アトルバスタチンヘミカルシウムの新規結晶形態およびその調製方法ならびに他の形態の新規調製方法
【課題】新規な形態のアトルバスタチン及びその調製方法、並びにそれを用いた別形態のアトルバスタチンの調製方法を提供する。
【解決手段】形態IV、VII、VIII、IX、Ｘ、XIおよびXIIと表されるアトルバスタチンの新規な形態およびそれらの新規な調製方法ならびにアトルバスタチン形態Ｉ、II、IV、Ｖおよび非晶性アトルバスタチンの調製方法を提供する。
【解決手段】形態IV、VII、VIII、IX、Ｘ、XIおよびXIIと表されるアトルバスタチンの新規な形態およびそれらの新規な調製方法ならびにアトルバスタチン形態Ｉ、II、IV、Ｖおよび非晶性アトルバスタチンの調製方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、仮出願整理番号第６０／２５０，０７２号、出願日２０００年１１月３０日；同第６０／２６７，８９７号、出願日２００１年２月９日；同第６０／２８１，８７２号、出願日２００１年４月５日；同第６０／３１２，１４４号、出願日２００１年８月１３日；および同第６０／３２６，５２９号、出願日２００１年１０月１日の利益を主張するものであり、それらの全てが参照により本願明細書に取り込まれる。
【０００２】
本発明はアトルバスタチンヘミカルシウムの結晶多形、アトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形態の新規調製方法、および小さな粒度分布をもった結晶性アトルバスタチンヘミカルシウムに関する。
【背景技術】
【０００３】
アトルバスタチン、（〔Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸）は、式（Ｉ）のラクトン形および式（II）のカルシウム塩三水和物で示されるものが当該技術分野でよく知られており、とりわけ特許文献１及び２、並びに同時係属中の米国特許出願第６０／１６６，１５３号（出願日２０００年１１月１７日）に記載されており、それらの全てが参照により本願明細書に取り込まれる。
【０００４】
【化１】
【０００５】
アトルバスタチンは、スタチンと称される薬物のクラスのメンバーである。スタチン薬物は、心血管疾患の危険性がある患者の血流中の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）粒子濃度を低下せしめるのに利用可能な、現在最も治療に有効な薬物である。血流中の高レベルのＬＤＬは、血流を妨害し破裂させることがあり血栓症を促進する冠動脈の病変の形成と関連づけられている（非特許文献１）。血漿ＬＤＬレベルの低下は、心血管疾患を有する患者及び心血管疾患ではないが高コレステロール血症を有する患者における臨床徴候の危険性を低 下することが示されている（非特許文献２）。
【０００６】
スタチン薬物の作用機構は、ある程度詳しく解明されている。それらは、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａレダクターゼ酵素（「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ」）を競合的に阻害することによって、肝臓におけるコレステロール及び他のステロールの合成を妨害する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼはＨＭＧのメバロン酸への変換を触媒し、これがコレステロールの生合成における律速段階であるので、その阻害は肝臓におけるコレステロール濃度の低下を導く。超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）は、肝臓から末梢細胞にコレステロール及びトリグリセリドを輸送するための生物学的担体である。ＶＬＤＬは末梢細胞において異化作用を受けて脂肪酸を放出し、この脂肪酸は脂肪細胞に蓄えられるか、筋肉によって酸化され得る。ＶＬＤＬは中間密度リポタンパク質（ＩＤＬ）に変換され、このＩＤＬはＬＤＬ受容体によって除去されるか、又はＬＤＬに変換される。コレステロール産生の低下は、ＬＤＬ受容体の数の増大及びＩＤＬの代謝によるＬＤＬ粒子の産生の対応する低下を導く。
【０００７】
アトルバスタチンヘミカルシウム塩三水和物は、リピトール（LIPITOR）の名のもとワーナー・ランバート社（Warner-Lambert Co.）により販売されている。アトルバスタチンは、特許文献１において最初に公衆に開示され特許請求された。式（II）に示すヘミカルシウム塩は、特許文献２に開示されている。本特許文献２は、ヘミカルシウム塩が、ＣａＣｌ2によるナトリウム塩の転位から生じる塩溶液からの結晶化によって得られ、さらに酢酸エチルとヘキサンの５：３混合物からの再結晶化によって精製されることを教示する。
【０００８】
本発明は溶媒和および水和の両状態におけるアトルバスタチンヘミカルシウムの新規結晶形態を提供する。異なる結晶形態の発生（多形）は、幾つかの分子および分子複合体の特性である。単一分子、例えば式（Ｉ）のアトルバスタチンまたは式（II）の塩複合体は、融点、Ｘ線回折パターン、赤外吸収指紋およびＮＭＲスペクトルのような異なる物理的特性を有する種々の固体を生じ得る。多形の物理的特性おける差異は、バルク固体における隣接分子（複合体）の配向および分子間相互作用から生じる。従って、多形は、同一の分子式を有しながら多形ファミリーの他の形態と比較して有利および／または不利な異なる物理的特性を有する別異の固体である。医薬多形の最も重要な物理的特性の１つに、水溶液中でのそれらの溶解性、特に患者の胃液中でのそれらの溶解性がある。例えば、胃腸管を介する吸収が遅い場合には、患者の胃や腸における条件に対して不安定な薬物にとって、有害な環境で蓄積しないようにゆっくりと溶解することがしばしば望ましい。他方、薬物の有効性が当該薬物のピーク血流レベルと相関しており、スタチン薬物が有し当該薬物に与えられた特性が胃腸（ＧＩ）系によって迅速に吸収されることである場合には、更に迅速に溶解する形態となることによって、比較的ゆっくりと溶解する形態の比較できる量よりも増大した有効性を示しやすくなる。
【０００９】
アトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形態Ｉ、II、IIIおよびIVはワーナー・ランバートに譲渡された特許文献３及び４の主題であり、結晶性アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖは同一権利者のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ００／３１５５５号に開示されている。本特許文献３には、形態Ｉがアトルバスタチンヘミカルシウムの既知の非晶性形態よりも有利な濾過および乾燥特性を有するという主張がある。形態Ｉは製造特性の点で非晶性材料の欠点の幾つかを改善するものであるが、これらの特性の更なる改善ならびに流動性、蒸気不透過性および溶解性などの他の特性の改善に対する必要性がある。さらに、新規の結晶多形形態の発見は、配合科学者が標的放出プロフィールまたは他の望ましい特性をもった薬物の医薬調剤形態（剤形）のデザインを行うための材料のレパートリーを拡大する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第４，６８１，８９３号
【特許文献２】米国特許第５，２７３，９９５号
【特許文献３】米国特許第５，９６９，１５６号
【特許文献４】米国特許第６，１２１，４６１号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 879 (9th ed. 1996)
【非特許文献２】Scandinavian Simvastatin Survival Stady Group, 1994 ; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、形態VIと命名されるアトルバスタチンヘミカルシウムの新規な結晶形態およびその新規な調製方法を提供する。
【００１３】
別の面において本発明は、形態VIIIと命名されるアトルバスタチンヘミカルシウムの新規な結晶形態およびその新規な調製方法を提供する。
【００１４】
別の面において本発明は、形態IXと命名されるアトルバスタチンヘミカルシウムの新規な結晶形態およびその新規な調製方法を提供する。
【００１５】
別の面において本発明は、形態Ｘと命名されるアトルバスタチンヘミカルシウムの新規な結晶形態およびその新規な調製方法を提供する。
【００１６】
別の面において本発明は、形態XIと命名されるアトルバスタチンヘミカルシウムの新規な結晶形態およびその新規な調製方法を提供する。
【００１７】
別の面において本発明は、形態XIIと命名されるアトルバスタチンヘミカルシウムの新規な結晶形態およびその新規な調製方法を提供する。
【００１８】
別の面において本発明は、アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｉの新規な調製方法を提供する。
【００１９】
別の面において本発明は、アトルバスタチンヘミカルシウム形態IIの新規な調製方法を提供する。
【００２０】
別の面において本発明は、アトルバスタチンヘミカルシウム形態IVの新規な調製方法を提供する。
【００２１】
別の面において本発明は、アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖの新規な調製方法を提供する。
【００２２】
別の面において本発明は、非晶性アトルバスタチンヘミカルシウムの新規な調製方法を提供する。
【００２３】
別の面において本発明は、アトルバスタチンヘミカルシウム形態VI、VII、VIII、IX、Ｘ、XIおよびそれらの混合物を含んでなる組成物および調剤形態（剤形）を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】銅陰極を用いた従来のＸ線発生器を使用して得られたアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】銅陰極を用いた従来のＸ線発生器を使用して得られたアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３】銅陰極を用いた従来のＸ線発生器を使用して得られたアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図４】シンクロトロンＸ線源を使用して得られたアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図５】アトルバスタチン形態VIIIの特徴的な固体状態１３ＣＮＭＲスペクトルである。
【図６】銅陰極を用いた従来のＸ線発生器を使用して得られたアトルバスタチンヘミカルシウム形態IXの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図７】シンクロトロンＸ線源を使用して得られたアトルバスタチンヘミカルシウム形態IXの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図８】アトルバスタチン形態IXの特徴的な固体状態１３ＣＮＭＲスペクトルである。
【図９】銅陰極を用いた従来のＸ線発生器を使用して得られたアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１０】シンクロトロンＸ線源を使用して得られたアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１１】アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘの特徴的な固体状態１３ＣＮＭＲスペクトルである。
【図１２】銅陰極を用いた従来のＸ線発生器を使用して得られたアトルバスタチンヘミカルシウム形態XIの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１３】銅陰極を用いた従来のＸ線発生器を使用して得られたアトルバスタチンヘミカルシウム形態XIIの典型的な粉末Ｘ線回折パターンのオーバーレイである。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明に係るアトルバスタチンヘミカルシウムの幾つかの結晶形態は、溶媒和状態および水和状態で存在する。水和物はカールフィッシャー（Karl-Fisher）および熱重量分析によって分析されている。
【００２６】
従来のＣｕＫα照射を用いた粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）分析は、固体状態検出器を備えたシンタグ（ＳＩＮＴＡＧ）粉末Ｘ線回折計モデルＸ’ＴＲＡを使用して当該技術分野において既知の方法により行った。λ＝１．５４１８Åの銅の照射を用いた。測定範囲：２〜４０度の２θ試料は、底部に丸いバックグラウンドゼロの水晶板を備えた丸い標準的アルミニウムサンプルホルダを使用して導入した。粉末状の試料を穏やかにすりつぶして、当該サンプルホルダの丸いキャビティの中にガラス板で押することによって充填した。
【００２７】
シンクロトロンＸ線源を用いたＰＸＲＤ分析は、ブルックヘブン（Brook haven）国立研究所の国立シンクロトロン光源（回折計ステーションＸ３Ｂ１）で行った。試料は、薄壁ガラスキャピラリーの中に緩く詰め込んだ。Ｘ線照射は約１．１５Åであった。入射光の波長が従来のＰＸＲＤ分析において最も慣用されている波長に対応するため、シンクロトロン源から得られた回折パターンのＸ線ピーク位置は、当該パターンを生じるために用いられるＸ線の波長の変化とは不変であるｄ間隔について表現される。スキャン幅は１〜２０度の２θであった。スペクトルの分解能は、半値幅（full width at half maximum）０．０１〜０．０３度の範囲にある。明確に分解されたピークの位置は０．００３〜０．０１度以内の精度である。
【００２８】
ＣＰ／ＭＡＳ13ＣＮＭＲ測定は、１２５．７６ＭＨｚにおいて行い、ＢＬ−４ＣＰ／ＭＡＳプローブヘッドおよび固体用高分解能／高性能1Ｈプリアンプリファイヤを備えたブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＤＭＸ−５００ディジタルＦＴＮＭＲ分光計：スピンレート５．０ｋＨｚ，パルスシーケンスＳＥＬＴＩＣＳ，サンプルホルダ：ジルコニアロータ４ｍｍ径により行った。
【００２９】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIは、３．５，５．１，７．７，８．２，８．７，１０．０，１２．５，１３．８，１６．２，１７．２，１７．９，１８．３，１９．５，２０．４，２０．９，２１．７，２２．４，２３．２，２４．３，２５．５±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン（図１）によって特徴付けられる。最も特徴的なピークは１９．５±０．２度２θに観測された。この形態VIのＰＸＲＤパターンは、上述のシンタグ（SINTAG）機器に類似するフィリップス（Phylips）回折計を使用して測定された。
【００３０】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIは、アトルバスタチンヘミカルシウムの他のいずれかの形態、好ましくは形態Ｉを、アセトンに溶解させ、次に抗溶媒（anti-solvent）、例えば水を添加することにより形態VIを沈殿させることによって得ることができる。
【００３１】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIは、一方が１８．５〜２１．８度２θの範囲，他方が２１．８〜２５．０度２θの範囲にある２つの幅広ピークを有し、さらに４．７，７．８，９．３，１２．０，１７．１，１８．２±０．２度２θに他の追加的な幅広ピークを有する粉末Ｘ線回折パターン（図２）によって特徴付けられる。形態VIIの試料は１２％以下の水を含有し得る。
【００３２】
形態VIIは、７．８および９．３±０．２度２θにおける幅広ピークによって、アトルバスタチンヘミカルシウムの既知の形態から容易に識別される。例えば、米国特許第５，９６９，１５６号に記載された情報によれば、形態Ｉは９．２，９．５，１０．３，１０．６，１１．０および１２．２度２θにピークを有する。この領域において、形態IIは８．５および９．０度２θに２つの鋭いピークを有し、形態IVは８．０度２θに１つの強いピークを有する。また、形態VIIの１５〜２５度２θの領域における他の幅広ピークが、形態VIIを他の全ての形態から識別させる。形態Ｉ、IIIおよびIVは全てこの領域において鋭いピークを有する。
【００３３】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIは、アトルバスタチンカルシウム形態Ｉまたは形態Ｖを、室温ないし還流温度において約１時間ないし約２４時間、好ましくは２．５〜１６時間、エタノール、好ましくは無水（absolute）エタノールで処理することによって調製し得る。このプロセス（工程）を還流ＥｔＯＨ中で行う場合には、約２．５時間で転化が完了する。このプロセス（工程）を室温において行う場合には、さらに長時間が必要である。
【００３４】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIは、従来のＣｕＫα照射を用いて得られる、４．８，５．２，５．９，７．０，８．０，９．３，９．６，１０．４，１１．９，１６．３，１７．１（幅広），１７．９，１８．６，１９．２，２０．０，２０．８，２１．１，２１．６，２２．４，２２．８，２３．９，２４．７，２５．６，２６．５，２９．０±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン（図３）によって特徴付けられる。最も特徴的なピークは６．９，９．３，９．６，１６．３，１７．１，１９．２，２０．０，２１．６，２２．４，２３．９，２４．７，２５．６および２６．５±０．２度２θにおけるものである。アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIの試料は、カール−フィッシャー法により７％以下の水を含有することが判った。形態VIIIは、９．３および９．６度２θにおけるその特徴的な鋭いピークによって形態Ｉ〜IVから容易に識別される。米国特許第５，９６９，１５６号に記載された情報によれば、形態Ｉは１つの中強度のピークを６．９に、さらに鋭いピークを９．２，９．５，１０．３，１０．６，１１．０および１２．２度±０．２度２θに有する。この領域において、形態IIは８．５および９．０度２θに２つの鋭いピークを有するとされる。この領域において、形態IIIは米国特許第６，１２１，４６１号に記載された情報によれば、８．７度２θに１つの強い鋭いピークを有する。これらの特徴は形態VIIIのＰＸＲＤパターンには観測されない。さらに、形態VIIIのＰＸＲＤパターンには、７．０度２θに１つの鋭い中強度のピークがあり、この領域における他のピークから明確に識別される。形態VIIIのＰＸＲＤパターンを形態Ｉ〜IVのパターンと比較することにより、形態VIIIのこの特徴が特異であることが判った。
【００３５】
形態VIIIに特有のこの形態VIIIパターンにおける他のピークは、１９．２および２０．０度２θにおける２つの強くて鋭いピークである。この領域において、米国特許第５，９６９，１５６号に記載された情報によれば、形態Ｉは２１．６，２２．７，２３．３および２３．７度２θに鋭いピークを有する。形態IVは１８．４および１９．６度２θにピークを有するとされる一方、形態IIは１７．０および２０．５において２つの主なピークを有し、また形態IIIは１７．７，１８．２，１８．９，２０．０および２０．３±０．２度２θにピークを有する。
【００３６】
形態VIIIについてシンクロトロンＸ線粉末回折分析を行って、その結晶系および単位胞の寸法を決定した。形態VIIIは、格子定数：ａ＝１８．５５〜１８．７Å，ｂ＝５．５２〜５．５３Å，ｃ＝３１．０〜３１．２Åおよび９７．５〜９９．５°のａ軸およびｃ軸間の角度βをもった単斜晶系単位胞を有する。これらの単位胞パラメータはラ・ベイル（Le Bail）法を用いて決定した。
【００３７】
シンクロトロンＸ線源を用いて得られた図４のディフラクトグラム（回折図）は明確に分解された鋭いピークを有する。比較的顕著な幾つかのピークのｄ間隔を、１．５４１８ÅのＣｕＫα照射を用いたときに当該ピークが有することになる位置（２θ単位）とともに、表１に掲載する。
【００３８】
【表１】
【００３９】
別個の試料間および測定間での自然のばらつきのため、これらピーク位置は報告された位置から０．５％程度のｄ値で外れる場合がある。当該材料が超微紛化（micronization）などの粉砕を受ければ、より大きなシフトが生じ得る。
【００４０】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIは、図５に示す固体状態の13ＣＮＭＲスペクトルを生じた。形態VIIIは、以下の固体状態13Ｃ核磁気共鳴化学シフト（ｐｐｍ）：１７．８，２０．０，２４．８，２５．２，２６．１，４０．３，４０．８，４１．５，４３．４，４４．１，４６．１，７０．８，７３．３，１１４．１，１１６．０，１１９．５，１２０．１，１２１．８，１２２．８，１２６．６，１２８．８，１２９．２，１３４．２，１３５．１，１３７．０，１３８．３，１３９．８，１５９．８，１６６．４，１７８．８，１８６．５によって特徴付けられる。また、形態VIIIは、最低ｐｐｍ共鳴と他の共鳴との間で以下の化学シフト差：２．２，７．０，７．４，８．３，２２．５，２３．０，２３．７，２５．６，２６．３，２８．３，５３．０，５５．５，９６．３，９８．２，１０１．７，１０２．３，１０４．０，１０５．０，１０８．８，１１１．０，１１４．４，１１６．４，１１７．３，１１９．２，１２０．５，１２２．０，１４２．０，１４８．６，１６１．０および１６８．７を有する固体状態13Ｃ核磁気共鳴によって特徴付けられる。形態VIIIについて報告される化学シフトは、形態VIIIの４つの試料について得られたスペクトルから平均化したものである。このパターンの特徴的部分は２４〜２６ｐｐｍ（脂肪族範囲）、１１９〜１４０ｐｐｍ（芳香族範囲）および他の領域において見られる。これらのシフト値は、１７８．８ｐｐｍにおけるカルボニルのピーク（これは±０．４ｐｐｍのゆらぎを有する）を除き、±０．１ｐｐｍ以内の精度である。
【００４１】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIは、重量を基準として約３％以下のエタノールを含有するエタノール溶媒和物として存在することができる。
【００４２】
以下に述べる方法が形態VIIIを生成するために適していることが判った。しかしながら、経験的開発によって及びそれらの方法の日常的改良によっても、この形態を調製し得る。
【００４３】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIは、アトルバスタチンヘミカルシウムを、上昇した温度、好ましくは７８〜８０℃において、エタノールと水の混合物中でスラリー化することによって得ることができる。このスラリー化方法は、アトルバスタチンヘミカルシウムの調製方法（典型的にはアトルバスタチン遊離酸またはラクトンからカルシウムイオン源で処理することによってヘミカルシウム塩を生成するものである）の最終工程に組み込むことができる。このような組合せ方法において、エタノールおよび水を含んでなる溶媒系にヘミカルシウム塩が生成する。好ましくは、追加的な量の水によるアトルバスタチンヘミカルシウム塩の沈殿の後に、この塩を数時間、好ましくは約６ないし約１６時間、反応混合物中でスラリー化して、アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIを得ることができる。
【００４４】
また、形態VIIIは、形態Ｖを、還流温度よりも低い上昇した温度、好ましくは７８〜８０℃において、ＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏの混合物、好ましくは約５：１の比である混合物で処理することによって、形態Ｖから出発して得ることもできる。特に好ましいＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏ混合物は、エタノール中に約４体積％の水を含有する。加熱時に、アトルバスタチン形態Ｖは徐々に溶解し、シード添加（seeding）の有無に関わらず、７８〜８０℃の温度において濁りが観測される。この時点で当該懸濁液を直ぐに室温まで冷却する。
【００４５】
形態VIIIは、アトルバスタチンヘミカルシウムを、上昇した温度、好ましくはＥｔＯＨの沸点において、ＥｔＯＨ、好ましくは無水（absolute）ＥｔＯＨ中で処理することによって得ることができる。これらの条件下で、アトルバスタチンは溶解し再沈殿する。ＭｅＯＨを還流しながら添加してもよい。添加されるＭｅＯＨは収率に悪影響を及ぼし得るが、生成物の化学的純度を向上し得る。この方法により形態VIIIを調製するための出発物質は、アトルバスタチンヘミカルシウムの結晶性形態、好ましくは形態Ｉ、形態Ｖ、これらの混合物であってよく、又は非晶性アトルバスタチンヘミカルシウムであってもよい。
【００４６】
ＥｔＯＨの量またはその水との混合物の量は、好ましくは約１０ないし約１００ｍｌｇ-1、より好ましくは約２０ないし約８０ｍｌｇ-1の範囲にある。
【００４７】
本願発明者は、０．１％よりも多くのデス−フルオロ（des-fluoro）アトルバスタチンヘミカルシウムおよび／または１％よりも多くのトランス（trans）アトルバスタチンヘミカルシウムを含有するアトルバスタチンヘミカルシウムが、上昇した温度において、好ましくは還流温度において、約９６％エタノールと約４％水の溶液中で懸濁することによって精製できることを発見した。典型的には、デス−フルオロアトルバスタチンヘミカルシウムの混入が０．０７％未満およびトランスアトルバスタチンヘミカルシウムの混入が０．６％未満で、アトルバスタチンヘミカルシウムが回収される。
【００４８】
形態VIIIはまた、アトルバスタチンヘミカルシウムを、当該アトルバスタチンヘミカルシウムから形態VIIIへの転化を起こさせるのに十分な時間、一定の１−ブタノール／水およびエタノール／水の混合物中で懸濁することによっても調製できる。１−ブタノール／水混合物は、上昇した温度、好ましくは還流温度において、体積基準で約２０％の１−ブタノールを含有するべきである。
【００４９】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態IXは、４．７，５．２，５．７，７．０，７．９，９．４，１０．２，１２．０，１７．０，１７．４，１８．２，１９．１，１９．９，２１．４，２２．５，２３．５，２４．８（幅広），２６．１，２８．７，３０．０±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン（図５）によって特徴付けられる。形態IXの最も特徴的なピークは６．９，１７．０，１７．４，１８．２，１８．６，１９．１，１９．９，２１．４，２２．５，２３．５±０．２度２θにおけるものである。形態IXは７％以下の水を含有し得る。また、形態IXは約５％以下のブタノールを含有するブタノール溶媒和物として存在することもできる。
【００５０】
形態IXは、１８．６，１９．１，１９．９，２１．４，２２．５および２３．５度２θにおけるその特徴的な鋭いピークによって容易に識別される。比較のため、米国特許第５，９６９，１５６号に記載された情報によれば、形態Ｉは２１．６，２２．７，２３．３および２３．７度２θに鋭いピークを有する一方、この領域において、形態IVは１８．４および１９．６度２θに鋭いピークを有し、形態IIは１７．０および２０．５度２θに２つの主なピークを有する。この領域において、形態IIIは１７．７，１８．３，１８．９，２０．０および２０．３度２θにピークを有する。また、形態IXのＰＸＲＤパターンには、７．０度２θに鋭い明確に識別される中強度のピークがある。
【００５１】
形態IXの結晶系および単位胞の寸法を、シンクロトロンＸ線粉末回折分析を用いて決定した。形態IXは、格子定数：ａ＝１８．７５〜１８．８５Å，ｂ＝５．５２５〜５．５４Å，ｃ＝３０．９〜３１．１５Åおよび９６．５〜９７．５°のａ軸およびｃ軸間の角度βをもった単斜晶系結晶格子を有する。
【００５２】
図７のシンクロトロンＸ線粉末ディフラクトグラムにおいて比較的顕著な幾つかのピークのｄ間隔を、ＣｕＫα照射を用いたときに当該ピークが有することになる位置（２θ単位）とともに、表２に掲載する。
【００５３】
【表２】
【００５４】
別個の試料間および測定間での自然のばらつきのため、これらピーク位置は報告された位置から０．５％程度のｄ値で外れる場合がある。当該材料が超微紛化などの粉砕を受ければ、より大きなシフトが生じ得る。
【００５５】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態IXは、図８に示す固体状態の13ＣＮＭＲスペクトルを生じた。形態IXは、以下の固体状態13Ｃ核磁気共鳴化学シフト（ｐｐｍ）：１８．０，２０．４，２４．９，２６．１，４０．４，４６．４，７１．０，７３．４，１１４．３，１１６．０，１１９．５，１２０．２，１２１．７，１２２．８，１２６．７，１２８．６，１２９．４，１３４．３，１３５．１，１３６．８，１３８．３，１３９．４，１５９．９，１６６．３，１７８．４，１８６．６によって特徴付けられる。また、形態IXは、最低ｐｐｍ共鳴と他の共鳴との間で以下の化学シフト差：２．４，６．９，８．１，２２．４，２８．４，５３．０，５５．４，９６．３，９８．０，１０１．５，１０２．２，１０３．７，１０４．８，１０８．７，１１０．６，１１１．４，１１６．３，１１７．１，１１８．８，１２０．３，１２１．４，１４１．９，１４８．３，１６０．４および１６８．６を有する固体状態13Ｃ核磁気共鳴によって特徴付けられる。このパターンの特徴的部分は２４〜２６ｐｐｍ（脂肪族範囲）、１１９〜１４０ｐｐｍ（芳香族範囲）および他の領域において見られる。形態IXの化学シフトは、形態IXの２つの試料について得られたスペクトルから平均化したものである。これらのシフト値は±０．１ｐｐｍ以内の精度である。
【００５６】
形態IXは以下に述べる方法によって調製できるが、この形態は経験的開発によって及びそれらの方法の日常的改良によっても調製し得る。
【００５７】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態IXは、アトルバスタチンヘミカルシウムをブタノール中でスラリー化し、そして形態IXを単離すること、例えば当該ブタノールの濾過またはデカンテーション、好ましくは濾過することによって調製することができる。スラリー化処理のための好ましい温度範囲は、７８℃ないし溶媒の還流温度である。スラリーからのアトルバスタチンヘミカルシウム塩の回収率は、形態IXを単離する前に当該スラリーに抗溶媒を添加することによって向上することができる。好ましい抗溶媒としては、イソプロパノールおよびｎ−ヘキサンが含まれる。この方法により形態IXを調製するための出発物質は、結晶性または非晶性のアトルバスタチンヘミカルシウムであってよく、好ましくは形態Ｉ、形態Ｖ、これらの混合物である。
【００５８】
形態IXは、形態VIIIを、形態VIIIから形態IXに転化するのに十分な時間（数時間ないし２４時間の範囲でよく通常は約１６時間必要である）、室温において、エタノール、好ましくは無水エタノール中で懸濁することによって調製することもできる。その後、当該懸濁液から形態IXが回収される。形態IXは、形態VIIIを湿り雰囲気下で維持することによっても調製できる。
【００５９】
形態IXはまた、アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖを、形態Ｖから形態IXに転化するのに十分な時間、還流温度において、１−ブタノールとエタノール又は水との混合物中で懸濁することによって調製することもできる。好ましくは、当該混合物は約５０体積％の各成分を含有する。
【００６０】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘは、４．８，５，３，５，９，９．６，１０．３，１１．５，１２．０においてピーク、さらに１６．１および１６．３において二重ピーク、さらに１６．９，１７．４，１８．２，１９．２，１９．４，２０．０，２０．８，２２．８，２３．６，２４．６，２５．０，２５．５，２６．２，２６．８，２７．４，２８．０，３０．３±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン（図９）によって特徴付けられる。最も特徴的なピークは、２０．０および２０．８±０．２度２θにおける２つのピークおよび１９．１，１９．４，２２．８，２３．６，２５．０，２８．０，３０．３±０．２度２θにおける他のピークである。形態Ｘは２％以下のエタノールを含有し、また４％以下の水を含有し得る。
【００６１】
形態Ｘは、７．０，１９．９，２０．７，２４．１，２５．０，２８．０および３０．３±０．２度２θに特徴的なピークを有することによって、形態IVのものから識別される。これらの特徴は、前に述べた形態Ｉ〜IVのＰＸＲＤパターンの対応する領域に現れるものから明確に識別される。
【００６２】
形態Ｘの結晶系および単位胞の寸法を、シンクロトロンＸ線粉末分析を用いて決定した。形態Ｘは、格子定数：ａ＝１８．５５〜１８．６５Å，ｂ＝５．５２〜５．５３Å，ｃ＝３０．７〜３０．８５Åおよび９５．７〜９６．７°のａ軸およびｃ軸間の角度βをもった単斜晶系結晶格子を有する。
【００６３】
図１０のシンクロトロンＸ線粉末分析において比較的顕著な幾つかのピークのｄ間隔を、ＣｕＫα照射を用いたときに当該ピークが有することになる位置（２θ単位）とともに、表３に掲載する。
【００６４】
【表３】
【００６５】
別個の試料間および測定間での自然のばらつきのため、これらピーク位置は報告された位置から０．５％程度外れる場合がある。当該材料が超微紛化などの粉砕を受ければ、より大きなシフトが生じ得る。
【００６６】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘは、図１１に示す固体状態の13ＣＮＭＲスペクトルを生じた。形態Ｘは、以下の固体状態13Ｃ核磁気共鳴化学シフト（ｐｐｍ）：１７．７，１８．７，１９．６，２０．６，２４．９，４３．４，６３．１，６６．２，６７．５，７１．１，１１５．９，１１９．５，１２２．４，１２６．７，１２８．９，１３４．５，１３８．０，１５９．４，１６６．２，１７９．３，１８１．１，１８４．３，１８６．１によって特徴付けられる。また形態Ｘは、最低ｐｐｍ共鳴と他の共鳴との間で以下の化学シフト差：１．０，１．９，２．９，７．２，２５．７，４５．４，４８．５，４９．８，５３．４，９８．２，１０１．８，１０４．７，１０９．０，１１１．２，１１６．８，１２０．３，１４１．７，１４８．５，１６１．６，１６３．４，１６６．６，１６８．４を有する固体状態13Ｃ核磁気共鳴によって特徴付けられる。このパターンの特徴的部分は２４〜２６ｐｐｍ（脂肪族範囲）、１１９〜１４０ｐｐｍ（芳香族範囲）および他の領域において見られる。形態Ｘの化学シフトは、形態Ｘの３つの試料について得られたスペクトルから平均化したものである。これらの報告値は、１７９．３ｐｐｍにおけるカルボニルのピーク（これは±０．４ｐｐｍ以内の精度である）を除き、±０．１ｐｐｍ以内の精度である。
【００６７】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘは、結晶性アトルバスタチンヘミカルシウム、好ましくは形態Ｖもしくは形態Ｉもしくはこれらの混合物、または非晶性アトルバスタチンヘミカルシウムを、約半時間ないし数時間、好ましくは約１時間、上昇した温度、好ましくは還流温度において、ＥｔＯＨと水の混合物、好ましくは約５：１の比にある混合物で処理することによって調製することができる。この出発物質を室温においてＥｔＯＨ：水の混合物に添加し、次にその懸濁液を還流温度まで徐々に加熱してよい。あるいは、このアトルバスタチンヘミカルシウムの出発物質を還流する溶媒混合物に添加してもよい。いずれの場合でも、アトルバスタチンヘミカルシウムが溶媒混合物に溶解した後に形態Ｘにおいて再沈殿することが観察される必要がある。アトルバスタチンヘミカルシウム／ＥｔＯＨ：水混合物の比は、好ましくは約１：１６ないし約１：２５（ｇ：ｍｌ）、より好ましくは約１：１６ないし約１：２１（ｇ：ｍｌ）、最も好ましくは約１：１６（ｇ：ｍｌ）の範囲にある。室温まで冷却した直ぐ後に濾過によって形態Ｘを回収してよく、又は形態Ｘを回収する前に約１ないし約２０時間、より好ましくは約３ないし約１６時間の追加時間の間、懸濁液を攪拌してよい。
【００６８】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態XIは、３．２，３．７，５．１，６．３，７．８，８．６，９．８，１１．２，１１．８，１２．４，１５．４，１８．７，１９．９，２０．５，２４．０±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン（図９）によって特徴付けられる。
【００６９】
形態XIは、アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖを、形態Ｖから形態XIに転化するのに十分な時間、室温において、メチルエチルケトン（「ＭＥＫ」）中で懸濁することによって得ることができる。
【００７０】
形態XIはまた、イソプロピルアルコール中にアトルバスタチンヘミカルシウムを含有するゲルを調製し、次に当該ゲルを乾燥することによって得ることもできる。このゲルは、イソプロピルアルコールを還流温度においてアトルバスタチンヘミカルシウムで飽和させ、次に室温まで冷却することによって良好に調製することができる。このゲルを形成するためには、２０時間程度または２０時間よりも長い間の室温における広範な攪拌が必要となる場合もある。ゲル状態においては、溶液が攪拌に対して検出可能な程に抵抗性となり、滑らに流れない。このゲルは、十分な力がかかれば攪拌できるという意味においては依然として流動性であり、そのような力の下で断裂しない。
【００７１】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態XIIは、２．７，８．０，８．４，１１．８，１８．２，１９．０，１９．８，２０．７±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン、および非晶性物質の存在を示すハロー（ｈａｌｏ）によって特徴付けられる。アトルバスタチンヘミカルシウム形態XIIの典型的なＸ線粉末回折パターンを図１０に示す。
【００７２】
形態XIIは、以下の式の化合物から直接に調製することができる。
【００７３】
【化２】
【００７４】
この化合物の系統化学名は〔Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−tert−ブチルヘプタン酸エステルであり、これを以下ピロールアセトニドエステルまたはＰＡＥと称する。形態XIIは以下の方法により調製される。最初に、ＰＡＥを当該アセトニドとtert−ブチルエステル基が開裂する条件におく。好ましい条件は塩酸水溶液、より好ましくは約１．５％塩酸水溶液を使用するものである。遊離の酸もしくはラクトン形またはこれらの混合物であるこのアトルバスタチンの溶液を、次に水酸化カルシウム、好ましくは適度に過剰量、より好ましくはＰＡＥに対して約１．５当量の水酸化カルシウムで処理する。添加した水酸化物塩に由来する溶解したカルシウムとアトルバスタチンが会合した後に、過剰の水酸化カルシウムを濾過により分離してよい。この方法の重要な一つの特徴は、次の濾液の操作である。穏やかに上昇した温度、好ましくは約６５℃において、アトルバスタチンヘミカルシウムが沈殿するまで、当該反応混合物に水をゆっくりと添加する。その時点で、再び透明な溶液が得られるまで温度を上昇させる。この混合物を次に放冷してアトルバスタチンヘミカルシウムの沈殿を生じさせる。この単離される沈殿がアトルバスタチンヘミカルシウム形態XIIである。
【００７５】
本発明はまた、既知の形態のアトルバスタチンヘミカルシウムを調製するための新規な方法も提供する。
【００７６】
形態Ｉは、アトルバスタチンヘミカルシウムのいずれかの形態を、室温ないし１００℃において、数時間ないし約２５時間、好ましくは約１６時間、水で処理することによって得ることができる。好ましい出発物質は、アトルバスタチンヘミカルシウムの形態Ｖ、形態VII、形態VIII、形態IXおよび形態Ｘである。
【００７７】
形態Ｉはまた、エタノール中、好ましくは無水エタノール中、または水中のアトルバスタチンヘミカルシウムの懸濁液を、室温ないし溶媒還流温度において、数分、好ましくは１分ないし３分の間、音波処理（sonication）することによって得ることもできる。アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIが好ましい出発物質であるが、他の形態も同様に使用してよい。
【００７８】
形態IIは、実施例３１に従い、〔Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−tert−ブチルヘプタン酸エステル（ＰＡＥ）から直接に調製することができる。
【００７９】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態IVは、形態Ｉまたは形態Ｖを、形態Ｉまたは形態Ｖから形態IVへの転化を完了するのに十分な時間、１−ブタノール中で懸濁させ、次にその混合物から形態IVを単離することによって調製することができる。温度および他の条件によっては、転化に長時間要する場合もある。転化は、典型的には、室温において約２４時間〜７２時間かかる。
【００８０】
形態IVはまた、形態Ｖを、形態Ｖから形態IVへの転化を起こさせるのに十分な時間、５０℃において、ＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏ中で懸濁させ、次にその懸濁液から形態IVを回収することによって得ることもできる。好ましいＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏ混合物は、約１５％のＨ2Ｏを含有する。
【００８１】
形態IVはまた、アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖを、形態Ｖから形態IVへの転化を起こさせるのに十分な時間、メタノール中で懸濁することによって得ることもできる。転化速度は、温度の影響を受け易く、典型的な実験室の条件下で約１時間ないし約２５時間かかる。室温においては、転化に約１６時間要する。転化は、溶媒還流温度まで上昇した温度において行ってよい。
【００８２】
形態Ｖは、アトルバスタチンヘミカルシウム形態XIIの調製について述べた方法により、ＰＡＥから調製することができる。形態Ｖは、形態XIIを約６５℃において約２４時間乾燥することによって得ることができる。この方法で得られるアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖは高純度のものである。しかしながら、約１０％の水と約９０％のエタノールの混合物中で懸濁させることによって更に精製してもよい。
【００８３】
非晶性アトルバスタチンヘミカルシウムは、アトルバスタチンヘミカルシウムの他のいずれかの形態を、数時間ないし２５時間、好ましくは約１６時間、室温ないし還流温度において、アセトンで処理することによって調製することができる。
【００８４】
非晶性アトルバスタチンヘミカルシウムは、アトルバスタチンヘミカルシウムのいずれかの形態を、室温ないしアセトニトリル還流温度の間のいずれかの温度において、アセトニトリル中で音波処理（sonicating）することによって調製することもできる。出発物質を非晶性アトルバスタチンヘミカルシウムに変換するためには、数分間、好ましくは１〜３分間の音波処理で十分である。アトルバスタチンヘミカルシウムの好ましい出発物質は、形態VIIおよび形態Ｉである。
【００８５】
非晶性アトルバスタチンヘミカルシウムは、アトルバスタチンヘミカルシウムのいずれかの結晶性形態をボールミル処理することによって調製することもできる。
【００８６】
本発明の更に別の面は、アトルバスタチンヘミカルシウムの当該新規形態を含有する医薬組成物および剤形である。
【００８７】
本発明に係る組成物は、新規形態VI、VII、VIII、IX、Ｘ、XI、XIIのアトルバスタチンヘミカルシウムを含んでなる粉末、顆粒、凝集体その他の固体を含む。加えて、本発明により意図される形態IV、VII、VIII、IX、Ｘ、XI、XIIの固体組成物は、希釈剤、例えば粉末セルロース、微結晶セルロース、マイクロファイン（極微細）セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース塩ならびに他の置換および無置換セルロースのようなセルロース由来物質など；澱粉（スターチ）；プレゼラチン化（pregelatinized）スターチ；炭酸カルシウム、二リン酸カルシウムおよび他の製薬産業で既知の希釈剤のような無機希釈剤をさらに含んでよい。さらに他の適当な希釈剤としては、ワックス、糖類、マンニトールおよびソルビトールのような糖アルコール類、アクリル酸系ポリマーおよびコポリマーならびにペクチン、デキストリンおよびゼラチンがある。
【００８８】
さらに本発明の意図の範囲内にある賦形剤としては、結合剤、例えばアカシアゴム、プレゼラチン化スターチ、アルギン酸ナトリウム、グルコースおよび他の乾式および湿式顆粒化法ならびに直接圧縮錠剤化法に使用される結合剤が含まれる。形態IV、VII、VIII、IX、Ｘ、XI、XIIのアトルバスタチンヘミカルシウムの固体組成物において存在してもよい賦形剤としては、ソディウム・スターチ・グリコレート（sodium starch glycolate）、クロスポビドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよびその他の崩壊剤が含まれる。加えて、賦形剤としては、ステアリン酸カルシウムおよびマグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウムなどの錠剤化用滑沢剤；香味剤；甘味剤；保存剤；医薬的に許容できる色素および二酸化ケイ素などの滑沢剤が含まれ得る。
【００８９】
調剤（dosage）としては、経口、口内、直腸、非経口（皮下、筋肉、静脈を含む）、吸入および眼による投与に適した調剤が含まれる。所与の場合に最も適した経路は処置される状態の性質および重度によるが、本発明の最も適した経路は経口である。これらの調剤は単位調剤形態で好誼に提供され得るし、また薬学分野でよく知られた任意の方法によって調製し得る。
【００９０】
剤形（dosage form）としては、固体の剤形、例えば錠剤、粉末、カプセル、座薬、サシュ（sachet）、トローチおよびローゼンジ（losenge）ならびに懸濁液およびエリキシル剤が含まれる。明細書が限定的であることを意図しない一方、本発明がアトルバスタチンヘミカルシウムの真正の溶液（その結果アトルバスタチンヘミカルシウムの固形が損なわれることを識別させる性質）に関することを意図するものでもない。しかしながら、本発明に係る新規形態を使用してそのような溶液を（例えばアトルバスタチンに加えて溶媒和物と特定の比にある前記溶液に対する溶媒和物を送達するために）調製することは本発明の意図の範囲内にあると考えられる。
【００９１】
カプセル調剤は、当然のことながら、ゼラチンもしくは他の従来のカプセル化物質から製造されたカプセル内に固体組成物を含有することになる。錠剤および粉末はコートしてよい。錠剤および粉末は腸溶性コーティングでコートしてよい。腸溶性コート粉末形態は、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシメチルセルロース、フタル酸ポリビニルアルコール、カルボキシメチルエチルセルロース、スチレンとマレイン酸のコポリマー、メタクリル酸とメタクリル酸メチルのコポリマーおよび同様の物質を含んでなるコーティングを有してよく、また、望ましければ適当な可塑化剤および／または増量剤と共に使用してよい。コート錠剤は、錠剤の表面にコーティングを有してよく、又は腸溶性コーティングを用いて粉末または顆粒を含んでなる錠剤であってよい。
【００９２】
本発明の医薬組成物の好ましい単位調剤（unit dosage）は、典型的には０．５ないし１００ｍｇの新規なアトルバスタチンヘミカルシウム形態VI、VII、VIII、IX、Ｘ、XI、XIIまたはこれらの相互の混合物もしくはアトルバスタチンヘミカルシウムの他の形態との混合物を含有する。通常、単位調剤のアトルバスタチンヘミカルシウムの混合重量は、２．５ｍｇないし８０ｍｇである。
【００９３】
かくして本発明の種々の面について説明してきたが、以下の実施例は本発明の特定の実施形態を例示するために示されるものである。それらの実施例がいかなるようにしても限定的であることを意図しない。
【実施例】
【００９４】
一般
含水量０．２％未満の無水（absolute）エタノールはBiolab（登録商標）より購入した。他の試薬は試薬級（reagent grade）であり、受領した状態のまま使用した。
【００９５】
ボールミル処理（ball milling）は、２５０ｍｌステンレス鋼ミリングチャンバーおよび２７個の１０ｍｍ径ステンレス鋼ボールをミル手段（milling media）として備えた、Ｒｅｔｓｃｈ遠心ボールミルＳ−１００を使用して行った。
【００９６】
（アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIの調製）
実施例１
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｉ（１ｇ）を室温においてアセトン（９ｍｌ）に溶解させ、２．５時間攪拌した。次に、水（８．５ｍｌ）を添加して沈殿を得て、次にその混合物を更に２．５時間攪拌した。次にその白色固体を濾過し、５０℃において５時間乾燥して、アトルバスタチンヘミカルシウム形態VI（０．８８ｇ、８８％）を得た。
【００９７】
（アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIの調製）
実施例２
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖ（１．００ｇ）を、室温において１６時間、無水ＥｔＯＨ（４００ｍｌ）中で攪拌した。その固体を濾過により回収し、６５℃において２４時間乾燥して、アトルバスタチンヘミカルシウム形態VII（４０ｍｇ、４０％）を得た。
【００９８】
実施例３
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｉ（７５ｍｇ）を、室温において１６時間、無水ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中で攪拌した。その固体を濾過により回収し、６５℃において２４時間乾燥して、アトルバスタチンヘミカルシウム形態VII（０．６０ｇ、８０％）を得た。
【００９９】
（アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIの調製）
実施例４
マグネティック・スターラーを備えたフラスコに、１．０ｇ（１．５９×１０-3モル）の〔Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−tert−ブチルヘプタン酸エステルを入れ、９０％酢酸水溶液（１０ｍｌ）中に懸濁させた。その反応混合物を３時間５０℃まで加熱し、次に、ＨＰＬＣにより決定して反応が完了するまで室温において攪拌した。溶媒を蒸発させ、トルエン（３×１００ｍｌ）を用いたの共沸蒸留により痕跡量の酢酸を除去して、幾らかのトルエンを含むオイルを得た。このオイルをＥｔＯＨ（１０ｍｌ）および水（２ｍｌ）に溶解させた。次に、５．５当量（８．４×１０-3モル、６２２ｍｇ）のＣａ（ＯＨ）2および臭化テトラブチルアンモニウム（５％、０．０５ｇ）を加えた。次に、ＨＰＬＣにより決定して反応が完了するまで、その反応混合物を５０℃において５時間加熱した。次に、減圧下で熱濾過を行って、過剰のＣａ（ＯＨ）2を除去した。次に、その反応混合物を室温まで冷却した。攪拌しながらこの溶液に水（５０ｍｌ）を添加した。その白色沈殿を室温において一晩攪拌し、減圧下で濾過し、６５℃において１８時間乾燥して、１４５ｍｇ（１６％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩形態VIIIを得た。
【０１００】
実施例５
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｉ（１ｇ）を、無水ＥｔＯＨ（８０ｍｌ）中で還流しながら２４時間スラリー化した。次にその白色固体を濾過し、６５℃において２０時間乾燥して、アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIII（０．８５ｇ、８５％）を得た。
【０１０１】
実施例６
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｉ（１ｇ）を、沸騰する無水ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）に注いだ。この化合物は最初に溶け始め、次に再び沈殿した。この混合物にＭｅＯＨ（２０ｍｌ）を添加した。次に、その白色固体を濾過し、減圧オーブン内で５０℃において２０時間乾燥して、アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIII（１８８ｍｇ、１９％）を得た。
【０１０２】
実施例７
１．０ｇのアトルバスタチンヘミカルシウム塩形態Ｖの１−ブタノール（４ｍｌ）およびＨ2Ｏ（１６ｍｌ）中の懸濁液を還流温度まで１時間加熱した。次にその混合物を室温まで冷却し、室温において更に１６時間攪拌した。その固体を濾過し、減圧オーブン内で５０℃において１６時間乾燥して、０．９ｇ（９１％）のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIを得た。
【０１０３】
実施例８
５．０ｇのアトルバスタチンヘミカルシウム塩形態Ｖを、エタノール９６％の沸騰溶液（１５０ｍｌ）に添加した。その混合物を２．５時間還流した。次にそれを１．５時間にわたって２０℃まで冷却し、この温度において更に１６時間攪拌した。その固体を濾過し、エタノール９６％（２×２５ｍｌ）で洗浄し、６５℃において２０時間乾燥して、４．４ｇ（８８％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩形態VIIIを得た。このプロセスの間に化学的精製が起こるため、このプロセスは精製のためにも良好である。
【０１０４】
実施例９
０．１２％のレベルのデス−フルオロ・アトルバスタチンを含む５．０ｇのアトルバスタチンヘミカルシウム塩形態Ｖを、エタノール９６％の沸騰溶液（１５０ｍｌ）に添加した。その混合物を２．５時間還流した。次にそれを１．５時間にわたって２０℃まで冷却し、この温度において更に１６時間攪拌した。その固体を濾過し、エタノール９６％（２×２５ｍｌ）で洗浄し、６５℃において２０時間乾燥して、０．０６％のレベルのデス−フルオロ・アトルバスタチンを含む４．４ｇ（８８％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩を得た。この方法により、アトルバスタチンは形態VIIIとして得られる。
【０１０５】
実施例１０
無水ＥｔＯＨ（３５ｍｌ）中のアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖ（５ｇ）を２．５時間還流した。その反応混合物を次に室温まで冷却し、更に１６時間攪拌した。次に無水エタノール（１５ｍｌ）を添加し、その懸濁液を濾過し、その回収された固体を６５℃において２０時間乾燥して、アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIII（４．７ｇ、９４％）を得た。
【０１０６】
（アトルバスタチンヘミカルシウム形態IXの調製）
実施例１１
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｉ（１ｇ）を１−ブタノール（２０ｍｌ）中で３０分間還流しながらスラリー化した。次にその反応混合物を室温まで冷却した。次にその白色固体を濾過し、減圧下で５０℃において２０時間乾燥して、アトルバスタチンヘミカルシウム形態IX（０．９４ｇ、９４％）を得た。ＫＦ＝０．９。
【０１０７】
実施例１２
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｉ（１ｇ）を１−ブタノール（２０ｍｌ）中で３０分間還流しながらスラリー化した。次に、更に沈殿させるためにｎ−ヘキサン（４０ｍｌ）を添加し、その反応混合物を室温において２時間攪拌した。次にその白色固体を濾過し、減圧オーブン内で５０℃において２０時間乾燥して、アトルバスタチン形態IX（０．９６ｇ、９６％）を得た。
【０１０８】
実施例１３
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｉ（１ｇ）を１−ブタノール（２０ｍｌ）中で３０分間還流しながらスラリー化した。次に、更に沈殿させるためにＩＰＡ（４０ｍｌ）を添加し、その反応混合物を室温において２時間攪拌した。次にその白色固体を濾過し、減圧オーブン内で５０℃において２０時間乾燥して、カールフィッシャー分析により０．９％水を含有するアトルバスタチンヘミカルシウム形態IX（０．９４ｇ、９４％）を得た。
【０１０９】
実施例１４
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIII（８００ｍｇ）を無水ＥｔＯＨ（３２０ｍｌ）中で室温において１６時間攪拌した。その固体を濾過により回収し、６５℃において２４時間乾燥して、アトルバスタチンヘミカルシウム形態IX（６３０ｍｇ、７９％）を得た。
【０１１０】
実施例１５
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖ（２．００ｇ）および１−ブタノール（４０ｍｌ）の混合物を１１８℃において半時間還流した。次にその混合物を室温まで冷却し、更に３時間攪拌した。次にその固体を濾過により回収し、６５℃において２４時間乾燥して、アトルバスタチンヘミカルシウム形態IX（１．８３ｇ、９２％）を得た。
【０１１１】
実施例１６
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIを室温において１００％相対湿度の下で９日間保存した。その結果得られた固体は粉末Ｘ線回折分析によって形態IXとして同定された。
【０１１２】
実施例１７
１−ＢｕＯＨ（１０ｍｌ）およびＨ2Ｏ（１０ｍｌ）中の１ｇのアトルバスタチンヘミカルシウム塩形態Ｖを加熱して１時間還流した。次にその混合物を室温まで冷却し、この温度において更に１６時間攪拌した。濾過および６５℃における２４時間の乾燥により、０．７９ｇ（７９％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩形態IXを得た。
【０１１３】
１−ＢｕＯＨ（１０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の１ｇのアトルバスタチンヘミカルシウム塩形態Ｖを加熱して１時間還流した。次にその混合物を室温まで冷却し、この温度において更に１６時間攪拌した。濾過および６５℃における２４時間の乾燥により、０．９８ｇ（９８％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩形態IXを得た。
【０１１４】
（アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘの調製）
実施例１９
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖ（１０．００ｇ）をＥｔＯＨ（１３５ｍｌ）と水（２４ｍｌ）の混合物中で懸濁させ、加熱して１時間還流した。次にその混合物を室温まで冷却し、更に１６時間攪拌した。その固体を濾過により回収し、６５℃において２４時間乾燥して、アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘ（８．２６ｇ、８３％）を得た。
【０１１５】
実施例２０
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖ（１．００ｇ）をＥｔＯＨ（９ｍｌ）と水（１．６ｍｌ）の混合物中で１時間還流した。その混合物を室温まで冷却し、次に更に３時間攪拌した。その固体を濾過により回収し、６５℃において２４時間乾燥して、アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘ（０．８０ｇ、８０％）を得た。
【０１１６】
（アトルバスタチンヘミカルシウム形態XIの調製）
実施例２１
１．０ｇのアトルバスタチンヘミカルシウム塩形態Ｖをメチルエチルケトン（「ＭＥＫ」）（５ｍｌ）中で室温において２４時間攪拌した。次にその固体を濾過し、ＭＥＫ（２ｍｌ）で洗浄し、６５℃において２０時間乾燥して、０．５ｇ（５０％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩形態XIを得た。
【０１１７】
実施例２２
イソプロピルアルコール（「ＩＰＡ」）（７ｍｌ）中の１ｇのアトルバスタチンヘミカルシウム塩形態Ｖの懸濁液を、還流温度まで１時間加熱した。次にその混合物を室温まで冷却し、この温度において更に２０時間攪拌した。ゼラチン状の生成物が得られた。ＩＰＡ（３ｍｌ）を添加した後、そのゲルを濾過し、６５℃において２０時間乾燥して、０．８ｇ（８０％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩形態XIを得た。
【０１１８】
（アトルバスタチンヘミカルシウム形態XIIの調製）
実施例２３
蒸留装置およびメカニカル・スターラーを備えた円筒形反応器に、２０ｇ（３０．６ｍｍｏｌ）の〔Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−tert−ブチルヘプタン酸エステル（＝ピロールアセトニドエステル＝ＰＡＥ）を入れ、２５０ｍｌの無水エタノールおよび５０ｍｌの１．５％塩酸水溶液の中に懸濁させた。その反応混合物を９〜１１時間４０℃まで加熱し、その間に減圧（５００〜６００ｍｂａｒ）下でエタノール、アセトンおよび水の混合物の連続蒸留を行った。無水エタノールの補充を毎時間行った（３５〜４０ｍｌ）。９〜１１時間後、ＰＡＥのレベルが０．１％未満に減少した（ＨＰＬＣによる）。更に処理を行わないで、Ｃａ（ＯＨ）2（１．５当量、３．４ｇ）を加えた。その反応混合物を４〜５時間７０℃まで加熱した。次に過剰のＣａ（ＯＨ）2を濾過により集めた。その熱濾液（６５℃）に対し、３５０ｍｌの水を６５℃において３／４〜１時間にわたって（供給ポンプを使用して）ゆっくりと添加した。水の添加の間、アトルバスタチンヘミカルシウム塩が沈殿した。水の添加の後、その反応混合物を加熱して、透明な溶液が得られるまで還流した（８４℃）。次にその混合物を３時間にわたって２０℃まで冷却し、この温度において更に１２〜１６時間攪拌した。次にその固体を濾過して、４５．０ｇのアトルバスタチンヘミカルシウム塩結晶形態XIIのウェット・ケークを得た。
【０１１９】
（既知のアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｉの調製）
実施例２４
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖ（１．００ｇ）を水（４００ｍｌ）中で室温において１６時間攪拌した。その固体を濾過により回収し、６５℃において２４時間乾燥して、アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｉ（０．７ｇ、７０％）を得た。
【０１２０】
実施例２５
水（１００ｍｌ）中のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VII（１０．００ｇ）の混合物を２時間還流した。その混合物を室温まで冷却し、更に１時間攪拌した。その固体を濾過により回収し、６５℃において２４時間乾燥して、アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｉ（９．６４ｇ、９６％）を得た。
【０１２１】
実施例２６
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIII（８００ｍｇ）を水（３２０ｍｌ）中で室温において１６時間攪拌した。その固体を濾過により回収し、６５℃において２４時間乾燥して、アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｉ（３５０ｍｇ、４４％）を得た。
【０１２２】
実施例２７
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘ（１．０ｇ）を水（４００ｍｌ）中で室温において２４時間攪拌した。その固体を濾過により回収し、６５℃において２４時間乾燥して、アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｉ（７２０ｍｇ、７２％）を得た。
【０１２３】
実施例２８
アトルバスタチンヘミカルシウム形態IX（７５０ｍｇ）を水（３００ｍｌ）中で室温において２４時間攪拌した。その固体を回収し、６５℃において２０時間乾燥して、アトルバスタチンカルシウム形態Ｉ（４２０ｍｇ、５６％）を得た。
【０１２４】
実施例２９
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VII（１．００ｇ）を無水ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中で室温において攪拌した。次にそのスラリーを１．５分間ソニケータ（エネルギー＝２３５ｋＪ、強度（Ａｍｐ．）＝５０％）に入れて透明な溶液を得た。水（１４ｍｌ）の追加の後に、沈殿が生成し、そのスラリーを更に２分間ソニケータ（エネルギー＝３．１６ｋＪ、強度（Ａｍｐ．）＝５０％）に入れて、スラリーをゲル化した。そのゲルを６５℃において２０時間乾燥して、アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｉ（０．５０ｇ、５０％）を得た。
【０１２５】
実施例３０
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VII（１．００ｇ）を水（２００ｍｌ）中で室温において攪拌した。次にそのスラリーを２分間ソニケータ（エネルギー＝３．０ｋＪ、強度（Ａｍｐ．）＝５０％）に入れて、スラリーをゲル化した。そのゲルを６５℃において２０時間乾燥して、アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｉ（０．９２ｇ、９２％）を得た。
【０１２６】
（既知のアトルバスタチンヘミカルシウム形態IIの調製）
実施例３１
蒸留装置およびメカニカル・スターラーを備えた円筒形反応器に、２０ｇ（３０．６ｍｍｏｌ）の〔Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−tert−ブチルヘプタン酸エステル（＝ピロールアセトニドエステル＝ＰＡＥ）を入れ、１３５ｍｌのメタノールおよび７．６ｍｌの１０％塩酸水溶液の中に懸濁させた。その反応混合物を３時間３５℃まで加熱し、その間に減圧（８２０ｍｂａｒ）下でメタノール、アセトンおよび水の混合物の連続蒸留を行った。メタノールの補充を１／２時間毎に行った（３５ｍｌ）。３時間後、ＰＡＥのレベルが０．１％未満（ＨＰＬＣによる）に減少した。更に処理を行わないで、Ｃａ（ＯＨ）2（１．５当量、３．４ｇ）を加えた。その反応混合物を２時間７０℃まで加熱した。次に過剰のＣａ（ＯＨ）2を濾過により集め、そのＣａ（ＯＨ）2ケークをメタノール（２×１０ｍｌ）で洗浄した。その濾液に対し、３００ｍｌの水を６５℃において３／４時間にわたって（供給ポンプを使用して）ゆっくりと添加した。水の添加の間、アトルバスタチンヘミカルシウム塩が沈殿した。水の添加の後、その反応混合物を還流温度（７８℃）まで１／２時間加熱した。次にその混合物を３時間にわたって２０℃まで冷却し、この温度において更に２０時間攪拌した。次にその固体を濾過し、６５℃において４８時間乾燥して、１６．９ｇ（９６％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩結晶形態IIを得た。ＫＦ＝３．２％。
【０１２７】
（既知のアトルバスタチンヘミカルシウム形態IVの調製）
実施例３２
アトルバスタチンヘミカルシウム塩形態Ｉ（１．０ｇ）を９ｍｌの１−ブタノール中で室温において２４時間攪拌した。次にその白色固体を濾過し、減圧オーブン内で５０℃において１６時間乾燥して、０．８３ｇ（８３％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩形態IVを得た。
【０１２８】
実施例３３
アトルバスタチンヘミカルシウム塩形態Ｖ（１．０ｇ）を２０ｍｌの１−ブタノール中で室温において７２時間攪拌した。次にその白色固体を濾過し、オーブン内で６５℃において２０時間乾燥して、０．８２ｇ（８２％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩形態IVを得た。
【０１２９】
実施例３４
アトルバスタチンヘミカルシウム塩形態Ｖ（２．０ｇ）をＥｔＯＨ（１８ｍｌ）と水（３．２ｍｌ）の混合物中で５０℃において１時間攪拌した。次にその沈殿を濾過し、６５℃において２０時間乾燥して、１．６０ｇ（８０％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩形態IVを得た。
【０１３０】
実施例３５
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖ（２．００ｇ）とメタノール（２０ｍｌ）の混合物を１時間還流した。その混合物を室温まで冷却し、更に１６時間攪拌した。その固体を濾過により回収し、６５℃において２４時間乾燥して、アトルバスタチンヘミカルシウム形態IV（１．３７ｇ、５６％）を得た。
【０１３１】
実施例３６
メタノール（１０ｍｌ）中のアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖ（１．００ｇ）の混合物を室温において２０時間攪拌した。その固体を濾過により回収し、６５℃において２４時間乾燥して、アトルバスタチンヘミカルシウム形態IV（０．２５ｇ、２５％）を得た。
【０１３２】
（アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖの調製）
実施例３７
蒸留装置およびメカニカル・スターラーを備えた円筒形反応器に、２０ｇ（３０．６ｍｍｏｌ）の〔Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−tert−ブチルヘプタン酸エステル（＝ピロールアセトニドエステル＝ＰＡＥ）を入れ、２５０ｍｌの無水エタノールおよび５０ｍｌの１．５％塩酸水溶液の中に懸濁させた。その反応混合物を９〜１１時間４０℃まで加熱し、その間に減圧（５００〜６００ｍｂａｒ）下でエタノール、アセトンおよび水の混合物の連続蒸留を行った。無水エタノールの補充を毎時間行った（３５〜４０ｍｌ）。９〜１１時間後、ＰＡＥのレベルが０．１％未満に減少した（ＨＰＬＣによる）。更に処理を行わないで、Ｃａ（ＯＨ）2（１．５当量、３．４ｇ）を加えた。その反応混合物を４〜５時間７０℃まで加熱した。次に過剰のＣａ（ＯＨ）2を濾過により集めた。その熱濾液（６５℃）に対し、３５０ｍｌの水を６５℃において３／４〜１時間にわたって（供給ポンプを使用して）ゆっくりと添加した。水の添加の間、アトルバスタチンヘミカルシウム塩が沈殿した。水の添加の後、その反応混合物を加熱して、透明な溶液が得られるまで還流した（８４℃）。次にその混合物を３時間にわたって２０℃まで冷却し、この温度において更に２０時間攪拌した。次にその固体を濾過して、４５．０ｇのアトルバスタチンヘミカルシウム塩結晶形態XIIのウェット・ケークを得た。この固体を６５℃において２４時間乾燥して、１６．７ｇ（９５％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩結晶形態Ｖを得た。ＫＦ＝２．８％〜６．６％。
【０１３３】
（アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖの精製方法）
実施例３８
５．０ｇのアトルバスタチンヘミカルシウム塩形態Ｖをエタノール９０％の沸騰水溶液（１５０ｍｌ）に添加した。その混合物を２．５時間還流した。次にそれを１．５時間にわたって２０℃まで冷却し、この温度において更に１６時間攪拌した。次にその固体を濾過し、エタノール９０％（２×２５ｍｌ）で洗浄し、６５℃において２０時間乾燥して、３．４ｇ（６８％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩形態Ｖを得た。
【０１３４】
（既知の非晶性アトルバスタチンヘミカルシウムの調製）
実施例３９
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖ（２．００ｇ）を閉鎖したフラスコ内でアセトン（１４ｍｌ）中で室温において１６時間攪拌した。２時間後、その混合物が透明になった。室温において攪拌を続ける間に、固体が沈殿した。アセトンをデカンテーションし、その固体をスパチュラで集め、乾燥用オーブンに移し、６５℃において２０時間乾燥して、非晶性アトルバスタチンヘミカルシウム（１．８５ｇ、９３％）を得た。
【０１３５】
実施例４０
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VII（１．００ｇ）を室温においてアセトニトリル（２０ｍｌ）中で攪拌した。次にそのスラリーを２分間音波処理した（エネルギー＝２．５ｋＪ、強度（Ａｍｐ．）＝５０％）。アセトニトリルのデカンテーションの後、その固体を６５℃において２０時間乾燥して、非晶性アトルバスタチンヘミカルシウム（０．７１ｇ、７１％）を得た。
【０１３６】
実施例４１
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｉ（１．００ｇ）を室温においてアセトニトリル（２０ｍｌ）中で攪拌した。そのスラリーを次に２分間ソニケータ（エネルギー＝２．５ｋＪ、強度（Ａｍｐ．）＝５０％）に入れた。アセトニトリルのデカンテーションの後、その固体を６５℃において２０時間乾燥して、非晶性アトルバスタチンヘミカルシウム（０．７１ｇ、７１％）を得た。
【０１３７】
実施例４２
上記ボールミルのミリングチャンバーの中に、アトルバスタチンヘミカルシウム（１０８ｇ）および２７個の１０ｍｍ径ステンレス鋼ミリング・ボールを装填した。そのチャンバーを秤量し、その重量に従って当該ミルを平衡化した。当該ミルの逆転装置（reversing system）を用いて、当該ミルを５００ｒｐｍにおいて０．５時間作動させた。その付着した（build-up）物質をチャンバー壁からバルクに擦り落とし、再び当該ミルを４時間作動させ、１５分毎に付着物を取り除いた。最後に、３００μｍスクリーンで篩い分けることによって、ボールから当該物質を分離した。その結果得られた物質をＰＸＲＤにより分析したところ、非晶性であることが判った。アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｉ、形態Ｖ、形態VIIIを使用して、このプロセスを繰り返し、各々の場合に非晶性アトルバスタチンヘミカルシウムが得られた。
【０１３８】
かくして特定の好ましい実施形態について本発明を説明し、それを実施例で例示してきたが、その説明し例示した発明に対して、添付の特許請求の範囲によって規定される発明の範囲および趣旨から逸脱しない変形が当業者には分かるであろう。
【技術分野】
【０００１】
本願は、仮出願整理番号第６０／２５０，０７２号、出願日２０００年１１月３０日；同第６０／２６７，８９７号、出願日２００１年２月９日；同第６０／２８１，８７２号、出願日２００１年４月５日；同第６０／３１２，１４４号、出願日２００１年８月１３日；および同第６０／３２６，５２９号、出願日２００１年１０月１日の利益を主張するものであり、それらの全てが参照により本願明細書に取り込まれる。
【０００２】
本発明はアトルバスタチンヘミカルシウムの結晶多形、アトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形態の新規調製方法、および小さな粒度分布をもった結晶性アトルバスタチンヘミカルシウムに関する。
【背景技術】
【０００３】
アトルバスタチン、（〔Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸）は、式（Ｉ）のラクトン形および式（II）のカルシウム塩三水和物で示されるものが当該技術分野でよく知られており、とりわけ特許文献１及び２、並びに同時係属中の米国特許出願第６０／１６６，１５３号（出願日２０００年１１月１７日）に記載されており、それらの全てが参照により本願明細書に取り込まれる。
【０００４】
【化１】
【０００５】
アトルバスタチンは、スタチンと称される薬物のクラスのメンバーである。スタチン薬物は、心血管疾患の危険性がある患者の血流中の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）粒子濃度を低下せしめるのに利用可能な、現在最も治療に有効な薬物である。血流中の高レベルのＬＤＬは、血流を妨害し破裂させることがあり血栓症を促進する冠動脈の病変の形成と関連づけられている（非特許文献１）。血漿ＬＤＬレベルの低下は、心血管疾患を有する患者及び心血管疾患ではないが高コレステロール血症を有する患者における臨床徴候の危険性を低 下することが示されている（非特許文献２）。
【０００６】
スタチン薬物の作用機構は、ある程度詳しく解明されている。それらは、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａレダクターゼ酵素（「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ」）を競合的に阻害することによって、肝臓におけるコレステロール及び他のステロールの合成を妨害する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼはＨＭＧのメバロン酸への変換を触媒し、これがコレステロールの生合成における律速段階であるので、その阻害は肝臓におけるコレステロール濃度の低下を導く。超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）は、肝臓から末梢細胞にコレステロール及びトリグリセリドを輸送するための生物学的担体である。ＶＬＤＬは末梢細胞において異化作用を受けて脂肪酸を放出し、この脂肪酸は脂肪細胞に蓄えられるか、筋肉によって酸化され得る。ＶＬＤＬは中間密度リポタンパク質（ＩＤＬ）に変換され、このＩＤＬはＬＤＬ受容体によって除去されるか、又はＬＤＬに変換される。コレステロール産生の低下は、ＬＤＬ受容体の数の増大及びＩＤＬの代謝によるＬＤＬ粒子の産生の対応する低下を導く。
【０００７】
アトルバスタチンヘミカルシウム塩三水和物は、リピトール（LIPITOR）の名のもとワーナー・ランバート社（Warner-Lambert Co.）により販売されている。アトルバスタチンは、特許文献１において最初に公衆に開示され特許請求された。式（II）に示すヘミカルシウム塩は、特許文献２に開示されている。本特許文献２は、ヘミカルシウム塩が、ＣａＣｌ2によるナトリウム塩の転位から生じる塩溶液からの結晶化によって得られ、さらに酢酸エチルとヘキサンの５：３混合物からの再結晶化によって精製されることを教示する。
【０００８】
本発明は溶媒和および水和の両状態におけるアトルバスタチンヘミカルシウムの新規結晶形態を提供する。異なる結晶形態の発生（多形）は、幾つかの分子および分子複合体の特性である。単一分子、例えば式（Ｉ）のアトルバスタチンまたは式（II）の塩複合体は、融点、Ｘ線回折パターン、赤外吸収指紋およびＮＭＲスペクトルのような異なる物理的特性を有する種々の固体を生じ得る。多形の物理的特性おける差異は、バルク固体における隣接分子（複合体）の配向および分子間相互作用から生じる。従って、多形は、同一の分子式を有しながら多形ファミリーの他の形態と比較して有利および／または不利な異なる物理的特性を有する別異の固体である。医薬多形の最も重要な物理的特性の１つに、水溶液中でのそれらの溶解性、特に患者の胃液中でのそれらの溶解性がある。例えば、胃腸管を介する吸収が遅い場合には、患者の胃や腸における条件に対して不安定な薬物にとって、有害な環境で蓄積しないようにゆっくりと溶解することがしばしば望ましい。他方、薬物の有効性が当該薬物のピーク血流レベルと相関しており、スタチン薬物が有し当該薬物に与えられた特性が胃腸（ＧＩ）系によって迅速に吸収されることである場合には、更に迅速に溶解する形態となることによって、比較的ゆっくりと溶解する形態の比較できる量よりも増大した有効性を示しやすくなる。
【０００９】
アトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形態Ｉ、II、IIIおよびIVはワーナー・ランバートに譲渡された特許文献３及び４の主題であり、結晶性アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖは同一権利者のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ００／３１５５５号に開示されている。本特許文献３には、形態Ｉがアトルバスタチンヘミカルシウムの既知の非晶性形態よりも有利な濾過および乾燥特性を有するという主張がある。形態Ｉは製造特性の点で非晶性材料の欠点の幾つかを改善するものであるが、これらの特性の更なる改善ならびに流動性、蒸気不透過性および溶解性などの他の特性の改善に対する必要性がある。さらに、新規の結晶多形形態の発見は、配合科学者が標的放出プロフィールまたは他の望ましい特性をもった薬物の医薬調剤形態（剤形）のデザインを行うための材料のレパートリーを拡大する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第４，６８１，８９３号
【特許文献２】米国特許第５，２７３，９９５号
【特許文献３】米国特許第５，９６９，１５６号
【特許文献４】米国特許第６，１２１，４６１号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 879 (9th ed. 1996)
【非特許文献２】Scandinavian Simvastatin Survival Stady Group, 1994 ; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、形態VIと命名されるアトルバスタチンヘミカルシウムの新規な結晶形態およびその新規な調製方法を提供する。
【００１３】
別の面において本発明は、形態VIIIと命名されるアトルバスタチンヘミカルシウムの新規な結晶形態およびその新規な調製方法を提供する。
【００１４】
別の面において本発明は、形態IXと命名されるアトルバスタチンヘミカルシウムの新規な結晶形態およびその新規な調製方法を提供する。
【００１５】
別の面において本発明は、形態Ｘと命名されるアトルバスタチンヘミカルシウムの新規な結晶形態およびその新規な調製方法を提供する。
【００１６】
別の面において本発明は、形態XIと命名されるアトルバスタチンヘミカルシウムの新規な結晶形態およびその新規な調製方法を提供する。
【００１７】
別の面において本発明は、形態XIIと命名されるアトルバスタチンヘミカルシウムの新規な結晶形態およびその新規な調製方法を提供する。
【００１８】
別の面において本発明は、アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｉの新規な調製方法を提供する。
【００１９】
別の面において本発明は、アトルバスタチンヘミカルシウム形態IIの新規な調製方法を提供する。
【００２０】
別の面において本発明は、アトルバスタチンヘミカルシウム形態IVの新規な調製方法を提供する。
【００２１】
別の面において本発明は、アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖの新規な調製方法を提供する。
【００２２】
別の面において本発明は、非晶性アトルバスタチンヘミカルシウムの新規な調製方法を提供する。
【００２３】
別の面において本発明は、アトルバスタチンヘミカルシウム形態VI、VII、VIII、IX、Ｘ、XIおよびそれらの混合物を含んでなる組成物および調剤形態（剤形）を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】銅陰極を用いた従来のＸ線発生器を使用して得られたアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】銅陰極を用いた従来のＸ線発生器を使用して得られたアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３】銅陰極を用いた従来のＸ線発生器を使用して得られたアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図４】シンクロトロンＸ線源を使用して得られたアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図５】アトルバスタチン形態VIIIの特徴的な固体状態１３ＣＮＭＲスペクトルである。
【図６】銅陰極を用いた従来のＸ線発生器を使用して得られたアトルバスタチンヘミカルシウム形態IXの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図７】シンクロトロンＸ線源を使用して得られたアトルバスタチンヘミカルシウム形態IXの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図８】アトルバスタチン形態IXの特徴的な固体状態１３ＣＮＭＲスペクトルである。
【図９】銅陰極を用いた従来のＸ線発生器を使用して得られたアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１０】シンクロトロンＸ線源を使用して得られたアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１１】アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘの特徴的な固体状態１３ＣＮＭＲスペクトルである。
【図１２】銅陰極を用いた従来のＸ線発生器を使用して得られたアトルバスタチンヘミカルシウム形態XIの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１３】銅陰極を用いた従来のＸ線発生器を使用して得られたアトルバスタチンヘミカルシウム形態XIIの典型的な粉末Ｘ線回折パターンのオーバーレイである。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明に係るアトルバスタチンヘミカルシウムの幾つかの結晶形態は、溶媒和状態および水和状態で存在する。水和物はカールフィッシャー（Karl-Fisher）および熱重量分析によって分析されている。
【００２６】
従来のＣｕＫα照射を用いた粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）分析は、固体状態検出器を備えたシンタグ（ＳＩＮＴＡＧ）粉末Ｘ線回折計モデルＸ’ＴＲＡを使用して当該技術分野において既知の方法により行った。λ＝１．５４１８Åの銅の照射を用いた。測定範囲：２〜４０度の２θ試料は、底部に丸いバックグラウンドゼロの水晶板を備えた丸い標準的アルミニウムサンプルホルダを使用して導入した。粉末状の試料を穏やかにすりつぶして、当該サンプルホルダの丸いキャビティの中にガラス板で押することによって充填した。
【００２７】
シンクロトロンＸ線源を用いたＰＸＲＤ分析は、ブルックヘブン（Brook haven）国立研究所の国立シンクロトロン光源（回折計ステーションＸ３Ｂ１）で行った。試料は、薄壁ガラスキャピラリーの中に緩く詰め込んだ。Ｘ線照射は約１．１５Åであった。入射光の波長が従来のＰＸＲＤ分析において最も慣用されている波長に対応するため、シンクロトロン源から得られた回折パターンのＸ線ピーク位置は、当該パターンを生じるために用いられるＸ線の波長の変化とは不変であるｄ間隔について表現される。スキャン幅は１〜２０度の２θであった。スペクトルの分解能は、半値幅（full width at half maximum）０．０１〜０．０３度の範囲にある。明確に分解されたピークの位置は０．００３〜０．０１度以内の精度である。
【００２８】
ＣＰ／ＭＡＳ13ＣＮＭＲ測定は、１２５．７６ＭＨｚにおいて行い、ＢＬ−４ＣＰ／ＭＡＳプローブヘッドおよび固体用高分解能／高性能1Ｈプリアンプリファイヤを備えたブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＤＭＸ−５００ディジタルＦＴＮＭＲ分光計：スピンレート５．０ｋＨｚ，パルスシーケンスＳＥＬＴＩＣＳ，サンプルホルダ：ジルコニアロータ４ｍｍ径により行った。
【００２９】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIは、３．５，５．１，７．７，８．２，８．７，１０．０，１２．５，１３．８，１６．２，１７．２，１７．９，１８．３，１９．５，２０．４，２０．９，２１．７，２２．４，２３．２，２４．３，２５．５±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン（図１）によって特徴付けられる。最も特徴的なピークは１９．５±０．２度２θに観測された。この形態VIのＰＸＲＤパターンは、上述のシンタグ（SINTAG）機器に類似するフィリップス（Phylips）回折計を使用して測定された。
【００３０】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIは、アトルバスタチンヘミカルシウムの他のいずれかの形態、好ましくは形態Ｉを、アセトンに溶解させ、次に抗溶媒（anti-solvent）、例えば水を添加することにより形態VIを沈殿させることによって得ることができる。
【００３１】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIは、一方が１８．５〜２１．８度２θの範囲，他方が２１．８〜２５．０度２θの範囲にある２つの幅広ピークを有し、さらに４．７，７．８，９．３，１２．０，１７．１，１８．２±０．２度２θに他の追加的な幅広ピークを有する粉末Ｘ線回折パターン（図２）によって特徴付けられる。形態VIIの試料は１２％以下の水を含有し得る。
【００３２】
形態VIIは、７．８および９．３±０．２度２θにおける幅広ピークによって、アトルバスタチンヘミカルシウムの既知の形態から容易に識別される。例えば、米国特許第５，９６９，１５６号に記載された情報によれば、形態Ｉは９．２，９．５，１０．３，１０．６，１１．０および１２．２度２θにピークを有する。この領域において、形態IIは８．５および９．０度２θに２つの鋭いピークを有し、形態IVは８．０度２θに１つの強いピークを有する。また、形態VIIの１５〜２５度２θの領域における他の幅広ピークが、形態VIIを他の全ての形態から識別させる。形態Ｉ、IIIおよびIVは全てこの領域において鋭いピークを有する。
【００３３】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIは、アトルバスタチンカルシウム形態Ｉまたは形態Ｖを、室温ないし還流温度において約１時間ないし約２４時間、好ましくは２．５〜１６時間、エタノール、好ましくは無水（absolute）エタノールで処理することによって調製し得る。このプロセス（工程）を還流ＥｔＯＨ中で行う場合には、約２．５時間で転化が完了する。このプロセス（工程）を室温において行う場合には、さらに長時間が必要である。
【００３４】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIは、従来のＣｕＫα照射を用いて得られる、４．８，５．２，５．９，７．０，８．０，９．３，９．６，１０．４，１１．９，１６．３，１７．１（幅広），１７．９，１８．６，１９．２，２０．０，２０．８，２１．１，２１．６，２２．４，２２．８，２３．９，２４．７，２５．６，２６．５，２９．０±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン（図３）によって特徴付けられる。最も特徴的なピークは６．９，９．３，９．６，１６．３，１７．１，１９．２，２０．０，２１．６，２２．４，２３．９，２４．７，２５．６および２６．５±０．２度２θにおけるものである。アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIの試料は、カール−フィッシャー法により７％以下の水を含有することが判った。形態VIIIは、９．３および９．６度２θにおけるその特徴的な鋭いピークによって形態Ｉ〜IVから容易に識別される。米国特許第５，９６９，１５６号に記載された情報によれば、形態Ｉは１つの中強度のピークを６．９に、さらに鋭いピークを９．２，９．５，１０．３，１０．６，１１．０および１２．２度±０．２度２θに有する。この領域において、形態IIは８．５および９．０度２θに２つの鋭いピークを有するとされる。この領域において、形態IIIは米国特許第６，１２１，４６１号に記載された情報によれば、８．７度２θに１つの強い鋭いピークを有する。これらの特徴は形態VIIIのＰＸＲＤパターンには観測されない。さらに、形態VIIIのＰＸＲＤパターンには、７．０度２θに１つの鋭い中強度のピークがあり、この領域における他のピークから明確に識別される。形態VIIIのＰＸＲＤパターンを形態Ｉ〜IVのパターンと比較することにより、形態VIIIのこの特徴が特異であることが判った。
【００３５】
形態VIIIに特有のこの形態VIIIパターンにおける他のピークは、１９．２および２０．０度２θにおける２つの強くて鋭いピークである。この領域において、米国特許第５，９６９，１５６号に記載された情報によれば、形態Ｉは２１．６，２２．７，２３．３および２３．７度２θに鋭いピークを有する。形態IVは１８．４および１９．６度２θにピークを有するとされる一方、形態IIは１７．０および２０．５において２つの主なピークを有し、また形態IIIは１７．７，１８．２，１８．９，２０．０および２０．３±０．２度２θにピークを有する。
【００３６】
形態VIIIについてシンクロトロンＸ線粉末回折分析を行って、その結晶系および単位胞の寸法を決定した。形態VIIIは、格子定数：ａ＝１８．５５〜１８．７Å，ｂ＝５．５２〜５．５３Å，ｃ＝３１．０〜３１．２Åおよび９７．５〜９９．５°のａ軸およびｃ軸間の角度βをもった単斜晶系単位胞を有する。これらの単位胞パラメータはラ・ベイル（Le Bail）法を用いて決定した。
【００３７】
シンクロトロンＸ線源を用いて得られた図４のディフラクトグラム（回折図）は明確に分解された鋭いピークを有する。比較的顕著な幾つかのピークのｄ間隔を、１．５４１８ÅのＣｕＫα照射を用いたときに当該ピークが有することになる位置（２θ単位）とともに、表１に掲載する。
【００３８】
【表１】
【００３９】
別個の試料間および測定間での自然のばらつきのため、これらピーク位置は報告された位置から０．５％程度のｄ値で外れる場合がある。当該材料が超微紛化（micronization）などの粉砕を受ければ、より大きなシフトが生じ得る。
【００４０】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIは、図５に示す固体状態の13ＣＮＭＲスペクトルを生じた。形態VIIIは、以下の固体状態13Ｃ核磁気共鳴化学シフト（ｐｐｍ）：１７．８，２０．０，２４．８，２５．２，２６．１，４０．３，４０．８，４１．５，４３．４，４４．１，４６．１，７０．８，７３．３，１１４．１，１１６．０，１１９．５，１２０．１，１２１．８，１２２．８，１２６．６，１２８．８，１２９．２，１３４．２，１３５．１，１３７．０，１３８．３，１３９．８，１５９．８，１６６．４，１７８．８，１８６．５によって特徴付けられる。また、形態VIIIは、最低ｐｐｍ共鳴と他の共鳴との間で以下の化学シフト差：２．２，７．０，７．４，８．３，２２．５，２３．０，２３．７，２５．６，２６．３，２８．３，５３．０，５５．５，９６．３，９８．２，１０１．７，１０２．３，１０４．０，１０５．０，１０８．８，１１１．０，１１４．４，１１６．４，１１７．３，１１９．２，１２０．５，１２２．０，１４２．０，１４８．６，１６１．０および１６８．７を有する固体状態13Ｃ核磁気共鳴によって特徴付けられる。形態VIIIについて報告される化学シフトは、形態VIIIの４つの試料について得られたスペクトルから平均化したものである。このパターンの特徴的部分は２４〜２６ｐｐｍ（脂肪族範囲）、１１９〜１４０ｐｐｍ（芳香族範囲）および他の領域において見られる。これらのシフト値は、１７８．８ｐｐｍにおけるカルボニルのピーク（これは±０．４ｐｐｍのゆらぎを有する）を除き、±０．１ｐｐｍ以内の精度である。
【００４１】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIは、重量を基準として約３％以下のエタノールを含有するエタノール溶媒和物として存在することができる。
【００４２】
以下に述べる方法が形態VIIIを生成するために適していることが判った。しかしながら、経験的開発によって及びそれらの方法の日常的改良によっても、この形態を調製し得る。
【００４３】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIは、アトルバスタチンヘミカルシウムを、上昇した温度、好ましくは７８〜８０℃において、エタノールと水の混合物中でスラリー化することによって得ることができる。このスラリー化方法は、アトルバスタチンヘミカルシウムの調製方法（典型的にはアトルバスタチン遊離酸またはラクトンからカルシウムイオン源で処理することによってヘミカルシウム塩を生成するものである）の最終工程に組み込むことができる。このような組合せ方法において、エタノールおよび水を含んでなる溶媒系にヘミカルシウム塩が生成する。好ましくは、追加的な量の水によるアトルバスタチンヘミカルシウム塩の沈殿の後に、この塩を数時間、好ましくは約６ないし約１６時間、反応混合物中でスラリー化して、アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIを得ることができる。
【００４４】
また、形態VIIIは、形態Ｖを、還流温度よりも低い上昇した温度、好ましくは７８〜８０℃において、ＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏの混合物、好ましくは約５：１の比である混合物で処理することによって、形態Ｖから出発して得ることもできる。特に好ましいＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏ混合物は、エタノール中に約４体積％の水を含有する。加熱時に、アトルバスタチン形態Ｖは徐々に溶解し、シード添加（seeding）の有無に関わらず、７８〜８０℃の温度において濁りが観測される。この時点で当該懸濁液を直ぐに室温まで冷却する。
【００４５】
形態VIIIは、アトルバスタチンヘミカルシウムを、上昇した温度、好ましくはＥｔＯＨの沸点において、ＥｔＯＨ、好ましくは無水（absolute）ＥｔＯＨ中で処理することによって得ることができる。これらの条件下で、アトルバスタチンは溶解し再沈殿する。ＭｅＯＨを還流しながら添加してもよい。添加されるＭｅＯＨは収率に悪影響を及ぼし得るが、生成物の化学的純度を向上し得る。この方法により形態VIIIを調製するための出発物質は、アトルバスタチンヘミカルシウムの結晶性形態、好ましくは形態Ｉ、形態Ｖ、これらの混合物であってよく、又は非晶性アトルバスタチンヘミカルシウムであってもよい。
【００４６】
ＥｔＯＨの量またはその水との混合物の量は、好ましくは約１０ないし約１００ｍｌｇ-1、より好ましくは約２０ないし約８０ｍｌｇ-1の範囲にある。
【００４７】
本願発明者は、０．１％よりも多くのデス−フルオロ（des-fluoro）アトルバスタチンヘミカルシウムおよび／または１％よりも多くのトランス（trans）アトルバスタチンヘミカルシウムを含有するアトルバスタチンヘミカルシウムが、上昇した温度において、好ましくは還流温度において、約９６％エタノールと約４％水の溶液中で懸濁することによって精製できることを発見した。典型的には、デス−フルオロアトルバスタチンヘミカルシウムの混入が０．０７％未満およびトランスアトルバスタチンヘミカルシウムの混入が０．６％未満で、アトルバスタチンヘミカルシウムが回収される。
【００４８】
形態VIIIはまた、アトルバスタチンヘミカルシウムを、当該アトルバスタチンヘミカルシウムから形態VIIIへの転化を起こさせるのに十分な時間、一定の１−ブタノール／水およびエタノール／水の混合物中で懸濁することによっても調製できる。１−ブタノール／水混合物は、上昇した温度、好ましくは還流温度において、体積基準で約２０％の１−ブタノールを含有するべきである。
【００４９】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態IXは、４．７，５．２，５．７，７．０，７．９，９．４，１０．２，１２．０，１７．０，１７．４，１８．２，１９．１，１９．９，２１．４，２２．５，２３．５，２４．８（幅広），２６．１，２８．７，３０．０±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン（図５）によって特徴付けられる。形態IXの最も特徴的なピークは６．９，１７．０，１７．４，１８．２，１８．６，１９．１，１９．９，２１．４，２２．５，２３．５±０．２度２θにおけるものである。形態IXは７％以下の水を含有し得る。また、形態IXは約５％以下のブタノールを含有するブタノール溶媒和物として存在することもできる。
【００５０】
形態IXは、１８．６，１９．１，１９．９，２１．４，２２．５および２３．５度２θにおけるその特徴的な鋭いピークによって容易に識別される。比較のため、米国特許第５，９６９，１５６号に記載された情報によれば、形態Ｉは２１．６，２２．７，２３．３および２３．７度２θに鋭いピークを有する一方、この領域において、形態IVは１８．４および１９．６度２θに鋭いピークを有し、形態IIは１７．０および２０．５度２θに２つの主なピークを有する。この領域において、形態IIIは１７．７，１８．３，１８．９，２０．０および２０．３度２θにピークを有する。また、形態IXのＰＸＲＤパターンには、７．０度２θに鋭い明確に識別される中強度のピークがある。
【００５１】
形態IXの結晶系および単位胞の寸法を、シンクロトロンＸ線粉末回折分析を用いて決定した。形態IXは、格子定数：ａ＝１８．７５〜１８．８５Å，ｂ＝５．５２５〜５．５４Å，ｃ＝３０．９〜３１．１５Åおよび９６．５〜９７．５°のａ軸およびｃ軸間の角度βをもった単斜晶系結晶格子を有する。
【００５２】
図７のシンクロトロンＸ線粉末ディフラクトグラムにおいて比較的顕著な幾つかのピークのｄ間隔を、ＣｕＫα照射を用いたときに当該ピークが有することになる位置（２θ単位）とともに、表２に掲載する。
【００５３】
【表２】
【００５４】
別個の試料間および測定間での自然のばらつきのため、これらピーク位置は報告された位置から０．５％程度のｄ値で外れる場合がある。当該材料が超微紛化などの粉砕を受ければ、より大きなシフトが生じ得る。
【００５５】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態IXは、図８に示す固体状態の13ＣＮＭＲスペクトルを生じた。形態IXは、以下の固体状態13Ｃ核磁気共鳴化学シフト（ｐｐｍ）：１８．０，２０．４，２４．９，２６．１，４０．４，４６．４，７１．０，７３．４，１１４．３，１１６．０，１１９．５，１２０．２，１２１．７，１２２．８，１２６．７，１２８．６，１２９．４，１３４．３，１３５．１，１３６．８，１３８．３，１３９．４，１５９．９，１６６．３，１７８．４，１８６．６によって特徴付けられる。また、形態IXは、最低ｐｐｍ共鳴と他の共鳴との間で以下の化学シフト差：２．４，６．９，８．１，２２．４，２８．４，５３．０，５５．４，９６．３，９８．０，１０１．５，１０２．２，１０３．７，１０４．８，１０８．７，１１０．６，１１１．４，１１６．３，１１７．１，１１８．８，１２０．３，１２１．４，１４１．９，１４８．３，１６０．４および１６８．６を有する固体状態13Ｃ核磁気共鳴によって特徴付けられる。このパターンの特徴的部分は２４〜２６ｐｐｍ（脂肪族範囲）、１１９〜１４０ｐｐｍ（芳香族範囲）および他の領域において見られる。形態IXの化学シフトは、形態IXの２つの試料について得られたスペクトルから平均化したものである。これらのシフト値は±０．１ｐｐｍ以内の精度である。
【００５６】
形態IXは以下に述べる方法によって調製できるが、この形態は経験的開発によって及びそれらの方法の日常的改良によっても調製し得る。
【００５７】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態IXは、アトルバスタチンヘミカルシウムをブタノール中でスラリー化し、そして形態IXを単離すること、例えば当該ブタノールの濾過またはデカンテーション、好ましくは濾過することによって調製することができる。スラリー化処理のための好ましい温度範囲は、７８℃ないし溶媒の還流温度である。スラリーからのアトルバスタチンヘミカルシウム塩の回収率は、形態IXを単離する前に当該スラリーに抗溶媒を添加することによって向上することができる。好ましい抗溶媒としては、イソプロパノールおよびｎ−ヘキサンが含まれる。この方法により形態IXを調製するための出発物質は、結晶性または非晶性のアトルバスタチンヘミカルシウムであってよく、好ましくは形態Ｉ、形態Ｖ、これらの混合物である。
【００５８】
形態IXは、形態VIIIを、形態VIIIから形態IXに転化するのに十分な時間（数時間ないし２４時間の範囲でよく通常は約１６時間必要である）、室温において、エタノール、好ましくは無水エタノール中で懸濁することによって調製することもできる。その後、当該懸濁液から形態IXが回収される。形態IXは、形態VIIIを湿り雰囲気下で維持することによっても調製できる。
【００５９】
形態IXはまた、アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖを、形態Ｖから形態IXに転化するのに十分な時間、還流温度において、１−ブタノールとエタノール又は水との混合物中で懸濁することによって調製することもできる。好ましくは、当該混合物は約５０体積％の各成分を含有する。
【００６０】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘは、４．８，５，３，５，９，９．６，１０．３，１１．５，１２．０においてピーク、さらに１６．１および１６．３において二重ピーク、さらに１６．９，１７．４，１８．２，１９．２，１９．４，２０．０，２０．８，２２．８，２３．６，２４．６，２５．０，２５．５，２６．２，２６．８，２７．４，２８．０，３０．３±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン（図９）によって特徴付けられる。最も特徴的なピークは、２０．０および２０．８±０．２度２θにおける２つのピークおよび１９．１，１９．４，２２．８，２３．６，２５．０，２８．０，３０．３±０．２度２θにおける他のピークである。形態Ｘは２％以下のエタノールを含有し、また４％以下の水を含有し得る。
【００６１】
形態Ｘは、７．０，１９．９，２０．７，２４．１，２５．０，２８．０および３０．３±０．２度２θに特徴的なピークを有することによって、形態IVのものから識別される。これらの特徴は、前に述べた形態Ｉ〜IVのＰＸＲＤパターンの対応する領域に現れるものから明確に識別される。
【００６２】
形態Ｘの結晶系および単位胞の寸法を、シンクロトロンＸ線粉末分析を用いて決定した。形態Ｘは、格子定数：ａ＝１８．５５〜１８．６５Å，ｂ＝５．５２〜５．５３Å，ｃ＝３０．７〜３０．８５Åおよび９５．７〜９６．７°のａ軸およびｃ軸間の角度βをもった単斜晶系結晶格子を有する。
【００６３】
図１０のシンクロトロンＸ線粉末分析において比較的顕著な幾つかのピークのｄ間隔を、ＣｕＫα照射を用いたときに当該ピークが有することになる位置（２θ単位）とともに、表３に掲載する。
【００６４】
【表３】
【００６５】
別個の試料間および測定間での自然のばらつきのため、これらピーク位置は報告された位置から０．５％程度外れる場合がある。当該材料が超微紛化などの粉砕を受ければ、より大きなシフトが生じ得る。
【００６６】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘは、図１１に示す固体状態の13ＣＮＭＲスペクトルを生じた。形態Ｘは、以下の固体状態13Ｃ核磁気共鳴化学シフト（ｐｐｍ）：１７．７，１８．７，１９．６，２０．６，２４．９，４３．４，６３．１，６６．２，６７．５，７１．１，１１５．９，１１９．５，１２２．４，１２６．７，１２８．９，１３４．５，１３８．０，１５９．４，１６６．２，１７９．３，１８１．１，１８４．３，１８６．１によって特徴付けられる。また形態Ｘは、最低ｐｐｍ共鳴と他の共鳴との間で以下の化学シフト差：１．０，１．９，２．９，７．２，２５．７，４５．４，４８．５，４９．８，５３．４，９８．２，１０１．８，１０４．７，１０９．０，１１１．２，１１６．８，１２０．３，１４１．７，１４８．５，１６１．６，１６３．４，１６６．６，１６８．４を有する固体状態13Ｃ核磁気共鳴によって特徴付けられる。このパターンの特徴的部分は２４〜２６ｐｐｍ（脂肪族範囲）、１１９〜１４０ｐｐｍ（芳香族範囲）および他の領域において見られる。形態Ｘの化学シフトは、形態Ｘの３つの試料について得られたスペクトルから平均化したものである。これらの報告値は、１７９．３ｐｐｍにおけるカルボニルのピーク（これは±０．４ｐｐｍ以内の精度である）を除き、±０．１ｐｐｍ以内の精度である。
【００６７】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘは、結晶性アトルバスタチンヘミカルシウム、好ましくは形態Ｖもしくは形態Ｉもしくはこれらの混合物、または非晶性アトルバスタチンヘミカルシウムを、約半時間ないし数時間、好ましくは約１時間、上昇した温度、好ましくは還流温度において、ＥｔＯＨと水の混合物、好ましくは約５：１の比にある混合物で処理することによって調製することができる。この出発物質を室温においてＥｔＯＨ：水の混合物に添加し、次にその懸濁液を還流温度まで徐々に加熱してよい。あるいは、このアトルバスタチンヘミカルシウムの出発物質を還流する溶媒混合物に添加してもよい。いずれの場合でも、アトルバスタチンヘミカルシウムが溶媒混合物に溶解した後に形態Ｘにおいて再沈殿することが観察される必要がある。アトルバスタチンヘミカルシウム／ＥｔＯＨ：水混合物の比は、好ましくは約１：１６ないし約１：２５（ｇ：ｍｌ）、より好ましくは約１：１６ないし約１：２１（ｇ：ｍｌ）、最も好ましくは約１：１６（ｇ：ｍｌ）の範囲にある。室温まで冷却した直ぐ後に濾過によって形態Ｘを回収してよく、又は形態Ｘを回収する前に約１ないし約２０時間、より好ましくは約３ないし約１６時間の追加時間の間、懸濁液を攪拌してよい。
【００６８】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態XIは、３．２，３．７，５．１，６．３，７．８，８．６，９．８，１１．２，１１．８，１２．４，１５．４，１８．７，１９．９，２０．５，２４．０±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン（図９）によって特徴付けられる。
【００６９】
形態XIは、アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖを、形態Ｖから形態XIに転化するのに十分な時間、室温において、メチルエチルケトン（「ＭＥＫ」）中で懸濁することによって得ることができる。
【００７０】
形態XIはまた、イソプロピルアルコール中にアトルバスタチンヘミカルシウムを含有するゲルを調製し、次に当該ゲルを乾燥することによって得ることもできる。このゲルは、イソプロピルアルコールを還流温度においてアトルバスタチンヘミカルシウムで飽和させ、次に室温まで冷却することによって良好に調製することができる。このゲルを形成するためには、２０時間程度または２０時間よりも長い間の室温における広範な攪拌が必要となる場合もある。ゲル状態においては、溶液が攪拌に対して検出可能な程に抵抗性となり、滑らに流れない。このゲルは、十分な力がかかれば攪拌できるという意味においては依然として流動性であり、そのような力の下で断裂しない。
【００７１】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態XIIは、２．７，８．０，８．４，１１．８，１８．２，１９．０，１９．８，２０．７±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン、および非晶性物質の存在を示すハロー（ｈａｌｏ）によって特徴付けられる。アトルバスタチンヘミカルシウム形態XIIの典型的なＸ線粉末回折パターンを図１０に示す。
【００７２】
形態XIIは、以下の式の化合物から直接に調製することができる。
【００７３】
【化２】
【００７４】
この化合物の系統化学名は〔Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−tert−ブチルヘプタン酸エステルであり、これを以下ピロールアセトニドエステルまたはＰＡＥと称する。形態XIIは以下の方法により調製される。最初に、ＰＡＥを当該アセトニドとtert−ブチルエステル基が開裂する条件におく。好ましい条件は塩酸水溶液、より好ましくは約１．５％塩酸水溶液を使用するものである。遊離の酸もしくはラクトン形またはこれらの混合物であるこのアトルバスタチンの溶液を、次に水酸化カルシウム、好ましくは適度に過剰量、より好ましくはＰＡＥに対して約１．５当量の水酸化カルシウムで処理する。添加した水酸化物塩に由来する溶解したカルシウムとアトルバスタチンが会合した後に、過剰の水酸化カルシウムを濾過により分離してよい。この方法の重要な一つの特徴は、次の濾液の操作である。穏やかに上昇した温度、好ましくは約６５℃において、アトルバスタチンヘミカルシウムが沈殿するまで、当該反応混合物に水をゆっくりと添加する。その時点で、再び透明な溶液が得られるまで温度を上昇させる。この混合物を次に放冷してアトルバスタチンヘミカルシウムの沈殿を生じさせる。この単離される沈殿がアトルバスタチンヘミカルシウム形態XIIである。
【００７５】
本発明はまた、既知の形態のアトルバスタチンヘミカルシウムを調製するための新規な方法も提供する。
【００７６】
形態Ｉは、アトルバスタチンヘミカルシウムのいずれかの形態を、室温ないし１００℃において、数時間ないし約２５時間、好ましくは約１６時間、水で処理することによって得ることができる。好ましい出発物質は、アトルバスタチンヘミカルシウムの形態Ｖ、形態VII、形態VIII、形態IXおよび形態Ｘである。
【００７７】
形態Ｉはまた、エタノール中、好ましくは無水エタノール中、または水中のアトルバスタチンヘミカルシウムの懸濁液を、室温ないし溶媒還流温度において、数分、好ましくは１分ないし３分の間、音波処理（sonication）することによって得ることもできる。アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIが好ましい出発物質であるが、他の形態も同様に使用してよい。
【００７８】
形態IIは、実施例３１に従い、〔Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−tert−ブチルヘプタン酸エステル（ＰＡＥ）から直接に調製することができる。
【００７９】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態IVは、形態Ｉまたは形態Ｖを、形態Ｉまたは形態Ｖから形態IVへの転化を完了するのに十分な時間、１−ブタノール中で懸濁させ、次にその混合物から形態IVを単離することによって調製することができる。温度および他の条件によっては、転化に長時間要する場合もある。転化は、典型的には、室温において約２４時間〜７２時間かかる。
【００８０】
形態IVはまた、形態Ｖを、形態Ｖから形態IVへの転化を起こさせるのに十分な時間、５０℃において、ＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏ中で懸濁させ、次にその懸濁液から形態IVを回収することによって得ることもできる。好ましいＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏ混合物は、約１５％のＨ2Ｏを含有する。
【００８１】
形態IVはまた、アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖを、形態Ｖから形態IVへの転化を起こさせるのに十分な時間、メタノール中で懸濁することによって得ることもできる。転化速度は、温度の影響を受け易く、典型的な実験室の条件下で約１時間ないし約２５時間かかる。室温においては、転化に約１６時間要する。転化は、溶媒還流温度まで上昇した温度において行ってよい。
【００８２】
形態Ｖは、アトルバスタチンヘミカルシウム形態XIIの調製について述べた方法により、ＰＡＥから調製することができる。形態Ｖは、形態XIIを約６５℃において約２４時間乾燥することによって得ることができる。この方法で得られるアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖは高純度のものである。しかしながら、約１０％の水と約９０％のエタノールの混合物中で懸濁させることによって更に精製してもよい。
【００８３】
非晶性アトルバスタチンヘミカルシウムは、アトルバスタチンヘミカルシウムの他のいずれかの形態を、数時間ないし２５時間、好ましくは約１６時間、室温ないし還流温度において、アセトンで処理することによって調製することができる。
【００８４】
非晶性アトルバスタチンヘミカルシウムは、アトルバスタチンヘミカルシウムのいずれかの形態を、室温ないしアセトニトリル還流温度の間のいずれかの温度において、アセトニトリル中で音波処理（sonicating）することによって調製することもできる。出発物質を非晶性アトルバスタチンヘミカルシウムに変換するためには、数分間、好ましくは１〜３分間の音波処理で十分である。アトルバスタチンヘミカルシウムの好ましい出発物質は、形態VIIおよび形態Ｉである。
【００８５】
非晶性アトルバスタチンヘミカルシウムは、アトルバスタチンヘミカルシウムのいずれかの結晶性形態をボールミル処理することによって調製することもできる。
【００８６】
本発明の更に別の面は、アトルバスタチンヘミカルシウムの当該新規形態を含有する医薬組成物および剤形である。
【００８７】
本発明に係る組成物は、新規形態VI、VII、VIII、IX、Ｘ、XI、XIIのアトルバスタチンヘミカルシウムを含んでなる粉末、顆粒、凝集体その他の固体を含む。加えて、本発明により意図される形態IV、VII、VIII、IX、Ｘ、XI、XIIの固体組成物は、希釈剤、例えば粉末セルロース、微結晶セルロース、マイクロファイン（極微細）セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース塩ならびに他の置換および無置換セルロースのようなセルロース由来物質など；澱粉（スターチ）；プレゼラチン化（pregelatinized）スターチ；炭酸カルシウム、二リン酸カルシウムおよび他の製薬産業で既知の希釈剤のような無機希釈剤をさらに含んでよい。さらに他の適当な希釈剤としては、ワックス、糖類、マンニトールおよびソルビトールのような糖アルコール類、アクリル酸系ポリマーおよびコポリマーならびにペクチン、デキストリンおよびゼラチンがある。
【００８８】
さらに本発明の意図の範囲内にある賦形剤としては、結合剤、例えばアカシアゴム、プレゼラチン化スターチ、アルギン酸ナトリウム、グルコースおよび他の乾式および湿式顆粒化法ならびに直接圧縮錠剤化法に使用される結合剤が含まれる。形態IV、VII、VIII、IX、Ｘ、XI、XIIのアトルバスタチンヘミカルシウムの固体組成物において存在してもよい賦形剤としては、ソディウム・スターチ・グリコレート（sodium starch glycolate）、クロスポビドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよびその他の崩壊剤が含まれる。加えて、賦形剤としては、ステアリン酸カルシウムおよびマグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウムなどの錠剤化用滑沢剤；香味剤；甘味剤；保存剤；医薬的に許容できる色素および二酸化ケイ素などの滑沢剤が含まれ得る。
【００８９】
調剤（dosage）としては、経口、口内、直腸、非経口（皮下、筋肉、静脈を含む）、吸入および眼による投与に適した調剤が含まれる。所与の場合に最も適した経路は処置される状態の性質および重度によるが、本発明の最も適した経路は経口である。これらの調剤は単位調剤形態で好誼に提供され得るし、また薬学分野でよく知られた任意の方法によって調製し得る。
【００９０】
剤形（dosage form）としては、固体の剤形、例えば錠剤、粉末、カプセル、座薬、サシュ（sachet）、トローチおよびローゼンジ（losenge）ならびに懸濁液およびエリキシル剤が含まれる。明細書が限定的であることを意図しない一方、本発明がアトルバスタチンヘミカルシウムの真正の溶液（その結果アトルバスタチンヘミカルシウムの固形が損なわれることを識別させる性質）に関することを意図するものでもない。しかしながら、本発明に係る新規形態を使用してそのような溶液を（例えばアトルバスタチンに加えて溶媒和物と特定の比にある前記溶液に対する溶媒和物を送達するために）調製することは本発明の意図の範囲内にあると考えられる。
【００９１】
カプセル調剤は、当然のことながら、ゼラチンもしくは他の従来のカプセル化物質から製造されたカプセル内に固体組成物を含有することになる。錠剤および粉末はコートしてよい。錠剤および粉末は腸溶性コーティングでコートしてよい。腸溶性コート粉末形態は、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシメチルセルロース、フタル酸ポリビニルアルコール、カルボキシメチルエチルセルロース、スチレンとマレイン酸のコポリマー、メタクリル酸とメタクリル酸メチルのコポリマーおよび同様の物質を含んでなるコーティングを有してよく、また、望ましければ適当な可塑化剤および／または増量剤と共に使用してよい。コート錠剤は、錠剤の表面にコーティングを有してよく、又は腸溶性コーティングを用いて粉末または顆粒を含んでなる錠剤であってよい。
【００９２】
本発明の医薬組成物の好ましい単位調剤（unit dosage）は、典型的には０．５ないし１００ｍｇの新規なアトルバスタチンヘミカルシウム形態VI、VII、VIII、IX、Ｘ、XI、XIIまたはこれらの相互の混合物もしくはアトルバスタチンヘミカルシウムの他の形態との混合物を含有する。通常、単位調剤のアトルバスタチンヘミカルシウムの混合重量は、２．５ｍｇないし８０ｍｇである。
【００９３】
かくして本発明の種々の面について説明してきたが、以下の実施例は本発明の特定の実施形態を例示するために示されるものである。それらの実施例がいかなるようにしても限定的であることを意図しない。
【実施例】
【００９４】
一般
含水量０．２％未満の無水（absolute）エタノールはBiolab（登録商標）より購入した。他の試薬は試薬級（reagent grade）であり、受領した状態のまま使用した。
【００９５】
ボールミル処理（ball milling）は、２５０ｍｌステンレス鋼ミリングチャンバーおよび２７個の１０ｍｍ径ステンレス鋼ボールをミル手段（milling media）として備えた、Ｒｅｔｓｃｈ遠心ボールミルＳ−１００を使用して行った。
【００９６】
（アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIの調製）
実施例１
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｉ（１ｇ）を室温においてアセトン（９ｍｌ）に溶解させ、２．５時間攪拌した。次に、水（８．５ｍｌ）を添加して沈殿を得て、次にその混合物を更に２．５時間攪拌した。次にその白色固体を濾過し、５０℃において５時間乾燥して、アトルバスタチンヘミカルシウム形態VI（０．８８ｇ、８８％）を得た。
【００９７】
（アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIの調製）
実施例２
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖ（１．００ｇ）を、室温において１６時間、無水ＥｔＯＨ（４００ｍｌ）中で攪拌した。その固体を濾過により回収し、６５℃において２４時間乾燥して、アトルバスタチンヘミカルシウム形態VII（４０ｍｇ、４０％）を得た。
【００９８】
実施例３
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｉ（７５ｍｇ）を、室温において１６時間、無水ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中で攪拌した。その固体を濾過により回収し、６５℃において２４時間乾燥して、アトルバスタチンヘミカルシウム形態VII（０．６０ｇ、８０％）を得た。
【００９９】
（アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIの調製）
実施例４
マグネティック・スターラーを備えたフラスコに、１．０ｇ（１．５９×１０-3モル）の〔Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−tert−ブチルヘプタン酸エステルを入れ、９０％酢酸水溶液（１０ｍｌ）中に懸濁させた。その反応混合物を３時間５０℃まで加熱し、次に、ＨＰＬＣにより決定して反応が完了するまで室温において攪拌した。溶媒を蒸発させ、トルエン（３×１００ｍｌ）を用いたの共沸蒸留により痕跡量の酢酸を除去して、幾らかのトルエンを含むオイルを得た。このオイルをＥｔＯＨ（１０ｍｌ）および水（２ｍｌ）に溶解させた。次に、５．５当量（８．４×１０-3モル、６２２ｍｇ）のＣａ（ＯＨ）2および臭化テトラブチルアンモニウム（５％、０．０５ｇ）を加えた。次に、ＨＰＬＣにより決定して反応が完了するまで、その反応混合物を５０℃において５時間加熱した。次に、減圧下で熱濾過を行って、過剰のＣａ（ＯＨ）2を除去した。次に、その反応混合物を室温まで冷却した。攪拌しながらこの溶液に水（５０ｍｌ）を添加した。その白色沈殿を室温において一晩攪拌し、減圧下で濾過し、６５℃において１８時間乾燥して、１４５ｍｇ（１６％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩形態VIIIを得た。
【０１００】
実施例５
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｉ（１ｇ）を、無水ＥｔＯＨ（８０ｍｌ）中で還流しながら２４時間スラリー化した。次にその白色固体を濾過し、６５℃において２０時間乾燥して、アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIII（０．８５ｇ、８５％）を得た。
【０１０１】
実施例６
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｉ（１ｇ）を、沸騰する無水ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）に注いだ。この化合物は最初に溶け始め、次に再び沈殿した。この混合物にＭｅＯＨ（２０ｍｌ）を添加した。次に、その白色固体を濾過し、減圧オーブン内で５０℃において２０時間乾燥して、アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIII（１８８ｍｇ、１９％）を得た。
【０１０２】
実施例７
１．０ｇのアトルバスタチンヘミカルシウム塩形態Ｖの１−ブタノール（４ｍｌ）およびＨ2Ｏ（１６ｍｌ）中の懸濁液を還流温度まで１時間加熱した。次にその混合物を室温まで冷却し、室温において更に１６時間攪拌した。その固体を濾過し、減圧オーブン内で５０℃において１６時間乾燥して、０．９ｇ（９１％）のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIを得た。
【０１０３】
実施例８
５．０ｇのアトルバスタチンヘミカルシウム塩形態Ｖを、エタノール９６％の沸騰溶液（１５０ｍｌ）に添加した。その混合物を２．５時間還流した。次にそれを１．５時間にわたって２０℃まで冷却し、この温度において更に１６時間攪拌した。その固体を濾過し、エタノール９６％（２×２５ｍｌ）で洗浄し、６５℃において２０時間乾燥して、４．４ｇ（８８％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩形態VIIIを得た。このプロセスの間に化学的精製が起こるため、このプロセスは精製のためにも良好である。
【０１０４】
実施例９
０．１２％のレベルのデス−フルオロ・アトルバスタチンを含む５．０ｇのアトルバスタチンヘミカルシウム塩形態Ｖを、エタノール９６％の沸騰溶液（１５０ｍｌ）に添加した。その混合物を２．５時間還流した。次にそれを１．５時間にわたって２０℃まで冷却し、この温度において更に１６時間攪拌した。その固体を濾過し、エタノール９６％（２×２５ｍｌ）で洗浄し、６５℃において２０時間乾燥して、０．０６％のレベルのデス−フルオロ・アトルバスタチンを含む４．４ｇ（８８％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩を得た。この方法により、アトルバスタチンは形態VIIIとして得られる。
【０１０５】
実施例１０
無水ＥｔＯＨ（３５ｍｌ）中のアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖ（５ｇ）を２．５時間還流した。その反応混合物を次に室温まで冷却し、更に１６時間攪拌した。次に無水エタノール（１５ｍｌ）を添加し、その懸濁液を濾過し、その回収された固体を６５℃において２０時間乾燥して、アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIII（４．７ｇ、９４％）を得た。
【０１０６】
（アトルバスタチンヘミカルシウム形態IXの調製）
実施例１１
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｉ（１ｇ）を１−ブタノール（２０ｍｌ）中で３０分間還流しながらスラリー化した。次にその反応混合物を室温まで冷却した。次にその白色固体を濾過し、減圧下で５０℃において２０時間乾燥して、アトルバスタチンヘミカルシウム形態IX（０．９４ｇ、９４％）を得た。ＫＦ＝０．９。
【０１０７】
実施例１２
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｉ（１ｇ）を１−ブタノール（２０ｍｌ）中で３０分間還流しながらスラリー化した。次に、更に沈殿させるためにｎ−ヘキサン（４０ｍｌ）を添加し、その反応混合物を室温において２時間攪拌した。次にその白色固体を濾過し、減圧オーブン内で５０℃において２０時間乾燥して、アトルバスタチン形態IX（０．９６ｇ、９６％）を得た。
【０１０８】
実施例１３
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｉ（１ｇ）を１−ブタノール（２０ｍｌ）中で３０分間還流しながらスラリー化した。次に、更に沈殿させるためにＩＰＡ（４０ｍｌ）を添加し、その反応混合物を室温において２時間攪拌した。次にその白色固体を濾過し、減圧オーブン内で５０℃において２０時間乾燥して、カールフィッシャー分析により０．９％水を含有するアトルバスタチンヘミカルシウム形態IX（０．９４ｇ、９４％）を得た。
【０１０９】
実施例１４
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIII（８００ｍｇ）を無水ＥｔＯＨ（３２０ｍｌ）中で室温において１６時間攪拌した。その固体を濾過により回収し、６５℃において２４時間乾燥して、アトルバスタチンヘミカルシウム形態IX（６３０ｍｇ、７９％）を得た。
【０１１０】
実施例１５
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖ（２．００ｇ）および１−ブタノール（４０ｍｌ）の混合物を１１８℃において半時間還流した。次にその混合物を室温まで冷却し、更に３時間攪拌した。次にその固体を濾過により回収し、６５℃において２４時間乾燥して、アトルバスタチンヘミカルシウム形態IX（１．８３ｇ、９２％）を得た。
【０１１１】
実施例１６
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIを室温において１００％相対湿度の下で９日間保存した。その結果得られた固体は粉末Ｘ線回折分析によって形態IXとして同定された。
【０１１２】
実施例１７
１−ＢｕＯＨ（１０ｍｌ）およびＨ2Ｏ（１０ｍｌ）中の１ｇのアトルバスタチンヘミカルシウム塩形態Ｖを加熱して１時間還流した。次にその混合物を室温まで冷却し、この温度において更に１６時間攪拌した。濾過および６５℃における２４時間の乾燥により、０．７９ｇ（７９％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩形態IXを得た。
【０１１３】
１−ＢｕＯＨ（１０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の１ｇのアトルバスタチンヘミカルシウム塩形態Ｖを加熱して１時間還流した。次にその混合物を室温まで冷却し、この温度において更に１６時間攪拌した。濾過および６５℃における２４時間の乾燥により、０．９８ｇ（９８％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩形態IXを得た。
【０１１４】
（アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘの調製）
実施例１９
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖ（１０．００ｇ）をＥｔＯＨ（１３５ｍｌ）と水（２４ｍｌ）の混合物中で懸濁させ、加熱して１時間還流した。次にその混合物を室温まで冷却し、更に１６時間攪拌した。その固体を濾過により回収し、６５℃において２４時間乾燥して、アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘ（８．２６ｇ、８３％）を得た。
【０１１５】
実施例２０
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖ（１．００ｇ）をＥｔＯＨ（９ｍｌ）と水（１．６ｍｌ）の混合物中で１時間還流した。その混合物を室温まで冷却し、次に更に３時間攪拌した。その固体を濾過により回収し、６５℃において２４時間乾燥して、アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘ（０．８０ｇ、８０％）を得た。
【０１１６】
（アトルバスタチンヘミカルシウム形態XIの調製）
実施例２１
１．０ｇのアトルバスタチンヘミカルシウム塩形態Ｖをメチルエチルケトン（「ＭＥＫ」）（５ｍｌ）中で室温において２４時間攪拌した。次にその固体を濾過し、ＭＥＫ（２ｍｌ）で洗浄し、６５℃において２０時間乾燥して、０．５ｇ（５０％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩形態XIを得た。
【０１１７】
実施例２２
イソプロピルアルコール（「ＩＰＡ」）（７ｍｌ）中の１ｇのアトルバスタチンヘミカルシウム塩形態Ｖの懸濁液を、還流温度まで１時間加熱した。次にその混合物を室温まで冷却し、この温度において更に２０時間攪拌した。ゼラチン状の生成物が得られた。ＩＰＡ（３ｍｌ）を添加した後、そのゲルを濾過し、６５℃において２０時間乾燥して、０．８ｇ（８０％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩形態XIを得た。
【０１１８】
（アトルバスタチンヘミカルシウム形態XIIの調製）
実施例２３
蒸留装置およびメカニカル・スターラーを備えた円筒形反応器に、２０ｇ（３０．６ｍｍｏｌ）の〔Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−tert−ブチルヘプタン酸エステル（＝ピロールアセトニドエステル＝ＰＡＥ）を入れ、２５０ｍｌの無水エタノールおよび５０ｍｌの１．５％塩酸水溶液の中に懸濁させた。その反応混合物を９〜１１時間４０℃まで加熱し、その間に減圧（５００〜６００ｍｂａｒ）下でエタノール、アセトンおよび水の混合物の連続蒸留を行った。無水エタノールの補充を毎時間行った（３５〜４０ｍｌ）。９〜１１時間後、ＰＡＥのレベルが０．１％未満に減少した（ＨＰＬＣによる）。更に処理を行わないで、Ｃａ（ＯＨ）2（１．５当量、３．４ｇ）を加えた。その反応混合物を４〜５時間７０℃まで加熱した。次に過剰のＣａ（ＯＨ）2を濾過により集めた。その熱濾液（６５℃）に対し、３５０ｍｌの水を６５℃において３／４〜１時間にわたって（供給ポンプを使用して）ゆっくりと添加した。水の添加の間、アトルバスタチンヘミカルシウム塩が沈殿した。水の添加の後、その反応混合物を加熱して、透明な溶液が得られるまで還流した（８４℃）。次にその混合物を３時間にわたって２０℃まで冷却し、この温度において更に１２〜１６時間攪拌した。次にその固体を濾過して、４５．０ｇのアトルバスタチンヘミカルシウム塩結晶形態XIIのウェット・ケークを得た。
【０１１９】
（既知のアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｉの調製）
実施例２４
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖ（１．００ｇ）を水（４００ｍｌ）中で室温において１６時間攪拌した。その固体を濾過により回収し、６５℃において２４時間乾燥して、アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｉ（０．７ｇ、７０％）を得た。
【０１２０】
実施例２５
水（１００ｍｌ）中のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VII（１０．００ｇ）の混合物を２時間還流した。その混合物を室温まで冷却し、更に１時間攪拌した。その固体を濾過により回収し、６５℃において２４時間乾燥して、アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｉ（９．６４ｇ、９６％）を得た。
【０１２１】
実施例２６
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIII（８００ｍｇ）を水（３２０ｍｌ）中で室温において１６時間攪拌した。その固体を濾過により回収し、６５℃において２４時間乾燥して、アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｉ（３５０ｍｇ、４４％）を得た。
【０１２２】
実施例２７
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘ（１．０ｇ）を水（４００ｍｌ）中で室温において２４時間攪拌した。その固体を濾過により回収し、６５℃において２４時間乾燥して、アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｉ（７２０ｍｇ、７２％）を得た。
【０１２３】
実施例２８
アトルバスタチンヘミカルシウム形態IX（７５０ｍｇ）を水（３００ｍｌ）中で室温において２４時間攪拌した。その固体を回収し、６５℃において２０時間乾燥して、アトルバスタチンカルシウム形態Ｉ（４２０ｍｇ、５６％）を得た。
【０１２４】
実施例２９
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VII（１．００ｇ）を無水ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中で室温において攪拌した。次にそのスラリーを１．５分間ソニケータ（エネルギー＝２３５ｋＪ、強度（Ａｍｐ．）＝５０％）に入れて透明な溶液を得た。水（１４ｍｌ）の追加の後に、沈殿が生成し、そのスラリーを更に２分間ソニケータ（エネルギー＝３．１６ｋＪ、強度（Ａｍｐ．）＝５０％）に入れて、スラリーをゲル化した。そのゲルを６５℃において２０時間乾燥して、アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｉ（０．５０ｇ、５０％）を得た。
【０１２５】
実施例３０
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VII（１．００ｇ）を水（２００ｍｌ）中で室温において攪拌した。次にそのスラリーを２分間ソニケータ（エネルギー＝３．０ｋＪ、強度（Ａｍｐ．）＝５０％）に入れて、スラリーをゲル化した。そのゲルを６５℃において２０時間乾燥して、アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｉ（０．９２ｇ、９２％）を得た。
【０１２６】
（既知のアトルバスタチンヘミカルシウム形態IIの調製）
実施例３１
蒸留装置およびメカニカル・スターラーを備えた円筒形反応器に、２０ｇ（３０．６ｍｍｏｌ）の〔Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−tert−ブチルヘプタン酸エステル（＝ピロールアセトニドエステル＝ＰＡＥ）を入れ、１３５ｍｌのメタノールおよび７．６ｍｌの１０％塩酸水溶液の中に懸濁させた。その反応混合物を３時間３５℃まで加熱し、その間に減圧（８２０ｍｂａｒ）下でメタノール、アセトンおよび水の混合物の連続蒸留を行った。メタノールの補充を１／２時間毎に行った（３５ｍｌ）。３時間後、ＰＡＥのレベルが０．１％未満（ＨＰＬＣによる）に減少した。更に処理を行わないで、Ｃａ（ＯＨ）2（１．５当量、３．４ｇ）を加えた。その反応混合物を２時間７０℃まで加熱した。次に過剰のＣａ（ＯＨ）2を濾過により集め、そのＣａ（ＯＨ）2ケークをメタノール（２×１０ｍｌ）で洗浄した。その濾液に対し、３００ｍｌの水を６５℃において３／４時間にわたって（供給ポンプを使用して）ゆっくりと添加した。水の添加の間、アトルバスタチンヘミカルシウム塩が沈殿した。水の添加の後、その反応混合物を還流温度（７８℃）まで１／２時間加熱した。次にその混合物を３時間にわたって２０℃まで冷却し、この温度において更に２０時間攪拌した。次にその固体を濾過し、６５℃において４８時間乾燥して、１６．９ｇ（９６％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩結晶形態IIを得た。ＫＦ＝３．２％。
【０１２７】
（既知のアトルバスタチンヘミカルシウム形態IVの調製）
実施例３２
アトルバスタチンヘミカルシウム塩形態Ｉ（１．０ｇ）を９ｍｌの１−ブタノール中で室温において２４時間攪拌した。次にその白色固体を濾過し、減圧オーブン内で５０℃において１６時間乾燥して、０．８３ｇ（８３％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩形態IVを得た。
【０１２８】
実施例３３
アトルバスタチンヘミカルシウム塩形態Ｖ（１．０ｇ）を２０ｍｌの１−ブタノール中で室温において７２時間攪拌した。次にその白色固体を濾過し、オーブン内で６５℃において２０時間乾燥して、０．８２ｇ（８２％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩形態IVを得た。
【０１２９】
実施例３４
アトルバスタチンヘミカルシウム塩形態Ｖ（２．０ｇ）をＥｔＯＨ（１８ｍｌ）と水（３．２ｍｌ）の混合物中で５０℃において１時間攪拌した。次にその沈殿を濾過し、６５℃において２０時間乾燥して、１．６０ｇ（８０％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩形態IVを得た。
【０１３０】
実施例３５
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖ（２．００ｇ）とメタノール（２０ｍｌ）の混合物を１時間還流した。その混合物を室温まで冷却し、更に１６時間攪拌した。その固体を濾過により回収し、６５℃において２４時間乾燥して、アトルバスタチンヘミカルシウム形態IV（１．３７ｇ、５６％）を得た。
【０１３１】
実施例３６
メタノール（１０ｍｌ）中のアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖ（１．００ｇ）の混合物を室温において２０時間攪拌した。その固体を濾過により回収し、６５℃において２４時間乾燥して、アトルバスタチンヘミカルシウム形態IV（０．２５ｇ、２５％）を得た。
【０１３２】
（アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖの調製）
実施例３７
蒸留装置およびメカニカル・スターラーを備えた円筒形反応器に、２０ｇ（３０．６ｍｍｏｌ）の〔Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−tert−ブチルヘプタン酸エステル（＝ピロールアセトニドエステル＝ＰＡＥ）を入れ、２５０ｍｌの無水エタノールおよび５０ｍｌの１．５％塩酸水溶液の中に懸濁させた。その反応混合物を９〜１１時間４０℃まで加熱し、その間に減圧（５００〜６００ｍｂａｒ）下でエタノール、アセトンおよび水の混合物の連続蒸留を行った。無水エタノールの補充を毎時間行った（３５〜４０ｍｌ）。９〜１１時間後、ＰＡＥのレベルが０．１％未満に減少した（ＨＰＬＣによる）。更に処理を行わないで、Ｃａ（ＯＨ）2（１．５当量、３．４ｇ）を加えた。その反応混合物を４〜５時間７０℃まで加熱した。次に過剰のＣａ（ＯＨ）2を濾過により集めた。その熱濾液（６５℃）に対し、３５０ｍｌの水を６５℃において３／４〜１時間にわたって（供給ポンプを使用して）ゆっくりと添加した。水の添加の間、アトルバスタチンヘミカルシウム塩が沈殿した。水の添加の後、その反応混合物を加熱して、透明な溶液が得られるまで還流した（８４℃）。次にその混合物を３時間にわたって２０℃まで冷却し、この温度において更に２０時間攪拌した。次にその固体を濾過して、４５．０ｇのアトルバスタチンヘミカルシウム塩結晶形態XIIのウェット・ケークを得た。この固体を６５℃において２４時間乾燥して、１６．７ｇ（９５％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩結晶形態Ｖを得た。ＫＦ＝２．８％〜６．６％。
【０１３３】
（アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖの精製方法）
実施例３８
５．０ｇのアトルバスタチンヘミカルシウム塩形態Ｖをエタノール９０％の沸騰水溶液（１５０ｍｌ）に添加した。その混合物を２．５時間還流した。次にそれを１．５時間にわたって２０℃まで冷却し、この温度において更に１６時間攪拌した。次にその固体を濾過し、エタノール９０％（２×２５ｍｌ）で洗浄し、６５℃において２０時間乾燥して、３．４ｇ（６８％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩形態Ｖを得た。
【０１３４】
（既知の非晶性アトルバスタチンヘミカルシウムの調製）
実施例３９
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖ（２．００ｇ）を閉鎖したフラスコ内でアセトン（１４ｍｌ）中で室温において１６時間攪拌した。２時間後、その混合物が透明になった。室温において攪拌を続ける間に、固体が沈殿した。アセトンをデカンテーションし、その固体をスパチュラで集め、乾燥用オーブンに移し、６５℃において２０時間乾燥して、非晶性アトルバスタチンヘミカルシウム（１．８５ｇ、９３％）を得た。
【０１３５】
実施例４０
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VII（１．００ｇ）を室温においてアセトニトリル（２０ｍｌ）中で攪拌した。次にそのスラリーを２分間音波処理した（エネルギー＝２．５ｋＪ、強度（Ａｍｐ．）＝５０％）。アセトニトリルのデカンテーションの後、その固体を６５℃において２０時間乾燥して、非晶性アトルバスタチンヘミカルシウム（０．７１ｇ、７１％）を得た。
【０１３６】
実施例４１
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｉ（１．００ｇ）を室温においてアセトニトリル（２０ｍｌ）中で攪拌した。そのスラリーを次に２分間ソニケータ（エネルギー＝２．５ｋＪ、強度（Ａｍｐ．）＝５０％）に入れた。アセトニトリルのデカンテーションの後、その固体を６５℃において２０時間乾燥して、非晶性アトルバスタチンヘミカルシウム（０．７１ｇ、７１％）を得た。
【０１３７】
実施例４２
上記ボールミルのミリングチャンバーの中に、アトルバスタチンヘミカルシウム（１０８ｇ）および２７個の１０ｍｍ径ステンレス鋼ミリング・ボールを装填した。そのチャンバーを秤量し、その重量に従って当該ミルを平衡化した。当該ミルの逆転装置（reversing system）を用いて、当該ミルを５００ｒｐｍにおいて０．５時間作動させた。その付着した（build-up）物質をチャンバー壁からバルクに擦り落とし、再び当該ミルを４時間作動させ、１５分毎に付着物を取り除いた。最後に、３００μｍスクリーンで篩い分けることによって、ボールから当該物質を分離した。その結果得られた物質をＰＸＲＤにより分析したところ、非晶性であることが判った。アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｉ、形態Ｖ、形態VIIIを使用して、このプロセスを繰り返し、各々の場合に非晶性アトルバスタチンヘミカルシウムが得られた。
【０１３８】
かくして特定の好ましい実施形態について本発明を説明し、それを実施例で例示してきたが、その説明し例示した発明に対して、添付の特許請求の範囲によって規定される発明の範囲および趣旨から逸脱しない変形が当業者には分かるであろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
実質的に図１に示される粉末Ｘ線回折パターンを有するアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIおよびその溶媒和物。
【請求項２】
８．７，１０．０，１２．５，１７．９，１９．５，２０．９，２２．４±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIおよびその溶媒和物。
【請求項３】
その粉末Ｘ線回折パターンにおいて７．７，８．２，１３．８，２０．４，２１．７，２３．２，２５．５±０．２度２θにピークを有することによって更に特徴付けられる、請求項２のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIおよびその溶媒和物。
【請求項４】
狭い粒度分布を有する請求項２のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIおよびその溶媒和物。
【請求項５】
粒子の全てが直径１００ミクロン以下である請求項４のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIおよびその溶媒和物。
【請求項６】
粒子の全てが直径５０ミクロン以下である請求項５のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIおよびその溶媒和物。
【請求項７】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIの調製方法であって、
ａ）アトルバスタチンヘミカルシウムの他のいずれかの結晶性または非晶性形態をアセトン中に溶解させる工程、
ｂ）抗溶媒の添加によりアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIを沈殿させる工程、および
ｃ）固体結晶形態VIを分離する工程を含んでなる方法。
【請求項８】
実質的に図３に示される粉末Ｘ線回折パターンを有するアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIおよびその水和物。
【請求項９】
９．３，９．６，１６．３，１９．２，２０．０，２１．６，２２．４，２３．９±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項８のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIおよびその水和物。
【請求項１０】
その粉末Ｘ線回折パターンにおいて１７．１（幅広），２４．７，２５．６，２６．５±０．２度２θにピークを有する、請求項９のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIおよびその水和物。
【請求項１１】
狭い粒度分布を有する請求項８のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIおよびその水和物。
【請求項１２】
粒子の全てが直径１００ミクロン以下である請求項１１のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIおよびその水和物。
【請求項１３】
粒子の全てが直径５０ミクロン以下である請求項１２のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIおよびその水和物。
【請求項１４】
７％以下の含水量を有する請求項８のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIおよびその水和物。
【請求項１５】
三水和物である請求項８のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIおよびその水和物。
【請求項１６】
約４モル以下の水を含有する請求項８のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIおよびその水和物。
【請求項１７】
約３％以下のエタノールを含有する請求項８のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIII。
【請求項１８】
約３０．８１，１８．４６，１６．９６，１５．３９，１４．９０，１２．７８，１１．０５，９．５８，９．２２，７．４２，６．１５，５．４３，４．６２，４．４４および３．９８オングストロームのｄ間隔を有するアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIおよびその水和物。
【請求項１９】
約１．１５オングストロームの波長をもったＸ線で照射したときに実質的に図４に示される高分解能Ｘ線粉末回折パターンを生じる、請求項１８のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIおよびその水和物。
【請求項２０】
以下の単位胞パラメータ：ａ＝１８．５５〜１８．７Å，ｂ＝５．５２〜５．５３Å，ｃ＝３１．０〜３１．２Åおよびβ＝９７．５〜９９．５°をもった単斜晶系単位胞を有する、請求項１８のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIおよびその水和物。
【請求項２１】
実質的に図５に示される固体状態13Ｃ核磁気共鳴スペクトルを有するアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIおよびその水和物。
【請求項２２】
２４．８，２５．２，２６．１，１１９．５，１２０．１，１２１．８，１２２．８，１２６．６，１２８．８，１２９．２，１３４．２，１３５．１，１３７．０，１３８．３および１３９．８ｐｐｍの固体状態13Ｃ核磁気共鳴によって更に特徴付けられる、請求項２１のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIおよびその水和物。
【請求項２３】
１７．８，２０．０，２４．８，２５．２，２６．１，４０．３，４０．８，４１．５，４３．４，４４．１，４６．１，７０．８，７３．３，１１４．１，１１６．０，１１９．５，１２０．１，１２１．８，１２２．８，１２６．６，１２８．８，１２９．２，１３４．２，１３５．１，１３７．０，１３８．３，１３９．８，１５９．８，１６６．４，１７８．８および１８６．５ｐｐｍの固体状態13Ｃ核磁気共鳴によって特徴付けられる、請求項２２のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIおよびその水和物。
【請求項２４】
最低共鳴と他の共鳴との間で以下の化学シフト差：２．２，７．０，７．４，８．３，２２．５，２３．０，２３．７，２５．６，２６．３，２８．３，５３．０，５５．５，９６．３，９８．２，１０１．７，１０２．３，１０４．０，１０５．０，１０８．８，１１１．０，１１４．４，１１６．４，１１７．３，１１９．２，１２０．５，１２２．０，１４２．０，１４８．６，１６１．０および１６８．７ｐｐｍを有する、請求項２１のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIおよびその水和物。
【請求項２５】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIエタノール溶媒和物。
【請求項２６】
約３％以下のエタノールを含有する請求項２５のアトルバスタチンヘミカルシウムエタノール溶媒和物。
【請求項２７】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIの調製方法であって、
ａ）形態Ｖを形態VIIIに転化するのに十分な時間、アトルバスタチンヘミカルシウムをエタノールと水の混合物中で懸濁する工程、および
ｂ）当該懸濁液から形態VIIIを回収する工程を含んでなる方法。
【請求項２８】
当該混合物が約１体積の水に対して少なくとも約１９体積のエタノールの混合物である請求項２７の方法。
【請求項２９】
当該懸濁液から形態VIIIを回収する前に当該懸濁液の温度を７８〜８０℃まで上昇させる請求項２７の方法。
【請求項３０】
アトルバスタチンからアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIを調製する方法であって、
ａ）アトルバスタチンをカルシウムイオン源に接触させることにより、当該アトルバスタチンをアトルバスタチンヘミカルシウムに転化する工程、
ｂ）アトルバスタチンヘミカルシウムを形態VIIIに転化するのに十分な時間、アトルバスタチンヘミカルシウムをエタノールと水の混合物中に懸濁させる工程、および
ｃ）当該懸濁液から形態VIIIを回収する工程を含んでなる方法。
【請求項３１】
当該混合物が約５：１の体積比にあるエタノールと水の混合物である請求項３０の方法。
【請求項３２】
当該懸濁液から形態VIIIの回収率を増大させるべく、形態VIIIを回収する前に追加的な水をアトルバスタチンヘミカルシウムの当該懸濁液に添加する、請求項３０の方法。
【請求項３３】
当該懸濁液から形態VIIIを回収する前に当該懸濁液の温度を上昇させる、請求項３０の方法。
【請求項３４】
上昇した温度が約７８〜８０℃である請求項３３の方法。
【請求項３５】
０．１％よりも多くのデス−フルオロアトルバスタチンヘミカルシウムを含有するアトルバスタチンヘミカルシウムを、約９６％エタノールと約４％水の混合物中に懸濁させること、および０．１％未満のデス−フルオロアトルバスタチンヘミカルシウムを含有するアトルバスタチンヘミカルシウムを回収することを含んでなる、０．１％未満のデス−フルオロアトルバスタチンヘミカルシウムを含有するアトルバスタチンヘミカルシウムの調製方法。
【請求項３６】
０．０７％未満のデス−フルオロアトルバスタチンヘミカルシウムを含有するアトルバスタチンが回収される、請求項３５のアトルバスタチンヘミカルシウムの調製方法。
【請求項３７】
１％よりも多くのトランスアトルバスタチンヘミカルシウムを含有するアトルバスタチンヘミカルシウムを、約９６％エタノールと約４％水の混合物中に懸濁させること、および１％未満のトランスアトルバスタチンヘミカルシウムを含有するアトルバスタチンヘミカルシウムを回収することを含んでなる、１％未満のトランスアトルバスタチンヘミカルシウムを含有するアトルバスタチンヘミカルシウムの調製方法。
【請求項３８】
０．６％未満のトランスアトルバスタチンヘミカルシウムを含有するアトルバスタチンヘミカルシウムが回収される、請求項３７のアトルバスタチンヘミカルシウムの調製方法。
【請求項３９】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIの調製方法であって、
ａ）アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖを、形態Ｖから形態VIIIへの転化を起こさせるのに十分な時間、１−ブタノールおよびエタノールからなる群より選択された低級アルコールと水との混合物中に懸濁させる工程、および
ｂ）当該混合物からアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIを回収する工程を含んでなる方法。
【請求項４０】
当該混合物が体積を基準として約２０％の１−ブタノールを含有する請求項３９の方法。
【請求項４１】
当該低級アルコールがエタノールであり、当該混合物が約４％の水を含有する、請求項３９の方法。
【請求項４２】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIの調製方法であって、
ａ）アトルバスタチンヘミカルシウムを形態VIIIに転化させるために十分な時間、アトルバスタチンヘミカルシウムをエタノール中に懸濁させる工程、および
ｂ）当該懸濁液から形態VIIIを回収する工程を含んでなる方法。
【請求項４３】
当該アトルバスタチンヘミカルシウムが形態Ｖである請求項４２の方法。
【請求項４４】
当該アトルバスタチンヘミカルシウムが形態XIIである請求項４２の方法。
【請求項４５】
当該アトルバスタチンヘミカルシウムが形態Ｉである請求項４２の方法。
【請求項４６】
当該エタノールが約０．５％以下の水を含有する請求項４２の方法。
【請求項４７】
当該エタノールが約０．２％以下の水を含有する請求項４６の方法。
【請求項４８】
当該懸濁液から形態VIIIを回収する前に当該懸濁液の温度を約７８℃まで上昇させる請求項４２の方法。
【請求項４９】
当該懸濁液から回収される形態VIIIの化学的純度を向上すべく、形態VIIIを回収する前に当該懸濁液にメタノールを添加することを更に含む、請求項４８の方法。
【請求項５０】
実質的に図６に示される粉末Ｘ線回折パターンを有するアトルバスタチンヘミカルシウム形態IXおよびその水和物。
【請求項５１】
１９．１，１９．９，２１．４，２２．５，２３．５±０．２度２θにピークを有するその粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項５０のアトルバスタチンヘミカルシウム形態IXおよびその水和物。
【請求項５２】
６．９，１７．０，１７．４，１８．２，１８．６±０．２度２θにピークを有するその粉末Ｘ線回折パターンによって更に特徴付けられる、請求項５１のアトルバスタチンヘミカルシウム形態IXおよびその水和物。
【請求項５３】
７％以下の水を含有する請求項５１のアトルバスタチンヘミカルシウム形態IXおよびその水和物。
【請求項５４】
約１ないし約４モルの水を含有する請求項５１のアトルバスタチンヘミカルシウム形態IX水和物。
【請求項５５】
狭い粒度分布を有する請求項５１のアトルバスタチンヘミカルシウム形態IXおよびその水和物。
【請求項５６】
粒子の全てが直径１００ミクロン以下である請求項５５のアトルバスタチンヘミカルシウム形態IXおよびその水和物。
【請求項５７】
粒子の全てが直径５０ミクロン以下である請求項５６のアトルバスタチンヘミカルシウム形態IXおよびその水和物。
【請求項５８】
約３０．８６，１８．６７，１６．９１，１５．１７，１２．６６，１１．２０，９．５０，９．２８，８．６３，７．６９，７．３８，６．５１，５．４５，５．２６，５．２０，５．１２，４．８７，４．７６，４．６３，４．４７，４．１４，４．０８，３．７８，３．７３，３．６２および３．５８オングストロームのｄ間隔を有するアトルバスタチンヘミカルシウム形態IXおよびその水和物。
【請求項５９】
約１．１５オングストロームの波長をもったＸ線で照射したときに実質的に図７に示される高分解能Ｘ線粉末回折パターンを生じる、請求項５８のアトルバスタチンヘミカルシウム形態IXおよびその水和物。
【請求項６０】
以下の単位胞パラメータ：ａ＝１８．７５〜１８．８５Å，ｂ＝５．５２５〜５．５４Å，ｃ＝３０．９〜３１．１５Åおよびβ＝９６．５〜９７．５°をもった単斜晶系単位胞を有する、請求項５８のアトルバスタチンヘミカルシウム形態IXおよびその水和物。
【請求項６１】
実質的に図８に示される固体状態13Ｃ核磁気共鳴スペクトルを有するアトルバスタチンヘミカルシウム形態IXおよびその水和物。
【請求項６２】
２４．９，２６．１，１１９．５，１２０．２，１２１．７，１２２．８，１２６．７，１２８．６，１２９．４，１３４．３，１３５．１，１３６．８，１３８．３および１３９．４ｐｐｍの固体状態13Ｃ核磁気共鳴によって更に特徴付けられる、請求項６１のアトルバスタチンヘミカルシウム形態IXおよびその水和物。
【請求項６３】
１８．０，２０．４，２４．９，２６．１，４０．４，４６．４，７１．０，７３．４，１１４．３，１１６．０，１１９．５，１２０．２，１２１．７，１２２．８，１２６．７，１２８．６，１２９．４，１３４．３，１３５．１，１３６．８，１３８．３，１３９．４，１５９．９，１６６．３，１７８．４および１８６．６ｐｐｍの固体状態13Ｃ核磁気共鳴によって特徴付けられる、請求項６２のアトルバスタチンヘミカルシウム形態IXおよびその水和物。
【請求項６４】
最低共鳴と他の共鳴との間で以下の化学シフト差：２．４，６．９，８．１，２２．４，２８．４，５３．０，５５．４，９６．３，９８．０，１０１．５，１０２．２，１０３．７，１０４．８，１０８．７，１１０．６，１１１．４，１１６．３，１１７．１，１１８．８，１２０．３，１２１．４，１４１．９，１４８．３，１６０．４および１６８．６ｐｐｍを有する、請求項６１のアトルバスタチンヘミカルシウム形態IXおよびその水和物。
【請求項６５】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態IXブタノール溶媒和物。
【請求項６６】
約５％以下のブタノールを含有するアトルバスタチンヘミカルシウム形態IX。
【請求項６７】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態IXおよびその溶媒和物の調製方法であって、
ａ）アトルバスタチンヘミカルシウムの他のいずれかの結晶性または非晶性形態を、当該他の形態から形態IXに転化するのに十分な時間、１−ブタノール中に懸濁させる工程、および
ｂ）当該懸濁液から形態IXを回収する工程を含んでなる方法。
【請求項６８】
当該他の形態が形態Ｉである請求項６７の方法。
【請求項６９】
当該他の形態が形態Ｖである請求項６７の方法。
【請求項７０】
当該他の形態が形態XIIである請求項４２の方法。
【請求項７１】
当該懸濁液から形態IXを回収する前に当該懸濁液の温度を１−ブタノールの還流温度まで上昇させる、請求項６７の方法。
【請求項７２】
当該他の形態から形態IXに転化するのに十分な時間が半時間以下である請求項６７の方法。
【請求項７３】
当該懸濁液から回収される形態IXの量を増大させるべく、形態IXを回収する前に抗溶媒を当該懸濁液に添加する工程を更に含む、請求項６７の方法。
【請求項７４】
抗溶媒がｎ−ヘキサン、イソプロパノールおよび水からなる群より選択される請求項７３の方法。
【請求項７５】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIを約８０％ないし約１００％の相対湿度の雰囲気に曝すことによって、形態VIIIからアトルバスタチンヘミカルシウム形態IXを調製する方法。
【請求項７６】
形態VIIIが約９日またはそれより短い間、当該湿り雰囲気に曝される、請求項７５の方法。
【請求項７７】
形態VIIIが室温において当該湿り雰囲気に曝される、請求項７５の方法。
【請求項７８】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態IXの調製方法であって、
ａ）形態VIIIのアトルバスタチンヘミカルシウムを、当該他の形態から形態IXに転化するために十分な時間、エタノール中に懸濁させる工程、および
ｂ）当該懸濁液から形態IXを回収する工程を含んでなる方法。
【請求項７９】
当該エタノールが約０．５％以下の水を含有する請求項７８の方法。
【請求項８０】
当該エタノールが約０．２％以下の水を含有する請求項７９の方法。
【請求項８１】
当該他の形態が形態IXに転化される時間にわたって当該懸濁液の温度がほぼ室温に維持される、請求項７８の方法。
【請求項８２】
当該他の形態から形態IXに転化するために十分な時間が約１６時間である請求項７８の方法。
【請求項８３】
実質的に図９に示される粉末Ｘ線回折パターンを有するアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘおよびその溶媒和物。
【請求項８４】
１９．１および１９．４±０．２度２θにおける鋭いピークならびに２０．０および２０．８±０．２度２θにおける他のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項８３のアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘおよびその溶媒和物。
【請求項８５】
その粉末Ｘ線回折パターンにおいて２２２．８，２３．６および２５．０±０．２度２θにピークを有することによって更に特徴付けられる、請求項８４のアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘおよびその溶媒和物。
【請求項８６】
約５％以下の水を含有する請求項８３のアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘおよびその溶媒和物。
【請求項８７】
１ないし３モルの水を含有する請求項８３のアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘおよびその溶媒和物。
【請求項８８】
約２％以下のエタノールを含有するアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘおよびその溶媒和物。
【請求項８９】
狭い粒度分布を有する請求項８３のアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘおよびその溶媒和物。
【請求項９０】
粒子の全てが直径１００ミクロン以下である請求項８９のアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘおよびその溶媒和物。
【請求項９１】
粒子の全てが直径５０ミクロン以下である請求項９０のアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘおよびその溶媒和物。
【請求項９２】
約３０．６３，１８．４９，１６．６６，１５．１２，１２．４９，１１．１９，１０．２０，９．３８，９．２４，９．１３，８．５８，７．６４，７．３６，７．２６，６．８１．６．５０，６．１６，５．９１，５．２４，５．１９，５．０６，４．８６，４．７４，４．６５，４．６１，４．５６，４．１２，４．０５，３．９３，３．９０および３．７７オングストロームのｄ間隔をもったアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘおよびその溶媒和物。
【請求項９３】
約１．１５オングストロームの波長をもったＸ線で照射したときに実質的に図１０に示される高分解能Ｘ線粉末回折パターンを生じる、請求項９２のアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘおよびその溶媒和物。
【請求項９４】
以下の単位胞パラメータ：ａ＝１８．５５〜１８．６５Å，ｂ＝５．５２〜５．５３Å，ｃ＝３０．７〜３０．８５Åおよびβ＝９５．７〜９６．７°をもった単斜晶系単位胞を有する、請求項９２のアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘおよびその溶媒和物。
【請求項９５】
実質的に図１１に示される固体状態13Ｃ核磁気共鳴スペクトルを有するアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘおよびその溶媒和物。
【請求項９６】
２４．９，１１９．５，１２２．４，１２６．７，１２８．９，１３４．５，１３８．０，１５９．４および１６６．２ｐｐｍの固体状態13Ｃ核磁気共鳴によって特徴付けられる、請求項９５のアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘおよびその溶媒和物。
【請求項９７】
１７．７，１８．７，１９．６，２０．６，２４．９，４３．４，６３．１，６６．２，６７．５，７１．１，１１５．９，１１９．５，１２２．４，１２６．７，１２８．９，１３４．５，１３８．０，１５９．４，１６６．２，１７９．３，１８１．１，１８４．３および１８６．１ｐｐｍの固体状態13Ｃ核磁気共鳴によって特徴付けられる、請求項９６のアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘおよびその溶媒和物。
【請求項９８】
最低共鳴と他の共鳴との間で以下の化学シフト差：１．０，１．９，２．９，７．２，２５．７，４５．４，４８．５，４９．８，５３．４，９８．２，１０１．８，１０４．７，１０９．０，１１１．２，１１６．８，１２０．３，１４１．７，１４８．５，１６１．６，１６３．４，１６６．６および１６８．４ｐｐｍを有する、請求項９５のアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘおよびその溶媒和物。
【請求項９９】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘの調製方法であって、
ａ）アトルバスタチンヘミカルシウムの他のいずれかの結晶性または非晶性形態を、当該他の形態から形態Ｘに転化するために十分な時間、エタノールと水の混合物中に懸濁させる工程、および
ｂ）当該懸濁液から形態Ｘを回収する工程を含んでなる方法。
【請求項１００】
当該懸濁液から形態Ｘを回収する前に当該懸濁液を当該エタノール−水混合物の還流温度まで加熱する請求項９９の方法。
【請求項１０１】
当該他の形態から形態Ｘに転化するために十分な時間が約１時間である請求項９９の方法。
【請求項１０２】
当該混合物が１部の水に対して約６部のエタノールを含有する請求項９９の方法。
【請求項１０３】
当該混合物が１部の水に対して約５部のエタノールを含有する請求項９９の方法。
【請求項１０４】
実質的に図１２に示される粉末Ｘ線回折パターンを有するアトルバスタチンヘミカルシウム形態XIおよびその溶媒和物。
【請求項１０５】
３．２，３．７，５．１，６．３，７．８，８．６，９．８，１１．２，１１．８，１２．４，１５．４，１８．７，１９．９，２４．０±０．２度２θにおけるＰＸＲＤピークによって特徴付けられる、請求項１０４のアトルバスタチンヘミカルシウム形態XIおよびその溶媒和物。
【請求項１０６】
狭い粒度分布を有する請求項１０４のアトルバスタチンヘミカルシウム形態XIおよびその溶媒和物。
【請求項１０７】
粒子の全てが直径１００ミクロン以下である請求項１０６のアトルバスタチンヘミカルシウム形態XIおよびその溶媒和物。
【請求項１０８】
粒子の全てが直径５０ミクロン以下である請求項１０７のアトルバスタチンヘミカルシウム形態XIおよびその溶媒和物。
【請求項１０９】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態XIの調製方法であって、
ａ）アトルバスタチンヘミカルシウム形態XIへの転化を起こさせるのに十分な時間、室温において、アトルバスタチンヘミカルシウムをメチルエチルケトン中に懸濁させる工程、および
ｂ）当該懸濁液からアトルバスタチンヘミカルシウム形態XIを回収する工程を含んでなる方法。
【請求項１１０】
当該アトルバスタチンヘミカルシウムが形態Ｖである請求項１０９のアトルバスタチンヘミカルシウム形態XIの調製方法。
【請求項１１１】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態XIの調製方法であって、アトルバスタチンヘミカルシウムを上昇した温度においてイソプロピルアルコール中に溶解させてアトルバスタチンヘミカルシウムの溶液を形成する工程、当該溶液をそれがゲル化するまで冷却する工程、および次に当該ゲルを乾燥してアトルバスタチンヘミカルシウム形態XIを得る工程を含んでなる方法。
【請求項１１２】
８．０，８．４，１１．８，１８．２，１９．０±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられるアトルバスタチンヘミカルシウム形態XIIおよびその溶媒和物。
【請求項１１３】
狭い粒度分布を有する請求項１１２のアトルバスタチンヘミカルシウム形態XIIおよびその溶媒和物。
【請求項１１４】
粒子の全てが直径１００ミクロン以下である請求項１１３のアトルバスタチンヘミカルシウム形態XIIおよびその溶媒和物。
【請求項１１５】
粒子の全てが直径５０ミクロン以下である請求項１１４のアトルバスタチンヘミカルシウム形態XIIおよびその溶媒和物。
【請求項１１６】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態XIIの調製方法であって、
ａ）〔Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−tert−ブチルヘプタン酸エステルをエタノール中に懸濁させる工程、
ｂ）当該懸濁液に塩酸を加えることによって当該〔Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−tert−ブチルヘプタン酸エステルを脱保護し、それによりアトルバスタチンエステル誘導体のエタノール溶液を形成する工程、
ｃ）当該溶液に水酸化カルシウムを加え、それによりアトルバスタチンヘミカルシウムのエタノール溶液を形成する工程、
ｄ）必要に応じて過剰の水酸化カルシウムを除去する工程、および
ｅ）当該溶液からアトルバスタチンヘミカルシウムを形態XIIとして沈殿させる工程を含んでなる方法。
【請求項１１７】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｉの調製方法であって、
ａ）アトルバスタチンヘミカルシウムの他のいずれかの形態を、当該他の形態から形態Ｉに転化するのに十分な時間、水中に懸濁させる工程、および
ｂ）当該懸濁液から形態Ｉを回収する工程を含んでなる方法。
【請求項１１８】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態IIの調製方法であって、
ａ）〔Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−tert−ブチルヘプタン酸エステルをメタノール中に懸濁させる工程、
ｂ）当該懸濁液に塩酸を加えることによって当該〔Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−tert−ブチルヘプタン酸エステルを脱保護し、それによりアトルバスタチンエステル誘導体のメタノール溶液を形成する工程、
ｃ）当該溶液に水酸化カルシウムを加え、それによりアトルバスタチンヘミカルシウムのメタノール溶液を形成する工程、
ｄ）必要に応じて過剰の水酸化カルシウムを除去する工程、および
ｅ）当該溶液からアトルバスタチンヘミカルシウムを形態IIとして沈殿させる工程を含んでなる方法。
【請求項１１９】
非晶性アトルバスタチンヘミカルシウムの調製方法であって、
ａ）アトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形態をアセトニトリル中に懸濁させる工程、
ｂ）当該結晶形態から非晶性アトルバスタチンヘミカルシウムに転化するのに十分な時間、当該懸濁液を音波処理する工程、および
ｃ）当該懸濁液から非晶性アトルバスタチンヘミカルシウムを回収する工程を含む方法。
【請求項１２０】
当該アトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形態が形態VIIである請求項１１９の方法。
【請求項１２１】
当該アトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形態が形態Ｉである請求項１１９の方法。
【請求項１２２】
当該懸濁液を約１ないし約３分の間音波処理する請求項１１９の方法。
【請求項１２３】
当該懸濁液を室温において音波処理する請求項１１９の方法。
【請求項１２４】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態IVの調製方法であって、
ａ）アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｉを、形態Ｉから形態IVに転化するために十分な時間、１−ブタノール中に懸濁させる工程、
ｂ）当該懸濁液から形態IVを回収する工程を含んでなる方法。
【請求項１２５】
形態Ｉが形態IVに転化される時間、当該懸濁液が室温に維持される、請求項１２４の方法。
【請求項１２６】
形態Ｉから形態IVに転化するために十分な時間が約２４時間である請求項１２４の方法。
【請求項１２７】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態IVの調製方法であって、
ａ）アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖを、形態Ｖから形態IVに転化するために十分な時間、エタノールと水の混合物中に懸濁させる工程、
ｂ）当該懸濁液から形態IVを回収する工程を含んでなる方法。
【請求項１２８】
当該懸濁液から形態IVを回収する前に当該懸濁液の温度を約５０℃まで上昇させる請求項１２７の方法。
【請求項１２９】
形態Ｖから形態IVに転化するために十分な時間が約１時間である請求項１２７の方法。
【請求項１３０】
当該混合物が約１５％の水を含有する請求項１２７の方法。
【請求項１３１】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態IVの調製方法であって、
ａ）アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖを、形態Ｖから形態IVに転化するために十分な時間、メタノール中に懸濁させる工程、および
ｂ）当該懸濁液から形態IVを回収する工程を含んでなる方法。
【請求項１３２】
形態Ｖが形態IVに転化される時間、当該懸濁液の温度がほぼ室温ないしメタノールの還流温度に維持される、請求項１３１の方法。
【請求項１３３】
形態Ｖから形態IVに転化するために十分な時間が約１時間ないし約２０時間である請求項１３１の方法。
【請求項１３４】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖの調製方法であって、
ａ）〔Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−tert−ブチルヘプタン酸エステルをエタノール中に懸濁させる工程、
ｂ）当該懸濁液に塩酸を加えることによって当該〔Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−tert−ブチルヘプタン酸エステルを脱保護し、それによりアトルバスタチンラクトンおよび〔Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−tert−ブチルヘプタン酸エステルのエタノール溶液を形成する工程、
ｃ）当該溶液に水酸化カルシウムを加え、それによりアトルバスタチンヘミカルシウムのエタノール溶液を形成する工程、
ｄ）当該溶液からアトルバスタチンヘミカルシウムを沈殿させる工程、および
ｅ）当該沈殿したアトルバスタチンヘミカルシウムを乾燥して、アトルバスタチンヘミカルシウムを形態Ｖとして得る工程を含んでなる方法。
【請求項１３５】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖをエタノールと水の混合物中に懸濁させること、および当該混合物から形態Ｖをより高い純度で回収することを含んでなる、アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖの精製方法。
【請求項１３６】
当該混合物が体積を基準として約１０％の水と約９０％のエタノールからなる請求項１３５の方法。
【請求項１３７】
非晶性アトルバスタチンヘミカルシウムの調製方法であって、
ａ）アトルバスタチンヘミカルシウムのいずれかの結晶形態を、当該結晶形態から非晶性アトルバスタチンヘミカルシウムに転化するために十分な時間、アセトンと接触させる工程、および
ｂ）当該アセトンから固体非晶性アトルバスタチンヘミカルシウムを分離する工程を含んでなる方法。
【請求項１３８】
アトルバスタチンヘミカルシウムの当該結晶形態がアセトン中で溶解してほぼ透明な溶液を生じ、さらに当該固体非晶性アトルバスタチンヘミカルシウムが当該ほぼ透明な溶液から沈殿する、請求項１３７の方法。
【請求項１３９】
アトルバスタチンヘミカルシウムの当該結晶形態が形態Ｖである請求項１３７の方法。
【請求項１４０】
アトルバスタチンヘミカルシウムの当該結晶形態とアセトンを室温において接触させる請求項１３７の方法。
【請求項１４１】
当該結晶形態から非晶性アトルバスタチンヘミカルシウムに転化するために十分な時間が約１６時間である請求項１３７の方法。
【請求項１４２】
アトルバスタチンヘミカルシウムのいずれかの結晶形態をボールミル処理することによる、非晶性アトルバスタチンヘミカルシウムの調製方法。
【請求項１４３】
アトルバスタチンヘミカルシウムの当該結晶形態が形態Ｉ、形態Ｖおよび形態VIIIからなる群より選択される請求項１４２の方法。
【請求項１４４】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VI、VIII、IX、Ｘ、XI、XIIまたはそれらの混合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項１４５】
医薬剤形を調製するための形態VI、VIII、IX、Ｘ、XI、XIIまたはそれらの混合物の使用。
【請求項１４６】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VI、VIII、IX、Ｘ、XI、XIIまたはそれらの混合物を含んでなる医薬剤形。
【請求項１】
実質的に図１に示される粉末Ｘ線回折パターンを有するアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIおよびその溶媒和物。
【請求項２】
８．７，１０．０，１２．５，１７．９，１９．５，２０．９，２２．４±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIおよびその溶媒和物。
【請求項３】
その粉末Ｘ線回折パターンにおいて７．７，８．２，１３．８，２０．４，２１．７，２３．２，２５．５±０．２度２θにピークを有することによって更に特徴付けられる、請求項２のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIおよびその溶媒和物。
【請求項４】
狭い粒度分布を有する請求項２のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIおよびその溶媒和物。
【請求項５】
粒子の全てが直径１００ミクロン以下である請求項４のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIおよびその溶媒和物。
【請求項６】
粒子の全てが直径５０ミクロン以下である請求項５のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIおよびその溶媒和物。
【請求項７】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIの調製方法であって、
ａ）アトルバスタチンヘミカルシウムの他のいずれかの結晶性または非晶性形態をアセトン中に溶解させる工程、
ｂ）抗溶媒の添加によりアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIを沈殿させる工程、および
ｃ）固体結晶形態VIを分離する工程を含んでなる方法。
【請求項８】
実質的に図３に示される粉末Ｘ線回折パターンを有するアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIおよびその水和物。
【請求項９】
９．３，９．６，１６．３，１９．２，２０．０，２１．６，２２．４，２３．９±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項８のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIおよびその水和物。
【請求項１０】
その粉末Ｘ線回折パターンにおいて１７．１（幅広），２４．７，２５．６，２６．５±０．２度２θにピークを有する、請求項９のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIおよびその水和物。
【請求項１１】
狭い粒度分布を有する請求項８のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIおよびその水和物。
【請求項１２】
粒子の全てが直径１００ミクロン以下である請求項１１のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIおよびその水和物。
【請求項１３】
粒子の全てが直径５０ミクロン以下である請求項１２のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIおよびその水和物。
【請求項１４】
７％以下の含水量を有する請求項８のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIおよびその水和物。
【請求項１５】
三水和物である請求項８のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIおよびその水和物。
【請求項１６】
約４モル以下の水を含有する請求項８のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIおよびその水和物。
【請求項１７】
約３％以下のエタノールを含有する請求項８のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIII。
【請求項１８】
約３０．８１，１８．４６，１６．９６，１５．３９，１４．９０，１２．７８，１１．０５，９．５８，９．２２，７．４２，６．１５，５．４３，４．６２，４．４４および３．９８オングストロームのｄ間隔を有するアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIおよびその水和物。
【請求項１９】
約１．１５オングストロームの波長をもったＸ線で照射したときに実質的に図４に示される高分解能Ｘ線粉末回折パターンを生じる、請求項１８のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIおよびその水和物。
【請求項２０】
以下の単位胞パラメータ：ａ＝１８．５５〜１８．７Å，ｂ＝５．５２〜５．５３Å，ｃ＝３１．０〜３１．２Åおよびβ＝９７．５〜９９．５°をもった単斜晶系単位胞を有する、請求項１８のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIおよびその水和物。
【請求項２１】
実質的に図５に示される固体状態13Ｃ核磁気共鳴スペクトルを有するアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIおよびその水和物。
【請求項２２】
２４．８，２５．２，２６．１，１１９．５，１２０．１，１２１．８，１２２．８，１２６．６，１２８．８，１２９．２，１３４．２，１３５．１，１３７．０，１３８．３および１３９．８ｐｐｍの固体状態13Ｃ核磁気共鳴によって更に特徴付けられる、請求項２１のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIおよびその水和物。
【請求項２３】
１７．８，２０．０，２４．８，２５．２，２６．１，４０．３，４０．８，４１．５，４３．４，４４．１，４６．１，７０．８，７３．３，１１４．１，１１６．０，１１９．５，１２０．１，１２１．８，１２２．８，１２６．６，１２８．８，１２９．２，１３４．２，１３５．１，１３７．０，１３８．３，１３９．８，１５９．８，１６６．４，１７８．８および１８６．５ｐｐｍの固体状態13Ｃ核磁気共鳴によって特徴付けられる、請求項２２のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIおよびその水和物。
【請求項２４】
最低共鳴と他の共鳴との間で以下の化学シフト差：２．２，７．０，７．４，８．３，２２．５，２３．０，２３．７，２５．６，２６．３，２８．３，５３．０，５５．５，９６．３，９８．２，１０１．７，１０２．３，１０４．０，１０５．０，１０８．８，１１１．０，１１４．４，１１６．４，１１７．３，１１９．２，１２０．５，１２２．０，１４２．０，１４８．６，１６１．０および１６８．７ｐｐｍを有する、請求項２１のアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIおよびその水和物。
【請求項２５】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIエタノール溶媒和物。
【請求項２６】
約３％以下のエタノールを含有する請求項２５のアトルバスタチンヘミカルシウムエタノール溶媒和物。
【請求項２７】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIの調製方法であって、
ａ）形態Ｖを形態VIIIに転化するのに十分な時間、アトルバスタチンヘミカルシウムをエタノールと水の混合物中で懸濁する工程、および
ｂ）当該懸濁液から形態VIIIを回収する工程を含んでなる方法。
【請求項２８】
当該混合物が約１体積の水に対して少なくとも約１９体積のエタノールの混合物である請求項２７の方法。
【請求項２９】
当該懸濁液から形態VIIIを回収する前に当該懸濁液の温度を７８〜８０℃まで上昇させる請求項２７の方法。
【請求項３０】
アトルバスタチンからアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIを調製する方法であって、
ａ）アトルバスタチンをカルシウムイオン源に接触させることにより、当該アトルバスタチンをアトルバスタチンヘミカルシウムに転化する工程、
ｂ）アトルバスタチンヘミカルシウムを形態VIIIに転化するのに十分な時間、アトルバスタチンヘミカルシウムをエタノールと水の混合物中に懸濁させる工程、および
ｃ）当該懸濁液から形態VIIIを回収する工程を含んでなる方法。
【請求項３１】
当該混合物が約５：１の体積比にあるエタノールと水の混合物である請求項３０の方法。
【請求項３２】
当該懸濁液から形態VIIIの回収率を増大させるべく、形態VIIIを回収する前に追加的な水をアトルバスタチンヘミカルシウムの当該懸濁液に添加する、請求項３０の方法。
【請求項３３】
当該懸濁液から形態VIIIを回収する前に当該懸濁液の温度を上昇させる、請求項３０の方法。
【請求項３４】
上昇した温度が約７８〜８０℃である請求項３３の方法。
【請求項３５】
０．１％よりも多くのデス−フルオロアトルバスタチンヘミカルシウムを含有するアトルバスタチンヘミカルシウムを、約９６％エタノールと約４％水の混合物中に懸濁させること、および０．１％未満のデス−フルオロアトルバスタチンヘミカルシウムを含有するアトルバスタチンヘミカルシウムを回収することを含んでなる、０．１％未満のデス−フルオロアトルバスタチンヘミカルシウムを含有するアトルバスタチンヘミカルシウムの調製方法。
【請求項３６】
０．０７％未満のデス−フルオロアトルバスタチンヘミカルシウムを含有するアトルバスタチンが回収される、請求項３５のアトルバスタチンヘミカルシウムの調製方法。
【請求項３７】
１％よりも多くのトランスアトルバスタチンヘミカルシウムを含有するアトルバスタチンヘミカルシウムを、約９６％エタノールと約４％水の混合物中に懸濁させること、および１％未満のトランスアトルバスタチンヘミカルシウムを含有するアトルバスタチンヘミカルシウムを回収することを含んでなる、１％未満のトランスアトルバスタチンヘミカルシウムを含有するアトルバスタチンヘミカルシウムの調製方法。
【請求項３８】
０．６％未満のトランスアトルバスタチンヘミカルシウムを含有するアトルバスタチンヘミカルシウムが回収される、請求項３７のアトルバスタチンヘミカルシウムの調製方法。
【請求項３９】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIの調製方法であって、
ａ）アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖを、形態Ｖから形態VIIIへの転化を起こさせるのに十分な時間、１−ブタノールおよびエタノールからなる群より選択された低級アルコールと水との混合物中に懸濁させる工程、および
ｂ）当該混合物からアトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIを回収する工程を含んでなる方法。
【請求項４０】
当該混合物が体積を基準として約２０％の１−ブタノールを含有する請求項３９の方法。
【請求項４１】
当該低級アルコールがエタノールであり、当該混合物が約４％の水を含有する、請求項３９の方法。
【請求項４２】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIの調製方法であって、
ａ）アトルバスタチンヘミカルシウムを形態VIIIに転化させるために十分な時間、アトルバスタチンヘミカルシウムをエタノール中に懸濁させる工程、および
ｂ）当該懸濁液から形態VIIIを回収する工程を含んでなる方法。
【請求項４３】
当該アトルバスタチンヘミカルシウムが形態Ｖである請求項４２の方法。
【請求項４４】
当該アトルバスタチンヘミカルシウムが形態XIIである請求項４２の方法。
【請求項４５】
当該アトルバスタチンヘミカルシウムが形態Ｉである請求項４２の方法。
【請求項４６】
当該エタノールが約０．５％以下の水を含有する請求項４２の方法。
【請求項４７】
当該エタノールが約０．２％以下の水を含有する請求項４６の方法。
【請求項４８】
当該懸濁液から形態VIIIを回収する前に当該懸濁液の温度を約７８℃まで上昇させる請求項４２の方法。
【請求項４９】
当該懸濁液から回収される形態VIIIの化学的純度を向上すべく、形態VIIIを回収する前に当該懸濁液にメタノールを添加することを更に含む、請求項４８の方法。
【請求項５０】
実質的に図６に示される粉末Ｘ線回折パターンを有するアトルバスタチンヘミカルシウム形態IXおよびその水和物。
【請求項５１】
１９．１，１９．９，２１．４，２２．５，２３．５±０．２度２θにピークを有するその粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項５０のアトルバスタチンヘミカルシウム形態IXおよびその水和物。
【請求項５２】
６．９，１７．０，１７．４，１８．２，１８．６±０．２度２θにピークを有するその粉末Ｘ線回折パターンによって更に特徴付けられる、請求項５１のアトルバスタチンヘミカルシウム形態IXおよびその水和物。
【請求項５３】
７％以下の水を含有する請求項５１のアトルバスタチンヘミカルシウム形態IXおよびその水和物。
【請求項５４】
約１ないし約４モルの水を含有する請求項５１のアトルバスタチンヘミカルシウム形態IX水和物。
【請求項５５】
狭い粒度分布を有する請求項５１のアトルバスタチンヘミカルシウム形態IXおよびその水和物。
【請求項５６】
粒子の全てが直径１００ミクロン以下である請求項５５のアトルバスタチンヘミカルシウム形態IXおよびその水和物。
【請求項５７】
粒子の全てが直径５０ミクロン以下である請求項５６のアトルバスタチンヘミカルシウム形態IXおよびその水和物。
【請求項５８】
約３０．８６，１８．６７，１６．９１，１５．１７，１２．６６，１１．２０，９．５０，９．２８，８．６３，７．６９，７．３８，６．５１，５．４５，５．２６，５．２０，５．１２，４．８７，４．７６，４．６３，４．４７，４．１４，４．０８，３．７８，３．７３，３．６２および３．５８オングストロームのｄ間隔を有するアトルバスタチンヘミカルシウム形態IXおよびその水和物。
【請求項５９】
約１．１５オングストロームの波長をもったＸ線で照射したときに実質的に図７に示される高分解能Ｘ線粉末回折パターンを生じる、請求項５８のアトルバスタチンヘミカルシウム形態IXおよびその水和物。
【請求項６０】
以下の単位胞パラメータ：ａ＝１８．７５〜１８．８５Å，ｂ＝５．５２５〜５．５４Å，ｃ＝３０．９〜３１．１５Åおよびβ＝９６．５〜９７．５°をもった単斜晶系単位胞を有する、請求項５８のアトルバスタチンヘミカルシウム形態IXおよびその水和物。
【請求項６１】
実質的に図８に示される固体状態13Ｃ核磁気共鳴スペクトルを有するアトルバスタチンヘミカルシウム形態IXおよびその水和物。
【請求項６２】
２４．９，２６．１，１１９．５，１２０．２，１２１．７，１２２．８，１２６．７，１２８．６，１２９．４，１３４．３，１３５．１，１３６．８，１３８．３および１３９．４ｐｐｍの固体状態13Ｃ核磁気共鳴によって更に特徴付けられる、請求項６１のアトルバスタチンヘミカルシウム形態IXおよびその水和物。
【請求項６３】
１８．０，２０．４，２４．９，２６．１，４０．４，４６．４，７１．０，７３．４，１１４．３，１１６．０，１１９．５，１２０．２，１２１．７，１２２．８，１２６．７，１２８．６，１２９．４，１３４．３，１３５．１，１３６．８，１３８．３，１３９．４，１５９．９，１６６．３，１７８．４および１８６．６ｐｐｍの固体状態13Ｃ核磁気共鳴によって特徴付けられる、請求項６２のアトルバスタチンヘミカルシウム形態IXおよびその水和物。
【請求項６４】
最低共鳴と他の共鳴との間で以下の化学シフト差：２．４，６．９，８．１，２２．４，２８．４，５３．０，５５．４，９６．３，９８．０，１０１．５，１０２．２，１０３．７，１０４．８，１０８．７，１１０．６，１１１．４，１１６．３，１１７．１，１１８．８，１２０．３，１２１．４，１４１．９，１４８．３，１６０．４および１６８．６ｐｐｍを有する、請求項６１のアトルバスタチンヘミカルシウム形態IXおよびその水和物。
【請求項６５】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態IXブタノール溶媒和物。
【請求項６６】
約５％以下のブタノールを含有するアトルバスタチンヘミカルシウム形態IX。
【請求項６７】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態IXおよびその溶媒和物の調製方法であって、
ａ）アトルバスタチンヘミカルシウムの他のいずれかの結晶性または非晶性形態を、当該他の形態から形態IXに転化するのに十分な時間、１−ブタノール中に懸濁させる工程、および
ｂ）当該懸濁液から形態IXを回収する工程を含んでなる方法。
【請求項６８】
当該他の形態が形態Ｉである請求項６７の方法。
【請求項６９】
当該他の形態が形態Ｖである請求項６７の方法。
【請求項７０】
当該他の形態が形態XIIである請求項４２の方法。
【請求項７１】
当該懸濁液から形態IXを回収する前に当該懸濁液の温度を１−ブタノールの還流温度まで上昇させる、請求項６７の方法。
【請求項７２】
当該他の形態から形態IXに転化するのに十分な時間が半時間以下である請求項６７の方法。
【請求項７３】
当該懸濁液から回収される形態IXの量を増大させるべく、形態IXを回収する前に抗溶媒を当該懸濁液に添加する工程を更に含む、請求項６７の方法。
【請求項７４】
抗溶媒がｎ−ヘキサン、イソプロパノールおよび水からなる群より選択される請求項７３の方法。
【請求項７５】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VIIIを約８０％ないし約１００％の相対湿度の雰囲気に曝すことによって、形態VIIIからアトルバスタチンヘミカルシウム形態IXを調製する方法。
【請求項７６】
形態VIIIが約９日またはそれより短い間、当該湿り雰囲気に曝される、請求項７５の方法。
【請求項７７】
形態VIIIが室温において当該湿り雰囲気に曝される、請求項７５の方法。
【請求項７８】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態IXの調製方法であって、
ａ）形態VIIIのアトルバスタチンヘミカルシウムを、当該他の形態から形態IXに転化するために十分な時間、エタノール中に懸濁させる工程、および
ｂ）当該懸濁液から形態IXを回収する工程を含んでなる方法。
【請求項７９】
当該エタノールが約０．５％以下の水を含有する請求項７８の方法。
【請求項８０】
当該エタノールが約０．２％以下の水を含有する請求項７９の方法。
【請求項８１】
当該他の形態が形態IXに転化される時間にわたって当該懸濁液の温度がほぼ室温に維持される、請求項７８の方法。
【請求項８２】
当該他の形態から形態IXに転化するために十分な時間が約１６時間である請求項７８の方法。
【請求項８３】
実質的に図９に示される粉末Ｘ線回折パターンを有するアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘおよびその溶媒和物。
【請求項８４】
１９．１および１９．４±０．２度２θにおける鋭いピークならびに２０．０および２０．８±０．２度２θにおける他のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項８３のアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘおよびその溶媒和物。
【請求項８５】
その粉末Ｘ線回折パターンにおいて２２２．８，２３．６および２５．０±０．２度２θにピークを有することによって更に特徴付けられる、請求項８４のアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘおよびその溶媒和物。
【請求項８６】
約５％以下の水を含有する請求項８３のアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘおよびその溶媒和物。
【請求項８７】
１ないし３モルの水を含有する請求項８３のアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘおよびその溶媒和物。
【請求項８８】
約２％以下のエタノールを含有するアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘおよびその溶媒和物。
【請求項８９】
狭い粒度分布を有する請求項８３のアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘおよびその溶媒和物。
【請求項９０】
粒子の全てが直径１００ミクロン以下である請求項８９のアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘおよびその溶媒和物。
【請求項９１】
粒子の全てが直径５０ミクロン以下である請求項９０のアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘおよびその溶媒和物。
【請求項９２】
約３０．６３，１８．４９，１６．６６，１５．１２，１２．４９，１１．１９，１０．２０，９．３８，９．２４，９．１３，８．５８，７．６４，７．３６，７．２６，６．８１．６．５０，６．１６，５．９１，５．２４，５．１９，５．０６，４．８６，４．７４，４．６５，４．６１，４．５６，４．１２，４．０５，３．９３，３．９０および３．７７オングストロームのｄ間隔をもったアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘおよびその溶媒和物。
【請求項９３】
約１．１５オングストロームの波長をもったＸ線で照射したときに実質的に図１０に示される高分解能Ｘ線粉末回折パターンを生じる、請求項９２のアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘおよびその溶媒和物。
【請求項９４】
以下の単位胞パラメータ：ａ＝１８．５５〜１８．６５Å，ｂ＝５．５２〜５．５３Å，ｃ＝３０．７〜３０．８５Åおよびβ＝９５．７〜９６．７°をもった単斜晶系単位胞を有する、請求項９２のアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘおよびその溶媒和物。
【請求項９５】
実質的に図１１に示される固体状態13Ｃ核磁気共鳴スペクトルを有するアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘおよびその溶媒和物。
【請求項９６】
２４．９，１１９．５，１２２．４，１２６．７，１２８．９，１３４．５，１３８．０，１５９．４および１６６．２ｐｐｍの固体状態13Ｃ核磁気共鳴によって特徴付けられる、請求項９５のアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘおよびその溶媒和物。
【請求項９７】
１７．７，１８．７，１９．６，２０．６，２４．９，４３．４，６３．１，６６．２，６７．５，７１．１，１１５．９，１１９．５，１２２．４，１２６．７，１２８．９，１３４．５，１３８．０，１５９．４，１６６．２，１７９．３，１８１．１，１８４．３および１８６．１ｐｐｍの固体状態13Ｃ核磁気共鳴によって特徴付けられる、請求項９６のアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘおよびその溶媒和物。
【請求項９８】
最低共鳴と他の共鳴との間で以下の化学シフト差：１．０，１．９，２．９，７．２，２５．７，４５．４，４８．５，４９．８，５３．４，９８．２，１０１．８，１０４．７，１０９．０，１１１．２，１１６．８，１２０．３，１４１．７，１４８．５，１６１．６，１６３．４，１６６．６および１６８．４ｐｐｍを有する、請求項９５のアトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘおよびその溶媒和物。
【請求項９９】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｘの調製方法であって、
ａ）アトルバスタチンヘミカルシウムの他のいずれかの結晶性または非晶性形態を、当該他の形態から形態Ｘに転化するために十分な時間、エタノールと水の混合物中に懸濁させる工程、および
ｂ）当該懸濁液から形態Ｘを回収する工程を含んでなる方法。
【請求項１００】
当該懸濁液から形態Ｘを回収する前に当該懸濁液を当該エタノール−水混合物の還流温度まで加熱する請求項９９の方法。
【請求項１０１】
当該他の形態から形態Ｘに転化するために十分な時間が約１時間である請求項９９の方法。
【請求項１０２】
当該混合物が１部の水に対して約６部のエタノールを含有する請求項９９の方法。
【請求項１０３】
当該混合物が１部の水に対して約５部のエタノールを含有する請求項９９の方法。
【請求項１０４】
実質的に図１２に示される粉末Ｘ線回折パターンを有するアトルバスタチンヘミカルシウム形態XIおよびその溶媒和物。
【請求項１０５】
３．２，３．７，５．１，６．３，７．８，８．６，９．８，１１．２，１１．８，１２．４，１５．４，１８．７，１９．９，２４．０±０．２度２θにおけるＰＸＲＤピークによって特徴付けられる、請求項１０４のアトルバスタチンヘミカルシウム形態XIおよびその溶媒和物。
【請求項１０６】
狭い粒度分布を有する請求項１０４のアトルバスタチンヘミカルシウム形態XIおよびその溶媒和物。
【請求項１０７】
粒子の全てが直径１００ミクロン以下である請求項１０６のアトルバスタチンヘミカルシウム形態XIおよびその溶媒和物。
【請求項１０８】
粒子の全てが直径５０ミクロン以下である請求項１０７のアトルバスタチンヘミカルシウム形態XIおよびその溶媒和物。
【請求項１０９】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態XIの調製方法であって、
ａ）アトルバスタチンヘミカルシウム形態XIへの転化を起こさせるのに十分な時間、室温において、アトルバスタチンヘミカルシウムをメチルエチルケトン中に懸濁させる工程、および
ｂ）当該懸濁液からアトルバスタチンヘミカルシウム形態XIを回収する工程を含んでなる方法。
【請求項１１０】
当該アトルバスタチンヘミカルシウムが形態Ｖである請求項１０９のアトルバスタチンヘミカルシウム形態XIの調製方法。
【請求項１１１】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態XIの調製方法であって、アトルバスタチンヘミカルシウムを上昇した温度においてイソプロピルアルコール中に溶解させてアトルバスタチンヘミカルシウムの溶液を形成する工程、当該溶液をそれがゲル化するまで冷却する工程、および次に当該ゲルを乾燥してアトルバスタチンヘミカルシウム形態XIを得る工程を含んでなる方法。
【請求項１１２】
８．０，８．４，１１．８，１８．２，１９．０±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられるアトルバスタチンヘミカルシウム形態XIIおよびその溶媒和物。
【請求項１１３】
狭い粒度分布を有する請求項１１２のアトルバスタチンヘミカルシウム形態XIIおよびその溶媒和物。
【請求項１１４】
粒子の全てが直径１００ミクロン以下である請求項１１３のアトルバスタチンヘミカルシウム形態XIIおよびその溶媒和物。
【請求項１１５】
粒子の全てが直径５０ミクロン以下である請求項１１４のアトルバスタチンヘミカルシウム形態XIIおよびその溶媒和物。
【請求項１１６】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態XIIの調製方法であって、
ａ）〔Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−tert−ブチルヘプタン酸エステルをエタノール中に懸濁させる工程、
ｂ）当該懸濁液に塩酸を加えることによって当該〔Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−tert−ブチルヘプタン酸エステルを脱保護し、それによりアトルバスタチンエステル誘導体のエタノール溶液を形成する工程、
ｃ）当該溶液に水酸化カルシウムを加え、それによりアトルバスタチンヘミカルシウムのエタノール溶液を形成する工程、
ｄ）必要に応じて過剰の水酸化カルシウムを除去する工程、および
ｅ）当該溶液からアトルバスタチンヘミカルシウムを形態XIIとして沈殿させる工程を含んでなる方法。
【請求項１１７】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｉの調製方法であって、
ａ）アトルバスタチンヘミカルシウムの他のいずれかの形態を、当該他の形態から形態Ｉに転化するのに十分な時間、水中に懸濁させる工程、および
ｂ）当該懸濁液から形態Ｉを回収する工程を含んでなる方法。
【請求項１１８】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態IIの調製方法であって、
ａ）〔Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−tert−ブチルヘプタン酸エステルをメタノール中に懸濁させる工程、
ｂ）当該懸濁液に塩酸を加えることによって当該〔Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−tert−ブチルヘプタン酸エステルを脱保護し、それによりアトルバスタチンエステル誘導体のメタノール溶液を形成する工程、
ｃ）当該溶液に水酸化カルシウムを加え、それによりアトルバスタチンヘミカルシウムのメタノール溶液を形成する工程、
ｄ）必要に応じて過剰の水酸化カルシウムを除去する工程、および
ｅ）当該溶液からアトルバスタチンヘミカルシウムを形態IIとして沈殿させる工程を含んでなる方法。
【請求項１１９】
非晶性アトルバスタチンヘミカルシウムの調製方法であって、
ａ）アトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形態をアセトニトリル中に懸濁させる工程、
ｂ）当該結晶形態から非晶性アトルバスタチンヘミカルシウムに転化するのに十分な時間、当該懸濁液を音波処理する工程、および
ｃ）当該懸濁液から非晶性アトルバスタチンヘミカルシウムを回収する工程を含む方法。
【請求項１２０】
当該アトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形態が形態VIIである請求項１１９の方法。
【請求項１２１】
当該アトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形態が形態Ｉである請求項１１９の方法。
【請求項１２２】
当該懸濁液を約１ないし約３分の間音波処理する請求項１１９の方法。
【請求項１２３】
当該懸濁液を室温において音波処理する請求項１１９の方法。
【請求項１２４】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態IVの調製方法であって、
ａ）アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｉを、形態Ｉから形態IVに転化するために十分な時間、１−ブタノール中に懸濁させる工程、
ｂ）当該懸濁液から形態IVを回収する工程を含んでなる方法。
【請求項１２５】
形態Ｉが形態IVに転化される時間、当該懸濁液が室温に維持される、請求項１２４の方法。
【請求項１２６】
形態Ｉから形態IVに転化するために十分な時間が約２４時間である請求項１２４の方法。
【請求項１２７】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態IVの調製方法であって、
ａ）アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖを、形態Ｖから形態IVに転化するために十分な時間、エタノールと水の混合物中に懸濁させる工程、
ｂ）当該懸濁液から形態IVを回収する工程を含んでなる方法。
【請求項１２８】
当該懸濁液から形態IVを回収する前に当該懸濁液の温度を約５０℃まで上昇させる請求項１２７の方法。
【請求項１２９】
形態Ｖから形態IVに転化するために十分な時間が約１時間である請求項１２７の方法。
【請求項１３０】
当該混合物が約１５％の水を含有する請求項１２７の方法。
【請求項１３１】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態IVの調製方法であって、
ａ）アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖを、形態Ｖから形態IVに転化するために十分な時間、メタノール中に懸濁させる工程、および
ｂ）当該懸濁液から形態IVを回収する工程を含んでなる方法。
【請求項１３２】
形態Ｖが形態IVに転化される時間、当該懸濁液の温度がほぼ室温ないしメタノールの還流温度に維持される、請求項１３１の方法。
【請求項１３３】
形態Ｖから形態IVに転化するために十分な時間が約１時間ないし約２０時間である請求項１３１の方法。
【請求項１３４】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖの調製方法であって、
ａ）〔Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−tert−ブチルヘプタン酸エステルをエタノール中に懸濁させる工程、
ｂ）当該懸濁液に塩酸を加えることによって当該〔Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−tert−ブチルヘプタン酸エステルを脱保護し、それによりアトルバスタチンラクトンおよび〔Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−tert−ブチルヘプタン酸エステルのエタノール溶液を形成する工程、
ｃ）当該溶液に水酸化カルシウムを加え、それによりアトルバスタチンヘミカルシウムのエタノール溶液を形成する工程、
ｄ）当該溶液からアトルバスタチンヘミカルシウムを沈殿させる工程、および
ｅ）当該沈殿したアトルバスタチンヘミカルシウムを乾燥して、アトルバスタチンヘミカルシウムを形態Ｖとして得る工程を含んでなる方法。
【請求項１３５】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖをエタノールと水の混合物中に懸濁させること、および当該混合物から形態Ｖをより高い純度で回収することを含んでなる、アトルバスタチンヘミカルシウム形態Ｖの精製方法。
【請求項１３６】
当該混合物が体積を基準として約１０％の水と約９０％のエタノールからなる請求項１３５の方法。
【請求項１３７】
非晶性アトルバスタチンヘミカルシウムの調製方法であって、
ａ）アトルバスタチンヘミカルシウムのいずれかの結晶形態を、当該結晶形態から非晶性アトルバスタチンヘミカルシウムに転化するために十分な時間、アセトンと接触させる工程、および
ｂ）当該アセトンから固体非晶性アトルバスタチンヘミカルシウムを分離する工程を含んでなる方法。
【請求項１３８】
アトルバスタチンヘミカルシウムの当該結晶形態がアセトン中で溶解してほぼ透明な溶液を生じ、さらに当該固体非晶性アトルバスタチンヘミカルシウムが当該ほぼ透明な溶液から沈殿する、請求項１３７の方法。
【請求項１３９】
アトルバスタチンヘミカルシウムの当該結晶形態が形態Ｖである請求項１３７の方法。
【請求項１４０】
アトルバスタチンヘミカルシウムの当該結晶形態とアセトンを室温において接触させる請求項１３７の方法。
【請求項１４１】
当該結晶形態から非晶性アトルバスタチンヘミカルシウムに転化するために十分な時間が約１６時間である請求項１３７の方法。
【請求項１４２】
アトルバスタチンヘミカルシウムのいずれかの結晶形態をボールミル処理することによる、非晶性アトルバスタチンヘミカルシウムの調製方法。
【請求項１４３】
アトルバスタチンヘミカルシウムの当該結晶形態が形態Ｉ、形態Ｖおよび形態VIIIからなる群より選択される請求項１４２の方法。
【請求項１４４】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VI、VIII、IX、Ｘ、XI、XIIまたはそれらの混合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項１４５】
医薬剤形を調製するための形態VI、VIII、IX、Ｘ、XI、XIIまたはそれらの混合物の使用。
【請求項１４６】
アトルバスタチンヘミカルシウム形態VI、VIII、IX、Ｘ、XI、XIIまたはそれらの混合物を含んでなる医薬剤形。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図２】
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【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【公開番号】特開２００９−１２０６２４（Ｐ２００９−１２０６２４Ａ）
【公開日】平成２１年６月４日（２００９．６．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５８４７７（Ｐ２００９−５８４７７）
【出願日】平成２１年３月１１日（２００９．３．１１）
【分割の表示】特願２００２−５４５７０２（Ｐ２００２−５４５７０２）の分割
【原出願日】平成１３年１１月２９日（２００１．１１．２９）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年６月４日（２００９．６．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年３月１１日（２００９．３．１１）
【分割の表示】特願２００２−５４５７０２（Ｐ２００２−５４５７０２）の分割
【原出願日】平成１３年１１月２９日（２００１．１１．２９）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
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