本化合物は、式（Ｉ）に対応する。式中、Ｒ^１は、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝、任意で置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝、任意で置換されていてもよい低級アルコキシ、シアノ、または−ＣＯ_２Ｒ’（式中、Ｒ’は、水素原子または直鎖もしくは分枝、任意で置換されていてもよい低級アルキル基を表す）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって任意で置換されていてもよいアリール基またヘテロアリール基を表し；Ｒ^２は、ａ）１つまたは複数のカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）によって置換されている、および１つまたは複数のハロゲン原子によって任意で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝低級アルキル基、ｂ）１つまたは複数のカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）によって置換されている、および１つまたは複数のハロゲン原子によって任意で置換されていてもよいシクロアルキル基、ｃ）１つまたは複数のカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）によって置換されている、および１つまたは複数のハロゲン原子によって任意で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルキルシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基から選択される基を表す。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アデノシンレセプターの新規アンタゴニスト、特にＡ_１アデノシンレセプター亜類型のアンタゴニスト、アデノシンレセプターのアンタゴニズムによって改善され得る疾患の治療、特にＡ_１アデノシンレセプターのアンタゴニストの使用によって改善されることが知られている心疾患、腎疾患ならびに呼吸器疾患、さらに詳細には鬱血心不全、腎不全、高血圧症透析時低血圧、乏血、上室性不整脈、心筋再灌流障害、喘息、ＣＯＰＤならびにアレルギー性鼻炎などの疾患の治療における前記化合物の使用、および前記化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アデノシンの効果は、これまでＧ−蛋白質結合レセプターファミリーに属するレセプターＡ_１、Ａ_２Ａ、Ａ_２ＢおよびＡ_３として識別および分類される、少なくとも４つの特定の細胞膜レセプターを介している。Ａ_１およびＡ_３レセプターは、Ｇ−蛋白質への結合により細胞のｃＡＭＰレベルを下方制御して、アデニル酸シクラーゼを阻害する。対照的に、Ａ_２ＡおよびＡ_２Ｂレセプターは、Ｇ−蛋白質と結合して、アデニル酸シクラーゼを活性化し、ｃＡＭＰの細胞内レベルを上昇させる。これらのレセプターによって、アデノシンは広範囲の生理作用を制御する。
【０００３】
従って、心血管系において、Ａ_１レセプターの活性化は、心臓組織を乏血および低酸素症の影響から保護する（Ｎｏｒｔｏｎ ＧＲ ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ． １９９９； ２７６（２ Ｐｔ ２）：Ｈ３４１−９； Ａｕｃｈａｍｐａｃｈ ＪＡ， ＢｏＩＩｉ Ｒ． Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ． １９９９； ２７６（３ Ｐｔ ２）：Ｈ１１１３−６）。
鬱血心不全の治療のためのＡ_１アンタゴニストの可能性は、文献（Ｊａｃｏｂｓｏｎ Ｋ， Ｇａｏ Ｚ， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ． Ｄｒｕｇ． Ｄｉｓｃ． ２００６； ５， ２４７− ２６４）においてしっかりと文書化され、化合物ＢＧ−９７１９（Ｇｏｔｔｌｉｅｂ ＳＳ ｅｔ ａｌ， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， ２００２， １０５， １３４９−１３５３； Ｂｉｏｇｅｎ ｉｄｅｅ， Ｗｅｂｓｉｔｅ）、ＢＧ−９９２８（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ ＢＨ ｅｔ ａｌ， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， ２００３， １０８， Ａｂｓ １６０２）、およびＫＷ− ３９０２（Ｃｏｌｅｔｔａ Ａ ｅｔ ａｌ， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ， ２００６， ８， ５４７−４９； Ｎｏｖａｃａｒｄｉａ， Ｗｅｂｓｉｔｅ ２００６）を用いた第２相臨床試験の陽性結果によって臨床的にも確証されている。
【０００４】
腎臓において、アデノシンは、高濃度での血管拡張および低濃度での血管収縮を含む、二相性作用を引き起こす。従って、アデノシンは、Ａ_１レセプターアンタゴニストによって改善され得る急性腎不全のいくつかの形の発病の一因である（Ｃｏｓｔｅｌｌｏ−Ｂｏｅｒｒｉｇｔｅｒ ＬＣ， ｅｔ ａｌ． Ｍｅｄ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ． ２００３ Ｍａｒ； ８７（２）： ４７５−９１； Ｇｏｔｔｌｉｅｂ ＳＳ．， Ｄｒｕｇｓ． ２００１； ６１（１０）： １３８７−９３）。近年、透析時低血圧の治療のためのＡ_１アンタゴニストの可能性が、臨床試験において実証されてきた（Ｅ． Ｉｍａｉ； Ｍ．Ｆｕｊｉ， ｅｔ ａｌ． Ｋｙｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， ２００６， ６９， ８７７−８８３）。
【０００５】
また、新規で、強力で、選択的なアデノシンＡ_１レセプターアンタゴニストＦＲ１９４９２１は、認知増強作用および不安緩解作用の両方につながり、認知症および心配性障害に対するそれらの化合物の治療学上の可能性を示している（Ｍａｅｍｏｔｏ Ｔ； Ｔａｄａ Ｍ， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ＳｃＬ， ２００４， ９６， ４２−５２）。
【０００６】
最近の報告は、主に気管支上皮および気管支平滑筋に存在するアデノシンＡ_１レセプターの強い発現を明らかにした。吸入したアデノシンに対する喘息患者の感度は、アデノシンＡ_１レセプター発現増加と相まって、喘息および他の呼吸器疾患の病態生理学におけるこれらのレセプターの役割に関連する（Ｐａｇｅ Ｃ， Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ， ２００７， ３１（２）：３１１−９）。
【０００７】
２−アミノ−１，３−チアゾールの誘導体の一部は、アデノシンレセプターアンタゴニストとして知られている（Ｍｏｒｏ Ｓ， ｅｔ ａｌ． Ｍｅｄ． Ｒｅｓ． Ｒｅｖ．， ２６， １３１−１５９）。特許出願の一部は、２−アミノ−１，３−チアゾールの誘導体に基づく、選択的Ａ_２ＢならびにＡ_３（ＷＯ９９６４４１８、ＷＯ０２４２２９８、ＷＯ０５０６３７４３）、および選択的Ａ_２Ａ（ＷＯ０６０３２２７３）レセプターアンタゴニストを請求した。１つの報告（Ｉｊｚｅｒｍａｎ Ｐ， ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００１， ４４， ７４９−７６２）は、これらの構造に基づく選択的Ａ_１アンタゴニストについて記載しているが、公表された効能および選択性は中程度で、結果はヒトのアデノシン受容器の代わりにラットを使用して得ている。
【発明の概要】
【０００８】
驚くことに、５−シアノ−２−アミノ−１，３ チアゾールの新規誘導体は、強力で、選択的なＡ_１アデノシンレセプターアンタゴニストであり、そのためアデノシンＡ_１レセプターのアンタゴニズムによって改善され得る疾患の治療または予防に使用できることが分かった。さらに、チアゾール環５位へのシアノ基の導入が、本発明で請求される化合物のアデノシンＡ_１レセプターに対する作用に重要な役割を果たすことが分かった。以下の例がそのことを示している。
【０００９】
【化１】

【００１０】
【化２】

本発明のさらなる目的は、前記化合物の製造方法；前記化合物を有効量含む医薬組成物；アデノシンレセプターのアンタゴニズム、特にＡ_１アデノシンレセプターのアンタゴニストによって改善され得る病理学的状態または疾患の治療のための薬剤の製造における化合物の使用；本発明の化合物を、治療を必要とする対象へ投与することを含む、アデノシンレセプターのアンタゴニズム、特にＡ_１アデノシンレセプターのアンタゴニストによって改善され得る病理学的状態または疾患の治療法、および１つ以上の以下の薬物と前記化合物の組み合わせを提供することである。
（ａ）アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）、（ｂ）アンギオテンシンレセプターアンタゴニスト（ＡＲＢ）、（ｃ）スタチン、（ｄ）β遮断薬、（ｅ）カルシウムアンタゴニストおよび（ｆ） 利尿剤、（ｇ）ロイコトリエンアンタゴニスト、（ｈ）コルチコステロイド、（ｉ）アルドステロンアンタゴニスト、（ｊ）ヒスタミンアンタゴニスト、（ｋ）ＣＲＴｈ２ アンタゴニスト、（Ｉ）レニン阻害剤、（ｍ）バソプレッシンアンタゴニスト。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
従って、本発明は、式（Ｉ）の２−アミノ−５−シアノ−１，３−チアゾール誘導体に関する。
【００１２】
【化３】

式中、
Ｒ^１は、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝、任意で置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝、任意で置換されていてもよい低級アルコキシ、シアノ、または−ＣＯ_２Ｒ’（式中、Ｒ’は、水素原子または直鎖もしくは分枝、任意で置換されていてもよい低級アルキルを表す）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって任意で置換されていてもよいアリール基またヘテロアリール基を表し；
Ｒ^２は、ａ）１つまたは複数のカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）によって置換されている、および１つまたは複数のハロゲン原子によって任意で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝低級アルキル基、ｂ）１つまたは複数のカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）によって置換されている、および１つまたは複数のハロゲン原子によって任意で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝シクロアルキル基、ｃ）１つまたは複数のカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）によって置換されている、および１つまたは複数のハロゲン原子によって任意で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルキルシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基から選択される基を表す。
【００１３】
本発明のその他の局面は、ａ）前記化合物を有効量含む医薬組成物、ｂ）アデノシンレセプターのアンタゴニズム、特にＡ_１アデノシンレセプターのアンタゴニストによって改善され得る疾患の治療のための薬剤の製造における前記化合物の使用、ｃ）アデノシンレセプターのアンタゴニズム、特にＡ_１アデノシンレセプターのアンタゴニストによって改善され得る疾患の治療法、およびｄ）本発明の化合物の治療を必要とする対象への投与、および１つまたは複数の以下の薬物と前記化合物の組み合わせを含む手法である。（ａ）アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）、（ｂ）アンギオテンシンレセプターアンタゴニスト（ＡＲＢ）、（ｃ）スタチン、（ｄ）β遮断薬、（ｅ）カルシウムアンタゴニストおよび（ｆ）利尿剤、（ｇ）ロイコトリエンアンタゴニスト、（ｈ）コルチコステロイド、（ｉ）アルドステロンアンタゴニスト、（ｊ）ヒスタミンアンタゴニスト、（ｋ）ＣＲＴｈ２アンタゴニスト、（ｌ）レニン阻害剤、（ｍ）バソプレッシンアンタゴニスト。
【００１４】
本明細書において使用する用語「低級アルキル」は、任意で置換されていてもよい、１〜８、好ましくは１〜６、さらに好ましくは１〜４の炭素原子を有する直鎖または分枝ラジカルを指す。
【００１５】
例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルならびにｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、およびイソヘキシルラジカルが挙げられる。
【００１６】
本明細書において使用する用語「低級アルコキシ」は、１〜８、好ましくは１〜６、さらに好ましくは１〜４の炭素原子のアルキル部分をそれぞれ有する、任意で置換されていてもよい、直鎖または分枝酸素含有ラジカルを指す。
【００１７】
好ましいアルコキシラジカルは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、または２−ヒドロキシプロポキシを含む。
【００１８】
本明細書において使用する用語「アリール基」は、典型的には、フェニル、ナフチル、アントラシル、またはフェナントリルなどのＣ５〜Ｃ１４単環または多環アリールラジカルを指す。フェニルが、好ましい。アリールラジカルに２種類以上の置換基が導入される場合、置換基は、同じであっても、または異なっていてもよい。
【００１９】
本明細書において使用する用語「ヘテロアリール基」は、典型的には、少なくとも１種類の複素環式芳香族環を含み、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される少なくとも１種類のヘテロ原子を含む、５〜１４員環系を指す。ヘテロアリールラジカルは、単環、または少なくとも１つの環にヘテロ原子が含まれる２つ以上の縮合環でもよい。
【００２０】
例として、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピロリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリジニル、シンノリニル、トリアゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イミダゾリジニル、プテリジニル、およびピラゾリルラジカルが挙げられる。好ましいラジカルは、任意で置換されていてもよい、チエニルおよびフリルである。
【００２１】
ヘテロアリールラジカルに２種類以上の置換基が導入される場合、置換基は、同じであっても、または異なっていてもよい。
【００２２】
本明細書において使用する用語「シクロアルキル」は、飽和の任意で置換されていてもよい炭素環式ラジカルを指し、特記なき場合、シクロアルキルラジカルは、典型的には、３〜７の炭素原子を有する。
【００２３】
例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。シクロアルキルラジカルに２種類以上の置換基が導入される場合、置換基は、同じであっても、または異なっていてもよい。
【００２４】
本明細書において使用する、本発明の一般構造で提供される原子、ラジカル、部分、鎖、またはサイクルの幾つかは、「任意で置換されていてもよい」。これは、これらの原子、ラジカル、部分、鎖、またはサイクルが、１つまたは複数の位置、例えば１、２、３、または４置換基で置換または非置換のいずれかであることを意味し、それにより、非置換原子、ラジカル、部分、鎖、またはサイクルに結合している水素原子が、化学的に許容される原子、ラジカル、部分、鎖、またはサイクルに置換される。２つ以上の置換基が存在する場合、各置換基は、同じであっても、または異なっていてもよい。
【００２５】
本明細書において使用する用語「ハロゲン原子」は、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素原子、典型的にはフッ素、塩素、または臭素原子、最も好ましくは塩素またはフッ素を指す。接頭文字として使用される用語「ハロ」は、同じ意味である。
【００２６】
本明細書において使用する用語「医薬的に許容される塩」は、医薬的に許容される酸または塩基を含む塩を指す。医薬的に許容される酸は、無機塩（例えば、塩酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸）、および有機酸（例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸の両方を含む。
【００２７】
医薬的に許容される塩基は、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）ならびにアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）の水酸化物および有機塩基、例えば アルキルアミン、アリールアルキルアミンならびに複素環アミンを含む。
【００２８】
本発明に基づく好ましい塩は、ナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ金属塩である。
【００２９】
本発明の一態様によれば、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^１は、１つまたは複数の置換基によって任意で置換されていてもよい、フェニル、フリル、チエニル、１，３−チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジニルおよびピリジル基からなる群から選択されるアリール基またはヘテロアリール基を表す。
【００３０】
本発明の好ましい態様によれば、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^１は、１つまたは複数の置換基によって任意で置換されていてもよい、フェニル、チエニルまたはフリル基からなる群から選択される単環アリール基またはヘテロアリール基を表す。
【００３１】
本発明の特定の個別化合物には、以下のものが含まれる。５−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸、４−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）−４−メチルペンタン酸、４−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）ブタン酸、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸、３−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸、ｃｉｓ−２−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸、ｔｒａｎｓ−２−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸、ｃｉｓ−３−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸、ｔｒａｎｓ−３−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸、ｃｉｓ−４−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸、ｔｒａｎｓ−４−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸、４−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）ペンタン酸、（Ｒ）−４−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）ペンタン酸、（Ｓ）−４−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）ペンタン酸、３−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）−３−メチルブタン酸、３−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）ブタン酸、（Ｒ）−３−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）ブタン酸、（Ｓ）−３−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）ブタン酸、３−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸、 ４−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸、４−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、４−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，４−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸、４−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）−３−メチルブタン酸、３−［５−シアノ−４−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−４−メチルペンタン酸、３−［４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、３−［４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−３−メチルブタン酸、４−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−４−メチルペンタン酸、４−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸、ｃｉｓ−３−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロペンタンカルボン酸、ｔｒａｎｓ−３−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロペンタンカルボン酸、ｃｉｓ−２−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、ｔｒａｎｓ−２−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、ｃｉｓ−３−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、ｔｒａｎｓ−３−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、ｃｉｓ−４−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ペンタン酸、（Ｒ）−４−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ペンタン酸、（Ｓ）−４−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ペンタン酸、３−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−３−メチルブタン酸、３−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸、（Ｒ）−３−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸、（Ｓ）−３−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸、３−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、４−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−４−メチルペンタン酸、４−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸、４−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−３−メチルブタン酸、ｃｉｓ−３−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロペンタンカルボン酸、ｔｒａｎｓ−３−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロペンタンカルボン酸、ｃｉｓ−２−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、ｔｒａｎｓ−２−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、ｃｉｓ−３−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、ｔｒａｎｓ−３−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、ｃｉｓ−４−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、ｔｒａｎｓ−４−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ペンタン酸、（Ｒ）−４−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ペンタン酸、（Ｓ）−４−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ペンタン酸、３−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−３−メチルブタン酸、３−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸、（Ｒ）−３−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸、（Ｓ）−３−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸、３−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、４−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−４−メチルペンタン酸、４−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸、４−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−３−メチルブタン酸、ｃｉｓ−３−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロペンタンカルボン酸、ｔｒａｎｓ−３−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロペンタンカルボン酸、ｃｉｓ−２−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、ｔｒａｎｓ−２−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、ｃｉｓ−３−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、ｔｒａｎｓ−３−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、ｃｉｓ−４−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、ｔｒａｎｓ−４−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ペンタン酸、（Ｒ）−４−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ペンタン酸、（Ｓ）−４−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ペンタン酸、３−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−３−メチルブタン酸、３−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸、（Ｒ）−３−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸、（Ｓ）−３−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸、３−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、４−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−
２−イルカルバモイル］−４−メチルペンタン酸、４−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸、４−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−３−メチルブタン酸、ｃｉｓ−３−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロペンタンカルボン酸、ｔｒａｎｓ−３−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロペンタンカルボン酸、ｃｉｓ−２−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、ｔｒａｎｓ−２−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、ｃｉｓ−３−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、ｔｒａｎｓ−３−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、ｃｉｓ−４−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、ｔｒａｎｓ−４−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ペンタン酸、（Ｒ）−４−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ペンタン酸、（Ｓ）−４−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ペンタン酸、３−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−３−メチルブタン酸、３−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸、（Ｒ）−３−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸、（Ｓ）−３−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸、３−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、４−［５−シアノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−４−メチルペンタン酸、３−［５−シアノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−４−メチルペンタン酸、３−［５−シアノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、３−［５−シアノ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、３−［５−シアノ−４−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、４−［５−シアノ−４−（ピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−４−メチルペンタン酸、３−［５−シアノ−４−（ピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（ピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−４−メチルペンタン酸、３−［５−シアノ−４−（ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（フラン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−４−メチルペンタン酸、３−［５−シアノ−４−（フラン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（フラン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（４−メチルフラン−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−４−メチルペンタン酸、３−［５−シアノ−４−（４−メチルフラン−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（４−メチルフラン−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸。
【００３２】
本発明の化合物は、以下に記載する過程の１つによって調製できる。
【００３３】
【化４】

式（ＩＩＩ）のシアノケトン（式中、Ｒ^１は、上記で定義した通り任意で置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基）は、式（ＩＩ）のカルボン酸誘導体（式中、Ｘは、例えば、ハロゲンまたはＯ−アルキルにような良好な脱離基）とアセトニトリルまたはシアノ酢酸との塩基の存在下における反応によって得られる。この反応のために選択される塩基は、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中のブチルリチウム（Ｔｕｒｎｅｒ Ｊ．， ｅｔ ａｌ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ． １９８３， ３０８−９）、またはトルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノールまたはメタノールなどの溶媒中の水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、温度は４０℃〜１２０℃°である（Ｄｏｒｓｃｈ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９３２， ５４， ２９６０−６３； Ｔｕｒｎｅｒ Ｊ．， ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．．１９８９； ５４， ４２２９−３１）。
【００３４】
式（ＩＩＩ）のシアノケトン（式中、Ｒ^１は、上記で定義した通り任意で置換されていてもよい、アリール基またはヘテロアリール基）は、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジエチルエーテルなどの溶媒中、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはリチウムｂｉｓ（トリチルシリル）アミドなどの強塩基の存在下における、式（ＩＶ）の芳香族ニトリルとアセトニトリルとの反応によって得られる（Ｐｏｌｉｖｋａ， Ｚ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｏｌｌｅｃｔ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １９８４， ４９， ６２１３６）。
【００３５】
あるいは、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の市販のメチルケトン（式中のＲ^１はすでに定義されている）から開始する２段階手法（反応式１）によって得られる。最初の段階で、式（Ｖ）の化合物を、標準条件でＮ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミドを使用し臭素化またはヨウ素化して、式（ＶＩ）のブロモケトンまたはヨードケトンを得る。式（ＶＩ）のこれらのハロケトンのハロゲン原子を、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムを使用してシアノ基によって置換すると、式（ＩＩＩ）の所望のシアノケトンが得られる（Ｒｅｉｄｌｉｎｇｅｒ， Ｃ， ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｎａｔｓｈ． Ｃｈｅｍ．， １９９８， １２９： １２０７−１２； Ｃｏｍｐｔｏｎ， Ｖ， ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １， １９９２， ２０２９−３２）。
【００３６】
一方、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔ条件下における、式（ＶＩＩ）の化合物とシアノ酢酸または活性誘導体とのアシル化は、式（ＩＩＩ）の中間体シアノケトンを合成する代替法となる（Ｉ． Ｇ． Ｆａｒｂｅｎｉｎｄｕｓｔｒｉｅ ＤＥ ５４４８８６）。
【００３７】
式（ＶＩＩＩ）の２−アミノ−５−シアノ−１，３−チアゾール誘導体（式中、Ｒ^１は、上記で定義した通り任意で置換されていてもよい、アリール基またはヘテロアリール基）は、８０℃〜１２０℃の温度における、式（ＩＩＩ）のシアノケトンと、ピリジンまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中のヨウ素およびチオ尿素との反応（反応式２）によって得られる。
【００３８】
【化５】

式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）のカルボン酸塩化物誘導体または式（Ｘ）のカルボン酸無水物（式中、Ｒ^３は、上記で定義）のいずれかを使用してアシル化して、本発明で請求される化合物の特定の事例である式（ＸＩ）のアミド誘導体が得られる。
【００３９】
【化６】

薬理活性
アデノシンレセプター亜類型競合放射性リガンド結合アッセイ
組換アデノシンレセプターからのヒト膜を、Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｉｎｃ．（ＵＳＡ）から購入した。
【００４０】
競合アッセイを、ＣＨＯ細胞にトランスフェクションされたｈＡ_１レセプターからの膜のインキュベーションによって、放射性リガンドとして［^３Ｈ］−ＤＰＣＰＸ、緩衝液（ＨＥＰＥＳ ２０ｍＭ （ｐＨ＝７，４）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１００ ｍＭ ＮａＣｌ、２単位／ｍｌアデノシンデアミナーゼ）、および未標識リガンドは、総量０，２ ｍｌで、２５℃で９０分間実施した。Ｒ−ＰＩＡを使用して、非特定結合を決定した。ブランデル細胞収集器を用いて、Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ＆Ｓｃｈｕｅｌｌ ＧＦ／５２フィルタ（０，５％ ポリエチレンイミンに予め浸透）を通して濾過した。非結合放射性リガンドを、ＨＥＰＥＳ ３０ ｍＭ（３ ｘ ２５０ μｌ）、ＮａＣｌ（１００ ｍＭ）およびＭｇＣｌ_２（１０ｍＭ）で除去した。
【００４１】
競合アッセイを、ＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクションされたｈＡ_２Ａレセプターからの膜のインキュベーションによって、放射性リガンドとして［３Ｈ］ＺＭ２４１３８５、緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ （ｐＨ＝７，４）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ ｍＭ ＥＭＡ、２単位／ｍｌ アデノシンデアミナーゼ）、および未標識リガンドは、総量０，２ ｍｌで、２５℃で９０分間実施した。ＮＥＣＡを使用して、非特定結合を決定した。ブランデル細胞収集器を用いて、Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ＆Ｓｃｈｕｅｌｌ ＧＦ／５２フィルタ（０，５％ ポリエチレンイミンに予め浸透）を通して濾過した。非結合放射性リガンドを、３ｘ３ ｍｌ氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ （ｐＨ＝７，４）、０，９％ ＮａＣｌで除去した。
【００４２】
本発明の化合物は、アデノシンレセプターＡ_３およびＡ_２Ｂに対して適切な親和性を示さない。 アデノシンＡ_１およびＡ_２Ａレセプターに対する、本発明によって請求される幾つかの化合物の阻害定数（Ｋｉ）を、表１に示す。
【００４３】
【表１】

表１から、式（Ｉ）の化合物が、Ａ_１アデノシンレセプター亜類型の強力な阻害剤であり、Ａ_２Ａアデノシンレセプターに対して選択的であることが分かる。
【００４４】
本発明の２−アミド−５−シアノ−１，３−チアゾール誘導体は、アデノシンレセプターのアンタゴニストによる治療によって改善され得る、特にＡ_１アデノシンレセプターのアンタゴニストによる治療によって改善され得る疾患の治療または予防に有用である。それらの疾患は、例えば、鬱血心不全、高血圧症、乏血、上室性不整脈、急性腎不全、心筋再灌流障害、透析時低血圧、認知症、心配性障害、および喘息ならびにアレルギー性鼻炎などの呼吸器疾患である。
【００４５】
したがって、本発明の２−アミド−５−シアノ−１，３−チアゾール誘導体ならびに医薬的に許容されるそれらの塩、およびそれらの化合物ならびに／もしくはその塩を含む医薬剤組成物を、本発明の２−アミド−５−シアノ−１，３ チアゾール誘導体または医薬的に許容されるそれらの塩の有効量のそれらの治療を必要とする対象への投与を含む、人体の疾患の治療法に使用してもよい。
【００４６】
また、本発明は、活性成分として、少なくとも式（Ｉ）の２−アミノ−５−シアノ−１，３−チアゾール誘導体、または医薬的に許容される賦形剤、例えば担体または希釈剤に関連した医薬的に許容されるそれらの塩を含む、医薬剤組成物を提供する。活性成分は、製剤の性質、応用前にさらに希釈剤が製造されるかどうかに応じて、重量で組成物の０，００１ ％〜９９％、好ましくは重量で組成物の０，０１％〜９０％含まれてもよい。好ましくは、組成物は、経口投与、局所性投与、経鼻投与、直腸投与、経皮投与、または注射投与に適した形状で製造される。
【００４７】
本発明の組成物を形成するために、活性化合物またはそれらの化合物の塩と混合される医薬的に許容される賦形剤は、それ自体、および中でも意図する組成物の投与法に応じて使用される活性賦形剤としてよく知られている。
【００４８】
本発明の組成物は、好ましくは、注射投与および経口投与に適している。この場合、経口投与のための組成物は、錠剤、遅延錠剤、舌下錠、カプセル剤、吸入エアゾル、吸入溶液、乾燥粉末吸入剤、または液体製剤、例えば、混合物、エリキシル剤、シロップならびに懸濁液の形状をとることができ、すべてに本発明の化合物が含まれる。それらの調製は、当技術分野においてよく知られている手法でなされるものとする。
【００４９】
組成物の調製に使用してもよい希釈剤には、活性成分と適合するそれらの液体および固体希釈剤が含まれ、所望であれば、着色剤または香料添加剤が共に含まれる。錠剤またはカプセル剤は、活性成分２〜５００ ｍｇ、または同量のそれらの塩を簡便に含んでいてもよい。
【００５０】
液体組成物は、溶液または懸濁液の形状の経口使用に適している。溶液は、例えば、スクロースと関連してシロップを形成する、活性化合物の可溶性塩または他の誘導体の水性溶液でもよい。懸濁液は、水と関連する、本発明の不溶活性化合物、または医薬的に許容されるそれらの塩を含み、懸濁化剤または香料添加剤を共に含んでいてもよい。
【００５１】
注射剤用の組成物は、凍結乾燥する場合も凍結乾燥しない場合もあり、発熱物質不含な水媒体または他の適切な注射液中で溶解し得る、可溶性塩から調製してもよい。
【００５２】
有効量は、通常、１日当たり、活性成分の２〜２０００ｍｇの範囲である。毎日の用量は、１日当たり、１つまたは複数の治療、好ましくは１〜４の治療で投与してもよい。
【００５３】
本発明は、さらに、以下の実施例を説明する。実施例は、説明の目的で示され、いずれにせよ本発明の範囲を限定するものではない。
【００５４】
本発明の化合物の合成を、中間体の調製を含む、以下の実施例（１〜１３６）によって示すが、いずれにせよ本発明の範囲を限定するものではない。
【００５５】
一般。試薬、出発原料、および溶媒は、市販業者から購入し、そのまま使用した。濃縮は、Ｂｕｅｃｈｉ回転蒸発器を使用する真空下での蒸発を指す。必要に応じて、記載の溶媒系を用いたシリカゲルでの（４０〜６３ μｍ）フラッシュクロマトグラフィーによって、反応生成物を精製した。
【００５６】
分光分析データを、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ２００スペクトロメーター、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ３００スペクトロメーター、Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ４００スペクトロメーター、およびＢｒｕｃｋｅｒ ＤＰＸ−２５０スペクトロメーターに記録した。融点を、Ｂｕｅｃｈｉ ５３５装置に記録した。ＨＰＬＣ−ＭＳを、Ｇｉｌｓｏｎピストンポンプ３２１、Ｇｉｌｓｏｎ ８６４真空脱ガス装置、Ｇｉｌｓｏｎ液体ハンドラー２１５、Ｇｉｌｓｏｎ １８９インジェクションモジュール、Ｇｉｌｓｏｎ Ｖａｌｖｅｍａｔｅ ７０００、１／１０００スプリッター、Ｇｉｌｓｏｎ ３０７補給ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ １７０ダイオードアレイ検出器、およびＴｈｅｒｍｏｑｕｅｓｔ Ｆｉｎｎｉｇａｎ ａＱａ検出器が装備された、Ｇｉｌｓｏｎ機器で実施した。分取精製を、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８逆相カラム（１００Å、５ μｍ、１９ｘ１００ ｍｍ、ＷＡＴＥＲＳから購入）、および移動相として、水／ギ酸アンモニウム（０，１ ％、ｐＨ＝３）ならびにアセトニトリル／ギ酸アンモニウム（０，１ ％、ｐＨ＝３）を使用して実施した。
【００５７】
中間体１：２−アミノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
【００５８】
【化７】

５ ｇ（３４，０ ｍｍｏｌ）の３−オキソ−３−（３−フルオロフェニル）−プロパンニトリルを、ピリジン（３０ｍｌ）に溶解させ、チオ尿素（５ｇ、６８，０ｍｍｏｌ）およびヨウ素（８，７０ ｇ、３４，４０ ｍｍｏｌ）を連続して加えた。溶液を、１００℃で、１２時間、撹拌した。その後、混合物を、室温に冷却して、冷水（５００ ｍｌ）に流し込んだ。得られた固体を、濾過し、水で洗浄し、エタノールで再結晶し、黄色固体を７，０ ｇ（９１％）得た。
【００５９】
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ ７，５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７，９３ （ｄ， ２Ｈ）， ８，２６ （ｓ， ２Ｈ）．
以下の中間体は、対応するケトニトリルから開始する中間体１に対して記載された手法を使用して合成した。
【００６０】
中間体２：２−アミノ−４−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ ２，３７ （ｓ， ３Ｈ）， ７，３２ （ｄ， １Ｈ）， ７，４１ （ｔ， １Ｈ）， ７，７４ （ｍ， ２Ｈ）， ８，２４ （ｓ， ２Ｈ）．
中間体３：２−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ ７，４９ （ｍ， １Ｈ）， ７，５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７，６０ （ｍ， １Ｈ）， ８，２８ （ｓ， ２Ｈ）．
中間体４：２−アミノ−４−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ ７，５７ （ｄ， ２Ｈ）， ７，９２ （ｍ， ２Ｈ）， ８，３１ （ｓ， ２Ｈ）．
中間体５：２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ ７，３２ （ｄｄ， １Ｈ）， ７，３８ （ｄ， １Ｈ）， ７，５４ （ｍ， １Ｈ）， ７，６５ （ｍ， １Ｈ）， ８，２４ （ｓ， ２Ｈ）．
中間体６：２−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ ７，３５ （ｍ， １Ｈ）， ７，５９ （ｑ， １Ｈ）， ７，６５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７，７９ （ｄｄ， １Ｈ）， ８，３１ （ｓ， ２Ｈ）．
中間体７：２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ ７，３２ （ｔ， ２Ｈ）， ７，９６ （ｍ， ２Ｈ）， ８，３０ （ｓ， ２Ｈ）．
中間体８：２−アミノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ ７，６３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７，８１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７，８７ （ｍ， １Ｈ）， ８，３２ （ｓ， ２Ｈ）．
中間体９：２−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ ７，４５ （ｍ， １Ｈ）， ７，５７ （ｄｄ， ２Ｈ）， ８，３５ （ｓ， ２Ｈ）．
中間体１０：２−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ ７，４７ （ｍ， ３Ｈ）， ８，３３ （ｓ， ２Ｈ）．
中間体１１：２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ ７，８０ （ｔ， １ Ｈ）， ７，８８ （ｄ， １ Ｈ）， ８，２３ （ｍ， ２Ｈ）， ８，３６ （ｓ， ２Ｈ）．
中間体１２：２−アミノ−４−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ ７，３８ （ｄ， ２Ｈ）， ８，２９ （ｓ， ２Ｈ）， ８，５０ （ｄ， ２Ｈ）．
中間体１３：２−アミノ−４−（ピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ ７，５７ （ｍ， １Ｈ）， ８，２７ （ｄ， １Ｈ）， ８，３０ （ｓ， ２Ｈ）， ８，６８ （ｄ， １Ｈ）， ９，１０ （ｓ， １Ｈ）．
中間体１４：２−アミノ−４−（ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ ７，４５ （ｍ， １Ｈ）， ７，９８ （ｍ， ２Ｈ）， ８，２８ （ｓ， ２Ｈ）， ８，６９ （ｍ， １Ｈ）．
中間体１５：２−アミノ−４−（フラン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ ６，６９ （ｄｄ， １Ｈ）， ６，９３ （ｄ， １Ｈ）， ７，９１ （ｄ， １Ｈ）， ８，２４ （ｓ， ２Ｈ）．
中間体１６：２−アミノ−４−（４−メチルフラン−３−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ ２，５７ （ｓ， ３Ｈ）， ６，８８ （ｄ， １Ｈ）， ７，６５ （ｄ， １Ｈ）， ８，１７ （ｓ， ２Ｈ）．
カルボン酸塩化物の合成：
市販されていないカルボン酸塩化物は、以下で例証するように、標準手順（Ｂｕｒｄｅｔｔ， ＫＡ１ Ｓｉｎｔｅｓｉｓ， １９９１， ４４１−４２）を使用して、対応するカルボン酸から合成した。
１，３，５−シクロヘキサンカルボン酸三塩化物：
１，３，５−シクロヘキサンカルボン酸０，５ ｇ（２，３ ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中に溶解させた。その後、この溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウム塩化物（０，００１ ｇ、３ μｍｏｌ）および塩化チオニル（０，５６２ ｍｌ， ７，７ ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を、９０℃で、１６時間、撹拌した。溶液を濃縮して、残留物をさらに精製することなくアシル化反応に使用した。
カルボン酸無水物の合成：
３−オキサ−ビシクロ［３，３，１］ノナン−２，４−ジオン（ｃｉｓ−１，３−シクロヘキサンジカルボン酸無水物）：
１，３−シクロヘキサンジカルボン酸１０ ｇ（５８，２ ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（４０ ｍｌ）中で懸濁化して、５時間還流させた。その後、溶液を室温に冷却して、溶媒を真空除去した。その後、残留物をヘプタン（２０ ｍｌ）とトルエン（２０ｍｌ）の混合液中に溶解させ、溶液を４０℃に冷却した。その後、析出固形物を濾過で収集して、ペンタンで洗浄して、表題化合物を白色の針状物として５，９ ｇ得た。
実施例
中間体１の誘導体：
（実施例|１）：５−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸
【００６１】
【化８】

中間体１（２００ ｍｇ、１，０ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ ｍｌ）中に溶解させ、トリエチルアミン（１ ｍｌ）およびシクロヘキサン１，３，５−トリカルボニル塩化物（０，２ ｍｌ、１，５ ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、室温で１２時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させた。残留物をメタノール中に溶解させ、４Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１ ｍＬ）を加えて、混合物を６００℃で１２時間撹拌した。溶液を、冷水（５０ ｍｌ）に流し込んだ。得られた溶液を、ジクロロメタン（２ｘ１５ ｍｌ）で洗浄した。１Ｍ塩酸の冷溶液を使用して、水相のｐＨを３にした。その後、析出固形物を濾過して、冷水で洗浄、および乾燥させて、所望の化合物を淡黄色固体として２９０ ｍｇ（６８％）得た。
【００６２】
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，１２ （ｍ， ２Ｈ）， １，３１ （ｍ， １Ｈ）， ２，１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２，４１ （ｍ， １Ｈ）， ２，９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３，１６ （ｍ， １Ｈ）， ７，５６ （ｍ， ３Ｈ）， ８，０２ （ｍ， ２Ｈ）， １２，０１ （ｓ， ２Ｈ）， １３，０６ （ｓ， １Ｈ）．
以下の実施例は、対応する中間体、および出発原料としてカルボン酸塩化物または無水物を使用する、実施例１に対して記載された手法を使用して合成した。
（実施例|２）：４−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）−４−メチルペンタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，２６ （ｓ， ６Ｈ）， １，９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２，１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７，５６ （ｍ， ３Ｈ）， ８，０２ （ｍ， ２Ｈ）， １２，１７ （ｓ， １Ｈ）， １２，８７ （ｓ， １Ｈ）．
（実施例|３）：４−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）ブタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，８５ （ｑ， ２Ｈ）， ２，３０ （ｔ， ２Ｈ）， ２，５８ （ｔ， ２Ｈ）， ７，５７ （ｍ， ３Ｈ）， ８，０１ （ｍ， ２Ｈ）， １２，１５ （ｓ， １Ｈ）， １３，０８ （ｓ， １Ｈ）．
（実施例|４）：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，８８ （ｍ， ４Ｈ）， １，９９ （ｍ， １Ｈ）， ２，２２ （ｍ， １Ｈ）， ２，７９ （ｍ， １Ｈ）， ３，０６ （ｍ， １Ｈ）， ７，５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７，９９ （ｍ， ２Ｈ）， １２，３７ （ｓ， １Ｈ）， １２，８９ （ｓ， １Ｈ）．
（実施例|５）：３−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，７８ （ｍ， １Ｈ）， １，８８ （ｍ， ２Ｈ）， １，９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２，２４ （ｍ， １Ｈ）， ２，８０ （ｍ， １Ｈ）， ３，０８ （ｍ， １Ｈ）， ７，５６ （ｍ， ３Ｈ）， ８，０１ （ｍ， ２Ｈ）， １２，２０ （ｓ， １Ｈ）， １３，１２ （ｓ， １Ｈ）．
（実施例|６）：ｃｉｓ−２−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸
アシル化剤として無水物を使用して、化合物を合成した。
【００６３】
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，３７ （ｍ， ３Ｈ）， １，６４ （ｍ， １Ｈ）， １，７６ （ｍ， ２Ｈ）， １，９２ （ｍ， １Ｈ）， ２，０７ （ｍ， １Ｈ）， ２，８０ （ｍ， １Ｈ）， ３，１２ （ｍ， １Ｈ）， ７，５６ （ｍ， ３Ｈ）， ８，０１ （ｍ， ２Ｈ）， １２，４０ （ｓ， １Ｈ）， １２，９３ （ｓ， １Ｈ）．
（実施例|７）：ｔｒａｎｓ−２−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，３８ （ｍ， ３Ｈ）， １，６３ （ｍ， １Ｈ）， １，７６ （ｍ， ２Ｈ）， １，９２ （ｍ， １Ｈ）， ２，０７ （ｍ， １Ｈ）， ２，８０ （ｍ， １Ｈ）， ３，１２ （ｍ， １Ｈ）， ７，５６ （ｍ， ３Ｈ）， ８，０１ （ｍ， ２Ｈ）， １２，２５ （ｓ， １Ｈ）， １３，０２ （ｓ， １Ｈ）．
（実施例|８）：ｃｉｓ−３−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸
アシル化剤として無水物を使用して、化合物を合成した。
【００６４】
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，３１ （ｍ， ３Ｈ）， １，５０ （ｍ， １Ｈ）， １，９０ （ｍ， ３Ｈ）， ２，０９ （ｍ， １Ｈ）， ２，２８ （ｍ， １Ｈ）， ２，６１ （ｍ， １Ｈ）， ７，５６ （ｍ， ３Ｈ）， ８，０１ （ｍ， ２Ｈ）， １２，１８（ｓ， １Ｈ）， １３，０７ （ｓ， １Ｈ）．
（実施例|９）：ｔｒａｎｓ−３−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，３０ （ｍ， ３Ｈ）， １，４７ （ｍ， １Ｈ）， １，８７ （ｍ， ３Ｈ）， ２，０５ （ｍ， １Ｈ）， ２，２５ （ｍ， １Ｈ）， ２，５６ （ｍ， １Ｈ）， ７，５６ （ｍ， ３Ｈ）， ８，００ （ｍ， ２Ｈ）， １２，２１ （ｓ， １Ｈ）， １３，０５ （ｓ， １Ｈ）．
（実施例|１０）：ｃｉｓ−４−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，５７ （ｍ， ２Ｈ）， １，７１ （ｍ， ４Ｈ）， １，９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２，５５ （ｍ， １Ｈ）， ２，６７ （ｍ， １Ｈ）， ７，５６ （ｄ， ３Ｈ）， ８，０１ （ｍ， ２Ｈ）， １２，１５ （ｓ， １Ｈ）， １２，９５ （ｓ， １Ｈ）．
（実施例|１１）：ｔｒａｎｓ−４−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，３７ （ｍ， ２Ｈ）， １，４６ （ｍ， ２Ｈ）， １，９７ （ｔ， ４Ｈ）， ２，２３ （ｔ， １Ｈ）， ２，５４ （ｔ， １Ｈ）， ７，５７ （ｄ， ３Ｈ）， ８，００ （ｍ， ２Ｈ）， １２，１４ （ｓ， １Ｈ）， １３，０８ （ｓ， １Ｈ）．（実施例|１２）：４−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）ペンタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，１７ （ｄ， ３Ｈ）， １，７２ （ｍ， １Ｈ）， １，８８ （ｍ， １Ｈ）， ２，２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２，７４ （ｍ， １Ｈ）， ７，５７ （ｍ， ３Ｈ）， ８，００ （ｍ， ２Ｈ）， １２，１７ （ｓ， １Ｈ）， １３，１２ （ｓ， １Ｈ）．
（実施例|１３）：（Ｒ）−４−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）ペンタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，１６ （ｄ， ３Ｈ）， １，７３ （ｍ， １Ｈ）， １，８８ （ｍ， １Ｈ）， ２，２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２，７３ （ｍ， １Ｈ）， ７，５６ （ｍ， ３Ｈ）， ８，０１ （ｍ， ２Ｈ）， １２，１６ （ｓ， １Ｈ）， １３，１３ （ｓ， １Ｈ）．
（実施例|１４）：（Ｓ）−４−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）ペンタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，１７ （ｄ， ３Ｈ）， １，７１ （ｍ， １Ｈ）， １，８８ （ｍ， １Ｈ）， ２，２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２，７４ （ｍ， １Ｈ）， ７，５６ （ｍ， ３Ｈ）， ８，００ （ｍ， ２Ｈ）， １２，１７ （ｓ， １Ｈ）， １３，１１ （ｓ， １Ｈ）．
（実施例|１５）：３−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）−３−メチルブタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，２３ （ｓ， ６Ｈ）， ２，７８ （ｓ， ２Ｈ）， ７，５６ （ｍ， ３Ｈ）， ８，０１ （ｍ， ２Ｈ）， １２，５３ （ｓ， １Ｈ）， １２，９９ （ｓ， １Ｈ）．
（実施例|１６）：３−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）ブタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，１７ （ｄ， ３Ｈ）， ２，６５ （ｍ， １Ｈ）， ２，８６ （ｍ， １Ｈ）， ３，０６ （ｍ， １Ｈ）， ７，５６ （ｍ， ３Ｈ）， ８，０１ （ｍ， ２Ｈ）， １２，３３ （ｓ， １Ｈ）， １３，１８ （ｓ， １Ｈ）．
（実施例|１７）：（Ｒ）−３−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）ブタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，１８ （ｄ， ３Ｈ）， ２，４６ （ｄ， １Ｈ）， ２，６９ （ｄ， １Ｈ）， ３，０６ （ｍ， １Ｈ）， ７，５８ （ｍ， ３Ｈ）， ８，００ （ｍ， ２Ｈ）， １２，３０ （ｓ， １Ｈ）， １３，２０ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|１８）：（Ｓ）−３−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）ブタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，１８ （ｄ， ３Ｈ）， ２，６６ （ｄ， １Ｈ）， ２，８５ （ｄ， １Ｈ）， ３，０８ （ｍ， １Ｈ）， ７，５７ （ｍ， ３Ｈ）， ８，００ （ｍ， ２Ｈ）， １２，３２ （ｓ， １Ｈ）， １３，１８ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|１９）：３−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，３１ （ｍ， ３Ｈ）， １，５０ （ｍ， １Ｈ）， １，９０ （ｍ， ３Ｈ）， ２，０８ （ｍ， １Ｈ）， ２，２８ （ｍ， １Ｈ）， ２，６２ （ｍ， １Ｈ）， ７，５６ （ｍ， ３Ｈ）， ８，０１ （ｍ， ２Ｈ）， １２，２０ （ｓ， １Ｈ）， １３，０９ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|２０）：４−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，３７ （ｍ， ２Ｈ）， １，４６ （ｍ， ２Ｈ）， １，９７ （ｔ， ４Ｈ）， ２，２３ （ｔ， １Ｈ）， ２，５６ （ｍ， １Ｈ）， ７，５７ （ｍ， ３Ｈ）， ８，０１ （ｍ， ２Ｈ）， １２，１６ （ｓ， １Ｈ）， １３，０８ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|２１）：４−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，４９ （ｍ， ６Ｈ）， １，８３ （ｍ， ６Ｈ）， ７，５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７，９９ （ｍ， ２Ｈ）， １２，０６ （ｓ， １Ｈ）， １３，０９ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|２２）：４−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，４−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，２３ （ｓ， ３Ｈ）， １，３１ （ｓ， ３Ｈ）， １，４３ （ｍ， ４Ｈ）， １，９４ （ｍ， ４Ｈ）， ７，５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７，９９ （ｍ， ２Ｈ）， １２，０６ （ｓ， １Ｈ）， １３，０８ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|２３）：４−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）−３−メチルブタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ ０，９６ （ｄ， ３Ｈ）， ２，１７ （ｍ， １Ｈ）， ２，２４ （ｍ， １Ｈ）， ２，３２ （ｍ， １Ｈ）， ２，３７ （ｍ， １Ｈ）， ２，４３ （ｍ， １Ｈ）， ７，５６ （ｍ， ３Ｈ）， ８，０１ （ｍ， ２Ｈ）， １２，１７ （ｓ， １Ｈ）， １３，１１ （ｓ， １Ｈ）．

中間体２の誘導体（Ｒ^１は、３−メチルフェニル）
（実施例|２４）：Ｃｉｓ−３−［５−シアノ−４−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸

アシル化剤として無水物を使用して、化合物を合成した。
【００６５】
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，３２ （ｍ， ３Ｈ）， １，５１ （ｍ， １Ｈ）， １，９０ （ｍ， ３Ｈ）， ２，０９ （ｍ， １Ｈ）， ２，２９ （ｍ， １Ｈ）， ２，３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２，６３ （ｍ， １Ｈ）， ７，３８ （ｍ， １Ｈ）， ７，４８ （ｔ， １Ｈ）， ７，８５ （ｍ， ２Ｈ）， １２，２ （ｓ， １Ｈ）， １３，１ （ｓ， １Ｈ）．

中間体３の誘導体（Ｒ^１は、２−クロロフェニル）
（実施例|２５）：４−［４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−４−メチルペンタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，２６ （ｓ， ６Ｈ）， １，９３ （ｔ， ２Ｈ）， ２，１５ （ｔ， ２Ｈ）， ７，６０ （ｍ， ４Ｈ）， １２，１６ （ｓ， １Ｈ）， １２，９１ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|２６）：ｃｉｓ−３−［４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
アシル化剤として無水物を使用して、化合物を合成した。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，３３ （ｍ， ３Ｈ）， １，４８ （ｍ， １Ｈ）， １，８９ （ｍ， ３Ｈ）， ２，０７ （ｍ， １Ｈ）， ２，２７ （ｍ， １Ｈ）， ２，６１ （ｍ， １Ｈ）， ７，５７ （ｍ， ４Ｈ）， １２，１７ （ｓ， １Ｈ）， １３，０８ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|２７）：４−［４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，４６ （ｍ， ４Ｈ）， １，９５ （ｍ， ４Ｈ）， ２，２１ （ｍ， １Ｈ）， ２，６５ （ｍ， １Ｈ）， ７，６０ （ｍ， ４Ｈ）， １２，１５ （ｓ， １Ｈ）， １３，０７ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|２８）：３−［４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−３−メチルブタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，２４ （ｓ， ６Ｈ）， ２，７８ （ｓ， ２Ｈ）， ７，６０ （ｍ， ４Ｈ）， １２，２９ （ｓ， １Ｈ）， １３，１０ （ｓ， １Ｈ）．

中間体４の誘導体（Ｒ^１は、３−クロロフェニル）
（実施例|２９）：４−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−４−メチルペンタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，２６ （ｓ， ６Ｈ）， １，９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２，１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７，６３ （ｄ， ２Ｈ）， ７，９６ （ｍ， １Ｈ）， ７，９９ （ｓ， １Ｈ）， １２，１８ （ｓ， １Ｈ）， １２，９０ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|２８）：４−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，８５ （ｑ， ２Ｈ）， ２，３１ （ｔ， ２Ｈ）， ２，５９ （ｔ， ２Ｈ）， ７，６３ （ｄ， ２Ｈ）， ７，９６ （ｍ， １Ｈ）， ７，９９ （ｓ， １Ｈ）， １２，１７ （ｓ， １Ｈ）， １３，１０ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|２９）：ｃｉｓ−３−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロペンタンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，８９ （ｍ， ４Ｈ）， １，９９ （ｍ， １Ｈ）， ２，２２ （ｍ， １Ｈ）， ２，８０ （ｍ， １Ｈ）， ３，０６ （ｍ， １Ｈ）， ７，６２ （ｄ， ２Ｈ）， ７，９６ （ｍ， １Ｈ）， ７，９９ （ｓ， １Ｈ）， １２，３８ （ｓ， １Ｈ）， １２，９０ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|３０）：ｔｒａｎｓ−３−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロペンタンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２，０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２，８７ （ｍ， １Ｈ）， ３，１４ （ｍ， １Ｈ）， ７，６３ （ｄ， ２Ｈ）， ７，９６ （ｍ， １Ｈ）， ７，９９ （ｓ， １Ｈ）， １２，２０ （ｓ， １Ｈ）， １３，０９ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|３１）：ｃｉｓ−２−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
アシル化剤として無水物を使用して、化合物を合成した。
【００６６】
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，３９ （ｍ， ３Ｈ）， １，６５ （ｍ， １Ｈ）， １，７８ （ｍ， ２Ｈ）， １，９３ （ｍ， １Ｈ）， ２，０９ （ｍ， １Ｈ）， ２，８０ （ｍ， １Ｈ）， ３，１２ （ｍ， １Ｈ）， ７，６３ （ｄ， ２Ｈ）， ７，９７ （ｍ， １Ｈ）， ８，００ （ｓ， １Ｈ）， １２，４６ （ｓ， １Ｈ）， １２，９８ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|３２）：ｔｒａｎｓ−２−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，３９ （ｍ， ３Ｈ）， １，６５ （ｍ， １Ｈ）， １，７７ （ｍ， ２Ｈ）， １，９４ （ｍ， １Ｈ）， ２，１０ （ｍ， １Ｈ）， ２，８０ （ｍ， １Ｈ）， ３，１３ （ｍ， １Ｈ）， ７，６３ （ｄ， ２Ｈ）， ７，９７ （ｍ， １Ｈ）， ８，００ （ｓ， １Ｈ）， １２，２９ （ｓ， １Ｈ）， １３，０６ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|３３）：ｃｉｓ−３−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
アシル化剤として無水物を使用して、化合物を合成した。
【００６７】
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，３１ （ｍ， ３Ｈ）， １，４９ （ｑ， １Ｈ）， １，８９ （ｍ， ３Ｈ）， ２，０８ （ｍ， １Ｈ）， ２，２８ （ｍ， １Ｈ）， ２，６１ （ｍ， １Ｈ）， ７，６２ （ｄ， ２Ｈ）， ７，９６ （ｍ， １Ｈ）， ７，９９ （ｓ， １Ｈ）， １２，１８ （ｓ， １Ｈ）， １３，１０ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|３４）：ｔｒａｎｓ−３−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，３１ （ｍ， ３Ｈ）， １，４９ （ｑ， １Ｈ）１ １，８９ （ｍ， ３Ｈ）， ２，０９ （ｍ， １Ｈ）， ２，２８ （ｍ， １Ｈ）， ２，６１ （ｍ， １Ｈ）， ７，６２ （ｄ， ２Ｈ）， ７，９６ （ｍ， １Ｈ）， ７，９９ （ｓ， １Ｈ）， １２，２５ （ｓ， １Ｈ）， １３，１１ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|３５）：ｃｉｓ−４−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，５８ （ｍ， ２Ｈ）， １，７０ （ｍ， ４）， １，９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２，５６ （ｍ， １Ｈ）， ２，６８ （ｍ， １Ｈ）， ７，６２ （ｄ， ２Ｈ）， ７，９６ （ｍ， １Ｈ）， ７，９９ （ｓ， １Ｈ）， １２，１９ （ｓ， １Ｈ）， １３，０１ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|３６）：ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，３７ （ｍ， ２Ｈ）， １，４５ （ｍ， ２Ｈ）， １，９７ （ｔ， ４Ｈ）， ２，２３ （ｔ， １Ｈ）， ２，５６ （ｍ， １Ｈ）， ７，６３ （ｄ， ２Ｈ）， ７，９７ （ｍ， １Ｈ）， ８，００ （ｓ， １Ｈ）， １２，２０ （ｓ， １Ｈ）， １３，０３ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|３７）：４−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ペンタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，１６ （ｄ， ３Ｈ）， １，７１ （ｍ， １Ｈ）， １，８８ （ｍ， １Ｈ）， ２，２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２，７３ （ｍ， １Ｈ）， ７，６３ （ｄ， ２Ｈ）， ７，９７ （ｍ， １Ｈ）， ８，００ （ｓ， １Ｈ）， １２，１９ （ｓ， １Ｈ）， １３，１６ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|３８）：（Ｒ）−４−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ペンタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，１６ （ｄ， ３Ｈ）， １，７２ （ｍ， １Ｈ）， １，８８ （ｍ， １Ｈ）， ２，２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２，７１ （ｍ， １Ｈ）， ７，６３ （ｄ， ２Ｈ）， ７，９７ （ｍ， １Ｈ）， ８，００ （ｓ， １Ｈ）， １２，１９ （ｓ， １Ｈ）， １３，１７ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|３９）：（Ｓ）−４−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ペンタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，１６ （ｄ， ３Ｈ）， １，７２ （ｍ， １Ｈ）， １，８８ （ｍ， １Ｈ）， ２，２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２，７３ （ｍ， １Ｈ）， ７，６２ （ｄ， ２Ｈ）， ７，９６ （ｍ， １Ｈ）， ７，９９ （ｓ， １Ｈ）， １２，１７ （ｓ， １Ｈ）， １３，１６ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|４０）：３−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−３−メチルブタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，２３ （ｓ， ６Ｈ）， ２，７７ （ｓ， ２Ｈ）， ７，６２ （ｄ， ２Ｈ）， ７，９６ （ｍ， １Ｈ）， ７，９９ （ｓ， １Ｈ）， １２，３５ （ｓ， １Ｈ）， １３，０９ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|４１）：３−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，１７ （ｄ， ３Ｈ）， ２，６６ （ｍ， １Ｈ）， ２，８６ （ｍ， １Ｈ）， ３，０７ （ｍ， １Ｈ）， ７，６３ （ｄ， ２Ｈ）， ７，９６ （ｍ， １Ｈ）， ７，９９ （ｓ， １Ｈ）， １２，３４ （ｓ， １Ｈ）， １３，１９ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|４２）：（Ｒ）−３−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，１８ （ｄ， ３Ｈ）， ２，４６ （ｄ， １Ｈ）， ２，７１ （ｄ， １Ｈ）， ３，０８ （ｍ， １Ｈ）， ７，６２ （ｄ， ２Ｈ）， ７，９６ （ｍ， １Ｈ）， ７，９９ （ｓ， １Ｈ）， １２，３５ （ｓ， １Ｈ）， １３，２２ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|４３）：（Ｓ）−３−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，１７ （ｄ， ３Ｈ）， ２，６５ （ｍ， １Ｈ）， ２，８５ （ｍ， １Ｈ）， ３，０７ （ｍ， １Ｈ）， ７，６２ （ｄ， ２Ｈ）， ７，９６ （ｍ， １Ｈ）， ７，９９ （ｓ， １Ｈ）， １２，３３ （ｓ， １Ｈ）， １３，１９ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|４４）：３−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，３１ （ｍ， ３Ｈ）， １，４９ （ｍ， １Ｈ）， １，８９ （ｍ， ３Ｈ）， ２，０９ （ｍ， １Ｈ）， ２，２８ （ｍ， １Ｈ）， ２，６１ （ｍ， １Ｈ）， ７，６３ （ｍ， ２Ｈ）， ８，０１ （ｍ， ２Ｈ）， １２，２４ （ｓ， １Ｈ）， １３，１１ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|４５）：４−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，４１ （ｍ， ４Ｈ）， １，９７ （ｍ， ４Ｈ）， ２，２３ （ｍ， １Ｈ）， ２，６７ （ｍ， １Ｈ）， ７，６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７，９９ （ｍ， ２Ｈ）， １２，２２ （ｓ， １Ｈ）， １２，９９ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|４６）：４−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，４７ （ｍ， ６Ｈ）， １，８１ （ｍ， ６Ｈ）， ７，６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７，９７ （ｍ， ２Ｈ）， １２，１６ （ｓ， １Ｈ）， １３，１０ （ｓ， １Ｈ）．

中間体５の誘導体（Ｒ^１は、２−フルオロフェニル）
（実施例|４７）：４−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−４−メチルペンタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，２６ （ｓ， ６Ｈ）， １，９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２，１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７，３９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７，４５ （ｄ， １Ｈ）， ７，６１ （ｍ， １Ｈ）， ７，７２ （ｍ， １Ｈ）， １２，１６ （ｓ， １Ｈ）， １２，９０ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|４８）：４−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，８５ （ｑ， ２Ｈ）， ２，３１ （ｔ， ２Ｈ）， ２，５９ （ｔ， ２Ｈ）， ７，３９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７，４５ （ｄ， １Ｈ）， ７，６１ （ｍ， １Ｈ）， ７，７２ （ｍ， １Ｈ）， １２，１４ （ｓ， １Ｈ）， １３，１１ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|４９）：４−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−３−メチルブタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ ０，９６ （ｄ， ３Ｈ）， ２，１６ （ｍ， １Ｈ）， ２，２３ （ｍ， １Ｈ）， ２，３１ （ｍ， １Ｈ）， ２，３６ （ｍ， １Ｈ）， ２，４２ （ｍ， １Ｈ）， ７，３９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７，４５ （ｄ， １Ｈ）， ７，６１ （ｍ， １Ｈ）， ７，７２ （ｍ， １Ｈ）， １２，１５ （ｓ， １Ｈ）， １３，０９ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|５０）：ｃｉｓ−３−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロペンタンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，８９ （ｍ， ４Ｈ）， ２，０１ （ｍ， １Ｈ）， ２，２３ （ｍ， １Ｈ）， ２，８０ （ｍ， １Ｈ）， ３，０８ （ｍ， １Ｈ）， ７，３９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７，４５ （ｄ， １Ｈ）， ７，６１ （ｍ， １Ｈ）， ７，７２ （ｍ， １Ｈ）， １２，３５ （ｓ， １Ｈ）， １２，９０ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|５１）：ｔｒａｎｓ−３−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロペンタンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２，０９ （ｍ， ４Ｈ）， ２，８８ （ｍ， １Ｈ）， ３，１５ （ｍ， １Ｈ）， ７，３９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７，４５ （ｄ， １Ｈ）， ７，６１ （ｍ， １Ｈ）， ７，７２ （ｍ， １Ｈ）， １２，１７ （ｓ， １Ｈ）， １３，０９ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|５２）：ｃｉｓ−２−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，３６ （ｍ， ３Ｈ）， １，６２ （ｍ， １Ｈ）， １，７６ （ｍ， ２Ｈ）， １，９２ （ｍ， １Ｈ），
２，０８ （ｍ， １Ｈ）， ２，７９ （ｍ， １Ｈ）， ３，１２ （ｍ， １Ｈ）， ７，３９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７，４５ （ｄ， １Ｈ）， ７，６１ （ｍ， １Ｈ）， ７，７２ （ｍ， １Ｈ）， １２，３５ （ｓ， １Ｈ）， １２，９６ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|５３）：ｔｒａｎｓ−２−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，３７ （ｍ， ３Ｈ）， １，６３ （ｍ， １Ｈ）， １，７７ （ｍ， ２Ｈ）， １，９２ （ｍ， １Ｈ），
２，０９ （ｍ， １Ｈ）， ２，８０ （ｍ， １Ｈ）， ３，１２ （ｍ， １Ｈ）， ７，３９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７，４５ （ｄ， １Ｈ）， ７，６１ （ｍ， １Ｈ）， ７，７２ （ｍ， １Ｈ）， １２，２２ （ｓ， １Ｈ）， １３，０４（ｓ， １Ｈ）．

（実施例|５４）：ｃｉｓ−３−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
アシル化剤として無水物を使用して、化合物を合成した。
【００６８】
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，３３ （ｍ， ３Ｈ）， １，４７ （ｑ， １Ｈ）， １，９０ （ｍ， ３Ｈ）， ２，０８ （ｄ， １Ｈ）， ２，２７ （ｍ， １Ｈ）， ２，６１ （ｍ， １Ｈ）， ７，４０ （ｑ， １Ｈ）， ７，４５ （ｄ， １Ｈ）， ７，６１ （ｍ， １Ｈ）， ７，７１ （ｍ， １Ｈ）， １２，２２ （ｓ， １Ｈ）， １３，１１ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|５５）：ｔｒａｎｓ−３−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，３２ （ｍ， ３Ｈ）， １，４８ （ｑ， １Ｈ）， １，９０ （ｍ， ３Ｈ）， ２，０９ （ｄ， １Ｈ）， ２，２７ （ｍ， １Ｈ）， ２，６１ （ｍ， １Ｈ）， ７，４０ （ｑ， １Ｈ）， ７，４５ （ｄ， １Ｈ）， ７，６１ （ｍ， １Ｈ）， ７，７１ （ｍ， １Ｈ）， １２，２６ （ｓ， １Ｈ）， １３，１２ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|５６）：ｃｉｓ−４−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ１ ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，５５ （ｍ， ２Ｈ）， １，７０ （ｍ， ４Ｈ）， １，９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２，２３ （ｔ， １Ｈ）， ２，６７ （ｍ， １Ｈ）， ７，３９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７，４５ （ｄ， １Ｈ）， ７，６１ （ｍ， １Ｈ）， ７，７２ （ｍ， １Ｈ）， １２，１６ （ｓ， １Ｈ）， １３，１０ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|５７）：ｔｒａｎｓ−４−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，３５ （ｍ， ２Ｈ）， １，４６ （ｍ， ２Ｈ）， １，９６ （ｔ， ４Ｈ）， ２，２３ （ｔ， １Ｈ）， ２，６５ （ｍ， １Ｈ）， ７，３９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７，４５ （ｄ， １Ｈ）， ７，６１ （ｍ， １Ｈ）， ７，７２ （ｍ， １Ｈ）， １２，１５ （ｓ， １Ｈ）， １３，０９ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|５８）：４−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ペンタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，１７ （ｄ， ３Ｈ）， １，６８ （ｍ， １Ｈ）， １，８６ （ｍ， １Ｈ）， ２，２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２，７２ （ｍ， １Ｈ）， ７，３９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７，４５ （ｄ， １Ｈ）， ７，６１ （ｍ， １Ｈ）， ７，７２ （ｍ， １Ｈ）， １２，１９ （ｓ， １Ｈ）， １３，２０ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|５９）：（Ｒ）−４−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ペンタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，１６ （ｄ， ３Ｈ）， １，６９ （ｍ， １Ｈ）， １，８７ （ｍ， １Ｈ）， ２，２３ （ｍ， ２Ｈ），２，７１ （ｍ， １Ｈ）， ７，３９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７，４５ （ｄ， １Ｈ）， ７，６１ （ｍ， １Ｈ）， ７，７２ （ｍ， １Ｈ）， １２，１７ （ｓ， １Ｈ）， １３，１４ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|６０）：（Ｓ）−４−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ペンタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，１５ （ｄ， ３Ｈ）， １，６７ （ｍ， １Ｈ）， １，８６ （ｍ， １Ｈ）， ２，２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２，７２ （ｍ， １Ｈ）， ７，３９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７，４５ （ｄ， １Ｈ）， ７，６１ （ｍ， １Ｈ）， ７，７２ （ｍ， １Ｈ）， １２，１７ （ｓ， １Ｈ）， １３，１８ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|６１）：３−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−３−メチルブタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，２３ （ｓ， ６Ｈ）， ２，７７ （ｓ， ２Ｈ）， ７，３９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７，４５ （ｄ， １Ｈ）， ７，６１ （ｍ， １Ｈ）， ７，７２ （ｍ， １Ｈ）， １２，２８ （ｓ， １Ｈ）， １３，１１ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|６２）：３−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，１７ （ｄ， ３Ｈ）， ２，６５ （ｍ， １Ｈ）， ２，８６ （ｍ， １Ｈ）， ３，０５ （ｍ， １Ｈ）， ７，３９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７，４５ （ｄ， １Ｈ）， ７，６１ （ｍ， １Ｈ）， ７，７２ （ｍ， １Ｈ）， １２，３１ （ｓ， １Ｈ）， １３，１９ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|６３）：（Ｒ）−３−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，１８ （ｄ， ３Ｈ）， ２，４５ （ｍ， １Ｈ）， ２，６９ （ｍ， １Ｈ）， ３，０５ （ｍ， １Ｈ）， ７，３９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７，４５ （ｄ， １Ｈ）， ７，６１ （ｍ， １Ｈ）， ７，７２ （ｍ， １Ｈ）， １２，２７ （ｓ， １Ｈ）， １３，２１ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|６４）：（Ｓ）−３−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，１７ （ｄ， ３Ｈ）， ２，６５ （ｍ， １Ｈ）， ２，８６ （ｍ， １Ｈ）， ３，０６ （ｍ， １Ｈ）， ７，３９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７，４５ （ｄ， １Ｈ）， ７，６１ （ｍ， １Ｈ）， ７，７２ （ｍ， １Ｈ）， １２，２８ （ｓ， １Ｈ）， １３，１７ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|６５）：３−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，３２ （ｍ， ３Ｈ）， １，４８ （ｑ， １Ｈ）， １，９０ （ｍ， ３Ｈ）， ２，０９ （ｄ， １Ｈ）， ２，２７ （ｍ， １Ｈ）， ２，６１ （ｍ， １Ｈ）， ７，４０ （ｑ， １Ｈ）， ７，４５ （ｄ， １Ｈ）， ７，６１ （ｍ， １Ｈ）， ７，７１ （ｍ， １Ｈ）， １２，２６ （ｓ， １Ｈ）， １３，１２ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|６６）：４−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，４８ （ｍ， ４Ｈ）， １，９６ （ｔ， ４Ｈ）， ２，２３ （ｔ， １Ｈ）， ２，５７ （ｍ， １Ｈ）， ７，３９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７，４５ （ｄ， １Ｈ）， ７，６１ （ｍ， １Ｈ）， ７，７２ （ｍ， １Ｈ）， １２，１５ （ｓ， １Ｈ）， １３，０９ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|６７）：４−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，４６ （ｍ， ６Ｈ）， １，８４ （ｍ， ６Ｈ）， ７，３９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７，４５ （ｄ， １Ｈ）， ７，６１ （ｍ， １Ｈ）， ７，７２ （ｍ， １ Ｈ）， １２，０５ （ｓ， １Ｈ）， １３，０８ （ｓ， １Ｈ）．

中間体６の誘導体（Ｒ^１は、３−フルオロフェニル）
（実施例|６８）：４−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−４−メチルペンタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，２６ （ｓ， ６Ｈ）， １，９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２，１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７，４２ （ｍ， １Ｈ）， ７，６６ （ｑ， １Ｈ）， ７，７７ （ｄ， １Ｈ）， ７，８７ （ｄ， １Ｈ）， １２，１９ （ｓ， １Ｈ）， １２，８９ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|６９）：４−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，８５ （ｑ， ２Ｈ）， ２，３１ （ｔ， ２Ｈ）， ２，６０ （ｔ， ２Ｈ）， ７，４１ （ｍ， １Ｈ）， ７，６５ （ｑ， １Ｈ）， ７，７７ （ｍ， １Ｈ）， ７，８８ （ｍ， １Ｈ）， １２，１７ （ｓ， １Ｈ）， １３，１１ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|７０）：４−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−３−メチルブタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ ０，９６ （ｄ， ３Ｈ）， ２，１６ （ｍ， １Ｈ）， ２，２３ （ｍ， １Ｈ）， ２，３１ （ｍ， １Ｈ）， ２，３７ （ｍ， １Ｈ）， ２，４２ （ｍ， １Ｈ）， ７，４０ （ｍ， １Ｈ）， ７，６４ （ｑ， １Ｈ）， ７，７６ （ｍ， １Ｈ）， ７，８７ （ｍ， １Ｈ）， １２，１８ （ｓ， １Ｈ）， １３，１２ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|７１）：ｃｉｓ−３−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロペンタンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，８９ （ｍ， ４Ｈ）， １，９９ （ｍ， １Ｈ）， ２，２３ （ｍ， １Ｈ）， ２，７９ （ｍ， １Ｈ）， ３，０８ （ｍ， １Ｈ）， ７，４０ （ｍ， １Ｈ）， ７，６４ （ｑ， １Ｈ）， ７，７６ （ｍ， １Ｈ）， ７，８７ （ｍ， １Ｈ）， １２，３９ （ｓ， １Ｈ）， １２，９１ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|７２）：ｔｒａｎｓ−３−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロペンタンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２，０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２，８８ （ｍ， １Ｈ）， ３，１４ （ｍ， １Ｈ）， ７，４０ （ｍ， １Ｈ）， ７，６４ （ｑ， １Ｈ）， ７，７６ （ｍ， １Ｈ）， ７，８７ （ｍ， １Ｈ）， １２，２０ （ｓ， １Ｈ）， １３，０９ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|７３）：ｃｉｓ−２−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
アシル化剤として無水物を使用して、化合物を合成した。
【００６９】
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，３９ （ｍ， ３Ｈ）， １，６５ （ｍ， １Ｈ）， １，７７ （ｍ， ２Ｈ）， １，９３８ （ｍ， １Ｈ）， ２，０９ （ｍ， １Ｈ）， ２，８１ （ｍ， １Ｈ）， ３，１２ （ｍ， １Ｈ）， ７，３９ （ｍ， １Ｈ）， ７，６３ （ｑ， １Ｈ）， ７，７６ （ｍ， １Ｈ）， ７，８７ （ｍ， １Ｈ）， １２，４２ （ｓ， １Ｈ）， １２，９５ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|７４）：ｔｒａｎｓ−２−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，３９ （ｍ， ３Ｈ）， １，６６ （ｍ， １Ｈ）， １，７７ （ｍ， ２Ｈ）， １，９２ （ｍ， １Ｈ）， ２，１０ （ｍ， １Ｈ）， ２，８１ （ｍ， １Ｈ）， ３，１３ （ｍ， １Ｈ）， ７，３９ （ｍ， １Ｈ）， ７，６３ （ｑ， １Ｈ）， ７，７６ （ｍ， １Ｈ）， ７，８７ （ｍ， １Ｈ）， １２，２７ （ｓ， １Ｈ）， １３，０５ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|７５）：ｃｉｓ−３−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
アシル化剤として無水物を使用して、化合物を合成した。
【００７０】
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，３３ （ｍ， ３Ｈ）， １，４７ （ｑ， １Ｈ）， １，９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２，０９ （ｄ， １Ｈ）， ２，２８ （ｍ， １Ｈ）， ２，６３ （ｍ， １Ｈ）， ７，４０ （ｍ， １Ｈ）， ７，６５ （ｑ， １Ｈ）， ７，７３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７，８５ （ｍ， １Ｈ）， １２，１７ （ｓ， １Ｈ）， １３，１１ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|７６）：ｔｒａｎｓ−３−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，３２ （ｍ， ３Ｈ）， １，４７ （ｑ， １Ｈ）， １，９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２，１０ （ｄ， １Ｈ）， ２，２８ （ｍ， １Ｈ）， ２，６３ （ｍ， １Ｈ）， ７，４１ （ｍ， １Ｈ）， ７，６５ （ｑ， １Ｈ）， ７，７３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７，８５ （ｍ， １Ｈ）， １２，２６ （ｓ， １Ｈ）， １３，１２ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|７７）：ｃｉｓ−４−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，５２ （ｍ， ２Ｈ）， １，７０ （ｍ， ４）， １，９５ （ｍ， ２）， ２，２２ （ｍ， １Ｈ）， ２，６５ （ｍ， １Ｈ）， ７，４０ （ｍ， １Ｈ）， ７，６４ （ｑ， １Ｈ）， ７，７６ （ｍ， １Ｈ）， ７，８７ （ｍ， １Ｈ）， １２，１９ （ｓ， １Ｈ）， １３，０９ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|７８）：ｔｒａｎｓ−４−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，３４ （ｍ， ２Ｈ）， １，４６ （ｍ， ２Ｈ）， １，９７ （ｔ， ４Ｈ）， ２，２３ （ｔ， １Ｈ）， ２，５５ （ｍ， １Ｈ）， ７，４２ （ｍ， １Ｈ）， ７，６５ （ｑ， １ Ｈ）， ７，７４ （ｄｄ， １Ｈ）， ７，８５ （ｄｄ， １Ｈ）， １２，１５ （ｓ， １Ｈ）， １３，１１ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|７９）：４−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ペンタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，１６ （ｄ， ３Ｈ）， １，７１ （ｍ， １Ｈ）， １，８７ （ｍ， １Ｈ）， ２，２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２，７３ （ｍ， １Ｈ）， ７，４１ （ｍ， １Ｈ）， ７，６５ （ｑ， １Ｈ）， ７，７４ （ｍ， １Ｈ）， ７，８５ （ｍ， １Ｈ）， １２，１９ （ｓ， １Ｈ）， １３，１５ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|８０）：（Ｒ）−４−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ペンタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，１６ （ｄ， ３Ｈ）， １，７２ （ｍ， １Ｈ）， １，８８ （ｍ， １Ｈ）， ２，２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２，７２ （ｍ， １Ｈ）， ７，３９ （ｍ， １Ｈ）， ７，６５ （ｑ， １Ｈ）， ７，７３ （ｍ， １Ｈ）， ７，８５ （ｍ， １Ｈ）， １２，２０ （ｓ， １Ｈ）， １３，１４ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|８１）：（Ｓ）−４−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ペンタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，１６ （ｄ， ３Ｈ）， １，７２ （ｍ， １Ｈ）， １，８８ （ｍ， １Ｈ）， ２，２３ （ｔ， ２Ｈ）， ２，７３ （ｍ， １Ｈ）， ７，４１ （ｍ， １Ｈ）， ７，６４ （ｑ， １Ｈ）， ７，７４ （ｍ， １Ｈ）， ７，８６ （ｍ， １Ｈ）， １２，１８ （ｓ， １Ｈ）， １３，１６ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|８２）：３−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−３−メチルブタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，２３ （ｓ， ６Ｈ）， ２，７６ （ｓ， ２Ｈ）， ７，４１ （ｍ， １Ｈ）， ７，６５ （ｑ， １Ｈ）， ７，７３ （ｍ， １Ｈ）， ７，８５ （ｍ， １Ｈ）， １２，３４ （ｓ， １Ｈ）， １３，１２ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|８３）：３−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，１７ （ｄ， ３Ｈ）， ２，６６ （ｍ， １Ｈ）， ２，８７ （ｍ， １Ｈ）， ３，０９ （ｍ， １Ｈ）， ７，４２ （ｍ， １Ｈ）， ７，６５ （ｑ， １Ｈ）， ７，７４ （ｄｄ， １Ｈ）， ７，８６ （ｄ， １Ｈ）， １２，３４ （ｓ， １Ｈ）， １３，２１ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|８４）：（Ｒ）−３−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，１８ （ｄ， ３Ｈ）， ２，４５ （ｍ， １Ｈ）， ２，６９ （ｍ， １Ｈ）， ３，０７ （ｍ， １Ｈ），
７，４０ （ｍ， １Ｈ）， ７，６４ （ｑ， １Ｈ）， ７，７６ （ｍ， １Ｈ）， ７，８７ （ｍ， １Ｈ）， １２，３１ （ｓ， １Ｈ）， １３，２２ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|８５）：（Ｓ）−３−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，１７ （ｄ， ３Ｈ）， ２，６５ （ｍ， １Ｈ）， ２，８６ （ｍ， １Ｈ）， ３，１０ （ｍ， １Ｈ），
７，４１ （ｍ， １Ｈ）， ７，６４ （ｑ， １Ｈ）， ７，７５ （ｍ， １Ｈ）， ７，８６ （ｍ， １Ｈ）， １２，３３ （ｓ， １Ｈ）， １３，２０ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|８６）：３−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，３２ （ｍ， ３Ｈ）， １，４８ （ｍ， １Ｈ）， １，９０ （ｍ， ３Ｈ）， ２，１０ （ｍ， １Ｈ）， ２，２９ （ｍ， １Ｈ）， ２，６３ （ｍ， １Ｈ）， ７，４２ （ｍ， １Ｈ）， ７，６５ （ｑ， １Ｈ）， ７，７４ （ｄｄ， １Ｈ）， ７，８６ （ｄ， １Ｈ）， １２，２５ （ｓ， １Ｈ）， １３，１２ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|８７）：４−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，４７ （ｍ， ４Ｈ）， １，９６ （ｔ， ４Ｈ）， ２，２３ （ｔ， １Ｈ）， ２，５７ （ｍ， １Ｈ），７，４２ （ｍ， １Ｈ）， ７，６５ （ｑ， １Ｈ）， ７，７４ （ｄｄ， １Ｈ）， ７，８６ （ｄ， １Ｈ）， １２，１６ （ｓ， １Ｈ）， １３，１１ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|８８）：４−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，５０ （ｍ， ６Ｈ）， １，８４ （ｍ， ６Ｈ）， ７，４２ （ｍ， １ Ｈ）， ７，６５ （ｑ， １ Ｈ）， ７，７４ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７，８６ （ｄ， １Ｈ）， １２，０８ （ｓ， １Ｈ）， １３，１１ （ｓ， １Ｈ）．

中間体７の誘導体（Ｒ^１は、４−フルオロフェニル）
（実施例|８９）：４−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−４−メチルペンタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，２６ （ｓ， ６Ｈ）， １，９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２，１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７，３９ （ｔ， ２Ｈ）， ８，０３ （ｍ， ２Ｈ）， １２，１８ （ｓ， １ Ｈ）， １２，８８ （ｓ， １ Ｈ）．

（実施例|９０）：４−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，８５ （ｑ， ２Ｈ）， ２，３１ （ｔ， ２Ｈ）， ２，５９ （ｔ， ２Ｈ）， ７，３９ （ｔ， ２Ｈ）， ８，０２ （ｍ， ２Ｈ）， １２，１７ （ｓ， １ Ｈ）， １３，１０ （ｓ， １ Ｈ）．

（実施例|９１）：４−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−３−メチルブタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ ０，９６ （ｄ， ３Ｈ）， ２，１７ （ｍ， １ Ｈ）， ２，２４ （ｍ， １ Ｈ）， ２，３２ （ｍ， １ Ｈ）， ２，３７ （ｍ， １ Ｈ）， ２，４３ （ｍ， １ Ｈ）， ７，３９ （ｔ， ２Ｈ）， ８，０３ （ｍ， ２Ｈ）， １２，１９ （ｓ， １ Ｈ）， １３，１２ （ｓ， １ Ｈ）．

（実施例|９２）：ｃｉｓ−３−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロペンタンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，８８ （ｍ， ４Ｈ）， １，９９ （ｍ， １ Ｈ）， ２，２３ （ｍ， １ Ｈ）， ２，７９ （ｍ， １ Ｈ）， ３，０６ （ｍ， １ Ｈ）， ７，３９ （ｔ， ２Ｈ）， ８，０３ （ｍ， ２Ｈ）， １２，３８ （ｓ， １ Ｈ）， １２，９２ （ｓ， １ Ｈ）．

（実施例|９３）：ｔｒａｎｓ−３−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロペンタンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２，０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２，８９ （ｍ， １ Ｈ）， ３，１５ （ｍ， １ Ｈ）， ７，３９ （ｔ， ２Ｈ）， ８，０３ （ｍ， ２Ｈ）， １２，２１ （ｓ， １ Ｈ）， １３，１０ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|９４）：ｃｉｓ−２−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
アシル化剤として無水物を使用して、化合物を合成した。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，３８ （ｍ， ３Ｈ）， １，６４ （ｍ， １Ｈ）， １，７７ （ｍ， ２Ｈ）， １，９２ （ｍ， １Ｈ）， ２，０７ （ｍ， １ Ｈ）， ２，８０ （ｍ， １ Ｈ）， ３，１２ （ｍ， １ Ｈ）， ７，３９ （ｔ， ２Ｈ）， ８，０３ （ｍ， ２Ｈ）， １２，４２ （ｓ， １ Ｈ）， １２，９７ （ｓ， １ Ｈ）．

（実施例|９５）：ｔｒａｎｓ−２−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，３８ （ｍ， ３Ｈ）， １，６５ （ｍ， １ Ｈ）， １，７６ （ｍ， ２Ｈ）， １，９２ （ｍ， １ Ｈ）， ２，１０ （ｍ， １ Ｈ）， ２，８０ （ｍ， １ Ｈ）， ３，１３ （ｍ， １ Ｈ）， ７，３９ （ｔ， ２Ｈ）， ８，０３ （ｍ， ２Ｈ）， １２，２７ （ｓ， １ Ｈ）， １３，０５ （ｓ， １ Ｈ）．

（実施例|９６）：ｃｉｓ−３−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
アシル化剤として無水物を使用して、化合物を合成した。
【００７１】
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，３２ （ｍ， ３Ｈ）， １，４７ （ｑ， １Ｈ）， １，９０ （ｍ， ３Ｈ）， ２，０９ （ｄ， １Ｈ），２，２８ （ｍ， １ Ｈ）， ２，６３ （ｍ， １ Ｈ）， ７，３９ （ｔ， ２Ｈ）， ８，０３ （ｍ， ２Ｈ）， １２，１８ （ｓ， １ Ｈ）， １３，１１ （ｓ， １ Ｈ）．

（実施例|９７）：ｔｒａｎｓ−３−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，３１ （ｍ， ３Ｈ）， １，４７ （ｑ， １ Ｈ）， １，９０ （ｍ， ３Ｈ）， ２，０９ （ｄ， １ Ｈ）， ２，２８ （ｍ， １ Ｈ）， ２，６３ （ｍ， １Ｈ）， ７，３９ （ｔ， ２Ｈ）， ８，０３ （ｍ， ２Ｈ）， １２，２４ （ｓ， １ Ｈ）， １３，１０ （ｓ， １ Ｈ）．

（実施例|９８）：ｃｉｓ−４−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，５６ （ｍ， ２Ｈ）， １，７０ （ｍ， ４）， １，９５ （ｍ， ２）， ２，２２ （ｍ， １ Ｈ）， ２，５７ （ｍ， １ Ｈ）， ７，３９ （ｔ， ２Ｈ）， ８，０３ （ｍ， ２Ｈ）， １２，６ （ｓ， １ Ｈ）， １３，１０ （ｓ， １ Ｈ）．

（実施例|９９）：ｔｒａｎｓ−４−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，３７ （ｍ， ２Ｈ）， １，４６ （ｍ， ２）， １，９６ （ｍ， ４）， ２，２３ （ｍ， １ Ｈ）， ２，５７ （ｍ， １ Ｈ）， ７，３９ （ｔ， ２Ｈ）， ８，０２ （ｍ， ２Ｈ）， １２，１８ （ｓ， １ Ｈ）， １３，０９ （ｓ， １ Ｈ）．

（実施例|１００）：４−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ペンタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，１７ （ｄ， ３Ｈ）， １，７２ （ｍ， １ Ｈ）， １，８７ （ｍ， １ Ｈ）， ２，２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２，７４ （ｍ， １ Ｈ）， ７，３９ （ｔ， ２Ｈ）， ８，０３ （ｍ， ２Ｈ）， １２，１９ （ｓ， １ Ｈ）， １３，１８ （ｓ， １ Ｈ）．

（実施例|１０１）：（Ｒ）−４−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ペンタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，１６ （ｄ， ３Ｈ）， １，７３ （ｍ， １ Ｈ）， １，８８ （ｍ， １ Ｈ）， ２，２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２，７３ （ｍ， １ Ｈ）， ７，３９ （ｔ， ２Ｈ）， ８，０３ （ｍ， ２Ｈ）， １２，１７ （ｓ， １ Ｈ）， １３，１４ （ｓ， １ Ｈ）．

（実施例|１０２）：（Ｓ）−４−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ペンタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，１７ （ｄ， ３Ｈ）， １，７２ （ｍ， １ Ｈ）， １，８８ （ｍ， １ Ｈ）， ２，２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２，７４ （ｍ， １ Ｈ）， ７，３９ （ｔ， ２Ｈ）， ８，０３ （ｍ， ２Ｈ）， １２，１８ （ｓ， １ Ｈ）， １３，１６ （ｓ， １ Ｈ）．

（実施例|１０３）：３−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−３−メチルブタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，２３ （ｓ， ６Ｈ）， ２，７８ （ｓ， ２Ｈ）， ７，３９ （ｔ， ２Ｈ）， ８，０３ （ｍ， ２Ｈ）， １２，３５ （ｓ， １ Ｈ）， １３，１０ （ｓ， １ Ｈ）．

（実施例|１０４）：３−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，１７ （ｄ， ３Ｈ）， ２，６５ （ｍ， １ Ｈ）， ２，８６ （ｍ， １Ｈ）， ３，０８ （ｍ， １ Ｈ）， ７，３９ （ｔ， ２Ｈ）， ８，０３ （ｍ， ２Ｈ）， １２，３４ （ｓ， １ Ｈ）， １３，２０ （ｓ， １ Ｈ）．

（実施例|１０５）：（Ｒ）−３−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，１８ （ｄ， ３Ｈ）， ２，４５ （ｍ， １ Ｈ）， ２，７０ （ｍ， １ Ｈ）， ３，０６ （ｍ， １ Ｈ）， ７，３９ （ｔ， ２Ｈ）， ８，０３ （ｍ， ２Ｈ）， １２，３１ （ｓ， １ Ｈ）， １３，２２ （ｓ， １ Ｈ）．

（実施例|１０６）：（Ｓ）−３−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，１７ （ｄ， ３Ｈ）， ２，６５ （ｍ， １ Ｈ）， ２，８６ （ｍ， １Ｈ）， ３，０８ （ｍ， １ Ｈ）， ７，３９ （ｔ， ２Ｈ）， ８，０４ （ｍ， ２Ｈ）， １２，３２ （ｓ， １ Ｈ）， １３，１９ （ｓ， １ Ｈ）．

（実施例|１０７）：３−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，３２ （ｍ， ３Ｈ）， １，５１ （ｍ， １ Ｈ）， １，９０ （ｍ， ３Ｈ）， ２，０９ （ｍ， １ Ｈ）， ２，２８ （ｍ， １Ｈ）， ２，６３ （ｍ， １Ｈ）， ７，３７ （ｔ， ２Ｈ）， ８，０２ （ｍ， ２Ｈ）， １２，２４ （ｓ， １ Ｈ）， １３，１０ （ｓ， １ Ｈ）．

（実施例|１０８）：４−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，４８ （ｍ， ４Ｈ）， １，９６ （ｔ， ４Ｈ）， ２，２３ （ｔ， １ Ｈ）， ２，５６ （ｍ， １ Ｈ）， ７，３９ （ｔ， ２Ｈ）， ８，０４ （ｍ， ２Ｈ）， １２，１６ （ｓ， １ Ｈ）， １３，０８ （ｓ， １ Ｈ）．

（実施例|１０９）：４−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，５０ （ｍ， ６Ｈ）， １，８３ （ｍ， ６Ｈ）， ７，４０ （ｔ， ２Ｈ）， ８，０６ （ｍ， ２Ｈ）， １２，０７ （ｓ， １ Ｈ）， １３，１０ （ｓ， １ Ｈ）．

中間体８の誘導体（Ｒ^１は、３，４−ジフルオロフェニル）
（実施例|１１０）：４−［５−シアノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−４−メチルペンタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，２６ （ｓ， ６Ｈ）， １，９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２，１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７，６９ （ｑ， １Ｈ）， ７，８６ （ｍ， １ Ｈ）， ７，９５ （ｍ， １ Ｈ）， １２，１６ （ｓ， １ Ｈ）， １２，９０ （ｓ， １ Ｈ）．

（実施例|１１１）：ｃｉｓ−３−［５−シアノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
アシル化剤として無水物を使用して、化合物を合成した。
【００７２】
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，３３ （ｍ， ３Ｈ）１ １，４７ （ｑ， １ Ｈ）， １，９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２，０９ （ｄ， １ Ｈ）， ２，２８ （ｍ， １ Ｈ）， ２，６３ （ｍ， １ Ｈ）， ７，６９ （ｑ， １ Ｈ）， ７，８６ （ｍ， １ Ｈ）， ７，９５ （ｍ， １ Ｈ）， １２，２４ （ｓ， １ Ｈ）， １３，１２ （ｓ， １ Ｈ）．

（実施例|１１２）：４−［５−シアノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，５１ （ｍ， ４Ｈ）， １，９５ （ｔ， ４Ｈ）１ ２，２３ （ｔ， １ Ｈ）， ２，５６ （ｍ， １ Ｈ）， ７，６９ （ｑ， １ Ｈ）， ７，８７ （ｍ， １ Ｈ）， ７，９６ （ｍ， １ Ｈ）， １２，１６ （ｓ， １ Ｈ）， １３，１１ （ｓ， １ Ｈ）．

中間体９の誘導体（Ｒ^１は、３，５−ジフルオロフェニル）
（実施例|１１３）：４−［５−シアノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−４−メチルペンタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，２６ （ｓ， ６Ｈ）， １，９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２，１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７，５０ （ｍ， １ Ｈ）， ７，６４ （ｄｄ， ２Ｈ）， １２，１６ （ｓ， １ Ｈ）， １２，８９ （ｓ， １ Ｈ）．

（実施例|１１４）：ｃｉｓ−３−［５−シアノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
アシル化剤として無水物を使用して、化合物を合成した。
【００７３】
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，３４ （ｍ， ３Ｈ）， １，４７ （ｑ， １ Ｈ）， １，９０ （ｍ， ３Ｈ）， ２，０９ （ｄ， １ Ｈ）， ２，２８ （ｍ， １ Ｈ）， ２，６３ （ｍ， １ Ｈ）， ７，４９ （ｍ， １ Ｈ）， ７，６３ （ｄｄ， ２Ｈ）， １２，１７ （ｓ， １ Ｈ）， １３，１３ （ｓ， １ Ｈ）．

（実施例|１１５）：４−［５−シアノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，５０ （ｍ， ４Ｈ）， １，９６ （ｔ， ４Ｈ）， ２，２３ （ｔ， １ Ｈ）， ２，５６ （ｍ， １ Ｈ）， ７，４９ （ｍ， １ Ｈ）， ７，６３ （ｄｄ， ２Ｈ）， １２，１６ （ｓ， １ Ｈ）， １３，１１ （ｓ， １ Ｈ）．

中間体１０の誘導体（Ｒ^１は、２，５−ジフルオロフェニル）
（実施例|１１６）：４−［５−シアノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−４−メチルペンタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，２６ （ｓ， ６Ｈ）， １，９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２，１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７，５３ （ｍ， ３Ｈ）， １２，１５ （ｓ， １ Ｈ）， １２，８８ （ｓ， １ Ｈ）．

（実施例|１１７）：ｃｉｓ−３−［５−シアノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
アシル化剤として無水物を使用して、化合物を合成した。
【００７４】
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，３４ （ｍ， ３Ｈ）， １，４７ （ｑ， １ Ｈ）， １，９０ （ｍ， ３Ｈ）， ２，０９ （ｄ， １ Ｈ）， ２，２８ （ｍ， １ Ｈ）， ２，６３ （ｍ， １ Ｈ）， ７，５４ （ｍ， ３Ｈ）， １２，１５ （ｓ， １ Ｈ）， １３，１１ （ｓ， １ Ｈ）．

（実施例|１１８）：４−［５−シアノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，５０ （ｍ， ４Ｈ）， １，９６ （ｔ， ４Ｈ）， ２，２３ （ｔ， １ Ｈ）， ２，５６ （ｍ， １ Ｈ）， ７，５３ （ｍ， ３Ｈ）， １２，１５ （ｓ， １ Ｈ）， １３，１０ （ｓ， １ Ｈ）．

中間体１１の誘導体（Ｒ^１は、３−（トリフルオロメチル）フェニル）
（実施例|１１９）：ｃｉｓ−３−［５−シアノ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
アシル化剤として無水物を使用して、化合物を合成した。

ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，３３ （ｍ， ３Ｈ）， １，４９ （ｍ， １ Ｈ）， １，９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２，１１ （ｍ， １ Ｈ）， ２，３０ （ｍｆ １ Ｈ）， ２，６４ （ｍ， １Ｈ）１ ７，８７ （ｔ， １ Ｈ）， ７，９３ （ｄ， １ Ｈ）， ８，３１ （ｓ， １ Ｈ）， ８，３４ （ｄ， １ Ｈ）， １２，２６ （ｓ， １ Ｈ）， １３，１３ （ｓ， １ Ｈ）．

（実施例|１２０）：４−［５−シアノ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，４８ （ｍ， ４Ｈ）， １，９７ （ｔ， ４Ｈ）， ２，２３ （ｔ， １ Ｈ）， ２，５５ （ｍ， １ Ｈ）， ７，８７ （ｔ， １ Ｈ）， ７，９３ （ｄ， １ Ｈ）， ８，３１ （ｓ， １ Ｈ）， ８，３４ （ｄ， １ Ｈ）， １２，１６ （ｓ， １ Ｈ）， １３，１２ （ｓ， １ Ｈ）．

（実施例|１２１）：４−［５−シアノ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，４８ （ｍ， ６Ｈ）， １，８４ （ｍ， ６Ｈ）， ７，８７ （ｔ， １ Ｈ）， ７，９３ （ｄ， １ Ｈ）， ８，３１ （ｓ， １ Ｈ）， ８，３４ （ｄ， １ Ｈ）， １２，０８ （ｓ， １ Ｈ）， １３，１２ （ｓ， １ Ｈ）．

中間体１２の誘導体（Ｒ^１は、ピリジン−４−イル）
（実施例|１２２）：ｃｉｓ−３−［５−シアノ−４−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
アシル化剤として無水物を使用して、化合物を合成した。
【００７５】
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １３３ （ｍ， ３Ｈ）， １，４８ （ｑ， １ Ｈ）， １，９０ （ｍ， ３Ｈ）， ２，０９ （ｄ， １ Ｈ）， ２，２８ （ｍ， １ Ｈ）， ２，６３ （ｍ， １ Ｈ）， ７，４４ （ｄ， ２Ｈ）， ８，５９ （ｄ， ２Ｈ）， １２，１８ （ｓ， １ Ｈ）， １３，０７ （ｓ， １ Ｈ）．

（実施例|１２３）：４−［５−シアノ−４−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，４８ （ｍ， ４Ｈ）， １，９６ （ｔ， ４Ｈ）， ２，２３ （ｔ， １ Ｈ）， ２，５６ （ｍ， １ Ｈ）， ７，４４ （ｄ， ２Ｈ）， ８，５９ （ｄ， ２Ｈ）， １２，１６ （ｓ， １Ｈ）， １３，０８ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|１２４）：４−［５−シアノ−４−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，４６ （ｍ， ６Ｈ）， １，８５ （ｍ， ６Ｈ）， ７，４６ （ｄ， ２Ｈ）， ８，６０ （ｄ， ２Ｈ）， １２，０８ （ｓ， １ Ｈ）， １３，１０ （ｓ， １ Ｈ）．

中間体１３の誘導体（Ｒ^１は、ピリジン−３−イル）
（実施例|１２５）：４−［５−シアノ−４−（ピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−４−メチル ペンタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，２５ （ｓ， ６Ｈ）， １，９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２，１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７，６３ （ｑ， １ Ｈ）， ８，３３ （ｄ， １ Ｈ）， ８，７３ （ｄ， １ Ｈ）， ９，１６ （ｓ， １Ｈ）， １２，１６ （ｓ， １ Ｈ）， １２，８５ （ｓ， １ Ｈ）．

（実施例|１２６）：ｃｉｓ−３−［５−シアノ−４−（ピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
アシル化剤として無水物を使用して、化合物を合成した。
【００７６】
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １３３ （ｍ， ３Ｈ）， １，４８ （ｍ， １ Ｈ）， １，９０ （ｍ， ３Ｈ）， ２，０９ （ｍ， １ Ｈ）， ２，２８ （ｍ， １ Ｈ）， ２，６３ （ｍ， １ Ｈ）， ７，６３ （ｑ， １ Ｈ）， ８，３３ （ｄ， １ Ｈ）， ８，７３ （ｄ， １ Ｈ）， ９，１６ （ｓ， １ Ｈ）， １２，１９ （ｓ， １ Ｈ）， １３，０９ （ｓ， １ Ｈ）．

（実施例|１２７）：４−［５−シアノ−４−（ピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，４７ （ｍ， ４Ｈ）， １，９５ （ｔ， ４Ｈ）， ２，２３ （ｔ， １ Ｈ）， ２，５６ （ｍ， １ Ｈ）， ７，６３ （ｑ， １ Ｈ）， ８，３３ （ｄ， １ Ｈ）， ８，７３ （ｄ， １ Ｈ）， ９，１６ （ｓ， １Ｈ）， １２，１６ （ｓ， １ Ｈ）， １３，１０ （ｓ， １ Ｈ）．

中間体１４の誘導体（Ｒ^１は、ピリジン−２−イル）
（実施例|１２８）：４−［５−シアノ−４−（ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−４−メチルペンタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，２５ （ｓ， ６Ｈ）， １，９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２，１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７，５２ （ｍ， １ Ｈ）， ８，０３ （ｍ， ２Ｈ）， ８，７４ （ｍ， １ Ｈ）， １２，１３ （ｓ， １ Ｈ）， １２，８４ （ｓ， １ Ｈ）．

（実施例|１２９）：ｃｉｓ−３−［５−シアノ−４−（ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２− イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
アシル化剤として無水物を使用して、化合物を合成した。
【００７７】
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １３４ （ｍ， ３Ｈ）， １，４８ （ｑ， １ Ｈ）， １，８３ （ｍ， １ Ｈ）， １，９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２，０９ （ｄ， １ Ｈ）， ２，２８ （ｍ， １ Ｈ）， ２，６３ （ｍ， １ Ｈ）， ７，５２ （ｍ， １ Ｈ）， ８，０３ （ｍ， ２Ｈ）， ８，７４ （ｍ， １ Ｈ）， １２，１７ （ｓ， １ Ｈ）， １３，０５ （ｓ， １ Ｈ）．

（実施例|１３０）：４−［５−シアノ−４−（ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ１ ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，４７ （ｍ， ４Ｈ）， １，９５ （ｔ， ４Ｈ）， ２，２３ （ｔ， １Ｈ）， ２，６７ （ｍ， １Ｈ）， ７，５２ （ｍ， １Ｈ）， ８，０３ （ｍ， ２Ｈ）， ８，７４ （ｍ， １Ｈ）， １２，１５ （ｓ， １Ｈ）， １３，０９ （ｓ， １Ｈ）．

中間体１５の誘導体（Ｒ^１は、フラン−２−イル）
（実施例|１３１）：４−［５−シアノ−４−（フラン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−４−メチルペンタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，２２ （ｓ， ６Ｈ）， １，９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２，１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６，７６ （ｑ， １Ｈ）， ７，０８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７，９９ （ｄｄ， １Ｈ）， １２，１４ （ｓ， １Ｈ）， １２，８５ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|１３２）：ｃｉｓ−３−［５−シアノ−４−（フラン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
アシル化剤として無水物を使用して、化合物を合成した。
【００７８】
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １３２ （ｍ， ３Ｈ）， １，４９ （ｑ， １Ｈ）， １，９０ （ｍ， ３Ｈ）， ２，０９ （ｄ， １Ｈ）， ２，２８ （ｍ， １Ｈ）， ２，６３ （ｍ， １Ｈ）， ６，７６ （ｑ， １Ｈ）， ７，０８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７，９９ （ｄｄ， １Ｈ）， １２，２３ （ｓ， １Ｈ）， １３，１０ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|１３３）：４−［５−シアノ−４−（フラン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，４７ （ｍ， ４Ｈ）， １，９７ （ｍ， ４Ｈ）， ２，２４ （ｍ， １Ｈ）， ２，５８ （ｍ， １Ｈ）， ６，７６ （ｑ， １Ｈ）， ７，０８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７，９９ （ｄｄ， １Ｈ）， １２，１５ （ｓ， １Ｈ）， １３，１０ （ｓ， １Ｈ）．

中間体１６の誘導体（Ｒ^１は、４−（メチル）フラン−３−イル）
（実施例|１３４）：４−［５−シアノ−４−（４−メチルフラン−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−４−メチルペンタン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，２４ （ｓ， ６Ｈ）， １，９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２，１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２，６１ （ｓ， ３Ｈ）， ６，９２ （ｓ， １Ｈ）， ７，７１ （ｓ， １Ｈ）， １２，１６ （ｓ， １Ｈ）， １２，８８ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|１３５）：ｃｉｓ−３−［５−シアノ−４−（４−メチルフラン−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
アシル化剤として無水物を使用して、化合物を合成した。
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １３２ （ｍ， ３Ｈ）， １，４９ （ｍ， １Ｈ）， １，９０ （ｍ， ３Ｈ）， ２，０９ （ｍ， １Ｈ）， ２，２８ （ｍ， １Ｈ）， ２，６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２，６３ （ｍ， １Ｈ）， ６，９２ （ｓ， １Ｈ）， ７，７１ （ｓ， １Ｈ）， １２，２２ （ｓ， １Ｈ）， １３，１１ （ｓ， １Ｈ）．

（実施例|１３６）：４−［５−シアノ−４−（４−メチルフラン−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １，４８ （ｍ， ４Ｈ）， １，９７ （ｍ， ４Ｈ）， ２，２４ （ｍ， １Ｈ）， ２，５７ （ｍ， １Ｈ）， ２，６１ （ｓ， ３Ｈ）， ６，９２ （ｓ， １Ｈ）， ７，７１ （ｓ， １Ｈ）， １２，１６ （ｓ， １Ｈ）， １３，０９ （ｓ， １Ｈ）．

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】


式中、Ｒ^１は、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝、任意で置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝、任意で置換されていてもよい低級アルコキシ、シアノ、または−ＣＯ_２Ｒ’（式中、Ｒ’は、水素原子または直鎖もしくは分枝、任意で置換されていてもよい低級アルキルを表す）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって任意で置換されていてもよいアリール基またヘテロアリール基を表し；
Ｒ^２は、ａ）１つまたは複数のカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）によって置換されている、および１つまたは複数のハロゲン原子によって任意で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝低級アルキル基、ｂ）１つまたは複数のカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）によって置換されている、および１つまたは複数のハロゲン原子によって任意で置換されていてもよいシクロアルキル基、ｃ）１つまたは複数のカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）によって置換されている、および１つまたは複数のハロゲン原子によって任意で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝アルキルシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基から選択される基を表す化合物。
【請求項２】
Ｒ^１が、フェニル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピリジル基からなる群から選択されるアリール基またはヘテロアリール基を表し、基は１つまたは複数の置換基によって任意で置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ^１が、１つまたは複数の置換基によって任意で置換されていてもよいフェニル、チエニルまたはフリル基を表す、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ^２が、１つのカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）によって置換されている、炭素原子４〜８の直鎖もしくは分枝アルキル基を表す、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ^２が、１つのカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）によって置換されている、炭素原子４〜７のシクロアルキル基を表す、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ^２が、１つのカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）によって置換されている、炭素原子５〜１２のアルキルシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表す、請求項３記載の化合物。
【請求項７】
５−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸、４−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）−４−メチルペンタン酸、４−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）ブタン酸、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸、３−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸、ｃｉｓ−２−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸、ｔｒａｎｓ−２−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸、ｃｉｓ−３−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸、ｔｒａｎｓ−３−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸、ｃｉｓ−４−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸、ｔｒａｎｓ−４−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸、４−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）ペンタン酸、（Ｒ）−４−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）ペンタン酸、（Ｓ）−４−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）ペンタン酸、３−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）−３−メチルブタン酸、３−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）ブタン酸、（Ｒ）−３−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）ブタン酸、（Ｓ）−３−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）ブタン酸、３−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸、４−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸、４−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、４−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，４−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸、４−（５−シアノ−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）−３−メチルブタン酸、３−［５−シアノ−４−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−４−メチルペンタン酸、３−［４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、３−［４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−３−メチルブタン酸、４−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−４−メチルペンタン酸、４−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸、ｃｉｓ−３−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロペンタンカルボン酸、ｔｒａｎｓ−３−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロペンタンカルボン酸、ｃｉｓ−２−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、ｔｒａｎｓ−２−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、ｃｉｓ−３−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、ｔｒａｎｓ−３−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、ｃｉｓ−４−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、ｔｒａｎｓ−４−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ペンタン酸、（Ｒ）−４−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ペンタン酸、（Ｓ）−４−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ペンタン酸、３−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−３−メチルブタン酸、３−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸、（Ｒ）−３−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸、（Ｓ）−３−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸、３−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、４−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−４−メチルペンタン酸、４−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸、４−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−３−メチルブタン酸、ｃｉｓ−３−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロペンタンカルボン酸、ｔｒａｎｓ−３−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロペンタンカルボン酸、ｃｉｓ−２−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、ｔｒａｎｓ−２−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、ｃｉｓ−３−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、ｔｒａｎｓ−３−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、ｃｉｓ−４−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、ｔｒａｎｓ−４−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ペンタン酸、（Ｒ）−４−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ペンタン酸、（Ｓ）−４−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ペンタン酸、３−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−３−メチルブタン酸、３−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸、（Ｒ）−３−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸、（Ｓ）−３−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸、３−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．２］ オクタン−１−カルボン酸、４−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−４−メチルペンタン酸、４−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸、４−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−３−メチルブタン酸、ｃｉｓ−３−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロペンタンカルボン酸、ｔｒａｎｓ−３−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロペンタンカルボン酸、ｃｉｓ−２−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、ｔｒａｎｓ−２−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ シクロヘキサンカルボン酸、ｃｉｓ−３−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、ｔｒａｎｓ−３−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、ｃｉｓ−４−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、ｔｒａｎｓ−４−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ペンタン酸、（Ｒ）−４−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ペンタン酸、（Ｓ）−４−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ペンタン酸、３−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−３−メチルブタン酸、３−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸、（Ｒ）−３−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸、（Ｓ）−３−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸、３−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、４−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−４−メチルペンタン酸、４−
［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸、４−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−３−メチルブタン酸、ｃｉｓ−３−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロペンタンカルボン酸、ｔｒａｎｓ−３−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロペンタンカルボン酸、ｃｉｓ−２−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、ｔｒａｎｓ−２−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、ｃｉｓ−３−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、ｔｒａｎｓ−３−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、ｃｉｓ−４−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、ｔｒａｎｓ−４−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ペンタン酸、（Ｒ）−４−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ペンタン酸、（Ｓ）−４−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ペンタン酸、３−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−３−メチルブタン酸、３−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸、（Ｒ）−３−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸、（Ｓ）−３−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ブタン酸、３−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、４−［５−シアノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−４−メチルペンタン酸、３−［５−シアノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−４−メチルペンタン酸、３−［５−シアノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、３−［５−シアノ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、３−［５−シアノ−４−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、４−［５−シアノ−４−（ピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−４−メチルペンタン酸、３−［５−シアノ−４−（ピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（ピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−４−メチルペンタン酸、３−［５−シアノ−４−（ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（フラン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−４−メチルペンタン酸、３−［５−シアノ−４−（フラン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（フラン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（４−メチルフラン−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］−４−メチルペンタン酸、３−［５−シアノ−４−（４−メチルフラン−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸、４−［５−シアノ−４−（４−メチルフラン−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸の１つである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
アデノシンＡ_１レセプターのアンタゴニストによって改善され得る病理学的状態または疾患の治療における使用のための、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
病理学的状態または疾患が、高血圧症、乏血、上室性不整脈、急性腎不全、体液鬱滞による鬱血心不全または他の障害、心筋再灌流障害、認知症、心配性障害、アレルギー反応（鼻炎、じんま疹、強皮症関節炎を含むが、それだけには限らない）、および喘息ならびにＣＯＰＤなどの呼吸器疾患であること特徴とする、病理学的状態または疾患の治療における使用のための、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
医薬的に許容される希釈剤または担体と混合された、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬剤組成物。
【請求項１１】
アデノシンＡ_１レセプターアンタゴニストによって改善され得る病理学的状態または疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
病理学的状態または疾患が、高血圧症、乏血、上室性不整脈、急性腎不全、体液鬱滞による鬱血心不全または他の障害、心筋再灌流障害、認知症、心配性障害、アレルギー反応（鼻炎、じんま疹、強皮症関節炎を含むが、それだけには限らない）、および喘息ならびにＣＯＰＤなどの呼吸器疾患であること特徴とする、請求項１１記載の化合物の使用。
【請求項１３】
いずれか一項に記載の化合物の有効量を前記対象に投与することを含む、アデノシンＡ_１レセプターのアンタゴニストによって改善され得る病理学的状態または疾患に悩まされている対象を治療するための手法。
【請求項１４】
病理学的状態または疾患が、高血圧症、乏血、上室性不整脈、急性腎不全、体液鬱滞による鬱血心不全または他の障害、心筋再灌流障害、認知症、心配性障害、および喘息ならびにＣＯＰＤなどの呼吸器疾患である、請求項１０記載の手法。
【請求項１５】
請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物、および（ａ）アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）、（ｂ）アンギオテンシンレセプターアンタゴニスト（ＡＲＢ）、（ｃ）スタチン、（ｄ）β遮断薬、（ｅ）カルシウムアンタゴニストおよび（ｆ）利尿剤、（ｇ）ロイコトリエンアンタゴニスト、（ｈ）コルチコステロイド、（ｉ）アルドステロンアンタゴニスト、（ｊ）ヒスタミンアンタゴニスト、（ｋ）ＣＲＴｈ２ アンタゴニスト、（ｌ）レニン阻害剤、（ｍ）バソプレッシンアンタゴニストから選択される他の化合物を含む、併用製品。

【公表番号】特表２０１０−５４０６１５（Ｐ２０１０−５４０６１５Ａ）
【公表日】平成２２年１２月２４日（２０１０．１２．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２７５６１（Ｐ２０１０−５２７５６１）
【出願日】平成２０年９月３０日（２００８．９．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００８／００２５５６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０４４２５０
【国際公開日】平成２１年４月９日（２００９．４．９）
【出願人】（５１００７８３８８）パロビオファルマ，エス．エル． (2)
【Ｆターム（参考）】