アセチルチオピロリジン誘導体の製法
【課題】ピロリジルチオカルバペネム誘導体を合成する方法において、ハロゲン含有溶媒を使用しないかもしくは使用を低減させ、ならびに／または極度の高温および／もしくは低温を回避するかもしくは低減する中間体合成工程またはそれらを利用するピロリジルチオカルバペネム誘導体を合成方法を提供すること。
【解決手段】スルファミドを合成する方法であって、以下の工程：ａ）ハロゲン化スルホニルイソシアナートと、アルコールとを、トルエンまたはＣＨ3ＣＮ中で反応させて反応
生成物を得る工程；ｂ）工程ａ）で得られた反応生成物に、ピリジン、置換されたピリジンおよびキノリン類からなる群より選択される化合物を加えて反応生成物を得る工程；およびｃ）工程ｂ）で得られた反応生成物に、アンモニア水を加えてスルファミドを得る工程、を包含する、方法、ならびにこの方法を合成工程として包含するピロリジルチオカルバペネム誘導体の合成方法。
【解決手段】スルファミドを合成する方法であって、以下の工程：ａ）ハロゲン化スルホニルイソシアナートと、アルコールとを、トルエンまたはＣＨ3ＣＮ中で反応させて反応
生成物を得る工程；ｂ）工程ａ）で得られた反応生成物に、ピリジン、置換されたピリジンおよびキノリン類からなる群より選択される化合物を加えて反応生成物を得る工程；およびｃ）工程ｂ）で得られた反応生成物に、アンモニア水を加えてスルファミドを得る工程、を包含する、方法、ならびにこの方法を合成工程として包含するピロリジルチオカルバペネム誘導体の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の属する技術分野）
本発明は、アセチルチオピロリジン誘導体の製造方法に関する。詳細には、本発明は、カルバペネム系抗生物質を、従来の合成方法よりはるかに緩和な条件（例えば、低温の回避）で合成することに関する。本発明はまた、環境汚染物質とされるハロゲン含有溶媒の使用を最小限にしたピロリジルチオカルバペネム誘導体の合成方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
（従来の技術）
広範囲の抗菌スペクトルを有するピロリジルチオカルバペネム誘導体（Ｉ）
【０００３】
【化２３】
は、有用な抗生物質として合成され、現在有望な次世代抗生物質として開発中である（特許文献１）（この式において、Ｒ1は水素または低級アルキルであり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、またはアミノ基の保護基であり、あるいは、Ｒ2とＲ3とが窒素原子とともに飽和もしくは不飽和の環式基を形成するか、またはＲ2もしくはＲ3とＲ4とが窒素原子２個と硫黄原子１個と共に飽和も
しくは不飽和の環式基を形成し、この環式基はそれぞれ、さらに酸素、硫黄および窒素からなる群より選択される少なくとも１種を有し得、この環式基はそれぞれ置換され得、Ｘ1は水素または水酸基の保護基であり、Ｘ2は、水素、カルボキシル基の保護基、アンモニオ基、アルカリ金属またはアルカリ土類金属であり、そしてＹ2は水素またはアミノ基の
保護基である。）。特許文献１では、上記カルバペネム誘導体を製造するための中間体となるピロリジン誘導体およびそのピロリジン誘導体を製造する方法のいくつかが開示された。
【０００４】
しかし、特許文献１で用いられる合成方法では、ジクロロメタンのようなハロゲン含有溶媒を溶媒とし，−２０℃、−２５℃のようなかなりの低温での反応が必要とされる。しかし、ハロゲン含有溶媒は、環境汚染の原因であることから、現在の化合物の合成方法においては使用は極力避けることが望まれる。また、−２０℃のような低温での反応系を維持するためには、特殊な実験設備を必要とし、合成方法が煩雑となることから、可能な限り、室温または室温付近での反応系で全工程または殆どの工程を完了させることが所望される。
【０００５】
上記ピロリジルチオカルバペネム誘導体を合成するためには、一般に、中間体として、ｔ−ブトキシカルボニル−スルファミドを合成することが必要である。しかし、従来のスルファミド合成方法（例えば、特許文献２）では、アンモニアガスを使用する方法が採用されていることから反応系が複雑となっている。また、−４０℃または−６５℃といったかなりの低温での長時間の反応が必要であることから、低温を保つ反応系を必要とする。
【０００６】
また、Ｌ−ヒロドキシプロリンから有用な中間体であるチオールピロリジンを合成する工程においても、従来の方法では、ジクロロメタン中で−４５℃での還元反応や、長時間の−６５℃での反応などを必要とする。従って、ピロリジルチオカルバペネム誘導体の従来の合成方法は、改良が必要とされる。
【特許文献１】特許第２５４２７７３号公報
【特許文献２】特開平５−７２９８６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
そこで、本発明は、ピロリジルチオカルバペネム誘導体を合成する方法において、ハロゲン含有溶媒を使用しないかもしくは使用を低減させ、ならびに／または極度の高温および／もしくは低温を回避するかもしくは低減する中間体合成工程またはそれらを利用するピロリジルチオカルバペネム誘導体の合成方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、ピロリジルチオカルバペネム誘導体の合成中間体の一つであるスルファミドを、ハロゲン含有溶媒を使用しないかもしくは使用を低減させ、ならびに／または極度の高温および／もしくは低温を回避するかもしくは低減する合成方法を提供する。
【０００９】
本発明は、ハロゲン含有溶媒を使用しないかもしくは使用を低減させ、ならびに／または極度の高温および／もしくは低温を回避するかもしくは低減しながら、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、ヒドロキシル基およびカルボキシル基を含むへテロ環化合物のヒドロキシル基をメチルスルホニルオキシ基に、カルボキシル基をヒドロキシメチル基にそれぞれ変換する方法を提供する。
【００１０】
本発明は、ハロゲン含有溶媒を使用しないかもしくは使用を低減させ、ならびに／または極度の高温および／もしくは低温を回避するかもしくは低減しながら、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、ヒドロキシル基およびカルボキシル基を含むへテロ環化合物のヒドロキシル基をメチルスルホニルオキシ基に、カルボキシル基をヒドロキシメチル基にそれぞれ変換する方法を提供する。
【００１１】
本発明は、ハロゲン含有溶媒を使用しないかもしくは使用を低減させ、ならびに／または極度の高温および／もしくは低温を回避するかもしくは低減しながら、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、メチルスルホニルオキシ基およびヒドロキシメチル基を含むヘテロ環化合物のメチルスルホニルオキシ基を、アセチルチオ基へと変換する方法を提供する。
【００１２】
本発明は、ハロゲン含有溶媒を使用しないかもしくは使用を低減させ、ならびに／または極度の高温および／もしくは低温を回避するかもしくは低減しながら、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、アセチルチオ基およびヒドロキシメチル基を含むヘテロ環化合物のカルボキシル基をスルファモイル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミドメチル基へと変換する方法を提供する。
【００１３】
本発明は、上記の中間体を調製する方法を実施する工程を少なくとも１つ包含することによって、ハロゲン含有溶媒を使用しないかもしくは使用を低減させ、ならびに／または極度の高温および／もしくは低温を回避するかもしくは低減しながら、チオールピロリジンを合成する方法を提供する。
【００１４】
本発明は、上記の中間体を調製する方法を実施する工程を少なくとも１つ包含することによって、ハロゲン含有溶媒を使用しないかもしくは使用を低減させ、ならびに／または極度の高温および／もしくは低温を回避するかもしくは低減しながら、
【００１５】
【化２４】
で示される化合物（本明細書において、「化合物Ａ」とも称する）、その塩または水和物を合成する方法を提供する。
【００１６】
以下に、本発明を詳述する。
【００１７】
本発明は、ピロリジルチオカルバペネム誘導体の合成中間体の一つである、スルファミドを、低温での反応を回避しながら合成する方法を提供する。この方法は、以下の工程：
ａ） ハロゲン化スルホニルイソシアナートと、アルコールとを、溶媒中で反応させて反応生成物を得る工程；
ｂ） 工程ａ）で得られた反応生成物に、ピリジン、置換されたピリジンおよびキノリン類からなる群より選択される化合物を加えて反応生成物を得る工程；
および
ｃ） 工程ｂ）で得られた反応生成物に、アンモニア水を加えてスルファミドを得る工程、
を包含する。ここで、溶媒の例示としては、トルエン、ＣＨ3ＣＮ、酢酸エチルなどが挙
げられる。
【００１８】
１つの実施態様において、上記方法では、上記スルファミドがＢｏｃスルファミド（ここで、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである）であり得、
上記ハロゲン化スルホニルイソシアナートがクロロスルホニルイソシアナートであり得、そして
上記アルコールは、ｔｅｒｔ−ブタノールであり得る。
【００１９】
別の実施態様において、本発明の方法では、上記工程ａ）〜ｃ）の少なくとも１つは、室温〜冷却下、好ましくは、０℃〜−３０℃にて行われ得る。
【００２０】
他の実施態様において、上記工程ａ）の反応生成物は、ＣｌＳＯ2ＮＨＣ（ＣＯ）Ｏｔ
−Ｂｕであり得る（ここで、ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチルである）。
【００２１】
他の実施態様において、上記工程ｂ）の反応生成物は、ＣｌＳＯ2ＮＨＣ（ＣＯ）Ｏｔ−Ｂｕのピリジニウム塩、置換されたピリジニウム塩およびキノリン類の塩からなる群より選択される塩であり得る。
【００２２】
別の局面において、本発明は、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、ヒドロキシル基およびカルボキシル基を含むへテロ環化合物のヒドロキシル基をメチルスルホニルオキシ基に、カルボキシル基をヒドロキシメチル基にそれぞれ変換する方法を提供する。この方法は、
ａ）上記４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、ヒドロキシル基およびカルボキシル基を含むへテロ環化合物とＲＯＨとを、酸の存在下で反応させて反応生成物を得る工程であって、ここで、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、工程；
ｂ） 工程ａ）の反応生成物と、ハロゲン化メタンスルホニルとを、トリエチルアミン存在下で、酢酸エチル中で反応させて反応生成物を得る工程；
ｃ） 工程ｂ）の反応生成物を、酢酸エチル中で、アルコールの存在下でＮａＢＨ4で還元して、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、メチルスルホニルオキシ基およびヒドロキシメチル基を含むへテロ環化合物を得る工程、
を包含する。
【００２３】
１つの実施態様において、上記４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、ヒドロキシル基およびカルボキシル基を含むへテロ環化合物は、ＰＰＲ
【００２４】
【化２５】
であり得、
上記４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、メチルスルホニルオキシ基およびヒドロキシメチル基を含むへテロ環化合物は、ＰＬＭ
【００２５】
【化２６】
であり得、
上記酸が、ＳＯＣｌ2、Ｈ2ＳＯ4またはＨＣｌであり得、上記ハロゲン化メタンスルホ
ニルが、塩化メタンスルホニルであり得、そして上記アルコールが、メタノールであり得る。ここで、ＰＮＺは、４−ニトロベンジルオキシカルボニルであり、Ｍｓは、メタンスルホニルである。
【００２６】
一つの実施態様において、上記工程ａ）は、０℃〜３０℃にて行われる。別の実施態様において、上記工程ｂ）は、０℃〜３０℃にて行われる。他の実施態様において、上記工程ｃ）が０℃〜３０℃にて行われる。
【００２７】
別の実施態様において、上記工程ａ）の反応生成物は、Ｒ−ＰＰＲ
【００２８】
【化２７】
である。ここで、Ｒはアルキル基である。好ましくは、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり得る。
【００２９】
別の実施態様において、上記工程ｂ）の反応生成物は、ＰＮＣ−Ｍｓ
【００３０】
【化２８】
である。
【００３１】
好ましくは、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチルまたはエチルである。より好ましくは、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチルである。
【００３２】
別の局面において、本発明は、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、ヒドロキシル基およびカルボキシル基を含むへテロ環化合物のヒドロキシル基をメチルスルホニルオキシ基に、カルボキシル基をヒドロキシメチル基にそれぞれ変換する方法を提供する。
【００３３】
この方法は、
ａ）上記へテロ環化合物と、ハロ炭酸アルキルとを、酢酸エチル中で、トリブチルアミン存在下で反応させて反応生成物を得る工程；
ｂ） 工程ａ）で得られる反応生成物と、ハロゲン化メタンスルホニルとを、トリエチルアミン存在下で反応させて反応生成物を得る工程；
ｃ） 工程ｂ）で得られる反応生成物を、アルコールの存在下でＮａＢＨ4水溶液で還
元して、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、メチルスルホニルオキシ基およびヒドロキシメチル基を含むへテロ環化合物を得る工程、
を包含する。
【００３４】
一つの実施態様において、上記４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、ヒドロキシル基およびカルボキシル基を含むへテロ環化合物は、ＰＰＲ
【００３５】
【化２９】
であり得る。
【００３６】
上記４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、メチルスルホニルオキシ基およびヒドロキシメチル基を含むへテロ環化合物は、ＰＬＭ
【００３７】
【化３０】
であり得る。
【００３８】
上記ハロ炭酸アルキルは、クロロ炭酸エチルであり得る。上記ハロゲン化メタンスルホニルは、塩化メタンスルホニルであり得る。上記アルコールは、イソプロパノールであり得る。
【００３９】
好ましくは、上記工程ａ）は、−３０℃〜−４０℃にて行われる。好ましくは、上記工程ｂ）は、−４０℃〜−５０℃にて行われる。好ましくは、上記工程ｃ）は、−４０℃〜−５０℃にて行われる。
【００４０】
一つの実施態様において、上記工程ｂ）の反応生成物は、ＰＲＥ
【００４１】
【化３１】
である。
【００４２】
別の局面において、本発明は、ヒドロキシル基およびカルボキシル基を含むヘテロ環化合物のヒドロキシル基をメチルスルホニルオキシ基に、カルボキシル基を−ＣＯＯＲ基にそれぞれ変換し、かつヘテロ環化合物のヘテロ原子上に４−ニトロベンジルオキシカルボニル基を導入する方法であって、ここで、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである方法を提供する。この方法は、以下の工程：
ａ） 該ヒドロキシル基およびカルボキシル基を含むへテロ環化合物とＲＯＨとを、酸から選択される試薬の存在下で反応させて反応生成物を得る工程；
ｂ） 工程ａ）の反応生成物と、４−ニトロベンジルオキシカルボニルハライドとをアルカリ金属炭酸塩の存在下で反応させて反応生成物を得る工程；
ｃ） 工程ｂ）の反応生成物と、ハロゲン化メタンスルホニルとを、トリエチルアミン存在下で、トルエン中で反応させて４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、メチルスルホニルオキシ基および−ＣＯＯＲ基を含むヘテロ環化合物を得る工程、
を包含する。
【００４３】
１つの実施態様において、上記のヒドロキシル基およびカルボキシル基を含むヘテロ環化合物は、ＨＹＰ
【００４４】
【化３２】
であり得、上記４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、メチルスルホニルオキシ基および−ＣＯＯＲ基を含むへテロ環化合物は、ＭＰＲＭ
【００４５】
【化３３】
であり得（式中、ＭｓおよびＰＮＺは前記と同義である）、上記酸が、ＳＯＣｌ2、ＰＯ
Ｃｌ3およびＨＣｌから選択される試薬であり、上記アルカリ金属は、ナトリウムまたは
カリウムであり得、そして上記ハロゲン化メタンスルホニルは、塩化メタンスルホニルであり得る。
【００４６】
好ましくは、上記工程ｂ）は、０〜５℃にて行われる。好ましくは、上記工程ｃ）は、１０〜３２℃で行われる。
【００４７】
本発明はさらに、メチルＭＰＲＭの別の合成法を提供する（スキーム１）。本方法では、ＨＹＰをＰＮＺ化した後エステル化を行うことにより、入手が比較的困難なＰＮＺ−Ｃｌを使用する工程を切り離して実施し得、製造場所選択に柔軟性を付与できるという利点がある。ＰＰＲの単離には抽出操作が簡便でかつ濃縮操作を回避できる中和晶析法が適用され得る。この中和晶析法で得られるＰＰＲは、１水和物であった。
スキーム１
【００４８】
【化３４】
１つの局面において、本発明は、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、メチルスルホニルオキシ基およびヒドロキシメチル基を含むヘテロ環化合物のメチルスルホニルオキシ基を、アセチルチオ基へと変換する方法を提供する。
【００４９】
この方法は、以下の工程：
ａ） 上記４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、メチルスルホニルオキシ基およびヒドロキシメチル基を含むヘテロ環化合物と、チオ酢酸カリウムとを、アセトニトリル／水、ジメチルホルムアミド／酢酸エチルまたはジメチルホルムアミド／トルエンの混合溶媒中で反応させて４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、アセチルチオ基およびヒドロキシメチル基を含むヘテロ環化合物を得る工程、
を包含する。
【００５０】
一つの実施態様において、上記４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、メチルスルホニルオキシ基およびヒドロキシメチル基を含むヘテロ環化合物は、ＰＬＭ
【００５１】
【化３５】
であり得、上記４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、アセチルチオ基およびヒドロキシメチル基を含むヘテロ環化合物は、ＡＴＰ
【００５２】
【化３６】
であり得る。ここで、Ａｃはアセチルである。好ましくは、上記アセトニトリル／水の混合溶媒は、１０容：０．１容〜５容：５容の比の混合溶媒であり得る。
【００５３】
１つの実施態様において、上記工程ａ）は、２〜１０時間にわたって、６５〜８０℃に加熱され得る。好ましくは上記工程ａ）は、８０℃において１〜３時間、またはそれと実質的に同様の加熱条件下で行われ得る。
【００５４】
１つの好ましい実施態様において、本発明の方法によってＰＮＺ−プロリン（ＰＰＲ）からピロリジンメシレート（ＰＬＭ）を合成し、得られたＰＬＭから、本発明の方法によってアセチルチオピロリジン（ＡＴＰ）を合成し得る。この実施態様において、好ましくは、酸はＨ2ＳＯ4である。後記の実施例１５に示されるように、この製法は、ＡＴＰを、中間体（ＭＰＲＭおよびＰＬＭ）に対して抽出操作以外の精製操作を行うことなく、簡便に合成し得るという利点を有する。
【００５５】
別の局面において、本発明は、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、メチルスルホニルオキシ基および−ＣＯＯＲ基を含むヘテロ環化合物のメチルスルホニルオキシ基をアセチルチオ基に、−ＣＯＯＲ基をヒドロキシメチル基にそれぞれ変換する方法であって、ここで、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、方法を提供する。この方法は、以下の工程：
ａ） 上記ヘテロ環化合物を、アルコールの存在下でＮａＢＨ4で還元して、反応生成
物を得る工程；
ｂ） 工程ａ）の反応生成物と、チオ酢酸カリウムとを、ジメチルホルムアミド／酢酸エチルの混合溶媒中で反応させて４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、アセチルチオ基およびヒドロキシメチル基を含むヘテロ環化合物を得る工程、
を包含する。
【００５６】
１つの実施態様において、上記４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、メチルスルホニルオキシ基および−ＣＯＯＲ基を含むヘテロ環化合物が、ＭＰＲＭ
【００５７】
【化３７】
であり得（式中、ＭｓおよびＰＮＺは前記と同義である）、上記４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、アセチルチオ基およびヒドロキシメチル基を含むヘテロ環化合物が、ＡＴＰ
【００５８】
【化３８】
であり得、上記Ｒが、メチルであり得、そして上記アルコールが、メタノールであり得る。
【００５９】
１つの実施態様において、好ましくは、上記工程ａ）０〜５℃で行われ得る。好ましくは、上記工程ｂ）は、８〜１０時間にわたって６０〜７０℃に加熱され得る。好ましくは、上記ジメチルホルムアミド／酢酸エチルの混合溶媒は、１０容：０容〜１０容：１容の比の混合溶媒であり得る。
【００６０】
１つの好ましい実施態様において、本発明の方法によってＬ−ヒドロキシプロリン（ＨＹＰ）からメシルプロリンメチルエステル（ＭＰＲＭ）を合成し、得られたＭＰＲＭから、本発明の方法によってアセチルチオピロリジン（ＡＴＰ）を合成し、そして得られたＡＴＰから、本発明の方法によってアセチルチオスルファミド（ＡＴＳ）を合成し得る。この実施態様に従って、後記の実施例１１および１２に示されるように、単離回数および抽出回数が顕著に減少し、それにより製造日数が顕著に短縮されて高い生産性が達成され得る。
【００６１】
別の局面において、本発明は、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、アセチルチオ基およびヒドロキシメチル基を含むヘテロ環化合物のヒドロキシメチル基をスルファモイル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミドメチル基へと変換する方法を提供する。この方法は、以下の工程：
上記４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、アセチルチオ基およびヒドロキシメチル基を含むヘテロ環化合物と、Ｂｏｃスルファミドとを、酢酸エチル中で、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボン酸存在下で反応させて４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、アセチルチオ基およびスルファモイル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミドメチル基を含むヘテロ環化合物を得る工程、を包含する。
【００６２】
１つの実施態様において、上記４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、アセチルチオ基およびヒドロキシメチル基を含むヘテロ環化合物は、ＡＴＰ
【００６３】
【化３９】
であり得、
上記４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、アセチルチオ基およびスルファモイル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミドメチル基を含むヘテロ環化合物は、ＡＴＳ
【００６４】
【化４０】
であり得る。ここで、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００６５】
別の実施態様において、本発明の方法の上記工程は、−２０℃〜２５℃にて行われ得る。好ましくは、上記工程は、１８〜２１℃にて行われ得る。
【００６６】
１つの実施態様において、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、アセチルチオ基およびヒドロキシメチル基を含むヘテロ環化合物のヒドロキシメチル基をスルファモイル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミドメチル基へと変換する方法に使用される上記Ｂｏｃスルファミドは、本発明の方法によって合成されたものであり得る。
【００６７】
別の局面において、本発明は、チオールピロリジンを合成する方法を提供し、この方法は、本発明の上記の中間体合成方法を少なくとも１つ包含する。
【００６８】
別の局面において、本発明は、チオールピロリジンを合成する方法を提供する。この方法は、
本発明の方法でスルファミドを合成し、
本発明の方法で、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、ヒドロキシル基およびカルボキシル基を含むヘテロ環化合物から、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、メチルスルホニルオキシ基およびヒドロキシメチル基を含むヘテロ環化合物を合成し、
本発明の方法で、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、メチルスルホニルオキシ基およびヒドロキシメチル基を含むヘテロ環化合物から、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、アセチルチオ基およびヒドロキシメチル基を含むヘテロ環化合物を合成し、そして、
本発明の方法で、上記スルファミドと、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、アセチルチオ基およびヒドロキシメチル基を含むヘテロ環化合物とから、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、アセチルチオ基およびスルファモイル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミドメチル基を含むヘテロ環化合物を合成すること、ならびに
脱保護反応、
を包含する。
【００６９】
一つの実施態様において、本発明は、チオールピロリジンを合成する方法を提供する。この方法は、
本発明の方法によって、クロロスルホニルイソシアナートからＢｏｃスルファミドを合成し、
本発明の方法によって、ＰＰＲ
【００７０】
【化４１】
から、ＰＬＭ
【００７１】
【化４２】
を合成し、
本発明の方法によって、ＰＬＭ
【００７２】
【化４３】
から、ＡＴＰ
【００７３】
【化４４】
を合成し、そして
本発明の方法によって、上記Ｂｏｃスルファミドと、ＡＴＰ
【００７４】
【化４５】
とから、ＡＴＳ
【００７５】
【化４６】
を合成すること、ならびに脱保護反応、
を包含する。
【００７６】
本発明はさらにＡＴＳより得られるＳＰＬと、公知のエノールホスフェート（ＥＬＰ−ＰＮＢ）をカップリングさせることにより、前記式（Ｉ）で示されるピロリジルチオカルバペネム誘導体を製造する方法も提供する。
【００７７】
本製法においては特に、後記の実施例８に示されるように、カップリング反応により得られるＴＣＥの脱保護反応後の抽出操作において、水と有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランの混合液に、金属ハライド、好ましくは塩化マグネシムを、ＴＣＥに対して約５〜５０重量％、好ましくは約２０〜４０重量％添加することにより、目的化合物を高濃度に溶解させた水溶液の調製が可能となった。その結果、従来、後処理工程において不可欠であった濃縮操作やカラムクロマトグラフィー処理を行うことなく、目的のピロリジルチオカルバペネム誘導体を純度よく結晶として単離することが可能となった。よって工業的製法としても有用である。この単離操作においては、好ましくは目的物の種晶が使用される。
【００７８】
本発明はまた、ＴＣＥ
【００７９】
【化４７】
で示される化合物を製造する方法を提供する。この方法は、以下の工程：
４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−カルバペネム−３−カルボキシレートとジフェニルホスホクロリデートとを反応させて、以下の化合物：ＥＬＰ−ＰＮＢ
【００８０】
【化４８】
を得る工程；および
該ＥＬＰ−ＰＮＢと、以下の化合物：ＳＰＬ
【００８１】
【化４９】
とを反応させて、ＴＣＥ
【００８２】
【化５０】
を得る工程、を包含する。
【００８３】
１つの実施態様において、上記ＥＬＰ−ＰＮＢは、反応液中から単離することなく前記ＳＰＬと反応させることができる。
【００８４】
本発明はまた、本発明の上記方法において得られたＴＣＥを含有する反応液またはその抽出液から、結晶を得る工程を包含する、ＴＣＥ結晶を製造する方法を提供する。
【００８５】
１つの実施態様において、上記結晶を得る工程は、前記反応液またはその抽出液にアルコールを添加することを包含し得る。
【００８６】
本発明はまた、以下の式
【００８７】
【化５１】
で示される化合物を合成する方法を提供する。この方法は、合成工程として本発明の中間体合成方法を少なくとも１つ包含する。好ましくは、本発明の方法は、合成工程として本発明の中間体合成方法を少なくとも２つ包含する。より好ましくは、本発明の方法は、可能な中間体合成経路において本発明の中間体合成方法をすべて包含する。１つの実施態様において、本発明は、合成工程として上記方法を包含する、医薬品の製造方法を提供する。
【００８８】
別の局面において、本発明はまた、以下の化合物または結晶を提供する。
ＰＰＲ
【００８９】
【化５２】
ＰＲＥ
【００９０】
【化５３】
ＡＴＰ
【００９１】
【化５４】
、およびＡＴＳ
【００９２】
【化５５】
。
【００９３】
本発明はさらに、粉末Ｘ線回折解析において、２θ値が４．５８０±０．１００、９．０６０±０．１００、１８．１００±０．１００および２２．６６０に主なピークを示すＡＴＰの結晶を提供する。
【００９４】
本発明はまた、粉末Ｘ線回折解析において、２θ値が６．９２０±０．１００、７．０００±０．１００、１１．７００±０．１００および２０．１４０±０．１００に主なピークを示すＡＴＳの結晶を提供する。
【００９５】
本発明はまた、粉末Ｘ線回折解析において、２θ値が１９．１００±０．１００、２２．６２０±０．１００および２６，０００±０．１００に主なピークを示す、以下の構造：ＰＬＭ
【００９６】
【化５６】
の化合物の結晶を提供する。
【００９７】
本発明はまた、粉末Ｘ線回折解析において、２θ値が１５．９１０±０．１００、１９．９３０±０．１００および２５．４００±０．１００に主なピークを示す、以下の構造：ＴＣＥ
【００９８】
【化５７】
の化合物の結晶を提供する。
【発明の効果】
【００９９】
本発明によって、ハロゲン含有溶媒を使用しないかもしくは使用を低減させ、ならびに／または極度の高温および／もしくは低温を回避するかもしくは低減しながら、ピロリジルチオカルバペネム誘導体を合成することが達成された。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１００】
（発明の実施の形態）
本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、単独または併用のいずれの場合も、当該分野において通常用いられる意味において使用される。
（略語）
以下、本明細書において使用される略語を説明する。
ＢＳＡ（Ｂｏｃスルファミド）：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルスルファミド
ＰＰＲ（ＰＮＺプロリン）：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸
ＰＬＭ（ピロリジンメシレート）：４−ニトロベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−メチルスルホニルオキシピロリジン−１−カルボキシラート
Ｒ−ＰＰＲ：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸エステル
ＰＮＣ−Ｍｓ：（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチルスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸エステル
ＰＲＥ：（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチルスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸炭酸アルキル
ＡＴＰ（アセチルチオピロリジン）：４−ニトロベンジル（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボキシラート
ＡＴＳ（アセチルチオスルファミド）：４−ニトロベンジル（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（Ｎ−スルファモイル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミドメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
ＳＰＬ（チオールピロリジン）：４−ニトロベンジル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−スルファモイルアミノメチルピロリジン−１−カルボキシラート
ＴＣＥ（チオピロリジンカルバペネムエステル）：４−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−５−（スルファモイルアミノメチル）ピロリジン−３−イル］チオ］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラート
（定義）
「ピロリジルチオカルバペネム誘導体」とは、カルバペネム系化合物の２位（ただし、ＩＵＰＡＣ命名法に従えば、３位である）がピロリジルチオ基で置換された構造
【０１０１】
【化５８】
を有する化合物をいう。ピロリジルチオカルバペネム誘導体は、抗生物質活性を有することが知られている（特許第２５４２７７３号）。
【０１０２】
「スルファミド」、「スルファミド類」および「スルファミド化合物」は、本明細書において互換的に用いられ、−ＮＳＯ2ＮＨ−構造を有する化合物をいう。スルファミドは
、医薬、食品、動植物薬、高分子化学、立体異性体アルコール化合物の製薬上有用な化合物として知られている。そのような有用な化合物としては、ベータラクタム抗菌剤の他、解熱剤、鎮痛剤（Ａ．Ｇｉｒａｌｄｅｓら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８９）２４、４９７）、甘味料（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８９）、５４、４４７１）、睡眠剤（Ｂ．Ｕｎｔｅｒｈａｌｔら、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｍｒ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）１９８８、３２１、３７５）、抗痙攣剤（Ｃ．Ｈ．Ｌｅｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９０，７９，７１６）などが挙げられる。
【０１０３】
「ハロゲン含有溶媒」とは、ハロゲン元素を含有する溶媒をいう。「ハロゲン」とは、周期表１７族に属する元素で、ハロゲンとしては、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）が挙げられる。また、「ハロゲン化」とは、ある化合物の水素がハロゲンで置換されたことをいう。
【０１０４】
本明細書において「低温」とは、室温付近よりかなり低い温度をいい、低温の反応条件下で反応を行う際には、通常、特殊な機器を必要とする。低温の具体例としては、−６０℃以下、−４０℃以下、−２０℃以下、０℃以下、１０℃以下などが挙げられるがそれらに限定されない。また、「極度の低温」とは、例えば、−４０℃以下の温度をいう。本明細書において「高温」とは、室温付近よりかなり高い温度をいう。高温の具体例としては、１００℃以上、８０℃以上、６０℃以上、５０℃以上、４０℃以上、３０℃以上などが挙げられるがそれらに限定されない。本明細書において「極度の高温」とは、例えば、８０℃以上をいう。このような低温または高温の反応条件は、一般に、特殊な反応系を必要とすることから、あまり所望されない。従って、化合物を合成する際には、このような低温および／または高温の条件を回避するか、または低減することが好ましい。
【０１０５】
「４−ニトロベンジルオキシカルボニル（基）」とは、
【０１０６】
【化５９】
で表される基をいい、本明細書において、ときに、ＰＮＺと表記する。ＰＮＺ基は、Ｂｏｃなどと並んで有用な保護基である。
【０１０７】
「カルボキシ（基）」とは、−ＣＯＯＨで表される基をいう。
【０１０８】
「ヒドロキシ（基）」とは、−ＯＨで表される基をいう。
【０１０９】
「ヘテロ環（基）」とは、炭素およびヘテロ原子をも含む環状構造を有する基をいう。ここで，ヘテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群より選択され、同一であっても異なっていてもよく、１つ含まれていても２以上含まれていてもよい。ヘテロ環基は、芳香族系または非芳香族系であり得、そして単環式または多環式であり得る。ヘテロ環基は置換されていてもよい。
【０１１０】
「メチルスルホニルオキシ（基）」とは、−ＯＳＯ2ＣＨ3で表される基をいう。
【０１１１】
「ヒドロキシメチル（基）」とは、−ＣＨ2ＯＨで表される基をいう。
【０１１２】
「アセチルチオ（基）」とは、−Ｓ−ＣＯＣＨ3で表される基をいう。
【０１１３】
「スルファモイル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミドメチル（基）」とは、ＣＨ2Ｎ
（Ｂｏｃ）ＳＯ2ＮＨ2で表される基をいう。
【０１１４】
「ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（基）」は、本明細書において「Ｂｏｃ」とも表記され、−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3で表される基いう。Ｂｏｃは、有用な保護基である。
【０１１５】
「チオールピロリジン」とは、ピロリジンの水素の代わりにチオール基が置換された化合物またはその誘導体をいう。
【０１１６】
「酸」とは、鉱酸、有機酸およびルイス酸を含む広義の酸をいう。鉱酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などが挙げられるがこれらに限定されない。有機酸としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸が挙げられるがこれに限定されない。ルイス酸としては、例えば、ＳＯＣｌ2、ＰＯＣｌ3、ＡｌＣｌ3およびＢＦ3などが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１７】
「アルコール」とは、脂肪族炭化水素の１または２以上の水素原子をヒドロキシル基で置換した有機化合物をいう。本明細書においては、ＲＯＨとも表記される。ここで、Ｒは、アルキル基である。好ましくは、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり得る。アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール（イソプロパノール）、ｔｅｒｔ−ブタノールなどが挙げられるがそれらに限定されない。
【０１１８】
「アルキル」とは、メタン、エタン、プロパンのような脂肪族炭化水素から水素原子が一つ失われて生ずる１価の基をいい、一般にＣnＨ2n+1−で表される（ここで、ｎは正の
整数である）。アルキルは、直鎖または分枝鎖であり得、環状または非環状であり得る。本明細書において「置換されたアルキル」とは、アルキルのＨが置換されたアルキルをいう。これらの具体例は、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１１アルキルまたはＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２置換されたアルキル、Ｃ１〜Ｃ３置換されたアルキル、Ｃ１〜Ｃ４置換されたアルキル、Ｃ１〜Ｃ５置換されたアルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換されたアルキル、Ｃ１〜Ｃ７置換されたアルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換されたアルキル、Ｃ１〜Ｃ９置換されたアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０置換されたアルキル、Ｃ１〜Ｃ１１置換されたアルキルまたはＣ１〜Ｃ１２置換されたアルキルであり得る。ここで、例えばＣ１〜Ｃ１０アルキルとは、炭素原子を１〜１０個有する直鎖または分枝状のアルキルを意味し、メチル（ＣＨ3−
）、エチル（Ｃ2Ｈ5−）、ｎ−プロピル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2−）、イソプロピル（（ＣＨ3）2ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、ｎ−ヘキシル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、ｎ−ヘプチル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、ｎ−オクチル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、ｎ−ノニル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、ｎ−デシル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、シクロアルキルとしては、
シクロプロピル、シクロヘキシルなどなどが例示される。また、例えば、Ｃ１〜Ｃ１０置換されたアルキルとは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであって、そのうち１または複数の水素原子が置換基により置換されているものをいう。
【０１１９】
本明細書においては、特に言及がない限り、置換は、ある有機化合物または置換基中の１または２以上の水素原子を他の原子または原子団で置き換えることをいう。水素原子を１つ除去して１価の置換基に置換することも可能であり、そして水素原子を２つ除去して２価の置換基に置換することも可能である。
【０１２０】
置換基としては、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、炭素環基、置換された炭素環基、ヘテロ環基、置換されたヘテロ環基、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されたヒドロキシ、チオール、置換されたチオール、シアノ、ニトロ、アミノ、置換されたアミノ、カルボキシ、カルバモイル、置換されたカルボキシ、アシル、アシルアミノ、置換されたアシル、チオカルボキシ、置換されたチオカルボキシ、アミド、置換されたアミド、置換されたカルボニル、置換されたチオカルボニル、置換されたスルホニルまたは置換されたスルフィニルが挙げられるがそれらに限定されない。上記の置換基が置換された基である場合は、そのさらなる置換のための置換基についても上記と同様に選択され得る。
【０１２１】
「イソシアナート」とは、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを有する化合物をいう。イソシアナートとしては、イソシアン酸メチルＣＨ3Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、スルホニルイソシアナートＯＳＯ2−Ｎ＝Ｃ＝Ｏなどが挙げられるがそれらに限定されない。
【０１２２】
「メタンスルホニル」とは、ＣＨ3ＳＯ2−表される基をいう。
【０１２３】
「ハロ炭酸アルキル」とは、ＸＣＯＯＲで表される化合物をいい、ここで、Ｘはハロゲン基であり、そしてＲはアルキルである。ハロ炭酸アルキルとしては、クロロ炭酸エチルが挙げられる。
【０１２４】
「アセトニトリル」とは、ＣＨ3ＣＮで表される化合物である。「ジメチルホルムアミ
ド」、「ＤＭＦ」とは、（ＣＨ3）2ＮＣＨＯで表される化合物である。アセトニトリル／水の混合溶媒とは、アセトニトリルと水とが混和可能な任意の割合で混合している溶媒をいう。アセトニトリルと水の比率としては、好ましくは、１０容：０．１容〜５容：５容が挙げられるがそれらに限定されない。ジメチルホルムアミド／トルエンの混合溶媒とは、ジメチルホルムアミドとトルエンとが混和可能な任意の割合で混合している溶媒をいう。ジメチルホルムアミドとトルエンの比率としては、好ましくは、１０容：０容〜１容：１０容の比が挙げられるがそれらに限定されない。ジメチルホルムアミド／酢酸エチルの混合溶媒とは、ジメチルホルアミドと酢酸エチルとが混和可能な任意の割合で混合している溶媒をいう。ジメチルホルムアミドと酢酸エチルの比率としては、好ましくは、１０容：０容〜１容：１０容の比が挙げられるがそれらに限定されない。
【０１２５】
「脱保護反応」とは、ＢｏｃまたはＰＮＺのような保護基を脱離させる反応をいう。脱保護反応としては、Ｐｄ／Ｃを用いる還元反応のような反応が挙げられる。
【０１２６】
本発明の各方法において、目的とする生成物を、反応液から夾雑物（未反応減量、副生成物、溶媒など）を、当該分野で慣用される方法（例えば、抽出、蒸留、洗浄、濃縮、沈澱、濾過、乾燥など）によって除去した後に、当該分野で慣用される後処理方法（例えば、吸着、溶離、蒸留、沈澱、析出、クロマトグラフィーなど）を組み合わせて処理して単離し得る。
【０１２７】
本明細書において、得られた化合物の物性を決定するために、粉末Ｘ線回折を用いた解析法が用いられる。
【０１２８】
１つの局面において、本発明は、ＴＣＥ結晶を簡便に得る方法を提供する。この方法は、本発明のＥＬＰ−ＰＮＢを、反応液中から単離した後または単離することなく前記ＳＰＬと反応させる工程を包含する。好ましくは、この工程は、本発明の方法において得られたＴＣＥを含有する反応液またはその抽出液にアルコール（例えば、メタノール）を加える工程を包含する。ＴＣＥの前駆体を単離することなく、Ｘ線解析のためのＴＣＥ結晶を得ることができるということは、従来予測不可能であった格別の効果である。
【０１２９】
本明細書において、化合物の物性は、上記Ｘ線回折による解析結果によって特定することができる。特定の方法は、粉末Ｘ線解析によって得られた定性分析のピークによって特定する方法が含まれる。ピークによって化合物の物性を特定する場合、主なピークによって特定することが好ましい。ここで、主なピークとは、そのＩ／Ｉｏの値が、３０以上であるもの、通常は、５０以上であるもの、好ましくは、７０以上であるもの、より好ましくは８０以上であるものをいう。ここで、Ｉ／Ｉｏは、最大強度を示すピークの強度値をＩｏとして各ピークの強度値ＩをＩｏで除して１００倍することによって得られる。ここで、主なピークを規定する際のＩ／Ｉｏの閾値は、上記に限定されず、解析結果に応じて任意に決定することができる。従って、上記Ｉ／Ｉｏの閾値は、１００以下であればどのような点に設定しても良いが、通常は３０と１００との間の任意の点であり得る。
【０１３０】
本発明の各中間体の結晶は、安定であり、取り扱い易く、カルバペネム誘導体の工業的製法において有用である。
【０１３１】
以上のように、本発明について、その詳細を種々の形態で記載したが、本明細書における具体的な実施態様および実施例は、単なる例示であって、本発明の範囲は、例示される特定の実施態様または実施例には決して限定されないことが理解される。
【実施例】
【０１３２】
（実施例１：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルスルファミド（Ｂｏｃスルファミド、ＢＳＡ）の合成法）
（Ａ：液体アンモニア−法）（従来法）
酢酸エチル（６２６Ｌ）にｔ−ブチルアルコール（３２．７ｋｇ）を加えて−４０℃に冷却、これに−４０±１０℃でクロロスルホニルイソシアネート（６２．５ｋｇ）を滴下した後、４０分間攪拌した。反応液を−６５℃に冷却し、−６０±１０℃で液体アンモニア（４５．１ｋｇ）を滴下した後、１５±１０℃に昇温した。この反応液に２２％硫酸水（約１５０ｋｇ）を加えてｐＨ ９．５±１．０に調節し、水（約１００ｋｇ）を加えて攪拌した後分液した。水層を酢酸エチル（２３０Ｌ）で洗浄した後、２２％硫酸水（約１７０ｋｇ）を加えてｐＨ ２．０±０．５に調節し、得られたＢＳＡスラリーを７±３℃で１時間攪拌した後、結晶を濾過し、乾燥してＢＳＡ ７８．３５ｋｇを得た（収率：９０．４％）。
【０１３３】
（Ｂ：アンモニア水法）（本発明の方法）
トルエン（３８７ｍｌ）にｔ−ブチルアルコール（２０．９５ｇ）を加えて−０℃以下に冷却、−１〜−３℃でクロロスルホニルイソシアネート（４０．０ｇ）を滴下した後、２０分間攪拌した。これに０〜−４℃でピリジン（４９．２ｇ）を滴下した後、４０分間攪拌した。さらに０〜−４℃で２５％アンモニア水（１１４ｇ）を滴下、さらに水（３２ｇ）を加えて−１〜３℃で２．５時間攪拌した後氷冷下１晩放置した。この反応液を分液し、水層はトルエン（１５０ｍｌ）で洗浄、各トルエン層は水（１２８ｍｌ）で再抽出した後水層を合わせた。この水層に２２％硫酸水（２７１ｇ）を加えてｐＨ ２に調節し、得られたＢＳＡスラリーを５℃で３０分攪拌した後、結晶を濾過、乾燥してＢＳＡ ５３．３７ｇを得た（収率：９６．２％）。
（スキーム２）
【０１３４】
【化６０】
（実施例２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（ＰＮＺ−プロリン、ＰＰＲ）の合成法）
水（６００ｍｌ）に水酸化ナトリウム（５３．６９ｇ）を溶解させた後氷冷し、これにＬ−ヒドロキシプロリン（８０．０ｇ）を加えて溶解させ、ＰＮＺ−Ｃｌ（１４４．６９ｇ）のトルエン（１６０ｍｌ）溶液を２〜６℃で滴下した後２℃で１時間攪拌した。反応液にトルエン（２４０ｍｌ）を加えて分液、水層はトルエン（１２０ｍｌ）で洗浄、各トルエン層は０．２％水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で再抽出した。水層を合わせ、酢酸エチル（８００ｍｌ）および３６％塩酸（８０．３３ｇ）を加えて抽出、酢酸エチル層は食塩水（２４０ｍｌ）で２回洗浄、各水層は酢酸エチル（２００ｍｌ）で再抽出した。酢酸エチル層を合併、濃縮と酢酸エチル（８００ｍｌ）追加を３回繰り返して脱水した。得られた濃縮液（４００ｇ）にトルエン（２７０ｍｌ）を加えて氷冷下１時間晶析後、結晶を濾過、乾燥してＰＰＲ １７６．１５ｇを得た（収率：９３．１％、融点１３３〜１３５℃）。
【０１３５】
（実施例３：４−ニトロベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−メチルスルホニルオキシピロリジン−１−カルボキシラート（ピロリジンメシレート、ＰＬＭ）の合成法）
（Ａ：ジクロロメタン法（従来法））
ジクロロメタン（２４８Ｌ）にＰＮＺ−プロリン（３１．０ｋｇ）を加えた後−５±５℃に冷却し、クロロ炭酸エチル（１１．９ｋｇ）を加え、さらに同温度でトリエチルアミン（１２．１ｋｇ）を滴下後２５分攪拌した。次に−４５±５℃に冷却し、同温度で塩化メタンスルホニル（１２．６ｋｇ）およびトリエチルアミン（１２．１ｋｇ）を滴下した後３５分攪拌した。次に−４５±５℃でイソプロピルアルコール（７８ｋｇ）を滴下、さらに同温度で水素化ホウ素ナトリウム（５．７ｋｇ）の水（２３ｋｇ）溶液を滴下した後３５分攪拌した。次に反応液を２．４％塩酸水溶液（２３４ｋｇ）に加えて分液、ジクロロメタン層は２％炭酸水素ナトリウム水溶液、３％食塩水の順に洗浄、各水層はジクロロメタン（３１Ｌ）で再抽出した。ジクロロメタン層を合わせ、５０Ｌまで濃縮した後、酢酸エチル（２５０Ｌ）を加えて１１０Ｌまで濃縮した。次にヘキサン（６２Ｌ）を加え、３℃で１時間晶析熟成した後、結晶を濾過、乾燥してＰＬＭ ３４．９ｋｇを得た（収率：９３．３％）。
【０１３６】
（Ｂ：トリブチルアミン／酢酸エチル法）
酢酸エチル（４０ｍｌ）にＰＮＺ−プロリン（５．００ｇ）およびトリブチルアミン（３．５８ｇ）を加えた後−３５±５℃に冷却し、これに同温度でクロロ炭酸エチル（１．９２ｇ）を滴下後１時間攪拌した。次に−４５±５℃に冷却し、同温度で塩化メタンスルホニル（２．２７ｇ）およびトリエチルアミン（２．６１ｇ）を滴下した後１．５時間攪拌した。次に−４５±５℃でイソプロピルアルコール（１６ｍｌ）を滴下、さらに同温度で水素化ホウ素ナトリウム（０．９１ｇ）の水（３．６ｍｌ）溶液を滴下した後３０分攪拌した。次に反応液を３．３％硫酸水溶液（４２ｇ）に加えて分液、酢酸エチル層は３．３％硫酸水溶液、２％炭酸水素ナトリウム水溶液、３％食塩水の順に洗浄、各水層は酢酸エチル（１０ｍｌ）で再抽出した。酢酸エチル層を合わせ濃縮した後、トルエン（５ｍｌ）を加え、氷冷下１時間晶析熟成した後、結晶を濾過し、乾燥してＰＬＭ ２．５４ｇを得た（収率：８４．２％、融点１００〜１０２℃）。
（スキーム３）
【０１３７】
【化６１】
（実施例４：４−ニトロベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−メチルスルホニルオキシピロリジン−１−カルボキシラート（ピロリジンメシレート、ＰＬＭ）の合成法−メチルエステル経由法（低温反応回避））
（メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシラート（メチルエステル体（１））の合成法）
メタノール（１２４ｍｌ）にＰＮＺ−プロリン（３１．０３ｇ）を加えた後、約２０℃で塩化チオニル（７．９９ｍｌ）を滴下し、同温度で３時間攪拌した。次に反応液を７％炭酸水素ナトリウム水溶液（５４０ｍｌ）に流入し、トルエン（１２４ｍｌ）および酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出した。有機層は水（２００ｍｌ）２回、飽和食塩水（２００ｍｌ）の順に洗浄後硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒留去することによりメチルエステル体（１）を淡黄褐色油状物として３５．０６ｇ得た（収率：１００％）。
【０１３８】
（メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−メチルスルホニルオキシピロリジン−２−カルボキシラート（ＭＰＲＭ）の合成法）
メチルエステル体（１）（３５．０６ｇ）を酢酸エチル（３５０ｍｌ）に溶解させ、−１０℃に冷却した。つぎに−１０〜−５℃で塩化メタンスルホニル（１０．０６ｍｌ）およびトリエチルアミン（１７．８４ｍｌ）を滴下後−５±５℃で１時間攪拌した。反応液を１．４％硫酸水（１７０ｍｌ）に流入して抽出、有機層は水（１７０ｍｌ）、１％炭酸水素ナトリウム水溶液（１７０ｍｌ）、飽和食塩水（１７０ｍｌ）の順に洗浄、各水層は酢酸エチル（１７０ｍｌ）で再抽出した。有機層を合併、硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去し、得られたスラリーにトルエン（１５０ｍｌ）を加えて晶析後濾過し、乾燥してＭＰＲＭを白色結晶として３６．９２ｇ得た（収率：９１．８％（ＰＰＲを基準とする））。
【０１３９】
（４−ニトロベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−メチルスルホニルオキシピロリジン−１−カルボキシラート（ピロリジンメシレート、ＰＬＭ）の合成法）
ＭＰＲＭ（１．５ｇ）を酢酸エチル（１２ｍｌ）に溶解させ、ＮａＢＨ4（０．２８ｇ
）を加え、さらに７〜１０℃でメタノール（０．９２ｍｌ）を滴下した後５〜１０℃で６．５時間攪拌した。反応液を２％硫酸水（１２．３ｍｌ）に流入して抽出、有機層は１％炭酸水素ナトリウム水溶液（１２ｍｌ）、水（１２ｍｌ）２回の順に洗浄、各水層は酢酸エチル（１０ｍｌ）で再抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒留去し、これにトルエン（４ｍｌ）を加えて晶析後濾過し、乾燥してＰＬＭを結晶として１．３１ｇ得た（収率：９４．１％）。
（スキーム４）
【０１４０】
【化６２】
この結晶について、理学電機株式会社製ＲＩＮＴ１１００を用いて以下の条件で粉末Ｘ線回折構造解析を行ったところ、図１のようなピークを示す結果を得た。管球：Ｃｕ、管電圧：４０ｋＶ、管電流：４０ｍＡ、ゴニオメータ：広角ゴニオメータ、サンプリング角度０．０２０°、スキャンスピード：２．００°／分、走査軸：２θ／θ、オフセット角度：０．０００°、アタッチメント：標準試料ホルダー、モノクロメータ：使用、モノクロ受光スリット：０．６０ｍｍ、発散スリット：１°、散乱スリット：１°、および受光スリット：０．１５ｍｍ。
【０１４１】
図１は、上段において、粉末Ｘ線回折解析の生データを示し、下段において、各ピークの位置および大きさを示す。さらに、各ピークについて数値化したものを図２に示す。
（実施例５：４−ニトロベンジル（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボキシラート（アセチルチオピロリジン、ＡＴＰ）の合成法）（Ａ：ＤＭＦ−トルエン溶媒）
ＰＬＭ（４０．０ｋｇ）にチオ酢酸カリウム（１６．０ｋｇ）、ジメチルホルムアミド（７５ｋｇ）およびトルエン（１０４ｋｇ）を加えてスラリー化した後、６５±５℃に昇温し、４時間攪拌した。反応終了後酢酸エチル（５４０ｋｇ）と水（３００ｋｇ）で抽出、有機層は５％食塩水（２００ｋｇ）で２回洗浄、各水層は酢酸エチル（１１０ｋｇ）で再抽出した。酢酸エチル層を合わせ、２９０Ｌまで濃縮した後、トルエン（３００ｋｇ）を加えて２９０Ｌまで濃縮した。得られたスラリーを２５±１０℃で１晩晶析熟成した後、結晶を濾過し、乾燥してＡＴＰ ２７．９ｋｇを得た（収率：７３．７％、融点１３０〜１３２℃）。
【０１４２】
この結晶について、ＲＩＮＴ１１００を用いて実施例４に記載のものと同一の条件で粉末Ｘ線回折構造解析を行ったところ、図３のようなピークを示す結果を得た。上段は、粉末Ｘ線回折解析の生データを示し、下段は各ピークの位置および大きさを示す。さらに、各ピークについて数値化したものを図４に示す。
（Ｂ：ＣＨ3ＣＮ−水溶媒）
ＰＬＭ（７．５ｇ）にチオ酢酸カリウム（４．６０ｇ）、アセトニトリル（２２．５ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）を加えた後、６５℃に昇温し、１０時間攪拌した。反応終了後酢酸エチル（１１３ｍｌ）と水（３０ｍｌ）で抽出、有機層は５％食塩水（３７．５ｍｌ）で２回洗浄、各水層は酢酸エチル（５２．５ｍｌ）で再抽出した。酢酸エチル層を合わせ、ＨＰＬＣで定量したところ、ＡＴＰが５．５９ｇ生成していた（生成率：８０．７％）。
（スキーム５）
【０１４３】
【化６３】
（実施例６：４−ニトロベンジル（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（Ｎ−スルファモイル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミドメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（アセチルチオスルファミド、ＡＴＳ）の合成法）
ＡＴＰ（１００．０ｇ）にトリフェニルホスフィン（９０．２ｇ）、ＢＳＡ（８３．０ｇ）および酢酸エチル（２．４Ｌ）を加えてスラリー化した後、２０℃以下でジイソプロピルアゾジカルボン酸（ＤＩＡＤ）（６８．３ｇ）を滴下した。１８〜２１℃で２時間攪拌した後濃縮、メタノール（０．５Ｌ）を加えて濃縮、再度メタノール（０．５Ｌ）を加えて濃縮した後メタノールで液量を７００ｇに調整した。この溶液を６５℃に加熱し水（７５ｇ）を加えた後、５０℃で２時間攪拌して晶析、さらに室温で１晩放置後、結晶を濾過し、乾燥してＡＴＳ １２１．６８ｇを得た（収率：８１．０％、融点１３３〜１３６℃：ＩＲ（ＫＢｒ） ３３６１，３２２６，２９７８，１７０８，１６９２，１５２３，１３８１，１３３６，１１８７，１１４９ ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４８（ｓ，９Ｈ），１．５７−１．６１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），３．９６（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．５５（ｍ，１Ｈ），５．１８（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），５．８６（ｂｒ，２Ｈ），７．４９（Ａ2Ｂ2，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２４（Ａ2Ｂ2，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ
２８．０９，３０．５１，３４．４６，３９．１５，４９．９３，５２．１７，５６．７２，６６．１１，８４．１５，１２３．９１，１２８．１９，１４３．１０，１４７．８１，１５１．８１，１５５．１０，１９４．８５；ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ ５３３ ［Ｍ＋Ｈ］+，５５５ ［Ｍ＋Ｎａ］+）。
（スキーム６）
【０１４４】
【化６４】
この結晶について、ＲＩＮＴ１１００を用いて実施例４に記載のものと同一の条件で粉末Ｘ線回折構造解析を行ったところ、図５のようなピークを示す結果を得た。上段は、粉末Ｘ線回折解析の生データを示し、下段は各ピークの位置および大きさを示す。さらに、各ピークについて数値化したものを図６に示す。
【０１４５】
さらに、ＡＴＳの単結晶Ｘ線結晶構造解析の立体図を以下に示す。
【０１４６】
【化６５】
（実施例７：４−ニトロベンジル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−スルファモイルアミノメチルピロリジン−１−カルボキシラート（チオールピロリジン、ＳＰＬ）の合成法）
（１）
アセチルチオスルファミド（１８．３ｋｇ）にメタノール（７２．３ｋｇ）およびメタンスルホン酸（１．６５ｋｇ）を加えて６５±５℃で７．７時間攪拌した。反応液を２５℃以下に冷却した後、減圧下、溶媒留去して約５０Ｌまで濃縮した。濃縮液を酢酸エチル（１２５ｋｇ）と水（１３６ｋｇ）の混合液に流入して抽出、有機層は５％食塩水（９４ｋｇ）で３回洗浄、各水層は酢酸エチル（５５ｋｇ）で再抽出し、有機層を合併した。この有機層を減圧下、溶媒留去して約３４ｋｇまで濃縮し、さらに酢酸エチル（９８ｋｇ）を加えて減圧下、再び溶媒留去して約３４ｋｇまで濃縮してＳＰＬ／酢酸エチル溶液を得た。
スキーム７
【０１４７】
【化６６】
（２）
アセチルチオスルファミド（１３４．４ｇ）にメタノール（６７２ｍｌ）および９８％硫酸（６３．２ｇ）を加えて６５±５℃で２時間攪拌した後、減圧下、溶媒留去した。濃縮液を酢酸エチル（１０６７ｍｌ）と水（９３３ｍｌ）の混合液に流入して抽出、有機層は５％食塩水（７００ｍｌ）で３回洗浄、各水層は酢酸エチル（４００ｍｌ）で再抽出し、有機層を合併した。この有機層を減圧下、溶媒留去、さらに酢酸エチル（８００ｍｌ）を加えて減圧下、再び溶媒留去してＳＰＬ／酢酸エチル溶液２８０ｇを得た。
【０１４８】
（実施例８：化合物Ａの合成法）
（１）４−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−５−（スルファモイルアミノメチル）ピロリジン−３−イル］チオ］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラート（チオピロリジンカルバペネムエステル、ＴＣＥ）の合成法
（抽出法）
ＳＰＬ／酢酸エチル溶液（２８０ｇ）にエノールホスフェート（１２０．０ｇ）、ジメチルホルムアミド（６００ｍｌ）を加えて氷冷し、さらにジイソプロピルエチルアミン（３６．４ｇ）を加えて５℃以下で１晩反応させた。この反応液を酢酸エチル（９００ｍｌ）と水（９００ｍｌ）の混合液に流入して抽出、有機層は０．７％塩酸水（６１２ｇ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２５２ｇ）、５％食塩水（３６０ｇ×２回）の順に洗浄、各水層は酢酸エチル（４００ｍｌ）で再抽出し、有機層を合併した。この有機層を減圧下、溶媒留去して７４０ｇまで濃縮した後、メタノール（２２２．５ｍｌ）とＴＣＥ種晶を加えて２５℃で６５分間晶析、さらにメタノール（１１５７ｍｌ）を加えて室温下、６０分間晶析した。得られた結晶を濾過し、乾燥してＴＣＥ １４２．１８ｇを得た（収率：９５．９％）。
【０１４９】
この結晶について、ＲＩＮＴ１１００を用いて実施例４に記載のものと同一の条件で粉末Ｘ線回折構造解析を行ったところ、図７のようなピークを示す結果を得た。上段は、粉末Ｘ線回折解析の生データを示し、下段は各ピークの位置および大きさを示す。さらに、各ピークについて数値化したものを図８に示す。
【０１５０】
（直接晶析法）
ＳＰＬ／酢酸エチル溶液（１１．７ｇ、ＡＴＳ ５．６０ｇ相当）にエノールホスフェート（５．０ｇ）、アセトニトリル（２０ｍｌ）を加えて氷冷し、さらにジイソプロピルエチルアミン（１．５２ｇ）を加えて５℃以下で１晩反応させた。この反応液に、２℃以下を維持しながらメタノール（６０ｍｌ）とＴＣＥ種晶を加えて０〜２℃で１時間晶析した後、結晶を濾過し、乾燥してＴＣＥ ４．４２ｇを得た（収率：７１．５％）。
【０１５１】
この結晶について、ＲＩＮＴ１１００を用いて実施例４に記載のものと同一の条件で粉末Ｘ線回折構造解析を行ったところ、図９のようなピークを示す結果を得た。上段は、粉末Ｘ線回折解析の生データを示し、下段は各ピークの位置および大きさを示す。さらに、各ピークについて数値化したものを図１０に示す。
【０１５２】
（２）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（スルファモイルアミノメチル）ピロリジン−３−イル］チオ］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物Ａ）の合成法
ＴＣＥ（１０．０ｋｇ）にテトラヒドロフラン（６０Ｌ）を加えて溶解させ、これにイオン交換水（４０ｋｇ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（５．０ｋｇ）および塩化マグネシウム・６水和物（１．４ｋｇ）を加えた後、水素ガスを導入して０．５ＭＰａに加圧下、２６〜３８℃で２時間攪拌した。反応液を濾過し、Ｐｄ−Ｃをテトラヒドロフラン（１８Ｌ）−イオン交換水（１２Ｌ）の混合液で洗浄してろ液に合併、これに塩化マグネシウム・６水和物（０．７ｋｇ）を加えて溶解させ、さらにテトラヒドロフラン（３００Ｌ）を加えて２６±２℃で下層を分液した。得られた下層を０±５℃に冷却した後、メタノール（４０Ｌ）と化合物Ａの種晶（１０ｇ）を加えて化合物Ａを晶析させた。一方、分液後の上層に塩化マグネシウム・６水和物（０．７ｋｇ）を加えて下層を分液する操作をさらに２回繰り返し、得られた下層は順次、化合物Ａのスラリーに合併した。これにさらにメタノール（７５Ｌ）を流入し、０±５℃で１時間、さらに−１０±５℃で１時間晶析熟成させた後、結晶を濾過、乾燥して粗化合物Ａ ３．８４ｋｇを得た（収率：６７．１％）。
【０１５３】
（３）化合物Ａの精製
イオン交換水（６６．０ｋｇ）に粗化合物Ａ（３．３０ｋｇ）を加えて約５５℃に加温溶解し、５０℃以上を維持しながらこの溶液を活性炭素（０．１０ｋｇ）でプレコートした濾過機、０．２μのメンブレンフィルター、限外濾過膜および無菌濾過フィルターの順に通して濾過した。濾過液を２４〜１８℃に冷却後、３０分攪拌して結晶を析出させ、さらに２±３℃に冷却して２時間熟成した。これに無菌濾過フィルターで濾過したイソプロピルアルコール（２６．１ｋｇ）を１時間２０分かけて流入後、−３〜−７℃で４時間、さらに−１０〜−１３℃で１晩晶析熟成した後、結晶をろ取した。得られた結晶はイソプロピルアルコール（４．１７ｋｇ）とイオン交換水（１．３２ｋｇ）を混合し、無菌濾過フィルターで濾過した８０％イソプロピルアルコール水で洗浄後、６０℃で１８時間減圧乾燥して化合物Ａ ２．８９ｋｇを得た（収率８７．５％）。
スキーム８
【０１５４】
【化６７】
して約２．５ｇまで濃縮してＴＣＥ／酢酸エチル溶液を得た。この溶液を０℃に冷却し、ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）を加（実施例９：アモルファスＴＣＥの合成）
（１）４−ニトロベンジル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−スルファモイルアミノエチルピロリジン−１−カルボキシレート（チオールピロリジン、ＳＰＬ）の合成
アセチルチオスルファミド（３３．６ｋｇ）にメタノール（１４０．０ｋｇ）および９８％精製硫酸（１５．８ｋｇ）を加えて６５±５℃で２．０±０．５時間攪拌した。反応液を減圧下、溶媒留去して約１１０Ｌにまで濃縮した。濃縮液を酢酸エチル（２２５ｋｇ）と水（２５０ｋｇ）との混合液に流入して抽出し、有機層を５％食塩水（１７５ｋｇ）で３回洗浄、各水層を酢酸エチル（９０ｋｇ）で再抽出し、有機層を合併した。この有機層を減圧下、溶媒留去して約７０ｋｇまで濃縮し、さらに酢酸エチル（１８０ｋｇ）を加えて減圧下、再び溶媒留去して約７０ｋｇまで濃縮してＳＰＬ／酢酸エチル溶液を得た。
【０１５５】
（２）４−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−５−（スルファモイルアミノエチル）ピロリジン−３−イル］チオ］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（チオピロリジンカルバペネムエステル、ＴＣＥ）の合成
ＳＰＬ／酢酸エチル溶液（約７０ｋｇ）にエノールホスフェート（３０．０ｋｇ）、ジメチルホルムアミド（１４３ｋｇ）を加えて０±５℃に冷却し、さらにジイソプロピルエチルアミン（９．１ｋｇ）を加えて０±５℃で１８±４時間攪拌した。この反応液に酢酸エチル（２００ｋｇ）および水（２２５ｋｇ）を流入して抽出し、有機層を０．７％塩酸水（１５３ｋｇ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（６３ｋｇ）、５％食塩水（９０ｋｇ×２回）の順に洗浄、各水層を酢酸エチル（９０ｋｇ）で再抽出し、有機層を合併した。この有機層を減圧下、溶媒留去して約１０４Ｌまで濃縮し、さらに酢酸エチル（１８０ｋｇ）を加えて減圧下、溶媒留去して約１０４Ｌまで濃縮し、さらに酢酸エチル（１８０ｋｇ）を加えて減圧下、溶媒留去して約１５５Ｌにまで濃縮した。このＴＣＥ／酢酸エチル溶液をトルエン（３６５ｋｇ）に約３０分かけて流入し、得られたＴＣＥスラリーをろ過、乾燥してＴＣＥを淡黄色粉末として３６．６ｋｇ得た（収率：９８．７％）。
【０１５６】
（実施例１０）
（ＥＬＰ−ＰＮＢを単離しないＴＣＥの合成）
（１）４−ニトロベンジル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−スルファモイルアミノメチルピロリジン−１−カルボキシレート（チオールピロリジン、ＳＰＬ）の合成法
アセチルチオスルファミド（１．０８ｇ）にメタノール（５．４ｍｌ）および濃硫酸（０．２０ｇ）を加えて６５±５℃で７時間攪拌した。反応液を２５℃以下に冷却した後、酢酸エチル（８．２ｍｌ）と水（８ｍｌ）の混合液に流入して抽出、有機層は５％食塩水（５．５ｍｌ）で３回洗浄、各水層は酢酸エチル（３．３ｍｌ）で再抽出し、有機層を合併した。この有機層を減圧下、溶媒留去した後、さらに酢酸エチル（５ｍｌ）を加えて減圧下、再び溶媒留去して約２．２ｇまで濃縮してＳＰＬ／酢酸エチル溶液を得た。
【０１５７】
（２）４−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−５−（スルファモイルアミノメチル）ピロリジン−３−イル］チオ］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（チオピロリジンカルバペネムエステル、ＴＣＥ）の合成
（Ａ）アセトニトリル法
ケトン体（６０９ｍｇ）にアセトニトリル（２．４ｍｌ）を加えて−３０℃に冷却し、ジフェニルホスホロクロリデート（０．４３ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｇ）を加え、０℃で２時間攪拌した後、ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）およびＳＰＬ／酢酸エチル溶液（約２．２ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｇ）を加えて５℃以下で１６時間攪拌した。反応液は酢酸エチル（１３ｍｌ）と５％食塩水（６．１ｍｌ）の混合液に流入して分液し、有機層は５％食塩水（６．１ｍｌ）で２回洗浄、各水層は酢酸エチル（１３ｍｌ）で再抽出し、有機層を合併した。この有機層を減圧下、溶媒留去した後、さらに酢酸エチル（６ｍｌ）を加えて減圧下、再び溶媒留去して約２．５ｇまで濃縮してＴＣＥ／酢酸エチル溶液を得た。この溶液を０℃に冷却し、ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）およびメタノール（１５ｍｌ）を加えた後、ＴＣＥ種晶（１０ｍｇ）を加え、０±５℃で１時間、−１０±５℃で４時間晶析した後、結晶をろ過、乾燥してＴＣＥ ８０７ｍｇを得た（収率：７０．５％）。
【０１５８】
（Ｂ）ジメチルホルムアミド法
ケトン体（６０９ｍｇ）にジメチルホルムアミド（３ｍｌ）を加えて−３０℃に冷却し、ジフェニルホスホロクロリデート（０．４３ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｇ）を加え、０℃で２時間攪拌した後、ＳＰＬ／酢酸エチル溶液（約２．２ｇ）と混合し、さらにジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｇ）を加えて５℃以下で１６時間攪拌した。反応液は酢酸エチル（１３ｍｌ）と水（６．１ｍｌ）の混合液に流入して分液し、有機層は５％食塩水（６．１ｍｌ）で２回洗浄、各水層は酢酸エチル（１３ｍｌ）で再抽出し、有機層を合併した。この有機層を減圧下、溶媒留去した後、さらに酢酸エチル（６ｍｌ）を加えて減圧下、再び溶媒留去えた後、ＴＣＥ種晶（１０ｍｇ）を加え、０±５℃で１時間、−１０±５℃で３時間晶析した後、結晶をろ過、乾燥してＴＣＥ ９１０ｍｇを得た（収率：７３．７％）。
スキーム９
【０１５９】
【化６８】
（実施例１１：アセチルチオピロリジン（ＡＴＰ）の合成法）
（ＭＰＲＭ（メシル体（２））の直接合成法）
Ａ）塩化チオニル法
メタノール（５０ｍｌ）にＬ−ヒドロキシプロリン（１０．０ｇ）を加えて冷却し、塩化チオニル（９．９８ｇ）を０〜１０℃で滴下した後、４０℃で２時間攪拌した。反応液を冷却後、４８％水酸化ナトリウム水溶液（６．９９ｇ）を０〜１０℃で滴下した。冷水道水（３０ｍｌ）を加えて冷却し、炭酸カリウム（１５．８１ｇ）を０〜２０℃で発泡に注意しながら加えた。再び冷却後、５３％ＰＮＺ−Ｃｌトルエン溶液（３１．０２ｇ）を０〜５℃で滴下し、０〜５℃で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチル（１００ｍｌ）、水道水（６０ｍｌ）を加えて分液し、有機層を濃縮した。濃縮液にトルエン（１００ｍｌ）を加えて濃縮した後、再度トルエン（１００ｍｌ）を加え、１０〜２０℃でトリエチルアミン（９．２６ｇ）を加えた。塩化メタンスルホニル（９．６１ｇ）を１２〜３２℃で滴下した後、水道水（６０ｍｌ）を加えて晶析後、ろ過、乾燥してＭＰＲＭを結晶として２７．８ｇ得た（収率：９０．６％）。
Ｂ）オキシ塩化リン法
メタノール（５０ｍｌ）にＬ−ヒドロキシプロリン（１０．０ｇ）を加えて冷却し、オキシ塩化リン（５．８５ｇ）を０〜２０℃で滴下した後６０℃で２時間攪拌した。反応液を冷却後、４８％水酸化ナトリウム水溶液（３．１８ｇ）を０〜１０℃で滴下した。冷水道水（４０ｍｌ）を加えて冷却し、炭酸カリウム（１５．８１ｇ）を０〜２０℃で発泡に注意しながら加えた。再び冷却後、５３％ＰＮＺ−Ｃｌトルエン溶液（３１．０２ｇ）を０〜５℃で滴下し、０〜５℃で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチル（１００ｍｌ）、水道水（５０ｍｌ）を加えて分液し、有機層を濃縮した。濃縮液にトルエン（１００ｍｌ）を加えて濃縮した後、再度トルエン（１００ｍｌ）を加え、１０〜２０℃でトリエチルアミン（９．２６ｇ）を加えた。塩化メタンスルホニル（９．６１ｇ）を１０〜３０℃で滴下した後、水道水（６０ｍｌ）を加えて晶析後、ろ過、乾燥してＭＰＲＭを結晶として２６．１ｇ得た（収率：８５．０％）。
Ｃ）塩酸ガス法
１２．５％メタノール−塩酸ガス溶液（３８．９ｇ）にＬ−ヒドロキシプロリン（５．０ｇ）を０〜２０℃で加え、室温（２５±５℃）で３時間攪拌した。反応液を冷却後、４８％水酸化ナトリウム水溶液（７．３３ｇ）を０〜１０℃で滴下した。約３０ｍｌまで濃縮後、冷水道水（４０ｍｌ）を加えて冷却し、炭酸カリウム（８．４３ｇ）を０〜２０℃で発泡に注意しながら加えた。再び冷却後、５３％ＰＮＺ−Ｃｌトルエン溶液（３１．０２ｇ）を０〜５℃で滴下し、０〜５℃で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチル（５０ｍｌ）、水道水（３０ｍｌ）を加えて分液し、有機層を濃縮した。濃縮液にトルエン（５０ｍｌ）を加えて濃縮した後、再度トルエン（５０ｍｌ）を加え、１０〜２０℃でトリエチルアミン（４．６３ｇ）を加えた。塩化メタンスルホニル（４．８０ｇ）を１０〜３０℃で滴下した後、水道水（３０ｍｌ）を加えて晶析後、ろ過、乾燥してＭＰＲＭを結晶として１３．２ｇ得た（収率：８５．９％）。
Ｄ）合成塩酸（３５％塩酸）法
メタノール（５０ｍｌ）にＬ−ヒドロキシプロリン（１０．０ｇ）を加え、合成塩酸（１０．８ｇ）を流入し６０℃で８時間攪拌後、室温（２５±５℃）で一晩（約１５時間）放置した。反応液を冷却後、４８％水酸化ナトリウム水溶液（３．１４ｇ）を０〜１０℃で滴下した。冷水道水（３０ｍｌ）を加えて冷却し、炭酸カリウム（１５．８１ｇ）を０〜２０℃で発泡に注意しながら加えた。再び冷却後、５３％ＰＮＺ−Ｃｌトルエン溶液（３１．０２ｇ）を０〜５℃で滴下し、０〜５℃で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチル（１００ｍｌ）、水道水（６０ｍｌ）を加えて分液した。（有機層定量生成率：９５％）
（スキーム１０）
【０１６０】
【化６９】
（アセチルチオピロリジン（ＡＴＰ）の合成法）
Ａ）ＡＴＰ抽出省略法
メシル体（２）（２７．５５ｇ）に酢酸エチル（１２０ｍｌ）およびメタノール（１６．５ｍｌ）を加え、３４℃に加温して溶解させた後冷却した。０〜５℃でＮａＢＨ4（１
３．２ｇ）を２時間かけて加え、さらに０〜５℃で３時間攪拌した。反応液を５％硫酸水（１３８ｍｌ）に流入して抽出、有機層を５％食塩水（５５ｍｌ）で２回洗浄した後、濃縮した。濃縮液ににチオ酢酸カリウム（１０．１７ｇ）、ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）および酢酸エチル（６６ｍｌ）を加えた後、６５±５℃に昇温し、８時間攪拌した。反応液を３０℃以下に冷却し、水道水（４４ｍｌ）および５％硫酸水溶液（１１ｍｌ）を加え、溶媒留去して晶析後、ろ過、乾燥してＡＴＰを結晶として１８．４ｇ得た（収率：７５．８％）。
【０１６１】
Ｂ）ＡＴＰ抽出法
メシル体（２）（５．００ｇ）に酢酸エチル（２０ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）を加え、３６℃に加温して溶解させた後冷却した。０〜５℃でＮａＢＨ4（０．９４ｇ）
の酢酸エチル（５ｍｌ）懸濁液を２時間かけて加え、さらに０〜５℃で４時間攪拌した。反応液を５％硫酸水（２５ｍｌ）に流入して抽出、有機層を水道水（５ｍｌ）で２回洗浄した後、濃縮した。濃縮液ににチオ酢酸カリウム（１．８４ｇ）、ジメチルホルムアミド（９ｍｌ）および酢酸エチル（１３．５ｍｌ）を加えた後、６５±５℃に昇温し、１０時間攪拌した。反応液を３０℃以下に冷却し、水道水（９ｍｌ）および酢酸エチル（９ｍｌ）を加えて抽出、有機層は１％硫酸水溶液（９ｍｌ）、水道水（９ｍｌ）の順に洗浄、各水層は酢酸エチル（４．５ｍｌ）で再抽出した。酢酸エチル層を合併し、濃縮した後、トルエン（２５ｍｌ）を加えて濃縮した。得られたスラリーを晶析後ろ過、乾燥してＡＴＰを結晶として３．３５ｇ得た（収率：７６．１％）。
（スキーム１１）
【０１６２】
【化７０】
（実施例１２：アセチルチオスルファミド（ＡＴＳ）の合成法）
ＡＴＰ（１０．０ｇ）にトリフェニルホスフィン（９．０３ｇ）、ＢＳＡ（７．４８ｇ）および酢酸エチル（６０ｍＬ）を加えてスラリー化した後、２０℃以下でジイソプロピルアゾジカルボン酸（ＤＩＡＤ）（６８．３ｇ）／酢酸エチル（１０ｍＬ）を１時間で滴下した。１８〜２１℃で７時間攪拌した後４６．６ｇまで濃縮、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（５０ｍＬ）を加えて４８．５ｇまで濃縮、再度ＩＰＡ（５０ｍＬ）を加えて４８．２ｇまで濃縮した。再度ＩＰＡ（５０ｍＬ）を加え６６．７ｇまで濃縮した。この溶液を６５℃に加熱し水（７．５ｇ）を加えた後、５０℃で２時間攪拌して晶析、次に５０℃から２５℃まで２．５ 時間かけて徐冷晶析、最後に２５℃で２時間攪拌して結晶をろ過、乾燥してＡＴＳ １１．０５ｇを得た（収率：７３．５％）。
【０１６３】
実施例１１および１２に従って、Ｌ−ヒドロキシプロリンを出発物質としてＡＴＳを合成した場合、実施例２および４〜６に従って合成した場合と比較して、単離回数は５回から３回に削減され、抽出回数は１９回から４回に削減され、そして概算製造日数は５３６日から１６０日短縮されて、生産性が５２６／１６０＝３．３倍に向上した。
【０１６４】
（実施例１３：ＰＮＺ−プロリン（ＰＰＲ）の直接晶析法による合成）
水（５０ｍｌ）に炭酸カリウム（１８．９７ｇ）を溶解させた後氷冷し、これにＬ−ヒドロキシプロリン（１０．０ｇ）を加えて溶解させ、５３％ＰＮＺ−Ｃｌトルエン溶液（３１．０２ｇ）を２〜８℃で滴下した後２℃で１時間攪拌した。反応液からトルエン層を分液後、水層に３６％塩酸を１５．４０ｇ加え１０℃で３０分攪拌した。晶析を確認後、３６％塩酸４．６０ｇを加え５℃で１時間攪拌した後、結晶をろ過、乾燥してＰＰＲ１水和物 ２３．７６ｇを得た（収率：９４．９％）。
（スキーム１２）
【０１６５】
【化７１】
（実施例１４：メシルプロリンメチルエステル（ＭＰＲＭ）の合成（直接晶析法））
ＰＰＲ１水和物（１０．００ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解させた後、濃硫酸（５９８ｍｇ）を加えた。６０℃に加温後７時間攪拌した。１０℃以下に冷却してｐＨ約５まで中和した後、１６．６ｇまで濃縮した。酢酸エチル（５０ｍｌ）、１０％ＮａＣｌ（５０ｍｌ）に反応液を加え分液操作により水層を除去後、酢酸エチル層を２０．７ｇまで減圧濃縮した。トルエンに溶媒置換した後、トリエチルアミン（３．７０ｇ）を１０℃以下で加えた。２５℃に温調後、塩化メタンスルホニル（３．８３ｇ）を１０分間で滴下した後、水を加えて晶析後、ろ過、乾燥してＭＰＲＭを結晶として１１．２３ｇ得た（収率９１．６％）。
（スキーム１３）
【０１６６】
【化７２】
（実施例１５：アセチルチオピロリジン、ＡＴＰ）の合成法（ＭＰＲＭ非単離法）
ＰＰＲ１水和物（１０．００ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解させた後、濃硫酸（５９８ｍｇ）を加えた。６０℃に加温後７時間攪拌した。１０℃以下に冷却してｐＨ約５まで中和した後、１７．８ｇまで濃縮した。酢酸エチル（５０ｍｌ）、１０％ＮａＣｌ（５０ｍｌ）に反応液を加え分液操作により水層を除去後、酢酸エチル層を脱水濃縮した。ＰＮＺ−プロリンメチルエステル（ＰＰＲＭ）酢酸エチル溶液を氷冷した後、塩化メタンスルホニル（３．８３ｇ）、トリエチルアミン（３．７０ｇ）を加えた。反応終了後、酸洗浄、水洗を行い酢酸エチル層を脱水濃縮した。濃縮液（１４．５ｇ）に酢酸エチル（４８ｍｌ）、メタノール（７．５ｍｌ）を加え、氷冷後、ＮａＢＨ4を３０分間隔で５分割
（計２．３１ｇ）して加えた。１時間攪拌後、５％硫酸洗浄、水洗を行い酢酸エチル層を減圧濃縮（１１．８ｇ）した。濃縮液にＤＭＦ（２３ｍｌ）、酢酸エチル（３４ｍｌ）、ＡｃＳＫ（４．５２ｇ）を加え６５℃に加温して７時間熟成した。４０℃以下に冷却後、１％硫酸（２４ｍｌ）を加え減圧濃縮（６０．０ｇまで）を行った。室温に冷却後、１．５時間晶析を行い、ＡＴＰを７．６２ｇ得た。
【図面の簡単な説明】
【０１６７】
【図１】図１は、ＰＬＭの粉末Ｘ線回折解析図の一例である。上段において、粉末Ｘ線回折解析の生データを示し、下段において、各ピークの位置および大きさを示す。縦軸は、ｃｐｓ（ｃｏｕｎｔｓ ｐｅｒ ｓｅｃｏｎｄ、計数率）を表し、横軸は、２θ（回折角）を表す。
【図２】図２は、図１の解析図の各ピークについて数値化した結果である。
【図３】図３は、ＡＴＰの粉末Ｘ線回折解析図の一例である。上段において、粉末Ｘ線回折解析の生データを示し、下段において、各ピークの位置および大きさを示す。縦軸は、ｃｐｓを表し、横軸は、２θを表す。
【図４】図４は、図３の解析図の各ピークについて数値化した結果である。
【図５】図５は、ＡＴＳの粉末Ｘ線回折解析図の一例である。上段において、粉末Ｘ線回折解析の生データを示し、下段において、各ピークの位置および大きさを示す。縦軸は、ｃｐｓを表し、横軸は、２θを表す。
【図６】図６は、図５の解析図の各ピークについて数値化した結果である。
【図７】図７は、抽出法によって単離されたＴＣＥの粉末Ｘ線回折解析図の一例である。上段において、粉末Ｘ線回折解析の生データを示し、下段において、各ピークの位置および大きさを示す。縦軸は、ｃｐｓを表し、横軸は、２θを表す。
【図８】図８は、図７の解析図の各ピークについて数値化した結果である。
【図９】図９は、直接晶析法によって単離されたＴＣＥの粉末Ｘ線回折解析図の一例である。上段において、粉末Ｘ線回折解析の生データを示し、下段において、各ピークの位置および大きさを示す。縦軸は、ｃｐｓを表し、横軸は、２θを表す。
【図１０】図１０は、図９の解析図の各ピークについて数値化した結果である。
【技術分野】
【０００１】
（発明の属する技術分野）
本発明は、アセチルチオピロリジン誘導体の製造方法に関する。詳細には、本発明は、カルバペネム系抗生物質を、従来の合成方法よりはるかに緩和な条件（例えば、低温の回避）で合成することに関する。本発明はまた、環境汚染物質とされるハロゲン含有溶媒の使用を最小限にしたピロリジルチオカルバペネム誘導体の合成方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
（従来の技術）
広範囲の抗菌スペクトルを有するピロリジルチオカルバペネム誘導体（Ｉ）
【０００３】
【化２３】
は、有用な抗生物質として合成され、現在有望な次世代抗生物質として開発中である（特許文献１）（この式において、Ｒ1は水素または低級アルキルであり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、またはアミノ基の保護基であり、あるいは、Ｒ2とＲ3とが窒素原子とともに飽和もしくは不飽和の環式基を形成するか、またはＲ2もしくはＲ3とＲ4とが窒素原子２個と硫黄原子１個と共に飽和も
しくは不飽和の環式基を形成し、この環式基はそれぞれ、さらに酸素、硫黄および窒素からなる群より選択される少なくとも１種を有し得、この環式基はそれぞれ置換され得、Ｘ1は水素または水酸基の保護基であり、Ｘ2は、水素、カルボキシル基の保護基、アンモニオ基、アルカリ金属またはアルカリ土類金属であり、そしてＹ2は水素またはアミノ基の
保護基である。）。特許文献１では、上記カルバペネム誘導体を製造するための中間体となるピロリジン誘導体およびそのピロリジン誘導体を製造する方法のいくつかが開示された。
【０００４】
しかし、特許文献１で用いられる合成方法では、ジクロロメタンのようなハロゲン含有溶媒を溶媒とし，−２０℃、−２５℃のようなかなりの低温での反応が必要とされる。しかし、ハロゲン含有溶媒は、環境汚染の原因であることから、現在の化合物の合成方法においては使用は極力避けることが望まれる。また、−２０℃のような低温での反応系を維持するためには、特殊な実験設備を必要とし、合成方法が煩雑となることから、可能な限り、室温または室温付近での反応系で全工程または殆どの工程を完了させることが所望される。
【０００５】
上記ピロリジルチオカルバペネム誘導体を合成するためには、一般に、中間体として、ｔ−ブトキシカルボニル−スルファミドを合成することが必要である。しかし、従来のスルファミド合成方法（例えば、特許文献２）では、アンモニアガスを使用する方法が採用されていることから反応系が複雑となっている。また、−４０℃または−６５℃といったかなりの低温での長時間の反応が必要であることから、低温を保つ反応系を必要とする。
【０００６】
また、Ｌ−ヒロドキシプロリンから有用な中間体であるチオールピロリジンを合成する工程においても、従来の方法では、ジクロロメタン中で−４５℃での還元反応や、長時間の−６５℃での反応などを必要とする。従って、ピロリジルチオカルバペネム誘導体の従来の合成方法は、改良が必要とされる。
【特許文献１】特許第２５４２７７３号公報
【特許文献２】特開平５−７２９８６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
そこで、本発明は、ピロリジルチオカルバペネム誘導体を合成する方法において、ハロゲン含有溶媒を使用しないかもしくは使用を低減させ、ならびに／または極度の高温および／もしくは低温を回避するかもしくは低減する中間体合成工程またはそれらを利用するピロリジルチオカルバペネム誘導体の合成方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、ピロリジルチオカルバペネム誘導体の合成中間体の一つであるスルファミドを、ハロゲン含有溶媒を使用しないかもしくは使用を低減させ、ならびに／または極度の高温および／もしくは低温を回避するかもしくは低減する合成方法を提供する。
【０００９】
本発明は、ハロゲン含有溶媒を使用しないかもしくは使用を低減させ、ならびに／または極度の高温および／もしくは低温を回避するかもしくは低減しながら、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、ヒドロキシル基およびカルボキシル基を含むへテロ環化合物のヒドロキシル基をメチルスルホニルオキシ基に、カルボキシル基をヒドロキシメチル基にそれぞれ変換する方法を提供する。
【００１０】
本発明は、ハロゲン含有溶媒を使用しないかもしくは使用を低減させ、ならびに／または極度の高温および／もしくは低温を回避するかもしくは低減しながら、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、ヒドロキシル基およびカルボキシル基を含むへテロ環化合物のヒドロキシル基をメチルスルホニルオキシ基に、カルボキシル基をヒドロキシメチル基にそれぞれ変換する方法を提供する。
【００１１】
本発明は、ハロゲン含有溶媒を使用しないかもしくは使用を低減させ、ならびに／または極度の高温および／もしくは低温を回避するかもしくは低減しながら、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、メチルスルホニルオキシ基およびヒドロキシメチル基を含むヘテロ環化合物のメチルスルホニルオキシ基を、アセチルチオ基へと変換する方法を提供する。
【００１２】
本発明は、ハロゲン含有溶媒を使用しないかもしくは使用を低減させ、ならびに／または極度の高温および／もしくは低温を回避するかもしくは低減しながら、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、アセチルチオ基およびヒドロキシメチル基を含むヘテロ環化合物のカルボキシル基をスルファモイル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミドメチル基へと変換する方法を提供する。
【００１３】
本発明は、上記の中間体を調製する方法を実施する工程を少なくとも１つ包含することによって、ハロゲン含有溶媒を使用しないかもしくは使用を低減させ、ならびに／または極度の高温および／もしくは低温を回避するかもしくは低減しながら、チオールピロリジンを合成する方法を提供する。
【００１４】
本発明は、上記の中間体を調製する方法を実施する工程を少なくとも１つ包含することによって、ハロゲン含有溶媒を使用しないかもしくは使用を低減させ、ならびに／または極度の高温および／もしくは低温を回避するかもしくは低減しながら、
【００１５】
【化２４】
で示される化合物（本明細書において、「化合物Ａ」とも称する）、その塩または水和物を合成する方法を提供する。
【００１６】
以下に、本発明を詳述する。
【００１７】
本発明は、ピロリジルチオカルバペネム誘導体の合成中間体の一つである、スルファミドを、低温での反応を回避しながら合成する方法を提供する。この方法は、以下の工程：
ａ） ハロゲン化スルホニルイソシアナートと、アルコールとを、溶媒中で反応させて反応生成物を得る工程；
ｂ） 工程ａ）で得られた反応生成物に、ピリジン、置換されたピリジンおよびキノリン類からなる群より選択される化合物を加えて反応生成物を得る工程；
および
ｃ） 工程ｂ）で得られた反応生成物に、アンモニア水を加えてスルファミドを得る工程、
を包含する。ここで、溶媒の例示としては、トルエン、ＣＨ3ＣＮ、酢酸エチルなどが挙
げられる。
【００１８】
１つの実施態様において、上記方法では、上記スルファミドがＢｏｃスルファミド（ここで、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである）であり得、
上記ハロゲン化スルホニルイソシアナートがクロロスルホニルイソシアナートであり得、そして
上記アルコールは、ｔｅｒｔ−ブタノールであり得る。
【００１９】
別の実施態様において、本発明の方法では、上記工程ａ）〜ｃ）の少なくとも１つは、室温〜冷却下、好ましくは、０℃〜−３０℃にて行われ得る。
【００２０】
他の実施態様において、上記工程ａ）の反応生成物は、ＣｌＳＯ2ＮＨＣ（ＣＯ）Ｏｔ
−Ｂｕであり得る（ここで、ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチルである）。
【００２１】
他の実施態様において、上記工程ｂ）の反応生成物は、ＣｌＳＯ2ＮＨＣ（ＣＯ）Ｏｔ−Ｂｕのピリジニウム塩、置換されたピリジニウム塩およびキノリン類の塩からなる群より選択される塩であり得る。
【００２２】
別の局面において、本発明は、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、ヒドロキシル基およびカルボキシル基を含むへテロ環化合物のヒドロキシル基をメチルスルホニルオキシ基に、カルボキシル基をヒドロキシメチル基にそれぞれ変換する方法を提供する。この方法は、
ａ）上記４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、ヒドロキシル基およびカルボキシル基を含むへテロ環化合物とＲＯＨとを、酸の存在下で反応させて反応生成物を得る工程であって、ここで、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、工程；
ｂ） 工程ａ）の反応生成物と、ハロゲン化メタンスルホニルとを、トリエチルアミン存在下で、酢酸エチル中で反応させて反応生成物を得る工程；
ｃ） 工程ｂ）の反応生成物を、酢酸エチル中で、アルコールの存在下でＮａＢＨ4で還元して、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、メチルスルホニルオキシ基およびヒドロキシメチル基を含むへテロ環化合物を得る工程、
を包含する。
【００２３】
１つの実施態様において、上記４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、ヒドロキシル基およびカルボキシル基を含むへテロ環化合物は、ＰＰＲ
【００２４】
【化２５】
であり得、
上記４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、メチルスルホニルオキシ基およびヒドロキシメチル基を含むへテロ環化合物は、ＰＬＭ
【００２５】
【化２６】
であり得、
上記酸が、ＳＯＣｌ2、Ｈ2ＳＯ4またはＨＣｌであり得、上記ハロゲン化メタンスルホ
ニルが、塩化メタンスルホニルであり得、そして上記アルコールが、メタノールであり得る。ここで、ＰＮＺは、４−ニトロベンジルオキシカルボニルであり、Ｍｓは、メタンスルホニルである。
【００２６】
一つの実施態様において、上記工程ａ）は、０℃〜３０℃にて行われる。別の実施態様において、上記工程ｂ）は、０℃〜３０℃にて行われる。他の実施態様において、上記工程ｃ）が０℃〜３０℃にて行われる。
【００２７】
別の実施態様において、上記工程ａ）の反応生成物は、Ｒ−ＰＰＲ
【００２８】
【化２７】
である。ここで、Ｒはアルキル基である。好ましくは、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり得る。
【００２９】
別の実施態様において、上記工程ｂ）の反応生成物は、ＰＮＣ−Ｍｓ
【００３０】
【化２８】
である。
【００３１】
好ましくは、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチルまたはエチルである。より好ましくは、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチルである。
【００３２】
別の局面において、本発明は、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、ヒドロキシル基およびカルボキシル基を含むへテロ環化合物のヒドロキシル基をメチルスルホニルオキシ基に、カルボキシル基をヒドロキシメチル基にそれぞれ変換する方法を提供する。
【００３３】
この方法は、
ａ）上記へテロ環化合物と、ハロ炭酸アルキルとを、酢酸エチル中で、トリブチルアミン存在下で反応させて反応生成物を得る工程；
ｂ） 工程ａ）で得られる反応生成物と、ハロゲン化メタンスルホニルとを、トリエチルアミン存在下で反応させて反応生成物を得る工程；
ｃ） 工程ｂ）で得られる反応生成物を、アルコールの存在下でＮａＢＨ4水溶液で還
元して、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、メチルスルホニルオキシ基およびヒドロキシメチル基を含むへテロ環化合物を得る工程、
を包含する。
【００３４】
一つの実施態様において、上記４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、ヒドロキシル基およびカルボキシル基を含むへテロ環化合物は、ＰＰＲ
【００３５】
【化２９】
であり得る。
【００３６】
上記４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、メチルスルホニルオキシ基およびヒドロキシメチル基を含むへテロ環化合物は、ＰＬＭ
【００３７】
【化３０】
であり得る。
【００３８】
上記ハロ炭酸アルキルは、クロロ炭酸エチルであり得る。上記ハロゲン化メタンスルホニルは、塩化メタンスルホニルであり得る。上記アルコールは、イソプロパノールであり得る。
【００３９】
好ましくは、上記工程ａ）は、−３０℃〜−４０℃にて行われる。好ましくは、上記工程ｂ）は、−４０℃〜−５０℃にて行われる。好ましくは、上記工程ｃ）は、−４０℃〜−５０℃にて行われる。
【００４０】
一つの実施態様において、上記工程ｂ）の反応生成物は、ＰＲＥ
【００４１】
【化３１】
である。
【００４２】
別の局面において、本発明は、ヒドロキシル基およびカルボキシル基を含むヘテロ環化合物のヒドロキシル基をメチルスルホニルオキシ基に、カルボキシル基を−ＣＯＯＲ基にそれぞれ変換し、かつヘテロ環化合物のヘテロ原子上に４−ニトロベンジルオキシカルボニル基を導入する方法であって、ここで、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである方法を提供する。この方法は、以下の工程：
ａ） 該ヒドロキシル基およびカルボキシル基を含むへテロ環化合物とＲＯＨとを、酸から選択される試薬の存在下で反応させて反応生成物を得る工程；
ｂ） 工程ａ）の反応生成物と、４−ニトロベンジルオキシカルボニルハライドとをアルカリ金属炭酸塩の存在下で反応させて反応生成物を得る工程；
ｃ） 工程ｂ）の反応生成物と、ハロゲン化メタンスルホニルとを、トリエチルアミン存在下で、トルエン中で反応させて４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、メチルスルホニルオキシ基および−ＣＯＯＲ基を含むヘテロ環化合物を得る工程、
を包含する。
【００４３】
１つの実施態様において、上記のヒドロキシル基およびカルボキシル基を含むヘテロ環化合物は、ＨＹＰ
【００４４】
【化３２】
であり得、上記４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、メチルスルホニルオキシ基および−ＣＯＯＲ基を含むへテロ環化合物は、ＭＰＲＭ
【００４５】
【化３３】
であり得（式中、ＭｓおよびＰＮＺは前記と同義である）、上記酸が、ＳＯＣｌ2、ＰＯ
Ｃｌ3およびＨＣｌから選択される試薬であり、上記アルカリ金属は、ナトリウムまたは
カリウムであり得、そして上記ハロゲン化メタンスルホニルは、塩化メタンスルホニルであり得る。
【００４６】
好ましくは、上記工程ｂ）は、０〜５℃にて行われる。好ましくは、上記工程ｃ）は、１０〜３２℃で行われる。
【００４７】
本発明はさらに、メチルＭＰＲＭの別の合成法を提供する（スキーム１）。本方法では、ＨＹＰをＰＮＺ化した後エステル化を行うことにより、入手が比較的困難なＰＮＺ−Ｃｌを使用する工程を切り離して実施し得、製造場所選択に柔軟性を付与できるという利点がある。ＰＰＲの単離には抽出操作が簡便でかつ濃縮操作を回避できる中和晶析法が適用され得る。この中和晶析法で得られるＰＰＲは、１水和物であった。
スキーム１
【００４８】
【化３４】
１つの局面において、本発明は、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、メチルスルホニルオキシ基およびヒドロキシメチル基を含むヘテロ環化合物のメチルスルホニルオキシ基を、アセチルチオ基へと変換する方法を提供する。
【００４９】
この方法は、以下の工程：
ａ） 上記４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、メチルスルホニルオキシ基およびヒドロキシメチル基を含むヘテロ環化合物と、チオ酢酸カリウムとを、アセトニトリル／水、ジメチルホルムアミド／酢酸エチルまたはジメチルホルムアミド／トルエンの混合溶媒中で反応させて４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、アセチルチオ基およびヒドロキシメチル基を含むヘテロ環化合物を得る工程、
を包含する。
【００５０】
一つの実施態様において、上記４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、メチルスルホニルオキシ基およびヒドロキシメチル基を含むヘテロ環化合物は、ＰＬＭ
【００５１】
【化３５】
であり得、上記４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、アセチルチオ基およびヒドロキシメチル基を含むヘテロ環化合物は、ＡＴＰ
【００５２】
【化３６】
であり得る。ここで、Ａｃはアセチルである。好ましくは、上記アセトニトリル／水の混合溶媒は、１０容：０．１容〜５容：５容の比の混合溶媒であり得る。
【００５３】
１つの実施態様において、上記工程ａ）は、２〜１０時間にわたって、６５〜８０℃に加熱され得る。好ましくは上記工程ａ）は、８０℃において１〜３時間、またはそれと実質的に同様の加熱条件下で行われ得る。
【００５４】
１つの好ましい実施態様において、本発明の方法によってＰＮＺ−プロリン（ＰＰＲ）からピロリジンメシレート（ＰＬＭ）を合成し、得られたＰＬＭから、本発明の方法によってアセチルチオピロリジン（ＡＴＰ）を合成し得る。この実施態様において、好ましくは、酸はＨ2ＳＯ4である。後記の実施例１５に示されるように、この製法は、ＡＴＰを、中間体（ＭＰＲＭおよびＰＬＭ）に対して抽出操作以外の精製操作を行うことなく、簡便に合成し得るという利点を有する。
【００５５】
別の局面において、本発明は、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、メチルスルホニルオキシ基および−ＣＯＯＲ基を含むヘテロ環化合物のメチルスルホニルオキシ基をアセチルチオ基に、−ＣＯＯＲ基をヒドロキシメチル基にそれぞれ変換する方法であって、ここで、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、方法を提供する。この方法は、以下の工程：
ａ） 上記ヘテロ環化合物を、アルコールの存在下でＮａＢＨ4で還元して、反応生成
物を得る工程；
ｂ） 工程ａ）の反応生成物と、チオ酢酸カリウムとを、ジメチルホルムアミド／酢酸エチルの混合溶媒中で反応させて４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、アセチルチオ基およびヒドロキシメチル基を含むヘテロ環化合物を得る工程、
を包含する。
【００５６】
１つの実施態様において、上記４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、メチルスルホニルオキシ基および−ＣＯＯＲ基を含むヘテロ環化合物が、ＭＰＲＭ
【００５７】
【化３７】
であり得（式中、ＭｓおよびＰＮＺは前記と同義である）、上記４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、アセチルチオ基およびヒドロキシメチル基を含むヘテロ環化合物が、ＡＴＰ
【００５８】
【化３８】
であり得、上記Ｒが、メチルであり得、そして上記アルコールが、メタノールであり得る。
【００５９】
１つの実施態様において、好ましくは、上記工程ａ）０〜５℃で行われ得る。好ましくは、上記工程ｂ）は、８〜１０時間にわたって６０〜７０℃に加熱され得る。好ましくは、上記ジメチルホルムアミド／酢酸エチルの混合溶媒は、１０容：０容〜１０容：１容の比の混合溶媒であり得る。
【００６０】
１つの好ましい実施態様において、本発明の方法によってＬ−ヒドロキシプロリン（ＨＹＰ）からメシルプロリンメチルエステル（ＭＰＲＭ）を合成し、得られたＭＰＲＭから、本発明の方法によってアセチルチオピロリジン（ＡＴＰ）を合成し、そして得られたＡＴＰから、本発明の方法によってアセチルチオスルファミド（ＡＴＳ）を合成し得る。この実施態様に従って、後記の実施例１１および１２に示されるように、単離回数および抽出回数が顕著に減少し、それにより製造日数が顕著に短縮されて高い生産性が達成され得る。
【００６１】
別の局面において、本発明は、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、アセチルチオ基およびヒドロキシメチル基を含むヘテロ環化合物のヒドロキシメチル基をスルファモイル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミドメチル基へと変換する方法を提供する。この方法は、以下の工程：
上記４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、アセチルチオ基およびヒドロキシメチル基を含むヘテロ環化合物と、Ｂｏｃスルファミドとを、酢酸エチル中で、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボン酸存在下で反応させて４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、アセチルチオ基およびスルファモイル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミドメチル基を含むヘテロ環化合物を得る工程、を包含する。
【００６２】
１つの実施態様において、上記４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、アセチルチオ基およびヒドロキシメチル基を含むヘテロ環化合物は、ＡＴＰ
【００６３】
【化３９】
であり得、
上記４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、アセチルチオ基およびスルファモイル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミドメチル基を含むヘテロ環化合物は、ＡＴＳ
【００６４】
【化４０】
であり得る。ここで、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００６５】
別の実施態様において、本発明の方法の上記工程は、−２０℃〜２５℃にて行われ得る。好ましくは、上記工程は、１８〜２１℃にて行われ得る。
【００６６】
１つの実施態様において、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、アセチルチオ基およびヒドロキシメチル基を含むヘテロ環化合物のヒドロキシメチル基をスルファモイル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミドメチル基へと変換する方法に使用される上記Ｂｏｃスルファミドは、本発明の方法によって合成されたものであり得る。
【００６７】
別の局面において、本発明は、チオールピロリジンを合成する方法を提供し、この方法は、本発明の上記の中間体合成方法を少なくとも１つ包含する。
【００６８】
別の局面において、本発明は、チオールピロリジンを合成する方法を提供する。この方法は、
本発明の方法でスルファミドを合成し、
本発明の方法で、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、ヒドロキシル基およびカルボキシル基を含むヘテロ環化合物から、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、メチルスルホニルオキシ基およびヒドロキシメチル基を含むヘテロ環化合物を合成し、
本発明の方法で、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、メチルスルホニルオキシ基およびヒドロキシメチル基を含むヘテロ環化合物から、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、アセチルチオ基およびヒドロキシメチル基を含むヘテロ環化合物を合成し、そして、
本発明の方法で、上記スルファミドと、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、アセチルチオ基およびヒドロキシメチル基を含むヘテロ環化合物とから、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、アセチルチオ基およびスルファモイル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミドメチル基を含むヘテロ環化合物を合成すること、ならびに
脱保護反応、
を包含する。
【００６９】
一つの実施態様において、本発明は、チオールピロリジンを合成する方法を提供する。この方法は、
本発明の方法によって、クロロスルホニルイソシアナートからＢｏｃスルファミドを合成し、
本発明の方法によって、ＰＰＲ
【００７０】
【化４１】
から、ＰＬＭ
【００７１】
【化４２】
を合成し、
本発明の方法によって、ＰＬＭ
【００７２】
【化４３】
から、ＡＴＰ
【００７３】
【化４４】
を合成し、そして
本発明の方法によって、上記Ｂｏｃスルファミドと、ＡＴＰ
【００７４】
【化４５】
とから、ＡＴＳ
【００７５】
【化４６】
を合成すること、ならびに脱保護反応、
を包含する。
【００７６】
本発明はさらにＡＴＳより得られるＳＰＬと、公知のエノールホスフェート（ＥＬＰ−ＰＮＢ）をカップリングさせることにより、前記式（Ｉ）で示されるピロリジルチオカルバペネム誘導体を製造する方法も提供する。
【００７７】
本製法においては特に、後記の実施例８に示されるように、カップリング反応により得られるＴＣＥの脱保護反応後の抽出操作において、水と有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランの混合液に、金属ハライド、好ましくは塩化マグネシムを、ＴＣＥに対して約５〜５０重量％、好ましくは約２０〜４０重量％添加することにより、目的化合物を高濃度に溶解させた水溶液の調製が可能となった。その結果、従来、後処理工程において不可欠であった濃縮操作やカラムクロマトグラフィー処理を行うことなく、目的のピロリジルチオカルバペネム誘導体を純度よく結晶として単離することが可能となった。よって工業的製法としても有用である。この単離操作においては、好ましくは目的物の種晶が使用される。
【００７８】
本発明はまた、ＴＣＥ
【００７９】
【化４７】
で示される化合物を製造する方法を提供する。この方法は、以下の工程：
４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−オキソ−カルバペネム−３−カルボキシレートとジフェニルホスホクロリデートとを反応させて、以下の化合物：ＥＬＰ−ＰＮＢ
【００８０】
【化４８】
を得る工程；および
該ＥＬＰ−ＰＮＢと、以下の化合物：ＳＰＬ
【００８１】
【化４９】
とを反応させて、ＴＣＥ
【００８２】
【化５０】
を得る工程、を包含する。
【００８３】
１つの実施態様において、上記ＥＬＰ−ＰＮＢは、反応液中から単離することなく前記ＳＰＬと反応させることができる。
【００８４】
本発明はまた、本発明の上記方法において得られたＴＣＥを含有する反応液またはその抽出液から、結晶を得る工程を包含する、ＴＣＥ結晶を製造する方法を提供する。
【００８５】
１つの実施態様において、上記結晶を得る工程は、前記反応液またはその抽出液にアルコールを添加することを包含し得る。
【００８６】
本発明はまた、以下の式
【００８７】
【化５１】
で示される化合物を合成する方法を提供する。この方法は、合成工程として本発明の中間体合成方法を少なくとも１つ包含する。好ましくは、本発明の方法は、合成工程として本発明の中間体合成方法を少なくとも２つ包含する。より好ましくは、本発明の方法は、可能な中間体合成経路において本発明の中間体合成方法をすべて包含する。１つの実施態様において、本発明は、合成工程として上記方法を包含する、医薬品の製造方法を提供する。
【００８８】
別の局面において、本発明はまた、以下の化合物または結晶を提供する。
ＰＰＲ
【００８９】
【化５２】
ＰＲＥ
【００９０】
【化５３】
ＡＴＰ
【００９１】
【化５４】
、およびＡＴＳ
【００９２】
【化５５】
。
【００９３】
本発明はさらに、粉末Ｘ線回折解析において、２θ値が４．５８０±０．１００、９．０６０±０．１００、１８．１００±０．１００および２２．６６０に主なピークを示すＡＴＰの結晶を提供する。
【００９４】
本発明はまた、粉末Ｘ線回折解析において、２θ値が６．９２０±０．１００、７．０００±０．１００、１１．７００±０．１００および２０．１４０±０．１００に主なピークを示すＡＴＳの結晶を提供する。
【００９５】
本発明はまた、粉末Ｘ線回折解析において、２θ値が１９．１００±０．１００、２２．６２０±０．１００および２６，０００±０．１００に主なピークを示す、以下の構造：ＰＬＭ
【００９６】
【化５６】
の化合物の結晶を提供する。
【００９７】
本発明はまた、粉末Ｘ線回折解析において、２θ値が１５．９１０±０．１００、１９．９３０±０．１００および２５．４００±０．１００に主なピークを示す、以下の構造：ＴＣＥ
【００９８】
【化５７】
の化合物の結晶を提供する。
【発明の効果】
【００９９】
本発明によって、ハロゲン含有溶媒を使用しないかもしくは使用を低減させ、ならびに／または極度の高温および／もしくは低温を回避するかもしくは低減しながら、ピロリジルチオカルバペネム誘導体を合成することが達成された。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１００】
（発明の実施の形態）
本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、単独または併用のいずれの場合も、当該分野において通常用いられる意味において使用される。
（略語）
以下、本明細書において使用される略語を説明する。
ＢＳＡ（Ｂｏｃスルファミド）：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルスルファミド
ＰＰＲ（ＰＮＺプロリン）：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸
ＰＬＭ（ピロリジンメシレート）：４−ニトロベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−メチルスルホニルオキシピロリジン−１−カルボキシラート
Ｒ−ＰＰＲ：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸エステル
ＰＮＣ−Ｍｓ：（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチルスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸エステル
ＰＲＥ：（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチルスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸炭酸アルキル
ＡＴＰ（アセチルチオピロリジン）：４−ニトロベンジル（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボキシラート
ＡＴＳ（アセチルチオスルファミド）：４−ニトロベンジル（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（Ｎ−スルファモイル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミドメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
ＳＰＬ（チオールピロリジン）：４−ニトロベンジル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−スルファモイルアミノメチルピロリジン−１−カルボキシラート
ＴＣＥ（チオピロリジンカルバペネムエステル）：４−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−５−（スルファモイルアミノメチル）ピロリジン−３−イル］チオ］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラート
（定義）
「ピロリジルチオカルバペネム誘導体」とは、カルバペネム系化合物の２位（ただし、ＩＵＰＡＣ命名法に従えば、３位である）がピロリジルチオ基で置換された構造
【０１０１】
【化５８】
を有する化合物をいう。ピロリジルチオカルバペネム誘導体は、抗生物質活性を有することが知られている（特許第２５４２７７３号）。
【０１０２】
「スルファミド」、「スルファミド類」および「スルファミド化合物」は、本明細書において互換的に用いられ、−ＮＳＯ2ＮＨ−構造を有する化合物をいう。スルファミドは
、医薬、食品、動植物薬、高分子化学、立体異性体アルコール化合物の製薬上有用な化合物として知られている。そのような有用な化合物としては、ベータラクタム抗菌剤の他、解熱剤、鎮痛剤（Ａ．Ｇｉｒａｌｄｅｓら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８９）２４、４９７）、甘味料（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８９）、５４、４４７１）、睡眠剤（Ｂ．Ｕｎｔｅｒｈａｌｔら、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｍｒ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）１９８８、３２１、３７５）、抗痙攣剤（Ｃ．Ｈ．Ｌｅｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９０，７９，７１６）などが挙げられる。
【０１０３】
「ハロゲン含有溶媒」とは、ハロゲン元素を含有する溶媒をいう。「ハロゲン」とは、周期表１７族に属する元素で、ハロゲンとしては、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）が挙げられる。また、「ハロゲン化」とは、ある化合物の水素がハロゲンで置換されたことをいう。
【０１０４】
本明細書において「低温」とは、室温付近よりかなり低い温度をいい、低温の反応条件下で反応を行う際には、通常、特殊な機器を必要とする。低温の具体例としては、−６０℃以下、−４０℃以下、−２０℃以下、０℃以下、１０℃以下などが挙げられるがそれらに限定されない。また、「極度の低温」とは、例えば、−４０℃以下の温度をいう。本明細書において「高温」とは、室温付近よりかなり高い温度をいう。高温の具体例としては、１００℃以上、８０℃以上、６０℃以上、５０℃以上、４０℃以上、３０℃以上などが挙げられるがそれらに限定されない。本明細書において「極度の高温」とは、例えば、８０℃以上をいう。このような低温または高温の反応条件は、一般に、特殊な反応系を必要とすることから、あまり所望されない。従って、化合物を合成する際には、このような低温および／または高温の条件を回避するか、または低減することが好ましい。
【０１０５】
「４−ニトロベンジルオキシカルボニル（基）」とは、
【０１０６】
【化５９】
で表される基をいい、本明細書において、ときに、ＰＮＺと表記する。ＰＮＺ基は、Ｂｏｃなどと並んで有用な保護基である。
【０１０７】
「カルボキシ（基）」とは、−ＣＯＯＨで表される基をいう。
【０１０８】
「ヒドロキシ（基）」とは、−ＯＨで表される基をいう。
【０１０９】
「ヘテロ環（基）」とは、炭素およびヘテロ原子をも含む環状構造を有する基をいう。ここで，ヘテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群より選択され、同一であっても異なっていてもよく、１つ含まれていても２以上含まれていてもよい。ヘテロ環基は、芳香族系または非芳香族系であり得、そして単環式または多環式であり得る。ヘテロ環基は置換されていてもよい。
【０１１０】
「メチルスルホニルオキシ（基）」とは、−ＯＳＯ2ＣＨ3で表される基をいう。
【０１１１】
「ヒドロキシメチル（基）」とは、−ＣＨ2ＯＨで表される基をいう。
【０１１２】
「アセチルチオ（基）」とは、−Ｓ−ＣＯＣＨ3で表される基をいう。
【０１１３】
「スルファモイル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミドメチル（基）」とは、ＣＨ2Ｎ
（Ｂｏｃ）ＳＯ2ＮＨ2で表される基をいう。
【０１１４】
「ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（基）」は、本明細書において「Ｂｏｃ」とも表記され、−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3で表される基いう。Ｂｏｃは、有用な保護基である。
【０１１５】
「チオールピロリジン」とは、ピロリジンの水素の代わりにチオール基が置換された化合物またはその誘導体をいう。
【０１１６】
「酸」とは、鉱酸、有機酸およびルイス酸を含む広義の酸をいう。鉱酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などが挙げられるがこれらに限定されない。有機酸としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸が挙げられるがこれに限定されない。ルイス酸としては、例えば、ＳＯＣｌ2、ＰＯＣｌ3、ＡｌＣｌ3およびＢＦ3などが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１７】
「アルコール」とは、脂肪族炭化水素の１または２以上の水素原子をヒドロキシル基で置換した有機化合物をいう。本明細書においては、ＲＯＨとも表記される。ここで、Ｒは、アルキル基である。好ましくは、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり得る。アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール（イソプロパノール）、ｔｅｒｔ−ブタノールなどが挙げられるがそれらに限定されない。
【０１１８】
「アルキル」とは、メタン、エタン、プロパンのような脂肪族炭化水素から水素原子が一つ失われて生ずる１価の基をいい、一般にＣnＨ2n+1−で表される（ここで、ｎは正の
整数である）。アルキルは、直鎖または分枝鎖であり得、環状または非環状であり得る。本明細書において「置換されたアルキル」とは、アルキルのＨが置換されたアルキルをいう。これらの具体例は、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１１アルキルまたはＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２置換されたアルキル、Ｃ１〜Ｃ３置換されたアルキル、Ｃ１〜Ｃ４置換されたアルキル、Ｃ１〜Ｃ５置換されたアルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換されたアルキル、Ｃ１〜Ｃ７置換されたアルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換されたアルキル、Ｃ１〜Ｃ９置換されたアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０置換されたアルキル、Ｃ１〜Ｃ１１置換されたアルキルまたはＣ１〜Ｃ１２置換されたアルキルであり得る。ここで、例えばＣ１〜Ｃ１０アルキルとは、炭素原子を１〜１０個有する直鎖または分枝状のアルキルを意味し、メチル（ＣＨ3−
）、エチル（Ｃ2Ｈ5−）、ｎ−プロピル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2−）、イソプロピル（（ＣＨ3）2ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、ｎ−ヘキシル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、ｎ−ヘプチル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、ｎ−オクチル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、ｎ−ノニル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、ｎ−デシル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、シクロアルキルとしては、
シクロプロピル、シクロヘキシルなどなどが例示される。また、例えば、Ｃ１〜Ｃ１０置換されたアルキルとは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであって、そのうち１または複数の水素原子が置換基により置換されているものをいう。
【０１１９】
本明細書においては、特に言及がない限り、置換は、ある有機化合物または置換基中の１または２以上の水素原子を他の原子または原子団で置き換えることをいう。水素原子を１つ除去して１価の置換基に置換することも可能であり、そして水素原子を２つ除去して２価の置換基に置換することも可能である。
【０１２０】
置換基としては、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、炭素環基、置換された炭素環基、ヘテロ環基、置換されたヘテロ環基、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されたヒドロキシ、チオール、置換されたチオール、シアノ、ニトロ、アミノ、置換されたアミノ、カルボキシ、カルバモイル、置換されたカルボキシ、アシル、アシルアミノ、置換されたアシル、チオカルボキシ、置換されたチオカルボキシ、アミド、置換されたアミド、置換されたカルボニル、置換されたチオカルボニル、置換されたスルホニルまたは置換されたスルフィニルが挙げられるがそれらに限定されない。上記の置換基が置換された基である場合は、そのさらなる置換のための置換基についても上記と同様に選択され得る。
【０１２１】
「イソシアナート」とは、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを有する化合物をいう。イソシアナートとしては、イソシアン酸メチルＣＨ3Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、スルホニルイソシアナートＯＳＯ2−Ｎ＝Ｃ＝Ｏなどが挙げられるがそれらに限定されない。
【０１２２】
「メタンスルホニル」とは、ＣＨ3ＳＯ2−表される基をいう。
【０１２３】
「ハロ炭酸アルキル」とは、ＸＣＯＯＲで表される化合物をいい、ここで、Ｘはハロゲン基であり、そしてＲはアルキルである。ハロ炭酸アルキルとしては、クロロ炭酸エチルが挙げられる。
【０１２４】
「アセトニトリル」とは、ＣＨ3ＣＮで表される化合物である。「ジメチルホルムアミ
ド」、「ＤＭＦ」とは、（ＣＨ3）2ＮＣＨＯで表される化合物である。アセトニトリル／水の混合溶媒とは、アセトニトリルと水とが混和可能な任意の割合で混合している溶媒をいう。アセトニトリルと水の比率としては、好ましくは、１０容：０．１容〜５容：５容が挙げられるがそれらに限定されない。ジメチルホルムアミド／トルエンの混合溶媒とは、ジメチルホルムアミドとトルエンとが混和可能な任意の割合で混合している溶媒をいう。ジメチルホルムアミドとトルエンの比率としては、好ましくは、１０容：０容〜１容：１０容の比が挙げられるがそれらに限定されない。ジメチルホルムアミド／酢酸エチルの混合溶媒とは、ジメチルホルアミドと酢酸エチルとが混和可能な任意の割合で混合している溶媒をいう。ジメチルホルムアミドと酢酸エチルの比率としては、好ましくは、１０容：０容〜１容：１０容の比が挙げられるがそれらに限定されない。
【０１２５】
「脱保護反応」とは、ＢｏｃまたはＰＮＺのような保護基を脱離させる反応をいう。脱保護反応としては、Ｐｄ／Ｃを用いる還元反応のような反応が挙げられる。
【０１２６】
本発明の各方法において、目的とする生成物を、反応液から夾雑物（未反応減量、副生成物、溶媒など）を、当該分野で慣用される方法（例えば、抽出、蒸留、洗浄、濃縮、沈澱、濾過、乾燥など）によって除去した後に、当該分野で慣用される後処理方法（例えば、吸着、溶離、蒸留、沈澱、析出、クロマトグラフィーなど）を組み合わせて処理して単離し得る。
【０１２７】
本明細書において、得られた化合物の物性を決定するために、粉末Ｘ線回折を用いた解析法が用いられる。
【０１２８】
１つの局面において、本発明は、ＴＣＥ結晶を簡便に得る方法を提供する。この方法は、本発明のＥＬＰ−ＰＮＢを、反応液中から単離した後または単離することなく前記ＳＰＬと反応させる工程を包含する。好ましくは、この工程は、本発明の方法において得られたＴＣＥを含有する反応液またはその抽出液にアルコール（例えば、メタノール）を加える工程を包含する。ＴＣＥの前駆体を単離することなく、Ｘ線解析のためのＴＣＥ結晶を得ることができるということは、従来予測不可能であった格別の効果である。
【０１２９】
本明細書において、化合物の物性は、上記Ｘ線回折による解析結果によって特定することができる。特定の方法は、粉末Ｘ線解析によって得られた定性分析のピークによって特定する方法が含まれる。ピークによって化合物の物性を特定する場合、主なピークによって特定することが好ましい。ここで、主なピークとは、そのＩ／Ｉｏの値が、３０以上であるもの、通常は、５０以上であるもの、好ましくは、７０以上であるもの、より好ましくは８０以上であるものをいう。ここで、Ｉ／Ｉｏは、最大強度を示すピークの強度値をＩｏとして各ピークの強度値ＩをＩｏで除して１００倍することによって得られる。ここで、主なピークを規定する際のＩ／Ｉｏの閾値は、上記に限定されず、解析結果に応じて任意に決定することができる。従って、上記Ｉ／Ｉｏの閾値は、１００以下であればどのような点に設定しても良いが、通常は３０と１００との間の任意の点であり得る。
【０１３０】
本発明の各中間体の結晶は、安定であり、取り扱い易く、カルバペネム誘導体の工業的製法において有用である。
【０１３１】
以上のように、本発明について、その詳細を種々の形態で記載したが、本明細書における具体的な実施態様および実施例は、単なる例示であって、本発明の範囲は、例示される特定の実施態様または実施例には決して限定されないことが理解される。
【実施例】
【０１３２】
（実施例１：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルスルファミド（Ｂｏｃスルファミド、ＢＳＡ）の合成法）
（Ａ：液体アンモニア−法）（従来法）
酢酸エチル（６２６Ｌ）にｔ−ブチルアルコール（３２．７ｋｇ）を加えて−４０℃に冷却、これに−４０±１０℃でクロロスルホニルイソシアネート（６２．５ｋｇ）を滴下した後、４０分間攪拌した。反応液を−６５℃に冷却し、−６０±１０℃で液体アンモニア（４５．１ｋｇ）を滴下した後、１５±１０℃に昇温した。この反応液に２２％硫酸水（約１５０ｋｇ）を加えてｐＨ ９．５±１．０に調節し、水（約１００ｋｇ）を加えて攪拌した後分液した。水層を酢酸エチル（２３０Ｌ）で洗浄した後、２２％硫酸水（約１７０ｋｇ）を加えてｐＨ ２．０±０．５に調節し、得られたＢＳＡスラリーを７±３℃で１時間攪拌した後、結晶を濾過し、乾燥してＢＳＡ ７８．３５ｋｇを得た（収率：９０．４％）。
【０１３３】
（Ｂ：アンモニア水法）（本発明の方法）
トルエン（３８７ｍｌ）にｔ−ブチルアルコール（２０．９５ｇ）を加えて−０℃以下に冷却、−１〜−３℃でクロロスルホニルイソシアネート（４０．０ｇ）を滴下した後、２０分間攪拌した。これに０〜−４℃でピリジン（４９．２ｇ）を滴下した後、４０分間攪拌した。さらに０〜−４℃で２５％アンモニア水（１１４ｇ）を滴下、さらに水（３２ｇ）を加えて−１〜３℃で２．５時間攪拌した後氷冷下１晩放置した。この反応液を分液し、水層はトルエン（１５０ｍｌ）で洗浄、各トルエン層は水（１２８ｍｌ）で再抽出した後水層を合わせた。この水層に２２％硫酸水（２７１ｇ）を加えてｐＨ ２に調節し、得られたＢＳＡスラリーを５℃で３０分攪拌した後、結晶を濾過、乾燥してＢＳＡ ５３．３７ｇを得た（収率：９６．２％）。
（スキーム２）
【０１３４】
【化６０】
（実施例２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（ＰＮＺ−プロリン、ＰＰＲ）の合成法）
水（６００ｍｌ）に水酸化ナトリウム（５３．６９ｇ）を溶解させた後氷冷し、これにＬ−ヒドロキシプロリン（８０．０ｇ）を加えて溶解させ、ＰＮＺ−Ｃｌ（１４４．６９ｇ）のトルエン（１６０ｍｌ）溶液を２〜６℃で滴下した後２℃で１時間攪拌した。反応液にトルエン（２４０ｍｌ）を加えて分液、水層はトルエン（１２０ｍｌ）で洗浄、各トルエン層は０．２％水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で再抽出した。水層を合わせ、酢酸エチル（８００ｍｌ）および３６％塩酸（８０．３３ｇ）を加えて抽出、酢酸エチル層は食塩水（２４０ｍｌ）で２回洗浄、各水層は酢酸エチル（２００ｍｌ）で再抽出した。酢酸エチル層を合併、濃縮と酢酸エチル（８００ｍｌ）追加を３回繰り返して脱水した。得られた濃縮液（４００ｇ）にトルエン（２７０ｍｌ）を加えて氷冷下１時間晶析後、結晶を濾過、乾燥してＰＰＲ １７６．１５ｇを得た（収率：９３．１％、融点１３３〜１３５℃）。
【０１３５】
（実施例３：４−ニトロベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−メチルスルホニルオキシピロリジン−１−カルボキシラート（ピロリジンメシレート、ＰＬＭ）の合成法）
（Ａ：ジクロロメタン法（従来法））
ジクロロメタン（２４８Ｌ）にＰＮＺ−プロリン（３１．０ｋｇ）を加えた後−５±５℃に冷却し、クロロ炭酸エチル（１１．９ｋｇ）を加え、さらに同温度でトリエチルアミン（１２．１ｋｇ）を滴下後２５分攪拌した。次に−４５±５℃に冷却し、同温度で塩化メタンスルホニル（１２．６ｋｇ）およびトリエチルアミン（１２．１ｋｇ）を滴下した後３５分攪拌した。次に−４５±５℃でイソプロピルアルコール（７８ｋｇ）を滴下、さらに同温度で水素化ホウ素ナトリウム（５．７ｋｇ）の水（２３ｋｇ）溶液を滴下した後３５分攪拌した。次に反応液を２．４％塩酸水溶液（２３４ｋｇ）に加えて分液、ジクロロメタン層は２％炭酸水素ナトリウム水溶液、３％食塩水の順に洗浄、各水層はジクロロメタン（３１Ｌ）で再抽出した。ジクロロメタン層を合わせ、５０Ｌまで濃縮した後、酢酸エチル（２５０Ｌ）を加えて１１０Ｌまで濃縮した。次にヘキサン（６２Ｌ）を加え、３℃で１時間晶析熟成した後、結晶を濾過、乾燥してＰＬＭ ３４．９ｋｇを得た（収率：９３．３％）。
【０１３６】
（Ｂ：トリブチルアミン／酢酸エチル法）
酢酸エチル（４０ｍｌ）にＰＮＺ−プロリン（５．００ｇ）およびトリブチルアミン（３．５８ｇ）を加えた後−３５±５℃に冷却し、これに同温度でクロロ炭酸エチル（１．９２ｇ）を滴下後１時間攪拌した。次に−４５±５℃に冷却し、同温度で塩化メタンスルホニル（２．２７ｇ）およびトリエチルアミン（２．６１ｇ）を滴下した後１．５時間攪拌した。次に−４５±５℃でイソプロピルアルコール（１６ｍｌ）を滴下、さらに同温度で水素化ホウ素ナトリウム（０．９１ｇ）の水（３．６ｍｌ）溶液を滴下した後３０分攪拌した。次に反応液を３．３％硫酸水溶液（４２ｇ）に加えて分液、酢酸エチル層は３．３％硫酸水溶液、２％炭酸水素ナトリウム水溶液、３％食塩水の順に洗浄、各水層は酢酸エチル（１０ｍｌ）で再抽出した。酢酸エチル層を合わせ濃縮した後、トルエン（５ｍｌ）を加え、氷冷下１時間晶析熟成した後、結晶を濾過し、乾燥してＰＬＭ ２．５４ｇを得た（収率：８４．２％、融点１００〜１０２℃）。
（スキーム３）
【０１３７】
【化６１】
（実施例４：４−ニトロベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−メチルスルホニルオキシピロリジン−１−カルボキシラート（ピロリジンメシレート、ＰＬＭ）の合成法−メチルエステル経由法（低温反応回避））
（メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシラート（メチルエステル体（１））の合成法）
メタノール（１２４ｍｌ）にＰＮＺ−プロリン（３１．０３ｇ）を加えた後、約２０℃で塩化チオニル（７．９９ｍｌ）を滴下し、同温度で３時間攪拌した。次に反応液を７％炭酸水素ナトリウム水溶液（５４０ｍｌ）に流入し、トルエン（１２４ｍｌ）および酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出した。有機層は水（２００ｍｌ）２回、飽和食塩水（２００ｍｌ）の順に洗浄後硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒留去することによりメチルエステル体（１）を淡黄褐色油状物として３５．０６ｇ得た（収率：１００％）。
【０１３８】
（メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−メチルスルホニルオキシピロリジン−２−カルボキシラート（ＭＰＲＭ）の合成法）
メチルエステル体（１）（３５．０６ｇ）を酢酸エチル（３５０ｍｌ）に溶解させ、−１０℃に冷却した。つぎに−１０〜−５℃で塩化メタンスルホニル（１０．０６ｍｌ）およびトリエチルアミン（１７．８４ｍｌ）を滴下後−５±５℃で１時間攪拌した。反応液を１．４％硫酸水（１７０ｍｌ）に流入して抽出、有機層は水（１７０ｍｌ）、１％炭酸水素ナトリウム水溶液（１７０ｍｌ）、飽和食塩水（１７０ｍｌ）の順に洗浄、各水層は酢酸エチル（１７０ｍｌ）で再抽出した。有機層を合併、硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去し、得られたスラリーにトルエン（１５０ｍｌ）を加えて晶析後濾過し、乾燥してＭＰＲＭを白色結晶として３６．９２ｇ得た（収率：９１．８％（ＰＰＲを基準とする））。
【０１３９】
（４−ニトロベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−メチルスルホニルオキシピロリジン−１−カルボキシラート（ピロリジンメシレート、ＰＬＭ）の合成法）
ＭＰＲＭ（１．５ｇ）を酢酸エチル（１２ｍｌ）に溶解させ、ＮａＢＨ4（０．２８ｇ
）を加え、さらに７〜１０℃でメタノール（０．９２ｍｌ）を滴下した後５〜１０℃で６．５時間攪拌した。反応液を２％硫酸水（１２．３ｍｌ）に流入して抽出、有機層は１％炭酸水素ナトリウム水溶液（１２ｍｌ）、水（１２ｍｌ）２回の順に洗浄、各水層は酢酸エチル（１０ｍｌ）で再抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒留去し、これにトルエン（４ｍｌ）を加えて晶析後濾過し、乾燥してＰＬＭを結晶として１．３１ｇ得た（収率：９４．１％）。
（スキーム４）
【０１４０】
【化６２】
この結晶について、理学電機株式会社製ＲＩＮＴ１１００を用いて以下の条件で粉末Ｘ線回折構造解析を行ったところ、図１のようなピークを示す結果を得た。管球：Ｃｕ、管電圧：４０ｋＶ、管電流：４０ｍＡ、ゴニオメータ：広角ゴニオメータ、サンプリング角度０．０２０°、スキャンスピード：２．００°／分、走査軸：２θ／θ、オフセット角度：０．０００°、アタッチメント：標準試料ホルダー、モノクロメータ：使用、モノクロ受光スリット：０．６０ｍｍ、発散スリット：１°、散乱スリット：１°、および受光スリット：０．１５ｍｍ。
【０１４１】
図１は、上段において、粉末Ｘ線回折解析の生データを示し、下段において、各ピークの位置および大きさを示す。さらに、各ピークについて数値化したものを図２に示す。
（実施例５：４−ニトロベンジル（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボキシラート（アセチルチオピロリジン、ＡＴＰ）の合成法）（Ａ：ＤＭＦ−トルエン溶媒）
ＰＬＭ（４０．０ｋｇ）にチオ酢酸カリウム（１６．０ｋｇ）、ジメチルホルムアミド（７５ｋｇ）およびトルエン（１０４ｋｇ）を加えてスラリー化した後、６５±５℃に昇温し、４時間攪拌した。反応終了後酢酸エチル（５４０ｋｇ）と水（３００ｋｇ）で抽出、有機層は５％食塩水（２００ｋｇ）で２回洗浄、各水層は酢酸エチル（１１０ｋｇ）で再抽出した。酢酸エチル層を合わせ、２９０Ｌまで濃縮した後、トルエン（３００ｋｇ）を加えて２９０Ｌまで濃縮した。得られたスラリーを２５±１０℃で１晩晶析熟成した後、結晶を濾過し、乾燥してＡＴＰ ２７．９ｋｇを得た（収率：７３．７％、融点１３０〜１３２℃）。
【０１４２】
この結晶について、ＲＩＮＴ１１００を用いて実施例４に記載のものと同一の条件で粉末Ｘ線回折構造解析を行ったところ、図３のようなピークを示す結果を得た。上段は、粉末Ｘ線回折解析の生データを示し、下段は各ピークの位置および大きさを示す。さらに、各ピークについて数値化したものを図４に示す。
（Ｂ：ＣＨ3ＣＮ−水溶媒）
ＰＬＭ（７．５ｇ）にチオ酢酸カリウム（４．６０ｇ）、アセトニトリル（２２．５ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）を加えた後、６５℃に昇温し、１０時間攪拌した。反応終了後酢酸エチル（１１３ｍｌ）と水（３０ｍｌ）で抽出、有機層は５％食塩水（３７．５ｍｌ）で２回洗浄、各水層は酢酸エチル（５２．５ｍｌ）で再抽出した。酢酸エチル層を合わせ、ＨＰＬＣで定量したところ、ＡＴＰが５．５９ｇ生成していた（生成率：８０．７％）。
（スキーム５）
【０１４３】
【化６３】
（実施例６：４−ニトロベンジル（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（Ｎ−スルファモイル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミドメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（アセチルチオスルファミド、ＡＴＳ）の合成法）
ＡＴＰ（１００．０ｇ）にトリフェニルホスフィン（９０．２ｇ）、ＢＳＡ（８３．０ｇ）および酢酸エチル（２．４Ｌ）を加えてスラリー化した後、２０℃以下でジイソプロピルアゾジカルボン酸（ＤＩＡＤ）（６８．３ｇ）を滴下した。１８〜２１℃で２時間攪拌した後濃縮、メタノール（０．５Ｌ）を加えて濃縮、再度メタノール（０．５Ｌ）を加えて濃縮した後メタノールで液量を７００ｇに調整した。この溶液を６５℃に加熱し水（７５ｇ）を加えた後、５０℃で２時間攪拌して晶析、さらに室温で１晩放置後、結晶を濾過し、乾燥してＡＴＳ １２１．６８ｇを得た（収率：８１．０％、融点１３３〜１３６℃：ＩＲ（ＫＢｒ） ３３６１，３２２６，２９７８，１７０８，１６９２，１５２３，１３８１，１３３６，１１８７，１１４９ ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４８（ｓ，９Ｈ），１．５７−１．６１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），３．９６（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．５５（ｍ，１Ｈ），５．１８（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），５．８６（ｂｒ，２Ｈ），７．４９（Ａ2Ｂ2，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２４（Ａ2Ｂ2，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ
２８．０９，３０．５１，３４．４６，３９．１５，４９．９３，５２．１７，５６．７２，６６．１１，８４．１５，１２３．９１，１２８．１９，１４３．１０，１４７．８１，１５１．８１，１５５．１０，１９４．８５；ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ ５３３ ［Ｍ＋Ｈ］+，５５５ ［Ｍ＋Ｎａ］+）。
（スキーム６）
【０１４４】
【化６４】
この結晶について、ＲＩＮＴ１１００を用いて実施例４に記載のものと同一の条件で粉末Ｘ線回折構造解析を行ったところ、図５のようなピークを示す結果を得た。上段は、粉末Ｘ線回折解析の生データを示し、下段は各ピークの位置および大きさを示す。さらに、各ピークについて数値化したものを図６に示す。
【０１４５】
さらに、ＡＴＳの単結晶Ｘ線結晶構造解析の立体図を以下に示す。
【０１４６】
【化６５】
（実施例７：４−ニトロベンジル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−スルファモイルアミノメチルピロリジン−１−カルボキシラート（チオールピロリジン、ＳＰＬ）の合成法）
（１）
アセチルチオスルファミド（１８．３ｋｇ）にメタノール（７２．３ｋｇ）およびメタンスルホン酸（１．６５ｋｇ）を加えて６５±５℃で７．７時間攪拌した。反応液を２５℃以下に冷却した後、減圧下、溶媒留去して約５０Ｌまで濃縮した。濃縮液を酢酸エチル（１２５ｋｇ）と水（１３６ｋｇ）の混合液に流入して抽出、有機層は５％食塩水（９４ｋｇ）で３回洗浄、各水層は酢酸エチル（５５ｋｇ）で再抽出し、有機層を合併した。この有機層を減圧下、溶媒留去して約３４ｋｇまで濃縮し、さらに酢酸エチル（９８ｋｇ）を加えて減圧下、再び溶媒留去して約３４ｋｇまで濃縮してＳＰＬ／酢酸エチル溶液を得た。
スキーム７
【０１４７】
【化６６】
（２）
アセチルチオスルファミド（１３４．４ｇ）にメタノール（６７２ｍｌ）および９８％硫酸（６３．２ｇ）を加えて６５±５℃で２時間攪拌した後、減圧下、溶媒留去した。濃縮液を酢酸エチル（１０６７ｍｌ）と水（９３３ｍｌ）の混合液に流入して抽出、有機層は５％食塩水（７００ｍｌ）で３回洗浄、各水層は酢酸エチル（４００ｍｌ）で再抽出し、有機層を合併した。この有機層を減圧下、溶媒留去、さらに酢酸エチル（８００ｍｌ）を加えて減圧下、再び溶媒留去してＳＰＬ／酢酸エチル溶液２８０ｇを得た。
【０１４８】
（実施例８：化合物Ａの合成法）
（１）４−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−５−（スルファモイルアミノメチル）ピロリジン−３−イル］チオ］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラート（チオピロリジンカルバペネムエステル、ＴＣＥ）の合成法
（抽出法）
ＳＰＬ／酢酸エチル溶液（２８０ｇ）にエノールホスフェート（１２０．０ｇ）、ジメチルホルムアミド（６００ｍｌ）を加えて氷冷し、さらにジイソプロピルエチルアミン（３６．４ｇ）を加えて５℃以下で１晩反応させた。この反応液を酢酸エチル（９００ｍｌ）と水（９００ｍｌ）の混合液に流入して抽出、有機層は０．７％塩酸水（６１２ｇ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２５２ｇ）、５％食塩水（３６０ｇ×２回）の順に洗浄、各水層は酢酸エチル（４００ｍｌ）で再抽出し、有機層を合併した。この有機層を減圧下、溶媒留去して７４０ｇまで濃縮した後、メタノール（２２２．５ｍｌ）とＴＣＥ種晶を加えて２５℃で６５分間晶析、さらにメタノール（１１５７ｍｌ）を加えて室温下、６０分間晶析した。得られた結晶を濾過し、乾燥してＴＣＥ １４２．１８ｇを得た（収率：９５．９％）。
【０１４９】
この結晶について、ＲＩＮＴ１１００を用いて実施例４に記載のものと同一の条件で粉末Ｘ線回折構造解析を行ったところ、図７のようなピークを示す結果を得た。上段は、粉末Ｘ線回折解析の生データを示し、下段は各ピークの位置および大きさを示す。さらに、各ピークについて数値化したものを図８に示す。
【０１５０】
（直接晶析法）
ＳＰＬ／酢酸エチル溶液（１１．７ｇ、ＡＴＳ ５．６０ｇ相当）にエノールホスフェート（５．０ｇ）、アセトニトリル（２０ｍｌ）を加えて氷冷し、さらにジイソプロピルエチルアミン（１．５２ｇ）を加えて５℃以下で１晩反応させた。この反応液に、２℃以下を維持しながらメタノール（６０ｍｌ）とＴＣＥ種晶を加えて０〜２℃で１時間晶析した後、結晶を濾過し、乾燥してＴＣＥ ４．４２ｇを得た（収率：７１．５％）。
【０１５１】
この結晶について、ＲＩＮＴ１１００を用いて実施例４に記載のものと同一の条件で粉末Ｘ線回折構造解析を行ったところ、図９のようなピークを示す結果を得た。上段は、粉末Ｘ線回折解析の生データを示し、下段は各ピークの位置および大きさを示す。さらに、各ピークについて数値化したものを図１０に示す。
【０１５２】
（２）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（スルファモイルアミノメチル）ピロリジン−３−イル］チオ］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物Ａ）の合成法
ＴＣＥ（１０．０ｋｇ）にテトラヒドロフラン（６０Ｌ）を加えて溶解させ、これにイオン交換水（４０ｋｇ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（５．０ｋｇ）および塩化マグネシウム・６水和物（１．４ｋｇ）を加えた後、水素ガスを導入して０．５ＭＰａに加圧下、２６〜３８℃で２時間攪拌した。反応液を濾過し、Ｐｄ−Ｃをテトラヒドロフラン（１８Ｌ）−イオン交換水（１２Ｌ）の混合液で洗浄してろ液に合併、これに塩化マグネシウム・６水和物（０．７ｋｇ）を加えて溶解させ、さらにテトラヒドロフラン（３００Ｌ）を加えて２６±２℃で下層を分液した。得られた下層を０±５℃に冷却した後、メタノール（４０Ｌ）と化合物Ａの種晶（１０ｇ）を加えて化合物Ａを晶析させた。一方、分液後の上層に塩化マグネシウム・６水和物（０．７ｋｇ）を加えて下層を分液する操作をさらに２回繰り返し、得られた下層は順次、化合物Ａのスラリーに合併した。これにさらにメタノール（７５Ｌ）を流入し、０±５℃で１時間、さらに−１０±５℃で１時間晶析熟成させた後、結晶を濾過、乾燥して粗化合物Ａ ３．８４ｋｇを得た（収率：６７．１％）。
【０１５３】
（３）化合物Ａの精製
イオン交換水（６６．０ｋｇ）に粗化合物Ａ（３．３０ｋｇ）を加えて約５５℃に加温溶解し、５０℃以上を維持しながらこの溶液を活性炭素（０．１０ｋｇ）でプレコートした濾過機、０．２μのメンブレンフィルター、限外濾過膜および無菌濾過フィルターの順に通して濾過した。濾過液を２４〜１８℃に冷却後、３０分攪拌して結晶を析出させ、さらに２±３℃に冷却して２時間熟成した。これに無菌濾過フィルターで濾過したイソプロピルアルコール（２６．１ｋｇ）を１時間２０分かけて流入後、−３〜−７℃で４時間、さらに−１０〜−１３℃で１晩晶析熟成した後、結晶をろ取した。得られた結晶はイソプロピルアルコール（４．１７ｋｇ）とイオン交換水（１．３２ｋｇ）を混合し、無菌濾過フィルターで濾過した８０％イソプロピルアルコール水で洗浄後、６０℃で１８時間減圧乾燥して化合物Ａ ２．８９ｋｇを得た（収率８７．５％）。
スキーム８
【０１５４】
【化６７】
して約２．５ｇまで濃縮してＴＣＥ／酢酸エチル溶液を得た。この溶液を０℃に冷却し、ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）を加（実施例９：アモルファスＴＣＥの合成）
（１）４−ニトロベンジル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−スルファモイルアミノエチルピロリジン−１−カルボキシレート（チオールピロリジン、ＳＰＬ）の合成
アセチルチオスルファミド（３３．６ｋｇ）にメタノール（１４０．０ｋｇ）および９８％精製硫酸（１５．８ｋｇ）を加えて６５±５℃で２．０±０．５時間攪拌した。反応液を減圧下、溶媒留去して約１１０Ｌにまで濃縮した。濃縮液を酢酸エチル（２２５ｋｇ）と水（２５０ｋｇ）との混合液に流入して抽出し、有機層を５％食塩水（１７５ｋｇ）で３回洗浄、各水層を酢酸エチル（９０ｋｇ）で再抽出し、有機層を合併した。この有機層を減圧下、溶媒留去して約７０ｋｇまで濃縮し、さらに酢酸エチル（１８０ｋｇ）を加えて減圧下、再び溶媒留去して約７０ｋｇまで濃縮してＳＰＬ／酢酸エチル溶液を得た。
【０１５５】
（２）４−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−５−（スルファモイルアミノエチル）ピロリジン−３−イル］チオ］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（チオピロリジンカルバペネムエステル、ＴＣＥ）の合成
ＳＰＬ／酢酸エチル溶液（約７０ｋｇ）にエノールホスフェート（３０．０ｋｇ）、ジメチルホルムアミド（１４３ｋｇ）を加えて０±５℃に冷却し、さらにジイソプロピルエチルアミン（９．１ｋｇ）を加えて０±５℃で１８±４時間攪拌した。この反応液に酢酸エチル（２００ｋｇ）および水（２２５ｋｇ）を流入して抽出し、有機層を０．７％塩酸水（１５３ｋｇ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（６３ｋｇ）、５％食塩水（９０ｋｇ×２回）の順に洗浄、各水層を酢酸エチル（９０ｋｇ）で再抽出し、有機層を合併した。この有機層を減圧下、溶媒留去して約１０４Ｌまで濃縮し、さらに酢酸エチル（１８０ｋｇ）を加えて減圧下、溶媒留去して約１０４Ｌまで濃縮し、さらに酢酸エチル（１８０ｋｇ）を加えて減圧下、溶媒留去して約１５５Ｌにまで濃縮した。このＴＣＥ／酢酸エチル溶液をトルエン（３６５ｋｇ）に約３０分かけて流入し、得られたＴＣＥスラリーをろ過、乾燥してＴＣＥを淡黄色粉末として３６．６ｋｇ得た（収率：９８．７％）。
【０１５６】
（実施例１０）
（ＥＬＰ−ＰＮＢを単離しないＴＣＥの合成）
（１）４−ニトロベンジル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−スルファモイルアミノメチルピロリジン−１−カルボキシレート（チオールピロリジン、ＳＰＬ）の合成法
アセチルチオスルファミド（１．０８ｇ）にメタノール（５．４ｍｌ）および濃硫酸（０．２０ｇ）を加えて６５±５℃で７時間攪拌した。反応液を２５℃以下に冷却した後、酢酸エチル（８．２ｍｌ）と水（８ｍｌ）の混合液に流入して抽出、有機層は５％食塩水（５．５ｍｌ）で３回洗浄、各水層は酢酸エチル（３．３ｍｌ）で再抽出し、有機層を合併した。この有機層を減圧下、溶媒留去した後、さらに酢酸エチル（５ｍｌ）を加えて減圧下、再び溶媒留去して約２．２ｇまで濃縮してＳＰＬ／酢酸エチル溶液を得た。
【０１５７】
（２）４−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−５−（スルファモイルアミノメチル）ピロリジン−３−イル］チオ］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（チオピロリジンカルバペネムエステル、ＴＣＥ）の合成
（Ａ）アセトニトリル法
ケトン体（６０９ｍｇ）にアセトニトリル（２．４ｍｌ）を加えて−３０℃に冷却し、ジフェニルホスホロクロリデート（０．４３ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｇ）を加え、０℃で２時間攪拌した後、ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）およびＳＰＬ／酢酸エチル溶液（約２．２ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｇ）を加えて５℃以下で１６時間攪拌した。反応液は酢酸エチル（１３ｍｌ）と５％食塩水（６．１ｍｌ）の混合液に流入して分液し、有機層は５％食塩水（６．１ｍｌ）で２回洗浄、各水層は酢酸エチル（１３ｍｌ）で再抽出し、有機層を合併した。この有機層を減圧下、溶媒留去した後、さらに酢酸エチル（６ｍｌ）を加えて減圧下、再び溶媒留去して約２．５ｇまで濃縮してＴＣＥ／酢酸エチル溶液を得た。この溶液を０℃に冷却し、ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）およびメタノール（１５ｍｌ）を加えた後、ＴＣＥ種晶（１０ｍｇ）を加え、０±５℃で１時間、−１０±５℃で４時間晶析した後、結晶をろ過、乾燥してＴＣＥ ８０７ｍｇを得た（収率：７０．５％）。
【０１５８】
（Ｂ）ジメチルホルムアミド法
ケトン体（６０９ｍｇ）にジメチルホルムアミド（３ｍｌ）を加えて−３０℃に冷却し、ジフェニルホスホロクロリデート（０．４３ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｇ）を加え、０℃で２時間攪拌した後、ＳＰＬ／酢酸エチル溶液（約２．２ｇ）と混合し、さらにジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｇ）を加えて５℃以下で１６時間攪拌した。反応液は酢酸エチル（１３ｍｌ）と水（６．１ｍｌ）の混合液に流入して分液し、有機層は５％食塩水（６．１ｍｌ）で２回洗浄、各水層は酢酸エチル（１３ｍｌ）で再抽出し、有機層を合併した。この有機層を減圧下、溶媒留去した後、さらに酢酸エチル（６ｍｌ）を加えて減圧下、再び溶媒留去えた後、ＴＣＥ種晶（１０ｍｇ）を加え、０±５℃で１時間、−１０±５℃で３時間晶析した後、結晶をろ過、乾燥してＴＣＥ ９１０ｍｇを得た（収率：７３．７％）。
スキーム９
【０１５９】
【化６８】
（実施例１１：アセチルチオピロリジン（ＡＴＰ）の合成法）
（ＭＰＲＭ（メシル体（２））の直接合成法）
Ａ）塩化チオニル法
メタノール（５０ｍｌ）にＬ−ヒドロキシプロリン（１０．０ｇ）を加えて冷却し、塩化チオニル（９．９８ｇ）を０〜１０℃で滴下した後、４０℃で２時間攪拌した。反応液を冷却後、４８％水酸化ナトリウム水溶液（６．９９ｇ）を０〜１０℃で滴下した。冷水道水（３０ｍｌ）を加えて冷却し、炭酸カリウム（１５．８１ｇ）を０〜２０℃で発泡に注意しながら加えた。再び冷却後、５３％ＰＮＺ−Ｃｌトルエン溶液（３１．０２ｇ）を０〜５℃で滴下し、０〜５℃で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチル（１００ｍｌ）、水道水（６０ｍｌ）を加えて分液し、有機層を濃縮した。濃縮液にトルエン（１００ｍｌ）を加えて濃縮した後、再度トルエン（１００ｍｌ）を加え、１０〜２０℃でトリエチルアミン（９．２６ｇ）を加えた。塩化メタンスルホニル（９．６１ｇ）を１２〜３２℃で滴下した後、水道水（６０ｍｌ）を加えて晶析後、ろ過、乾燥してＭＰＲＭを結晶として２７．８ｇ得た（収率：９０．６％）。
Ｂ）オキシ塩化リン法
メタノール（５０ｍｌ）にＬ−ヒドロキシプロリン（１０．０ｇ）を加えて冷却し、オキシ塩化リン（５．８５ｇ）を０〜２０℃で滴下した後６０℃で２時間攪拌した。反応液を冷却後、４８％水酸化ナトリウム水溶液（３．１８ｇ）を０〜１０℃で滴下した。冷水道水（４０ｍｌ）を加えて冷却し、炭酸カリウム（１５．８１ｇ）を０〜２０℃で発泡に注意しながら加えた。再び冷却後、５３％ＰＮＺ−Ｃｌトルエン溶液（３１．０２ｇ）を０〜５℃で滴下し、０〜５℃で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチル（１００ｍｌ）、水道水（５０ｍｌ）を加えて分液し、有機層を濃縮した。濃縮液にトルエン（１００ｍｌ）を加えて濃縮した後、再度トルエン（１００ｍｌ）を加え、１０〜２０℃でトリエチルアミン（９．２６ｇ）を加えた。塩化メタンスルホニル（９．６１ｇ）を１０〜３０℃で滴下した後、水道水（６０ｍｌ）を加えて晶析後、ろ過、乾燥してＭＰＲＭを結晶として２６．１ｇ得た（収率：８５．０％）。
Ｃ）塩酸ガス法
１２．５％メタノール−塩酸ガス溶液（３８．９ｇ）にＬ−ヒドロキシプロリン（５．０ｇ）を０〜２０℃で加え、室温（２５±５℃）で３時間攪拌した。反応液を冷却後、４８％水酸化ナトリウム水溶液（７．３３ｇ）を０〜１０℃で滴下した。約３０ｍｌまで濃縮後、冷水道水（４０ｍｌ）を加えて冷却し、炭酸カリウム（８．４３ｇ）を０〜２０℃で発泡に注意しながら加えた。再び冷却後、５３％ＰＮＺ−Ｃｌトルエン溶液（３１．０２ｇ）を０〜５℃で滴下し、０〜５℃で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチル（５０ｍｌ）、水道水（３０ｍｌ）を加えて分液し、有機層を濃縮した。濃縮液にトルエン（５０ｍｌ）を加えて濃縮した後、再度トルエン（５０ｍｌ）を加え、１０〜２０℃でトリエチルアミン（４．６３ｇ）を加えた。塩化メタンスルホニル（４．８０ｇ）を１０〜３０℃で滴下した後、水道水（３０ｍｌ）を加えて晶析後、ろ過、乾燥してＭＰＲＭを結晶として１３．２ｇ得た（収率：８５．９％）。
Ｄ）合成塩酸（３５％塩酸）法
メタノール（５０ｍｌ）にＬ−ヒドロキシプロリン（１０．０ｇ）を加え、合成塩酸（１０．８ｇ）を流入し６０℃で８時間攪拌後、室温（２５±５℃）で一晩（約１５時間）放置した。反応液を冷却後、４８％水酸化ナトリウム水溶液（３．１４ｇ）を０〜１０℃で滴下した。冷水道水（３０ｍｌ）を加えて冷却し、炭酸カリウム（１５．８１ｇ）を０〜２０℃で発泡に注意しながら加えた。再び冷却後、５３％ＰＮＺ−Ｃｌトルエン溶液（３１．０２ｇ）を０〜５℃で滴下し、０〜５℃で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチル（１００ｍｌ）、水道水（６０ｍｌ）を加えて分液した。（有機層定量生成率：９５％）
（スキーム１０）
【０１６０】
【化６９】
（アセチルチオピロリジン（ＡＴＰ）の合成法）
Ａ）ＡＴＰ抽出省略法
メシル体（２）（２７．５５ｇ）に酢酸エチル（１２０ｍｌ）およびメタノール（１６．５ｍｌ）を加え、３４℃に加温して溶解させた後冷却した。０〜５℃でＮａＢＨ4（１
３．２ｇ）を２時間かけて加え、さらに０〜５℃で３時間攪拌した。反応液を５％硫酸水（１３８ｍｌ）に流入して抽出、有機層を５％食塩水（５５ｍｌ）で２回洗浄した後、濃縮した。濃縮液ににチオ酢酸カリウム（１０．１７ｇ）、ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）および酢酸エチル（６６ｍｌ）を加えた後、６５±５℃に昇温し、８時間攪拌した。反応液を３０℃以下に冷却し、水道水（４４ｍｌ）および５％硫酸水溶液（１１ｍｌ）を加え、溶媒留去して晶析後、ろ過、乾燥してＡＴＰを結晶として１８．４ｇ得た（収率：７５．８％）。
【０１６１】
Ｂ）ＡＴＰ抽出法
メシル体（２）（５．００ｇ）に酢酸エチル（２０ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）を加え、３６℃に加温して溶解させた後冷却した。０〜５℃でＮａＢＨ4（０．９４ｇ）
の酢酸エチル（５ｍｌ）懸濁液を２時間かけて加え、さらに０〜５℃で４時間攪拌した。反応液を５％硫酸水（２５ｍｌ）に流入して抽出、有機層を水道水（５ｍｌ）で２回洗浄した後、濃縮した。濃縮液ににチオ酢酸カリウム（１．８４ｇ）、ジメチルホルムアミド（９ｍｌ）および酢酸エチル（１３．５ｍｌ）を加えた後、６５±５℃に昇温し、１０時間攪拌した。反応液を３０℃以下に冷却し、水道水（９ｍｌ）および酢酸エチル（９ｍｌ）を加えて抽出、有機層は１％硫酸水溶液（９ｍｌ）、水道水（９ｍｌ）の順に洗浄、各水層は酢酸エチル（４．５ｍｌ）で再抽出した。酢酸エチル層を合併し、濃縮した後、トルエン（２５ｍｌ）を加えて濃縮した。得られたスラリーを晶析後ろ過、乾燥してＡＴＰを結晶として３．３５ｇ得た（収率：７６．１％）。
（スキーム１１）
【０１６２】
【化７０】
（実施例１２：アセチルチオスルファミド（ＡＴＳ）の合成法）
ＡＴＰ（１０．０ｇ）にトリフェニルホスフィン（９．０３ｇ）、ＢＳＡ（７．４８ｇ）および酢酸エチル（６０ｍＬ）を加えてスラリー化した後、２０℃以下でジイソプロピルアゾジカルボン酸（ＤＩＡＤ）（６８．３ｇ）／酢酸エチル（１０ｍＬ）を１時間で滴下した。１８〜２１℃で７時間攪拌した後４６．６ｇまで濃縮、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（５０ｍＬ）を加えて４８．５ｇまで濃縮、再度ＩＰＡ（５０ｍＬ）を加えて４８．２ｇまで濃縮した。再度ＩＰＡ（５０ｍＬ）を加え６６．７ｇまで濃縮した。この溶液を６５℃に加熱し水（７．５ｇ）を加えた後、５０℃で２時間攪拌して晶析、次に５０℃から２５℃まで２．５ 時間かけて徐冷晶析、最後に２５℃で２時間攪拌して結晶をろ過、乾燥してＡＴＳ １１．０５ｇを得た（収率：７３．５％）。
【０１６３】
実施例１１および１２に従って、Ｌ−ヒドロキシプロリンを出発物質としてＡＴＳを合成した場合、実施例２および４〜６に従って合成した場合と比較して、単離回数は５回から３回に削減され、抽出回数は１９回から４回に削減され、そして概算製造日数は５３６日から１６０日短縮されて、生産性が５２６／１６０＝３．３倍に向上した。
【０１６４】
（実施例１３：ＰＮＺ−プロリン（ＰＰＲ）の直接晶析法による合成）
水（５０ｍｌ）に炭酸カリウム（１８．９７ｇ）を溶解させた後氷冷し、これにＬ−ヒドロキシプロリン（１０．０ｇ）を加えて溶解させ、５３％ＰＮＺ−Ｃｌトルエン溶液（３１．０２ｇ）を２〜８℃で滴下した後２℃で１時間攪拌した。反応液からトルエン層を分液後、水層に３６％塩酸を１５．４０ｇ加え１０℃で３０分攪拌した。晶析を確認後、３６％塩酸４．６０ｇを加え５℃で１時間攪拌した後、結晶をろ過、乾燥してＰＰＲ１水和物 ２３．７６ｇを得た（収率：９４．９％）。
（スキーム１２）
【０１６５】
【化７１】
（実施例１４：メシルプロリンメチルエステル（ＭＰＲＭ）の合成（直接晶析法））
ＰＰＲ１水和物（１０．００ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解させた後、濃硫酸（５９８ｍｇ）を加えた。６０℃に加温後７時間攪拌した。１０℃以下に冷却してｐＨ約５まで中和した後、１６．６ｇまで濃縮した。酢酸エチル（５０ｍｌ）、１０％ＮａＣｌ（５０ｍｌ）に反応液を加え分液操作により水層を除去後、酢酸エチル層を２０．７ｇまで減圧濃縮した。トルエンに溶媒置換した後、トリエチルアミン（３．７０ｇ）を１０℃以下で加えた。２５℃に温調後、塩化メタンスルホニル（３．８３ｇ）を１０分間で滴下した後、水を加えて晶析後、ろ過、乾燥してＭＰＲＭを結晶として１１．２３ｇ得た（収率９１．６％）。
（スキーム１３）
【０１６６】
【化７２】
（実施例１５：アセチルチオピロリジン、ＡＴＰ）の合成法（ＭＰＲＭ非単離法）
ＰＰＲ１水和物（１０．００ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解させた後、濃硫酸（５９８ｍｇ）を加えた。６０℃に加温後７時間攪拌した。１０℃以下に冷却してｐＨ約５まで中和した後、１７．８ｇまで濃縮した。酢酸エチル（５０ｍｌ）、１０％ＮａＣｌ（５０ｍｌ）に反応液を加え分液操作により水層を除去後、酢酸エチル層を脱水濃縮した。ＰＮＺ−プロリンメチルエステル（ＰＰＲＭ）酢酸エチル溶液を氷冷した後、塩化メタンスルホニル（３．８３ｇ）、トリエチルアミン（３．７０ｇ）を加えた。反応終了後、酸洗浄、水洗を行い酢酸エチル層を脱水濃縮した。濃縮液（１４．５ｇ）に酢酸エチル（４８ｍｌ）、メタノール（７．５ｍｌ）を加え、氷冷後、ＮａＢＨ4を３０分間隔で５分割
（計２．３１ｇ）して加えた。１時間攪拌後、５％硫酸洗浄、水洗を行い酢酸エチル層を減圧濃縮（１１．８ｇ）した。濃縮液にＤＭＦ（２３ｍｌ）、酢酸エチル（３４ｍｌ）、ＡｃＳＫ（４．５２ｇ）を加え６５℃に加温して７時間熟成した。４０℃以下に冷却後、１％硫酸（２４ｍｌ）を加え減圧濃縮（６０．０ｇまで）を行った。室温に冷却後、１．５時間晶析を行い、ＡＴＰを７．６２ｇ得た。
【図面の簡単な説明】
【０１６７】
【図１】図１は、ＰＬＭの粉末Ｘ線回折解析図の一例である。上段において、粉末Ｘ線回折解析の生データを示し、下段において、各ピークの位置および大きさを示す。縦軸は、ｃｐｓ（ｃｏｕｎｔｓ ｐｅｒ ｓｅｃｏｎｄ、計数率）を表し、横軸は、２θ（回折角）を表す。
【図２】図２は、図１の解析図の各ピークについて数値化した結果である。
【図３】図３は、ＡＴＰの粉末Ｘ線回折解析図の一例である。上段において、粉末Ｘ線回折解析の生データを示し、下段において、各ピークの位置および大きさを示す。縦軸は、ｃｐｓを表し、横軸は、２θを表す。
【図４】図４は、図３の解析図の各ピークについて数値化した結果である。
【図５】図５は、ＡＴＳの粉末Ｘ線回折解析図の一例である。上段において、粉末Ｘ線回折解析の生データを示し、下段において、各ピークの位置および大きさを示す。縦軸は、ｃｐｓを表し、横軸は、２θを表す。
【図６】図６は、図５の解析図の各ピークについて数値化した結果である。
【図７】図７は、抽出法によって単離されたＴＣＥの粉末Ｘ線回折解析図の一例である。上段において、粉末Ｘ線回折解析の生データを示し、下段において、各ピークの位置および大きさを示す。縦軸は、ｃｐｓを表し、横軸は、２θを表す。
【図８】図８は、図７の解析図の各ピークについて数値化した結果である。
【図９】図９は、直接晶析法によって単離されたＴＣＥの粉末Ｘ線回折解析図の一例である。上段において、粉末Ｘ線回折解析の生データを示し、下段において、各ピークの位置および大きさを示す。縦軸は、ｃｐｓを表し、横軸は、２θを表す。
【図１０】図１０は、図９の解析図の各ピークについて数値化した結果である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折解析において、２θ値が６．９２０±０．１００、７．０００±０．１００、１１．７００±０．１００および２０．１４０±０．１００に主なピークを示す、ＡＴＳ
【化１９】
（式中、Ａｃはアセチルであり、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、ＰＮＺは、４−ニトロベンジルオキシカルボニルである）の結晶。
【請求項２】
以下の４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、アセチルチオ基およびヒドロキシメチル基を含むヘテロ環化合物ＡＴＰ
【化７】
（式中、ＡｃおよびＰＮＺは前記と同義である）と、Ｂｏｃスルファミドとを、酢酸エチル中で、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボン酸存在下で反応させて、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、アセチルチオ基およびスルファモイル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミドメチル基を含むヘテロ環化合物ＡＴＳ
【化８】
（式中、Ａｃ、ＢｏｃおよびＰＮＺは前記と同義である）を得る工程、
を包含する、請求項１に記載の結晶の製造方法。
【請求項３】
前記ヘテロ環化合物ＡＴＰとＢｏｃスルファミドとの反応後、アルコールを加える工程を包含する、請求項２に記載の製造方法。
【請求項１】
粉末Ｘ線回折解析において、２θ値が６．９２０±０．１００、７．０００±０．１００、１１．７００±０．１００および２０．１４０±０．１００に主なピークを示す、ＡＴＳ
【化１９】
（式中、Ａｃはアセチルであり、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、ＰＮＺは、４−ニトロベンジルオキシカルボニルである）の結晶。
【請求項２】
以下の４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、アセチルチオ基およびヒドロキシメチル基を含むヘテロ環化合物ＡＴＰ
【化７】
（式中、ＡｃおよびＰＮＺは前記と同義である）と、Ｂｏｃスルファミドとを、酢酸エチル中で、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボン酸存在下で反応させて、４−ニトロベンジルオキシカルボニル置換された、アセチルチオ基およびスルファモイル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミドメチル基を含むヘテロ環化合物ＡＴＳ
【化８】
（式中、Ａｃ、ＢｏｃおよびＰＮＺは前記と同義である）を得る工程、
を包含する、請求項１に記載の結晶の製造方法。
【請求項３】
前記ヘテロ環化合物ＡＴＰとＢｏｃスルファミドとの反応後、アルコールを加える工程を包含する、請求項２に記載の製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【公開番号】特開２００８−２８５４９５（Ｐ２００８−２８５４９５Ａ）
【公開日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１７３６０９（Ｐ２００８−１７３６０９）
【出願日】平成２０年７月２日（２００８．７．２）
【分割の表示】特願２００２−１２９３０１（Ｐ２００２−１２９３０１）の分割
【原出願日】平成１４年４月３０日（２００２．４．３０）
【出願人】（０００００１９２６）塩野義製薬株式会社 (229)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月２日（２００８．７．２）
【分割の表示】特願２００２−１２９３０１（Ｐ２００２−１２９３０１）の分割
【原出願日】平成１４年４月３０日（２００２．４．３０）
【出願人】（０００００１９２６）塩野義製薬株式会社 (229)
【Ｆターム（参考）】
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