として単離した。
【化１３】
【００５４】
製造2：4-(2-フルオロベンジルオキシ)安息香酸 (P2)
【化１４】
4-(2-フルオロベンジルオキシ)安息香酸メチル(P1、10.0g、26.9mmol)を、メタノール(60mL)及びTHF（90mL)に溶解した。その後、45 wt%の水酸化カリウム溶液(20mL)を加え、結果として生じる発熱を水浴により制御した。20〜25℃で1.5日後、溶液は、濃い懸濁液になった。発熱を制御するために水浴を用いて、20mLの濃縮HClを加えた。その後、混合物を、THF及びメタノールを除去するために濃縮し、150mLの水を加えた。固体を、濾過により単離し、50mLの水で洗浄した。真空下で乾燥後、標題化合物を、白い結晶性固体(9.4g、99%の収率)として単離した。
【化１５】
【００５５】
製造3：4-(2-フルオロベンジルオキシ)-N-メチル-N-メトキシベンズアミド (P3)
【化１６】
4-(2-フルオロベンジルオキシ)安息香酸(P2、5.5g、22.3mmol)を、塩化チオニル(16.5mL)に懸濁し、65℃まで加熱し、反応器を窒素の低速掃引下に保ちながら、3時間保持した。その後、混合物を、高真空下、密集したオイルに濃縮し、残りの塩化チオニルすべてを除去した。その後、残渣をCH2Cl2（20mL)に希釈し、0℃に冷却した。異なるフラスコに、ジアザ(1,3)ビシクロ[5.4.0]ウンデカン(DBU、8.0mL、8.15g、53.52mmol)及びN-メトキシ-N-メチルアミン塩酸塩(2.61g、26.76mmol)のCH2Cl2（20mL)溶液を作り、該溶液に0℃でゆっくり加えた。20〜25℃に加温後、混合物を、1M HClで、その後、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。Na2SO4で乾燥後、溶液を、密集した残渣に濃縮した。その後、混合物を、0→100% EtOAc/ヘキサン(勾配)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を含む画分の濃縮は、オイルを与え、静置して結晶化した(6.0g、93%の収率)。
【化１７】
【００５６】
製造4：1-(4-[2-フルオロベンジルオキシ]フェニル)-2-プロペン-1-オン (P4)
【化１８】
4-(2-フルオロベンジルオキシ)-N-メチル-N-メトキシベンズアミド(P3、6.0g、20.7mmol)を、THF(100mL)に溶解し、-78℃に冷却した。ビニルマグネシウムブロミドの1.0M THF(31mL、31mmol)溶液を加え、冷浴を取り除いた。20〜25℃に加温時、混合物を、強く撹拌した1M HClの溶液に注いだ。結果として生じる混合物を、CH2Cl2で2回抽出した。その後、合わせた有機層を、1M HCl、その後、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、密集した残渣に濃縮した。生成物を、0→40%のアセトン ヘキサン(勾配)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。4を含む画分の濃縮は、オイルを与え、静置して結晶化した(4.83g、91%の収率)。
【化１９】
【００５７】
製造5：エチル-5-(4-[2-フルオロベンジルオキシ]フェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-カルボキシラート (P5)
【化２０】
(S)-4-イソプロピル-2-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-1-イル]オキサゾリン(18.8mg、0.039mmol)及びCu(MeCN)4PF6(14.5mg、0.039mmol)を、乾燥した窒素掃引反応容器に加えた。その後、無水脱気BHT抑制THF(5.0mL)を加え、混合物を、20〜25℃で30分間撹拌した。その後、得られた溶液を、-78℃に冷却し、1-(4-[2-フルオロベンジルオキシ]フェニル)-2-プロペン-1-オン(P4、2.0g、7.80mmol)及びN-(ジフェニルメチリデン)グリシン酸エチル(2.29 g, 8.58 mmol)のTHF(15mL全容量)溶液に、1〜2分に渡って加えた。3〜5分後に、DBU(5.9mg、0.039mmol)のTHF(0.5mL全容量)溶液を加えた。その後、溶液を-78℃で8〜12時間撹拌した。その後、反応混合物を0〜5℃に暖め、その後、1M H2SO4(水、25mL)を加えた。その後、反応混合物を20〜25℃に暖め、2時間、強く混合した。その後、混合物を、速く撹拌しているNaHCO3の溶液(pHを≧7.0にするのに十分な飽和)に注いだ。撹拌の5分後に、混合物をTBMEで２回抽出し、有機抽出液をプールし、Na2SO4で乾燥し、乾燥近くまで濃縮した。結果として生じる残渣を、0→40%のアセトン/ヘキサン(勾配)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を含む画分の濃縮は、結晶性固体(2.23g、84%の収率)を与えた。
【化２１】
【００５８】
製造6：1-{4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}-2-プロペン-1-オン (P6)
【化２２】
1-{4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}-2-プロペン-1-オンは、P4の製造のために上記した手順と類似する手順を用いて、N-メチル-N-(メチルオキシ)-4-[(フェニルメチル)オキシ]ベンズアミドから調製することができる。N-メチル-N-(メチルオキシ)-4-[(フェニルメチル)オキシ]ベンズアミドは、文献(Cowart, M.らの文献 J. Med. Chem. 2005, 48, 38)から公知の手順に従って調製することができる。
【化２３】
【００５９】
製造7a及び7b エチル (2R)-2-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]-5-(4-[2-フルオロベンジルオキシ]フェニル)-5-オキソペンタノアート(P7a)、及びエチル (2S)-2-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]-5-(4-[2-フルオロベンジルオキシ]フェニル)-5-オキソペンタノアート(P7b)
【化２４】
配位子(下記に報告する表1に従い、0.0084mmol)及びCu(MeCN)4PF6(3.13mg、0.0084mmol)を、乾燥窒素掃引反応容器に加えた。その後、無水脱気BHT抑制THF(0.4mL)を加え、混合物を、20〜25℃で30分間撹拌した。その後、得られた溶液を-20〜-21℃に冷却し、1-{4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}-2-プロペン-1-オン(P6、100mg、0.42mmol)及びN-(ジフェニルメチリデン)グリシン酸エチル(123.5 mg, 0.462 mmol)のTHF(0.5mL全容量)溶液を、1〜2分に渡って加えた。1〜5分後に、DBU(1.27mg、0.0084mmol)のTHF(0.1mL全容量)溶液を加えた。その後、溶液を-20〜-25℃で、8〜12時間、撹拌した。この時以後、反応は完了し、各反応混合物のアリコートを、10%のiPrOH/ヘキサンに希釈し、キラルHPLCにより分析した。分析的に純粋な試料は、濃縮反応混合物を0→40%のアセトン ヘキサン(勾配)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけることにより得た。7a及び7b(94:6)を含む画分の濃縮は、濃いシロップ(187mg、88%の収率)を与えた。
【化２５】
【００６０】
使用する配位子に対応して、ピーク面積に基づいて得られたP7a対P7bの比を、下記表１に報告する。
【表１】
【００６１】
実施例1：(5R)-5-(4-[2-フルオロベンジルオキシ]フェニル)-L-プロリンアミド (E1)
【化２６】
5% Pt/C(Johnson Mathey B102022-5, 100 mg)の混合物を、エチル-5-(4-[2-フルオロベンジルオキシ]フェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-カルボキシラート(P5, 上記で報告したように得た, 1.0 g, 2.93 mmol)のエタノール(12 mL)溶液に加えた。その後、酢酸(1.2mL)を加え、反応容器をN2及びそれからH2でパージした。混合物を、少なくとも2時間、15〜20℃で、50psiのH2で、水素化した。反応終了後(H2取り込みによってモニタした)、混合物を、セライトを通し、その後、0.2μm PTFEフィルターを通してろ過し、約1.5mLまで濃縮した。混合物を、1:1のiPrOAc/TBMEで希釈し、NaHCO3飽和溶液で洗浄した。有機相を、濃い残渣のオイル(986mg、98%の粗収率；LCMS 保持時間2.04分、計算344.4 [MH]+、実測344.3 [MH]+)に濃縮した後、アンモニアのメタノール溶液(約7 M)を、2回に分けて加えた(最初に4 mL、その後、〜10時間後に1 mL)。添加終了後、反応物を、15〜20℃で、少なくとも24時間撹拌した。反応終了時に、混合物を濃縮して乾燥した。固体を、強く混合しながら、18〜23℃で、トルエン/TBME 1:1(〜4 mL)の混合物に懸濁させた。18〜23℃で2時間後、混合物を、0〜5℃に冷却し、1時間保持した。固体を、濾過により単離し、TBME(〜4 mL)で洗浄した。固体を真空オーブン中、約40℃で乾燥させ、標題化合物を、オフホワイト固体(720mg、P5からの収率78%)として与えた。
得られた試料の分析は、CHIRALCEL OJ分析HPLCカラム(10% iPrOH/ヘキサン, 1 mL/分, 室温)で行った。マイナー量の(5S)-5-(4-{[(2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-D-プロリンアミド(表題化合物のエナンチオマー)；保持時間：(5S)-5-(4-{[(2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-D-プロリンアミド 36.3分(1.2%)、E1 41.8分（98.8%)の存在が示された。
【化２７】
【００６２】
実施例2：(5R)-5-(4-[2-フルオロベンジルオキシ]フェニル)-L-プロリンアミド塩酸塩 (E2)
【化２８】
E1（72mg、0.23mmol)の酢酸エチル(1.0ml)及びメタノール(1.0ml)混合物の溶液に、0℃で、1,4-ジオキサン中4M HCl(57.5μL, 0.23 mmol)を加えた。混合物を1.5時間撹拌し、室温までゆっくりと暖めた。溶媒を蒸発させた後、残渣を、ジエチルエーテルで粉末化し、標題化合物を、白色固体(75mg、93%の収率)として与えた。
【化２９】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)のα-カルボキサミドピロリジン誘導体の製造方法であって：
【化１】
（式中、
R1及びR2は、独立に、水素、C1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルC1-6アルキルであり；又は、このようなR1及びR2は、それらが結合している窒素と共に、非置換3-、4-、5-又は6-員飽和環を形成でき；
Xは、炭素又は窒素であり；
nは0、1又は2であり、存在する場合には、各R5は、独立に、C1-3アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロC1-3アルキル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ及びC1-3ハロアルコキシからなるリストから選択され；
R6又はR7の一方は、-O-R8、-OCHR9R8、-NCH2R8又は-(CH2)2R8であり、R6又はR7の他方は、水素又はR5であり；R8は、フェニル環であり、又は該フェニル環は、独立にC1-3アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロC1-3アルキル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ及びC1-3ハロアルコキシからなるリストから選択される１つ以上の基によって任意に置換され；かつ
R9は、水素又はC1-3アルキルである。)；
(a)式(II)の化合物
【化２】
（X、R5、R6、R7及びnは、上記で定義したものである。)を、
式(III)の化合物
【化３】
（R3は、C1-4アルキルであり、R4及びR4'は、各々、任意に置換されたフェニル環であり得る。)と、有機非プロトン性溶媒、アミン塩基、キラル配位子及び適当なCu(I)塩の存在下、対応する式(IV)の化合物
【化４】
（X、R5、R6、R7、R3、R4、R4'及びnは、上記で定義したものである。)
を生成するのに十分な時間及び温度の条件下で反応させること；ここで、キラル配位子は、以下からなる群において選択される：
(R)-1-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィンエタノール付加体；
(S)-1-[(R)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィンエタノール付加体；
(R)-1-[(S)-2-ジフェニルホスフィノフェロセニル]エチルジ-tert.-ブチルホスフィン；
(S)-1-[(R)-2-ジフェニルホスフィノフェロセニル]エチルジ-tert.-ブチルホスフィン；
(R)-1-[(S)-2-ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィン；
(S)-1-[(R)-2-ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィン；
(R)-1-[(S)-2-ジフェニルホスフィノ)-フェロセニル]エチル-ジ-3,5-キシリルホスフィン；
(S)-1-[(R)-2-ジフェニルホスフィノ)-フェロセニル]エチル-ジ-3,5-キシリルホスフィン；
(R)-1-[(S)-2-ジ-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ホスフィノ)-フェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィン；
(S)-1-[(R)-2-ジ-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ホスフィノ)-フェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィン；
(R)-1-[(S)-2-ジ-(4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)ホスフィノ)-フェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィン；
(S)-1-[(R)-2-ジ-(4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)ホスフィノ)-フェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィン；
(R)-1-[(S)-2-ジ-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ホスフィノ)-フェロセニル]エチルジ-(3,5-キシリル)ホスフィン；
(S)-1-[(R)-2-ジ-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ホスフィノ)-フェロセニル]エチルジ-(3,5-キシリル)ホスフィン；
(R)-1-[(S)-2-ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]-エチルジ-tert.-ブチルホスフィン；
(S)-1-[(R)-2-ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]-エチルジ-tert.-ブチルホスフィン；
(R)-1-[(S)-2-ジ-(4-トリフルオロメチルフェニル)ホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-tert.-ブチルホスフィン；
(S)-1-[(R)-2-ジ-(4-トリフルオロメチルフェニル)ホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-tert.-ブチルホスフィン；
(R)-1-[(S)-2-(ジ-2-フリルホスフィノ)-フェロセニル]エチルジ-3,5-キシリルホスフィン；
(S)-1-[(R)-2-(ジ-2-フリルホスフィノ)-フェロセニル]エチルジ-3,5-キシリルホスフィン；
(R)-4-イソプロピル-2-[(R)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-1-イル]オキサゾリン；
(S)-4-イソプロピル-2-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-1-イル]オキサゾリン；
(S)-1-ジフェニルホスフィノ-2-[(R)-α-(N,N-ジメチルアミノ)-o-ジフェニルホスフィノフェニル)メチル]フェロセン；
(R)-1-ジフェニルホスフィノ-2-[(S)-α-(N,N-ジメチルアミノ)-o-ジフェニルホスフィノフェニル)メチル]フェロセン；
(R)-1-[(R)-2-(2'-ジフェニルホスフィノフェニル)フェロセニル]エチルジ(ビス-3,5-トリフルオロメチルフェニル)ホスフィン；
(S)-1-[(S)-2-(2'-ジフェニルホスフィノフェニル)フェロセニル]エチルジ(ビス-3,5-トリフルオロメチルフェニル)ホスフィン；
(R)-1-[(R)-2-(2'-ジフェニルホスフィノフェニル)フェロセニル]-エチルジフェニルホスフィン；
(S)-1-[(S)-2-(2'-ジフェニルホスフィノフェニル)フェロセニル]-エチルジフェニルホスフィン；
(S)-1-[(S)-2-{2'-ジ(3,5-ジメチル-4-メトキシフェニル)ホスフィノフェニル}-フェロセニル]エチルジ(ビス-3,5-トリフルオロメチルフェニル)ホスフィン；
(R)-1-[(R)-2-{2'-ジ(3,5-ジメチル-4-メトキシフェニル)ホスフィノフェニル}-フェロセニル]エチルジ(ビス-3,5-トリフルオロメチルフェニル)ホスフィン；
(αR,αR)-2,2'-ビス(α-N,N-ジメチルアミノフェニルメチル)-(S,S)-1,1'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン；
(αS,αS)-2,2'-ビス(α-N,N-ジメチルアミノフェニルメチル)-(R,R)-1,1'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン；
(αR,αR)-2,2'-ビス(α-N,N-ジメチルアミノフェニルメチル)-(S,S)-1,1'-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)-フェロセン；
(αS,αS)-2,2'-ビス(α-N,N-ジメチルアミノフェニルメチル)-(R,R)-1,1'-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)-フェロセン；
(αR,αR)-2,2'-ビス(α-N,N-ジメチルアミノフェニルメチル)-(S,S)-1,1'-ビス-[ジ(ビス-(3,5-トリフルオロメチル)フェニル)-ホスフィノ]フェロセン；
(αS,αS)-2,2'-ビス(α-N,N-ジメチルアミノフェニルメチル)-(R,R)-1,1'-ビス-[ジ(ビス-(3,5-トリフルオロメチル)フェニル)-ホスフィノ]フェロセン；
(αR,αR)-2,2'-ビス(α-N,N-ジメチルアミノフェニルメチル)-(S,S)-1,1'-ビス[ジ(3,5-ジメチル-4-メトキシフェニル)ホスフィノ]フェロセン；
(αS,αS)-2,2'-ビス(α-N,N-ジメチルアミノフェニルメチル)-(R,R)-1,1'-ビス[ジ(3,5-ジメチル-4-メトキシフェニル)ホスフィノ]フェロセン；
ヒドロキニジン(アントラキノン-1,4-ジイル) ジエーテル；
ヒドロキニジン-2,5-ジフェニル-4,6-ピリミジンジイルジエーテル；
(S)-(-)-2,2'-ビス(ジ-p-トリルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル；
及び(R)-(+)-2,2'-ビス(ジ-p-トリルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル；
(b)適当な塩基で中和後、式(IV)の化合物を、水性酸性媒体中、式(V)の化合物
【化５】
（X、R5、R6、R7、R3、R4、R4'及びnは、上記で定義したものである。)
を生成するのに十分な時間及び温度の条件下で反応させること；
(c)式(V)の化合物を、Pt/Cと、高圧（例えば、2気圧など)の水素雰囲気下、適切なプロトン性溶媒中、室温で、式(VI)の化合物
【化６】
（X、R5、R6、R7、R3、R4、R4'及びnは、上記で定義したものである。)
を与えるのに十分な時間、反応させること；
及び
(d)式(VI)の化合物を、適当なアミンNR1R2の溶液(例えば、7N又は11.2M溶液などの濃縮溶液)と、適当なプロトン性溶媒（例えば、メタノール)中及び適当な温度（例えば、室温)で、式(I)の化合物を生成するのに十分な時間で反応させること
を含む、前記製造方法。
【請求項２】
工程(a)において、前記配位子が、(S)-4-イソプロピル-2-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-1-イル]オキサゾリンであり、前記Cu(I)錯体が、Cu(MeCN)4PF6である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
得られる式(I)の化合物が、(5R)-5-(4-{[(2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-L-プロリンアミドであり、工程(a)において、式(II)の化合物が、1-(4-[2-フルオロベンジルオキシ]フェニル)-2-プロペン-1-オンである、請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項１】
式(I)のα-カルボキサミドピロリジン誘導体の製造方法であって：
【化１】
（式中、
R1及びR2は、独立に、水素、C1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルC1-6アルキルであり；又は、このようなR1及びR2は、それらが結合している窒素と共に、非置換3-、4-、5-又は6-員飽和環を形成でき；
Xは、炭素又は窒素であり；
nは0、1又は2であり、存在する場合には、各R5は、独立に、C1-3アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロC1-3アルキル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ及びC1-3ハロアルコキシからなるリストから選択され；
R6又はR7の一方は、-O-R8、-OCHR9R8、-NCH2R8又は-(CH2)2R8であり、R6又はR7の他方は、水素又はR5であり；R8は、フェニル環であり、又は該フェニル環は、独立にC1-3アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロC1-3アルキル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ及びC1-3ハロアルコキシからなるリストから選択される１つ以上の基によって任意に置換され；かつ
R9は、水素又はC1-3アルキルである。)；
(a)式(II)の化合物
【化２】
（X、R5、R6、R7及びnは、上記で定義したものである。)を、
式(III)の化合物
【化３】
（R3は、C1-4アルキルであり、R4及びR4'は、各々、任意に置換されたフェニル環であり得る。)と、有機非プロトン性溶媒、アミン塩基、キラル配位子及び適当なCu(I)塩の存在下、対応する式(IV)の化合物
【化４】
（X、R5、R6、R7、R3、R4、R4'及びnは、上記で定義したものである。)
を生成するのに十分な時間及び温度の条件下で反応させること；ここで、キラル配位子は、以下からなる群において選択される：
(R)-1-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィンエタノール付加体；
(S)-1-[(R)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィンエタノール付加体；
(R)-1-[(S)-2-ジフェニルホスフィノフェロセニル]エチルジ-tert.-ブチルホスフィン；
(S)-1-[(R)-2-ジフェニルホスフィノフェロセニル]エチルジ-tert.-ブチルホスフィン；
(R)-1-[(S)-2-ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィン；
(S)-1-[(R)-2-ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィン；
(R)-1-[(S)-2-ジフェニルホスフィノ)-フェロセニル]エチル-ジ-3,5-キシリルホスフィン；
(S)-1-[(R)-2-ジフェニルホスフィノ)-フェロセニル]エチル-ジ-3,5-キシリルホスフィン；
(R)-1-[(S)-2-ジ-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ホスフィノ)-フェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィン；
(S)-1-[(R)-2-ジ-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ホスフィノ)-フェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィン；
(R)-1-[(S)-2-ジ-(4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)ホスフィノ)-フェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィン；
(S)-1-[(R)-2-ジ-(4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)ホスフィノ)-フェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィン；
(R)-1-[(S)-2-ジ-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ホスフィノ)-フェロセニル]エチルジ-(3,5-キシリル)ホスフィン；
(S)-1-[(R)-2-ジ-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ホスフィノ)-フェロセニル]エチルジ-(3,5-キシリル)ホスフィン；
(R)-1-[(S)-2-ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]-エチルジ-tert.-ブチルホスフィン；
(S)-1-[(R)-2-ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]-エチルジ-tert.-ブチルホスフィン；
(R)-1-[(S)-2-ジ-(4-トリフルオロメチルフェニル)ホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-tert.-ブチルホスフィン；
(S)-1-[(R)-2-ジ-(4-トリフルオロメチルフェニル)ホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-tert.-ブチルホスフィン；
(R)-1-[(S)-2-(ジ-2-フリルホスフィノ)-フェロセニル]エチルジ-3,5-キシリルホスフィン；
(S)-1-[(R)-2-(ジ-2-フリルホスフィノ)-フェロセニル]エチルジ-3,5-キシリルホスフィン；
(R)-4-イソプロピル-2-[(R)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-1-イル]オキサゾリン；
(S)-4-イソプロピル-2-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-1-イル]オキサゾリン；
(S)-1-ジフェニルホスフィノ-2-[(R)-α-(N,N-ジメチルアミノ)-o-ジフェニルホスフィノフェニル)メチル]フェロセン；
(R)-1-ジフェニルホスフィノ-2-[(S)-α-(N,N-ジメチルアミノ)-o-ジフェニルホスフィノフェニル)メチル]フェロセン；
(R)-1-[(R)-2-(2'-ジフェニルホスフィノフェニル)フェロセニル]エチルジ(ビス-3,5-トリフルオロメチルフェニル)ホスフィン；
(S)-1-[(S)-2-(2'-ジフェニルホスフィノフェニル)フェロセニル]エチルジ(ビス-3,5-トリフルオロメチルフェニル)ホスフィン；
(R)-1-[(R)-2-(2'-ジフェニルホスフィノフェニル)フェロセニル]-エチルジフェニルホスフィン；
(S)-1-[(S)-2-(2'-ジフェニルホスフィノフェニル)フェロセニル]-エチルジフェニルホスフィン；
(S)-1-[(S)-2-{2'-ジ(3,5-ジメチル-4-メトキシフェニル)ホスフィノフェニル}-フェロセニル]エチルジ(ビス-3,5-トリフルオロメチルフェニル)ホスフィン；
(R)-1-[(R)-2-{2'-ジ(3,5-ジメチル-4-メトキシフェニル)ホスフィノフェニル}-フェロセニル]エチルジ(ビス-3,5-トリフルオロメチルフェニル)ホスフィン；
(αR,αR)-2,2'-ビス(α-N,N-ジメチルアミノフェニルメチル)-(S,S)-1,1'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン；
(αS,αS)-2,2'-ビス(α-N,N-ジメチルアミノフェニルメチル)-(R,R)-1,1'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン；
(αR,αR)-2,2'-ビス(α-N,N-ジメチルアミノフェニルメチル)-(S,S)-1,1'-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)-フェロセン；
(αS,αS)-2,2'-ビス(α-N,N-ジメチルアミノフェニルメチル)-(R,R)-1,1'-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)-フェロセン；
(αR,αR)-2,2'-ビス(α-N,N-ジメチルアミノフェニルメチル)-(S,S)-1,1'-ビス-[ジ(ビス-(3,5-トリフルオロメチル)フェニル)-ホスフィノ]フェロセン；
(αS,αS)-2,2'-ビス(α-N,N-ジメチルアミノフェニルメチル)-(R,R)-1,1'-ビス-[ジ(ビス-(3,5-トリフルオロメチル)フェニル)-ホスフィノ]フェロセン；
(αR,αR)-2,2'-ビス(α-N,N-ジメチルアミノフェニルメチル)-(S,S)-1,1'-ビス[ジ(3,5-ジメチル-4-メトキシフェニル)ホスフィノ]フェロセン；
(αS,αS)-2,2'-ビス(α-N,N-ジメチルアミノフェニルメチル)-(R,R)-1,1'-ビス[ジ(3,5-ジメチル-4-メトキシフェニル)ホスフィノ]フェロセン；
ヒドロキニジン(アントラキノン-1,4-ジイル) ジエーテル；
ヒドロキニジン-2,5-ジフェニル-4,6-ピリミジンジイルジエーテル；
(S)-(-)-2,2'-ビス(ジ-p-トリルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル；
及び(R)-(+)-2,2'-ビス(ジ-p-トリルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル；
(b)適当な塩基で中和後、式(IV)の化合物を、水性酸性媒体中、式(V)の化合物
【化５】
（X、R5、R6、R7、R3、R4、R4'及びnは、上記で定義したものである。)
を生成するのに十分な時間及び温度の条件下で反応させること；
(c)式(V)の化合物を、Pt/Cと、高圧（例えば、2気圧など)の水素雰囲気下、適切なプロトン性溶媒中、室温で、式(VI)の化合物
【化６】
（X、R5、R6、R7、R3、R4、R4'及びnは、上記で定義したものである。)
を与えるのに十分な時間、反応させること；
及び
(d)式(VI)の化合物を、適当なアミンNR1R2の溶液(例えば、7N又は11.2M溶液などの濃縮溶液)と、適当なプロトン性溶媒（例えば、メタノール)中及び適当な温度（例えば、室温)で、式(I)の化合物を生成するのに十分な時間で反応させること
を含む、前記製造方法。
【請求項２】
工程(a)において、前記配位子が、(S)-4-イソプロピル-2-[(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-1-イル]オキサゾリンであり、前記Cu(I)錯体が、Cu(MeCN)4PF6である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
得られる式(I)の化合物が、(5R)-5-(4-{[(2-フルオロフェニル)メチル]オキシ}フェニル)-L-プロリンアミドであり、工程(a)において、式(II)の化合物が、1-(4-[2-フルオロベンジルオキシ]フェニル)-2-プロペン-1-オンである、請求項１又は２記載の製造方法。
【公表番号】特表２０１３−５０４５２９（Ｐ２０１３−５０４５２９Ａ）
【公表日】平成２５年２月７日（２０１３．２．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２８３２１（Ｐ２０１２−５２８３２１）
【出願日】平成２２年９月１日（２０１０．９．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６２８２６
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０２９７６２
【国際公開日】平成２３年３月１７日（２０１１．３．１７）
【出願人】（５１１０１２８６８）クオンベルゲンセ プハルマセウトイカルス リミテッド (6)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年２月７日（２０１３．２．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年９月１日（２０１０．９．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６２８２６
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０２９７６２
【国際公開日】平成２３年３月１７日（２０１１．３．１７）
【出願人】（５１１０１２８６８）クオンベルゲンセ プハルマセウトイカルス リミテッド (6)
【Ｆターム（参考）】
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