本発明は、¹⁸Ｆによる標識に適した、又は¹⁸Ｆによってすでに標識された化合物（ベンゾチアゾール）、このような化合物を製造するための方法、このような化合物を含む組成物、このような化合物又は組成物を含むキット、及び画像診断用のこのような化合物、組成物又はキットの使用に関する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】

｛式中、
Ａは、１−（Ｎ−Ｒ⁹）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−（Ｎ−Ｒ⁹）−１Ｈ−インドール−５−イル、フェニル及びピリジルを含む群から選択され、一方、ＡはＲ⁵及びＲ⁶で置換され；
Ｒ¹及びＲ²は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₅）アルキニル、（Ｃ₂−Ｃ₅）アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ、（Ｒ⁷）Ｏ−、Ｌ−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ）_n−、Ｌ，Ｌ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₅）スルファニル及びＬ−（Ｃ₁−Ｃ₅）スルファニルを含む群から選択され；
Ｒ⁴は、水素及び（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルを含む群から選択され；
Ｒ⁵及びＲ⁶は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、Ｌ，Ｌ−（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、Ｌ−（Ｃ₂−Ｃ₅）アルケニル、Ｌ−（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ、Ｌ−（Ｃ₂−Ｃ₅）アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₅）スルファニル、Ｌ−（Ｃ₁−Ｃ₅）スルファニル、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₅）アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ、（Ｒ⁷）Ｏ−、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル）、−Ｎ（Ｒ⁸）（Ｌ−（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル）、−Ｎ（Ｌ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル）（（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル）、−Ｎ（Ｒ⁸）（（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル）及び−Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル）₂を含む群から選択され；
Ｌは、Ｒ¹⁰、Ｒ³、Ｆ、［¹⁹Ｆ］フルオロ及び［¹⁸Ｆ］フルオロを含む群から選択され；
Ｒ³は、脱離基であり；
Ｒ¹⁰は、Ｒ²⁰及びＲ³⁰を含む群から選択され；
Ｒ²⁰は、ヨード、−Ｓｎ（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₃、−Ｂ（ＯＲ⁶⁰）（ＯＲ⁶¹）及び−ＮＭｅ₂を含む群から選択され；
Ｒ³⁰は、ヒドロキシであり；
Ｒ⁷は、水素及びＲ¹⁷を含む群から選択され；
Ｒ⁸は、水素及びＲ¹⁸を含む群から選択され；
ここで、ｎは、２〜６の整数である｝
で表される化合物であって、該化合物の全ての異性体を含み、限定されないが、鏡像体及びジアステレオマー並びにラセミ混合物を含み、ただし、式Ｉで表される化合物は正確に１つのＬを含む化合物、又はその任意の医薬として許容される塩、エステル、アミド、複合体若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ａが、フェニル及びピリド−２−イルを含む群から選択され、一方、ＡはＲ⁵及びＲ⁶で置換され；
Ｒ¹及びＲ²が、独立してかつ個別に、各場合で、水素、フルオロ、ヨード、Ｌ、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル及び（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシを含む群から選択され；
Ｒ⁴は、水素及びメチルを含む群から選択され；
Ｒ⁵及びＲ⁶は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、Ｌ，Ｌ−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、メチル、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｎ（Ｒ⁸）（メチル）及び−Ｎ（メチル）₂を含む群から選択され；
Ｌは、［¹⁸Ｆ］フルオロ、［¹⁹Ｆ］フルオロ、又は脱離基からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式：
【化２】

｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イルｘｘｘ
【化３】

｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イルｘｘｘ
【化４】

｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イルｘｘｘ
【化５】

｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イルｘｘｘ
【化６】

｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イルｘｘｘ
【化７】

｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イルｘｘｘ
【化８】

【化９】

【化１０】

Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−ニトロピリジン−２−カルボキサミド
【化１１】

Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ニトロピリジン−２−カルボキサミド
【化１２】

Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−ニトロピリジン−２−カルボキサミド
【化１３】

【化１４】

｛４−［（ジメチルカルバモイル）（メチル）アミノ］フェニル｝｛６−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝ヨードニウム・ブロミド
【化１５】

【化１６】

【化１７】

を有する化合物からなる群から選択され、ここで、Ｘ^-は、無機酸のアニオン及び有機酸のアニオンを含む群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式：
【化１８】

４−（¹⁸Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
【化１９】

３−（¹⁸Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
【化２０】

６−（¹⁸Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化２１】

４−（¹⁸Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化２２】

５−（¹⁸Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化２３】

４−（¹⁸Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
【化２４】

３−（¹⁸Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
【化２５】

６−（¹⁸Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化２６】

４−（¹⁸Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化２７】

５−（¹⁸Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化２８】

４−（¹⁸Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
【化２９】

３−（¹⁸Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
【化３０】

６−（¹⁸Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化３１】

４−（¹⁸Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化３２】

５−（¹⁸Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化３３】

３−（¹⁹Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
【化３４】

６−（¹⁹Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化３５】

４−（¹⁹Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化３６】

５−（¹⁹Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化３７】

４−（¹⁹Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
【化３８】

６−（¹⁹Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化３９】

４−（¹⁹Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化４０】

５−（¹⁹Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化４１】

４−（¹⁹Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
【化４２】

６−（¹⁹Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化４３】

４−（¹⁹Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化４４】

５−（¹⁹Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
を有する化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
【化４５】

４−（¹⁸Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
【化４６】

６−（¹⁸Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化４７】

４−（¹⁸Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
画像診断用の化合物としての請求項１、２、４又は５に記載の放射線標識され、ハロゲン化された化合物。
【請求項７】
前記放射線標識が［Ｆ−１８］である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
アルツハイマー病、神経変性障害、又はアミロイド症からなる群から選択される疾患の画像診断用化合物としての請求項６又は７に記載の化合物。
【請求項９】
適切な前駆体分子とフッ素化剤とを反応させることを含む、請求項１、２、４又は５に記載のフッ素化された化合物を製造する方法。
【請求項１０】
請求項３に記載の反応性前駆体分子とフッ素化剤とを反応させることを含む、請求項４又は５に記載のフッ素化された化合物を製造する方法。
【請求項１１】
請求項１、２、４又は５に記載の放射線標識された化合物を哺乳動物に投与し、該哺乳動物を撮像し、シグナルを検出することを含む、アルツハイマー病、神経変性障害、又はアミロイド症からなる群から選択される、哺乳動物における疾患を診断する方法。
【請求項１２】
前記化合物が、請求項４に記載の［¹⁸Ｆ］標識された化合物又は請求項５に記載の化合物である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記撮像が、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、ＭＲ−分光法、及びＭＲ−断層撮影法からなる群から選択される方法を用いて行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
治療効果がモニターされる、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１、２、４又は５に記載の放射線標識された化合物を哺乳動物に投与し、該哺乳動物を撮像し、シグナルを検出することを含む、哺乳動物におけるアミロイドプラークを撮像するための方法。
【請求項１６】
式ＶＩ：
【化４８】

｛式中、
Ｇは、１−（Ｎ−Ｒ¹¹）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−（Ｎ−Ｒ¹¹）−１Ｈ−インドール−５−イル、フェニル及びピリジルを含む群から選択され、一方、ＧはＲ¹³及びＲ¹⁵で置換され；
Ｒ¹¹は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｒ¹⁸及びＲ¹⁴を含む群から選択され；
Ｒ¹²は、水素及びＲ¹⁴−Ｏ−を含む群から選択され；
Ｒ¹³は、水素、（Ｒ¹⁴）Ｏ−及び−Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル）Ｒ¹⁴を含む群から選択され；
Ｒ¹⁴は、水素であり；
Ｒ¹⁵及びＲ⁵⁵は、独立してかつ個別に、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₅）アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₅）スルファニル、（Ｃ₂−Ｃ₅）アルケニル及び（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシを含む群から選択され；
Ｒ¹⁸は、アミン保護基である｝
で表される化合物であって、該化合物の全ての異性体を含み、限定されないが、鏡像体及びジアステレオマー並びにラセミ混合物を含み、ただし、式ＩＶで表される化合物は正確に１つのＲ¹⁴を含む化合物、又はその任意の医薬として許容される塩、エステル、アミド、複合体若しくはプロドラッグ。
【請求項１７】
式Ｉｂ：
【化４９】

で表される化合物を製造する方法であって、該方法は、下記：
−式Ｖ：
【化５０】

で表される化合物をＦ−フッ素化剤を用いてＦ−フッ素化し、式ＩＶ：
【化５１】

で表される化合物を得て、
−式ＩＶで表される化合物を式ＶＩ：
【化５２】

で表される化合物で置換し：
−式ＶＩで表される化合物がＲ¹⁸又はＲ¹⁷を含む場合に脱保護する
工程を含み、
ここで、
Ｒ⁷⁰は、１−（Ｎ−Ｒ⁷¹）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−（Ｎ−Ｒ⁷¹）−１Ｈ−インドール−５−イル、フェニル及びピリジルを含む群から選択され、一方、Ｒ⁷⁰は、Ｒ⁷³及びＲ⁷⁵で置換され；
Ｒ⁷¹は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、水素、Ｒ¹⁸及び（Ｌ−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_a）−を含む群から選択され；
Ｒ⁷³は、水素、（Ｌ−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_a−）Ｏ−、−Ｎ（Ｌ−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_a−）（Ｈ）及び−Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル）（Ｌ−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_a−）を含み群から選択され；
Ｒ⁷⁵及びＲ⁷⁶は、独立してかつ個別に、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₅）アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₅）スルファニル、（Ｃ₂−Ｃ₅）アルケニル及び（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシを含む群から選択され；
Ｒ⁷⁷は、水素及び（Ｌ−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_a）−Ｏを含む群から選択され；
ここで、式Ｉｂ中のＬは、［¹⁸Ｆ］フルオロ又は［¹⁹Ｆ］フルオロであり、ただし、式Ｉｂで表される化合物は正確に１つのＬを含み；
式ＩＶ中のＦは、［¹⁸Ｆ］フルオロ又は［¹⁹Ｆ］フルオロであり；
ａは、０〜５の整数であり；
Ｂは、脱離基であり；
Ｇは、１−（Ｎ−Ｒ¹¹）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−（Ｎ−Ｒ¹¹）−１Ｈ−インドール−５−イル、フェニル及びピリジルを含む群から選択され、一方、Ｇは、Ｒ¹³及びＲ¹⁵で置換され；
Ｒ¹¹は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｒ¹⁸及びＲ¹⁴を含む群から選択され；
Ｒ¹²は、水素及び（Ｒ¹⁴）Ｏ−を含む群から選択され；
Ｒ¹³は、水素、（Ｒ¹⁴）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁴）（Ｒ¹⁸）及び−Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル）（Ｒ¹⁴）を含む群から選択され；
Ｒ¹⁴は、水素であり；
Ｒ¹⁵及びＲ⁵⁵は、独立してかつ個別に、水素、（Ｒ¹⁷）Ｏ−、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₅）アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₅）スルファニル、（Ｃ₂−Ｃ₅）アルケニル及び（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシを含む群から選択され；
Ｒ¹⁷は、フェノール保護基であり；
Ｒ¹⁸は、アミン保護基である｝
で表される化合物であって、該化合物の全ての異性体を含み、限定されないが、鏡像体及びジアステレオマー並びにラセミ混合物を含み、
ここで、該Ｆ−フッ素化剤は上記で定義される通りであり、Ｆ＝¹⁸Ｆ又は¹⁹Ｆであり、
ただし、式ＶＩで表される化合物は正確に１つのＲ¹⁴を含む化合物、その任意の医薬として許容される塩、エステル、アミド、複合体若しくはプロドラッグを製造する方法。
【請求項１８】
式Ｉｃ：
【化５３】

で表される化合物を製造する方法であって、該方法は、下記：
−式ＸＶ：
【化５４】

で表される化合物をＦ−フッ素化剤を用いてＦ−フッ素化し、式ＸＩＶ：
【化５５】

で表される化合物を得て、
−式ＸＩＶで表される該化合物（又は式ＸＩＶで表される該化合物の活性化誘導体（例えば、活性エステル））と式ＸＩＶ：
【化５６】

で表される化合物とをカップリングさせる工程を含み、
ここで、式ＸＩＶ及び式Ｉｃ中のＦは、［¹⁸Ｆ］フルオロ及び［¹⁹Ｆ］フルオロを含む群から選択され；
Ｑは、窒素及びＣ（Ｈ）を含む群から選択され；
Ｒ³³は、−Ｉ⁺（Ｒ²⁵）（Ｘ^-）、−Ｉ⁺（Ｒ²⁶）（Ｘ^-）、ニトロ、−Ｎ⁺（Ｍｅ）₃（Ｘ^-）、−Ｓ⁺（Ｒ²⁵）（Ｒ²⁵）（Ｘ^-）、−Ｓ⁺（Ｒ²⁵）（Ｒ²⁶）（Ｘ^-）、−Ｓ⁺（Ｒ²⁶）（Ｒ²⁶）（Ｘ^-）、クロロ及びブロモを含む群から選択され；
Ｒ⁸⁹は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₅）アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル）、−Ｎ（Ｒ¹⁸）（（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル）及び−Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル）₂を含む群から選択され；
Ｒ¹⁸は、アミン保護基であり；
Ｒ⁸⁰及びＲ⁸²は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₅）アルキニル、（Ｃ₂−Ｃ₅）アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ及び（Ｒ¹⁷）Ｏ−を含む群から選択され；
Ｒ¹⁷は、フェノール保護基であり；
Ｘ^-は、無機酸のアニオン及び有機酸のアニオンを含む群から選択され；
Ｒ²⁵は、アリールであり；並びに
Ｒ²⁶は、ヘテロアリールである方法。
【請求項１９】
請求項１〜５、又は１６に記載の化合物を含むキット。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【公表番号】特表２０１２−５１１５２６（Ｐ２０１２−５１１５２６Ａ）
【公表日】平成２４年５月２４日（２０１２．５．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３９９２５（Ｐ２０１１−５３９９２５）
【出願日】平成２１年１１月２８日（２００９．１１．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／００８４９９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６６３５７
【国際公開日】平成２２年６月１７日（２０１０．６．１７）
【出願人】（３０００４９９５８）バイエル　ファーマ　アクチエンゲゼルシャフト (357)
【Ｆターム（参考）】