α５β１に向けられた標的化結合剤およびその使用
本発明は、α５β１に対する標的化結合剤およびかかる薬剤の使用に関する。より具体的には、本発明は、α５β１に向けられた完全ヒトモノクローナル抗体に関する。説明される標的化結合剤は、α５β１の活性および／または過剰産生に関連する疾患の治療に有用であり、かつ診断法として有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
α５β１インテグリンに特異的に結合する標的化結合剤であって、ＣＤＲのうちのいずれか１つにおいてＲＧＤトリペプチドを含有する、標的化結合剤。
【請求項２】
前記ＲＧＤトリペプチドが、重鎖ＣＤＲ３ドメインにある、請求項１に記載の標的化結合剤。
【請求項３】
α５β１インテグリンに特異的に結合する標的化結合剤であって、リガンド模倣体である、標的化結合剤。
【請求項４】
前記標的化結合剤が、２５０ピコモル濃度未満のＫｄで、α５β１インテグリンに結合する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の標的化結合剤。
【請求項５】
前記標的化結合剤が、フィブロネクチン、フィブリン、接着分子Ｌ１−ＣＡＭ、Ｔｉｅ−２および／またはＦｌｔ１リガンドの、α５β１インテグリンへの結合を阻害する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の標的化結合剤。
【請求項６】
前記標的化結合剤が、表１０および表１１に記載の重鎖および軽鎖可変領域を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の標的化結合剤。
【請求項７】
前記標的化結合剤が、ＭＡｂ．２Ｈ１２または２Ｈ１２変異体１である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の標的化結合剤。
【請求項８】
前記標的化結合剤が、配列番号１２の配列を含むポリペプチドを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の標的化結合剤。
【請求項９】
前記標的化結合剤が、配列番号１０の配列を含むポリペプチドを含む、請求項１〜３または８のいずれか１項に記載の標的化結合剤。
【請求項１０】
前記標的化結合剤が、配列番号２０の配列を含むポリペプチドを含む、請求項１〜３または８のいずれか１項に記載の標的化結合剤。
【請求項１１】
α５β１インテグリンへの結合について、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の標的化結合剤のうちのいずれか１つと競合する、標的化結合剤。
【請求項１２】
ａ）表１０または表１１に示されるＣＤＲ３配列、
ｂ）表１０に示されるＣＤＲ３配列および表１１に示されるＣＤＲ３配列、
ｃ）表１０に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、または
ｄ）表１１に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、または
ｅ）表１０に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびに表１１に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、または
ｆ）表１０に示されるＭｃＡｂ．２Ｈ１２のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびに表１１に示されるＭｃＡｂ．２Ｈ１２のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３配列、
ｇ）表１０に示されるＭｃＡｂ．２Ｈ１２変異体１のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびに表１１に示されるＭｃＡｂ．２Ｈ１２変異体１のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３配列、
を含むアミノ酸配列を含む、標的化結合剤。
【請求項１３】
ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３のＣＤＲセットを含む標的化結合剤であって、前記ＣＤＲセットは、
ＨＣＤＲ１が、配列番号１３のアミノ酸配列であり、
ＨＣＤＲ２が、配列番号１４のアミノ酸配列であり、
ＨＣＤＲ３が、配列番号１５のアミノ酸配列であり、
ＬＣＤＲ１が、配列番号１６のアミノ酸配列であり、
ＬＣＤＲ２が、配列番号１７のアミノ酸配列であり、および
ＬＣＤＲ３が、配列番号１８のアミノ酸配列である、
ＣＤＲセットから１０個以下のアミノ酸置換を有する、標的化結合剤。
【請求項１４】
前記ＣＤＲセットにおいて１つまたは２つの置換を含む、請求項１３に記載の標的化結合剤。
【請求項１５】
前記標的化結合剤が、モノクローナル抗体である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の標的化結合剤。
【請求項１６】
前記標的化結合剤が、モノクローナル抗体のフラグメントである、請求項１５に記載の標的化結合剤。
【請求項１７】
前記結合フラグメントが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ＳｃＦｖ、ＳｃＦｖＦｃ、またはｄＡｂからなる群から選択される、請求項１６に記載の結合フラグメント。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の標的化結合剤をコードする核酸。
【請求項１９】
請求項１８に記載の核酸分子を含むベクター。
【請求項２０】
請求項１９に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項２１】
抗体を産生する方法であって、請求項２０に記載の宿主細胞を培養するステップと、前記細胞培養物から前記抗体を回収するステップと、を含む方法。
【請求項２２】
哺乳動物における腫瘍性疾患を治療する方法であって、
腫瘍性疾患のための治療を必要とする動物を選択するステップと、前記動物に治療的有効用量の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の標的化結合剤を投与するステップと、を含む方法。
【請求項２３】
前記腫瘍性疾患が、黒色腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神経膠腫、肝細胞癌、甲状腺腫瘍、胃癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、肺癌、膠芽腫、子宮体癌、腎臓癌、結腸癌、膵臓癌、食道癌、頭頚部癌、中皮腫、肉腫、胆嚢、小腸腺癌、小児悪性腫瘍、表皮癌、および消化管間葉性腫瘍からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
哺乳動物における非腫瘍性疾患を治療する方法であって、
非腫瘍性疾患のための治療を必要とする動物を選択するステップと、前記動物に治療的有効用量の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の標的化結合剤を投与するステップと、を含む方法。
【請求項２５】
前記非腫瘍性疾患が、眼疾患、炎症性疾患、心血管疾患、および敗血症からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
腫瘍性疾患の治療のための薬剤の調製における、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の標的化結合剤の使用。
【請求項２７】
非腫瘍性疾患の治療のための薬剤の調製における、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の標的化結合剤の使用。
【請求項２８】
癌の治療のための薬剤の調製における、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の標的化結合剤の使用。
【請求項２９】
薬学的に許容される担体と組み合わされた、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の標的化結合剤。
【請求項３０】
血管内皮成長因子のアンタゴニストと組み合わされた、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の標的化結合剤の使用。
【請求項１】
α５β１インテグリンに特異的に結合する標的化結合剤であって、ＣＤＲのうちのいずれか１つにおいてＲＧＤトリペプチドを含有する、標的化結合剤。
【請求項２】
前記ＲＧＤトリペプチドが、重鎖ＣＤＲ３ドメインにある、請求項１に記載の標的化結合剤。
【請求項３】
α５β１インテグリンに特異的に結合する標的化結合剤であって、リガンド模倣体である、標的化結合剤。
【請求項４】
前記標的化結合剤が、２５０ピコモル濃度未満のＫｄで、α５β１インテグリンに結合する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の標的化結合剤。
【請求項５】
前記標的化結合剤が、フィブロネクチン、フィブリン、接着分子Ｌ１−ＣＡＭ、Ｔｉｅ−２および／またはＦｌｔ１リガンドの、α５β１インテグリンへの結合を阻害する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の標的化結合剤。
【請求項６】
前記標的化結合剤が、表１０および表１１に記載の重鎖および軽鎖可変領域を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の標的化結合剤。
【請求項７】
前記標的化結合剤が、ＭＡｂ．２Ｈ１２または２Ｈ１２変異体１である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の標的化結合剤。
【請求項８】
前記標的化結合剤が、配列番号１２の配列を含むポリペプチドを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の標的化結合剤。
【請求項９】
前記標的化結合剤が、配列番号１０の配列を含むポリペプチドを含む、請求項１〜３または８のいずれか１項に記載の標的化結合剤。
【請求項１０】
前記標的化結合剤が、配列番号２０の配列を含むポリペプチドを含む、請求項１〜３または８のいずれか１項に記載の標的化結合剤。
【請求項１１】
α５β１インテグリンへの結合について、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の標的化結合剤のうちのいずれか１つと競合する、標的化結合剤。
【請求項１２】
ａ）表１０または表１１に示されるＣＤＲ３配列、
ｂ）表１０に示されるＣＤＲ３配列および表１１に示されるＣＤＲ３配列、
ｃ）表１０に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、または
ｄ）表１１に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、または
ｅ）表１０に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびに表１１に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、または
ｆ）表１０に示されるＭｃＡｂ．２Ｈ１２のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびに表１１に示されるＭｃＡｂ．２Ｈ１２のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３配列、
ｇ）表１０に示されるＭｃＡｂ．２Ｈ１２変異体１のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびに表１１に示されるＭｃＡｂ．２Ｈ１２変異体１のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３配列、
を含むアミノ酸配列を含む、標的化結合剤。
【請求項１３】
ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３のＣＤＲセットを含む標的化結合剤であって、前記ＣＤＲセットは、
ＨＣＤＲ１が、配列番号１３のアミノ酸配列であり、
ＨＣＤＲ２が、配列番号１４のアミノ酸配列であり、
ＨＣＤＲ３が、配列番号１５のアミノ酸配列であり、
ＬＣＤＲ１が、配列番号１６のアミノ酸配列であり、
ＬＣＤＲ２が、配列番号１７のアミノ酸配列であり、および
ＬＣＤＲ３が、配列番号１８のアミノ酸配列である、
ＣＤＲセットから１０個以下のアミノ酸置換を有する、標的化結合剤。
【請求項１４】
前記ＣＤＲセットにおいて１つまたは２つの置換を含む、請求項１３に記載の標的化結合剤。
【請求項１５】
前記標的化結合剤が、モノクローナル抗体である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の標的化結合剤。
【請求項１６】
前記標的化結合剤が、モノクローナル抗体のフラグメントである、請求項１５に記載の標的化結合剤。
【請求項１７】
前記結合フラグメントが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ＳｃＦｖ、ＳｃＦｖＦｃ、またはｄＡｂからなる群から選択される、請求項１６に記載の結合フラグメント。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の標的化結合剤をコードする核酸。
【請求項１９】
請求項１８に記載の核酸分子を含むベクター。
【請求項２０】
請求項１９に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項２１】
抗体を産生する方法であって、請求項２０に記載の宿主細胞を培養するステップと、前記細胞培養物から前記抗体を回収するステップと、を含む方法。
【請求項２２】
哺乳動物における腫瘍性疾患を治療する方法であって、
腫瘍性疾患のための治療を必要とする動物を選択するステップと、前記動物に治療的有効用量の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の標的化結合剤を投与するステップと、を含む方法。
【請求項２３】
前記腫瘍性疾患が、黒色腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神経膠腫、肝細胞癌、甲状腺腫瘍、胃癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、肺癌、膠芽腫、子宮体癌、腎臓癌、結腸癌、膵臓癌、食道癌、頭頚部癌、中皮腫、肉腫、胆嚢、小腸腺癌、小児悪性腫瘍、表皮癌、および消化管間葉性腫瘍からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
哺乳動物における非腫瘍性疾患を治療する方法であって、
非腫瘍性疾患のための治療を必要とする動物を選択するステップと、前記動物に治療的有効用量の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の標的化結合剤を投与するステップと、を含む方法。
【請求項２５】
前記非腫瘍性疾患が、眼疾患、炎症性疾患、心血管疾患、および敗血症からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
腫瘍性疾患の治療のための薬剤の調製における、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の標的化結合剤の使用。
【請求項２７】
非腫瘍性疾患の治療のための薬剤の調製における、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の標的化結合剤の使用。
【請求項２８】
癌の治療のための薬剤の調製における、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の標的化結合剤の使用。
【請求項２９】
薬学的に許容される担体と組み合わされた、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の標的化結合剤。
【請求項３０】
血管内皮成長因子のアンタゴニストと組み合わされた、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の標的化結合剤の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公表番号】特表２０１２−５１３１９５（Ｐ２０１２−５１３１９５Ａ）
【公表日】平成２４年６月１４日（２０１２．６．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４１５０８（Ｐ２０１１−５４１５０８）
【出願日】平成２１年１２月２１日（２００９．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６７７０７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７２７４１
【国際公開日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年６月１４日（２０１２．６．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月２１日（２００９．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６７７０７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７２７４１
【国際公開日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
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