患者の脳のレヴィー小体病（ＬＢＤ）と関係がある疾患の処置のための薬剤および方法が提供される。好ましい薬剤としては、ＰＬＫ２キナーゼの阻害剤が挙げられる。１つの態様では、本発明により、レヴィー小体病（ＬＢＤ）を処置するための活性について薬剤をスクリーニングする方法が提供される。そのような疾患としては、パーキンソン病（ＰＤ）、びまん性レヴィー小体病（ＤＬＢＤ）、アルツハイマー病のレヴィー体変異体（ＬＢＶ）、複合型のＰＤおよびアルツハイマー病（ＡＤ）、ならびに、多系統委縮症（ＭＳＡ）として同定された症候群が挙げられる。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
α−シヌクレインを発現する哺乳動物細胞においてα−シヌクレインのリン酸化を減少させる薬剤を同定する方法であって：
ａ）ＰＬＫ２を発現する細胞中でのＰＬＫ２の活性を低下させる；および
ｂ）ＰＬＫ１を発現する細胞中でのＰＬＫ１の活性を低下させないか、もしくはＰＬＫ２についてのＥＣ_５０よりも高いＥＣ_５０でＰＬＫ１の活性を低下させる；および／または、
ｃ）ＰＬＫ３を発現する細胞中でのＰＬＫ３の活性を低下させないか、もしくはＰＬＫ２についてのＥＣ_５０よりも高いＥＣ_５０でＰＬＫ３の活性を低下させる；および／または
ｄ）ＰＬＫ４を発現する細胞中でのＰＬＫ４の活性を低下させないか、もしくはＰＬＫ２についてのＥＣ_５０よりも高いＥＣ_５０でＰＬＫ４の活性を低下させる
薬剤を選択する工程を含む、方法。
【請求項２】
前記細胞がα−シヌクレインを過剰発現する哺乳動物細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ａ）ＰＬＫ２を発現する細胞中でのＰＬＫ２の活性を低下させる；
ｂ）ＰＬＫ１を発現する細胞中でのＰＬＫ１の活性を低下させないか、もしくはＰＬＫ２についてのＥＣ_５０よりも高いＥＣ_５０でＰＬＫ１の活性を低下させる；
ｃ）ＰＬＫ３を発現する細胞中でのＰＬＫ３の活性を低下させないか、もしくはＰＬＫ２についてのＥＣ_５０よりも高いＥＣ_５０でＰＬＫ３の活性を低下させる；および
ｄ）ＰＬＫ４を発現する細胞中でのＰＬＫ４の活性を低下させないか、もしくはＰＬＫ２についてのＥＣ_５０よりも高いＥＣ_５０でＰＬＫ４の活性を低下させる
薬剤を選択する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
シンフィリンの存在下でＰＬＫ２を調節する薬剤を同定する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
パーキンソン病の処置のための薬剤を同定する方法であって、該方法は、請求項１に記載の方法にしたがって薬剤を選択する工程を含み、該選択した薬剤が、その疾患の動物モデルにおいてレヴィー小体病の処置に有用な活性を示すかどうかを決定する工程をさらに含む、方法。
【請求項６】
パーキンソン病の処置のための薬剤を同定する方法であって、該方法は、請求項１に記載の方法にしたがって薬剤を選択する工程を含み、該選択した薬剤が、その疾患の細胞モデルにおいてレヴィー小体病の処置に有用な活性を示すかどうかを決定するさらに工程を含む、方法。
【請求項７】
前記疾患の細胞モデルが、神経系統に由来する細胞培養物である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記疾患の細胞モデルが、α−シヌクレインを過剰発現する哺乳動物細胞である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記活性が、セリン−１２９でリン酸化された全α−シヌクレインの割合の低下である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記活性が、前記細胞中のα−シヌクレインの凝集の減少である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
哺乳動物細胞中でのα−シヌクレインのリン酸化を阻害するための方法であって、α−シヌクレインのリン酸化が減少するように、該細胞を、該細胞中のｐｏｌｏ様キナーゼ２（ＰＬＫ２）の活性を低下させる薬剤と接触させる工程を含み、ここでは、該薬剤は、存在する場合にはＰＬＫ１活性、ＰＬＫ２活性、またはＰＬＫ３活性の低下と比較して、ＰＬＫ２活性を優先的に低下させる、方法。
【請求項１２】
前記薬剤が前記ＰＬＫ２タンパク質の発現を低下させる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記細胞が神経細胞（ｎｅｕｒｏｎａｌ ｃｅｌｌ）である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記薬剤が合成化合物である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記薬剤が４０００未満の分子量を持つ、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記薬剤が、ＰＬＫ２ ＲＮＡ転写物の発現または翻訳を阻害するポリヌクレオチドである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記薬剤が、二本鎖領域を含むｓｉＲＮＡである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記二本鎖領域の一方の鎖がＰＬＫ２転写物に完全に相補的であり、ＰＬＫ１転写物またはＰＬＫ３転写物に対する完全な相補性は持たない、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
シヌクレインのリン酸化が減少するように、細胞中のｐｏｌｏ様キナーゼ２（ＰＬＫ２）活性を低下させる工程を含む、哺乳動物細胞中でのα−シヌクレインのリン酸化を阻害するための方法。
【請求項２０】
ＰＬＫ２活性を阻害する薬剤の治療有効量を投与する工程を含む、パーキンソン病と診断された患者を処置する方法。
【請求項２１】
前記薬剤が、ＰＬＫ１活性またはＰＬＫ３活性の阻害と比較して、ＰＬＫ２活性を優先的に阻害する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記薬剤が、ＰＬＫ１活性およびＰＬＫ３活性の両方の阻害と比較して、ＰＬＫ２活性を優先的に阻害する、請求項１１に記載の方法。
【請求項２３】
前記薬剤がｓｉＲＮＡである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記薬剤が、二本鎖領域を含むｓｉＲＮＡである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記二本鎖領域の一方の鎖がＰＬＫ２転写物に完全に相補的であり、ＰＬＫ１転写物またはＰＬＫ３転写物に対する完全な相補性は持たない、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記薬剤が、４０００未満の分子量を持つ合成化合物である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
前記患者が、ガンと診断されていないかまたはガンの処置を受けていない、請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
前記患者が、アルツハイマー病と診断されていないかまたはアルツハイマー病の処置を受けていない、請求項２０に記載の方法。

【図１Ａ】

【図１Ｂ】

【図１Ｃ】

【図１Ｄ】

【図１Ｅ】

【図１Ｆ】

【図２】

【図３Ａ】

【図３Ｂ】

【図３Ｃ】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【公表番号】特表２０１１−５１５０７２（Ｐ２０１１−５１５０７２Ａ）
【公表日】平成２３年５月１９日（２０１１．５．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４６９３７（Ｐ２０１０−５４６９３７）
【出願日】平成２１年２月１３日（２００９．２．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３４１３５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１０３０１０
【国際公開日】平成２１年８月２０日（２００９．８．２０）
【出願人】（５０７３９３４６９）エラン　ファーマ　インターナショナル　リミテッド (5)
【Ｆターム（参考）】