アトルバスタチンのストロンチウム塩、及びこれを含む医薬組成物
本発明は、高脂血症及び高コレステロール血症の予防及び治療に有用な、改善された溶解度を有するアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体、及びこれを含む医薬組成物を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、改善された溶解度を有するアトルバスタチンストロンチウム塩(ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ ｓｔｒｏｎｔｉｕｍ ｓａｌｔ)またはその水和物またはその多形体、及びこれを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アトルバスタチン、即ち、式(ＩＩ)の構造を有する［Ｒ−(Ｒ＊，Ｒ＊)］−２−(４−フルオロフェニル)−β，δ−ジヒドロキシ−５−(１−メチルエチル)−３−フェニル−４−［(フェニルアミノ)カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤(ＨＭＧ−ＣｏＡ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ iｎｈiｂiｔｏｒ)であって、血中コレステロールを減少させるのに効果的であると知られている(特許文献１参照)。
【化１】
【０００３】
遊離酸形態のアトルバスタチンは低い安定性を有し、式(III)のアトルバスタチンラクトン(ｌａｃｔｏｎｅ)に変換する傾向がある。従って、アトルバスタチンの医薬組成物の製造時、遊離酸形態の代わりにアトルバスタチンの多様な塩が利用されている。特許文献１は、多様なアトルバスタチンの塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩、鉄塩(第二鉄塩又は第一鉄塩)のような金属塩及び１−デオキシ−２−(メチルアミノ)−Ｄ−グルシトール塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、コリン塩及びアルギニン塩のような有機塩を開示しており、これらの中で式(IV)のアトルバスタチンカルシウム塩が最も好ましい。
【化２】
【０００４】
なお、他のアトルバスタチン塩も提示されているが、その例としては、ｔ−ブチルアミン塩及びジシクロヘキシルアミン塩(特許文献２)；アンモニウム塩(特許文献３)；リジン塩、アルギニン塩及びオルニチン塩(特許文献４)及びビスマス塩(特許文献５)などが挙げられる。しかし、これらの塩は、吸湿性と安定性などの薬学的特性においてアトルバスタチンカルシウム塩より劣る。
【０００５】
前記式(IV)のアトルバスタチンカルシウム塩は、その水和物または溶媒和物を含めてI型結晶、ＩＩ型又はIV型結晶(特許文献６)、III型結晶(特許文献７)、及びV型ならびにXIX型結晶(特許文献８)のような多様な結晶多形で存在し得る。
また、他の結晶形アトルバスタチンのカルシウム塩が特許文献９、特許文献１０、及び特許文献１１などに開示されている。また、様々な形態の非晶形アトルバスタチンカルシウム塩が特許文献１２号、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７及び特許文献１８などに開示されている。しかし、非晶形アトルバスタチンカルシウム塩は、大量生産が困難であり、吸湿性、安定性、生体内への吸収速度及び生体利用率のような物理化学的特性において結晶形より劣っている(非特許文献１)。
【０００６】
結晶形又は非晶形の公知のアトルバスタチンカルシウム塩の中で特許文献６に開示されたI型結晶のアトルバスタチンカルシウム塩が商業的な応用に最も好ましく、リピトール(Ｌiｐiｔｏｒ)（登録商標）(ファイザー(Ｐｆiｚｅｒ)社製)という商品名で高脂血症治療剤として市販されている。
【０００７】
医薬組成物の製造時、固形の有効成分の物理化学的性質は、粉砕過程における流動性、錠剤の製剤過程における圧縮性、又は水媒体中への放出速度などに影響を及ぼす。特に、経口投与用医薬組成物の場合、有効成分の胃腸管液への放出速度は治療効果を決める重要な要素のうち一つである。よって、医薬組成物の固形の有効成分は、その溶解度、生体利用率、圧縮性及び安定性を改善させ得る物理化学的性質を有することが要求されているが、公知のアトルバスタチンカルシウム塩は前記物理化学的性質をすべて満たさない。
【０００８】
従って、改善された物理化学的性質を有する新規のアトルバスタチン塩の開発が必要とされており、本発明者らは物理化学的性質、特に溶解度が改善されたアトルバスタチン塩またはその水和物を見出した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第５，２７３，９９５号
【特許文献２】国際公開第２０００／０１７１５０号
【特許文献３】国際公開第２００１／０３６３８４号
【特許文献４】国際公開第２００３／０８２８１６号
【特許文献５】国際公開第２００５／０１４５４１号
【特許文献６】米国特許第５，９６９，１５６号
【特許文献７】米国特許第６，１２１，４６１号
【特許文献８】米国特許第６，６０５，７２９号
【特許文献９】国際公開第２００３／０７０７０２号
【特許文献１０】国際公開第２００４／０４３９１８号
【特許文献１１】国際公開第２００６／０４８８９４号
【特許文献１２】国際公開第１９９７／００３９６０号
【特許文献１３】国際公開第２０００／０７１１１６号
【特許文献１４】国際公開第２００１／０２８９９９号
【特許文献１５】国際公開第２００１／０４２２０９号
【特許文献１６】国際公開第２００３／０６８７３９号
【特許文献１７】国際公開第２００５／０７３１８７号
【特許文献１８】国際公開第２００６／０２１９６９号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｏiｓｈi及びＹａｋｕｒi，Ｃｈiｒｙｏ，１９９８，２６(８)，１２４１−１２５２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、アトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は前記目的を達成するためのものであって、本発明の一態様によれば、下記式(I)のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体を提供する。
【化３】
【００１３】
また、本発明の他の態様によれば、有効成分として式(I)のアトルバスタチンストロンチウム塩、その水和物またはその多形体、並びに薬学的に許容可能な担体を含む、高脂血症及び高コレステロール血症の予防及び治療に有用な医薬組成物を提供する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によるアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体は、その純度及び熱安定性が高く、また、優れた水溶性を有するため、高脂血症及び高コレステロール血症を含むＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素関連疾患の予防または治療に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
本発明の上記および他の目的および特徴は、各々が下記を示す添付の図面と併せて本発明の以下の記載から明らかとなるであろう。
【図１】本発明によるアトルバスタチンストロンチウム塩のI型結晶の粉末Ｘ線回折(ＸＲＰＤ)スペクトルを示す図である。
【図２】本発明によるアトルバスタチンストロンチウム塩のＩＩ型結晶のＸＲＰＤスペクトルを示す図である。
【図３】本発明によるアトルバスタチンストロンチウム塩のIII型結晶のＸＲＰＤスペクトルを示す図である。
【図４】本発明によるアトルバスタチンストロンチウム塩のIV型結晶のＸＲＰＤスペクトルを示す図である。
【図５】本発明によるアトルバスタチンストロンチウム塩の非晶形のＸＲＰＤスペクトルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の式(I)のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体は、純粋で熱安定性を有し、公知のいずれのアトルバスタチン塩よりも高い水溶性を有する。
【００１７】
本発明によるアトルバスタチンストロンチウム塩は、２価のストロンチウムイオンと結合した２個のアトルバスタチン分子を有し、それに一つ以上の水分子が結合され得る。このようなアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物は、非晶形(ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｆｏｒｍ)または様々な形態の結晶形(ｃｒｙｓｔａｌ ｆｏｒｍ)の構造に製造され得る。
【００１８】
本発明の好ましい実施態様によれば、I型〜IV型結晶として定義されるアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物が提供され、これらの中で式(Iａ)で表されるI型結晶のアトルバスタチンストロンチウム塩の五水和物(ｐｅｎｔａｈｙｄｒａｔｅ)が好ましい。
【化４】
【００１９】
本発明のアトルバスタチンストロンチウム塩の結晶形は、ＣｕＫα光源を用いた粉末Ｘ線回折 (Ｘ−ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄiｆｆｒａｃｔiｏｎ)（ＸＰＲＤ）分析によって確認することができる。
【００２０】
具体的に、本発明の一つの好ましい実施態様によるI型結晶として定義される式(Iａ)のアトルバスタチンストロンチウム塩の五水和物は、ＸＰＲＤスペクトルにおける１０％以上のI／Io値(Iは各ピークの強度；Ioは最大ピークの強度)を有する主要ピークが４．０、４．８、５．９、６．５、７．３、７．８、８．８、９．５、９．８、１０．２、１１．６、１４．７、１７．５、１８．９、１９．５、１９．８、２０．２、２１．３、２２．７、２３．１、２４．３、２５．６及び２６．３の回折角(２θ±０．２)で現れる特徴的な結晶構造を有する(図１)。
【００２１】
本発明の別の好ましい実施態様によるＩＩ型結晶として定義されたアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物は、ＸＰＲＤスペクトルにおける１０％以上のI／Io値を有する主要ピークが４．０、５．０、６．４、８．０、１０．０、１０．３、１２．７、１３．０、１６．６、１８．６、１９．１、２０．０、２１．８及び２２．２の回折角(２θ±０．２)で現れる特徴的な結晶構造を有する(図２)。
【００２２】
本発明のさらに別の好ましい実施態様によるIII型結晶として定義されたアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物は、ＸＰＲＤスペクトルにおける１０％以上のI／Io値を有する主要ピークが３．８、５．２、６．２、７．９、１０．７、１９．７及び２４．０の回折角(２θ±０．２)で現れる特徴的な結晶構造を有する(図３)。
【００２３】
本発明のさらに別の好ましい実施態様によるIV型結晶として定義されたアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物は、ＸＰＲＤスペクトルにおける１０％以上のI／Io値を有する主要ピークが３．８、５．２、５．８、６．２、７．６、８．１、９．２、１０．３、１１．９、１５．５、１８．１、１９．８、２０．７、２１．１、２２．１、２３．２、２４．３及び２６．３の回折角(２θ±０．２)で現れる特徴的な結晶構造を有する(図４)。
【００２４】
本発明のまた別の好ましい実施態様によれば、非晶形のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物を提供し、これはＸＰＲＤスペクトルで特徴的な回折角ピークを示さない(図５)。
【００２５】
本発明の式(I)のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体は、純粋な形態で存在し得、過酷な条件(６０℃、相対湿度７５％)に４週間以上晒された後にも初期の水分含量を維持し得ることから、薬学的に要求される安定性の条件を充分に満たす。
【００２６】
さらに、本発明の式(I)のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体は、他のアトルバスタチン塩に比べて高い水溶性を有するため、薬学的により効果的である。例えば、アトルバスタチンカルシウム塩の三水和物に比べて２倍以上高い水溶性を有する。
【００２７】
本発明によれば、式(I)のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体は、(ｉ)式(ＩＩ)のアトルバスタチンまたは式(III)のアトルバスタチンラクトンを水酸化ストロンチウムと反応させるか、または(ii)反応性ストロンチウム塩をアトルバスタチンナトリウム塩またはカリウム塩に加えて塩交換を誘導するか、あるいは(iii)以前に得られた一つのアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物を所望する他の多形体に切り替えて製造することができる。
【００２８】
具体的には、I型結晶として定義される式(Iａ)のアトルバスタチンストロンチウム塩の五水和物は、水と有機溶媒との混合溶媒に溶解されたアトルバスタチンナトリウム塩またはカリウム塩の溶液に反応性ストロンチウム塩を添加し、生成された混合物を０℃からその使用溶媒の沸点の温度範囲で３０分〜２４時間攪拌した後、生成された結晶を通常の方法により濾過及び乾燥して製造することができる。
【００２９】
前記反応性ストロンチウム塩は、塩化ストロンチウム、臭化ストロンチウム、硫酸ストロンチウム、硝酸ストロンチウム、過塩素酸ストロンチウム、 酢酸ストロンチウム、炭酸ストロンチウム及びシュウ酸ストロンチウム及びこれらの混合物から選ばれることができ、特に塩化ストロンチウム及び酢酸ストロンチウムが好ましい。
【００３０】
前記有機溶媒はアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びこれらの混合物から選ばれることができ、特にアセトニトリル、アセトン及びメタノールが好ましい。
【００３１】
本発明のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体は、高い純度、熱安定性だけでなく、改善された水溶性を有するため、高脂血症及び高コレステロール血症を含むＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素関連疾患の予防または治療に医薬的に用いることができる。
【００３２】
従って、本発明は有効成分として式(I)のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体、及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。
【００３３】
本発明による医薬組成物は経口用、直腸用及び注射用を含めた多様な経路で投与されることができ、この中で経口投与が好ましい。
【００３４】
経口投与用として本発明の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、丸剤などの形態でも良く、薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とともに製剤化され得る。好適な担体、希釈剤または賦形剤としては、例えば澱粉、糖、及びマンニトールのような賦形剤；リン酸カルシウム及びシリカ誘導体のような充填剤及び増量剤；カルボキシメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体、ゼラチン、アルギン酸塩、及びポリビニルピロリドンのような結合剤；タルク、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、水素化ヒマシ油及び固体のポリエチレングリコールのような滑沢剤； ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、及びクロスポビドンのような崩壊剤；ポリソルベート、セチルアルコール、及びモノステアリン酸グリセロール等のような界面活性剤などが挙げられる。また、前記賦形剤、希釈剤または添加剤のような添加物なしで、又は添加物とともに特定量の有効成分を含む多様な医薬組成物は公知の通常の方法によって製造され得る(文献［Ｒｅｍiｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔiｃａｌ Ｓｃiｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌiｓｈiｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９ｔｈ Ｅｄiｔiｏｎ，１９９５］参照)。
【００３５】
好ましい実施態様において、本発明の経口投与用の医薬組成物は有効成分として式(I)のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体を、組成物の総重量を基準として０．１〜９５重量％、好ましくは１〜７０重量％の量で含有することができる。
【００３６】
式(I)のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体の一般的な１日服用量は、ヒトを含む哺乳動物に対して０．５〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは５〜１５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であることができ、また、単回投与又は分割投与することができる。
【００３７】
本発明を下記実施例により更に詳細に説明する。しかし、下記実施例は本発明を例示するためのものであって、本発明の範囲がこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００３８】
実施例１：I型結晶のアトルバスタチンストロンチウム塩の製造
アトルバスタチンラクトン５０．０ｇをｔ−ブチルメチルエーテル１５０mlとアセトン１００mlとの混合液に懸濁させた後、水２００mlに溶解された水酸化ナトリウム３．７ｇを３０分に亘って徐々に滴加し、室温で約３時間攪拌した。有機層を除去した後、水層にｔ−ブチルメチルエーテル１５０mlを加えて室温で１０分間攪拌した。有機層を再び除去し、水層にアセトン２００mlを加えた。前記混合液を５０℃に昇温させて、水２５０mlに溶解された酢酸ストロンチウム１０．２ｇを２時間に亘って徐々に滴加し、５０℃で８時間攪拌して生成された溶液を室温に冷却した。生成された沈殿物を濾過し、アセトン６０mlと水９０mlとの混合溶液で洗浄し、大気中で乾燥して白色結晶性粉末の標題化合物５０．７ｇ(収率８５％)を得た。
含水率(カールフィッシャー水分計)：約６．９％
前記含水率の分析結果に基づいて、前記で得られた結晶性粉末が式(Iａ)の五水和物であることが確認され、そのＸＲＰＤの結果、下記表１に示されているように、１０％以上のI／Io値を持つ特徴的なピークを有する結晶であることが分かった。よって、前記で得られた結晶性粉末をI型結晶と命名した。
表１
【表１】
【００３９】
実施例２：ＩＩ型結晶のアトルバスタチンストロンチウム塩の製造
実施例１で得られたアトルバスタチンストロンチウム塩のI型結晶１０．０ｇを含水率が２％以下となるまで減圧乾燥して、白色結晶性粉末の標題化合物９．３ｇ(収率：１００％)を得た。
含水率(カールフィッシャー水分計 )：約１．５％
前記で得られた結晶性粉末のＸＲＰＤの結果、下記表２に示されているように、１０％以上のI／Io値を持つ特徴的なピークを有する結晶であることが分かった。よって、前記で得られた結晶性粉末をＩＩ型結晶と命名した。
表２
【表２】
【００４０】
実施例３：III型結晶のアトルバスタチンストロンチウム塩の製造
アトルバスタチンラクトン５０．０ｇをｔ−ブチルメチルエーテル２００mlとメタノール２００mlとの混合液に懸濁させた後、水２００mlに溶解させた水酸化ナトリウム３．７ｇを３０分に亘って徐々に滴加した後、室温で約３時間攪拌した。有機層を除去した後、水層にｔ−ブチルメチルエーテル１５０mlを加え、室温で約１０分間攪拌した。有機層を再び分離し、水層にメタノール５０ml、ｔ−ブチルメチルエーテル１５０ml及び蒸留水６５０mlを順次添加した。前記混合液を５０℃に昇温させながら水２５０mlに溶解された酢酸ストロンチウム１０．２ｇを２時間に亘って徐々に滴加し、５０℃で１７時間攪拌して生成された溶液を室温に冷却した。生成された沈殿物を濾過し、メタノール１００mlと水５０mlとの混合溶液で洗浄し、大気中で乾燥して白色結晶性粉末の標題化合物４３ｇ(収率：７７％)を得た。
含水率(カールフィッシャー水分測定装置)：約５．５％
前記で得られた結晶性粉末のＸＲＰＤの結果、下記表３に示されているように、１０％以上のI／Io値を持つ特徴的なピークを有する結晶であることが分かった。よって、前記で得られた結晶性粉末をIII型結晶と命名した。
表３
【表３】
【００４１】
実施例４：IV型結晶のアトルバスタチンストロンチウム塩の製造
実施例３で得られたIII型結晶のアトルバスタチンストロンチウム塩４．５ｇをアセトニトリル７２mlと、蒸留水１８mlと、ｔ−ブチルメチルエーテル９mlとの混合液に懸濁させ、前記懸濁液を５５〜６０℃で約１７時間攪拌した後、室温に冷却した。生成された沈殿物を濾過し、アセトニトリル３０mlと蒸留水３０mlとの混合液に再懸濁し、前記懸濁液を７０℃で２４時間攪拌した後、室温に冷却し濾過した。生成された沈殿物を濾過し、大気中で乾燥して白色結晶性粉末の標題化合物２．５ｇを得た。
含水率(カールフィッシャー水分計)：約４．２％
前記で得られた結晶性粉末のＸＲＰＤの結果、下記表４に示されているように、１０％以上のI／Io値を持つ特徴的なピークを有する結晶であることが分かった。よって、前記で得られた結晶性粉末をIV型結晶と命名した。
表４
【表４】
【００４２】
実施例５：非晶形のアトルバスタチンストロンチウム塩の製造
実施例３で得られたIII型結晶のアトルバスタチンストロンチウム塩５０．０ｇをアセトン１００mlとメタノール５０mlとの混合溶液中で５０℃に昇温させながら溶解させ、生成された溶液を濾過した。濾液にｔ−ブチルメチルエーテル１０００mlとイソプロピルエーテル５００mlとの混合溶液を一度に加え、混合液を１時間攪拌した。生成された沈殿物を濾過し、大気中で乾燥して白色粉末の標題化合物４５ｇ(収率７７％)を得た。
含水率(カールフィッシャー水分計)：約３．１％
前記で得られたアトルバスタチンストロンチウム塩のＸＲＰＤの結果、図５に示されているように、特徴的なピークを有しない非晶形であることが分かった。
【００４３】
実施例６：I型結晶のアトルバスタチンストロンチウム塩の製造
実施例３で得られたIII型結晶のアトルバスタチンストロンチウム塩１０．０ｇをメタノール１００mlと水１００mlとの混合溶液に懸濁させ、前記懸濁液を約５０℃で約１７時間攪拌し室温に冷却した。生成された沈殿物を濾過し、メタノール１０mlと水１０mlとの混合溶液で洗浄した後、大気中で乾燥して白色結晶性粉末の標題化合物９．２ｇ(収率７７％)を得た。
含水率(カールフィッシャー水分計)：約７．２％
前記化合物のＸＲＰＤの結果は、実施例１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルの結果と同一であった。
【００４４】
実施例７〜１１：I型結晶のアトルバスタチンストロンチウム塩の製造
実施例３で得られたIII型結晶のアトルバスタチンストロンチウム塩１０．０ｇを、水及び下記表５に示した有機溶媒に懸濁させたことを除いては、実施例６の方法を繰り返して各々の標題化合物を得た。
【表５】
前記化合物のＸＲＰＤの結果は、実施例１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルの結果と同一であった。
【００４５】
実施例１２：I型結晶のアトルバスタチンストロンチウム塩の製造
実施例２で得られたアトルバスタチンストロンチウム塩のＩＩ型結晶２．０ｇを相対湿度６０％に維持されているチャンバー(ｃｈａｍｂｅｒ)内に１日以上保管し、白色結晶性粉末の標題化合物２．１ｇを得た。
含水率(カールフィッシャー水分計)：約７．０％
前記化合物のＸＲＰＤの結果は、実施例１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルの結果と同一であった。
【００４６】
実験例１：水溶性テスト
本発明による式(１)のアトルバスタチンストロンチウム塩または水和物またはその多形体と、公知のアトルバスタチンカルシウム塩の三水和物を、それぞれ脱イオン水またはリン酸緩衝液(ｐＨ６．８)の中で飽和状態になるまで溶解させた後、残った固体を濾過により除去した。濾過した後、得られた各々の飽和溶液をアトルバスタチンの含量測定条件に従ってＨＰＬＣで分析して、溶解されたアトルバスタチンの量を測定した。その結果を表６に示した。
【表６】
【００４７】
表６に示されているように、本発明のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体は、公知のアトルバスタチンカルシウム塩の三水和物に比べて約２倍以上高い溶解度であり、このことは本発明のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体がアトルバスタチンの放出により適していることを示唆する。
【００４８】
本発明は特定の実施態様に関して記載しているが、添付の特許請求の範囲に定義されるような本発明の範囲内で様々な改良および変更がなされ得ることが、本発明の分野の当業者により認識されるべきである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、改善された溶解度を有するアトルバスタチンストロンチウム塩(ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ ｓｔｒｏｎｔｉｕｍ ｓａｌｔ)またはその水和物またはその多形体、及びこれを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アトルバスタチン、即ち、式(ＩＩ)の構造を有する［Ｒ−(Ｒ＊，Ｒ＊)］−２−(４−フルオロフェニル)−β，δ−ジヒドロキシ−５−(１−メチルエチル)−３−フェニル−４−［(フェニルアミノ)カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤(ＨＭＧ−ＣｏＡ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ iｎｈiｂiｔｏｒ)であって、血中コレステロールを減少させるのに効果的であると知られている(特許文献１参照)。
【化１】
【０００３】
遊離酸形態のアトルバスタチンは低い安定性を有し、式(III)のアトルバスタチンラクトン(ｌａｃｔｏｎｅ)に変換する傾向がある。従って、アトルバスタチンの医薬組成物の製造時、遊離酸形態の代わりにアトルバスタチンの多様な塩が利用されている。特許文献１は、多様なアトルバスタチンの塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩、鉄塩(第二鉄塩又は第一鉄塩)のような金属塩及び１−デオキシ−２−(メチルアミノ)−Ｄ−グルシトール塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、コリン塩及びアルギニン塩のような有機塩を開示しており、これらの中で式(IV)のアトルバスタチンカルシウム塩が最も好ましい。
【化２】
【０００４】
なお、他のアトルバスタチン塩も提示されているが、その例としては、ｔ−ブチルアミン塩及びジシクロヘキシルアミン塩(特許文献２)；アンモニウム塩(特許文献３)；リジン塩、アルギニン塩及びオルニチン塩(特許文献４)及びビスマス塩(特許文献５)などが挙げられる。しかし、これらの塩は、吸湿性と安定性などの薬学的特性においてアトルバスタチンカルシウム塩より劣る。
【０００５】
前記式(IV)のアトルバスタチンカルシウム塩は、その水和物または溶媒和物を含めてI型結晶、ＩＩ型又はIV型結晶(特許文献６)、III型結晶(特許文献７)、及びV型ならびにXIX型結晶(特許文献８)のような多様な結晶多形で存在し得る。
また、他の結晶形アトルバスタチンのカルシウム塩が特許文献９、特許文献１０、及び特許文献１１などに開示されている。また、様々な形態の非晶形アトルバスタチンカルシウム塩が特許文献１２号、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７及び特許文献１８などに開示されている。しかし、非晶形アトルバスタチンカルシウム塩は、大量生産が困難であり、吸湿性、安定性、生体内への吸収速度及び生体利用率のような物理化学的特性において結晶形より劣っている(非特許文献１)。
【０００６】
結晶形又は非晶形の公知のアトルバスタチンカルシウム塩の中で特許文献６に開示されたI型結晶のアトルバスタチンカルシウム塩が商業的な応用に最も好ましく、リピトール(Ｌiｐiｔｏｒ)（登録商標）(ファイザー(Ｐｆiｚｅｒ)社製)という商品名で高脂血症治療剤として市販されている。
【０００７】
医薬組成物の製造時、固形の有効成分の物理化学的性質は、粉砕過程における流動性、錠剤の製剤過程における圧縮性、又は水媒体中への放出速度などに影響を及ぼす。特に、経口投与用医薬組成物の場合、有効成分の胃腸管液への放出速度は治療効果を決める重要な要素のうち一つである。よって、医薬組成物の固形の有効成分は、その溶解度、生体利用率、圧縮性及び安定性を改善させ得る物理化学的性質を有することが要求されているが、公知のアトルバスタチンカルシウム塩は前記物理化学的性質をすべて満たさない。
【０００８】
従って、改善された物理化学的性質を有する新規のアトルバスタチン塩の開発が必要とされており、本発明者らは物理化学的性質、特に溶解度が改善されたアトルバスタチン塩またはその水和物を見出した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第５，２７３，９９５号
【特許文献２】国際公開第２０００／０１７１５０号
【特許文献３】国際公開第２００１／０３６３８４号
【特許文献４】国際公開第２００３／０８２８１６号
【特許文献５】国際公開第２００５／０１４５４１号
【特許文献６】米国特許第５，９６９，１５６号
【特許文献７】米国特許第６，１２１，４６１号
【特許文献８】米国特許第６，６０５，７２９号
【特許文献９】国際公開第２００３／０７０７０２号
【特許文献１０】国際公開第２００４／０４３９１８号
【特許文献１１】国際公開第２００６／０４８８９４号
【特許文献１２】国際公開第１９９７／００３９６０号
【特許文献１３】国際公開第２０００／０７１１１６号
【特許文献１４】国際公開第２００１／０２８９９９号
【特許文献１５】国際公開第２００１／０４２２０９号
【特許文献１６】国際公開第２００３／０６８７３９号
【特許文献１７】国際公開第２００５／０７３１８７号
【特許文献１８】国際公開第２００６／０２１９６９号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｏiｓｈi及びＹａｋｕｒi，Ｃｈiｒｙｏ，１９９８，２６(８)，１２４１−１２５２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、アトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は前記目的を達成するためのものであって、本発明の一態様によれば、下記式(I)のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体を提供する。
【化３】
【００１３】
また、本発明の他の態様によれば、有効成分として式(I)のアトルバスタチンストロンチウム塩、その水和物またはその多形体、並びに薬学的に許容可能な担体を含む、高脂血症及び高コレステロール血症の予防及び治療に有用な医薬組成物を提供する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によるアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体は、その純度及び熱安定性が高く、また、優れた水溶性を有するため、高脂血症及び高コレステロール血症を含むＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素関連疾患の予防または治療に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
本発明の上記および他の目的および特徴は、各々が下記を示す添付の図面と併せて本発明の以下の記載から明らかとなるであろう。
【図１】本発明によるアトルバスタチンストロンチウム塩のI型結晶の粉末Ｘ線回折(ＸＲＰＤ)スペクトルを示す図である。
【図２】本発明によるアトルバスタチンストロンチウム塩のＩＩ型結晶のＸＲＰＤスペクトルを示す図である。
【図３】本発明によるアトルバスタチンストロンチウム塩のIII型結晶のＸＲＰＤスペクトルを示す図である。
【図４】本発明によるアトルバスタチンストロンチウム塩のIV型結晶のＸＲＰＤスペクトルを示す図である。
【図５】本発明によるアトルバスタチンストロンチウム塩の非晶形のＸＲＰＤスペクトルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の式(I)のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体は、純粋で熱安定性を有し、公知のいずれのアトルバスタチン塩よりも高い水溶性を有する。
【００１７】
本発明によるアトルバスタチンストロンチウム塩は、２価のストロンチウムイオンと結合した２個のアトルバスタチン分子を有し、それに一つ以上の水分子が結合され得る。このようなアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物は、非晶形(ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｆｏｒｍ)または様々な形態の結晶形(ｃｒｙｓｔａｌ ｆｏｒｍ)の構造に製造され得る。
【００１８】
本発明の好ましい実施態様によれば、I型〜IV型結晶として定義されるアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物が提供され、これらの中で式(Iａ)で表されるI型結晶のアトルバスタチンストロンチウム塩の五水和物(ｐｅｎｔａｈｙｄｒａｔｅ)が好ましい。
【化４】
【００１９】
本発明のアトルバスタチンストロンチウム塩の結晶形は、ＣｕＫα光源を用いた粉末Ｘ線回折 (Ｘ−ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄiｆｆｒａｃｔiｏｎ)（ＸＰＲＤ）分析によって確認することができる。
【００２０】
具体的に、本発明の一つの好ましい実施態様によるI型結晶として定義される式(Iａ)のアトルバスタチンストロンチウム塩の五水和物は、ＸＰＲＤスペクトルにおける１０％以上のI／Io値(Iは各ピークの強度；Ioは最大ピークの強度)を有する主要ピークが４．０、４．８、５．９、６．５、７．３、７．８、８．８、９．５、９．８、１０．２、１１．６、１４．７、１７．５、１８．９、１９．５、１９．８、２０．２、２１．３、２２．７、２３．１、２４．３、２５．６及び２６．３の回折角(２θ±０．２)で現れる特徴的な結晶構造を有する(図１)。
【００２１】
本発明の別の好ましい実施態様によるＩＩ型結晶として定義されたアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物は、ＸＰＲＤスペクトルにおける１０％以上のI／Io値を有する主要ピークが４．０、５．０、６．４、８．０、１０．０、１０．３、１２．７、１３．０、１６．６、１８．６、１９．１、２０．０、２１．８及び２２．２の回折角(２θ±０．２)で現れる特徴的な結晶構造を有する(図２)。
【００２２】
本発明のさらに別の好ましい実施態様によるIII型結晶として定義されたアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物は、ＸＰＲＤスペクトルにおける１０％以上のI／Io値を有する主要ピークが３．８、５．２、６．２、７．９、１０．７、１９．７及び２４．０の回折角(２θ±０．２)で現れる特徴的な結晶構造を有する(図３)。
【００２３】
本発明のさらに別の好ましい実施態様によるIV型結晶として定義されたアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物は、ＸＰＲＤスペクトルにおける１０％以上のI／Io値を有する主要ピークが３．８、５．２、５．８、６．２、７．６、８．１、９．２、１０．３、１１．９、１５．５、１８．１、１９．８、２０．７、２１．１、２２．１、２３．２、２４．３及び２６．３の回折角(２θ±０．２)で現れる特徴的な結晶構造を有する(図４)。
【００２４】
本発明のまた別の好ましい実施態様によれば、非晶形のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物を提供し、これはＸＰＲＤスペクトルで特徴的な回折角ピークを示さない(図５)。
【００２５】
本発明の式(I)のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体は、純粋な形態で存在し得、過酷な条件(６０℃、相対湿度７５％)に４週間以上晒された後にも初期の水分含量を維持し得ることから、薬学的に要求される安定性の条件を充分に満たす。
【００２６】
さらに、本発明の式(I)のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体は、他のアトルバスタチン塩に比べて高い水溶性を有するため、薬学的により効果的である。例えば、アトルバスタチンカルシウム塩の三水和物に比べて２倍以上高い水溶性を有する。
【００２７】
本発明によれば、式(I)のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体は、(ｉ)式(ＩＩ)のアトルバスタチンまたは式(III)のアトルバスタチンラクトンを水酸化ストロンチウムと反応させるか、または(ii)反応性ストロンチウム塩をアトルバスタチンナトリウム塩またはカリウム塩に加えて塩交換を誘導するか、あるいは(iii)以前に得られた一つのアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物を所望する他の多形体に切り替えて製造することができる。
【００２８】
具体的には、I型結晶として定義される式(Iａ)のアトルバスタチンストロンチウム塩の五水和物は、水と有機溶媒との混合溶媒に溶解されたアトルバスタチンナトリウム塩またはカリウム塩の溶液に反応性ストロンチウム塩を添加し、生成された混合物を０℃からその使用溶媒の沸点の温度範囲で３０分〜２４時間攪拌した後、生成された結晶を通常の方法により濾過及び乾燥して製造することができる。
【００２９】
前記反応性ストロンチウム塩は、塩化ストロンチウム、臭化ストロンチウム、硫酸ストロンチウム、硝酸ストロンチウム、過塩素酸ストロンチウム、 酢酸ストロンチウム、炭酸ストロンチウム及びシュウ酸ストロンチウム及びこれらの混合物から選ばれることができ、特に塩化ストロンチウム及び酢酸ストロンチウムが好ましい。
【００３０】
前記有機溶媒はアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びこれらの混合物から選ばれることができ、特にアセトニトリル、アセトン及びメタノールが好ましい。
【００３１】
本発明のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体は、高い純度、熱安定性だけでなく、改善された水溶性を有するため、高脂血症及び高コレステロール血症を含むＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素関連疾患の予防または治療に医薬的に用いることができる。
【００３２】
従って、本発明は有効成分として式(I)のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体、及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。
【００３３】
本発明による医薬組成物は経口用、直腸用及び注射用を含めた多様な経路で投与されることができ、この中で経口投与が好ましい。
【００３４】
経口投与用として本発明の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、丸剤などの形態でも良く、薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とともに製剤化され得る。好適な担体、希釈剤または賦形剤としては、例えば澱粉、糖、及びマンニトールのような賦形剤；リン酸カルシウム及びシリカ誘導体のような充填剤及び増量剤；カルボキシメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体、ゼラチン、アルギン酸塩、及びポリビニルピロリドンのような結合剤；タルク、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、水素化ヒマシ油及び固体のポリエチレングリコールのような滑沢剤； ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、及びクロスポビドンのような崩壊剤；ポリソルベート、セチルアルコール、及びモノステアリン酸グリセロール等のような界面活性剤などが挙げられる。また、前記賦形剤、希釈剤または添加剤のような添加物なしで、又は添加物とともに特定量の有効成分を含む多様な医薬組成物は公知の通常の方法によって製造され得る(文献［Ｒｅｍiｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔiｃａｌ Ｓｃiｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌiｓｈiｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９ｔｈ Ｅｄiｔiｏｎ，１９９５］参照)。
【００３５】
好ましい実施態様において、本発明の経口投与用の医薬組成物は有効成分として式(I)のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体を、組成物の総重量を基準として０．１〜９５重量％、好ましくは１〜７０重量％の量で含有することができる。
【００３６】
式(I)のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体の一般的な１日服用量は、ヒトを含む哺乳動物に対して０．５〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは５〜１５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であることができ、また、単回投与又は分割投与することができる。
【００３７】
本発明を下記実施例により更に詳細に説明する。しかし、下記実施例は本発明を例示するためのものであって、本発明の範囲がこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００３８】
実施例１：I型結晶のアトルバスタチンストロンチウム塩の製造
アトルバスタチンラクトン５０．０ｇをｔ−ブチルメチルエーテル１５０mlとアセトン１００mlとの混合液に懸濁させた後、水２００mlに溶解された水酸化ナトリウム３．７ｇを３０分に亘って徐々に滴加し、室温で約３時間攪拌した。有機層を除去した後、水層にｔ−ブチルメチルエーテル１５０mlを加えて室温で１０分間攪拌した。有機層を再び除去し、水層にアセトン２００mlを加えた。前記混合液を５０℃に昇温させて、水２５０mlに溶解された酢酸ストロンチウム１０．２ｇを２時間に亘って徐々に滴加し、５０℃で８時間攪拌して生成された溶液を室温に冷却した。生成された沈殿物を濾過し、アセトン６０mlと水９０mlとの混合溶液で洗浄し、大気中で乾燥して白色結晶性粉末の標題化合物５０．７ｇ(収率８５％)を得た。
含水率(カールフィッシャー水分計)：約６．９％
前記含水率の分析結果に基づいて、前記で得られた結晶性粉末が式(Iａ)の五水和物であることが確認され、そのＸＲＰＤの結果、下記表１に示されているように、１０％以上のI／Io値を持つ特徴的なピークを有する結晶であることが分かった。よって、前記で得られた結晶性粉末をI型結晶と命名した。
表１
【表１】
【００３９】
実施例２：ＩＩ型結晶のアトルバスタチンストロンチウム塩の製造
実施例１で得られたアトルバスタチンストロンチウム塩のI型結晶１０．０ｇを含水率が２％以下となるまで減圧乾燥して、白色結晶性粉末の標題化合物９．３ｇ(収率：１００％)を得た。
含水率(カールフィッシャー水分計 )：約１．５％
前記で得られた結晶性粉末のＸＲＰＤの結果、下記表２に示されているように、１０％以上のI／Io値を持つ特徴的なピークを有する結晶であることが分かった。よって、前記で得られた結晶性粉末をＩＩ型結晶と命名した。
表２
【表２】
【００４０】
実施例３：III型結晶のアトルバスタチンストロンチウム塩の製造
アトルバスタチンラクトン５０．０ｇをｔ−ブチルメチルエーテル２００mlとメタノール２００mlとの混合液に懸濁させた後、水２００mlに溶解させた水酸化ナトリウム３．７ｇを３０分に亘って徐々に滴加した後、室温で約３時間攪拌した。有機層を除去した後、水層にｔ−ブチルメチルエーテル１５０mlを加え、室温で約１０分間攪拌した。有機層を再び分離し、水層にメタノール５０ml、ｔ−ブチルメチルエーテル１５０ml及び蒸留水６５０mlを順次添加した。前記混合液を５０℃に昇温させながら水２５０mlに溶解された酢酸ストロンチウム１０．２ｇを２時間に亘って徐々に滴加し、５０℃で１７時間攪拌して生成された溶液を室温に冷却した。生成された沈殿物を濾過し、メタノール１００mlと水５０mlとの混合溶液で洗浄し、大気中で乾燥して白色結晶性粉末の標題化合物４３ｇ(収率：７７％)を得た。
含水率(カールフィッシャー水分測定装置)：約５．５％
前記で得られた結晶性粉末のＸＲＰＤの結果、下記表３に示されているように、１０％以上のI／Io値を持つ特徴的なピークを有する結晶であることが分かった。よって、前記で得られた結晶性粉末をIII型結晶と命名した。
表３
【表３】
【００４１】
実施例４：IV型結晶のアトルバスタチンストロンチウム塩の製造
実施例３で得られたIII型結晶のアトルバスタチンストロンチウム塩４．５ｇをアセトニトリル７２mlと、蒸留水１８mlと、ｔ−ブチルメチルエーテル９mlとの混合液に懸濁させ、前記懸濁液を５５〜６０℃で約１７時間攪拌した後、室温に冷却した。生成された沈殿物を濾過し、アセトニトリル３０mlと蒸留水３０mlとの混合液に再懸濁し、前記懸濁液を７０℃で２４時間攪拌した後、室温に冷却し濾過した。生成された沈殿物を濾過し、大気中で乾燥して白色結晶性粉末の標題化合物２．５ｇを得た。
含水率(カールフィッシャー水分計)：約４．２％
前記で得られた結晶性粉末のＸＲＰＤの結果、下記表４に示されているように、１０％以上のI／Io値を持つ特徴的なピークを有する結晶であることが分かった。よって、前記で得られた結晶性粉末をIV型結晶と命名した。
表４
【表４】
【００４２】
実施例５：非晶形のアトルバスタチンストロンチウム塩の製造
実施例３で得られたIII型結晶のアトルバスタチンストロンチウム塩５０．０ｇをアセトン１００mlとメタノール５０mlとの混合溶液中で５０℃に昇温させながら溶解させ、生成された溶液を濾過した。濾液にｔ−ブチルメチルエーテル１０００mlとイソプロピルエーテル５００mlとの混合溶液を一度に加え、混合液を１時間攪拌した。生成された沈殿物を濾過し、大気中で乾燥して白色粉末の標題化合物４５ｇ(収率７７％)を得た。
含水率(カールフィッシャー水分計)：約３．１％
前記で得られたアトルバスタチンストロンチウム塩のＸＲＰＤの結果、図５に示されているように、特徴的なピークを有しない非晶形であることが分かった。
【００４３】
実施例６：I型結晶のアトルバスタチンストロンチウム塩の製造
実施例３で得られたIII型結晶のアトルバスタチンストロンチウム塩１０．０ｇをメタノール１００mlと水１００mlとの混合溶液に懸濁させ、前記懸濁液を約５０℃で約１７時間攪拌し室温に冷却した。生成された沈殿物を濾過し、メタノール１０mlと水１０mlとの混合溶液で洗浄した後、大気中で乾燥して白色結晶性粉末の標題化合物９．２ｇ(収率７７％)を得た。
含水率(カールフィッシャー水分計)：約７．２％
前記化合物のＸＲＰＤの結果は、実施例１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルの結果と同一であった。
【００４４】
実施例７〜１１：I型結晶のアトルバスタチンストロンチウム塩の製造
実施例３で得られたIII型結晶のアトルバスタチンストロンチウム塩１０．０ｇを、水及び下記表５に示した有機溶媒に懸濁させたことを除いては、実施例６の方法を繰り返して各々の標題化合物を得た。
【表５】
前記化合物のＸＲＰＤの結果は、実施例１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルの結果と同一であった。
【００４５】
実施例１２：I型結晶のアトルバスタチンストロンチウム塩の製造
実施例２で得られたアトルバスタチンストロンチウム塩のＩＩ型結晶２．０ｇを相対湿度６０％に維持されているチャンバー(ｃｈａｍｂｅｒ)内に１日以上保管し、白色結晶性粉末の標題化合物２．１ｇを得た。
含水率(カールフィッシャー水分計)：約７．０％
前記化合物のＸＲＰＤの結果は、実施例１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルの結果と同一であった。
【００４６】
実験例１：水溶性テスト
本発明による式(１)のアトルバスタチンストロンチウム塩または水和物またはその多形体と、公知のアトルバスタチンカルシウム塩の三水和物を、それぞれ脱イオン水またはリン酸緩衝液(ｐＨ６．８)の中で飽和状態になるまで溶解させた後、残った固体を濾過により除去した。濾過した後、得られた各々の飽和溶液をアトルバスタチンの含量測定条件に従ってＨＰＬＣで分析して、溶解されたアトルバスタチンの量を測定した。その結果を表６に示した。
【表６】
【００４７】
表６に示されているように、本発明のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体は、公知のアトルバスタチンカルシウム塩の三水和物に比べて約２倍以上高い溶解度であり、このことは本発明のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体がアトルバスタチンの放出により適していることを示唆する。
【００４８】
本発明は特定の実施態様に関して記載しているが、添付の特許請求の範囲に定義されるような本発明の範囲内で様々な改良および変更がなされ得ることが、本発明の分野の当業者により認識されるべきである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体。
【化１】
【請求項２】
結晶形であることを特徴とする、請求項１に記載のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体。
【請求項３】
式Iａで表されることを特徴とする、請求項２に記載のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体。
【化２】
【請求項４】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおける１０％以上のI／Io値を有するピークが４．０、４．８、５．９、６．５、７．３、７．８、８．８、９．５、９．８、１０．２、１１．６、１４．７、１７．５、１８．９、１９．５、１９．８、２０．２、２１．３、２２．７、２３．１、２４．３、２５．６及び２６．３の回折角(２θ±０．２)で現れることを特徴とする、請求項３に記載のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体。
【請求項５】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおける１０％以上のI／Io値を有するピークが４．０、５．０、６．４、８．０、１０．０、１０．３、１２．７、１３．０、１６．６、１８．６、１９．１、２０．０、２１．８及び２２．２の回折角(２θ±０．２)で現れることを特徴とする、請求項２に記載のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体。
【請求項６】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおける１０％以上のI／Io値を有するピークが３．８、５．２、６．２、７．９、１０．７、１９．７及び２４．０の回折角(２θ±０．２)で現れることを特徴とする、請求項２に記載のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体。
【請求項７】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおける１０％以上のI／Io値を有するピークが３．８、５．２、５．８、６．２、７．６、８．１、９．２、１０．３、１１．９、１５．５、１８．１、１９．８、２０．７、２１．１、２２．１、２３．２、２４．３及び２６．３の回折角(２θ±０．２)で現れることを特徴とする、請求項２に記載のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体。
【請求項８】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおける１０％以上のI／Io値を有するピークを有しない非晶形であることを特徴とする、請求項１に記載のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体。
【請求項９】
(ｉ)式(ＩＩ)のアトルバスタチンまたは式(III)のアトルバスタチンラクトンを水酸化ストロンチウムと反応させるか、または(ii)アトルバスタチンナトリウム塩或いはカリウム塩に反応性ストロンチウム塩を添加して塩交換を誘導するか、あるいは(iii)一つの形態のアトルバスタチンストロンチウム塩或いはその水和物を他の多形体に切り替えることを含む、式(I)のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体の製造方法。
【化３】
【請求項１０】
前記反応性ストロンチウム塩が、塩化ストロンチウム、臭化ストロンチウム、硫酸ストロンチウム、硝酸ストロンチウム、過塩素酸ストロンチウム、酢酸ストロンチウム、炭酸ストロンチウム及びシュウ酸ストロンチウム、及びこれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
有効成分として請求項１に記載のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体と薬学的に許容可能な担体を含むことを特徴とする、 高脂血症及び高コレステロール血症の予防または治療用の医薬組成物。
【請求項１２】
経口投与用組成物であることを特徴とする、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
アトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体が、前記組成物の総量を基準にして０．１〜９５重量％の量であることを特徴とする、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
アトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体が、組成物の総量を基準にして１〜７０重量％の量であることを特徴とする、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１】
式(I)のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体。
【化１】
【請求項２】
結晶形であることを特徴とする、請求項１に記載のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体。
【請求項３】
式Iａで表されることを特徴とする、請求項２に記載のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体。
【化２】
【請求項４】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおける１０％以上のI／Io値を有するピークが４．０、４．８、５．９、６．５、７．３、７．８、８．８、９．５、９．８、１０．２、１１．６、１４．７、１７．５、１８．９、１９．５、１９．８、２０．２、２１．３、２２．７、２３．１、２４．３、２５．６及び２６．３の回折角(２θ±０．２)で現れることを特徴とする、請求項３に記載のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体。
【請求項５】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおける１０％以上のI／Io値を有するピークが４．０、５．０、６．４、８．０、１０．０、１０．３、１２．７、１３．０、１６．６、１８．６、１９．１、２０．０、２１．８及び２２．２の回折角(２θ±０．２)で現れることを特徴とする、請求項２に記載のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体。
【請求項６】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおける１０％以上のI／Io値を有するピークが３．８、５．２、６．２、７．９、１０．７、１９．７及び２４．０の回折角(２θ±０．２)で現れることを特徴とする、請求項２に記載のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体。
【請求項７】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおける１０％以上のI／Io値を有するピークが３．８、５．２、５．８、６．２、７．６、８．１、９．２、１０．３、１１．９、１５．５、１８．１、１９．８、２０．７、２１．１、２２．１、２３．２、２４．３及び２６．３の回折角(２θ±０．２)で現れることを特徴とする、請求項２に記載のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体。
【請求項８】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおける１０％以上のI／Io値を有するピークを有しない非晶形であることを特徴とする、請求項１に記載のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体。
【請求項９】
(ｉ)式(ＩＩ)のアトルバスタチンまたは式(III)のアトルバスタチンラクトンを水酸化ストロンチウムと反応させるか、または(ii)アトルバスタチンナトリウム塩或いはカリウム塩に反応性ストロンチウム塩を添加して塩交換を誘導するか、あるいは(iii)一つの形態のアトルバスタチンストロンチウム塩或いはその水和物を他の多形体に切り替えることを含む、式(I)のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体の製造方法。
【化３】
【請求項１０】
前記反応性ストロンチウム塩が、塩化ストロンチウム、臭化ストロンチウム、硫酸ストロンチウム、硝酸ストロンチウム、過塩素酸ストロンチウム、酢酸ストロンチウム、炭酸ストロンチウム及びシュウ酸ストロンチウム、及びこれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
有効成分として請求項１に記載のアトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体と薬学的に許容可能な担体を含むことを特徴とする、 高脂血症及び高コレステロール血症の予防または治療用の医薬組成物。
【請求項１２】
経口投与用組成物であることを特徴とする、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
アトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体が、前記組成物の総量を基準にして０．１〜９５重量％の量であることを特徴とする、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
アトルバスタチンストロンチウム塩またはその水和物またはその多形体が、組成物の総量を基準にして１〜７０重量％の量であることを特徴とする、請求項１３に記載の医薬組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２０１０−５１６７５６（Ｐ２０１０−５１６７５６Ａ）
【公表日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４７１６８（Ｐ２００９−５４７１６８）
【出願日】平成２０年１月２１日（２００８．１．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００８／０００３５７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９３９５１
【国際公開日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【出願人】（５９９１３９５３４）ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． (56)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１月２１日（２００８．１．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００８／０００３５７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９３９５１
【国際公開日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【出願人】（５９９１３９５３４）ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． (56)
【Ｆターム（参考）】
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