アルドール縮合化合物の製造方法
【課題】金属化合物触媒や非極性有機溶媒を用いることなく、常温でも効率的にアルドール縮合化合物を製造できる方法を提供する。
【解決手段】触媒の存在下、無溶媒または水溶媒中で原料アルデヒド化合物を縮合させる工程を含み；触媒として下記式（１）で表される塩基性アミノ酸またはその塩を用い；炭素数が６以上の原料アルデヒド化合物を用い；且つ、触媒と原料アルデヒド化合物から形成されるシッフ塩基の濃度が臨界ミセル濃度以上となるように、反応液中における触媒と原料アルデヒド化合物の濃度を調整することを特徴とするアルドール縮合化合物の製造方法。
［式中、Ｘは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、またはこれら基における何れかの−ＣＨ2−基が−Ｏ−もしくは−Ｓ−で置換されている基を示す］
【解決手段】触媒の存在下、無溶媒または水溶媒中で原料アルデヒド化合物を縮合させる工程を含み；触媒として下記式（１）で表される塩基性アミノ酸またはその塩を用い；炭素数が６以上の原料アルデヒド化合物を用い；且つ、触媒と原料アルデヒド化合物から形成されるシッフ塩基の濃度が臨界ミセル濃度以上となるように、反応液中における触媒と原料アルデヒド化合物の濃度を調整することを特徴とするアルドール縮合化合物の製造方法。
［式中、Ｘは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、またはこれら基における何れかの−ＣＨ2−基が−Ｏ−もしくは−Ｓ−で置換されている基を示す］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルドール縮合化合物を製造するための方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
アルドール縮合化合物は合成中間体などとして有用であり、アルデヒド化合物からアルドール縮合反応という古典的な反応により合成される。このアルドール縮合反応は、水酸化ナトリウムなどの強塩基の水溶液中、加熱条件下で行われる。また、ナトリウムエトキシドやリチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基や、特殊な試薬が触媒として用いられることがある。さらに、原料であるアルデヒド化合物が有機化合物であるので、均一状態で反応を円滑に進行せしめるために、水溶媒ではなく有機溶媒が使用されることも多い。
【０００３】
しかし環境への配慮から、金属化合物はできる限り用いるべきでない。特に大量合成においては、その使用量は比較的少ないとはいえるものの、使用後における金属化合物や強塩基の処理が問題となる。また、通常のアルドール縮合反応は加熱する必要がある上に、比較的長時間を要する。
【０００４】
そこで本発明者らは研究を進め、非特許文献１〜２に示すとおり、リジンやオルニチンなどの塩基性アミノ酸がアルドール縮合反応における触媒として有効に作用することを見出した。より詳しくは、クロロホルムなどの非極性有機溶媒中、リジンなどの塩基性アミノ酸の存在下でアルデヒドを反応させたところ、アルドール化合物を常温で効率的に製造することに成功した。この反応では、通常、リジンなどは非極性有機溶媒に溶解しないにもかかわらず、触媒として有効に作用することができた。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】渡邉裕ら，「日本化学会春季年会 講演予稿集ＩＩ」，第８８２頁（２００７年）
【非特許文献２】森岡孝志ら，「第２４回有機合成化学セミナー 講演予稿集」，第１０３頁（２００７年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上述した様に、本発明者らは、金属を含む強塩基の代わりにリジンなどの安全な塩基性アミノ酸を触媒として用いても、アルドール縮合反応が効率的に進行することを見出している。また、当時における知見によれば、塩基性アミノ酸を触媒として用いるアルドール縮合反応においては、クロロホルムやベンゼンなどの非極性有機溶媒中では良好な結果が得られるのに対して、テトラヒドロフランなどの極性溶媒中ではほとんど反応が進行せず、水中では全く反応しなかった。
【０００７】
しかし工業的な大量合成においては、溶媒も大量に使用しなければならないため、環境に悪影響を与える非極性の有機溶媒はできる限り使用すべきではない。
【０００８】
そこで本発明では、金属化合物触媒や非極性有機溶媒を用いることなく、常温でも効率的にアルドール縮合化合物を製造できる方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、塩基性アミノ酸を触媒として用いるアルドール縮合反応において、先ずは水溶媒中で反応が進まない原因について検討を重ねた。その結果、特に原料アルデヒド化合物と塩基性アミノ酸の濃度が十分でないと反応が進行しないことを見出した。その理由としては、以下のことが考えられる。即ち、本発明者らは、塩基性アミノ酸を用いるアルドール縮合反応の反応機構として、先ず塩基性アミノ酸と原料アルデヒド化合物との間でシッフ塩基が形成され、当該シッフ塩基と原料アルデヒド化合物あるいは当該シッフ塩基同士がさらに反応するものを考えていた。当該反応機構によれば、塩基性アミノ酸に比べて当該シッフ塩基は水溶性に劣るため、水溶媒中では十分に分散することができず、反応が進行しないと考えられる。そこで本発明者らは、原料アルデヒド化合物として炭素数が多くより脂溶性の高いものを用いて上記シッフ塩基が界面活性剤様の性状を呈するものとし、且つその濃度を十分に高め、水溶媒中でミセル様粒子を形成させることにより反応を常温でも良好に進行せしめることに成功して本発明を完成した。
【００１０】
本発明に係るアルドール縮合化合物の製造方法は、触媒の存在下、無溶媒または水溶媒中で原料アルデヒド化合物を縮合させる工程を含み；触媒として下記式（１）で表される塩基性アミノ酸またはその塩を用い
【００１１】
【化１】
【００１２】
［式中、Ｘは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、またはこれら基における何れかの−ＣＨ2−基が−Ｏ−もしくは−Ｓ−で置換されている基を示す］；
炭素数が６以上の原料アルデヒド化合物を用い；且つ、触媒と原料アルデヒド化合物から形成されるシッフ塩基の濃度が臨界ミセル濃度以上となるように、反応液中における触媒と原料アルデヒド化合物の濃度を調整する；ことを特徴とする。
【００１３】
本発明方法においては、水溶媒中における原料アルデヒド化合物の濃度を０．７５ｍｏｌ／Ｌ以上とすることが好ましい。原料アルデヒド化合物の濃度をこの範囲まで高めれば、より確実にシッフ塩基からなるミセル様粒子を形成させることができる。
【００１４】
また、本発明方法においては、原料アルデヒド化合物に対する触媒の割合を５ｍｏｌ％以上、５０ｍｏｌ％以下とすることが好ましい。触媒量が少ないと、シッフ塩基が反応の進行に必要なミセル様粒子を十分に形成できず、効率的に反応が進まないおそれがあり得る。一方、触媒量が多いほど反応は良好に進行するが、多過ぎると副生物が生じる可能性があり得る。
【００１５】
上記触媒としては、豊富に得られる天然アミノ酸であるリジンまたはオルニチンが好適である。
【発明の効果】
【００１６】
本発明方法によれば、金属を含む有害な触媒を用いることなく、且つ無溶媒または水溶媒中で、加熱しなくとも、環境に優しい設計でアルドール縮合化合物を効率的に製造することができる。よって本発明は、合成中間体などとして有用なアルドール縮合化合物の工業的な大量生産にも適用され得るものとして、産業上非常に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】本発明方法に係る反応液の写真である。乳化状態にあることが分かる。
【図２】図１に示した反応液の位相差顕微鏡写真である。ミセル様粒子が形成されていることが分かる。
【図３】本発明方法において、溶媒を用いない場合の反応液の位相差顕微鏡写真である。ミセル様粒子が形成されていることが分かる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明に係るアルドール縮合化合物の製造方法は、触媒の存在下、無溶媒または水溶媒中で原料アルデヒド化合物を縮合させる工程を含む。
【００１９】
本発明で用いる水溶媒とは、水を含む溶媒をいい、水単独であってもよいし、水と水混和性有機溶媒との混合溶媒であってもよい。ここでいう水の種類は特に制限されず、蒸留水、純水、超純水、水道水などいずれも用いることができる。水と水混和性有機溶媒との混合溶媒を用いる場合には、ミセル様粒子をより確実に形成せしめるために、当該混合溶媒における水の割合を１０容量％以上とする。当該割合としては、２０容量％以上がより好ましく、４０容量％以上がさらに好ましく、５０容量％以上が特に好ましい。より好適には、水のみを溶媒として用いる。
【００２０】
一方、特に疎水性の高い原料アルデヒドを用いる場合には、その溶解性を高めるために、水と水混和性有機溶媒との混合溶媒を用いることができる。水と混合して用いる水混和性有機溶媒としては、メタノールやエタノールなどのアルコール；テトラヒドロフランなどのエーテル；アセトンなどのケトン；ジメチルホルムアミドやジメチルアセトアミドなどのアミドを挙げることができる。なお、テトラヒドロフロンなどと水との混合溶媒を用いる場合には、原料アルデヒド化合物の添加により二層に分離する場合がある。この様な場合には、混合溶媒を用いないか或いは水の割合を高めることが好ましい。なお、混合溶媒を用いて反応を行う場合、反応液は見かけ上乳化状態しないが、ミセル様粒子の形成は、反応液にレーザーを照射し、その光散乱により確認できる。
【００２１】
本発明方法において、原料アルデヒド化合物の縮合工程は、無溶媒でも実施することが可能である。本発明方法では、原料アルデヒド化合物と触媒とでシッフ塩基を形成させ、当該シッフ塩基からなるミセル様粒子中で反応を進行せしめる。このシッフ塩基が形成される際には水が放出されるので、水溶媒を用いない場合であってもシッフ塩基からなるミセル様粒子が形成され、反応が進行する。
【００２２】
本発明方法では、触媒として下記式（１）で表される塩基性アミノ酸またはその塩を用いる。
【００２３】
【化２】
【００２４】
［式中、Ｘは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、またはこれら基における何れかの−ＣＨ2−基が−Ｏ−もしくは−Ｓ−で置換されている基を示す］
【００２５】
Ｘがエチレンである塩基性アミノ酸（１）はオルニチンであり、Ｘがトリメチレンである塩基性アミノ酸（１）はリジンであって、いずれも天然アミノ酸であり、容易に入手することができる。また、Ｘがテトラメチレンである塩基性アミノ酸（１）や、何れかの−ＣＨ2−基が−Ｓ−で置換されている塩基性アミノ酸（１）の触媒能を評価したところ、リジンと同様の触媒効果が得られた。一方、リジンとアラニンからジペプチドを合成してその触媒能を評価したが、その触媒効果は大きく低下した。その原因は、末端カルボキシ基と末端アミノ基との距離が大きくなったことによると考えている。
【００２６】
塩基性アミノ酸（１）は、塩であってもよい。当該塩を構成する酸は、特に制限されないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸や；酢酸、マロン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸などの有機酸を用いることができる。但しこの場合には、酸を中和するために、等モルの塩基を加えて反応させる。かかる塩基としては、炭酸カリウムや炭酸ナトリウム；炭酸水素カリウムや炭酸水素ナトリウムなどを挙げることができる。
【００２７】
塩基性アミノ酸（１）は不斉炭素を有するので、光学異性体が存在する。本発明方法にではＤ体とＬ体或いはラセミ体の何れも用いることができるが、光学活性体を用いれば、光学純度の高い目的化合物を選択的に合成できる可能性があり得る。
【００２８】
本発明方法で原料として用いるアルデヒド化合物は、炭素数が６以上のものを用いる。
【００２９】
原料アルデヒド化合物のアルデヒド基は、上記塩基性アミノ酸のαアミノ基と反応してシッフ塩基を形成する。本発明においては、当該シッフ塩基にミセル様粒子を形成させ、反応を促進する。よって、原料アルデヒド化合物に由来する疎水性部分により当該シッフ塩基に界面活性剤様の性状を持たせなければならないことから、原料アルデヒド化合物としてはその炭素数が６以上のものを用いるものとする。また、本発明方法においてはより疎水性の高い原料アルデヒド化合物を用いた方がよいので、好適には炭素数が７以上の原料アルデヒド化合物を用い、さらに好適には炭素数が８以上の原料アルデヒド化合物を用いる。
【００３０】
原料アルデヒド化合物としては、炭素数が６以上のものであれば、脂肪族アルデヒドと芳香族アルデヒド化合物の何れも用いることができる。脂肪族アルデヒドとしては、直鎖状脂肪族アルデヒドと分枝状脂肪族アルデヒドの何れも用いることができる。芳香族アルデヒドは、脂肪族アルデヒドで芳香族基に置換されているものをいう。当該芳香族基としては、フェニル基、ナフチル基、フラニル基、チオフェニル基などを挙げることができる。また、当該原料アルデヒド化合物としては、疎水性が過剰に低くならない限り、上記脂肪族アルデヒドや芳香族アルデヒド化合物において、−ＣＨ2−基が−Ｏ−または−Ｓ−で置換されているものであってもよい。
【００３１】
原料アルデヒド化合物の炭素数の上限は特に制限されないが、主鎖の炭素数を２０以下とすることが好ましい。当該炭素数が２０を超えると、塩基性アミノ酸（１）との間で形成されるシッフ塩基の疎水性が過剰に高まり、当該シッフ塩基がミセル様粒子を形成し難くなるおそれがある。
【００３２】
本発明方法においては、触媒と原料アルデヒド化合物から形成されるシッフ塩基の濃度が臨界ミセル濃度以上となるように水溶媒中における触媒と原料アルデヒド化合物の濃度を調整することにより、アルドール縮合反応を促進せしめる。即ち、原料アルデヒド化合物と塩基性アミノ酸（１）は、それらによるシッフ塩基がミセル様粒子を形成できる程度に十分量用いる必要がある。
【００３３】
シッフ塩基がミセル様粒子を形成できる程度の原料アルデヒド化合物の濃度は、使用する水溶媒や原料アルデヒド化合物自体にも依存するが、反応液中の濃度として０．７５ｍｏｌ／Ｌ以上であれば、より確実にシッフ塩基によるミセル様粒子の形成が可能になる。より好ましくは１．０ｍｏｌ／Ｌ以上とし、さらに好ましくは１．５ｍｏｌ／Ｌ以上とする。
【００３４】
塩基性アミノ酸（１）の使用量が多いほど、シッフ塩基の濃度も高まるため、ミセル様粒子が形成されやすく、反応効率も高まるといえる。しかし本発明者らの知見によれば、塩基性アミノ酸（１）の濃度が高過ぎると副生物が生じる場合がある。よって、塩基性アミノ酸（１）の使用量は、原料アルデヒド化合物に対する割合として、５ｍｏｌ％以上、５０ｍｏｌ％以下とすることが好ましい。より好ましくは、７ｍｏｌ％以上、２０ｍｏｌ％以下程度とする。
【００３５】
本発明においては、塩基性アミノ酸（１）と原料アルデヒド化合物から界面活性物質様のシッフ塩基を形成させ、当該シッフ塩基を反応液中で乳化状態とし、反応を促進する。かかる乳化状態のために、水溶媒中における当該シッフ塩基の濃度を臨界ミセル濃度以上とする。当該臨界ミセル濃度は、塩基性アミノ酸（１）と原料アルデヒド化合物の種類などにより異なるので、予備実験などにより決定することが好ましい。おおよその目安としては、炭素数が６の原料アルデヒド化合物を用いた場合、５ｍｏｌ／Ｌ以上、１０ｍｏｌ／Ｌ以下程度とすることができる。また、炭素数７以上の原料アルデヒド化合物を用いた場合、０．５ｍｏｌ／Ｌ以上、５ｍｏｌ／Ｌ以下程度とすることができる。
【００３６】
本発明方法においては、水溶媒を用いる場合には、水溶媒中に塩基性アミノ酸（１）と原料アルデヒド化合物を添加して反応させるが、各化合物の添加の順番は特に制限されない。但し、少なくともこれらを混合した後は、シッフ塩基の形成とミセル様粒子化を促進するために、よく攪拌することが好ましい。或いは、数分程度の超音波照射後に、通常の攪拌を行うのも有効である。無溶媒で反応を行う場合には、原料アルデヒドを攪拌しつつ、塩基性アミノ酸（１）を添加すればよい。
【００３７】
本発明方法における反応温度は特に制限されず、加熱してもかまわないが、常温でも効率的に反応は進行することから加熱は必要でない。
【００３８】
反応時間も特に制限されず、予備実験で決定したり、或いはクロマトグラフィなどにより原料化合物が消失するまで反応を継続してもよいが、本発明方法は非常に効率的であるので、通常は１〜５時間程度で反応は終了する。
【００３９】
反応終了後においては、目的物であるアルドール縮合化合物を常法により精製すればよい。例えば、本発明に係るアルドール縮合化合物は、炭素数が６以上であり脂溶性の高いアルデヒド化合物の縮合体であるので、脂溶性が高い。よって、反応終了後の反応混合液に、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテルなど水と混和しない有機溶媒を加えて分液し、目的化合物を抽出することができる。或いは、反応液へ飽和食塩水やクエン酸水溶液などを加えて二層に分離させ、アルドール縮合化合物が含まれる有機相を分離してもよい。次いで、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムなどにより乾燥した上で濃縮し、さらに残渣をクロマトグラフィや蒸留などの常法により精製すればよい。
【実施例】
【００４０】
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施例により制限を受けるものではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に含まれる。
【００４１】
実施例１ 水中での３−フェニルプロパナールのアルドール縮合
【００４２】
【化３】
【００４３】
水（２．０ｍｌ）にリジン（２８．２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）を溶解した。得られた水溶液に、３−フェニルプロパナール（２５８．８ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を加えて常温で３時間撹拌した。反応終了後、ジエチルエーテルを加えて有機相を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）により精製し、アルドール縮合化合物（１５９．２ｍｇ，収率６６％）を得た。
【００４４】
実施例２ 水中でのノナナールのアルドール縮合
【００４５】
【化４】
【００４６】
水（１．９ｍｌ）にリジン（２１．２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）を溶解した。得られた水溶液にｎ−ノナナール（２０６．３ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を加え、常温で３時間撹拌した。反応終了後、ジエチルエーテルを加えて有機相を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去した後、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３０）により精製し、アルドール縮合化合物（１０８．０ｍｇ，収率５６％）を得た。
【００４７】
実施例３ 水−メタノール混合溶媒中での３−フェニルプロパナールのアルドール縮合
【００４８】
【化５】
【００４９】
３−フェニルプロパナール（２５４．０ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）、メタノール（０．９５ｍｌ）および水（０．９５ｍｌ）を混合した。当該反応混合液を攪拌しながらリジン（２７．７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）を加え、常温で２時間攪拌した。反応終了後、エーテルを加えて有機相を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去した後、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）により精製し、アルドール縮合化合物（１７２．０ｍｇ，収率７３％）を得た。
【００５０】
実施例４ アセトニトリル−水混合溶媒中での３−フェニルプロパナールのアルドール縮合
【００５１】
【化６】
【００５２】
３−フェニルプロパナール（２５１．６ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）、乾燥アセトニトリル（１．９ｍｌ）および水（２１１μｌ）の混合液を攪拌しながらリジン（２７．４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）を加え、さらに常温で２時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加えて有機相を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去した後、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）により精製し、アルドール縮合化合物（１６７．５ｍｇ，収率７１％）を得た。
【００５３】
比較例１ 水中での３−フェニルプロパナールのアルドール縮合
リジン（１３．９ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）に水（９．６ｍＬ）を加え、室温で攪拌した。リジンの溶解を確認してから３−フェニルプロパナール（１２８．８ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。次いで、エーテルを加えて分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒留去後、残渣をＮＭＲにより分析したが、アルドール縮合化合物に由来するシグナルはほとんど存在していなかった。
【００５４】
反応が進行しなかった原因としては、溶媒である水に対するリジンと３−フェニルプロパナールの量が少なかったために、これら原料化合物に由来するシッフ塩基の濃度も十分でなく、反応に有効なミセル状態が形成されなかったことが考えられる。
【００５５】
実施例５ 水中でのアルドール縮合
触媒であるリジンまたはオルニチン（０．１ｍｍｏｌ、反応が遅い場合には０．３ｍｍｏｌ）を水（１．０ｍＬ）に溶解した。当該溶液を激しく攪拌しつつ、表１に示す原料アルデヒドを滴下した。滴下後、室温で２時間反応させた。なお、２時間後でも反応が十分に進行しない場合は、反応時間を延長した。反応終了後、反応液へ適量の水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。抽出液を合わせた後、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムまたは無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製した。精製物に未反応の原料アルデヒドが含まれている場合には、１Ｈ−ＮＭＲで分析してアルドール縮合体の収率とＥ／Ｚ比を算出した。結果を表１に示す。
【００５６】
【表１】
【００５７】
上記結果のとおり、本発明方法によれば、安全な水を溶媒として用いてもアルドール縮合化合物を室温で効率的に製造することができる。
【００５８】
なお、上記反応においては、原料アルデヒドの添加により、反応液が懸濁状態となった。上記反応例のうち、原料アルデヒドとして３−フェニルプロパナールを用い、触媒としてオルニチンを用いた場合の反応液の写真を図１に、当該反応液の位相差顕微鏡写真を図２に示す。原料アルデヒドと触媒が反応してシッフ塩基が生じ、このシッフ塩基からなるミセル様粒子が形成され、反応液がエマルション状態となる。その結果、当該シッフ塩基と、他方の反応基質である原料アルデヒドまたは当該シッフ塩基の互変異性体であるエナミンとが、ミセル様粒子中で濃縮されることで、反応が良好に進行することになると考えられる。
【００５９】
実施例６ 水中での加熱下のアルドール縮合
触媒であるリジン（０．１ｍｍｏｌ）を水（１．０ｍＬ）に溶解し、表２に示す温度まで加熱した。当該溶液を激しく攪拌しつつ、表２に示す原料アルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、同温で２時間反応させた。反応終了後、反応液を冷却し、上記実施例５と同様に処理して、アルドール縮合体の収率とＥ／Ｚ比を算出した。結果を表２に示す。
【００６０】
【表２】
【００６１】
表１の結果と表２の結果を比べると、多少の収率の向上が見られた。よって、本発明反応においては、加熱した方が収率は良いことが分かったが、有意に収率が向上するわけではなく、室温でも十分に反応が進行することが明らかになった。
【００６２】
実施例７ 超音波を用いた水中でのオクタナールのアルドール縮合
【００６３】
【化７】
【００６４】
触媒であるリジン（７９．６ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）を水（５．４ｍＬ）に溶解した。当該溶液にオクタナール（８５０μＬ，６９７．９ｍｇ，５．４４ｍｍｏｌ）を加え、超音波ホモジェナイザー（日本精機製作所社製，ＵＳ−１５０Ｔ）によって超音波を１分間照射した。その後、室温下で反応液をマグネティックスターラーで攪拌し、２時間反応を続けた。反応終了後、反応液に水を加え、エーテルで３回抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去した後、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３０）により精製し、アルドール縮合化合物（Ｅ／Ｚ＝９７／３，収量：４９２．７ｍｇ，収率：７６％）を得た。
【００６５】
上記の結果では、上記実施例５で超音波を用いずに反応させた場合に比べて、Ｅ体の選択率と収量が高くなった。この結果は、超音波の照射によりミセル様粒子の形成が促進され、反応場として好適な高濃度のエマルションが生成した結果であると考えられる。
【００６６】
実施例８ 反応条件の検討
好適な反応条件を検討するために、触媒であるリジン（０．１ｍｍｏｌ）を水（１．０ｍＬ）に溶解し、当該溶液を激しく攪拌しつつ、表３のとおり、炭素数の異なる原料アルデヒドを様々な濃度で加えた。添加後、室温で２時間反応させた。反応終了後、上記実施例５と同様に処理して、アルドール縮合体の収率を算出した。但し、炭素数の少ないアルデヒドを用いた場合、蒸留によりアルドール縮合化合物を単離した例もある。結果を表３に示す。
【００６７】
【表３】
【００６８】
上記結果のとおり、押し並べていえば、原料アルデヒドの炭素数が多く、また、その濃度が高いほど、反応収率は良いといえる。
【００６９】
より詳しくは、炭素数が８以上のアルデヒドでは、濃度０．５ｍｏｌ／Ｌと１．０ｍｏｌ／Ｌとの間で収率が大きく変わった。また、炭素数が６のアルデヒドでは、濃度１．０ｍｏｌ／Ｌと２．０ｍｏｌ／Ｌとの間で収率が大きく変わった。同一濃度の場合でいえば、濃度１．０ｍｏｌ／Ｌにおいては、炭素数６と炭素数７のアルデヒド間で収率が大きく変わった。
【００７０】
このように、収率の高さは、原料アルデヒドの炭素数の多さと濃度、即ちミセル様粒子の形成され易さに依存するという結果が得られた。実際、収率が高い場合の反応液は速やかに乳化状態になる一方で、収率が低い場合の反応液は、希薄な懸濁状態であった。よって、本発明方法においては、原料アルデヒドの炭素数に応じて、触媒との間で形成されるシッフ塩基の濃度が臨界ミセル濃度以上になるように原料アルデヒドと触媒の濃度を調整する必要がある。
【００７１】
実施例９ 無溶媒でのアルドール縮合
表４の原料アルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）を反応器に入れ、室温で攪拌しつつリジン（０．１ｍｍｏｌ）を加え、２時間反応させた。その後、上記実施例５と同様に処理し、アルドール縮合体の収率とＥ／Ｚ比を算出した。結果を表４に示す。
【００７２】
【表４】
【００７３】
上記結果のとおり、リジンを触媒として用いれば、無溶媒状態でも反応は良好に進行することが明らかとなった。
【００７４】
なお、上記反応においては、リジンを添加して反応が進行するにつれ、反応液は乳化状態となった。上記反応例のうち、原料アルデヒドとしてオクタナールを用いた場合の反応液の位相差顕微鏡写真を図３に示す。
【００７５】
図３のとおり、無溶媒の場合でも、ミセル様粒子が形成されて反応が進行していることが分かる。これは、原料アルデヒドとリジンとが反応してシッフ塩基を形成する際に水が放出され、生じた水中にシッフ塩基からなるミセル様粒子が分散することによると考えられる。溶媒を用いない場合の水の量は限られており、ミセル様粒子濃度が非常に高い状態にあるため、炭素数が６のヘキサナールを用いた場合でも、水溶媒を用いて原料アルデヒド濃度を８ｍｏｌ／Ｌと高濃度にした場合の収率（実施例８の表３を参照。６３％）と同等の収率（６４％）が得られている。この事実は、水溶媒系と無溶媒系で同じエマルション環境が反応場となっていることを支持している。
【００７６】
実施例１０ リジン塩酸塩を触媒として用いるアルドール縮合
【００７７】
【化８】
【００７８】
水（１．８ｍＬ）にリジン塩酸塩（３３．０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）と炭酸カリウム（２５．０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）を溶解させた。得られた水溶液に、３−フェニルプロパナール（２４２．４ｍｇ，２３８μＬ，１．８１ｍｍｏｌ）を加えて常温で２時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加えて有機相を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）により精製し、アルドール縮合化合物（１６０．２ｍｇ，収率７１％）を得た。
【００７９】
実施例１１ Ｓ−ホモリジンを触媒として用いるアルドール縮合
【００８０】
【化９】
【００８１】
水（１．１ｍｌ）にＳ−ホモリジン（２０．３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）を溶解させた。得られた水溶液に、３−フェニルプロパナール（１４８．８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加えて常温で２時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加えて有機相を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）により精製し、アルドール縮合化合物（９６．３ｍｇ，収率６９％）を得た。
【００８２】
実施例１２ 抽出溶媒を使わない後処理法による水中でのアルドール縮合
【００８３】
【化１０】
【００８４】
水（１．６３ｍＬ）にリジン（２３．８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）を加えて室温で攪拌し、リジンが溶解したのを確認してからオクタナール（２５３μＬ，２０７．６ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を加えて２時間反応させた。反応系に５％酒石酸水溶液（３ｍＬ）を加えて有機相と水相を分離させ、有機相を取り出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル＝４０／１）で精製し、１Ｈ−ＮＭＲのアルデヒドピーク比から収率を算出した。収率は６０％（１１５．７ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、Ｅ／Ｚは８７／１３であった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルドール縮合化合物を製造するための方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
アルドール縮合化合物は合成中間体などとして有用であり、アルデヒド化合物からアルドール縮合反応という古典的な反応により合成される。このアルドール縮合反応は、水酸化ナトリウムなどの強塩基の水溶液中、加熱条件下で行われる。また、ナトリウムエトキシドやリチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基や、特殊な試薬が触媒として用いられることがある。さらに、原料であるアルデヒド化合物が有機化合物であるので、均一状態で反応を円滑に進行せしめるために、水溶媒ではなく有機溶媒が使用されることも多い。
【０００３】
しかし環境への配慮から、金属化合物はできる限り用いるべきでない。特に大量合成においては、その使用量は比較的少ないとはいえるものの、使用後における金属化合物や強塩基の処理が問題となる。また、通常のアルドール縮合反応は加熱する必要がある上に、比較的長時間を要する。
【０００４】
そこで本発明者らは研究を進め、非特許文献１〜２に示すとおり、リジンやオルニチンなどの塩基性アミノ酸がアルドール縮合反応における触媒として有効に作用することを見出した。より詳しくは、クロロホルムなどの非極性有機溶媒中、リジンなどの塩基性アミノ酸の存在下でアルデヒドを反応させたところ、アルドール化合物を常温で効率的に製造することに成功した。この反応では、通常、リジンなどは非極性有機溶媒に溶解しないにもかかわらず、触媒として有効に作用することができた。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】渡邉裕ら，「日本化学会春季年会 講演予稿集ＩＩ」，第８８２頁（２００７年）
【非特許文献２】森岡孝志ら，「第２４回有機合成化学セミナー 講演予稿集」，第１０３頁（２００７年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上述した様に、本発明者らは、金属を含む強塩基の代わりにリジンなどの安全な塩基性アミノ酸を触媒として用いても、アルドール縮合反応が効率的に進行することを見出している。また、当時における知見によれば、塩基性アミノ酸を触媒として用いるアルドール縮合反応においては、クロロホルムやベンゼンなどの非極性有機溶媒中では良好な結果が得られるのに対して、テトラヒドロフランなどの極性溶媒中ではほとんど反応が進行せず、水中では全く反応しなかった。
【０００７】
しかし工業的な大量合成においては、溶媒も大量に使用しなければならないため、環境に悪影響を与える非極性の有機溶媒はできる限り使用すべきではない。
【０００８】
そこで本発明では、金属化合物触媒や非極性有機溶媒を用いることなく、常温でも効率的にアルドール縮合化合物を製造できる方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、塩基性アミノ酸を触媒として用いるアルドール縮合反応において、先ずは水溶媒中で反応が進まない原因について検討を重ねた。その結果、特に原料アルデヒド化合物と塩基性アミノ酸の濃度が十分でないと反応が進行しないことを見出した。その理由としては、以下のことが考えられる。即ち、本発明者らは、塩基性アミノ酸を用いるアルドール縮合反応の反応機構として、先ず塩基性アミノ酸と原料アルデヒド化合物との間でシッフ塩基が形成され、当該シッフ塩基と原料アルデヒド化合物あるいは当該シッフ塩基同士がさらに反応するものを考えていた。当該反応機構によれば、塩基性アミノ酸に比べて当該シッフ塩基は水溶性に劣るため、水溶媒中では十分に分散することができず、反応が進行しないと考えられる。そこで本発明者らは、原料アルデヒド化合物として炭素数が多くより脂溶性の高いものを用いて上記シッフ塩基が界面活性剤様の性状を呈するものとし、且つその濃度を十分に高め、水溶媒中でミセル様粒子を形成させることにより反応を常温でも良好に進行せしめることに成功して本発明を完成した。
【００１０】
本発明に係るアルドール縮合化合物の製造方法は、触媒の存在下、無溶媒または水溶媒中で原料アルデヒド化合物を縮合させる工程を含み；触媒として下記式（１）で表される塩基性アミノ酸またはその塩を用い
【００１１】
【化１】
【００１２】
［式中、Ｘは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、またはこれら基における何れかの−ＣＨ2−基が−Ｏ−もしくは−Ｓ−で置換されている基を示す］；
炭素数が６以上の原料アルデヒド化合物を用い；且つ、触媒と原料アルデヒド化合物から形成されるシッフ塩基の濃度が臨界ミセル濃度以上となるように、反応液中における触媒と原料アルデヒド化合物の濃度を調整する；ことを特徴とする。
【００１３】
本発明方法においては、水溶媒中における原料アルデヒド化合物の濃度を０．７５ｍｏｌ／Ｌ以上とすることが好ましい。原料アルデヒド化合物の濃度をこの範囲まで高めれば、より確実にシッフ塩基からなるミセル様粒子を形成させることができる。
【００１４】
また、本発明方法においては、原料アルデヒド化合物に対する触媒の割合を５ｍｏｌ％以上、５０ｍｏｌ％以下とすることが好ましい。触媒量が少ないと、シッフ塩基が反応の進行に必要なミセル様粒子を十分に形成できず、効率的に反応が進まないおそれがあり得る。一方、触媒量が多いほど反応は良好に進行するが、多過ぎると副生物が生じる可能性があり得る。
【００１５】
上記触媒としては、豊富に得られる天然アミノ酸であるリジンまたはオルニチンが好適である。
【発明の効果】
【００１６】
本発明方法によれば、金属を含む有害な触媒を用いることなく、且つ無溶媒または水溶媒中で、加熱しなくとも、環境に優しい設計でアルドール縮合化合物を効率的に製造することができる。よって本発明は、合成中間体などとして有用なアルドール縮合化合物の工業的な大量生産にも適用され得るものとして、産業上非常に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】本発明方法に係る反応液の写真である。乳化状態にあることが分かる。
【図２】図１に示した反応液の位相差顕微鏡写真である。ミセル様粒子が形成されていることが分かる。
【図３】本発明方法において、溶媒を用いない場合の反応液の位相差顕微鏡写真である。ミセル様粒子が形成されていることが分かる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明に係るアルドール縮合化合物の製造方法は、触媒の存在下、無溶媒または水溶媒中で原料アルデヒド化合物を縮合させる工程を含む。
【００１９】
本発明で用いる水溶媒とは、水を含む溶媒をいい、水単独であってもよいし、水と水混和性有機溶媒との混合溶媒であってもよい。ここでいう水の種類は特に制限されず、蒸留水、純水、超純水、水道水などいずれも用いることができる。水と水混和性有機溶媒との混合溶媒を用いる場合には、ミセル様粒子をより確実に形成せしめるために、当該混合溶媒における水の割合を１０容量％以上とする。当該割合としては、２０容量％以上がより好ましく、４０容量％以上がさらに好ましく、５０容量％以上が特に好ましい。より好適には、水のみを溶媒として用いる。
【００２０】
一方、特に疎水性の高い原料アルデヒドを用いる場合には、その溶解性を高めるために、水と水混和性有機溶媒との混合溶媒を用いることができる。水と混合して用いる水混和性有機溶媒としては、メタノールやエタノールなどのアルコール；テトラヒドロフランなどのエーテル；アセトンなどのケトン；ジメチルホルムアミドやジメチルアセトアミドなどのアミドを挙げることができる。なお、テトラヒドロフロンなどと水との混合溶媒を用いる場合には、原料アルデヒド化合物の添加により二層に分離する場合がある。この様な場合には、混合溶媒を用いないか或いは水の割合を高めることが好ましい。なお、混合溶媒を用いて反応を行う場合、反応液は見かけ上乳化状態しないが、ミセル様粒子の形成は、反応液にレーザーを照射し、その光散乱により確認できる。
【００２１】
本発明方法において、原料アルデヒド化合物の縮合工程は、無溶媒でも実施することが可能である。本発明方法では、原料アルデヒド化合物と触媒とでシッフ塩基を形成させ、当該シッフ塩基からなるミセル様粒子中で反応を進行せしめる。このシッフ塩基が形成される際には水が放出されるので、水溶媒を用いない場合であってもシッフ塩基からなるミセル様粒子が形成され、反応が進行する。
【００２２】
本発明方法では、触媒として下記式（１）で表される塩基性アミノ酸またはその塩を用いる。
【００２３】
【化２】
【００２４】
［式中、Ｘは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、またはこれら基における何れかの−ＣＨ2−基が−Ｏ−もしくは−Ｓ−で置換されている基を示す］
【００２５】
Ｘがエチレンである塩基性アミノ酸（１）はオルニチンであり、Ｘがトリメチレンである塩基性アミノ酸（１）はリジンであって、いずれも天然アミノ酸であり、容易に入手することができる。また、Ｘがテトラメチレンである塩基性アミノ酸（１）や、何れかの−ＣＨ2−基が−Ｓ−で置換されている塩基性アミノ酸（１）の触媒能を評価したところ、リジンと同様の触媒効果が得られた。一方、リジンとアラニンからジペプチドを合成してその触媒能を評価したが、その触媒効果は大きく低下した。その原因は、末端カルボキシ基と末端アミノ基との距離が大きくなったことによると考えている。
【００２６】
塩基性アミノ酸（１）は、塩であってもよい。当該塩を構成する酸は、特に制限されないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸や；酢酸、マロン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸などの有機酸を用いることができる。但しこの場合には、酸を中和するために、等モルの塩基を加えて反応させる。かかる塩基としては、炭酸カリウムや炭酸ナトリウム；炭酸水素カリウムや炭酸水素ナトリウムなどを挙げることができる。
【００２７】
塩基性アミノ酸（１）は不斉炭素を有するので、光学異性体が存在する。本発明方法にではＤ体とＬ体或いはラセミ体の何れも用いることができるが、光学活性体を用いれば、光学純度の高い目的化合物を選択的に合成できる可能性があり得る。
【００２８】
本発明方法で原料として用いるアルデヒド化合物は、炭素数が６以上のものを用いる。
【００２９】
原料アルデヒド化合物のアルデヒド基は、上記塩基性アミノ酸のαアミノ基と反応してシッフ塩基を形成する。本発明においては、当該シッフ塩基にミセル様粒子を形成させ、反応を促進する。よって、原料アルデヒド化合物に由来する疎水性部分により当該シッフ塩基に界面活性剤様の性状を持たせなければならないことから、原料アルデヒド化合物としてはその炭素数が６以上のものを用いるものとする。また、本発明方法においてはより疎水性の高い原料アルデヒド化合物を用いた方がよいので、好適には炭素数が７以上の原料アルデヒド化合物を用い、さらに好適には炭素数が８以上の原料アルデヒド化合物を用いる。
【００３０】
原料アルデヒド化合物としては、炭素数が６以上のものであれば、脂肪族アルデヒドと芳香族アルデヒド化合物の何れも用いることができる。脂肪族アルデヒドとしては、直鎖状脂肪族アルデヒドと分枝状脂肪族アルデヒドの何れも用いることができる。芳香族アルデヒドは、脂肪族アルデヒドで芳香族基に置換されているものをいう。当該芳香族基としては、フェニル基、ナフチル基、フラニル基、チオフェニル基などを挙げることができる。また、当該原料アルデヒド化合物としては、疎水性が過剰に低くならない限り、上記脂肪族アルデヒドや芳香族アルデヒド化合物において、−ＣＨ2−基が−Ｏ−または−Ｓ−で置換されているものであってもよい。
【００３１】
原料アルデヒド化合物の炭素数の上限は特に制限されないが、主鎖の炭素数を２０以下とすることが好ましい。当該炭素数が２０を超えると、塩基性アミノ酸（１）との間で形成されるシッフ塩基の疎水性が過剰に高まり、当該シッフ塩基がミセル様粒子を形成し難くなるおそれがある。
【００３２】
本発明方法においては、触媒と原料アルデヒド化合物から形成されるシッフ塩基の濃度が臨界ミセル濃度以上となるように水溶媒中における触媒と原料アルデヒド化合物の濃度を調整することにより、アルドール縮合反応を促進せしめる。即ち、原料アルデヒド化合物と塩基性アミノ酸（１）は、それらによるシッフ塩基がミセル様粒子を形成できる程度に十分量用いる必要がある。
【００３３】
シッフ塩基がミセル様粒子を形成できる程度の原料アルデヒド化合物の濃度は、使用する水溶媒や原料アルデヒド化合物自体にも依存するが、反応液中の濃度として０．７５ｍｏｌ／Ｌ以上であれば、より確実にシッフ塩基によるミセル様粒子の形成が可能になる。より好ましくは１．０ｍｏｌ／Ｌ以上とし、さらに好ましくは１．５ｍｏｌ／Ｌ以上とする。
【００３４】
塩基性アミノ酸（１）の使用量が多いほど、シッフ塩基の濃度も高まるため、ミセル様粒子が形成されやすく、反応効率も高まるといえる。しかし本発明者らの知見によれば、塩基性アミノ酸（１）の濃度が高過ぎると副生物が生じる場合がある。よって、塩基性アミノ酸（１）の使用量は、原料アルデヒド化合物に対する割合として、５ｍｏｌ％以上、５０ｍｏｌ％以下とすることが好ましい。より好ましくは、７ｍｏｌ％以上、２０ｍｏｌ％以下程度とする。
【００３５】
本発明においては、塩基性アミノ酸（１）と原料アルデヒド化合物から界面活性物質様のシッフ塩基を形成させ、当該シッフ塩基を反応液中で乳化状態とし、反応を促進する。かかる乳化状態のために、水溶媒中における当該シッフ塩基の濃度を臨界ミセル濃度以上とする。当該臨界ミセル濃度は、塩基性アミノ酸（１）と原料アルデヒド化合物の種類などにより異なるので、予備実験などにより決定することが好ましい。おおよその目安としては、炭素数が６の原料アルデヒド化合物を用いた場合、５ｍｏｌ／Ｌ以上、１０ｍｏｌ／Ｌ以下程度とすることができる。また、炭素数７以上の原料アルデヒド化合物を用いた場合、０．５ｍｏｌ／Ｌ以上、５ｍｏｌ／Ｌ以下程度とすることができる。
【００３６】
本発明方法においては、水溶媒を用いる場合には、水溶媒中に塩基性アミノ酸（１）と原料アルデヒド化合物を添加して反応させるが、各化合物の添加の順番は特に制限されない。但し、少なくともこれらを混合した後は、シッフ塩基の形成とミセル様粒子化を促進するために、よく攪拌することが好ましい。或いは、数分程度の超音波照射後に、通常の攪拌を行うのも有効である。無溶媒で反応を行う場合には、原料アルデヒドを攪拌しつつ、塩基性アミノ酸（１）を添加すればよい。
【００３７】
本発明方法における反応温度は特に制限されず、加熱してもかまわないが、常温でも効率的に反応は進行することから加熱は必要でない。
【００３８】
反応時間も特に制限されず、予備実験で決定したり、或いはクロマトグラフィなどにより原料化合物が消失するまで反応を継続してもよいが、本発明方法は非常に効率的であるので、通常は１〜５時間程度で反応は終了する。
【００３９】
反応終了後においては、目的物であるアルドール縮合化合物を常法により精製すればよい。例えば、本発明に係るアルドール縮合化合物は、炭素数が６以上であり脂溶性の高いアルデヒド化合物の縮合体であるので、脂溶性が高い。よって、反応終了後の反応混合液に、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテルなど水と混和しない有機溶媒を加えて分液し、目的化合物を抽出することができる。或いは、反応液へ飽和食塩水やクエン酸水溶液などを加えて二層に分離させ、アルドール縮合化合物が含まれる有機相を分離してもよい。次いで、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムなどにより乾燥した上で濃縮し、さらに残渣をクロマトグラフィや蒸留などの常法により精製すればよい。
【実施例】
【００４０】
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施例により制限を受けるものではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に含まれる。
【００４１】
実施例１ 水中での３−フェニルプロパナールのアルドール縮合
【００４２】
【化３】
【００４３】
水（２．０ｍｌ）にリジン（２８．２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）を溶解した。得られた水溶液に、３−フェニルプロパナール（２５８．８ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を加えて常温で３時間撹拌した。反応終了後、ジエチルエーテルを加えて有機相を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）により精製し、アルドール縮合化合物（１５９．２ｍｇ，収率６６％）を得た。
【００４４】
実施例２ 水中でのノナナールのアルドール縮合
【００４５】
【化４】
【００４６】
水（１．９ｍｌ）にリジン（２１．２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）を溶解した。得られた水溶液にｎ−ノナナール（２０６．３ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を加え、常温で３時間撹拌した。反応終了後、ジエチルエーテルを加えて有機相を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去した後、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３０）により精製し、アルドール縮合化合物（１０８．０ｍｇ，収率５６％）を得た。
【００４７】
実施例３ 水−メタノール混合溶媒中での３−フェニルプロパナールのアルドール縮合
【００４８】
【化５】
【００４９】
３−フェニルプロパナール（２５４．０ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）、メタノール（０．９５ｍｌ）および水（０．９５ｍｌ）を混合した。当該反応混合液を攪拌しながらリジン（２７．７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）を加え、常温で２時間攪拌した。反応終了後、エーテルを加えて有機相を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去した後、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）により精製し、アルドール縮合化合物（１７２．０ｍｇ，収率７３％）を得た。
【００５０】
実施例４ アセトニトリル−水混合溶媒中での３−フェニルプロパナールのアルドール縮合
【００５１】
【化６】
【００５２】
３−フェニルプロパナール（２５１．６ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）、乾燥アセトニトリル（１．９ｍｌ）および水（２１１μｌ）の混合液を攪拌しながらリジン（２７．４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）を加え、さらに常温で２時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加えて有機相を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去した後、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）により精製し、アルドール縮合化合物（１６７．５ｍｇ，収率７１％）を得た。
【００５３】
比較例１ 水中での３−フェニルプロパナールのアルドール縮合
リジン（１３．９ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）に水（９．６ｍＬ）を加え、室温で攪拌した。リジンの溶解を確認してから３−フェニルプロパナール（１２８．８ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。次いで、エーテルを加えて分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒留去後、残渣をＮＭＲにより分析したが、アルドール縮合化合物に由来するシグナルはほとんど存在していなかった。
【００５４】
反応が進行しなかった原因としては、溶媒である水に対するリジンと３−フェニルプロパナールの量が少なかったために、これら原料化合物に由来するシッフ塩基の濃度も十分でなく、反応に有効なミセル状態が形成されなかったことが考えられる。
【００５５】
実施例５ 水中でのアルドール縮合
触媒であるリジンまたはオルニチン（０．１ｍｍｏｌ、反応が遅い場合には０．３ｍｍｏｌ）を水（１．０ｍＬ）に溶解した。当該溶液を激しく攪拌しつつ、表１に示す原料アルデヒドを滴下した。滴下後、室温で２時間反応させた。なお、２時間後でも反応が十分に進行しない場合は、反応時間を延長した。反応終了後、反応液へ適量の水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。抽出液を合わせた後、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムまたは無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製した。精製物に未反応の原料アルデヒドが含まれている場合には、１Ｈ−ＮＭＲで分析してアルドール縮合体の収率とＥ／Ｚ比を算出した。結果を表１に示す。
【００５６】
【表１】
【００５７】
上記結果のとおり、本発明方法によれば、安全な水を溶媒として用いてもアルドール縮合化合物を室温で効率的に製造することができる。
【００５８】
なお、上記反応においては、原料アルデヒドの添加により、反応液が懸濁状態となった。上記反応例のうち、原料アルデヒドとして３−フェニルプロパナールを用い、触媒としてオルニチンを用いた場合の反応液の写真を図１に、当該反応液の位相差顕微鏡写真を図２に示す。原料アルデヒドと触媒が反応してシッフ塩基が生じ、このシッフ塩基からなるミセル様粒子が形成され、反応液がエマルション状態となる。その結果、当該シッフ塩基と、他方の反応基質である原料アルデヒドまたは当該シッフ塩基の互変異性体であるエナミンとが、ミセル様粒子中で濃縮されることで、反応が良好に進行することになると考えられる。
【００５９】
実施例６ 水中での加熱下のアルドール縮合
触媒であるリジン（０．１ｍｍｏｌ）を水（１．０ｍＬ）に溶解し、表２に示す温度まで加熱した。当該溶液を激しく攪拌しつつ、表２に示す原料アルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、同温で２時間反応させた。反応終了後、反応液を冷却し、上記実施例５と同様に処理して、アルドール縮合体の収率とＥ／Ｚ比を算出した。結果を表２に示す。
【００６０】
【表２】
【００６１】
表１の結果と表２の結果を比べると、多少の収率の向上が見られた。よって、本発明反応においては、加熱した方が収率は良いことが分かったが、有意に収率が向上するわけではなく、室温でも十分に反応が進行することが明らかになった。
【００６２】
実施例７ 超音波を用いた水中でのオクタナールのアルドール縮合
【００６３】
【化７】
【００６４】
触媒であるリジン（７９．６ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）を水（５．４ｍＬ）に溶解した。当該溶液にオクタナール（８５０μＬ，６９７．９ｍｇ，５．４４ｍｍｏｌ）を加え、超音波ホモジェナイザー（日本精機製作所社製，ＵＳ−１５０Ｔ）によって超音波を１分間照射した。その後、室温下で反応液をマグネティックスターラーで攪拌し、２時間反応を続けた。反応終了後、反応液に水を加え、エーテルで３回抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去した後、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３０）により精製し、アルドール縮合化合物（Ｅ／Ｚ＝９７／３，収量：４９２．７ｍｇ，収率：７６％）を得た。
【００６５】
上記の結果では、上記実施例５で超音波を用いずに反応させた場合に比べて、Ｅ体の選択率と収量が高くなった。この結果は、超音波の照射によりミセル様粒子の形成が促進され、反応場として好適な高濃度のエマルションが生成した結果であると考えられる。
【００６６】
実施例８ 反応条件の検討
好適な反応条件を検討するために、触媒であるリジン（０．１ｍｍｏｌ）を水（１．０ｍＬ）に溶解し、当該溶液を激しく攪拌しつつ、表３のとおり、炭素数の異なる原料アルデヒドを様々な濃度で加えた。添加後、室温で２時間反応させた。反応終了後、上記実施例５と同様に処理して、アルドール縮合体の収率を算出した。但し、炭素数の少ないアルデヒドを用いた場合、蒸留によりアルドール縮合化合物を単離した例もある。結果を表３に示す。
【００６７】
【表３】
【００６８】
上記結果のとおり、押し並べていえば、原料アルデヒドの炭素数が多く、また、その濃度が高いほど、反応収率は良いといえる。
【００６９】
より詳しくは、炭素数が８以上のアルデヒドでは、濃度０．５ｍｏｌ／Ｌと１．０ｍｏｌ／Ｌとの間で収率が大きく変わった。また、炭素数が６のアルデヒドでは、濃度１．０ｍｏｌ／Ｌと２．０ｍｏｌ／Ｌとの間で収率が大きく変わった。同一濃度の場合でいえば、濃度１．０ｍｏｌ／Ｌにおいては、炭素数６と炭素数７のアルデヒド間で収率が大きく変わった。
【００７０】
このように、収率の高さは、原料アルデヒドの炭素数の多さと濃度、即ちミセル様粒子の形成され易さに依存するという結果が得られた。実際、収率が高い場合の反応液は速やかに乳化状態になる一方で、収率が低い場合の反応液は、希薄な懸濁状態であった。よって、本発明方法においては、原料アルデヒドの炭素数に応じて、触媒との間で形成されるシッフ塩基の濃度が臨界ミセル濃度以上になるように原料アルデヒドと触媒の濃度を調整する必要がある。
【００７１】
実施例９ 無溶媒でのアルドール縮合
表４の原料アルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）を反応器に入れ、室温で攪拌しつつリジン（０．１ｍｍｏｌ）を加え、２時間反応させた。その後、上記実施例５と同様に処理し、アルドール縮合体の収率とＥ／Ｚ比を算出した。結果を表４に示す。
【００７２】
【表４】
【００７３】
上記結果のとおり、リジンを触媒として用いれば、無溶媒状態でも反応は良好に進行することが明らかとなった。
【００７４】
なお、上記反応においては、リジンを添加して反応が進行するにつれ、反応液は乳化状態となった。上記反応例のうち、原料アルデヒドとしてオクタナールを用いた場合の反応液の位相差顕微鏡写真を図３に示す。
【００７５】
図３のとおり、無溶媒の場合でも、ミセル様粒子が形成されて反応が進行していることが分かる。これは、原料アルデヒドとリジンとが反応してシッフ塩基を形成する際に水が放出され、生じた水中にシッフ塩基からなるミセル様粒子が分散することによると考えられる。溶媒を用いない場合の水の量は限られており、ミセル様粒子濃度が非常に高い状態にあるため、炭素数が６のヘキサナールを用いた場合でも、水溶媒を用いて原料アルデヒド濃度を８ｍｏｌ／Ｌと高濃度にした場合の収率（実施例８の表３を参照。６３％）と同等の収率（６４％）が得られている。この事実は、水溶媒系と無溶媒系で同じエマルション環境が反応場となっていることを支持している。
【００７６】
実施例１０ リジン塩酸塩を触媒として用いるアルドール縮合
【００７７】
【化８】
【００７８】
水（１．８ｍＬ）にリジン塩酸塩（３３．０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）と炭酸カリウム（２５．０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）を溶解させた。得られた水溶液に、３−フェニルプロパナール（２４２．４ｍｇ，２３８μＬ，１．８１ｍｍｏｌ）を加えて常温で２時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加えて有機相を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）により精製し、アルドール縮合化合物（１６０．２ｍｇ，収率７１％）を得た。
【００７９】
実施例１１ Ｓ−ホモリジンを触媒として用いるアルドール縮合
【００８０】
【化９】
【００８１】
水（１．１ｍｌ）にＳ−ホモリジン（２０．３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）を溶解させた。得られた水溶液に、３−フェニルプロパナール（１４８．８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加えて常温で２時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加えて有機相を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）により精製し、アルドール縮合化合物（９６．３ｍｇ，収率６９％）を得た。
【００８２】
実施例１２ 抽出溶媒を使わない後処理法による水中でのアルドール縮合
【００８３】
【化１０】
【００８４】
水（１．６３ｍＬ）にリジン（２３．８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）を加えて室温で攪拌し、リジンが溶解したのを確認してからオクタナール（２５３μＬ，２０７．６ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を加えて２時間反応させた。反応系に５％酒石酸水溶液（３ｍＬ）を加えて有機相と水相を分離させ、有機相を取り出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル＝４０／１）で精製し、１Ｈ−ＮＭＲのアルデヒドピーク比から収率を算出した。収率は６０％（１１５．７ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、Ｅ／Ｚは８７／１３であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルドール縮合化合物を製造するための方法であって、
触媒の存在下、無溶媒または水溶媒中で原料アルデヒド化合物を縮合させる工程を含み；
触媒として下記式（１）で表される塩基性アミノ酸またはその塩を用い
【化１】
［式中、Ｘは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、またはこれら基における何れかの−ＣＨ2−基が−Ｏ−もしくは−Ｓ−で置換されている基を示す］；
炭素数が６以上の原料アルデヒド化合物を用い；且つ
触媒と原料アルデヒド化合物から形成されるシッフ塩基の濃度が臨界ミセル濃度以上となるように、反応液中における触媒と原料アルデヒド化合物の濃度を調整する；
ことを特徴とする製造方法。
【請求項２】
反応液中における原料アルデヒド化合物の濃度を、０．７５ｍｏｌ／Ｌ以上とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
原料アルデヒド化合物に対する触媒の割合を、５ｍｏｌ％以上、５０ｍｏｌ％以下とする請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
触媒として、リジンまたはオルニチンを用いる請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１】
アルドール縮合化合物を製造するための方法であって、
触媒の存在下、無溶媒または水溶媒中で原料アルデヒド化合物を縮合させる工程を含み；
触媒として下記式（１）で表される塩基性アミノ酸またはその塩を用い
【化１】
［式中、Ｘは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、またはこれら基における何れかの−ＣＨ2−基が−Ｏ−もしくは−Ｓ−で置換されている基を示す］；
炭素数が６以上の原料アルデヒド化合物を用い；且つ
触媒と原料アルデヒド化合物から形成されるシッフ塩基の濃度が臨界ミセル濃度以上となるように、反応液中における触媒と原料アルデヒド化合物の濃度を調整する；
ことを特徴とする製造方法。
【請求項２】
反応液中における原料アルデヒド化合物の濃度を、０．７５ｍｏｌ／Ｌ以上とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
原料アルデヒド化合物に対する触媒の割合を、５ｍｏｌ％以上、５０ｍｏｌ％以下とする請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
触媒として、リジンまたはオルニチンを用いる請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２０１０−６５０２０（Ｐ２０１０−６５０２０Ａ）
【公開日】平成２２年３月２５日（２０１０．３．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−３１７３４（Ｐ２００９−３１７３４）
【出願日】平成２１年２月１３日（２００９．２．１３）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成２０年３月１２日 社団法人日本化学会発行の「日本化学会第８８春季年会（２００８）講演予稿集ＩＩ」に発表
【出願人】（５０４１４７２５４）国立大学法人愛媛大学 (214)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年３月２５日（２０１０．３．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年２月１３日（２００９．２．１３）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成２０年３月１２日 社団法人日本化学会発行の「日本化学会第８８春季年会（２００８）講演予稿集ＩＩ」に発表
【出願人】（５０４１４７２５４）国立大学法人愛媛大学 (214)
【Ｆターム（参考）】
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