α７ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーターおよびその治療上の使用
α７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）アゴニスト活性を有する化合物、その調製方法、同化合物を含有する医薬組成物、ならびに神経系疾患および精神疾患の治療のためのそれらの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）アゴニスト活性を有する化合物、その調製方法、同化合物を含有する医薬組成物、ならびに神経系疾患および精神疾患の治療のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
多数の近年の知見によれば、興奮毒性傷害（１〜５）、栄養欠乏（６）、虚血（７）、外傷（８）、Ａβ媒介神経細胞死（９〜１１）、およびタンパク質凝集媒介神経変性（９、１２）を伴う、動物および培養細胞の様々な神経変性モデルにおける、ニコチンの潜在的な神経保護効果が指示される。ニコチンが神経保護効果を呈する多くの例において、α７サブタイプ含有ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化が、ニコチンの神経保護効果を媒介するのに役立つことを示唆する、α７サブタイプを含む受容体の直接的関与が想起されてきた（７、１１〜１５）。入手可能なデータからは、α７ニコチン性アセチルコリン受容体が、神経保護分子として活性なアゴニスト／正のモジュレーターを開発するための妥当な分子標的の代表であることが示唆される。実際に、α７ニコチン性受容体アゴニストはすでに同定され、神経保護薬（１６〜２０）の開発のための可能性ある手がかりとして評価されている。α７ニコチン性アセチルコリン受容体の炎症過程への関与も、最近記載されている（２１）。したがって、この受容体の新規モジュレーターの開発は、神経系疾患、精神疾患、および炎症性疾患の新規な治療をもたらすはずである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
発明の概要
本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）における完全アゴニストまたは部分アゴニストとして作用する化合物、同化合物を含有する医薬組成物を提供し、また、α７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化が有益となり得る疾患、例えば神経性および精神性の障害、特にアルツハイマー病および統合失調症の治療のためのそれらの使用を提供する。
【０００４】
公知の従来技術
塩基性窒素を保有し、ムスカリン性アセチルコリン受容体親和性を示すか、またはアルツハイマー病への使用について特許請求されている様々な複素環式化合物の記載が見出された。例えば、ムスカリン性受容体に対して活性を有する化合物（米国特許第６５２，８５２号、国際公開第２００１／００５７６３号、国際公開第９９／５０２４７号）、置換された１−ピペリジン−４−イル−４−ピロリジン−３−イルピペラジン誘導体（国際公開第２００４／０５６７９９号）、置換された４−（４−ピペリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−アゼパン誘導体（国際公開第２００４／０５６８０５号）の調製、新規非イミダゾール化合物（国際公開第０２／０７２５７０号）、サブスタンスＰアンタゴニスト（国際公開第０１３０３４８号）である。
【０００５】
１−（１，２−二置換ピペリジニル）−４−置換ピペラジン、および置換された１，４−ジ−ピペリジン−４−イル−ピペラジン誘導体が、それぞれ国際公開第２００４／１１０４５１号および国際公開第２００４／１１０４１５号に報告されている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の説明
第１の態様において、本発明は式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
【０００８】
の化合物を提供し、
式中、
ＡはＮまたはＣＨであり、
ａは１〜４の整数であり、
ｂは、０、１、または２であり、
ｊは、０、１、または２であり、
Ｘは式：
【０００９】
【化２】
【００１０】
の基であり、
式中、
Ｚは、ＣＨ2、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、またはＳ（＝Ｏ）2であり、
ｐは、０、１、２、または３であり、
Ｔ’は、ｐが１を超える場合は互いに独立して、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、トリハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ；（Ｃ5〜Ｃ10）アリール−またはヘテロアリールカルボニルアミノ；直鎖状、分岐状、または環状のモノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ5〜Ｃ10）アリール−またはヘテロアリールスルホニルアミノ；（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルスルホニルアミノ；モノ−またはジ−（Ｃ5〜Ｃ10）アリール−またはヘテロアリールアミノスルホニル；モノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアミノスルホニル；スルファモイル；モノ−またはジ−（Ｃ5〜Ｃ10）アリール−またはヘテロアリールアミノカルボニル；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノカルボニル；カルバモイルを表し；あるいは、ｐが２または３の場合、２つのＴ’置換基は、それらが結合する原子と共に、スピロ接合または縮合接合を有する５〜８員環を形成してもよく、
ｑおよびｑ’は、互いに独立して、１〜４の整数であり、
Ｑは５〜１０員の芳香族環または芳香族複素環であり、
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、またはアルキルカルボニル；（Ｃ5〜Ｃ10）アリール−またはヘテロアリール−カルボニルアミノ；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ5〜Ｃ10）アリール−またはヘテロアリールアミノカルボニル；直鎖状、分岐状、または環状の、モノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノまたはアルキルアミノカルボニル；カルバモイル；（Ｃ5〜Ｃ10）アリール−またはヘテロアリールスルホニルアミノ；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルアミノ；（Ｃ5〜Ｃ10）アリール−またはヘテロアリールスルホニル；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル；モノ−またはジ−（Ｃ5〜Ｃ10）アリール−またはヘテロアリールスルファモイル；直鎖状、分岐状、または環状の、モノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルファモイル；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される１つまたは複数の基で場合により置換された５〜１０員の芳香族環または芳香族複素環を表し、
ｊは、０、１、または２であり、
Ｒ’は、ｊ＝２のとき互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルアミノ；直鎖状、分岐状、または環状の、モノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノカルボニル；カルバモイル；（Ｃ6〜Ｃ10）アリール−または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルアミノ；（Ｃ6〜Ｃ10）アリール−または直鎖状、分岐状、もしくは環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルファモイル；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
第１の好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、
ＡはＮであり、
ａは１〜３の整数であり、
ｂは、０、１、または２であり、
Ｘは式：
【００１２】
【化３】
【００１３】
の基であり、
式中、
Ｚは、ＣＨ2、Ｎ、Ｏであり、
ｐは０または１であり、
Ｔ’は、ｐが１を超える場合互いに独立して、直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、トリハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノカルボニル；カルバモイルを表し；あるいはｐが２または３の場合、２つのＴ’置換基はスピロ接合または縮合接合を有する５〜８員環を形成し、
ｑおよびｑ’は、互いに独立して、１〜４の整数であり、
Ｑは５〜１０員の芳香族環または芳香族複素環であり、
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、またはアルキルカルボニル；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルアミノ；直鎖状、分岐状、または環状の、モノ−またはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノまたはアルキルアミノカルボニル；カルバモイル；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される１つまたは複数の基で場合により置換された５〜１０員の芳香族環または芳香族複素環を表し、
ｊは、０、１、または２であり、
Ｒ’は、ｊ＝２のとき互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、トリハロメチル、トリハロメトキシ；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキルを表す。
【００１４】
この実施形態において、特に好ましいのは、
ＡがＮであり、
ａが１〜２の整数であり、
ｂが、０、１、または２であり、
Ｘが式：
【００１５】
【化４】
【００１６】
の基であり、
式中、
ＺはＣＨ2であり、
ｐは０であり、
ｑおよびｑ’は、互いに独立して、１〜３の整数であり、
Ｑが５〜１０員の芳香族環であり、
Ｒが、ハロゲン；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、アルコキシ；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルカルボニルアミノ；モノ−またはジ、直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアミノカルボニル；カルバモイルから選択される１つまたは複数の基で場合により置換された５〜１０員の芳香族環または芳香族複素環を表し、
ｊが０である、
式Ｉの化合物である。
【００１７】
さらにより好ましいのは、ＱおよびＲの両方がフェニルである化合物である。
【００１８】
式Ｉの化合物は多数の合成経路を介して調製することができ、その中のいくつかが下記のスキーム１、２、３および４に例示されている。
ａ）スキーム１
【００１９】
【化５】
【００２０】
ここでａ＝２およびＡ＝Ｎにより例示されるスキーム１によれば、アミン１を、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、または水素化ホウ素ナトリウムによる処理などの還元的アルキル化条件下で、例えば酢酸またはギ酸などの触媒量の酸の存在下で、例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの有機溶媒中で、保護されたアミン官能基（ここではｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルにより例示される）を含む環状ケトン２と反応させる。他の適切な保護基は、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、および、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９９に記載の他の任意のアミン保護基によって代表されうる。このようにして得られるアミン３は保護基の除去により、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合、ジクロロメタン中でのトリフルオロ酢酸による処理、またはメタノール中での塩酸による処理、または参考文献１に記載されるような他の任意の適切な方法によって、さらに改変されて、アミン４が得られる。アミン４を次いで、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはそれらの混合物などの適切な溶媒中で、イソシアナート（ここではフェニルイソシアナートにより例示される）と反応させて、ウレアＩαを得る。Ｒがハロゲンまたはボロン酸エステルである場合、例えばクロスカップリング反応によって、例えばスズキカップリング条件（Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９９４ ６６ ２１３〜２２２）として記載される条件下で、ボロン酸またはハロゲン化アリールもしくはハロゲン化ヘテロアリールと共にＩαをさらに処理して、化合物Ｉβを得ることができる。
ｂ）スキーム２
【００２１】
【化６】
【００２２】
ここでａ＝２、ｂ＝１、およびＡ＝ＣＨにより例示されるスキーム２によれば、アミン１を、保護されたアミン官能基（ここではｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルにより例示される）を含む活性酸５（ＬＧ＝脱離基）と反応させて、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはそれらの混合物などの溶媒中で、アミド６を得る。酸の適切な活性化は、酸塩化物、酸を化学量論量のカルボニルジイミダゾールで処理することにより得られるアシルイミダゾリド、例えばベンゾトリアゾリルエステルまたはペンタフルオロフェニルエステルなどの活性エステル、例えば第３級アミンの存在下で酸とクロロギ酸イソブチルとの反応により得られるものなどの混合無水物によって代表されうる。このようにして得られたアミド６は保護基の除去により、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合、ジクロロメタン中でのトリフルオロ酢酸による処理、またはメタノール中での塩酸による処理、または上記の他の任意の適切な方法によって、さらに改変されて、アミン７が得られる。アミン７を次いで、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素などの還元剤と、例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で反応させて、アミン８を得る。さらにアミン８を、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはそれらの混合物などの適切な溶媒中で、イソシアナート（ここではフェニルイソシアナートにより例示される）と反応させて、ウレアＩαを得る。Ｒがハロゲンまたはボロン酸エステルである場合、例えばクロスカップリング反応によって、例えばスズキカップリング条件下で、ボロン酸またはハロゲン化アリールもしくはハロゲン化ヘテロアリールと共に、Ｉαをさらに処理して、化合物Ｉβを得ることができる。
ｃ）スキーム３
【００２３】
【化７】
【００２４】
ここでｎ＝２およびＡ＝ＣＨにより例示されるスキーム３によれば、活性酸９（ＬＧ＝脱離基）を、芳香族アミンまたは複素芳香族アミン（ここでは置換アニリンにより例示される）と反応させて、芳香族アミドまたは複素芳香族アミド１０を得る。酸の適切な活性化は、酸塩化物、酸を化学量論量のカルボニルジイミダゾールで処理することにより得られるアシルイミダゾリド、例えばベンゾトリアゾリルエステルまたはペンタフルオロフェニルエステルなどの活性エステル、例えば第３級アミンの存在下で酸とクロロギ酸イソブチルとの反応により得られるものなどの混合無水物によって代表されうる。得られるアミドを次いで、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、または水素化ホウ素ナトリウムによる処理などの還元的アルキル化条件下で、例えば酢酸またはギ酸などの触媒量の酸の存在下で、例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの有機溶媒中で、アミンＸと反応させる。Ｒがハロゲンまたはボロン酸エステルである場合、例えばクロスカップリング反応によって、例えばスズキカップリング条件下で、ボロン酸またはハロゲン化アリールもしくはハロゲン化ヘテロアリールと共にＩαをさらに処理して、化合物Ｉβを得ることができる。
ｄ）スキーム４
【００２５】
【化８】
【００２６】
スキーム４によれば、適切に保護されたヒドロキシアルキルシクロアミン（ここで、限定はされないが、そのｔｅｒｔ−ブチルカルバマート誘導体としてＮ保護された４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジンにより例示される）のヒドロキシ基を、脱離基（ここで、限定はされないが、ｐ−トルエンスルホニル基により例示される）への変換によって活性化し、次に第１級または第２級アミンとの反応において置換する。シクロアミン保護基の除去に続いて、これを次いでアリールイソシアナートまたはヘテロアリールイソシアナートと、例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で反応させ、生成物Ｉαを得る。Ｘがハロゲンまたはボロン酸エステルである場合、例えばクロスカップリング反応によって、例えばスズキカップリング条件下で、ボロン酸またはハロゲン化アリールもしくはハロゲン化ヘテロアリールと共にＩαをさらに処理して、化合物Ｉβを得ることができる。
【００２７】
式Ｉの化合物、その光学異性体またはジアステレオマーは、周知の手順に従って精製または分離することができ、この方法には、限定はされないが、キラルマトリクスを用いるクロマトグラフィーおよび分別結晶化が含まれる。
【００２８】
式Ｉの化合物の代表的グループの薬理活性は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体を安定にトランスフェクトした細胞、ならびに、選択性についての対照として、α１およびα３ニコチン性アセチルコリン受容体および５ＨＴ３受容体を発現する細胞を用いた、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて示された。したがってさらなる態様によれば、本発明は神経性(neurological)および精神性(psychiatric)の障害の治療方法を対象としており、その方法には、有効量の式Ｉの化合物を被験体（好ましくはそれを必要とするヒト被験者）に投与することが含まれる。本発明の化合物を用いた治療が有益となり得る神経性および精神性の障害には、限定はされないが、老人性認知症(senile dementis)、注意力欠陥障害(attention deficit disorders)、アルツハイマー病、および統合失調症(schizophrenia)が含まれる。一般に、式Ｉの化合物は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化が有益となり得るいかなる病状、疾患、または機能不全の治療にも用いることができ、これには、限定はされないが、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病(Huntington's chorea)、筋萎縮性側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、多発性硬化症(multiple sclerosis)、てんかん(epilepsy)、記憶障害または学習障害(memory or learning deficit)、パニック障害(panic disorder)、認知障害(cognitive disorder)、うつ病(depression)、敗血症(sepsis)、および関節炎(arthritis)が含まれる。
【００２９】
治療に使用するための化合物の用量は、例えば、投与経路、疾患の性質および重篤度に応じて変化しうる。一般に、ヒトにおける妥当な薬理効果は、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの範囲の１日投与量によって得ることができる。
【００３０】
なおさらなる態様において、本発明は、薬学的に許容可能な担体および賦形剤と混合した、１種または複数種の式Ｉの化合物を含有する医薬組成物に言及している。医薬組成物は、固体、半固体、または液体の調剤の形態、好ましくは溶液、懸濁液、粉末、顆粒、錠剤、カプセル、シロップ、座薬、噴霧剤、または制御送達システムの形態とすることができる。組成物は、経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、直腸、および鼻腔内を含めた様々な経路で投与することができ、単位剤形で製剤され、各用量が約１〜約１０００ｍｇ、好ましくは１〜６００ｍｇの活性成分を含有することが好ましい。本発明の化合物は遊離塩基の形態、または酸付加塩、好ましくは薬学的に許容可能な酸との塩とすることができる。本発明はまた、化合物Ｉの分離された異性体およびジアステレオマー、またはそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）も含む。医薬組成物の調製の原理および方法は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ（ＰＡ）に記載される。
【実施例】
【００３１】
実験手順−化合物の合成
総論
特段の指定がなければ、核磁気共鳴スペクトルは、ＰＦＧ ＡＴＢ Ｂｒｏａｄｂａｎｄプローブを備えたＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ Ｐｌｕｓ ４００Ｍｈｚ分光計を用いて記録された。
【００３２】
ＨＰＬＣ−ＭＳ分析は、Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ（ＥＳイオン化）およびＷａｔｅｒｓ ＰＤＡ２９９６を備えたＷａｔｅｒｓ ２７９５分離モジュールにより、Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１×５０ｍｍカラムを用いて行った。
【００３３】
分取ＨＬＰＣは、Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｄｕｌｅ Ｗａｔｅｒｓ２５２５バイナリーポンプを有し、Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ（ＥＳ）またはＷａｔｅｒｓ２４８７ＤＡＤに連結したＷａｔｅｒｓ２７６７システムを用い、Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＨＳ Ｃ１８ ５．０μｍ １０×２１．２ｍｍカラムを用いて行った。
【００３４】
表示の動作時間中に５／９５〜９５／５の勾配で０．１％のギ酸／水および０．１％のギ酸／アセトニトリルを用いて、グラジエントを行った。
【００３５】
すべてのカラムクロマトグラフィーは、Ｓｔｉｌｌ，Ｃ．；Ｊ．Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ ４３、２９２３（１９７８）の方法に従って行った。すべてのＴＬＣ分析をシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ６０Ｆ２５４）にて行い、スポットは２５４ｎｍのＵＶ可視化およびＫｍｎＯ４またはニンヒドリン染色によって現れた。
【００３６】
アレイ合成について指定される場合、加熱はＢｕｃｈｉ Ｓｙｎｃｏｒｅ（登録商標）システムにて行った。
【００３７】
すべてのマイクロ波反応は、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒオーブンにて行った。
【００３８】
実験手順を通して用いられる略号
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ＤＭＥＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ、ｄｍｓｏ ジメチルスルホキシド
ＳＣＸ 強カチオン交換体
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析法
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリドンの還元的アルキル化の一般的手順
第２級アミン（１．０当量）をＤＣＭ中に溶解し、Ｎ−ｂｏｃ−ピペリドン（１．０当量）を加えた。反応物を１時間攪拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を加え、反応物をさらに１８時間攪拌した。
【００３９】
混合物を次いでｐＨ２のＨＣｌ溶液へ抽出し、非塩基性の不純物をＤＣＭによる洗浄によって除去した。次いで水性相を水酸化ナトリウムによりｐＨ１２とし、ＤＣＭにより抽出した。有機相を減圧下で濃縮して、次のステップに対して十分に純粋な、還元的アルキル化生成物を得た。
【００４０】
Ｂｏｃ保護基の除去の一般的手順
上記の還元的アルキル化のステップで得られた生成物（１当量）をＤＣＭ中に溶解し、過剰のＴＦＡ（８０当量）をゆっくりと加えた。
【００４１】
反応物を１時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。混合物を１０％のＮａＯＨにより中和し、ＤＣＭにより抽出し、次のステップに対して十分に純粋な、ピペリジン生成物を得た。
【００４２】
４−（アルキル）アミノメチルピペリジン合成の一般的手順
Ｎ−Ｂｏｃ−イソニペコ酸（１当量）およびＴＢＴＵ（１当量）のＣＨ3ＣＮ中懸濁液に、適当なアミン（２当量）を加えた。得られた溶液を８５℃で６時間攪拌した。
【００４３】
反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでＤＣＭ中に溶解し、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液により２回洗浄した。
【００４４】
溶媒除去により、次のステップに対して通常は十分に純粋な、４−（アルキル）カルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル生成物を得た。
【００４５】
このようにして得られたアミドを０℃の６Ｎ ＨＣｌ溶液中に溶解した。１０分後にＴＬＣ分析は概ね出発原料の消滅を示したので、混合物をＮａＯＨ（ペレット）によりｐＨ１２まで塩基性化し、ＡｃＯＥｔにより抽出した。
【００４６】
有機相を減圧下で濃縮することにより、ピペリジン−４−カルボン酸アミド生成物を得た。これは次のステップのためのさらなる精製をせずに用いられた。
【００４７】
ピペリジン−アミド（０℃）を無水ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ4懸濁液に加えた。３０分攪拌した後、反応物を１時間加熱還流し、このときＴＬＣ分析は概ね出発アミドの完全な変換を示した。反応物を０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ4をＨ2ＯおよびＮａＯＨ（１０％水溶液）により失活させた。無機塩をろ過し、溶液を減圧下で濃縮し、次のステップに対して通常は十分に純粋な、ピペリジン−４−イルメチルアミン生成物を得た。
【００４８】
４−（２−（Ｎ−アルキルアミノ）エチルピペリジン合成の一般的手順
ａ）４−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＤＣＭ中溶液（０．６５ｍｍｏｌ／ｍＬ）に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．５当量）およびジメチルアミノピリジン（１当量）を加えた。反応物を室温で１８時間放置したところ、ＴＬＣは出発物質の完全な変換を示した。
【００４９】
混合物を２ＮのＮａＯＨ、次いで２ＮのＨＣｌにより洗浄し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。得られた油分をＳｉＯ2カラムにより精製し、ＤＣＭで溶出させ、純粋な生成物を定量的収率で得た。
【００５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．０１〜１．１５（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．４７〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．７２（ｍ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．５４〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、３．９５〜４．１（ｍ，４Ｈ）、７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３）、７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３）。
【００５１】
ｂ）４−（２−（Ｎ−アルキルアミノ）−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル合成の一般的手順
選択したアルキルアミン（２当量）に、４−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＣＨ3ＣＮ中溶液（０．６５ｍｍｏｌ／ｍＬ、１当量）を加え、反応物を８０℃で約６時間加熱した。変換が完了するとすぐ（薄層クロマトグラフィーによりモニタリングされる）、混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＣｌ水溶液により洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。得られた油分をＳｉＯ2カラムで精製し、１００％ＤＣＭから開始してＤＣＭ−ＮＨ３（２ＮのＭｅＯＨ溶液）９：１までのグラジエントで溶出させた。
【００５２】
ｃ）４−（２−（Ｎ−アルキルアミノ）−エチル）−ピペリジン合成の一般的手順
６ＮのＨＣｌ溶液（３０当量）に、４−（２−（Ｎ−アルキルアミノ）−エチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加え、反応物を室温で１０分攪拌した。混合物をｐＨ１２まで塩基性化し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して純粋な生成物を得た。
【００５３】
ウレア合成の一般的手順
ジクロロメタン中のアミン（１当量）の冷却溶液に、等モル量のアリールイソシアナートまたはヘテロアリールイソシアナートを加えた。アミンが塩酸塩または二塩酸塩の形態である場合、等モル量のＴＥＡを加えてアミンを遊離塩基とした。
【００５４】
混合物を０℃で１〜４時間攪拌させた。ｐ−ブロモフェニルウレアは一般に溶液から白色固体として沈殿し、ろ過により回収され、必要に応じてＥｔ2Ｏによる洗浄またはフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製された。ｍ−ブロモフェニルウレアを減圧下での溶媒除去により単離し、ＡｃＯＥｔ：Ｅｔ2Ｏの混合物から結晶化により精製した。
【００５５】
クロスカップリング反応の一般的手順−温熱条件
上記のウレア合成の一般的手順に従って調製されたアリールブロミドまたはヘテロアリールブロミド（１当量）の脱ガス溶液に、４０容（重量／容積）のアセトニトリル／０．４ＮのＮａ2ＣＯ3水溶液（１／１）、Ｐｄ［（ＰＰｈ3）］4（１０％ｍｏｌ）に溶解した適当なボロン酸（１．３当量）を加えた。丸底フラスコまたはＢｕｃｈｉ ＳｙｎＣｏｒｅ（登録商標）装置内のガラス試験管中にて、溶液を窒素下で一晩還流させた。
【００５６】
アセトニトリル相を分離し、所望の生成物をＳＣＸまたはシリカカラムで精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で乾燥した。
【００５７】
クロスカップリング反応の一般的手順−マイクロ波条件−Ｐｄ［（ＰＰｈ3）］4
ウレア合成の一般的手順に従って調製された臭化物（１当量）の脱ガス溶液に、２０容（重量／容量）のアセトニトリル／水（１／１）中の適当なボロン酸（１当量）およびＮａ2ＣＯ3（３当量）、Ｐｄ［（ＰＰｈ3）］4（１０％ｍｏｌ）を加えた。
【００５８】
次のパラメータを用いて、溶液にマイクロ波を照射した。電力２００ワット、上昇時間１分、保持時間２０分、温度９０℃、圧力２００ｐｓｉ。
【００５９】
アセトニトリル相を分離し、溶媒を減圧下で除去し、粗製物をＳＣＸカラムを用いて精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ、ＮＨ3／ＭｅＯＨのグラジエントにより溶出する）。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で乾燥させた。
【００６０】
クロスカップリング反応の一般的手順−マイクロ波条件−トリ−ｏ−トリルホスフィン
一般的手順に従って調製したアリール／ヘテロアリールブロミド（１当量）のＤＭＥ／Ｈ2Ｏ（１．８／０．３）中脱ガス溶液に、適当なボロン酸（１．５当量）、Ｎａ2ＣＯ3（２当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１０％ｍｏｌ）、およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（４０％ｍｏｌ）を加えた。溶液は電力２００Ｗで２０分マイクロ波条件下で照射した。
【００６１】
有機相を分離し、所望の生成物をＳＣＸカラムおよび／または分取ＨＰＬＣを用いて精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で乾燥させた。
実施例１
４−アゼパン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸（２’−クロロ−ビフェニル
−４−イル）−アミド
ａ）４−アゼパン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アゼピン（０．９９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＣＭに溶解し、Ｎ−ｂｏｃ−ピペリドン（２．５８ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間攪拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３．１６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１８時間攪拌した。
【００６２】
混合物をｐＨ２のＨＣｌ溶液で抽出し、次いで水性相をｐＨ１２まで塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、表題生成物を得た（１．７ｇ、収率６０％）。
【００６３】
Ｃ１６Ｈ３０Ｎ２Ｏ２質量（計算値）［２８２．４３］、（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝２８３。
【００６４】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２９〜１．５２（１１Ｈ，ｍ）；１．５３〜１．６７（８Ｈ，ｍ）；１．６７〜１．８１（２Ｈ，ｍ）；２．４８〜２．８０（７Ｈ，ｍ）；３．９８〜４．２８（２Ｈ，ｍ）。
【００６５】
ｂ）１−ピペリジン−４−イル−アゼパン
４−アゼパン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、１０ｍＬのＴＦＡをゆっくりと加えた。
【００６６】
反応物を１時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。混合物をＮａＯＨ１０％で中和し、ＤＣＭで抽出して表題化合物を得た（８００ｍｇ、収率７２％）。
【００６７】
Ｃ１１Ｈ２２Ｎ２質量（計算値）［１８２．３１］、（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝１８３。
【００６８】
ＬＣ保持時間（５分方式）＝０．３７。
【００６９】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３０〜１．４６（２Ｈ，ｍ）、１．４９〜１．６７（９Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．８２（２Ｈ，ｍ）、２．４４〜２．６１（３Ｈ，ｍ）、２．６３〜２．６７（４Ｈ，ｍ）、３．０４〜３．１７（２Ｈ，ｍ）。
【００７０】
ｃ）４−アゼパン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−ピペリジン−４−イル−アゼパン（０．８０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、４−ブロモフェニルイソシアナート（０．８８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後に白色固体の沈殿が観察されるまで、混合物を０℃で攪拌した。
【００７１】
白色固体をろ過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄して１．４９ｇの表題生成物（収率９０％）を得た。
【００７２】
Ｃ１８Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ質量（計算値）［３８０．３３］、（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３８０／３８２（Ｂｒ）。
【００７３】
ＬＣ保持時間（５分方式）＝１．６３、９２％。
【００７４】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．１９〜１．３９（２Ｈ，ｍ）；１．４３〜１．５８（８Ｈ，ｍ）；１．６１〜１．６３（２Ｈ，ｍ）；２．５２〜２．６５（４Ｈ，ｍ）；２．６５〜２．８２（２Ｈ，ｍ）；４．０３〜４．１９（２Ｈ，ｍ）；７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．５７（１Ｈ，ｓ）。
【００７５】
ｄ）４−アゼパン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸（２’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−アミド
４−アゼパン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミドを秤量し（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ガラス試験管中に入れて４ｍＬのアセトニトリル／０．４Ｎ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１／１）の脱ガス溶液に溶解した。この溶液に、２−クロロフェニルボロン酸（０．０６６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ［Ｐ（Ｐｈ3）］4（１０％ｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、Ｂｕｃｈｉ ＳｙｎＣｏｒｅ（登録商標）にて１８時間振とうした。
【００７６】
溶液をＡｃＯＥｔで希釈し、有機相を分離し、減圧下で乾燥させた。粗製物をＳｉＯ2カラムで精製した（溶離液：ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１までのグラジエント）。生成物を含有する画分を収集し、減圧下で乾燥させた（収率１４％）。
【００７７】
Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ質量（計算値）［４１１．９８］、（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝４１２。
【００７８】
ＬＣ保持時間：２．８９、１００％。
実施例２
［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸（２’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−アミド
［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミドを秤量し（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ガラス試験管中に入れ、前もって脱ガスした４ｍＬのアセトニトリル／０．４Ｎ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１／１）の溶液で溶解した。この溶液に、２−クロロフェニルボロン酸（０．０６６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ［Ｐ（Ｐｈ3）］4（１０％ｍｏｌ当量）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、Ｂｕｃｈｉ ＳｙｎＣｏｒｅ（登録商標）にて１８時間振とうした。
【００７９】
溶液をＡｃＯＥｔで希釈し、有機相を分離し、減圧下で乾燥させた。粗製物をＳｉＯ2カラムで精製した（溶離剤：ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１までのグラジエント）。生成物を含有する画分を収集し、減圧下で乾燥させて表題化合物を得た（収率１３％）。
【００８０】
Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ質量（計算値）［３９７．９５］、（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３９８。
【００８１】
ＬＣ保持時間（１０分方式）：２．８３、９７％。
実施例３
４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸（３’−カルバモイル−ビフェニル−４−イル）アミド
４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミドを秤量し（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ガラス試験管に入れ、４ｍＬのアセトニトリル／０．４Ｎ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１／１）の脱ガス溶液に溶解した。この溶液に、３−ベンズアミド−フェニルボロン酸（０．０６９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ［Ｐ（Ｐｈ3）］4（１０％ｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、Ｂｕｃｈｉ ＳｙｎＣｏｒｅ（登録商標）にて１８時間振とうした。
【００８２】
溶液をＡｃＯＥｔで希釈し、有機相を分離し、減圧下で乾燥させた。粗製物をＳｉＯ2カラムで精製した（溶離剤：ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１までのグラジエント）。生成物を含有する画分を収集し、減圧下で乾燥させた（収率２８％）。
【００８３】
Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ２質量（計算値）［３９２．５１］、（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３９３。
【００８４】
ＬＣ保持時間（１０分方式）：０．３３〜１．７８（二重ピーク）、＞９０％。
【００８５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．３０〜１．４８（２Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．７９（４Ｈ，ｍ）、１．８５〜２．０１（１Ｈ，ｍ）、２．４９〜２．６６（４Ｈ，ｍ）、２．７６〜２．９２（２Ｈ，ｍ）、４．０６〜４．２１（２Ｈ，ｍ）、７．３６〜７．４７（３Ｈ，ｍ）、７．４９〜７．５６（２Ｈ，ｍ）、７．６８〜７．７５（１Ｈ，ｍ）、８．０３（１Ｈ，ｓ）。
【００８６】
実施例４
４−ピペリジン−１−イルメチル−ピペリジン−１−カルボン酸（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミド
ａ）４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６０ｍＬのＣＨ3ＣＮ中のＮ−Ｂｏｃ−イソニペコ酸（３．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（４．２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ピペリジン（１．６７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を８５℃で６時間攪拌した。
【００８７】
反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでＤＣＭに溶解し、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で２回洗浄した。
【００８８】
溶媒除去により、３．２ｇの表題化合物を得た。これは精製されずに次のステップで使用された。
【００８９】
ｂ）ピペリジン−４−イル−ピペリジン−１−イル−メタノン
３．２ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）の４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを２５ｍＬの６Ｎ ＨＣｌ溶液に０℃で溶解した。
【００９０】
１０分後にＴＬＣは出発物質の完全な変換を示し、混合物を０℃に冷却し、ＮａＯＨ（ペレット）によりｐＨ１０に塩基性化し、ＡｃＯＥｔにより抽出した。有機相を減圧下で濃縮して１．９ｇの表題化合物（収率９１％）を得た。
【００９１】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．４３〜１．５９（４Ｈ，ｍ）、１．６０〜１．７５（８Ｈ，ｍ）、２．５３〜２．７１（３Ｈ，ｍ）、３．０６〜３．２０（２Ｈ，ｍ）、３．３６〜３．４７（２Ｈ，ｍ）、３．５０〜３．６１（２Ｈ，ｍ）。
【００９２】
ｃ）４−ピペリジン−１−イルメチル−ピペリジン
１．９ｇ（９．８ｍｍｏｌ）のピペリジン−４−イル−ピペリジン−１−イル−メタノンを、０．７４ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）のＬｉＡｌＨ4の無水ＴＨＦ中懸濁液に加えた（０℃）。３０分攪拌した後、反応物を１時間還流加熱した。このときＴＬＣ分析は出発アミドの完全な変換を示した。
【００９３】
反応物を０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ4を０．７ｍＬのＨ2Ｏおよび２．８ｍＬのＮａＯＨ（１０％水溶液）で失活させた。無機塩をろ過し、溶液を減圧下で濃縮し、ＮＭＲでの純度が約８０％である１．２ｇの表題化合物を得た。これは次のステップに用いられた。
【００９４】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．９９〜１．２３（２Ｈ，ｍ）、１．３０〜１．４５（２Ｈ，ｍ）、１．４６〜１．６７（４Ｈ，ｍ）、１．６７〜１．７７（２Ｈ，ｍ）、２．１５〜２．３７（４Ｈ，ｍ）、２．５２〜２．６３（１Ｈ，ｍ）、３．０２〜３．１１（１Ｈ，ｍ）。
【００９５】
ｄ）４−ピペリジン−１−イルメチル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−ピペリジン−１−イルメチル−ピペリジン（１．２ｇ、純度８０％、６．３ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ｐ−ブロモフェニルイソシアナート（１．２４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加え、２時間後に白色固体が溶液から沈殿するまで、混合物を０℃で攪拌した。白色固体をろ過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄して１．２ｇの純粋な表題化合物（収率５０％）を得た。
【００９６】
分子式：Ｃ１８Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ。
【００９７】
質量（計算値）［３８０．３３］、（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３８０〜３８２。
【００９８】
ＬＣ保持時間（１０分方式）：２．１１、９９％。
【００９９】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：０．８１〜１．０７（２Ｈ，ｍ）、１．２９〜１．３９（２Ｈ，ｍ）、１．４０〜１．５０（４Ｈ，ｍ）、１．５７〜１．７３（３Ｈ，ｍ）、１．９５〜２．０８（２Ｈ，ｍ）、２．１５〜２．３５（４Ｈ，ｍ）、２．６６〜２．７７（２Ｈ，ｍ）、４．００〜４．１０（２Ｈ，ｍ）、７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．５４（１Ｈ，ｓ）。
【０１００】
ＤＭＥ／Ｈ2Ｏ（１．８ｍＬ／０．３ｍＬ）中の４−ピペリジン−１−イルメチル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液に、２−フルオロフェニルボロン酸（５５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（５５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（６ｍｇ、１０％ｍｏｌ）、およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（３４ｍｇ、２０％ｍｏｌ）を加えた。溶液を２００Ｗの電力で２０分、マイクロ波条件下で照射した。次いで有機相を１ｍＬのＡｃＯＥｔで希釈し、分離してＳＣＸカラムに装入し、１０ｍＬのＭｅＯＨで溶出させてトリフェニルホスフィンオキシドを除去し、次いでＮＨ３（２Ｎ ＭｅＯＨ溶液）で溶出させて純粋な生成物を回収した（５５ｍｇ、収率５６％）。
【０１０１】
分子式：Ｃ２４Ｈ３０ＦＮ３Ｏ。
【０１０２】
質量（計算値）［３９５］、（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３９６。
【０１０３】
ＬＣ保持時間（１０分方式）：２．７３、９９％。
【０１０４】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．９２〜１．０９（ｍ，２Ｈ）、１．２８〜１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．４１〜１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．６１〜１．７９（ｍ，３Ｈ）、２．０１〜２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．１２〜２．３７（ｍ，４Ｈ）、２．６９〜２．８４（ｍ，２Ｈ）、４．００〜４．１９（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．３１〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．３８〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．４３〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．５１〜７．５９（ｍ，２Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）。
【０１０５】
実施例５
４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）アミド
ａ）４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２．５ｍＬの非希釈ピペリジン（２６ｍｍｏｌ）に、２０ｍＬのＣＨ3ＣＮ中の４．９ｇの４−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル溶液を加え、反応物を８０℃で約６時間加熱した。ＴＬＣが完全な変換を示したら、混合物を室温まで冷却し、２０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。得られた油分をＳｉＯ２カラムで精製し、１００％ＤＣＭから開始してＤＣＭ−ＮＨ３（２Ｎ ＭｅＯＨ溶液）９−１までのグラジエントで溶出させ、１．８ｇの純粋な生成物を得た（収率４６％）。
【０１０６】
分子式：Ｃ１７Ｈ３２Ｎ２Ｏ２。
【０１０７】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．０８〜１．１４（ｍ，２Ｈ）、１．３８〜１．４６（ｍ，１５Ｈ）、１．５２〜１．６７（ｍ，７Ｈ）、２．２６〜２．４２（ｍ，６Ｈ）、２．６１〜２．７４（ｍ，２Ｈ）、３．９１〜４．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０１０８】
ｂ）４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン
４４ｍＬの６Ｎ ＨＣｌ溶液に、４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加え、反応物を室温で１０分攪拌した。混合物をｐＨ１２まで塩基性化し、生成物を２０ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して４４０ｍｇの純粋な生成物を得た（収率３７％）。
【０１０９】
分子式：Ｃ１２Ｈ２４Ｎ２。
【０１１０】
質量（計算値）［１９６．３４］、（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝１９７。
【０１１１】
ＬＣ保持時間（１０分方式）：０．４２、１００％。
【０１１２】
ｃ）４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン（４４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ｐ−ブロモフェニルイソシアナート（４４２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔ2Ｏで洗浄した。得られた固体をろ過し、７５０ｍｇの純粋な生成物を得た（収率８５％）。
【０１１３】
分子式：Ｃ１９Ｈ２８ＢｒＮ３Ｏ。
【０１１４】
質量（計算値）［３９４．３６］、（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３９４〜３９６。
【０１１５】
ＬＣ保持時間（１０分方式）＝２．６７、９２％。
【０１１６】
ｄ）４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミド
ＤＭＥ／Ｈ2Ｏ（１．８ｍＬ／０．３ｍＬ）中の４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液に、２−フルオロフェニルボロン酸（５５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（５５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（６ｍｇ、１０％ｍｏｌ）、およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（３４ｍｇ、２０％ｍｏｌ）を加えた。溶液を電力２００Ｗで２０分、マイクロ波条件下で照射した。
【０１１７】
有機相を１ｍＬのＡｃＯＥｔで希釈し、分離した。
【０１１８】
有機相をＳＣＸカラムに装入し、１０ｍＬのＭｅＯＨで溶出させてトリフェニルホスフィンオキシドを除去し、次いでＮＨ３（２Ｎ ＭｅＯＨ溶液）で溶出させて純粋な生成物（２５ｍｇ、収率２５％）を回収した。
【０１１９】
分子式：Ｃ２５Ｈ３２ＦＮ３Ｏ。
【０１２０】
質量（計算値）［４０９．５５］、（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝４１０。
【０１２１】
ＬＣ保持時間（１０分方式）＝３．０１、１００％。
【０１２２】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．９７〜１．１０（ｍ，２Ｈ）、１．２７〜１．３２（ｍ，３Ｈ）、１．４３〜１．４９（ｍ，４Ｈ）、１．５８〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．３７（ｍ，４Ｈ）、２．６７〜２．７８（ｍ，２Ｈ）、４．０３〜４．１１（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．３６〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．４３〜７．４９ ９ｍ，１Ｈ）、７．５１〜７．５６（ｍ，２Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）。
【０１２３】
表１−実施例６〜２０
表１は合成した化合物から選択したものを示しており、これらは、表の最後の列に示され、実験手順において実施例１〜５の合成と共に詳細に論じた方法に従って調製された。化合物がＨＣｌ塩として表される場合、この塩は、遊離塩基をメタノールに溶解し、エーテル中の１当量の１Ｍ ＨＣｌを加え、続いて溶媒を蒸発させることにより形成された。化合物がＨＣＯＯＨ（ギ酸）塩として表される場合、化合物は分取ＨＰＬＣにより精製された。
【０１２４】
【表１】
【０１２５】
【表２】
【０１２６】
【表３】
【０１２７】
【表４】
【０１２８】
【表５】
【０１２９】
生物活性
α７ニコチン性アセチルコリン受容体のクローニングおよび安定な組み換えα７ ｎＡＣｈＲ発現細胞系の生成
α７ニコチン性アセチルコリン受容体をコードする完全長ｃＤＮＡを、標準の分子生物学的手法を用いて、ラット脳ｃＤＮＡライブラリーからクローニングした。次いでラットＧＨ４Ｃ１細胞にラット受容体をトランスフェクトし、クローニングし、細胞内カルシウム濃度の変化を測定するためにＦＬＩＰＲアッセイを利用してα７ニコチン性受容体の機能発現について分析した。アゴニスト（ニコチン）の施用に対して最も高いカルシウム媒介性の蛍光シグナルを示した細胞クローンをさらにサブクローニングし、続いて、テキサスレッド標識α−ブンガロトキシン（ＢｇＴＸ）で染色することにより、α７ニコチン性アセチルコリン受容体発現のレベルおよび均一性を共焦点顕微鏡法を用いて分析した。次いで３つの細胞系を増殖させ、次の化合物スクリーニングで使用する前に、その中の１細胞系について薬理学的特性を決定した（下記の表２を参照）。
【０１３０】
【表６】
【０１３１】
一次スクリーニングのためのＦＬＩＰＲ機能アッセイの開発
α７ニコチン性アセチルコリン受容体をスクリーニングするために、安定な組み換えＧＨ４Ｃ１細胞系を利用したロバストなＦＬＩＰＲ機能アッセイ（Ｚ’＝０．６８）を開発した。ＦＬＩＰＲシステムは、生細胞中のリアルタイムのＣａ2+濃度変化を、Ｃａ2+感受性蛍光色素（Ｆｌｕｏ４など）を用いて測定することを可能にする。この測定器はＧＨ４Ｃ１細胞において安定に発現するα７ ｎＡＣｈＲチャネルに対するアゴニストおよびアンタゴニストのスクリーニングを可能にする。
【０１３２】
細胞培養
ラット−α７−ｎＡＣｈＲ（上記参照）を安定にトランスフェクトしたＧＨ４Ｃ１細胞を用いた。これらの細胞は粘着性に乏しく、そのためフラスコとプレートのポリ−Ｄ−リジンによる前処理を行った。３０ｍＬの培地で満たした１５０ｃｍ2のＴフラスコ中で、３７℃、５％ＣＯ2にて細胞を増殖させた。
【０１３３】
データ解析
ＥＣ50値およびＩＣ50値を、Ｓ字形の濃度−反応（傾き不定）式：
Ｙ＝最底部＋（（最上部−最底部）／（１＋（（ＥＣ50／Ｘ）＾傾斜部の傾き））
を利用するＩＤＢＳ ＸＬｆｉｔ４．１ソフトウエアパッケージを用いて計算した。
【０１３４】
アッセイの有効性確認
α７ ｎＡＣｈＲアゴニストであるニコチン、シチシン、ＤＭＰＰ、エピバチジン、コリン、およびアセチルコリンにより、ＦＬＩＰＲ機能アッセイの有効性を確認した。０．００１〜３０μＭの濃度範囲で濃度−反応曲線を得た。得られたＥＣ50値を表２に載せており、得られたアゴニストの順位は公表されているデータ（Ｑｕｉｋら、１９９７）（２２）と一致している。
【０１３５】
アッセイの有効性を特定のα７ ｎＡＣｈＲアンタゴニストＭＬＡ（メチルリカコニチン（ｍｅｔｈｙｌｌｙｃａｃｏｎｉｔｉｎｅ））によりさらに確認し、これは１０μＭの競合的ニコチン濃度と共に、１μＭ〜０．０１ｎＭの濃度範囲で用いた。ＩＣ50値は、９回の独立する実験において１．３１±０．４３ｎＭと計算された。
【０１３６】
選択性試験のためのＦＬＩＰＲ機能アッセイの開発
α１（筋肉系）およびα３（神経節系）ｎＡＣｈ受容体ならびに構造的に関連する５−ＨＴ３受容体に対する化合物の選択性を試験するために、ＦＬＩＰＲ機能アッセイを開発した。横紋筋肉腫由来のＴＥ６７１細胞系において自然に発現するα１受容体の活性を決定するために、膜電位感受性色素を利用するアッセイを用いたが、一方、α３の選択性は天然ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞系を用いるカルシウムモニタリングアッセイにより決定した。５−ＨＴ３受容体に対する選択性を試験するために、ＨＥＫ ２９３細胞においてヒト５−ＨＴ３Ａ受容体を発現する組み換え細胞系を構築し、カルシウムモニタリングＦＬＩＰＲアッセイを用いた。
【０１３７】
化合物のスクリーニング
α７ ｎＡＣｈＲを発現する安定な組み換えＧＨ４Ｃ１細胞系を利用するＦＬＩＰＲ一次スクリーニング機能アッセイを用いて、化合物を試験した。特定したヒット化合物について、濃度−反応曲線の生成によりさらに有効性を確認した。ＦＬＩＰＲスクリーニング機能アッセイにおいて測定された実施例１〜２０の化合物の効力は１０ｎＭ〜３０μＭの間の範囲であることが分かり、大部分は１０ｎＭ〜１０μＭの間の範囲の効力を示した。
【０１３８】
参考文献
【０１３９】
【表７】
【０１４０】
【表８】
【０１４１】
【表９】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）アゴニスト活性を有する化合物、その調製方法、同化合物を含有する医薬組成物、ならびに神経系疾患および精神疾患の治療のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
多数の近年の知見によれば、興奮毒性傷害（１〜５）、栄養欠乏（６）、虚血（７）、外傷（８）、Ａβ媒介神経細胞死（９〜１１）、およびタンパク質凝集媒介神経変性（９、１２）を伴う、動物および培養細胞の様々な神経変性モデルにおける、ニコチンの潜在的な神経保護効果が指示される。ニコチンが神経保護効果を呈する多くの例において、α７サブタイプ含有ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化が、ニコチンの神経保護効果を媒介するのに役立つことを示唆する、α７サブタイプを含む受容体の直接的関与が想起されてきた（７、１１〜１５）。入手可能なデータからは、α７ニコチン性アセチルコリン受容体が、神経保護分子として活性なアゴニスト／正のモジュレーターを開発するための妥当な分子標的の代表であることが示唆される。実際に、α７ニコチン性受容体アゴニストはすでに同定され、神経保護薬（１６〜２０）の開発のための可能性ある手がかりとして評価されている。α７ニコチン性アセチルコリン受容体の炎症過程への関与も、最近記載されている（２１）。したがって、この受容体の新規モジュレーターの開発は、神経系疾患、精神疾患、および炎症性疾患の新規な治療をもたらすはずである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
発明の概要
本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）における完全アゴニストまたは部分アゴニストとして作用する化合物、同化合物を含有する医薬組成物を提供し、また、α７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化が有益となり得る疾患、例えば神経性および精神性の障害、特にアルツハイマー病および統合失調症の治療のためのそれらの使用を提供する。
【０００４】
公知の従来技術
塩基性窒素を保有し、ムスカリン性アセチルコリン受容体親和性を示すか、またはアルツハイマー病への使用について特許請求されている様々な複素環式化合物の記載が見出された。例えば、ムスカリン性受容体に対して活性を有する化合物（米国特許第６５２，８５２号、国際公開第２００１／００５７６３号、国際公開第９９／５０２４７号）、置換された１−ピペリジン−４−イル−４−ピロリジン−３−イルピペラジン誘導体（国際公開第２００４／０５６７９９号）、置換された４−（４−ピペリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−アゼパン誘導体（国際公開第２００４／０５６８０５号）の調製、新規非イミダゾール化合物（国際公開第０２／０７２５７０号）、サブスタンスＰアンタゴニスト（国際公開第０１３０３４８号）である。
【０００５】
１−（１，２−二置換ピペリジニル）−４−置換ピペラジン、および置換された１，４−ジ−ピペリジン−４−イル−ピペラジン誘導体が、それぞれ国際公開第２００４／１１０４５１号および国際公開第２００４／１１０４１５号に報告されている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の説明
第１の態様において、本発明は式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
【０００８】
の化合物を提供し、
式中、
ＡはＮまたはＣＨであり、
ａは１〜４の整数であり、
ｂは、０、１、または２であり、
ｊは、０、１、または２であり、
Ｘは式：
【０００９】
【化２】
【００１０】
の基であり、
式中、
Ｚは、ＣＨ2、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、またはＳ（＝Ｏ）2であり、
ｐは、０、１、２、または３であり、
Ｔ’は、ｐが１を超える場合は互いに独立して、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、トリハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ；（Ｃ5〜Ｃ10）アリール−またはヘテロアリールカルボニルアミノ；直鎖状、分岐状、または環状のモノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ5〜Ｃ10）アリール−またはヘテロアリールスルホニルアミノ；（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルスルホニルアミノ；モノ−またはジ−（Ｃ5〜Ｃ10）アリール−またはヘテロアリールアミノスルホニル；モノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアミノスルホニル；スルファモイル；モノ−またはジ−（Ｃ5〜Ｃ10）アリール−またはヘテロアリールアミノカルボニル；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノカルボニル；カルバモイルを表し；あるいは、ｐが２または３の場合、２つのＴ’置換基は、それらが結合する原子と共に、スピロ接合または縮合接合を有する５〜８員環を形成してもよく、
ｑおよびｑ’は、互いに独立して、１〜４の整数であり、
Ｑは５〜１０員の芳香族環または芳香族複素環であり、
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、またはアルキルカルボニル；（Ｃ5〜Ｃ10）アリール−またはヘテロアリール−カルボニルアミノ；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ5〜Ｃ10）アリール−またはヘテロアリールアミノカルボニル；直鎖状、分岐状、または環状の、モノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノまたはアルキルアミノカルボニル；カルバモイル；（Ｃ5〜Ｃ10）アリール−またはヘテロアリールスルホニルアミノ；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルアミノ；（Ｃ5〜Ｃ10）アリール−またはヘテロアリールスルホニル；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル；モノ−またはジ−（Ｃ5〜Ｃ10）アリール−またはヘテロアリールスルファモイル；直鎖状、分岐状、または環状の、モノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルファモイル；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される１つまたは複数の基で場合により置換された５〜１０員の芳香族環または芳香族複素環を表し、
ｊは、０、１、または２であり、
Ｒ’は、ｊ＝２のとき互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルアミノ；直鎖状、分岐状、または環状の、モノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノカルボニル；カルバモイル；（Ｃ6〜Ｃ10）アリール−または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルアミノ；（Ｃ6〜Ｃ10）アリール−または直鎖状、分岐状、もしくは環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルファモイル；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
第１の好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、
ＡはＮであり、
ａは１〜３の整数であり、
ｂは、０、１、または２であり、
Ｘは式：
【００１２】
【化３】
【００１３】
の基であり、
式中、
Ｚは、ＣＨ2、Ｎ、Ｏであり、
ｐは０または１であり、
Ｔ’は、ｐが１を超える場合互いに独立して、直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、トリハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノカルボニル；カルバモイルを表し；あるいはｐが２または３の場合、２つのＴ’置換基はスピロ接合または縮合接合を有する５〜８員環を形成し、
ｑおよびｑ’は、互いに独立して、１〜４の整数であり、
Ｑは５〜１０員の芳香族環または芳香族複素環であり、
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、またはアルキルカルボニル；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルアミノ；直鎖状、分岐状、または環状の、モノ−またはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノまたはアルキルアミノカルボニル；カルバモイル；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される１つまたは複数の基で場合により置換された５〜１０員の芳香族環または芳香族複素環を表し、
ｊは、０、１、または２であり、
Ｒ’は、ｊ＝２のとき互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、トリハロメチル、トリハロメトキシ；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキルを表す。
【００１４】
この実施形態において、特に好ましいのは、
ＡがＮであり、
ａが１〜２の整数であり、
ｂが、０、１、または２であり、
Ｘが式：
【００１５】
【化４】
【００１６】
の基であり、
式中、
ＺはＣＨ2であり、
ｐは０であり、
ｑおよびｑ’は、互いに独立して、１〜３の整数であり、
Ｑが５〜１０員の芳香族環であり、
Ｒが、ハロゲン；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、アルコキシ；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルカルボニルアミノ；モノ−またはジ、直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアミノカルボニル；カルバモイルから選択される１つまたは複数の基で場合により置換された５〜１０員の芳香族環または芳香族複素環を表し、
ｊが０である、
式Ｉの化合物である。
【００１７】
さらにより好ましいのは、ＱおよびＲの両方がフェニルである化合物である。
【００１８】
式Ｉの化合物は多数の合成経路を介して調製することができ、その中のいくつかが下記のスキーム１、２、３および４に例示されている。
ａ）スキーム１
【００１９】
【化５】
【００２０】
ここでａ＝２およびＡ＝Ｎにより例示されるスキーム１によれば、アミン１を、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、または水素化ホウ素ナトリウムによる処理などの還元的アルキル化条件下で、例えば酢酸またはギ酸などの触媒量の酸の存在下で、例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの有機溶媒中で、保護されたアミン官能基（ここではｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルにより例示される）を含む環状ケトン２と反応させる。他の適切な保護基は、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、および、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９９に記載の他の任意のアミン保護基によって代表されうる。このようにして得られるアミン３は保護基の除去により、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合、ジクロロメタン中でのトリフルオロ酢酸による処理、またはメタノール中での塩酸による処理、または参考文献１に記載されるような他の任意の適切な方法によって、さらに改変されて、アミン４が得られる。アミン４を次いで、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはそれらの混合物などの適切な溶媒中で、イソシアナート（ここではフェニルイソシアナートにより例示される）と反応させて、ウレアＩαを得る。Ｒがハロゲンまたはボロン酸エステルである場合、例えばクロスカップリング反応によって、例えばスズキカップリング条件（Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９９４ ６６ ２１３〜２２２）として記載される条件下で、ボロン酸またはハロゲン化アリールもしくはハロゲン化ヘテロアリールと共にＩαをさらに処理して、化合物Ｉβを得ることができる。
ｂ）スキーム２
【００２１】
【化６】
【００２２】
ここでａ＝２、ｂ＝１、およびＡ＝ＣＨにより例示されるスキーム２によれば、アミン１を、保護されたアミン官能基（ここではｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルにより例示される）を含む活性酸５（ＬＧ＝脱離基）と反応させて、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはそれらの混合物などの溶媒中で、アミド６を得る。酸の適切な活性化は、酸塩化物、酸を化学量論量のカルボニルジイミダゾールで処理することにより得られるアシルイミダゾリド、例えばベンゾトリアゾリルエステルまたはペンタフルオロフェニルエステルなどの活性エステル、例えば第３級アミンの存在下で酸とクロロギ酸イソブチルとの反応により得られるものなどの混合無水物によって代表されうる。このようにして得られたアミド６は保護基の除去により、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合、ジクロロメタン中でのトリフルオロ酢酸による処理、またはメタノール中での塩酸による処理、または上記の他の任意の適切な方法によって、さらに改変されて、アミン７が得られる。アミン７を次いで、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素などの還元剤と、例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で反応させて、アミン８を得る。さらにアミン８を、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはそれらの混合物などの適切な溶媒中で、イソシアナート（ここではフェニルイソシアナートにより例示される）と反応させて、ウレアＩαを得る。Ｒがハロゲンまたはボロン酸エステルである場合、例えばクロスカップリング反応によって、例えばスズキカップリング条件下で、ボロン酸またはハロゲン化アリールもしくはハロゲン化ヘテロアリールと共に、Ｉαをさらに処理して、化合物Ｉβを得ることができる。
ｃ）スキーム３
【００２３】
【化７】
【００２４】
ここでｎ＝２およびＡ＝ＣＨにより例示されるスキーム３によれば、活性酸９（ＬＧ＝脱離基）を、芳香族アミンまたは複素芳香族アミン（ここでは置換アニリンにより例示される）と反応させて、芳香族アミドまたは複素芳香族アミド１０を得る。酸の適切な活性化は、酸塩化物、酸を化学量論量のカルボニルジイミダゾールで処理することにより得られるアシルイミダゾリド、例えばベンゾトリアゾリルエステルまたはペンタフルオロフェニルエステルなどの活性エステル、例えば第３級アミンの存在下で酸とクロロギ酸イソブチルとの反応により得られるものなどの混合無水物によって代表されうる。得られるアミドを次いで、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、または水素化ホウ素ナトリウムによる処理などの還元的アルキル化条件下で、例えば酢酸またはギ酸などの触媒量の酸の存在下で、例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの有機溶媒中で、アミンＸと反応させる。Ｒがハロゲンまたはボロン酸エステルである場合、例えばクロスカップリング反応によって、例えばスズキカップリング条件下で、ボロン酸またはハロゲン化アリールもしくはハロゲン化ヘテロアリールと共にＩαをさらに処理して、化合物Ｉβを得ることができる。
ｄ）スキーム４
【００２５】
【化８】
【００２６】
スキーム４によれば、適切に保護されたヒドロキシアルキルシクロアミン（ここで、限定はされないが、そのｔｅｒｔ−ブチルカルバマート誘導体としてＮ保護された４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジンにより例示される）のヒドロキシ基を、脱離基（ここで、限定はされないが、ｐ−トルエンスルホニル基により例示される）への変換によって活性化し、次に第１級または第２級アミンとの反応において置換する。シクロアミン保護基の除去に続いて、これを次いでアリールイソシアナートまたはヘテロアリールイソシアナートと、例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で反応させ、生成物Ｉαを得る。Ｘがハロゲンまたはボロン酸エステルである場合、例えばクロスカップリング反応によって、例えばスズキカップリング条件下で、ボロン酸またはハロゲン化アリールもしくはハロゲン化ヘテロアリールと共にＩαをさらに処理して、化合物Ｉβを得ることができる。
【００２７】
式Ｉの化合物、その光学異性体またはジアステレオマーは、周知の手順に従って精製または分離することができ、この方法には、限定はされないが、キラルマトリクスを用いるクロマトグラフィーおよび分別結晶化が含まれる。
【００２８】
式Ｉの化合物の代表的グループの薬理活性は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体を安定にトランスフェクトした細胞、ならびに、選択性についての対照として、α１およびα３ニコチン性アセチルコリン受容体および５ＨＴ３受容体を発現する細胞を用いた、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて示された。したがってさらなる態様によれば、本発明は神経性(neurological)および精神性(psychiatric)の障害の治療方法を対象としており、その方法には、有効量の式Ｉの化合物を被験体（好ましくはそれを必要とするヒト被験者）に投与することが含まれる。本発明の化合物を用いた治療が有益となり得る神経性および精神性の障害には、限定はされないが、老人性認知症(senile dementis)、注意力欠陥障害(attention deficit disorders)、アルツハイマー病、および統合失調症(schizophrenia)が含まれる。一般に、式Ｉの化合物は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化が有益となり得るいかなる病状、疾患、または機能不全の治療にも用いることができ、これには、限定はされないが、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病(Huntington's chorea)、筋萎縮性側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、多発性硬化症(multiple sclerosis)、てんかん(epilepsy)、記憶障害または学習障害(memory or learning deficit)、パニック障害(panic disorder)、認知障害(cognitive disorder)、うつ病(depression)、敗血症(sepsis)、および関節炎(arthritis)が含まれる。
【００２９】
治療に使用するための化合物の用量は、例えば、投与経路、疾患の性質および重篤度に応じて変化しうる。一般に、ヒトにおける妥当な薬理効果は、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの範囲の１日投与量によって得ることができる。
【００３０】
なおさらなる態様において、本発明は、薬学的に許容可能な担体および賦形剤と混合した、１種または複数種の式Ｉの化合物を含有する医薬組成物に言及している。医薬組成物は、固体、半固体、または液体の調剤の形態、好ましくは溶液、懸濁液、粉末、顆粒、錠剤、カプセル、シロップ、座薬、噴霧剤、または制御送達システムの形態とすることができる。組成物は、経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、直腸、および鼻腔内を含めた様々な経路で投与することができ、単位剤形で製剤され、各用量が約１〜約１０００ｍｇ、好ましくは１〜６００ｍｇの活性成分を含有することが好ましい。本発明の化合物は遊離塩基の形態、または酸付加塩、好ましくは薬学的に許容可能な酸との塩とすることができる。本発明はまた、化合物Ｉの分離された異性体およびジアステレオマー、またはそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）も含む。医薬組成物の調製の原理および方法は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ（ＰＡ）に記載される。
【実施例】
【００３１】
実験手順−化合物の合成
総論
特段の指定がなければ、核磁気共鳴スペクトルは、ＰＦＧ ＡＴＢ Ｂｒｏａｄｂａｎｄプローブを備えたＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ Ｐｌｕｓ ４００Ｍｈｚ分光計を用いて記録された。
【００３２】
ＨＰＬＣ−ＭＳ分析は、Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ（ＥＳイオン化）およびＷａｔｅｒｓ ＰＤＡ２９９６を備えたＷａｔｅｒｓ ２７９５分離モジュールにより、Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ３．５μｍ ２．１×５０ｍｍカラムを用いて行った。
【００３３】
分取ＨＬＰＣは、Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｄｕｌｅ Ｗａｔｅｒｓ２５２５バイナリーポンプを有し、Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ（ＥＳ）またはＷａｔｅｒｓ２４８７ＤＡＤに連結したＷａｔｅｒｓ２７６７システムを用い、Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＨＳ Ｃ１８ ５．０μｍ １０×２１．２ｍｍカラムを用いて行った。
【００３４】
表示の動作時間中に５／９５〜９５／５の勾配で０．１％のギ酸／水および０．１％のギ酸／アセトニトリルを用いて、グラジエントを行った。
【００３５】
すべてのカラムクロマトグラフィーは、Ｓｔｉｌｌ，Ｃ．；Ｊ．Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ ４３、２９２３（１９７８）の方法に従って行った。すべてのＴＬＣ分析をシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ６０Ｆ２５４）にて行い、スポットは２５４ｎｍのＵＶ可視化およびＫｍｎＯ４またはニンヒドリン染色によって現れた。
【００３６】
アレイ合成について指定される場合、加熱はＢｕｃｈｉ Ｓｙｎｃｏｒｅ（登録商標）システムにて行った。
【００３７】
すべてのマイクロ波反応は、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒオーブンにて行った。
【００３８】
実験手順を通して用いられる略号
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ＤＭＥＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ、ｄｍｓｏ ジメチルスルホキシド
ＳＣＸ 強カチオン交換体
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析法
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリドンの還元的アルキル化の一般的手順
第２級アミン（１．０当量）をＤＣＭ中に溶解し、Ｎ−ｂｏｃ−ピペリドン（１．０当量）を加えた。反応物を１時間攪拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を加え、反応物をさらに１８時間攪拌した。
【００３９】
混合物を次いでｐＨ２のＨＣｌ溶液へ抽出し、非塩基性の不純物をＤＣＭによる洗浄によって除去した。次いで水性相を水酸化ナトリウムによりｐＨ１２とし、ＤＣＭにより抽出した。有機相を減圧下で濃縮して、次のステップに対して十分に純粋な、還元的アルキル化生成物を得た。
【００４０】
Ｂｏｃ保護基の除去の一般的手順
上記の還元的アルキル化のステップで得られた生成物（１当量）をＤＣＭ中に溶解し、過剰のＴＦＡ（８０当量）をゆっくりと加えた。
【００４１】
反応物を１時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。混合物を１０％のＮａＯＨにより中和し、ＤＣＭにより抽出し、次のステップに対して十分に純粋な、ピペリジン生成物を得た。
【００４２】
４−（アルキル）アミノメチルピペリジン合成の一般的手順
Ｎ−Ｂｏｃ−イソニペコ酸（１当量）およびＴＢＴＵ（１当量）のＣＨ3ＣＮ中懸濁液に、適当なアミン（２当量）を加えた。得られた溶液を８５℃で６時間攪拌した。
【００４３】
反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでＤＣＭ中に溶解し、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液により２回洗浄した。
【００４４】
溶媒除去により、次のステップに対して通常は十分に純粋な、４−（アルキル）カルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル生成物を得た。
【００４５】
このようにして得られたアミドを０℃の６Ｎ ＨＣｌ溶液中に溶解した。１０分後にＴＬＣ分析は概ね出発原料の消滅を示したので、混合物をＮａＯＨ（ペレット）によりｐＨ１２まで塩基性化し、ＡｃＯＥｔにより抽出した。
【００４６】
有機相を減圧下で濃縮することにより、ピペリジン−４−カルボン酸アミド生成物を得た。これは次のステップのためのさらなる精製をせずに用いられた。
【００４７】
ピペリジン−アミド（０℃）を無水ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ4懸濁液に加えた。３０分攪拌した後、反応物を１時間加熱還流し、このときＴＬＣ分析は概ね出発アミドの完全な変換を示した。反応物を０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ4をＨ2ＯおよびＮａＯＨ（１０％水溶液）により失活させた。無機塩をろ過し、溶液を減圧下で濃縮し、次のステップに対して通常は十分に純粋な、ピペリジン−４−イルメチルアミン生成物を得た。
【００４８】
４−（２−（Ｎ−アルキルアミノ）エチルピペリジン合成の一般的手順
ａ）４−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＤＣＭ中溶液（０．６５ｍｍｏｌ／ｍＬ）に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．５当量）およびジメチルアミノピリジン（１当量）を加えた。反応物を室温で１８時間放置したところ、ＴＬＣは出発物質の完全な変換を示した。
【００４９】
混合物を２ＮのＮａＯＨ、次いで２ＮのＨＣｌにより洗浄し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。得られた油分をＳｉＯ2カラムにより精製し、ＤＣＭで溶出させ、純粋な生成物を定量的収率で得た。
【００５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．０１〜１．１５（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．４７〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．７２（ｍ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．５４〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、３．９５〜４．１（ｍ，４Ｈ）、７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３）、７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３）。
【００５１】
ｂ）４−（２−（Ｎ−アルキルアミノ）−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル合成の一般的手順
選択したアルキルアミン（２当量）に、４−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＣＨ3ＣＮ中溶液（０．６５ｍｍｏｌ／ｍＬ、１当量）を加え、反応物を８０℃で約６時間加熱した。変換が完了するとすぐ（薄層クロマトグラフィーによりモニタリングされる）、混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＣｌ水溶液により洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。得られた油分をＳｉＯ2カラムで精製し、１００％ＤＣＭから開始してＤＣＭ−ＮＨ３（２ＮのＭｅＯＨ溶液）９：１までのグラジエントで溶出させた。
【００５２】
ｃ）４−（２−（Ｎ−アルキルアミノ）−エチル）−ピペリジン合成の一般的手順
６ＮのＨＣｌ溶液（３０当量）に、４−（２−（Ｎ−アルキルアミノ）−エチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加え、反応物を室温で１０分攪拌した。混合物をｐＨ１２まで塩基性化し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して純粋な生成物を得た。
【００５３】
ウレア合成の一般的手順
ジクロロメタン中のアミン（１当量）の冷却溶液に、等モル量のアリールイソシアナートまたはヘテロアリールイソシアナートを加えた。アミンが塩酸塩または二塩酸塩の形態である場合、等モル量のＴＥＡを加えてアミンを遊離塩基とした。
【００５４】
混合物を０℃で１〜４時間攪拌させた。ｐ−ブロモフェニルウレアは一般に溶液から白色固体として沈殿し、ろ過により回収され、必要に応じてＥｔ2Ｏによる洗浄またはフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製された。ｍ−ブロモフェニルウレアを減圧下での溶媒除去により単離し、ＡｃＯＥｔ：Ｅｔ2Ｏの混合物から結晶化により精製した。
【００５５】
クロスカップリング反応の一般的手順−温熱条件
上記のウレア合成の一般的手順に従って調製されたアリールブロミドまたはヘテロアリールブロミド（１当量）の脱ガス溶液に、４０容（重量／容積）のアセトニトリル／０．４ＮのＮａ2ＣＯ3水溶液（１／１）、Ｐｄ［（ＰＰｈ3）］4（１０％ｍｏｌ）に溶解した適当なボロン酸（１．３当量）を加えた。丸底フラスコまたはＢｕｃｈｉ ＳｙｎＣｏｒｅ（登録商標）装置内のガラス試験管中にて、溶液を窒素下で一晩還流させた。
【００５６】
アセトニトリル相を分離し、所望の生成物をＳＣＸまたはシリカカラムで精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で乾燥した。
【００５７】
クロスカップリング反応の一般的手順−マイクロ波条件−Ｐｄ［（ＰＰｈ3）］4
ウレア合成の一般的手順に従って調製された臭化物（１当量）の脱ガス溶液に、２０容（重量／容量）のアセトニトリル／水（１／１）中の適当なボロン酸（１当量）およびＮａ2ＣＯ3（３当量）、Ｐｄ［（ＰＰｈ3）］4（１０％ｍｏｌ）を加えた。
【００５８】
次のパラメータを用いて、溶液にマイクロ波を照射した。電力２００ワット、上昇時間１分、保持時間２０分、温度９０℃、圧力２００ｐｓｉ。
【００５９】
アセトニトリル相を分離し、溶媒を減圧下で除去し、粗製物をＳＣＸカラムを用いて精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ、ＮＨ3／ＭｅＯＨのグラジエントにより溶出する）。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で乾燥させた。
【００６０】
クロスカップリング反応の一般的手順−マイクロ波条件−トリ−ｏ−トリルホスフィン
一般的手順に従って調製したアリール／ヘテロアリールブロミド（１当量）のＤＭＥ／Ｈ2Ｏ（１．８／０．３）中脱ガス溶液に、適当なボロン酸（１．５当量）、Ｎａ2ＣＯ3（２当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１０％ｍｏｌ）、およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（４０％ｍｏｌ）を加えた。溶液は電力２００Ｗで２０分マイクロ波条件下で照射した。
【００６１】
有機相を分離し、所望の生成物をＳＣＸカラムおよび／または分取ＨＰＬＣを用いて精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で乾燥させた。
実施例１
４−アゼパン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸（２’−クロロ−ビフェニル
−４−イル）−アミド
ａ）４−アゼパン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アゼピン（０．９９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＣＭに溶解し、Ｎ−ｂｏｃ−ピペリドン（２．５８ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間攪拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３．１６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１８時間攪拌した。
【００６２】
混合物をｐＨ２のＨＣｌ溶液で抽出し、次いで水性相をｐＨ１２まで塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、表題生成物を得た（１．７ｇ、収率６０％）。
【００６３】
Ｃ１６Ｈ３０Ｎ２Ｏ２質量（計算値）［２８２．４３］、（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝２８３。
【００６４】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２９〜１．５２（１１Ｈ，ｍ）；１．５３〜１．６７（８Ｈ，ｍ）；１．６７〜１．８１（２Ｈ，ｍ）；２．４８〜２．８０（７Ｈ，ｍ）；３．９８〜４．２８（２Ｈ，ｍ）。
【００６５】
ｂ）１−ピペリジン−４−イル−アゼパン
４−アゼパン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、１０ｍＬのＴＦＡをゆっくりと加えた。
【００６６】
反応物を１時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。混合物をＮａＯＨ１０％で中和し、ＤＣＭで抽出して表題化合物を得た（８００ｍｇ、収率７２％）。
【００６７】
Ｃ１１Ｈ２２Ｎ２質量（計算値）［１８２．３１］、（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝１８３。
【００６８】
ＬＣ保持時間（５分方式）＝０．３７。
【００６９】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３０〜１．４６（２Ｈ，ｍ）、１．４９〜１．６７（９Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．８２（２Ｈ，ｍ）、２．４４〜２．６１（３Ｈ，ｍ）、２．６３〜２．６７（４Ｈ，ｍ）、３．０４〜３．１７（２Ｈ，ｍ）。
【００７０】
ｃ）４−アゼパン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−ピペリジン−４−イル−アゼパン（０．８０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、４−ブロモフェニルイソシアナート（０．８８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後に白色固体の沈殿が観察されるまで、混合物を０℃で攪拌した。
【００７１】
白色固体をろ過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄して１．４９ｇの表題生成物（収率９０％）を得た。
【００７２】
Ｃ１８Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ質量（計算値）［３８０．３３］、（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３８０／３８２（Ｂｒ）。
【００７３】
ＬＣ保持時間（５分方式）＝１．６３、９２％。
【００７４】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．１９〜１．３９（２Ｈ，ｍ）；１．４３〜１．５８（８Ｈ，ｍ）；１．６１〜１．６３（２Ｈ，ｍ）；２．５２〜２．６５（４Ｈ，ｍ）；２．６５〜２．８２（２Ｈ，ｍ）；４．０３〜４．１９（２Ｈ，ｍ）；７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．５７（１Ｈ，ｓ）。
【００７５】
ｄ）４−アゼパン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸（２’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−アミド
４−アゼパン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミドを秤量し（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ガラス試験管中に入れて４ｍＬのアセトニトリル／０．４Ｎ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１／１）の脱ガス溶液に溶解した。この溶液に、２−クロロフェニルボロン酸（０．０６６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ［Ｐ（Ｐｈ3）］4（１０％ｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、Ｂｕｃｈｉ ＳｙｎＣｏｒｅ（登録商標）にて１８時間振とうした。
【００７６】
溶液をＡｃＯＥｔで希釈し、有機相を分離し、減圧下で乾燥させた。粗製物をＳｉＯ2カラムで精製した（溶離液：ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１までのグラジエント）。生成物を含有する画分を収集し、減圧下で乾燥させた（収率１４％）。
【００７７】
Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ質量（計算値）［４１１．９８］、（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝４１２。
【００７８】
ＬＣ保持時間：２．８９、１００％。
実施例２
［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸（２’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−アミド
［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミドを秤量し（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ガラス試験管中に入れ、前もって脱ガスした４ｍＬのアセトニトリル／０．４Ｎ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１／１）の溶液で溶解した。この溶液に、２−クロロフェニルボロン酸（０．０６６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ［Ｐ（Ｐｈ3）］4（１０％ｍｏｌ当量）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、Ｂｕｃｈｉ ＳｙｎＣｏｒｅ（登録商標）にて１８時間振とうした。
【００７９】
溶液をＡｃＯＥｔで希釈し、有機相を分離し、減圧下で乾燥させた。粗製物をＳｉＯ2カラムで精製した（溶離剤：ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１までのグラジエント）。生成物を含有する画分を収集し、減圧下で乾燥させて表題化合物を得た（収率１３％）。
【００８０】
Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ質量（計算値）［３９７．９５］、（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３９８。
【００８１】
ＬＣ保持時間（１０分方式）：２．８３、９７％。
実施例３
４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸（３’−カルバモイル−ビフェニル−４−イル）アミド
４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミドを秤量し（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ガラス試験管に入れ、４ｍＬのアセトニトリル／０．４Ｎ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１／１）の脱ガス溶液に溶解した。この溶液に、３−ベンズアミド−フェニルボロン酸（０．０６９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ［Ｐ（Ｐｈ3）］4（１０％ｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、Ｂｕｃｈｉ ＳｙｎＣｏｒｅ（登録商標）にて１８時間振とうした。
【００８２】
溶液をＡｃＯＥｔで希釈し、有機相を分離し、減圧下で乾燥させた。粗製物をＳｉＯ2カラムで精製した（溶離剤：ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１までのグラジエント）。生成物を含有する画分を収集し、減圧下で乾燥させた（収率２８％）。
【００８３】
Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ２質量（計算値）［３９２．５１］、（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３９３。
【００８４】
ＬＣ保持時間（１０分方式）：０．３３〜１．７８（二重ピーク）、＞９０％。
【００８５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．３０〜１．４８（２Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．７９（４Ｈ，ｍ）、１．８５〜２．０１（１Ｈ，ｍ）、２．４９〜２．６６（４Ｈ，ｍ）、２．７６〜２．９２（２Ｈ，ｍ）、４．０６〜４．２１（２Ｈ，ｍ）、７．３６〜７．４７（３Ｈ，ｍ）、７．４９〜７．５６（２Ｈ，ｍ）、７．６８〜７．７５（１Ｈ，ｍ）、８．０３（１Ｈ，ｓ）。
【００８６】
実施例４
４−ピペリジン−１−イルメチル−ピペリジン−１−カルボン酸（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミド
ａ）４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６０ｍＬのＣＨ3ＣＮ中のＮ−Ｂｏｃ−イソニペコ酸（３．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（４．２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ピペリジン（１．６７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を８５℃で６時間攪拌した。
【００８７】
反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでＤＣＭに溶解し、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で２回洗浄した。
【００８８】
溶媒除去により、３．２ｇの表題化合物を得た。これは精製されずに次のステップで使用された。
【００８９】
ｂ）ピペリジン−４−イル−ピペリジン−１−イル−メタノン
３．２ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）の４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを２５ｍＬの６Ｎ ＨＣｌ溶液に０℃で溶解した。
【００９０】
１０分後にＴＬＣは出発物質の完全な変換を示し、混合物を０℃に冷却し、ＮａＯＨ（ペレット）によりｐＨ１０に塩基性化し、ＡｃＯＥｔにより抽出した。有機相を減圧下で濃縮して１．９ｇの表題化合物（収率９１％）を得た。
【００９１】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．４３〜１．５９（４Ｈ，ｍ）、１．６０〜１．７５（８Ｈ，ｍ）、２．５３〜２．７１（３Ｈ，ｍ）、３．０６〜３．２０（２Ｈ，ｍ）、３．３６〜３．４７（２Ｈ，ｍ）、３．５０〜３．６１（２Ｈ，ｍ）。
【００９２】
ｃ）４−ピペリジン−１−イルメチル−ピペリジン
１．９ｇ（９．８ｍｍｏｌ）のピペリジン−４−イル−ピペリジン−１−イル−メタノンを、０．７４ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）のＬｉＡｌＨ4の無水ＴＨＦ中懸濁液に加えた（０℃）。３０分攪拌した後、反応物を１時間還流加熱した。このときＴＬＣ分析は出発アミドの完全な変換を示した。
【００９３】
反応物を０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ4を０．７ｍＬのＨ2Ｏおよび２．８ｍＬのＮａＯＨ（１０％水溶液）で失活させた。無機塩をろ過し、溶液を減圧下で濃縮し、ＮＭＲでの純度が約８０％である１．２ｇの表題化合物を得た。これは次のステップに用いられた。
【００９４】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．９９〜１．２３（２Ｈ，ｍ）、１．３０〜１．４５（２Ｈ，ｍ）、１．４６〜１．６７（４Ｈ，ｍ）、１．６７〜１．７７（２Ｈ，ｍ）、２．１５〜２．３７（４Ｈ，ｍ）、２．５２〜２．６３（１Ｈ，ｍ）、３．０２〜３．１１（１Ｈ，ｍ）。
【００９５】
ｄ）４−ピペリジン−１−イルメチル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−ピペリジン−１−イルメチル−ピペリジン（１．２ｇ、純度８０％、６．３ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ｐ−ブロモフェニルイソシアナート（１．２４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加え、２時間後に白色固体が溶液から沈殿するまで、混合物を０℃で攪拌した。白色固体をろ過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄して１．２ｇの純粋な表題化合物（収率５０％）を得た。
【００９６】
分子式：Ｃ１８Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ。
【００９７】
質量（計算値）［３８０．３３］、（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３８０〜３８２。
【００９８】
ＬＣ保持時間（１０分方式）：２．１１、９９％。
【００９９】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：０．８１〜１．０７（２Ｈ，ｍ）、１．２９〜１．３９（２Ｈ，ｍ）、１．４０〜１．５０（４Ｈ，ｍ）、１．５７〜１．７３（３Ｈ，ｍ）、１．９５〜２．０８（２Ｈ，ｍ）、２．１５〜２．３５（４Ｈ，ｍ）、２．６６〜２．７７（２Ｈ，ｍ）、４．００〜４．１０（２Ｈ，ｍ）、７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．５４（１Ｈ，ｓ）。
【０１００】
ＤＭＥ／Ｈ2Ｏ（１．８ｍＬ／０．３ｍＬ）中の４−ピペリジン−１−イルメチル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液に、２−フルオロフェニルボロン酸（５５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（５５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（６ｍｇ、１０％ｍｏｌ）、およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（３４ｍｇ、２０％ｍｏｌ）を加えた。溶液を２００Ｗの電力で２０分、マイクロ波条件下で照射した。次いで有機相を１ｍＬのＡｃＯＥｔで希釈し、分離してＳＣＸカラムに装入し、１０ｍＬのＭｅＯＨで溶出させてトリフェニルホスフィンオキシドを除去し、次いでＮＨ３（２Ｎ ＭｅＯＨ溶液）で溶出させて純粋な生成物を回収した（５５ｍｇ、収率５６％）。
【０１０１】
分子式：Ｃ２４Ｈ３０ＦＮ３Ｏ。
【０１０２】
質量（計算値）［３９５］、（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３９６。
【０１０３】
ＬＣ保持時間（１０分方式）：２．７３、９９％。
【０１０４】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．９２〜１．０９（ｍ，２Ｈ）、１．２８〜１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．４１〜１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．６１〜１．７９（ｍ，３Ｈ）、２．０１〜２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．１２〜２．３７（ｍ，４Ｈ）、２．６９〜２．８４（ｍ，２Ｈ）、４．００〜４．１９（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．３１〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．３８〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．４３〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．５１〜７．５９（ｍ，２Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）。
【０１０５】
実施例５
４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）アミド
ａ）４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２．５ｍＬの非希釈ピペリジン（２６ｍｍｏｌ）に、２０ｍＬのＣＨ3ＣＮ中の４．９ｇの４−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル溶液を加え、反応物を８０℃で約６時間加熱した。ＴＬＣが完全な変換を示したら、混合物を室温まで冷却し、２０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。得られた油分をＳｉＯ２カラムで精製し、１００％ＤＣＭから開始してＤＣＭ−ＮＨ３（２Ｎ ＭｅＯＨ溶液）９−１までのグラジエントで溶出させ、１．８ｇの純粋な生成物を得た（収率４６％）。
【０１０６】
分子式：Ｃ１７Ｈ３２Ｎ２Ｏ２。
【０１０７】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．０８〜１．１４（ｍ，２Ｈ）、１．３８〜１．４６（ｍ，１５Ｈ）、１．５２〜１．６７（ｍ，７Ｈ）、２．２６〜２．４２（ｍ，６Ｈ）、２．６１〜２．７４（ｍ，２Ｈ）、３．９１〜４．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０１０８】
ｂ）４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン
４４ｍＬの６Ｎ ＨＣｌ溶液に、４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加え、反応物を室温で１０分攪拌した。混合物をｐＨ１２まで塩基性化し、生成物を２０ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して４４０ｍｇの純粋な生成物を得た（収率３７％）。
【０１０９】
分子式：Ｃ１２Ｈ２４Ｎ２。
【０１１０】
質量（計算値）［１９６．３４］、（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝１９７。
【０１１１】
ＬＣ保持時間（１０分方式）：０．４２、１００％。
【０１１２】
ｃ）４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン（４４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ｐ−ブロモフェニルイソシアナート（４４２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔ2Ｏで洗浄した。得られた固体をろ過し、７５０ｍｇの純粋な生成物を得た（収率８５％）。
【０１１３】
分子式：Ｃ１９Ｈ２８ＢｒＮ３Ｏ。
【０１１４】
質量（計算値）［３９４．３６］、（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３９４〜３９６。
【０１１５】
ＬＣ保持時間（１０分方式）＝２．６７、９２％。
【０１１６】
ｄ）４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−アミド
ＤＭＥ／Ｈ2Ｏ（１．８ｍＬ／０．３ｍＬ）中の４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液に、２−フルオロフェニルボロン酸（５５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（５５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（６ｍｇ、１０％ｍｏｌ）、およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（３４ｍｇ、２０％ｍｏｌ）を加えた。溶液を電力２００Ｗで２０分、マイクロ波条件下で照射した。
【０１１７】
有機相を１ｍＬのＡｃＯＥｔで希釈し、分離した。
【０１１８】
有機相をＳＣＸカラムに装入し、１０ｍＬのＭｅＯＨで溶出させてトリフェニルホスフィンオキシドを除去し、次いでＮＨ３（２Ｎ ＭｅＯＨ溶液）で溶出させて純粋な生成物（２５ｍｇ、収率２５％）を回収した。
【０１１９】
分子式：Ｃ２５Ｈ３２ＦＮ３Ｏ。
【０１２０】
質量（計算値）［４０９．５５］、（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝４１０。
【０１２１】
ＬＣ保持時間（１０分方式）＝３．０１、１００％。
【０１２２】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．９７〜１．１０（ｍ，２Ｈ）、１．２７〜１．３２（ｍ，３Ｈ）、１．４３〜１．４９（ｍ，４Ｈ）、１．５８〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．３７（ｍ，４Ｈ）、２．６７〜２．７８（ｍ，２Ｈ）、４．０３〜４．１１（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．３６〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．４３〜７．４９ ９ｍ，１Ｈ）、７．５１〜７．５６（ｍ，２Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）。
【０１２３】
表１−実施例６〜２０
表１は合成した化合物から選択したものを示しており、これらは、表の最後の列に示され、実験手順において実施例１〜５の合成と共に詳細に論じた方法に従って調製された。化合物がＨＣｌ塩として表される場合、この塩は、遊離塩基をメタノールに溶解し、エーテル中の１当量の１Ｍ ＨＣｌを加え、続いて溶媒を蒸発させることにより形成された。化合物がＨＣＯＯＨ（ギ酸）塩として表される場合、化合物は分取ＨＰＬＣにより精製された。
【０１２４】
【表１】
【０１２５】
【表２】
【０１２６】
【表３】
【０１２７】
【表４】
【０１２８】
【表５】
【０１２９】
生物活性
α７ニコチン性アセチルコリン受容体のクローニングおよび安定な組み換えα７ ｎＡＣｈＲ発現細胞系の生成
α７ニコチン性アセチルコリン受容体をコードする完全長ｃＤＮＡを、標準の分子生物学的手法を用いて、ラット脳ｃＤＮＡライブラリーからクローニングした。次いでラットＧＨ４Ｃ１細胞にラット受容体をトランスフェクトし、クローニングし、細胞内カルシウム濃度の変化を測定するためにＦＬＩＰＲアッセイを利用してα７ニコチン性受容体の機能発現について分析した。アゴニスト（ニコチン）の施用に対して最も高いカルシウム媒介性の蛍光シグナルを示した細胞クローンをさらにサブクローニングし、続いて、テキサスレッド標識α−ブンガロトキシン（ＢｇＴＸ）で染色することにより、α７ニコチン性アセチルコリン受容体発現のレベルおよび均一性を共焦点顕微鏡法を用いて分析した。次いで３つの細胞系を増殖させ、次の化合物スクリーニングで使用する前に、その中の１細胞系について薬理学的特性を決定した（下記の表２を参照）。
【０１３０】
【表６】
【０１３１】
一次スクリーニングのためのＦＬＩＰＲ機能アッセイの開発
α７ニコチン性アセチルコリン受容体をスクリーニングするために、安定な組み換えＧＨ４Ｃ１細胞系を利用したロバストなＦＬＩＰＲ機能アッセイ（Ｚ’＝０．６８）を開発した。ＦＬＩＰＲシステムは、生細胞中のリアルタイムのＣａ2+濃度変化を、Ｃａ2+感受性蛍光色素（Ｆｌｕｏ４など）を用いて測定することを可能にする。この測定器はＧＨ４Ｃ１細胞において安定に発現するα７ ｎＡＣｈＲチャネルに対するアゴニストおよびアンタゴニストのスクリーニングを可能にする。
【０１３２】
細胞培養
ラット−α７−ｎＡＣｈＲ（上記参照）を安定にトランスフェクトしたＧＨ４Ｃ１細胞を用いた。これらの細胞は粘着性に乏しく、そのためフラスコとプレートのポリ−Ｄ−リジンによる前処理を行った。３０ｍＬの培地で満たした１５０ｃｍ2のＴフラスコ中で、３７℃、５％ＣＯ2にて細胞を増殖させた。
【０１３３】
データ解析
ＥＣ50値およびＩＣ50値を、Ｓ字形の濃度−反応（傾き不定）式：
Ｙ＝最底部＋（（最上部−最底部）／（１＋（（ＥＣ50／Ｘ）＾傾斜部の傾き））
を利用するＩＤＢＳ ＸＬｆｉｔ４．１ソフトウエアパッケージを用いて計算した。
【０１３４】
アッセイの有効性確認
α７ ｎＡＣｈＲアゴニストであるニコチン、シチシン、ＤＭＰＰ、エピバチジン、コリン、およびアセチルコリンにより、ＦＬＩＰＲ機能アッセイの有効性を確認した。０．００１〜３０μＭの濃度範囲で濃度−反応曲線を得た。得られたＥＣ50値を表２に載せており、得られたアゴニストの順位は公表されているデータ（Ｑｕｉｋら、１９９７）（２２）と一致している。
【０１３５】
アッセイの有効性を特定のα７ ｎＡＣｈＲアンタゴニストＭＬＡ（メチルリカコニチン（ｍｅｔｈｙｌｌｙｃａｃｏｎｉｔｉｎｅ））によりさらに確認し、これは１０μＭの競合的ニコチン濃度と共に、１μＭ〜０．０１ｎＭの濃度範囲で用いた。ＩＣ50値は、９回の独立する実験において１．３１±０．４３ｎＭと計算された。
【０１３６】
選択性試験のためのＦＬＩＰＲ機能アッセイの開発
α１（筋肉系）およびα３（神経節系）ｎＡＣｈ受容体ならびに構造的に関連する５−ＨＴ３受容体に対する化合物の選択性を試験するために、ＦＬＩＰＲ機能アッセイを開発した。横紋筋肉腫由来のＴＥ６７１細胞系において自然に発現するα１受容体の活性を決定するために、膜電位感受性色素を利用するアッセイを用いたが、一方、α３の選択性は天然ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞系を用いるカルシウムモニタリングアッセイにより決定した。５−ＨＴ３受容体に対する選択性を試験するために、ＨＥＫ ２９３細胞においてヒト５−ＨＴ３Ａ受容体を発現する組み換え細胞系を構築し、カルシウムモニタリングＦＬＩＰＲアッセイを用いた。
【０１３７】
化合物のスクリーニング
α７ ｎＡＣｈＲを発現する安定な組み換えＧＨ４Ｃ１細胞系を利用するＦＬＩＰＲ一次スクリーニング機能アッセイを用いて、化合物を試験した。特定したヒット化合物について、濃度−反応曲線の生成によりさらに有効性を確認した。ＦＬＩＰＲスクリーニング機能アッセイにおいて測定された実施例１〜２０の化合物の効力は１０ｎＭ〜３０μＭの間の範囲であることが分かり、大部分は１０ｎＭ〜１０μＭの間の範囲の効力を示した。
【０１３８】
参考文献
【０１３９】
【表７】
【０１４０】
【表８】
【０１４１】
【表９】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
の化合物であって、
式中、
ＡはＮまたはＣＨであり、
ａは１〜４の整数であり、
ｂは、０、１、または２であり、
ｊは、０、１、または２であり、
Ｘは式：
【化２】
の基であり、
式中、
Ｚは、ＣＨ2、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、またはＳ（＝Ｏ）2であり、
ｐは、０、１、２、または３であり、
Ｔ’は、ｐが１を超える場合は互いに独立して、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、トリハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ；（Ｃ5〜Ｃ10）アリール−またはヘテロアリールカルボニルアミノ；直鎖状、分岐状、または環状の、モノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ5〜Ｃ10）アリール−またはヘテロアリールスルホニルアミノ；（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルスルホニルアミノ；モノ−またはジ−（Ｃ5〜Ｃ10）アリール−またはヘテロアリールアミノスルホニル；モノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアミノスルホニル；スルファモイル；モノ−またはジ−（Ｃ5〜Ｃ10）アリール−またはヘテロアリールアミノカルボニル；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノカルボニル；カルバモイルを表し、あるいは、ｐが２または３の場合、２つのＴ’置換基は、それらが結合するＸ環の原子と共に、スピロ接合または縮合接合を有する５〜８員環を形成し、
ｑおよびｑ’は、互いに独立して、１〜４の整数であり、
Ｑは５〜１０員の芳香族環または芳香族複素環であり、
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；トリハロアルキル、アルコキシ、またはアルキルカルボニル；（Ｃ5〜Ｃ10）アリール−またはヘテロアリール−カルボニルアミノ；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ5〜Ｃ10）アリール−またはヘテロアリールアミノカルボニル；直鎖状、分岐状、または環状の、モノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノまたはアルキルアミノカルボニル；カルバモイル；（Ｃ5〜Ｃ10）アリール−またはヘテロアリールスルホニルアミノ；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルアミノ；（Ｃ5〜Ｃ10）アリール−またはヘテロアリールスルホニル；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル；モノ−またはジ−（Ｃ5〜Ｃ10）アリール−またはヘテロアリールスルファモイル；直鎖状、分岐状、または環状の、モノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルファモイル；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で場合により置換された５〜１０員の芳香族環または芳香族複素環を表し、
ｊは、０、１、または２であり、
Ｒ’は、ｊ＝２のとき互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルアミノ；直鎖状、分岐状、または環状の、モノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノカルボニル；カルバモイル；（Ｃ6〜Ｃ10）アリール−または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルアミノ；（Ｃ6〜Ｃ10）アリール−または直鎖状、分岐状、もしくは環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルファモイル；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表す
式Ｉの化合物。
【請求項２】
ＡがＮであり、
ａが１〜３の整数であり、
ｂが、０、１、または２であり、
Ｘが式：
【化３】
の基であり、
式中、
Ｚは、ＣＨ2、Ｎ、Ｏであり、
ｐは０または１であり、
Ｔ’は、ｐが１を超える場合互いに独立して、直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、トリハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノカルボニル；カルバモイルを表し、あるいはｐが２または３の場合、２つのＴ’置換基は、それらが結合するＸ環の原子と共に、スピロ接合または縮合接合を有する５〜８員環を形成し、
ｑおよびｑ’は、互いに独立して、１〜４の整数であり、
Ｑが５〜１０員の芳香族環または芳香族複素環であり、
Ｒが、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、またはアルキルカルボニル；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルアミノ；直鎖状、分岐状、または環状の、モノ−またはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノまたはアルキルアミノカルボニル；カルバモイル；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される１つまたは複数の基で場合により置換された５〜１０員の芳香族環または芳香族複素環を表し、
ｊが、０、１、または２であり、
Ｒ’が、ｊ＝２のとき互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、トリハロメチル、トリハロメトキシ；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキルを表す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡがＮであり、
ａが１〜２の整数であり、
ｂが、０、１、または２であり、
Ｘが式：
【化４】
の基であり、
式中、
ＺはＣＨ2であり、
ｐは０であり、
ｑおよびｑ’は、互いに独立して、１〜３の整数であり、
Ｑが５〜１０員の芳香族環であり、
Ｒが、ハロゲン；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、アルコキシ；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルカルボニルアミノ；直鎖状、分岐状、または環状の、モノ−またはジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアミノカルボニル；カルバモイルから選択される１つまたは複数の基で場合により置換された５〜１０員の芳香族環または芳香族複素環を表し、
ｊが０である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＱおよびＲの両方がフェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１から４に記載の化合物および薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項６】
神経性、精神性、認知性、免疫性、および炎症性の障害を治療する医薬品を調製するための、請求項１から４に記載の化合物の使用。
【請求項７】
神経変性疾患の治療のための、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
老人性認知症、注意力欠陥障害、アルツハイマー病、および統合失調症の治療のための、請求項６および７に記載の使用。
【請求項９】
請求項１から４に記載の有効量の化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、α７ ｎＡＣｈＲが関与する疾患、状態、または機能不全を治療または予防する方法。
【請求項１０】
神経変性疾患、特にアルツハイマー病および統合失調症の予防または治療のための、請求項９に記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
の化合物であって、
式中、
ＡはＮまたはＣＨであり、
ａは１〜４の整数であり、
ｂは、０、１、または２であり、
ｊは、０、１、または２であり、
Ｘは式：
【化２】
の基であり、
式中、
Ｚは、ＣＨ2、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、またはＳ（＝Ｏ）2であり、
ｐは、０、１、２、または３であり、
Ｔ’は、ｐが１を超える場合は互いに独立して、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、トリハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ；（Ｃ5〜Ｃ10）アリール−またはヘテロアリールカルボニルアミノ；直鎖状、分岐状、または環状の、モノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ5〜Ｃ10）アリール−またはヘテロアリールスルホニルアミノ；（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルスルホニルアミノ；モノ−またはジ−（Ｃ5〜Ｃ10）アリール−またはヘテロアリールアミノスルホニル；モノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアミノスルホニル；スルファモイル；モノ−またはジ−（Ｃ5〜Ｃ10）アリール−またはヘテロアリールアミノカルボニル；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノカルボニル；カルバモイルを表し、あるいは、ｐが２または３の場合、２つのＴ’置換基は、それらが結合するＸ環の原子と共に、スピロ接合または縮合接合を有する５〜８員環を形成し、
ｑおよびｑ’は、互いに独立して、１〜４の整数であり、
Ｑは５〜１０員の芳香族環または芳香族複素環であり、
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；トリハロアルキル、アルコキシ、またはアルキルカルボニル；（Ｃ5〜Ｃ10）アリール−またはヘテロアリール−カルボニルアミノ；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ5〜Ｃ10）アリール−またはヘテロアリールアミノカルボニル；直鎖状、分岐状、または環状の、モノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノまたはアルキルアミノカルボニル；カルバモイル；（Ｃ5〜Ｃ10）アリール−またはヘテロアリールスルホニルアミノ；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルアミノ；（Ｃ5〜Ｃ10）アリール−またはヘテロアリールスルホニル；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル；モノ−またはジ−（Ｃ5〜Ｃ10）アリール−またはヘテロアリールスルファモイル；直鎖状、分岐状、または環状の、モノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルファモイル；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で場合により置換された５〜１０員の芳香族環または芳香族複素環を表し、
ｊは、０、１、または２であり、
Ｒ’は、ｊ＝２のとき互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、トリハロメトキシ；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルアミノ；直鎖状、分岐状、または環状の、モノ−またはジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノカルボニル；カルバモイル；（Ｃ6〜Ｃ10）アリール−または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルアミノ；（Ｃ6〜Ｃ10）アリール−または直鎖状、分岐状、もしくは環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルファモイル；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルを表す
式Ｉの化合物。
【請求項２】
ＡがＮであり、
ａが１〜３の整数であり、
ｂが、０、１、または２であり、
Ｘが式：
【化３】
の基であり、
式中、
Ｚは、ＣＨ2、Ｎ、Ｏであり、
ｐは０または１であり、
Ｔ’は、ｐが１を超える場合互いに独立して、直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、トリハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノカルボニル；カルバモイルを表し、あるいはｐが２または３の場合、２つのＴ’置換基は、それらが結合するＸ環の原子と共に、スピロ接合または縮合接合を有する５〜８員環を形成し、
ｑおよびｑ’は、互いに独立して、１〜４の整数であり、
Ｑが５〜１０員の芳香族環または芳香族複素環であり、
Ｒが、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、アミノ；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、またはアルキルカルボニル；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルアミノ；直鎖状、分岐状、または環状の、モノ−またはジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノまたはアルキルアミノカルボニル；カルバモイル；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される１つまたは複数の基で場合により置換された５〜１０員の芳香族環または芳香族複素環を表し、
ｊが、０、１、または２であり、
Ｒ’が、ｊ＝２のとき互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、トリハロメチル、トリハロメトキシ；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキルを表す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡがＮであり、
ａが１〜２の整数であり、
ｂが、０、１、または２であり、
Ｘが式：
【化４】
の基であり、
式中、
ＺはＣＨ2であり、
ｐは０であり、
ｑおよびｑ’は、互いに独立して、１〜３の整数であり、
Ｑが５〜１０員の芳香族環であり、
Ｒが、ハロゲン；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、アルコキシ；直鎖状、分岐状、または環状の（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルカルボニルアミノ；直鎖状、分岐状、または環状の、モノ−またはジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアミノカルボニル；カルバモイルから選択される１つまたは複数の基で場合により置換された５〜１０員の芳香族環または芳香族複素環を表し、
ｊが０である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＱおよびＲの両方がフェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１から４に記載の化合物および薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項６】
神経性、精神性、認知性、免疫性、および炎症性の障害を治療する医薬品を調製するための、請求項１から４に記載の化合物の使用。
【請求項７】
神経変性疾患の治療のための、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
老人性認知症、注意力欠陥障害、アルツハイマー病、および統合失調症の治療のための、請求項６および７に記載の使用。
【請求項９】
請求項１から４に記載の有効量の化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、α７ ｎＡＣｈＲが関与する疾患、状態、または機能不全を治療または予防する方法。
【請求項１０】
神経変性疾患、特にアルツハイマー病および統合失調症の予防または治療のための、請求項９に記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５２３７４７（Ｐ２００９−５２３７４７Ａ）
【公表日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５０６８１（Ｐ２００８−５５０６８１）
【出願日】平成１９年１月１７日（２００７．１．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０００３８１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８２７３１
【国際公開日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【出願人】（５０７０１８８０５）シエナ ビオテク ソシエタ ペル アチオニ (6)
【氏名又は名称原語表記】ＳＩＥＮＡ ＢＩＯＴＥＣＨ Ｓ．Ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１月１７日（２００７．１．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０００３８１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８２７３１
【国際公開日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【出願人】（５０７０１８８０５）シエナ ビオテク ソシエタ ペル アチオニ (6)
【氏名又は名称原語表記】ＳＩＥＮＡ ＢＩＯＴＥＣＨ Ｓ．Ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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