アログリプチンおよびピオグリタゾンを含有する固形製剤
【課題】糖尿病治療薬などとして有用であり、かつ溶出性と化学安定性と溶出安定性に優れた、化合物（Ｉ）［化合物（Ｉ）の定義は明細書のとおり］とピオグリタゾンを含む固形製剤の提供。
【解決手段】以下の第１および第２の部分を含む固形製剤：
（１）化合物（Ｉ）またはその塩と、第１の賦形剤として糖または糖アルコールを含む、第１の部分；および
（２）ピオグリタゾンまたはその塩と、第２の賦形剤として糖または糖アルコールを含む、第２の部分。
【解決手段】以下の第１および第２の部分を含む固形製剤：
（１）化合物（Ｉ）またはその塩と、第１の賦形剤として糖または糖アルコールを含む、第１の部分；および
（２）ピオグリタゾンまたはその塩と、第２の賦形剤として糖または糖アルコールを含む、第２の部分。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、糖尿病治療薬などとして有用な、２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−ベンゾニトリル（一般名：アログリプチン（Ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）；以下、化合物（Ｉ）と称することがある）またはその塩と、ピオグリタゾンまたはその塩とを含有する固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本発明に用いられる化合物（Ｉ）は、インスリン分泌を高めるホルモンであるグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）を分解する酵素であるジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害薬として報告されている（特許文献１）。
しかし、化合物（Ｉ）またはその塩とピオグリタゾンまたはその塩とを含有する製剤は報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許公開公報２００５／０２６１２７１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
発明の開示
ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬である化合物（Ｉ）、およびピオグリタゾンは、それぞれが糖尿病などの治療に有効であり、両者を活性成分として含む製剤（合剤）を提供することは臨床上の有用性が極めて高い。しかし、複数の活性成分を含む製剤の実用化は、単一の活性成分からなる製剤に比べると容易ではない。例えば、製剤からの活性成分の溶出速度は、投与後の経時的薬効プロファイルに影響しうることから、製剤の実用化においては、活性成分の溶出速度が最適となるよう製剤組成を調節する必要がある。しかし、合剤の場合には、各活性成分について溶出速度を最適化する必要があり、製剤学的な困難性が高い。また、合剤に含まれる複数の活性成分が互いに作用することによる悪影響（経時的な活性成分の分解や活性低下などの保存または化学安定性の低下、経時的な活性成分溶出パターンの変化などの溶出安定性の低下など）を抑制する必要もある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意研究を行った結果、化合物（Ｉ）またはその塩と第１の賦形剤として糖または糖アルコールを含有する第１の部分(part)、およびピオグリタゾンまたはその塩と第２の賦形剤として糖または糖アルコールを含有する第２の部分をそれぞれ調製し、これらの２つの部分を含有する固形製剤とすることによって、各活性成分の溶出速度を調節でき、かつ活性成分が互いに作用することによる悪影響を抑えることができることを見出し、更なる研究の結果、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、
［１］ 以下の第１および第２の部分を含む固形製剤：
（１）化合物（Ｉ）またはその塩と、第１の賦形剤として糖または糖アルコールを含む、第１の部分；および
（２）ピオグリタゾンまたはその塩と、第２の賦形剤として糖または糖アルコールを含む、第２の部分、
［２］ 糖または糖アルコールが、乳糖、ショ糖、エリスリトールまたはマンニトールである、上記［１］記載の固形製剤、
［３］ 第１および第２の賦形剤が、マンニトールである、上記［２］記載の固形製剤、
［４］ 第１の部分からなる内核、および第２の部分からなる外層を含む被覆錠剤である、上記［３］記載の固形製剤、
［５］ 第１の賦形剤が、マンニトールであり、第２の賦形剤が、乳糖である、上記［２］記載の固形製剤、
［６］ 第２の部分からなる内核、および第１の部分からなる外層を含む被覆錠剤である、上記［５］記載の固形製剤、
［７］ 第１の部分からなる第１層、および第２の部分からなる第２層を含む積層錠剤である、上記［５］記載の固形製剤、
などに関する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の固形製剤は、糖尿病治療薬などとして有用であり、該製剤に含まれる活性成分の溶出速度を最適化することができ、かつ活性成分が互いに作用することによる悪影響（経時的な活性成分の分解や活性低下などの保存または化学安定性の低下、経時的な活性成分溶出パターンの変化などの溶出安定性の低下など）を抑えることができる。
【０００８】
発明の詳細な説明
以下に、本発明の固形製剤を詳細に説明する。
本発明の固形製剤における第１および第２の部分（part）は、各々独立した組成物として存在し得る組成物または構成成分（component）を意味する。
【０００９】
（１）第１の部分
本発明における第１の部分は、化合物（Ｉ）またはその塩と、第１の賦形剤として糖または糖アルコールを含有する部分（組成物）である。
本明細書中、第１の賦形剤として用いられる「糖または糖アルコール」を、単に「第１の賦形剤」と略記することがある。
【００１０】
化合物（Ｉ）の塩としては、薬理学的に許容し得る塩、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、安息香酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
【００１１】
化合物（Ｉ）の塩の好適な例としては、安息香酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられ、好ましくは安息香酸との塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）またはその塩は、好ましくは、化合物（Ｉ）の安息香酸塩、化合物（Ｉ）のトリフルオロ酢酸塩、または化合物（Ｉ）のｐ−トルエンスルホン酸塩であり、より好ましくは、化合物（Ｉ）の安息香酸塩（本明細書中、化合物（ＩＡ）と略記することがある）である。
【００１２】
化合物（Ｉ）またはその塩の含量は、本発明における第１の部分１００重量部に対して、好ましくは０．１〜９０重量部、より好ましくは０．５〜８０重量部、さらに好ましくは１〜７０重量部である。
【００１３】
第１の賦形剤における糖としては、例えば、乳糖、ショ糖、果糖、ブドウ糖などが挙げられ、好ましくは、乳糖またはショ糖である。
【００１４】
第１の賦形剤における糖アルコールとしては、例えば、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトールなどが挙げられ、好ましくは、エリスリトールまたはマンニトールであり、より好ましくは、マンニトールである。
これらの糖または糖アルコールは、単独で用いてもよいし、二種以上を組合わせて用いてもよい。
第１の賦形剤は、好ましくは、乳糖、ショ糖、エリスリトールまたはマンニトールであり、より好ましくは、マンニトールである。
【００１５】
本発明における第１の賦形剤の使用量は、上記第１の部分１００重量部に対して、好ましくは５〜９９重量部、より好ましくは１０〜９５重量部、さらに好ましくは２０〜９０重量部である。
【００１６】
また、第１の賦形剤に対する化合物（Ｉ）またはその塩の重量比（化合物（Ｉ）またはその塩：第１の賦形剤）は、好ましくは０．００１〜１５：１、より好ましくは０．００５〜１０：１、さらに好ましくは０．０１〜５：１である。
【００１７】
上記第１の部分は、後述する第２の部分と一緒に固形製剤を形成でき、かつ生体に投与（好ましくは経口投与）可能であれば如何なる形状、大きさであってもよい。また、第１の部分は、如何なる内部構造を有していてもよく、内部が均一であっても不均一であってもよい。
【００１８】
上記第１の部分は、さらに製剤分野において慣用の添加剤を含有していてもよい。該添加剤としては、例えば、糖または糖アルコール以外の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤、酸味料、香料、流動化剤、コーティング基剤、コーティング添加剤などが挙げられる。これら添加剤は、特に述べない限り、製剤分野において慣用の量が用いられる。
上記第１の部分は、化合物（Ｉ）またはその塩と第１の賦形剤とを、必要により上記添加剤とともに、自体公知の方法に従って混合し、次いで、剤形に応じて、圧縮成形または第２の部分に被覆することによって製造することができる。
【００１９】
糖または糖アルコール以外の賦形剤の好適な例としては、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、有孔デンプン等のデンプン類；無水リン酸カルシウム、結晶セルロース（例、微結晶セルロース）、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。これらのなかでも、結晶セルロースが好ましい。
該糖または糖アルコール以外の賦形剤の使用量は、上記第１の部分１００重量部に対して、好ましくは１〜４０重量部、より好ましくは５〜３０重量部、さらに好ましくは１０〜２０重量部である。
【００２０】
崩壊剤の好適な例としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。これらのなかでも、クロスカルメロースナトリウムが好ましい。
該崩壊剤の使用量は、上記第１の部分１００重量部に対して、好ましくは０．１〜３０重量部、より好ましくは１〜２０重量部、さらに好ましくは２〜１０重量部である。
【００２１】
結合剤の好適な例としては、結晶セルロース（例、微結晶セルロース）、ヒドロキシプロピルセルロース［例、グレード：Ｌ、ＳＬ、ＳＬ−Ｔ、ＳＳＬ（商品名）；日本曹達（株）］、ヒドロキシプロピルメチルセルロース［例、ＴＣ−５（グレード：ＭＷ、Ｅ、ＥＷ、Ｒ、ＲＷ）（商品名）；信越化学（株）］、ポリビニルピロリドン、アラビアゴムなどが挙げられる。これらのなかでも、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
該結合剤の使用量は、上記第１の部分１００重量部に対して、好ましくは０．１〜４０重量部、より好ましくは０．５〜３０重量部、さらに好ましくは１〜２０重量部である。
【００２２】
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。これらのなかでも、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。
該滑沢剤の使用量は、上記第１の部分１００重量部に対して、好ましくは０．０１〜５重量部、より好ましくは０．０５〜３重量部、さらに好ましくは０．１〜２重量部である。
【００２３】
着色剤の好適な例としては、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などが挙げられる。
【００２４】
ｐＨ調整剤の好適な例としては、クエン酸またはその塩、リン酸またはその塩、炭酸またはその塩、酒石酸またはその塩、フマル酸またはその塩、酢酸またはその塩、アミノ酸またはその塩などが挙げられる。
界面活性剤の好適な例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールなどが挙げられる。
【００２５】
安定化剤の好適な例としては、トコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類などが挙げられる。
酸味料の好適な例としては、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
【００２６】
香料の好適な例としては、メントール、ハッカ油、レモン油、バニリンなどが挙げられる。
【００２７】
流動化剤の好適な例としては、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルクなどが挙げられる。
【００２８】
コーティング基剤の好適な例としては、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
【００２９】
糖衣基剤としては、白糖が用いられる。さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
【００３０】
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース［例、グレード：Ｌ、ＳＬ、ＳＬ−Ｔ、ＳＳＬ（商品名）；日本曹達（株）］、ヒドロキシプロピルメチルセルロース［例、ＴＣ−５（グレード：ＭＷ、Ｅ、ＥＷ、Ｒ、ＲＷ）（商品名）；信越化学（株）］、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ［オイドラギットＥ（商品名）］、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。
【００３１】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ［オイドラギットＬ（商品名）］、メタアクリル酸コポリマーＬＤ［オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）］、メタアクリル酸コポリマーＳ［オイドラギットＳ（商品名）］などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
【００３２】
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ［オイドラギットＲＳ（商品名）］、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液［オイドラギットＮＥ（商品名）］などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
【００３３】
コーティング添加剤の好適な例としては、酸化チタンなどの遮光剤、タルクなどの流動化剤、および／または三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などの着色剤；ポリエチレングリコール［例、マクロゴール６０００（商品名）］、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、ポリソルベート類などの可塑剤；クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などの有機酸；などが挙げられる。
【００３４】
上記した添加剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
上記第１の部分は、好ましくは、化合物（Ｉ）またはその塩（好ましくは化合物（Ｉ）の安息香酸塩）；第１の賦形剤（好ましくはマンニトール）；糖または糖アルコール以外の賦形剤（好ましくは結晶セルロース）；崩壊剤（好ましくはクロスカルメロースナトリウム）；結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）；および滑沢剤（好ましくはステアリン酸マグネシウム）を含有する。
【００３５】
（２）第２の部分
本発明における第２の部分とは、ピオグリタゾンまたはその塩と、第２の賦形剤として糖または糖アルコールを含む部分（組成物）である。
本明細書中、第２の賦形剤として用いられる「糖または糖アルコール」を、単に「第２の賦形剤」と略記することがある。
【００３６】
ピオグリタゾンの塩としては、薬理学的に許容し得る塩、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。これらの塩としては、上記化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。
【００３７】
ピオグリタゾンの塩の好適な例としては、塩酸との塩が挙げられる。
ピオグリタゾンまたはその塩としては、塩酸ピオグリタゾンが好ましい。
【００３８】
当該ピオグリタゾンまたはその塩の含量は、上記第２の部分１００重量部に対して、好ましくは０．１〜６０重量部、より好ましくは１〜５０重量部、さらに好ましくは２〜４０重量部である。
【００３９】
第２の賦形剤における糖および糖アルコールとしては、それぞれ第１の賦形剤における糖および糖アルコールとして例示したものが用いられる。
第２の賦形剤は、好ましくは、乳糖、ショ糖、エリスリトール、マンニトールであり、より好ましくは、乳糖、マンニトールである。
【００４０】
本発明における第２の賦形剤の使用量は、上記第２の部分１００重量部に対して、好ましくは５〜９９重量部、より好ましくは１０〜９５重量部、さらに好ましくは２０〜９０重量部である。
【００４１】
また、第２の賦形剤に対するピオグリタゾンまたはその塩の重量比（ピオグリタゾンまたはその塩：第２の賦形剤）は、好ましくは０．００１〜３０：１、より好ましくは０．００５〜１０：１、さらに好ましくは０．０１〜１：１である。
【００４２】
上記第２の部分は、前述した第１の部分と一緒に固形製剤を形成でき、かつ生体に投与（好ましくは経口投与）可能であれば如何なる形状、大きさであってもよい。また、第２の部分は、如何なる内部構造を有していてもよく、内部が均一であっても不均一であってもよい。
【００４３】
上記第２の部分は、さらに製剤分野において慣用の添加剤を含有していてもよく、公知の方法に従って製造することができる。該添加剤としては、上記第１の部分で述べたもの（例えば、糖または糖アルコール以外の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤、酸味料、香料、流動化剤、コーティング基剤、コーティング添加剤など）が挙げられる。これら添加剤は、特に述べない限り、製剤分野において慣用の量が用いられる。
【００４４】
上記第２の部分は、ピオグリタゾンまたはその塩と第２の賦形剤とを、必要により上記添加剤とともに、自体公知の方法に従って混合し、次いで剤形に応じて、圧縮成形または第１の部分に被覆することによって製造することができる。
【００４５】
ここで、第２の部分における糖または糖アルコール以外の賦形剤の使用量は、上記第２の部分１００重量部に対して、好ましくは０.１〜４０重量部、より好ましくは０.１〜３０重量部、さらに好ましくは０.１〜２０重量部である。
【００４６】
第２の部分における崩壊剤の使用量は、上記第２の部分１００重量部に対して、好ましくは０．１〜３０重量部、より好ましくは１〜２０重量部、さらに好ましくは２〜１０重量部である。
【００４７】
第２の部分における結合剤の使用量は、上記第２の部分１００重量部に対して、好ましくは０．１〜３０重量部、より好ましくは０．５〜２０重量部、さらに好ましくは１〜１０重量部である。
【００４８】
第２の部分における滑沢剤の使用量は、上記第２の部分１００重量部に対して、好ましくは０．０１〜５重量部、より好ましくは０．０５〜１重量部、さらに好ましくは０．１〜０．５重量部である。
【００４９】
第２の部分におけるその他の添加剤の使用量は、それぞれ、製剤分野で慣用の量が用いられる。
【００５０】
上記第２の部分は、好ましくは、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸ピオグリタゾン）；第２の賦形剤（好ましくは乳糖またはマンニトール）；および結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）を含有する。
【００５１】
本発明の固形製剤における、第１の部分に対する第２の部分の重量比（第２の部分：第１の部分）は、好ましくは０．０１〜１００：１、より好ましくは０．０５〜１０：１、さらに好ましくは０．１〜５：１である。
【００５２】
また、化合物（Ｉ）およびピオグリタゾンは、溶媒和物（例えば、水和物）であっても、無溶媒和物であってもよい。
さらに、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ，１４Ｃ，３５Ｓ，１２５Ｉ）で標識されていてもよい。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体でもよい。
【００５３】
本発明の固形製剤は、第１の部分と第２の部分とが一体的に成型された製剤であれば特に制限はなく、これらの部分を、必要により上記添加剤とともに、自体公知の方法に従って混合し、圧縮成形するか、または一方の部分に他方の部分を被覆することによって製造することができる。
【００５４】
また、本発明の固形製剤は、第１の部分と第２の部分との間に、不活性な中間層を有していてもよい。
【００５５】
本発明の固形製剤が中間層を有する場合、中間層は、第１の部分１００重量部に対して、好ましくは０．１〜１０００重量部、より好ましくは０．５〜５００重量部、さらに好ましくは１〜２００重量部の割合で形成される。
【００５６】
本発明の固形製剤が、このような中間層を有する場合、活性成分が互いに作用することによる悪影響（経時的な活性成分の分解や活性低下などの保存または化学安定性の低下、経時的な活性成分溶出パターンの変化などの溶出安定性の低下など）をより効果的に抑えることができる。
【００５７】
本発明の固形製剤の具体例としては、［１］第１の部分からなる内核および第２の部分からなる外層を含む被覆錠剤（本明細書中、「被覆錠剤（Ａ）」と略記することがある）；［２］第２の部分からなる内核および第１の部分からなる外層を含む被覆錠剤（本明細書中、「被覆錠剤（Ｂ）」と略記することがある）；［３］第１の部分からなる第１層および第２の部分からなる第２層を含む積層錠剤（本明細書中、「積層錠剤（Ａ）」と略記することがある）が例示される。
【００５８】
上記被覆錠剤（Ａ）では、第１および第２の賦形剤は、共に、マンニトールが好ましい。
【００５９】
本発明の被覆錠剤（Ａ）は、例えば、以下の製造工程にしたがって製造することができる。
【００６０】
第１の部分からなる内核は、例えば、化合物（Ｉ）またはその塩と第１の賦形剤を、必要に応じて添加剤と共に、造粒することによって製造することができる。また、造粒の後、必要により乾燥、整粒などの操作を行ってもよい。
該添加剤は、好ましくは、糖または糖アルコール以外の賦形剤（好ましくは結晶セルロース）；崩壊剤（好ましくはクロスカルメロースナトリウム）；結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）；および滑沢剤（好ましくはステアリン酸マグネシウム）などである。
【００６１】
上記第１の部分からなる内核は、好ましくは、以下の製造工程にしたがって製造することができる。
１）化合物（Ｉ）またはその塩（好ましくは化合物（Ｉ）の安息香酸塩）；第１の賦形剤（好ましくはマンニトール）；および糖または糖アルコール以外の賦形剤（好ましくは結晶セルロース）を、結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）の溶媒（例、水、アセトン、エチルアルコール、プロピルアルコール、およびこれらの適宜の割合での混合液；好ましくは水）分散液を用いて造粒する。
ここで、分散液は、溶液あるいは懸濁液のいずれであってもよく、本明細書中の「分散液」は、溶液および懸濁液のいずれをも含む。
【００６２】
２）得られた造粒物を乾燥し、整粒した後、得られた整粒末と崩壊剤（好ましくはクロスカルメロースナトリウム）、滑沢剤（好ましくはステアリン酸マグネシウム）、および、必要に応じて、糖または糖アルコール以外の賦形剤（好ましくは結晶セルロース）とを混合する。
３）得られた混合物を圧縮成形（好ましくは打錠）する。
【００６３】
一方、第２の部分からなる外層は、例えば、ピオグリタゾンまたはその塩と第２の賦形剤を、必要に応じて添加剤と共に、上記第１の部分に適用(apply)することによって製造することができる。
当該適用は、例えば、圧縮成形、コーティングなどによって行われる。また、該添加剤は、好ましくは結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）などである。
【００６４】
上記第２の部分からなる外層は、好ましくは、以下の製造工程にしたがって製造することができる。
１）第１の部分からなる内核を、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸ピオグリタゾン）、第２の賦形剤（好ましくはマンニトール）および結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）の溶媒（例、水、アセトン、エチルアルコール、プロピルアルコール、およびこれらの適宜の割合での混合液；好ましくは水）分散液を用いてコーティングする。
【００６５】
被覆錠剤（Ａ）を製造する際、内核と外層の直接接触を回避することを目的として、これらの間に不活性な中間層を設けることが好ましい。該中間層は、例えば、上記したコーティング基剤およびコーティング添加剤を含有する。該中間層は、好ましくは、水溶性フィルムコーティング基剤（好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）および流動化剤（好ましくは、タルク）を含有する。
【００６６】
上記被覆錠剤（Ａ）において、外層は、内核１００重量部に対して、好ましくは０．１〜１０００重量部、より好ましくは１〜３００重量部、さらに好ましくは１０〜１００重量部の割合で形成される。
【００６７】
また、上記被覆錠剤（Ａ）において、中間層は、内核１００重量部に対して、好ましくは０．１〜３０重量部、より好ましくは０．５〜２０重量部、さらに好ましくは１〜１０重量部の割合で形成される。
【００６８】
上記被覆錠剤（Ｂ）では、第１の賦形剤がマンニトール、第２の賦形剤が乳糖であることが好ましい。
【００６９】
上記被覆錠剤（Ｂ）は、内核として第２の部分を、外層として第１の部分を用いる以外は、被覆錠剤（Ａ）と同様にして製造することができる。
上記被覆錠剤（Ｂ）において、外層は、内核１００重量部に対して、好ましくは１〜３００重量部、より好ましくは５〜２００重量部、さらに好ましくは１０〜８０重量部の割合で形成される。
【００７０】
上記積層錠剤（Ａ）に関して、第１の賦形剤がマンニトール、第２の賦形剤が乳糖であることが好ましい。
【００７１】
積層錠剤（Ａ）は、例えば、以下の製造工程にしたがって製造することができる。
化合物（Ｉ）またはその塩と第１の賦形剤とを、必要に応じて添加剤と混合し、得られた混合物を造粒することにより、第１層を製造する。造粒の後、必要により乾燥、整粒などの操作を行ってもよい。
次いで、ピオグリタゾンまたはその塩と第２の賦形剤とを、必要に応じて添加剤と共に混合し、得られた混合物を上記第１層に層を形成するように積み重ねて、圧縮成形（好ましくは打錠）する。
この際、各層の直接接触を回避するために、各層の間に不活性な中間層を設けてもよい。該中間層は、例えば、上記した結合剤を含有する。
【００７２】
積層錠剤（Ａ）は、好ましくは、以下の製造工程にしたがって製造することができる。
１）化合物（Ｉ）またはその塩（好ましくは化合物（Ｉ）の安息香酸塩）；第１の賦形剤（好ましくはマンニトール）；および糖または糖アルコール以外の賦形剤（好ましくは結晶セルロース）を、結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）の溶媒（例、水、アセトン、エチルアルコール、プロピルアルコール、およびこれらの適宜の割合での混合液；好ましくは水）分散液を用いて造粒する。
２）得られた造粒物を乾燥し、整粒した後、得られた整粒末と、崩壊剤（好ましくはクロスカルメロースナトリウム）、滑沢剤（好ましくはステアリン酸マグネシウム）、および、必要に応じて、糖または糖アルコール以外の賦形剤（好ましくは結晶セルロース）、とを混合して、顆粒を得る。
３−１）ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸ピオグリタゾン）；第２の賦形剤（好ましくは乳糖）；および崩壊剤（好ましくはクロスカルメロースナトリウム）を、結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）の溶媒（例、水、アセトン、エチルアルコール、プロピルアルコール、およびこれらの適宜の割合での混合液；好ましくは水）分散液を用いて造粒する。
３−２）得られた造粒物を、さらに結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）および第２の賦形剤（好ましくは乳糖）の溶媒（例、水、アセトン、エチルアルコール、プロピルアルコール、およびこれらの適宜の割合での混合液；好ましくは水）分散液を用いて造粒する。
４）造粒物を乾燥し、整粒した後、得られた整粒末と、崩壊剤（好ましくはクロスカルメロースナトリウム）および滑沢剤（好ましくはステアリン酸マグネシウム）とを混合して、顆粒を得る。
５）上記４）で得た顆粒と上記２）の顆粒を、層状に積み重ねて圧縮成形（好ましくは打錠）する。
上記工程における分散液は、溶液あるいは懸濁液のいずれであってもよい。
各活性成分の溶出速度を調節し、かつ活性成分が互いに作用することによる悪影響を抑えるためには、上記３−２）の工程が特に重要である。
【００７３】
上記積層錠剤（Ａ）において、第２層は、第１層１００重量部に対して、好ましくは１〜１０００重量部、より好ましくは５〜５００重量部、さらに好ましくは１０〜３００重量部の割合で形成される。
また、上記積層錠剤（Ａ）において、中間層は、第１層１００重量部に対して、好ましくは０．１〜１０００重量部、より好ましくは０．５〜５００重量部、さらに好ましくは1〜２００重量部の割合で形成される。
【００７４】
上記被覆錠剤（Ａ）または（Ｂ）あるいは積層錠剤（Ａ）を、カプセル（例、ゼラチンカプセル）に充填することによって製造されるカプセル剤も本発明の固形製剤に含まれる。
本発明の固形製剤は、好ましくは、被覆錠剤（Ａ）および積層錠剤（Ａ）であり、より好ましくは積層錠剤（Ａ）である。
【００７５】
また、上記被覆錠剤（Ａ）または（Ｂ）や積層錠剤（Ａ）を、上記コーティング剤およびコーティング添加剤によってフィルムコーティングすることによって製造されるフィルムコーティング製剤も本発明の固形製剤に含まれる。
【００７６】
また、本発明の固形製剤には、識別性のための刻印あるいは文字を印刷してあってもよく、分割用の割線を付してあってもよい。
【００７７】
本発明の固形製剤は、服用性、製剤強度などの観点から、フィルムコーティングされていることが好ましい。
前記製造工程において、混合、圧縮成形、コーティングなどの操作は、製剤技術分野において慣用の方法にしたがって行われる。
【００７８】
混合は、例えば、Ｖ型混合機、タンブラー混合機などの混合機；および高速攪拌造粒機、流動層造粒乾燥機、押し出し造粒機、ローラーコンパクターなどの造粒機を用いて行われる。
【００７９】
圧縮成形は、例えば、単発錠剤機、ロータリー式打錠機などを用いて行われる。
なお、単発錠剤機、ロータリー式打錠機などを用いる際には、通常１〜３５ｋＮ/ｃｍ２（好ましくは５〜３５ｋＮ/ｃｍ２）の打錠圧を採用することが好ましく、さらに、キャッピング防止を目的として、テーパー形状の臼を用いることが好ましい。
【００８０】
コーティングは、例えば、フィルムコーティング装置などを用いて行われる。
【００８１】
本発明の固形製剤は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、サル、ヒト）に対して、経口的あるいは非経口的に安全に投与することができる。
【００８２】
本発明の固形製剤および該固形製剤に含まれる各活性成分は、例えば、糖尿病［例、１型糖尿病、２型糖尿病、１.５型糖尿病（ＬＡＤＡ(Latent Autoimmune Diabetes in Adults)）、妊娠糖尿病、インスリン分泌不全型糖尿病、肥満型糖尿病、耐糖能不全(ＩＧＴ(Impaired Glucose Tolerance))、ＩＦＧ(Impaired Fasting Glucose)、ＩＦＧ(Impaired Fasting Glycaemia)］、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、動脈硬化症、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、肥満症、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症）、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症）、高血圧、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、代謝不全症候群（Dysmetabolic syndrome）などの予防または治療に有用である。また、本発明の固形製剤は、上記した各種疾患の２次予防（例、心筋梗塞などの心血管イベントの２次予防）または進展抑制［例、耐糖能不全から糖尿病への進展抑制；糖尿病から糖尿病性合併症（好ましくは、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、動脈硬化症）への進展抑制］にも有用である。
【００８３】
本発明の固形製剤の投与量は、該固形製剤に含まれる化合物（Ｉ）およびピオグリタゾンとしての有効量であればよい。
【００８４】
ここで、化合物（Ｉ）またはその塩の有効量は、例えば、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常、化合物（Ｉ）（フリー体）として、１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは１〜１００ｍｇ／日、より好ましくは１０〜３０ｍｇ／日、さらにより好ましくは１２．５〜２５ｍｇ／日である。
【００８５】
ピオグリタゾンまたはその塩の場合、その有効量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常、ピオグリタゾン（フリー体）として、５〜１００ｍｇ／日、好ましくは７．５〜６０ｍｇ／日、より好ましくは１５〜６０ｍｇ／日である。
【００８６】
本発明の固形製剤の前記哺乳動物への１日あたりの投与回数は、好ましくは１日１〜３回、さらに好ましくは１日１回である。とりわけ、本発明の固形製剤は、哺乳動物に対し、朝食前に１回投与されることが好ましい。
【００８７】
本発明の固形製剤の特に好ましい具体例としては、
「１錠あたり塩酸ピオグリタゾン（外層）１６．５３ｍｇ（ピオグリタゾンとして１５ｍｇ）および化合物（Ｉ）の安息香酸塩（内核）１７ｍｇ（化合物（Ｉ）として１２．５ｍｇ）を含有する被覆錠剤」；
「１錠あたり塩酸ピオグリタゾン（外層）３３．０６ｍｇ（ピオグリタゾンとして３０ｍｇ）および化合物（Ｉ）の安息香酸塩（内核）１７ｍｇ（化合物（Ｉ）として１２．５ｍｇ）を含有する被覆錠剤」；
「１錠あたり塩酸ピオグリタゾン（外層）４９．５９ｍｇ（ピオグリタゾンとして４５ｍｇ）および化合物（Ｉ）の安息香酸塩（内核）１７ｍｇ（化合物（Ｉ）として１２．５ｍｇ）を含有する被覆錠剤」；
「１錠あたり塩酸ピオグリタゾン（外層）１６．５３ｍｇ（ピオグリタゾンとして１５ｍｇ）および化合物（Ｉ）の安息香酸塩（内核）３４ｍｇ（化合物（Ｉ）として２５ｍｇ）を含有する被覆錠剤」；
「１錠あたり塩酸ピオグリタゾン（外層）３３．０６ｍｇ（ピオグリタゾンとして３０ｍｇ）および化合物（Ｉ）の安息香酸塩（内核）３４ｍｇ（化合物（Ｉ）として２５ｍｇ）を含有する被覆錠剤」；
「１錠あたり塩酸ピオグリタゾン（外層）４９．５９ｍｇ（ピオグリタゾンとして４５ｍｇ）および化合物（Ｉ）の安息香酸塩（内核）３４ｍｇ（化合物（Ｉ）として２５ｍｇ）を含有する被覆錠剤」；
「１錠あたり塩酸ピオグリタゾン（内核）４９．５９ｍｇ（ピオグリタゾンとして４５ｍｇ）および化合物（Ｉ）の安息香酸塩（外層）６８ｍｇ（化合物（Ｉ）として５０ｍｇ）を含有する被覆錠剤」；
「１錠あたり塩酸ピオグリタゾン１６.５３ｍｇ（ピオグリタゾンとして１５ｍｇ）および化合物（Ｉ）の安息香酸塩１７ｍｇ（化合物（Ｉ）として１２.５ｍｇ）を含有する積層錠」；
「１錠あたり塩酸ピオグリタゾン３３.６ｍｇ（ピオグリタゾンとして３０ｍｇ）および化合物（Ｉ）の安息香酸塩１７ｍｇ（化合物（Ｉ）として１２.５ｍｇ）を含有する積層錠」；
「１錠あたり塩酸ピオグリタゾン４９.５９ｍｇ（ピオグリタゾンとして４５ｍｇ）および化合物（Ｉ）の安息香酸塩１７ｍｇ（化合物（Ｉ）として１２.５ｍｇ）を含有する積層錠」；
「１錠あたり塩酸ピオグリタゾン１６.５３ｍｇ（ピオグリタゾンとして１５ｍｇ）および化合物（Ｉ）の安息香酸塩３４ｍｇ（化合物（Ｉ）として２５ｍｇ）を含有する積層錠」；
「１錠あたり塩酸ピオグリタゾン３３.０６ｍｇ（ピオグリタゾンとして３０ｍｇ）および化合物（Ｉ）の安息香酸塩３４ｍｇ（化合物（Ｉ）として２５ｍｇ）を含有する積層錠」；
「１錠あたり塩酸ピオグリタゾン４９．５９ｍｇ（ピオグリタゾンとして４５ｍｇ）および化合物（Ｉ）の安息香酸塩３４ｍｇ（化合物（Ｉ）として２５ｍｇ）を含有する積層錠」；
が挙げられる。
【００８８】
本発明の固形製剤は、第２の賦形剤（糖または糖アルコール）の種類や量などを変化させることによって、かつ／あるいは、ピオグリタゾンまたはその塩の含有量を変化させることによって、固形製剤からのピオグリタゾンまたはその塩の溶出速度を制御することができるという製剤設計上の利点を有する。
【００８９】
本発明の固形製剤および該固形製剤に含まれる各活性成分は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤などから選ばれる１以上の薬剤（以下、併用薬剤と略記することがある）と組み合わせて用いることができる。
【００９０】
糖尿病治療剤としては、例えば、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、ピオグリタゾン以外のインスリン抵抗性改善剤（例、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、テサグリタザール（Tesaglitazar）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）、ムラグリタザール（Muraglitazar）、エダグリタゾン(Edaglitazone)、メタグリダセン(Metaglidasen)、ナベグリタザール（Naveglitazar）、AMG-131、THR-0921）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、化合物（Ｉ）以外のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin)、シタグリプチン(Sitagliptin)、サクサグリプチン(Saxagliptin)、T-6666、TS-021）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＵＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、T-1095）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ro-28-1675）、ＧＩＰ（Glucose-dependent insulinotropic peptide）等が挙げられる。
【００９１】
糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、CT-112）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール））、神経再生促進薬（例、Y-128）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン メシレート(ruboxistaurin mesylate)）、ＡＧＥ阻害剤（例、ALT946、ピマゲジン、N-フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ALT766）、ALT-711、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、例えば、HMG−CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ラパキスタットアセテート（lapaquistat acetate））、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)）等が挙げられる。
【００９２】
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンII受容体拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121）、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば、中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；MCH受容体拮抗薬（例、SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物）；ニューロペプチドY拮抗薬（例、CP-422935）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、SR-141716、SR-147778）；グレリン拮抗薬）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、CNTF（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、FPL-15849）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。
【００９３】
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【００９４】
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。
上記併用薬剤のなかでも、インスリン製剤、α−グルコシダーゼ阻害剤（好ましくは、ボグリボース、アカルボース）、ビグアナイド剤（好ましくは、塩酸メトホルミン）、およびスルホニルウレア剤（好ましくは、グリメピリド）が好ましい。
【００９５】
本発明の固形製剤と併用薬剤とを組み合わせて用いる場合、これらの投与時期は限定されず、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。
また、投与対象に対して、本発明の固形製剤と併用薬剤とを別々の製剤として投与してもよく、本発明の固形製剤と併用薬剤とを含む単一の製剤として投与してもよい。
【００９６】
併用薬剤の投与量は、各薬剤の臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の固形製剤と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明の固形製剤１重量部に対し、併用薬剤を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
【００９７】
このように、併用薬剤を用いることにより、1）本発明の固形製剤または併用薬剤の作用の増強効果（薬剤作用の相乗効果）、2）本発明の固形製剤または併用薬剤の投与量の低減効果（単独投与時と比較した場合の薬剤投与量の低減効果）、3）本発明の固形製剤または併用薬剤の二次的な作用の低減効果などの優れた効果が得られる。
【００９８】
以下に、実施例、比較例および実験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
なお、以下の実施例および比較例において、製剤添加物としては、日本薬局方第１５改正、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格２００３の収載品を用いた。
【実施例】
【００９９】
実施例１
表１に示す処方に従って、本発明の積層錠剤（Ａ）を製造した。
（１） 精製水（３４３１０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；２１９０ｇ）を溶解して結合液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、(株)パウレック）中で、化合物（IA）（化合物（Ｉ）の安息香酸塩；２６５２０ｇ）、マンニトール（３２３７０ｇ）及び微結晶セルロース（３９００ｇ）を均一に混合した後、結合液（Ｉ）（３２５００ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（６０１８０g）に、微結晶セルロース（７２５０ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（４３５０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（７２５ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合して、顆粒(Ｉ)を得た。
【０１００】
（２） 精製水（３４２９０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；１８０２ｇ）を溶解して結合液（II）を調製した。精製水（７３３２０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；１９７６ｇ）を溶解し、さらに乳糖（１８７２０ｇ）を分散して懸濁液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、(株)パウレック）中で、塩酸ピオグリタゾン（２０３３０ｇ）、乳糖（３０５２０ｇ）及びクロスカルメロースナトリウム（２７０６ｇ）を均一に混合し、結合液（II）（２７９２０ｇ）を噴霧しながら造粒した後、さらに懸濁液（Ｉ）（７４１３０ｇ）を噴霧し、ついで乾燥することにより、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（６６０５０g）に、クロスカルメロースナトリウム（２０７５ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（２７３．６ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、顆粒（II）を得た。
【０１０１】
（３） 顆粒（Ｉ）（１００ｍｇ）及び顆粒（II）（１８０ｍｇ）を、ロータリー式打錠機（アクア０８２４２Ｌ２ＪＩ、菊水製作所）で８．５ｍｍφの杵を用いて積層状に成型し、素錠を得た。
【０１０２】
（４） 精製水（３５００ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5 RW、信越化学工業（株）；３９０ｇ）とタルク（６０ｇ）を分散して分散液（Ｉ）を調製した。精製水（７５０ｇ）に、酸化チタン（３５ｇ）、三二酸化鉄（１５ｇ）を分散して分散液（II）を調製した。分散液（Ｉ）に分散液（II）および精製水（２５０ｇ）を加え、撹拌機（ＬＲ４００Ｄ、ヤマト科学）で撹拌混合し、コーティング液（Ｉ）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−６５０、（株）パウレック）を用いて、（３）で得た素錠に、該素錠の重量が１錠当たり１０ｍｇ増加するまでコーティング液（Ｉ）を噴霧することにより、１錠当たり、化合物（Ｉ）２５ｍｇおよびピオグリタゾン４５ｍｇを含有する、積層錠剤（Ａ）を得た。
【０１０３】
【表１】
【０１０４】
実施例２
表２に示す処方に従って、本発明の被覆錠剤（Ａ）を製造した。
（１） 精製水（３８５４０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；２４６０ｇ）を溶解して結合液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、(株)パウレック）中で、化合物（IA）（７４８０ｇ）、マンニトール（５０６００ｇ）及び微結晶セルロース（１１５５０ｇ）を均一に混合した後、結合液（Ｉ）（３３０００ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（６７３８０ｇ）に、クロスカルメロースナトリウム（４３４７ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（７２４．５ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合して、顆粒とした。得られた顆粒をロータリー式打錠機（アクエリアス０８３６ＳＳ２ＪII、菊水製作所）で９．５ｍｍφの杵を用いて重量３５０ｍｇで打錠して、１錠当たり化合物（Ｉ）を２５ｍｇ含有する裸錠を得た。
【０１０５】
（２） 精製水（３６３４０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5 EW、信越化学工業（株）；５７７１ｇ）とタルク（６４１．３ｇ）を溶解・懸濁してコーティング液（Ｉ）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−１２００ＤＳ、（株）パウレック）内で、（１）で得た裸錠に、該裸錠の重量が１錠当たり１５ｍｇ増加するまでコーティング液（Ｉ）を噴霧して、被覆錠剤（Ｉ）を得た。
【０１０６】
（３） 精製水（１２８２００ｇ）に塩酸ピオグリタゾン（６３６０ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（グレードSL-T、日本曹達(株)；３８４．８ｇ）、マンニトール（１２４９０ｇ）を溶解・懸濁して、コーティング液（II）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−１２００、（株）パウレック）内で、（２）で得た被覆錠剤（Ｉ）に、該被覆錠剤の重量が１錠当たり１５０ｍｇ増加するまでコーティング液（II）を噴霧して、被覆錠剤（II）を得た。
【０１０７】
（４） 精製水（３０５５０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（TC-5 EW、信越化学工業（株）；５１３１ｇ）とマクロゴール６０００（１０２６ｇ）を溶解してＨＰＭＣ溶液（Ｉ）を調製した。精製水（８２０８ｇ）に、酸化チタン（４７８．８ｇ）、三二酸化鉄（２０５．２ｇ）を分散して分散液（Ｉ）を得た。ＨＰＭＣ溶液（Ｉ）に分散液（Ｉ）を加え、撹拌機（ＭＸＤ−２３０２、佐竹化学機械）で撹拌混合し、コーティング液（III）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−１２００、（株）パウレック）内で、（３）で得た被覆錠剤（II）に、該被覆錠剤の重量が１錠当たり１５ｍｇ増加するまでコーティング液（III）を噴霧することにより、１錠当たり、化合物（Ｉ）２５ｍｇおよびピオグリタゾン４５ｍｇを含有する、被覆錠剤（Ａ）を得た。
【０１０８】
【表２】
【０１０９】
実施例３
表３に示す処方に従って、本発明の被覆錠剤（Ｂ）を製造した。
（１） 精製水（７０５０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；４５０ｇ）を溶解して結合液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＦＤ−Ｓ２、(株)パウレック）中で、塩酸ピオグリタゾン（４９５９ｇ）、乳糖（１１４５１ｇ）及びカルメロースカルシウム（５４０ｇ）を均一に混合後、結合液（Ｉ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、ピオグリタゾンを含む造粒末を得た。得られた造粒末（３バッチ）の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（４６９８０g）に、カルメロースカルシウム（１４５８ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（１６２ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ２０−０−０、末広化工機）で混合して、顆粒を得た。得られた顆粒を、ロータリー式打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で７．５mmφの杵を用いて重量１８０mgで打錠し、１錠当たりピオグリタゾンを４５ｍｇ含有する裸錠を得た。
【０１１０】
（２） 精製水（４５０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5 EW、信越化学工業（株）；４５ｇ）とマクロゴール６０００（５ｇ）を溶解してコーティング液（Ｉ）を調製した。コーティング機（ＨＣ−ＬＡＢＯ、（株）フロイント産業）内で、（１）で得た裸錠に、該裸錠の重量が１錠当たり１０ｍｇ増加するまでコーティング液（Ｉ）を噴霧して、被覆錠剤（Ｉ）を得た。
【０１１１】
（３） 精製水（２０００ｇ）に化合物（IA）（２７２ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（グレードSL-T、日本曹達(株)；２４ｇ）、マンニトール（１０４ｇ）を溶解・懸濁して、コーティング液（II）を調製した。コーティング機（ＨＣ−ＬＡＢＯ、（株）フロイント産業）内で、（２）で得た被覆錠剤（Ｉ）に、該被覆錠剤の重量が１錠当たり１００ｍｇ増加するまでコーティング液（II）を噴霧することにより、１錠当たり、化合物（Ｉ）５０ｍｇおよびピオグリタゾン４５ｍｇを含有する、被覆錠剤（Ｂ）を得た。
【０１１２】
【表３】
【０１１３】
実施例４
表４に示す処方に従って、本発明の被覆錠剤（Ａ）を製造した。
（１） 精製水（３８５４０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；２４６０ｇ）を溶解して結合液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、(株)パウレック）中で、化合物（IA）（３７４０ｇ）、マンニトール（５４３４０ｇ）及び微結晶セルロース（３８５０ｇ）を均一に混合した後、結合液（Ｉ）（３３０００ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（６０１３０ｇ）に、微結晶セルロース（７２４５ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（４３４７ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（７２４．５ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合して、顆粒を得た。得られた顆粒をロータリー式打錠機（アクエリアス０８３６ＳＳ２ＪII、菊水製作所）で９．５ｍｍφの杵を用いて重量３５０ｍｇで打錠して、１錠当たり化合物（Ｉ）を１２．５ｍｇ含有する裸錠を得た。
【０１１４】
（２） 精製水（３６３４０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5 EW、信越化学工業（株）；５７７１ｇ）とタルク（６４１．３ｇ）を溶解・懸濁してコーティング液（Ｉ）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−１２００ＤＳ、（株）パウレック）内で、（１）で得た裸錠に、該裸錠の重量が１錠当たり１５ｍｇ増加するまでコーティング液（Ｉ）を噴霧して、被覆錠剤（Ｉ）を得た。
【０１１５】
（３） 精製水（１０６４００ｇ）に塩酸ピオグリタゾン（２０６９ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（グレードSL-T、日本曹達(株)；３７５．５ｇ）、マンニトール（１５５８０ｇ）を溶解・懸濁して、コーティング液（II）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−１２００ＤＳ、（株）パウレック）内で、（２）で得た被覆錠剤（Ｉ）に、該被覆錠剤の重量が１錠当たり１５０ｍｇ増加するまでコーティング液（II）を噴霧して、被覆錠剤（II）を得た。
【０１１６】
（４） 精製水（２９６４０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（TC-5 EW、信越化学工業（株）；５１３１ｇ）とマクロゴール６０００（１０２６ｇ）を溶解してＨＰＭＣ溶液（Ｉ）を調製した。精製水（９１２０ｇ）に、酸化チタン（６６３．５ｇ）、黄色三二酸化鉄（２０．５２ｇ）を分散して分散液（Ｉ）を得た。ＨＰＭＣ溶液（Ｉ）に分散液（Ｉ）を加え、撹拌機（ＭＸＤ−２３０２、佐竹化学機械）で撹拌混合し、コーティング液（III）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−１２００ＤＳ、（株）パウレック）内で、（３）で得た被覆錠剤（II）に、該被覆錠剤の重量が１錠当たり１５ｍｇ増加するまでコーティング液（III）を噴霧して、被覆錠剤（III）を得た。
【０１１７】
（５） 精製水（１６６３０ｇ）にマクロゴール６０００（１８４８ｇ）を溶解してコーティング液（IV）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−１２００ＤＳ、（株）パウレック）内で、（４）で得た被覆錠剤（III）に、該被覆錠剤の重量が１錠当たり０．２５ｍｇ増加するまでコーティング液（IV）を噴霧することにより、１錠当たり、化合物（Ｉ）１２．５ｍｇおよびピオグリタゾン１５ｍｇを含有する、被覆錠剤（Ａ）を得た。
【０１１８】
【表４】
【０１１９】
実施例５
表５に示す処方に従って、本発明の被覆錠剤（Ａ）を製造した。
（１） 精製水（３８５４０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；２４６０ｇ）を溶解して結合液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、(株)パウレック）中で、化合物（IA）（３７４０ｇ）、マンニトール（５４３４０ｇ）及び微結晶セルロース（３８５０ｇ）を均一に混合した後、結合液（Ｉ）（３３０００ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（６０１３０ｇ）に、微結晶セルロース（７２４５ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（４３４７ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（７２４．５ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合して、顆粒を得た。得られた顆粒をロータリー式打錠機（アクエリアス０８３６ＳＳ２ＪII、菊水製作所）で９．５ｍｍφの杵を用いて重量３５０ｍｇで打錠して、１錠当たり化合物（Ｉ）を１２．５ｍｇ含有する裸錠を得た。
【０１２０】
（２） 精製水（３６３４０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5 EW、信越化学工業（株）；５７７１ｇ）とタルク（６４１．３ｇ）を溶解・懸濁してコーティング液（Ｉ）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−１２００ＤＳ、（株）パウレック）内で、（１）で得た裸錠に、該裸錠の重量が１錠当たり１５ｍｇ増加するまでコーティング液（Ｉ）を噴霧して、被覆錠剤（Ｉ）を得た。
【０１２１】
（３） 精製水（１０６４００ｇ）に塩酸ピオグリタゾン（４１３９ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（グレードSL-T、日本曹達(株)；３７５．５ｇ）、マンニトール（１３５１０ｇ）を溶解・懸濁して、コーティング液（II）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−１２００ＤＳ、（株）パウレック）内で、（２）で得た被覆錠剤（Ｉ）に、該被覆錠剤の重量が１錠当たり１５０ｍｇ増加するまでコーティング液（II）を噴霧して、被覆錠剤（II）を得た。
【０１２２】
（４） 精製水（２９６４０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（TC-5 EW、信越化学工業（株）；５１３１ｇ）とマクロゴール６０００（１０２６ｇ）を溶解してＨＰＭＣ溶液（Ｉ）を調製した。精製水（９１２０ｇ）に、酸化チタン（６６３．５ｇ）、黄色三二酸化鉄（１４.３６ｇ）および三二酸化鉄（６.１５６ｇ）を分散して分散液（Ｉ）を得た。ＨＰＭＣ溶液（Ｉ）に分散液（Ｉ）を加え、撹拌機（ＭＸＤ−２３０２、佐竹化学機械）で撹拌混合し、コーティング液（III）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−１２００ＤＳ、（株）パウレック）内で、（３）で得た被覆錠剤（II）に、該被覆錠剤の重量が１錠当たり１５ｍｇ増加するまでコーティング液（III）を噴霧して、被覆錠剤（III）を得た。
【０１２３】
（５） 精製水（１６６３０ｇ）にマクロゴール６０００（１８４８ｇ）を溶解してコーティング液（IV）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−１２００ＤＳ、（株）パウレック）内で、（４）で得た被覆錠剤（III）に、該被覆錠剤の重量が１錠当たり０．２５ｍｇ増加するまでコーティング液（IV）を噴霧することにより、１錠当たり、化合物（Ｉ）１２．５ｍｇおよびピオグリタゾン３０ｍｇを含有する、被覆錠剤（Ａ）を得た。
【０１２４】
【表５】
【０１２５】
実施例６
表６に示す処方に従って、実施例４と同様の方法で、１錠当たり、化合物（Ｉ）１２．５ｍｇおよびピオグリタゾン４５ｍｇを含有する、被覆錠剤（Ａ）を得た。
【０１２６】
【表６】
【０１２７】
実施例７
表７に示す処方に従って、実施例４と同様の方法で、１錠当たり、化合物（Ｉ）２５ｍｇおよびピオグリタゾン１５ｍｇを含有する、被覆錠剤（Ａ）を得た。
【０１２８】
【表７】
【０１２９】
実施例８
表８に示す処方に従って、本発明の被覆錠剤（Ａ）を製造した。
（１） 精製水（３８５４０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；２４６０ｇ）を溶解して結合液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、(株)パウレック）中で、化合物（IA）（７４８０ｇ）、マンニトール（５０６００ｇ）及び微結晶セルロース（３８５０ｇ）を均一に混合した後、結合液（Ｉ）（３３０００ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（６０１３０ｇ）に、微結晶セルロース（７２４５ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（４３４７ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（７２４．５ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合して、顆粒を得た。得られた顆粒をロータリー式打錠機（アクエリアス０８３６ＳＳ２ＪII、菊水製作所）で９．５ｍｍφの杵を用いて重量３５０ｍｇで打錠して、１錠当たり化合物（Ｉ）を２５ｍｇ含有する裸錠を得た。
【０１３０】
（２） 精製水（３６３４０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5 EW、信越化学工業（株）；５７７１ｇ）とタルク（６４１．３ｇ）を溶解・懸濁してコーティング液（Ｉ）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−１２００ＤＳ、（株）パウレック）内で、（１）で得た裸錠に、該裸錠の重量が１錠当たり１５ｍｇ増加するまでコーティング液（Ｉ）を噴霧して、被覆錠剤（Ｉ）を得た。
【０１３１】
（３） 精製水（１０６４００ｇ）に塩酸ピオグリタゾン（４１３９ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（グレードSL-T、日本曹達(株)；３７５．５ｇ）、マンニトール（１３５１０ｇ）を溶解・懸濁して、コーティング液（II）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−１２００ＤＳ、（株）パウレック）内で、（２）で得た被覆錠剤（Ｉ）に、該被覆錠剤の重量が１錠当たり１５０ｍｇ増加するまでコーティング液（II）を噴霧して、被覆錠剤（II）を得た。
【０１３２】
（４） 精製水（２９６４０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（TC-5 EW、信越化学工業（株）；５１３１ｇ）とマクロゴール６０００（１０２６ｇ）を溶解してＨＰＭＣ溶液（Ｉ）を調製した。精製水（９１２０ｇ）に、酸化チタン（６１５．６ｇ）、黄色三二酸化鉄（４７.８８ｇ）および三二酸化鉄（２０．５２ｇ）を分散して分散液（Ｉ）を得た。ＨＰＭＣ溶液（Ｉ）に分散液（Ｉ）を加え、撹拌機（ＭＸＤ−２３０２、佐竹化学機械）で撹拌混合し、コーティング液（III）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−１２００ＤＳ、（株）パウレック）内で、（３）で得た被覆錠剤（II）に、該被覆錠剤の重量が１錠当たり１５ｍｇ増加するまでコーティング液（III）を噴霧して、被覆錠剤（III）を得た。
【０１３３】
（５） 精製水（１６６３０ｇ）にマクロゴール６０００（１８４８ｇ）を溶解してコーティング液（IV）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−１２００ＤＳ、（株）パウレック）内で、（４）で得た被覆錠剤（III）に、該被覆錠剤の重量が１錠当たり０．２５ｍｇ増加するまでコーティング液（IV）を噴霧することにより、１錠当たり、化合物（Ｉ）２５ｍｇおよびピオグリタゾン３０ｍｇを含有する、被覆錠剤（Ａ）を得た。
【０１３４】
【表８】
【０１３５】
実施例９
表９に示す処方に従って、実施例４と同様の方法で、１錠当たり、化合物（Ｉ）２５ｍｇおよびピオグリタゾン４５ｍｇを含有する、被覆錠剤（Ａ）を得た。
【０１３６】
【表９】
【０１３７】
実施例１０
表１０に示す処方に従って、本発明の積層錠剤（Ａ）を製造した。
（１） 精製水（３５２５０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；２２５０ｇ）を溶解して結合液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、(株)パウレック）中で、化合物（IA）（化合物（Ｉ）の安息香酸塩；１３２６０ｇ）、マンニトール（４５６３０ｇ）及び微結晶セルロース（３９００ｇ）を均一に混合した後、結合液（Ｉ）（３２５００ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（６０１８０g）に、微結晶セルロース（７２５０ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（４３５０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（７２５ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合して、顆粒(Ｉ)を得た。
【０１３８】
（２） 精製水（３４２９０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；１８０２ｇ）を溶解して結合液（II）を調製した。精製水（７３３２０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；１９７６ｇ）を溶解し、さらに乳糖（１８７２０ｇ）を分散して懸濁液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、(株)パウレック）中で、塩酸ピオグリタゾン（６７７７ｇ）、乳糖（４４０７０ｇ）及びクロスカルメロースナトリウム（２７０６ｇ）を均一に混合し、結合液（II）（２７９２０ｇ）を噴霧しながら造粒した後、さらに懸濁液（Ｉ）（７４１３０ｇ）を噴霧し、ついで乾燥することにより、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（６６０５０g）に、クロスカルメロースナトリウム（２０７５ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（２７３．６ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、顆粒（II）を得た。
【０１３９】
（３） 顆粒（Ｉ）（１００ｍｇ）及び顆粒（II）（１８０ｍｇ）を、ロータリー式打錠機（アクア０８２４２Ｌ２ＪＩ、菊水製作所）で８．５ｍｍφの杵を用いて積層状に成型し、素錠を得た。
【０１４０】
（４） 精製水（１２２５０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5 RW、信越化学工業（株）；１３６５ｇ）とタルク（２１０ｇ）を分散して分散液（Ｉ）を調製した。精製水（２６２５ｇ）に、酸化チタン（１６９．８ｇ）、黄色三二酸化鉄（５．２５ｇ）を分散して分散液（II）を調製した。分散液（Ｉ）に分散液（II）および精製水（８７５ｇ）を加え、撹拌機（ＬＲ４００Ｄ、ヤマト科学）で撹拌混合し、コーティング液（Ｉ）を調製した。コーティング機（ＨＣＦ(S)−１００Ｎ、（株）フロイント産業）を用いて、（３）で得た素錠に、該素錠の重量が１錠当たり１０ｍｇ増加するまでコーティング液（Ｉ）を噴霧して、積層錠剤（Ｉ）を得た。
【０１４１】
（５） 精製水（１７１０ｇ）にマクロゴール６０００（９０ｇ）を溶解してコーティング液（II）を調製した。コーティング機（ＨＣＦ(S)−１００Ｎ、（株）フロイント産業）内で、（４）で得た積層錠剤（Ｉ）に、該積層錠剤の重量が１錠当たり０．１５ｍｇ増加するまでコーティング液（II）を噴霧することにより、１錠当たり、化合物（Ｉ）１２．５ｍｇおよびピオグリタゾン１５ｍｇを含有する、積層錠剤（Ａ）を得た。
【０１４２】
【表１０】
【０１４３】
実施例１１
表１１に示す処方に従って、本発明の積層錠剤（Ａ）を製造した。
（１） 精製水（３５２５０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；２２５０ｇ）を溶解して結合液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、(株)パウレック）中で、化合物（IA）（化合物（Ｉ）の安息香酸塩；１３２６０ｇ）、マンニトール（４５６３０ｇ）及び微結晶セルロース（３９００ｇ）を均一に混合した後、結合液（Ｉ）（３２５００ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（６０１８０g）に、微結晶セルロース（７２５０ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（４３５０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（７２５ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合して、顆粒(Ｉ)を得た。
【０１４４】
（２） 精製水（３４２９０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；１８０２ｇ）を溶解して結合液（II）を調製した。精製水（７３３２０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；１９７６ｇ）を溶解し、さらに乳糖（１８７２０ｇ）を分散して懸濁液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、(株)パウレック）中で、塩酸ピオグリタゾン（１３５５０ｇ）、乳糖（３７２９０ｇ）及びクロスカルメロースナトリウム（２７０６ｇ）を均一に混合し、結合液（II）（２７９２０ｇ）を噴霧しながら造粒した後、さらに懸濁液（Ｉ）（７４１３０ｇ）を噴霧し、ついで乾燥することにより、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（６６０５０g）に、クロスカルメロースナトリウム（２０７５ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（２７３．６ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、顆粒（II）を得た。
【０１４５】
（３） 顆粒（Ｉ）（１００ｍｇ）及び顆粒（II）（１８０ｍｇ）を、ロータリー式打錠機（アクア０８２４２Ｌ２ＪＩ、菊水製作所）で８．５ｍｍφの杵を用いて積層状に成型し、素錠を得た。
【０１４６】
（４） 精製水（１２２５０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5 RW、信越化学工業（株）；１３６５ｇ）とタルク（２１０ｇ）を分散して分散液（Ｉ）を調製した。精製水（２６２５ｇ）に、酸化チタン（１６９．８ｇ）、黄色三二酸化鉄（３．６７５ｇ）および三二酸化鉄（１．５７５ｇ）を分散して分散液（II）を調製した。分散液（Ｉ）に分散液（II）および精製水（８７５ｇ）を加え、撹拌機（ＬＲ４００Ｄ、ヤマト科学）で撹拌混合し、コーティング液（Ｉ）を調製した。コーティング機（ＨＣＦ(S)−１００Ｎ、（株）フロイント産業）を用いて、（３）で得た素錠に、該素錠の重量が１錠当たり１０ｍｇ増加するまでコーティング液（Ｉ）を噴霧して、積層錠剤（Ｉ）を得た。
【０１４７】
（５） 精製水（１７１０ｇ）にマクロゴール６０００（９０ｇ）を溶解してコーティング液（II）を調製した。コーティング機（ＨＣＦ(S)−１００Ｎ、（株）フロイント産業）内で、（４）で得た積層錠剤（Ｉ）に、該積層錠剤の重量が１錠当たり０．１５ｍｇ増加するまでコーティング液（II）を噴霧することにより、１錠当たり、化合物（Ｉ）１２．５ｍｇおよびピオグリタゾン３０ｍｇを含有する、積層錠剤（Ａ）を得た。
【０１４８】
【表１１】
【０１４９】
実施例１２
表１２に示す処方に従って、本発明の積層錠剤（Ａ）を製造した。
（１） 精製水（３５２５０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；２２５０ｇ）を溶解して結合液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、(株)パウレック）中で、化合物（IA）（化合物（Ｉ）の安息香酸塩；１３２６０ｇ）、マンニトール（４５６３０ｇ）及び微結晶セルロース（３９００ｇ）を均一に混合した後、結合液（Ｉ）（３２５００ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（６０１８０g）に、微結晶セルロース（７２５０ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（４３５０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（７２５ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合して、顆粒(Ｉ)を得た。
【０１５０】
（２） 精製水（３４２９０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；１８０２ｇ）を溶解して結合液（II）を調製した。精製水（７３３２０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；１９７６ｇ）を溶解し、さらに乳糖（１８７２０ｇ）を分散して懸濁液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、(株)パウレック）中で、塩酸ピオグリタゾン（２０３３０ｇ）、乳糖（３０５２０ｇ）及びクロスカルメロースナトリウム（２７０６ｇ）を均一に混合し、結合液（II）（２７９２０ｇ）を噴霧しながら造粒した後、さらに懸濁液（Ｉ）（７４１３０ｇ）を噴霧し、ついで乾燥することにより、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（６６０５０g）に、クロスカルメロースナトリウム（２０７５ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（２７３．６ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、顆粒（II）を得た。
【０１５１】
（３） 顆粒（Ｉ）（１００ｍｇ）及び顆粒（II）（１８０ｍｇ）を、ロータリー式打錠機（アクア０８２４２Ｌ２ＪＩ、菊水製作所）で８．５ｍｍφの杵を用いて積層状に成型し、素錠を得た。
【０１５２】
精製水（１２２５０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5 RW、信越化学工業（株）；１３６５ｇ）とタルク（２１０ｇ）を分散して分散液（Ｉ）を調製した。精製水（２６２５ｇ）に、酸化チタン（１５７．５ｇ）、三二酸化鉄（１７．５０ｇ）を分散して分散液（II）を調製した。分散液（Ｉ）に分散液（II）および精製水（８７５ｇ）を加え、撹拌機（ＬＲ４００Ｄ、ヤマト科学）で撹拌混合し、コーティング液（Ｉ）を調製した。コーティング機（ＨＣＦ(S)−１００Ｎ、（株）フロイント産業）を用いて、（３）で得た素錠に、該素錠の重量が１錠当たり１０ｍｇ増加するまでコーティング液（Ｉ）を噴霧して、積層錠剤（Ｉ）を得た。
【０１５３】
（５） 精製水（１７１０ｇ）にマクロゴール６０００（９０ｇ）を溶解してコーティング液（II）を調製した。コーティング機（ＨＣＦ(S)−１００Ｎ、（株）フロイント産業）内で、（４）で得た積層錠剤（Ｉ）に、該積層錠剤の重量が１錠当たり０．１５ｍｇ増加するまでコーティング液（II）を噴霧することにより、１錠当たり、化合物（Ｉ）１２．５ｍｇおよびピオグリタゾン４５ｍｇを含有する、積層錠剤（Ａ）を得た。
【０１５４】
【表１２】
【０１５５】
実施例１３
表１３に示す処方に従って、本発明の積層錠剤（Ａ）を製造した。
（１） 精製水（３５２５０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；２２５０ｇ）を溶解して結合液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、(株)パウレック）中で、化合物（IA）（化合物（Ｉ）の安息香酸塩；２６５２０ｇ）、マンニトール（３２３７０ｇ）及び微結晶セルロース（３９００ｇ）を均一に混合した後、結合液（Ｉ）（３２５００ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（６０１８０g）に、微結晶セルロース（７２５０ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（４３５０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（７２５ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合して、顆粒(Ｉ)を得た。
【０１５６】
（２） 精製水（３４２９０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；１８０２ｇ）を溶解して結合液（II）を調製した。精製水（７３３２０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；１９７６ｇ）を溶解し、さらに乳糖（１８７２０ｇ）を分散して懸濁液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、(株)パウレック）中で、塩酸ピオグリタゾン（６７７７ｇ）、乳糖（４４０７０ｇ）及びクロスカルメロースナトリウム（２７０６ｇ）を均一に混合し、結合液（II）（２７９２０ｇ）を噴霧しながら造粒した後、さらに懸濁液（Ｉ）（７４１３０ｇ）を噴霧し、ついで乾燥することにより、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（６６０５０g）に、クロスカルメロースナトリウム（２０７５ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（２７３．６ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、顆粒（II）を得た。
【０１５７】
（３） 顆粒（Ｉ）（１００ｍｇ）及び顆粒（II）（１８０ｍｇ）を、ロータリー式打錠機（アクア０８２４２Ｌ２ＪＩ、菊水製作所）で８．５ｍｍφの杵を用いて積層状に成型し、素錠を得た。
【０１５８】
（４） 精製水（１２２５０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5 RW、信越化学工業（株）；１３６５ｇ）とタルク（２１０ｇ）を分散して分散液（Ｉ）を調製した。精製水（２６２５ｇ）に、酸化チタン（１５７．５ｇ）、黄色三二酸化鉄（１７．５ｇ）を分散して分散液（II）を調製した。分散液（Ｉ）に分散液（II）および精製水（８７５ｇ）を加え、撹拌機（ＬＲ４００Ｄ、ヤマト科学）で撹拌混合し、コーティング液（Ｉ）を調製した。コーティング機（ＨＣＦ(S)−１００Ｎ、（株）フロイント産業）を用いて、（３）で得た素錠に、該素錠の重量が１錠当たり１０ｍｇ増加するまでコーティング液（Ｉ）を噴霧して、積層錠剤（Ｉ）を得た。
【０１５９】
（５） 精製水（１７１０ｇ）にマクロゴール６０００（９０ｇ）を溶解してコーティング液（II）を調製した。コーティング機（ＨＣＦ(S)−１００Ｎ、（株）フロイント産業）内で、（４）で得た積層錠剤（Ｉ）に、該積層錠剤の重量が１錠当たり０．１５ｍｇ増加するまでコーティング液（II）を噴霧することにより、１錠当たり、化合物（Ｉ）２５ｍｇおよびピオグリタゾン１５ｍｇを含有する、積層錠剤（Ａ）を得た。
【０１６０】
【表１３】
【０１６１】
実施例１４
表１４に示す処方に従って、本発明の積層錠剤（Ａ）を製造した。
（１） 精製水（３５２５０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；２２５０ｇ）を溶解して結合液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、(株)パウレック）中で、化合物（IA）（化合物（Ｉ）の安息香酸塩；２６５２０ｇ）、マンニトール（３２３７０ｇ）及び微結晶セルロース（３９００ｇ）を均一に混合した後、結合液（Ｉ）（３２５００ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（６０１８０g）に、微結晶セルロース（７２５０ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（４３５０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（７２５ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合して、顆粒(Ｉ)を得た。
【０１６２】
（２） 精製水（３４２９０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；１８０２ｇ）を溶解して結合液（II）を調製した。精製水（７３３２０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；１９７６ｇ）を溶解し、さらに乳糖（１８７２０ｇ）を分散して懸濁液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、(株)パウレック）中で、塩酸ピオグリタゾン（１３５５０ｇ）、乳糖（３７２９０ｇ）及びクロスカルメロースナトリウム（２７０６ｇ）を均一に混合し、結合液（II）（２７９２０ｇ）を噴霧しながら造粒した後、さらに懸濁液（Ｉ）（７４１３０ｇ）を噴霧し、ついで乾燥することにより、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（６６０５０g）に、クロスカルメロースナトリウム（２０７５ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（２７３．６ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、顆粒（II）を得た。
【０１６３】
（３） 顆粒（Ｉ）（１００ｍｇ）及び顆粒（II）（１８０ｍｇ）を、ロータリー式打錠機（アクア０８２４２Ｌ２ＪＩ、菊水製作所）で８．５ｍｍφの杵を用いて積層状に成型し、素錠を得た。
【０１６４】
（４） 精製水（１２２５０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5 RW、信越化学工業（株）；１３６５ｇ）とタルク（２１０ｇ）を分散して分散液（Ｉ）を調製した。精製水（２６２５ｇ）に、酸化チタン（１５７．５ｇ）、黄色三二酸化鉄（１２．２５ｇ）および三二酸化鉄（５．２５ｇ）を分散して分散液（II）を調製した。分散液（Ｉ）に分散液（II）および精製水（８７５ｇ）を加え、撹拌機（ＬＲ４００Ｄ、ヤマト科学）で撹拌混合し、コーティング液（Ｉ）を調製した。コーティング機（ＨＣＦ(S)−１００Ｎ、（株）フロイント産業）を用いて、（３）で得た素錠に、該素錠の重量が１錠当たり１０ｍｇ増加するまでコーティング液（Ｉ）を噴霧して、積層錠剤（Ｉ）を得た。
【０１６５】
（５） 精製水（１７１０ｇ）にマクロゴール６０００（９０ｇ）を溶解してコーティング液（II）を調製した。コーティング機（ＨＣＦ(S)−１００Ｎ、（株）フロイント産業）内で、（４）で得た積層錠剤（Ｉ）に、該積層錠剤の重量が１錠当たり０．１５ｍｇ増加するまでコーティング液（II）を噴霧することにより、１錠当たり、化合物（Ｉ）２５ｍｇおよびピオグリタゾン３０ｍｇを含有する、積層錠剤（Ａ）を得た。
【０１６６】
【表１４】
【０１６７】
実施例１５
表１５に示す処方に従って、本発明の積層錠剤（Ａ）を製造した。
（１） 精製水（３５２５０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；２２５０ｇ）を溶解して結合液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、(株)パウレック）中で、化合物（IA）（化合物（Ｉ）の安息香酸塩；２６５２０ｇ）、マンニトール（３２３７０ｇ）及び結晶セルロース（３９００ｇ）を均一に混合した後、結合液（Ｉ）（３２５００ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（６０１８０g）に、結晶セルロース（７２５０ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（４３５０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（７２５ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合して、顆粒(Ｉ)を得た。
【０１６８】
（２） 精製水（３４２９０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；１８０２ｇ）を溶解して結合液（II）を調製した。精製水（７３３２０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；１９７６ｇ）を溶解し、さらに乳糖（１８７２０ｇ）を分散して懸濁液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、(株)パウレック）中で、塩酸ピオグリタゾン（２０３３０ｇ）、乳糖（３０５２０ｇ）及びクロスカルメロースナトリウム（２７０６ｇ）を均一に混合し、結合液（II）（２７９２０ｇ）を噴霧しながら造粒した後、さらに懸濁液（Ｉ）（７４１３０ｇ）を噴霧し、ついで乾燥することにより、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（６６０５０g）に、クロスカルメロースナトリウム（２０７５ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（２７３．６ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、顆粒（II）を得た。
【０１６９】
（３） 顆粒（Ｉ）（１００ｍｇ）及び顆粒（II）（１８０ｍｇ）を、ロータリー式打錠機（アクア０８２４２Ｌ２ＪＩ、菊水製作所）で８．５ｍｍφの杵を用いて積層状に成型し、素錠を得た。
【０１７０】
（４） 精製水（１２２５０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5 RW、信越化学工業（株）；１３６５ｇ）とタルク（２１０ｇ）を分散して分散液（Ｉ）を調製した。精製水（２６２５ｇ）に、酸化チタン（１２２．５ｇ）、三二酸化鉄（５２．５ｇ）を分散して分散液（II）を調製した。分散液（Ｉ）に分散液（II）および精製水（８７５ｇ）を加え、撹拌機（ＬＲ４００Ｄ、ヤマト科学）で撹拌混合し、コーティング液（Ｉ）を調製した。コーティング機（ＨＣＦ(S)−１００Ｎ、（株）フロイント産業）を用いて、（３）で得た素錠に、該素錠の重量が１錠当たり１０ｍｇ増加するまでコーティング液（Ｉ）を噴霧して、積層錠剤（Ｉ）を得た。
【０１７１】
（５） 精製水（１７１０ｇ）にマクロゴール６０００（９０ｇ）を溶解してコーティング液（II）を調製した。コーティング機（ＨＣＦ(S)−１００Ｎ、（株）フロイント産業）内で、（４）で得た積層錠剤（I）に、該積層錠剤の重量が１錠当たり０．１５ｍｇ増加するまでコーティング液（II）を噴霧することにより、１錠当たり、化合物（Ｉ）２５ｍｇおよびピオグリタゾン４５ｍｇを含有する、積層錠剤（Ａ）を得た。
【０１７２】
【表１５】
【０１７３】
実施例１６
表１６に示す処方に従って、本発明の被覆錠剤（Ａ）を製造した。
（１） 精製水（３８５４０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；２４６０ｇ）を溶解して結合液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、(株)パウレック）中で、化合物（IA）（３７４０ｇ）、マンニトール（５４３４０ｇ）及び微結晶セルロース（３８５０ｇ）を均一に混合した後、結合液（Ｉ）（３３０００ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（６０１３０ｇ）に、微結晶セルロース（７２４５ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（４３４７ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（７２４．５ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合して、顆粒を得た。得られた顆粒をロータリー式打錠機（アクエリアス０８３６ＳＳ２ＪII、菊水製作所）で９．５ｍｍφの杵を用いて重量３５０ｍｇで打錠して、１錠当たり化合物（Ｉ）を１２．５ｍｇ含有する裸錠を得た。
【０１７４】
（２） 精製水（３６５５０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5 EW、信越化学工業（株）；５８０５ｇ）とタルク（６４５．０ｇ）を溶解・懸濁してコーティング液（Ｉ）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−１２００ＤＳ、（株）パウレック）内で、（１）で得た裸錠に、該裸錠の重量が１錠当たり１５ｍｇ増加するまでコーティング液（Ｉ）を噴霧して、被覆錠剤（Ｉ）を得た。
【０１７５】
（３） 精製水（１３６０００ｇ）に塩酸ピオグリタゾン（５２９０ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（グレードSL-T、日本曹達(株)；４８０．０ｇ）、マンニトール（１７２７０ｇ）を溶解・懸濁して、コーティング液（II）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−１２００ＤＳ、（株）パウレック）内で、（２）で得た被覆錠剤（Ｉ）に、該被覆錠剤の重量が１錠当たり７５ｍｇ増加するまでコーティング液（II）を噴霧して、被覆錠剤（II）を得た。
【０１７６】
（４） 精製水（３５２００ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（TC-5 EW、信越化学工業（株）；５７６０ｇ）とマクロゴール６０００（１１５２ｇ）を溶解してＨＰＭＣ溶液（Ｉ）を調製した。精製水（８３２０ｇ）に、酸化チタン（７４５．０ｇ）、黄色三二酸化鉄（２３．０４ｇ）を分散して分散液（Ｉ）を得た。ＨＰＭＣ溶液（Ｉ）に分散液（Ｉ）を加え、撹拌機（ＭＸＤ−２３０２、佐竹化学機械）で撹拌混合し、コーティング液（III）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−１２００ＤＳ、（株）パウレック）内で、（３）で得た被覆錠剤（II）に、該被覆錠剤の重量が１錠当たり１２ｍｇ増加するまでコーティング液（III）を噴霧して、１錠当たり、化合物（Ｉ）１２．５ｍｇおよびピオグリタゾン１５ｍｇを含有する、被覆錠剤（Ａ）を得た。
【０１７７】
【表１６】
【０１７８】
実施例１７
実施例１６と同様の方法を用いて、表１７の処方に従って１錠当たり、化合物（Ｉ）２５ｍｇおよびピオグリタゾン１５ｍｇを含有する、被覆錠剤（Ａ）を得ることができる。
【０１７９】
【表１７】
【０１８０】
実施例１８
表１８に示す処方に従って、本発明の被覆錠剤（Ａ）を製造した。
（１） 精製水（３８５４０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；２４６０ｇ）を溶解して結合液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、(株)パウレック）中で、化合物（IA）（７４８０ｇ）、マンニトール（５０６００ｇ）及び微結晶セルロース（３８５０ｇ）を均一に混合した後、結合液（Ｉ）（３３０００ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（６０１３０ｇ）に、微結晶セルロース（７２４５ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（４３４７ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（７２４．５ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合して、顆粒を得た。得られた顆粒をロータリー式打錠機（アクエリアス０８３６ＳＳ２ＪII、菊水製作所）で９．５ｍｍφの杵を用いて重量３５０ｍｇで打錠して、１錠当たり化合物（Ｉ）を２５ｍｇ含有する裸錠を得た。
【０１８１】
（２） 精製水（３６５５０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5 EW、信越化学工業（株）；５８０５ｇ）とタルク（６４５．０ｇ）を溶解・懸濁してコーティング液（Ｉ）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−１２００ＤＳ、（株）パウレック）内で、（１）で得た裸錠に、該裸錠の重量が１錠当たり１５ｍｇ増加するまでコーティング液（Ｉ）を噴霧して、被覆錠剤（Ｉ）を得た。
【０１８２】
（３） 精製水（２３５０００ｇ）に塩酸ピオグリタゾン（１２９５０ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（グレードSL-T、日本曹達(株)；１１７５ｇ）、マンニトール（４２７９０ｇ）を溶解・懸濁して、コーティング液（II）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−１２００ＤＳ、（株）パウレック）内で、（２）で得た被覆錠剤（Ｉ）に、該被覆錠剤の重量が１錠当たり２２５ｍｇ増加するまでコーティング液（II）を噴霧して、被覆錠剤（II）を得た。
【０１８３】
（４） 精製水（３６０８０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（TC-5 EW、信越化学工業（株）；５９４０ｇ）とマクロゴール６０００（１１８８ｇ）を溶解してＨＰＭＣ溶液（Ｉ）を調製した。精製水（８８００ｇ）に、酸化チタン（５５４．４ｇ）、三二酸化鉄（２３７．６ｇ）を分散して分散液（Ｉ）を得た。ＨＰＭＣ溶液（Ｉ）に分散液（Ｉ）を加え、撹拌機（ＭＸＤ−２３０２、佐竹化学機械）で撹拌混合し、コーティング液（III）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−１２００ＤＳ、（株）パウレック）内で、（３）で得た被覆錠剤（II）に、該被覆錠剤の重量が１錠当たり１８ｍｇ増加するまでコーティング液（III）を噴霧して、１錠当たり、化合物（Ｉ）２５ｍｇおよびピオグリタゾン４５ｍｇを含有する、被覆錠剤（Ａ）を得た。
【０１８４】
【表１８】
【０１８５】
実施例１９
実施例１８と同様の方法を用いて表１９の処方に従って１錠当たり、化合物（Ｉ）１２．５ｍｇおよびピオグリタゾン４５ｍｇを含有する、被覆錠剤（Ａ）を得ることができる。
【０１８６】
【表１９】
【０１８７】
比較例１
化合物（IA）を５０ｍｇ秤量した。
【０１８８】
比較例２
化合物（IA）８００ｍｇと塩酸ピオグリタゾン ７９３．４４ｍｇを乳棒、乳鉢で均一に混合し、化合物（IA）/塩酸ピオグリタゾン（１：１）混合物を得た。
【０１８９】
比較例３
化合物（IA）１２００ｍｇと乳糖 ６０００ｍｇを乳棒、乳鉢で均一に混合し、化合物（IA）/乳糖（１：５）混合物を得た。
【０１９０】
比較例４
表２０に示す処方に従って、化合物（Ｉ）およびピオグリタゾンを含有する単層錠剤（Ａ）を製造した。
【０１９１】
精製水（２０６．８ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；１３．２ｇ）を溶解して結合液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＬＡＢ−１、(株)パウレック）中で、化合物（IA）（１０９．１ｇ）、塩酸ピオグリタゾン（１４９．６ｇ）、乳糖（１６９．４ｇ）及び微結晶セルロース（５２．８ｇ）を均一に混合後、結合液（Ｉ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（４４９．２g）に、クロスカルメロースナトリウム（２８．８ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（２ｇ）を加えて、タンブラー混合機（ＴＭ−１５、昭和化学機械工作所）で混合し、顆粒を得た。得られた顆粒をロータリー式打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で８．５ｍｍφの杵を用いて重量２４０ｍｇで打錠し、１錠当たり、化合物（Ｉ）５０ｍｇおよびピオグリタゾン４５ｍｇを含有する、単層錠剤（Ａ）を得た。
【０１９２】
【表２０】
【０１９３】
比較例５
表２１に示す処方に従って、賦形剤としてマンニトールを用いる以外、比較例４と同様の方法により、１錠当たり、化合物（Ｉ）５０ｍｇおよびピオグリタゾン４５ｍｇを含有する、単層錠剤（Ｂ）を製造した。
【０１９４】
【表２１】
【０１９５】
実験例１
比較例１の化合物（IA）（５０ｍｇ）、比較例２の混合物（９９．５９ｍｇ）、ならびに実施例１および実施例２の錠剤を、40℃75％ＲＨにてガラス瓶開栓または60℃にてガラス瓶密栓の条件下で保存し、化合物（IA）として残存する安息香酸量を測定することにより、化学安定性を評価した。結果を表２２に示す。
【０１９６】
【表２２】
【０１９７】
表２２に示されるとおり、本発明の錠剤は、化学安定性に優れることが示された。
【０１９８】
実験例２
比較例３の混合物（４０８ｍｇ）、ならびに比較例４、実施例１および実施例２の錠剤を、各々、60℃ガラス瓶密栓の条件下で保存した後、化合物（Ｉ）に由来する総類縁物質（化合物（Ｉ）のデスメチル体、ジベンジル体、ダイマー等の合計）量を測定した。結果を表２３に示す。
【０１９９】
【表２３】
【０２００】
表２３に示されるとおり、本発明の錠剤は、化学安定性に優れることが示された。
【０２０１】
実験例３
比較例５、実施例１、実施例２および実施例３の錠剤について、０．３Ｍ 塩酸・塩化カリウム緩衝液（３７℃、ｐＨ２．０、９００ｍＬ）を用いたパドル法（５０ｒｐｍ）により、塩酸ピオグリタゾンの溶出性を評価した。結果を表２４に示す。表中の値は、各々、錠剤３〜６個の溶出率の平均値を示す。
【０２０２】
【表２４】
【０２０３】
表２４に示されるとおり、本発明の錠剤は、保存の前後で、ピオグリタゾンの溶出性に優れることが示された。
【０２０４】
実験例４
実施例１、実施例２および実施例３の錠剤について、０．３Ｍ 塩酸・塩化カリウム緩衝液（３７℃、ｐＨ２．０、９００ｍＬ）を用いたパドル法（５０ｒｐｍ）により、化合物（Ｉ）の溶出性を評価した。結果を表２５に示す。表中の値は、各々、錠剤３個の溶出率の平均値を示す。
【０２０５】
【表２５】
【０２０６】
表２５に示されるとおり、本発明の錠剤は、保存の前後で、化合物（Ｉ）の溶出性に優れることが示された。
【産業上の利用可能性】
【０２０７】
本発明の固形製剤は、糖尿病治療薬などとして有用であり、優れた溶出性と化学安定性と溶出安定性を兼ね備えている。
【０２０８】
本出願は、日本で出願された特願２００７−０２３５９４を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、糖尿病治療薬などとして有用な、２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−ベンゾニトリル（一般名：アログリプチン（Ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）；以下、化合物（Ｉ）と称することがある）またはその塩と、ピオグリタゾンまたはその塩とを含有する固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本発明に用いられる化合物（Ｉ）は、インスリン分泌を高めるホルモンであるグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）を分解する酵素であるジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害薬として報告されている（特許文献１）。
しかし、化合物（Ｉ）またはその塩とピオグリタゾンまたはその塩とを含有する製剤は報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許公開公報２００５／０２６１２７１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
発明の開示
ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬である化合物（Ｉ）、およびピオグリタゾンは、それぞれが糖尿病などの治療に有効であり、両者を活性成分として含む製剤（合剤）を提供することは臨床上の有用性が極めて高い。しかし、複数の活性成分を含む製剤の実用化は、単一の活性成分からなる製剤に比べると容易ではない。例えば、製剤からの活性成分の溶出速度は、投与後の経時的薬効プロファイルに影響しうることから、製剤の実用化においては、活性成分の溶出速度が最適となるよう製剤組成を調節する必要がある。しかし、合剤の場合には、各活性成分について溶出速度を最適化する必要があり、製剤学的な困難性が高い。また、合剤に含まれる複数の活性成分が互いに作用することによる悪影響（経時的な活性成分の分解や活性低下などの保存または化学安定性の低下、経時的な活性成分溶出パターンの変化などの溶出安定性の低下など）を抑制する必要もある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意研究を行った結果、化合物（Ｉ）またはその塩と第１の賦形剤として糖または糖アルコールを含有する第１の部分(part)、およびピオグリタゾンまたはその塩と第２の賦形剤として糖または糖アルコールを含有する第２の部分をそれぞれ調製し、これらの２つの部分を含有する固形製剤とすることによって、各活性成分の溶出速度を調節でき、かつ活性成分が互いに作用することによる悪影響を抑えることができることを見出し、更なる研究の結果、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、
［１］ 以下の第１および第２の部分を含む固形製剤：
（１）化合物（Ｉ）またはその塩と、第１の賦形剤として糖または糖アルコールを含む、第１の部分；および
（２）ピオグリタゾンまたはその塩と、第２の賦形剤として糖または糖アルコールを含む、第２の部分、
［２］ 糖または糖アルコールが、乳糖、ショ糖、エリスリトールまたはマンニトールである、上記［１］記載の固形製剤、
［３］ 第１および第２の賦形剤が、マンニトールである、上記［２］記載の固形製剤、
［４］ 第１の部分からなる内核、および第２の部分からなる外層を含む被覆錠剤である、上記［３］記載の固形製剤、
［５］ 第１の賦形剤が、マンニトールであり、第２の賦形剤が、乳糖である、上記［２］記載の固形製剤、
［６］ 第２の部分からなる内核、および第１の部分からなる外層を含む被覆錠剤である、上記［５］記載の固形製剤、
［７］ 第１の部分からなる第１層、および第２の部分からなる第２層を含む積層錠剤である、上記［５］記載の固形製剤、
などに関する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の固形製剤は、糖尿病治療薬などとして有用であり、該製剤に含まれる活性成分の溶出速度を最適化することができ、かつ活性成分が互いに作用することによる悪影響（経時的な活性成分の分解や活性低下などの保存または化学安定性の低下、経時的な活性成分溶出パターンの変化などの溶出安定性の低下など）を抑えることができる。
【０００８】
発明の詳細な説明
以下に、本発明の固形製剤を詳細に説明する。
本発明の固形製剤における第１および第２の部分（part）は、各々独立した組成物として存在し得る組成物または構成成分（component）を意味する。
【０００９】
（１）第１の部分
本発明における第１の部分は、化合物（Ｉ）またはその塩と、第１の賦形剤として糖または糖アルコールを含有する部分（組成物）である。
本明細書中、第１の賦形剤として用いられる「糖または糖アルコール」を、単に「第１の賦形剤」と略記することがある。
【００１０】
化合物（Ｉ）の塩としては、薬理学的に許容し得る塩、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、安息香酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
【００１１】
化合物（Ｉ）の塩の好適な例としては、安息香酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられ、好ましくは安息香酸との塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）またはその塩は、好ましくは、化合物（Ｉ）の安息香酸塩、化合物（Ｉ）のトリフルオロ酢酸塩、または化合物（Ｉ）のｐ−トルエンスルホン酸塩であり、より好ましくは、化合物（Ｉ）の安息香酸塩（本明細書中、化合物（ＩＡ）と略記することがある）である。
【００１２】
化合物（Ｉ）またはその塩の含量は、本発明における第１の部分１００重量部に対して、好ましくは０．１〜９０重量部、より好ましくは０．５〜８０重量部、さらに好ましくは１〜７０重量部である。
【００１３】
第１の賦形剤における糖としては、例えば、乳糖、ショ糖、果糖、ブドウ糖などが挙げられ、好ましくは、乳糖またはショ糖である。
【００１４】
第１の賦形剤における糖アルコールとしては、例えば、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトールなどが挙げられ、好ましくは、エリスリトールまたはマンニトールであり、より好ましくは、マンニトールである。
これらの糖または糖アルコールは、単独で用いてもよいし、二種以上を組合わせて用いてもよい。
第１の賦形剤は、好ましくは、乳糖、ショ糖、エリスリトールまたはマンニトールであり、より好ましくは、マンニトールである。
【００１５】
本発明における第１の賦形剤の使用量は、上記第１の部分１００重量部に対して、好ましくは５〜９９重量部、より好ましくは１０〜９５重量部、さらに好ましくは２０〜９０重量部である。
【００１６】
また、第１の賦形剤に対する化合物（Ｉ）またはその塩の重量比（化合物（Ｉ）またはその塩：第１の賦形剤）は、好ましくは０．００１〜１５：１、より好ましくは０．００５〜１０：１、さらに好ましくは０．０１〜５：１である。
【００１７】
上記第１の部分は、後述する第２の部分と一緒に固形製剤を形成でき、かつ生体に投与（好ましくは経口投与）可能であれば如何なる形状、大きさであってもよい。また、第１の部分は、如何なる内部構造を有していてもよく、内部が均一であっても不均一であってもよい。
【００１８】
上記第１の部分は、さらに製剤分野において慣用の添加剤を含有していてもよい。該添加剤としては、例えば、糖または糖アルコール以外の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤、酸味料、香料、流動化剤、コーティング基剤、コーティング添加剤などが挙げられる。これら添加剤は、特に述べない限り、製剤分野において慣用の量が用いられる。
上記第１の部分は、化合物（Ｉ）またはその塩と第１の賦形剤とを、必要により上記添加剤とともに、自体公知の方法に従って混合し、次いで、剤形に応じて、圧縮成形または第２の部分に被覆することによって製造することができる。
【００１９】
糖または糖アルコール以外の賦形剤の好適な例としては、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、有孔デンプン等のデンプン類；無水リン酸カルシウム、結晶セルロース（例、微結晶セルロース）、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。これらのなかでも、結晶セルロースが好ましい。
該糖または糖アルコール以外の賦形剤の使用量は、上記第１の部分１００重量部に対して、好ましくは１〜４０重量部、より好ましくは５〜３０重量部、さらに好ましくは１０〜２０重量部である。
【００２０】
崩壊剤の好適な例としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。これらのなかでも、クロスカルメロースナトリウムが好ましい。
該崩壊剤の使用量は、上記第１の部分１００重量部に対して、好ましくは０．１〜３０重量部、より好ましくは１〜２０重量部、さらに好ましくは２〜１０重量部である。
【００２１】
結合剤の好適な例としては、結晶セルロース（例、微結晶セルロース）、ヒドロキシプロピルセルロース［例、グレード：Ｌ、ＳＬ、ＳＬ−Ｔ、ＳＳＬ（商品名）；日本曹達（株）］、ヒドロキシプロピルメチルセルロース［例、ＴＣ−５（グレード：ＭＷ、Ｅ、ＥＷ、Ｒ、ＲＷ）（商品名）；信越化学（株）］、ポリビニルピロリドン、アラビアゴムなどが挙げられる。これらのなかでも、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
該結合剤の使用量は、上記第１の部分１００重量部に対して、好ましくは０．１〜４０重量部、より好ましくは０．５〜３０重量部、さらに好ましくは１〜２０重量部である。
【００２２】
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。これらのなかでも、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。
該滑沢剤の使用量は、上記第１の部分１００重量部に対して、好ましくは０．０１〜５重量部、より好ましくは０．０５〜３重量部、さらに好ましくは０．１〜２重量部である。
【００２３】
着色剤の好適な例としては、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などが挙げられる。
【００２４】
ｐＨ調整剤の好適な例としては、クエン酸またはその塩、リン酸またはその塩、炭酸またはその塩、酒石酸またはその塩、フマル酸またはその塩、酢酸またはその塩、アミノ酸またはその塩などが挙げられる。
界面活性剤の好適な例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールなどが挙げられる。
【００２５】
安定化剤の好適な例としては、トコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類などが挙げられる。
酸味料の好適な例としては、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
【００２６】
香料の好適な例としては、メントール、ハッカ油、レモン油、バニリンなどが挙げられる。
【００２７】
流動化剤の好適な例としては、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルクなどが挙げられる。
【００２８】
コーティング基剤の好適な例としては、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
【００２９】
糖衣基剤としては、白糖が用いられる。さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
【００３０】
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース［例、グレード：Ｌ、ＳＬ、ＳＬ−Ｔ、ＳＳＬ（商品名）；日本曹達（株）］、ヒドロキシプロピルメチルセルロース［例、ＴＣ−５（グレード：ＭＷ、Ｅ、ＥＷ、Ｒ、ＲＷ）（商品名）；信越化学（株）］、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ［オイドラギットＥ（商品名）］、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。
【００３１】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ［オイドラギットＬ（商品名）］、メタアクリル酸コポリマーＬＤ［オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）］、メタアクリル酸コポリマーＳ［オイドラギットＳ（商品名）］などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
【００３２】
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ［オイドラギットＲＳ（商品名）］、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液［オイドラギットＮＥ（商品名）］などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
【００３３】
コーティング添加剤の好適な例としては、酸化チタンなどの遮光剤、タルクなどの流動化剤、および／または三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などの着色剤；ポリエチレングリコール［例、マクロゴール６０００（商品名）］、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、ポリソルベート類などの可塑剤；クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などの有機酸；などが挙げられる。
【００３４】
上記した添加剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
上記第１の部分は、好ましくは、化合物（Ｉ）またはその塩（好ましくは化合物（Ｉ）の安息香酸塩）；第１の賦形剤（好ましくはマンニトール）；糖または糖アルコール以外の賦形剤（好ましくは結晶セルロース）；崩壊剤（好ましくはクロスカルメロースナトリウム）；結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）；および滑沢剤（好ましくはステアリン酸マグネシウム）を含有する。
【００３５】
（２）第２の部分
本発明における第２の部分とは、ピオグリタゾンまたはその塩と、第２の賦形剤として糖または糖アルコールを含む部分（組成物）である。
本明細書中、第２の賦形剤として用いられる「糖または糖アルコール」を、単に「第２の賦形剤」と略記することがある。
【００３６】
ピオグリタゾンの塩としては、薬理学的に許容し得る塩、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。これらの塩としては、上記化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。
【００３７】
ピオグリタゾンの塩の好適な例としては、塩酸との塩が挙げられる。
ピオグリタゾンまたはその塩としては、塩酸ピオグリタゾンが好ましい。
【００３８】
当該ピオグリタゾンまたはその塩の含量は、上記第２の部分１００重量部に対して、好ましくは０．１〜６０重量部、より好ましくは１〜５０重量部、さらに好ましくは２〜４０重量部である。
【００３９】
第２の賦形剤における糖および糖アルコールとしては、それぞれ第１の賦形剤における糖および糖アルコールとして例示したものが用いられる。
第２の賦形剤は、好ましくは、乳糖、ショ糖、エリスリトール、マンニトールであり、より好ましくは、乳糖、マンニトールである。
【００４０】
本発明における第２の賦形剤の使用量は、上記第２の部分１００重量部に対して、好ましくは５〜９９重量部、より好ましくは１０〜９５重量部、さらに好ましくは２０〜９０重量部である。
【００４１】
また、第２の賦形剤に対するピオグリタゾンまたはその塩の重量比（ピオグリタゾンまたはその塩：第２の賦形剤）は、好ましくは０．００１〜３０：１、より好ましくは０．００５〜１０：１、さらに好ましくは０．０１〜１：１である。
【００４２】
上記第２の部分は、前述した第１の部分と一緒に固形製剤を形成でき、かつ生体に投与（好ましくは経口投与）可能であれば如何なる形状、大きさであってもよい。また、第２の部分は、如何なる内部構造を有していてもよく、内部が均一であっても不均一であってもよい。
【００４３】
上記第２の部分は、さらに製剤分野において慣用の添加剤を含有していてもよく、公知の方法に従って製造することができる。該添加剤としては、上記第１の部分で述べたもの（例えば、糖または糖アルコール以外の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤、酸味料、香料、流動化剤、コーティング基剤、コーティング添加剤など）が挙げられる。これら添加剤は、特に述べない限り、製剤分野において慣用の量が用いられる。
【００４４】
上記第２の部分は、ピオグリタゾンまたはその塩と第２の賦形剤とを、必要により上記添加剤とともに、自体公知の方法に従って混合し、次いで剤形に応じて、圧縮成形または第１の部分に被覆することによって製造することができる。
【００４５】
ここで、第２の部分における糖または糖アルコール以外の賦形剤の使用量は、上記第２の部分１００重量部に対して、好ましくは０.１〜４０重量部、より好ましくは０.１〜３０重量部、さらに好ましくは０.１〜２０重量部である。
【００４６】
第２の部分における崩壊剤の使用量は、上記第２の部分１００重量部に対して、好ましくは０．１〜３０重量部、より好ましくは１〜２０重量部、さらに好ましくは２〜１０重量部である。
【００４７】
第２の部分における結合剤の使用量は、上記第２の部分１００重量部に対して、好ましくは０．１〜３０重量部、より好ましくは０．５〜２０重量部、さらに好ましくは１〜１０重量部である。
【００４８】
第２の部分における滑沢剤の使用量は、上記第２の部分１００重量部に対して、好ましくは０．０１〜５重量部、より好ましくは０．０５〜１重量部、さらに好ましくは０．１〜０．５重量部である。
【００４９】
第２の部分におけるその他の添加剤の使用量は、それぞれ、製剤分野で慣用の量が用いられる。
【００５０】
上記第２の部分は、好ましくは、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸ピオグリタゾン）；第２の賦形剤（好ましくは乳糖またはマンニトール）；および結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）を含有する。
【００５１】
本発明の固形製剤における、第１の部分に対する第２の部分の重量比（第２の部分：第１の部分）は、好ましくは０．０１〜１００：１、より好ましくは０．０５〜１０：１、さらに好ましくは０．１〜５：１である。
【００５２】
また、化合物（Ｉ）およびピオグリタゾンは、溶媒和物（例えば、水和物）であっても、無溶媒和物であってもよい。
さらに、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ，１４Ｃ，３５Ｓ，１２５Ｉ）で標識されていてもよい。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体でもよい。
【００５３】
本発明の固形製剤は、第１の部分と第２の部分とが一体的に成型された製剤であれば特に制限はなく、これらの部分を、必要により上記添加剤とともに、自体公知の方法に従って混合し、圧縮成形するか、または一方の部分に他方の部分を被覆することによって製造することができる。
【００５４】
また、本発明の固形製剤は、第１の部分と第２の部分との間に、不活性な中間層を有していてもよい。
【００５５】
本発明の固形製剤が中間層を有する場合、中間層は、第１の部分１００重量部に対して、好ましくは０．１〜１０００重量部、より好ましくは０．５〜５００重量部、さらに好ましくは１〜２００重量部の割合で形成される。
【００５６】
本発明の固形製剤が、このような中間層を有する場合、活性成分が互いに作用することによる悪影響（経時的な活性成分の分解や活性低下などの保存または化学安定性の低下、経時的な活性成分溶出パターンの変化などの溶出安定性の低下など）をより効果的に抑えることができる。
【００５７】
本発明の固形製剤の具体例としては、［１］第１の部分からなる内核および第２の部分からなる外層を含む被覆錠剤（本明細書中、「被覆錠剤（Ａ）」と略記することがある）；［２］第２の部分からなる内核および第１の部分からなる外層を含む被覆錠剤（本明細書中、「被覆錠剤（Ｂ）」と略記することがある）；［３］第１の部分からなる第１層および第２の部分からなる第２層を含む積層錠剤（本明細書中、「積層錠剤（Ａ）」と略記することがある）が例示される。
【００５８】
上記被覆錠剤（Ａ）では、第１および第２の賦形剤は、共に、マンニトールが好ましい。
【００５９】
本発明の被覆錠剤（Ａ）は、例えば、以下の製造工程にしたがって製造することができる。
【００６０】
第１の部分からなる内核は、例えば、化合物（Ｉ）またはその塩と第１の賦形剤を、必要に応じて添加剤と共に、造粒することによって製造することができる。また、造粒の後、必要により乾燥、整粒などの操作を行ってもよい。
該添加剤は、好ましくは、糖または糖アルコール以外の賦形剤（好ましくは結晶セルロース）；崩壊剤（好ましくはクロスカルメロースナトリウム）；結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）；および滑沢剤（好ましくはステアリン酸マグネシウム）などである。
【００６１】
上記第１の部分からなる内核は、好ましくは、以下の製造工程にしたがって製造することができる。
１）化合物（Ｉ）またはその塩（好ましくは化合物（Ｉ）の安息香酸塩）；第１の賦形剤（好ましくはマンニトール）；および糖または糖アルコール以外の賦形剤（好ましくは結晶セルロース）を、結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）の溶媒（例、水、アセトン、エチルアルコール、プロピルアルコール、およびこれらの適宜の割合での混合液；好ましくは水）分散液を用いて造粒する。
ここで、分散液は、溶液あるいは懸濁液のいずれであってもよく、本明細書中の「分散液」は、溶液および懸濁液のいずれをも含む。
【００６２】
２）得られた造粒物を乾燥し、整粒した後、得られた整粒末と崩壊剤（好ましくはクロスカルメロースナトリウム）、滑沢剤（好ましくはステアリン酸マグネシウム）、および、必要に応じて、糖または糖アルコール以外の賦形剤（好ましくは結晶セルロース）とを混合する。
３）得られた混合物を圧縮成形（好ましくは打錠）する。
【００６３】
一方、第２の部分からなる外層は、例えば、ピオグリタゾンまたはその塩と第２の賦形剤を、必要に応じて添加剤と共に、上記第１の部分に適用(apply)することによって製造することができる。
当該適用は、例えば、圧縮成形、コーティングなどによって行われる。また、該添加剤は、好ましくは結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）などである。
【００６４】
上記第２の部分からなる外層は、好ましくは、以下の製造工程にしたがって製造することができる。
１）第１の部分からなる内核を、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸ピオグリタゾン）、第２の賦形剤（好ましくはマンニトール）および結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）の溶媒（例、水、アセトン、エチルアルコール、プロピルアルコール、およびこれらの適宜の割合での混合液；好ましくは水）分散液を用いてコーティングする。
【００６５】
被覆錠剤（Ａ）を製造する際、内核と外層の直接接触を回避することを目的として、これらの間に不活性な中間層を設けることが好ましい。該中間層は、例えば、上記したコーティング基剤およびコーティング添加剤を含有する。該中間層は、好ましくは、水溶性フィルムコーティング基剤（好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）および流動化剤（好ましくは、タルク）を含有する。
【００６６】
上記被覆錠剤（Ａ）において、外層は、内核１００重量部に対して、好ましくは０．１〜１０００重量部、より好ましくは１〜３００重量部、さらに好ましくは１０〜１００重量部の割合で形成される。
【００６７】
また、上記被覆錠剤（Ａ）において、中間層は、内核１００重量部に対して、好ましくは０．１〜３０重量部、より好ましくは０．５〜２０重量部、さらに好ましくは１〜１０重量部の割合で形成される。
【００６８】
上記被覆錠剤（Ｂ）では、第１の賦形剤がマンニトール、第２の賦形剤が乳糖であることが好ましい。
【００６９】
上記被覆錠剤（Ｂ）は、内核として第２の部分を、外層として第１の部分を用いる以外は、被覆錠剤（Ａ）と同様にして製造することができる。
上記被覆錠剤（Ｂ）において、外層は、内核１００重量部に対して、好ましくは１〜３００重量部、より好ましくは５〜２００重量部、さらに好ましくは１０〜８０重量部の割合で形成される。
【００７０】
上記積層錠剤（Ａ）に関して、第１の賦形剤がマンニトール、第２の賦形剤が乳糖であることが好ましい。
【００７１】
積層錠剤（Ａ）は、例えば、以下の製造工程にしたがって製造することができる。
化合物（Ｉ）またはその塩と第１の賦形剤とを、必要に応じて添加剤と混合し、得られた混合物を造粒することにより、第１層を製造する。造粒の後、必要により乾燥、整粒などの操作を行ってもよい。
次いで、ピオグリタゾンまたはその塩と第２の賦形剤とを、必要に応じて添加剤と共に混合し、得られた混合物を上記第１層に層を形成するように積み重ねて、圧縮成形（好ましくは打錠）する。
この際、各層の直接接触を回避するために、各層の間に不活性な中間層を設けてもよい。該中間層は、例えば、上記した結合剤を含有する。
【００７２】
積層錠剤（Ａ）は、好ましくは、以下の製造工程にしたがって製造することができる。
１）化合物（Ｉ）またはその塩（好ましくは化合物（Ｉ）の安息香酸塩）；第１の賦形剤（好ましくはマンニトール）；および糖または糖アルコール以外の賦形剤（好ましくは結晶セルロース）を、結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）の溶媒（例、水、アセトン、エチルアルコール、プロピルアルコール、およびこれらの適宜の割合での混合液；好ましくは水）分散液を用いて造粒する。
２）得られた造粒物を乾燥し、整粒した後、得られた整粒末と、崩壊剤（好ましくはクロスカルメロースナトリウム）、滑沢剤（好ましくはステアリン酸マグネシウム）、および、必要に応じて、糖または糖アルコール以外の賦形剤（好ましくは結晶セルロース）、とを混合して、顆粒を得る。
３−１）ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸ピオグリタゾン）；第２の賦形剤（好ましくは乳糖）；および崩壊剤（好ましくはクロスカルメロースナトリウム）を、結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）の溶媒（例、水、アセトン、エチルアルコール、プロピルアルコール、およびこれらの適宜の割合での混合液；好ましくは水）分散液を用いて造粒する。
３−２）得られた造粒物を、さらに結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）および第２の賦形剤（好ましくは乳糖）の溶媒（例、水、アセトン、エチルアルコール、プロピルアルコール、およびこれらの適宜の割合での混合液；好ましくは水）分散液を用いて造粒する。
４）造粒物を乾燥し、整粒した後、得られた整粒末と、崩壊剤（好ましくはクロスカルメロースナトリウム）および滑沢剤（好ましくはステアリン酸マグネシウム）とを混合して、顆粒を得る。
５）上記４）で得た顆粒と上記２）の顆粒を、層状に積み重ねて圧縮成形（好ましくは打錠）する。
上記工程における分散液は、溶液あるいは懸濁液のいずれであってもよい。
各活性成分の溶出速度を調節し、かつ活性成分が互いに作用することによる悪影響を抑えるためには、上記３−２）の工程が特に重要である。
【００７３】
上記積層錠剤（Ａ）において、第２層は、第１層１００重量部に対して、好ましくは１〜１０００重量部、より好ましくは５〜５００重量部、さらに好ましくは１０〜３００重量部の割合で形成される。
また、上記積層錠剤（Ａ）において、中間層は、第１層１００重量部に対して、好ましくは０．１〜１０００重量部、より好ましくは０．５〜５００重量部、さらに好ましくは1〜２００重量部の割合で形成される。
【００７４】
上記被覆錠剤（Ａ）または（Ｂ）あるいは積層錠剤（Ａ）を、カプセル（例、ゼラチンカプセル）に充填することによって製造されるカプセル剤も本発明の固形製剤に含まれる。
本発明の固形製剤は、好ましくは、被覆錠剤（Ａ）および積層錠剤（Ａ）であり、より好ましくは積層錠剤（Ａ）である。
【００７５】
また、上記被覆錠剤（Ａ）または（Ｂ）や積層錠剤（Ａ）を、上記コーティング剤およびコーティング添加剤によってフィルムコーティングすることによって製造されるフィルムコーティング製剤も本発明の固形製剤に含まれる。
【００７６】
また、本発明の固形製剤には、識別性のための刻印あるいは文字を印刷してあってもよく、分割用の割線を付してあってもよい。
【００７７】
本発明の固形製剤は、服用性、製剤強度などの観点から、フィルムコーティングされていることが好ましい。
前記製造工程において、混合、圧縮成形、コーティングなどの操作は、製剤技術分野において慣用の方法にしたがって行われる。
【００７８】
混合は、例えば、Ｖ型混合機、タンブラー混合機などの混合機；および高速攪拌造粒機、流動層造粒乾燥機、押し出し造粒機、ローラーコンパクターなどの造粒機を用いて行われる。
【００７９】
圧縮成形は、例えば、単発錠剤機、ロータリー式打錠機などを用いて行われる。
なお、単発錠剤機、ロータリー式打錠機などを用いる際には、通常１〜３５ｋＮ/ｃｍ２（好ましくは５〜３５ｋＮ/ｃｍ２）の打錠圧を採用することが好ましく、さらに、キャッピング防止を目的として、テーパー形状の臼を用いることが好ましい。
【００８０】
コーティングは、例えば、フィルムコーティング装置などを用いて行われる。
【００８１】
本発明の固形製剤は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、サル、ヒト）に対して、経口的あるいは非経口的に安全に投与することができる。
【００８２】
本発明の固形製剤および該固形製剤に含まれる各活性成分は、例えば、糖尿病［例、１型糖尿病、２型糖尿病、１.５型糖尿病（ＬＡＤＡ(Latent Autoimmune Diabetes in Adults)）、妊娠糖尿病、インスリン分泌不全型糖尿病、肥満型糖尿病、耐糖能不全(ＩＧＴ(Impaired Glucose Tolerance))、ＩＦＧ(Impaired Fasting Glucose)、ＩＦＧ(Impaired Fasting Glycaemia)］、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、動脈硬化症、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、肥満症、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症）、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症）、高血圧、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、代謝不全症候群（Dysmetabolic syndrome）などの予防または治療に有用である。また、本発明の固形製剤は、上記した各種疾患の２次予防（例、心筋梗塞などの心血管イベントの２次予防）または進展抑制［例、耐糖能不全から糖尿病への進展抑制；糖尿病から糖尿病性合併症（好ましくは、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、動脈硬化症）への進展抑制］にも有用である。
【００８３】
本発明の固形製剤の投与量は、該固形製剤に含まれる化合物（Ｉ）およびピオグリタゾンとしての有効量であればよい。
【００８４】
ここで、化合物（Ｉ）またはその塩の有効量は、例えば、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常、化合物（Ｉ）（フリー体）として、１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは１〜１００ｍｇ／日、より好ましくは１０〜３０ｍｇ／日、さらにより好ましくは１２．５〜２５ｍｇ／日である。
【００８５】
ピオグリタゾンまたはその塩の場合、その有効量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常、ピオグリタゾン（フリー体）として、５〜１００ｍｇ／日、好ましくは７．５〜６０ｍｇ／日、より好ましくは１５〜６０ｍｇ／日である。
【００８６】
本発明の固形製剤の前記哺乳動物への１日あたりの投与回数は、好ましくは１日１〜３回、さらに好ましくは１日１回である。とりわけ、本発明の固形製剤は、哺乳動物に対し、朝食前に１回投与されることが好ましい。
【００８７】
本発明の固形製剤の特に好ましい具体例としては、
「１錠あたり塩酸ピオグリタゾン（外層）１６．５３ｍｇ（ピオグリタゾンとして１５ｍｇ）および化合物（Ｉ）の安息香酸塩（内核）１７ｍｇ（化合物（Ｉ）として１２．５ｍｇ）を含有する被覆錠剤」；
「１錠あたり塩酸ピオグリタゾン（外層）３３．０６ｍｇ（ピオグリタゾンとして３０ｍｇ）および化合物（Ｉ）の安息香酸塩（内核）１７ｍｇ（化合物（Ｉ）として１２．５ｍｇ）を含有する被覆錠剤」；
「１錠あたり塩酸ピオグリタゾン（外層）４９．５９ｍｇ（ピオグリタゾンとして４５ｍｇ）および化合物（Ｉ）の安息香酸塩（内核）１７ｍｇ（化合物（Ｉ）として１２．５ｍｇ）を含有する被覆錠剤」；
「１錠あたり塩酸ピオグリタゾン（外層）１６．５３ｍｇ（ピオグリタゾンとして１５ｍｇ）および化合物（Ｉ）の安息香酸塩（内核）３４ｍｇ（化合物（Ｉ）として２５ｍｇ）を含有する被覆錠剤」；
「１錠あたり塩酸ピオグリタゾン（外層）３３．０６ｍｇ（ピオグリタゾンとして３０ｍｇ）および化合物（Ｉ）の安息香酸塩（内核）３４ｍｇ（化合物（Ｉ）として２５ｍｇ）を含有する被覆錠剤」；
「１錠あたり塩酸ピオグリタゾン（外層）４９．５９ｍｇ（ピオグリタゾンとして４５ｍｇ）および化合物（Ｉ）の安息香酸塩（内核）３４ｍｇ（化合物（Ｉ）として２５ｍｇ）を含有する被覆錠剤」；
「１錠あたり塩酸ピオグリタゾン（内核）４９．５９ｍｇ（ピオグリタゾンとして４５ｍｇ）および化合物（Ｉ）の安息香酸塩（外層）６８ｍｇ（化合物（Ｉ）として５０ｍｇ）を含有する被覆錠剤」；
「１錠あたり塩酸ピオグリタゾン１６.５３ｍｇ（ピオグリタゾンとして１５ｍｇ）および化合物（Ｉ）の安息香酸塩１７ｍｇ（化合物（Ｉ）として１２.５ｍｇ）を含有する積層錠」；
「１錠あたり塩酸ピオグリタゾン３３.６ｍｇ（ピオグリタゾンとして３０ｍｇ）および化合物（Ｉ）の安息香酸塩１７ｍｇ（化合物（Ｉ）として１２.５ｍｇ）を含有する積層錠」；
「１錠あたり塩酸ピオグリタゾン４９.５９ｍｇ（ピオグリタゾンとして４５ｍｇ）および化合物（Ｉ）の安息香酸塩１７ｍｇ（化合物（Ｉ）として１２.５ｍｇ）を含有する積層錠」；
「１錠あたり塩酸ピオグリタゾン１６.５３ｍｇ（ピオグリタゾンとして１５ｍｇ）および化合物（Ｉ）の安息香酸塩３４ｍｇ（化合物（Ｉ）として２５ｍｇ）を含有する積層錠」；
「１錠あたり塩酸ピオグリタゾン３３.０６ｍｇ（ピオグリタゾンとして３０ｍｇ）および化合物（Ｉ）の安息香酸塩３４ｍｇ（化合物（Ｉ）として２５ｍｇ）を含有する積層錠」；
「１錠あたり塩酸ピオグリタゾン４９．５９ｍｇ（ピオグリタゾンとして４５ｍｇ）および化合物（Ｉ）の安息香酸塩３４ｍｇ（化合物（Ｉ）として２５ｍｇ）を含有する積層錠」；
が挙げられる。
【００８８】
本発明の固形製剤は、第２の賦形剤（糖または糖アルコール）の種類や量などを変化させることによって、かつ／あるいは、ピオグリタゾンまたはその塩の含有量を変化させることによって、固形製剤からのピオグリタゾンまたはその塩の溶出速度を制御することができるという製剤設計上の利点を有する。
【００８９】
本発明の固形製剤および該固形製剤に含まれる各活性成分は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤などから選ばれる１以上の薬剤（以下、併用薬剤と略記することがある）と組み合わせて用いることができる。
【００９０】
糖尿病治療剤としては、例えば、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、ピオグリタゾン以外のインスリン抵抗性改善剤（例、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、テサグリタザール（Tesaglitazar）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）、ムラグリタザール（Muraglitazar）、エダグリタゾン(Edaglitazone)、メタグリダセン(Metaglidasen)、ナベグリタザール（Naveglitazar）、AMG-131、THR-0921）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、化合物（Ｉ）以外のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin)、シタグリプチン(Sitagliptin)、サクサグリプチン(Saxagliptin)、T-6666、TS-021）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＵＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、T-1095）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ro-28-1675）、ＧＩＰ（Glucose-dependent insulinotropic peptide）等が挙げられる。
【００９１】
糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、CT-112）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール））、神経再生促進薬（例、Y-128）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン メシレート(ruboxistaurin mesylate)）、ＡＧＥ阻害剤（例、ALT946、ピマゲジン、N-フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ALT766）、ALT-711、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、例えば、HMG−CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ラパキスタットアセテート（lapaquistat acetate））、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)）等が挙げられる。
【００９２】
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンII受容体拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121）、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば、中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；MCH受容体拮抗薬（例、SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物）；ニューロペプチドY拮抗薬（例、CP-422935）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、SR-141716、SR-147778）；グレリン拮抗薬）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、CNTF（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、FPL-15849）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。
【００９３】
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【００９４】
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。
上記併用薬剤のなかでも、インスリン製剤、α−グルコシダーゼ阻害剤（好ましくは、ボグリボース、アカルボース）、ビグアナイド剤（好ましくは、塩酸メトホルミン）、およびスルホニルウレア剤（好ましくは、グリメピリド）が好ましい。
【００９５】
本発明の固形製剤と併用薬剤とを組み合わせて用いる場合、これらの投与時期は限定されず、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。
また、投与対象に対して、本発明の固形製剤と併用薬剤とを別々の製剤として投与してもよく、本発明の固形製剤と併用薬剤とを含む単一の製剤として投与してもよい。
【００９６】
併用薬剤の投与量は、各薬剤の臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の固形製剤と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明の固形製剤１重量部に対し、併用薬剤を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
【００９７】
このように、併用薬剤を用いることにより、1）本発明の固形製剤または併用薬剤の作用の増強効果（薬剤作用の相乗効果）、2）本発明の固形製剤または併用薬剤の投与量の低減効果（単独投与時と比較した場合の薬剤投与量の低減効果）、3）本発明の固形製剤または併用薬剤の二次的な作用の低減効果などの優れた効果が得られる。
【００９８】
以下に、実施例、比較例および実験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
なお、以下の実施例および比較例において、製剤添加物としては、日本薬局方第１５改正、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格２００３の収載品を用いた。
【実施例】
【００９９】
実施例１
表１に示す処方に従って、本発明の積層錠剤（Ａ）を製造した。
（１） 精製水（３４３１０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；２１９０ｇ）を溶解して結合液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、(株)パウレック）中で、化合物（IA）（化合物（Ｉ）の安息香酸塩；２６５２０ｇ）、マンニトール（３２３７０ｇ）及び微結晶セルロース（３９００ｇ）を均一に混合した後、結合液（Ｉ）（３２５００ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（６０１８０g）に、微結晶セルロース（７２５０ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（４３５０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（７２５ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合して、顆粒(Ｉ)を得た。
【０１００】
（２） 精製水（３４２９０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；１８０２ｇ）を溶解して結合液（II）を調製した。精製水（７３３２０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；１９７６ｇ）を溶解し、さらに乳糖（１８７２０ｇ）を分散して懸濁液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、(株)パウレック）中で、塩酸ピオグリタゾン（２０３３０ｇ）、乳糖（３０５２０ｇ）及びクロスカルメロースナトリウム（２７０６ｇ）を均一に混合し、結合液（II）（２７９２０ｇ）を噴霧しながら造粒した後、さらに懸濁液（Ｉ）（７４１３０ｇ）を噴霧し、ついで乾燥することにより、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（６６０５０g）に、クロスカルメロースナトリウム（２０７５ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（２７３．６ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、顆粒（II）を得た。
【０１０１】
（３） 顆粒（Ｉ）（１００ｍｇ）及び顆粒（II）（１８０ｍｇ）を、ロータリー式打錠機（アクア０８２４２Ｌ２ＪＩ、菊水製作所）で８．５ｍｍφの杵を用いて積層状に成型し、素錠を得た。
【０１０２】
（４） 精製水（３５００ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5 RW、信越化学工業（株）；３９０ｇ）とタルク（６０ｇ）を分散して分散液（Ｉ）を調製した。精製水（７５０ｇ）に、酸化チタン（３５ｇ）、三二酸化鉄（１５ｇ）を分散して分散液（II）を調製した。分散液（Ｉ）に分散液（II）および精製水（２５０ｇ）を加え、撹拌機（ＬＲ４００Ｄ、ヤマト科学）で撹拌混合し、コーティング液（Ｉ）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−６５０、（株）パウレック）を用いて、（３）で得た素錠に、該素錠の重量が１錠当たり１０ｍｇ増加するまでコーティング液（Ｉ）を噴霧することにより、１錠当たり、化合物（Ｉ）２５ｍｇおよびピオグリタゾン４５ｍｇを含有する、積層錠剤（Ａ）を得た。
【０１０３】
【表１】
【０１０４】
実施例２
表２に示す処方に従って、本発明の被覆錠剤（Ａ）を製造した。
（１） 精製水（３８５４０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；２４６０ｇ）を溶解して結合液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、(株)パウレック）中で、化合物（IA）（７４８０ｇ）、マンニトール（５０６００ｇ）及び微結晶セルロース（１１５５０ｇ）を均一に混合した後、結合液（Ｉ）（３３０００ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（６７３８０ｇ）に、クロスカルメロースナトリウム（４３４７ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（７２４．５ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合して、顆粒とした。得られた顆粒をロータリー式打錠機（アクエリアス０８３６ＳＳ２ＪII、菊水製作所）で９．５ｍｍφの杵を用いて重量３５０ｍｇで打錠して、１錠当たり化合物（Ｉ）を２５ｍｇ含有する裸錠を得た。
【０１０５】
（２） 精製水（３６３４０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5 EW、信越化学工業（株）；５７７１ｇ）とタルク（６４１．３ｇ）を溶解・懸濁してコーティング液（Ｉ）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−１２００ＤＳ、（株）パウレック）内で、（１）で得た裸錠に、該裸錠の重量が１錠当たり１５ｍｇ増加するまでコーティング液（Ｉ）を噴霧して、被覆錠剤（Ｉ）を得た。
【０１０６】
（３） 精製水（１２８２００ｇ）に塩酸ピオグリタゾン（６３６０ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（グレードSL-T、日本曹達(株)；３８４．８ｇ）、マンニトール（１２４９０ｇ）を溶解・懸濁して、コーティング液（II）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−１２００、（株）パウレック）内で、（２）で得た被覆錠剤（Ｉ）に、該被覆錠剤の重量が１錠当たり１５０ｍｇ増加するまでコーティング液（II）を噴霧して、被覆錠剤（II）を得た。
【０１０７】
（４） 精製水（３０５５０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（TC-5 EW、信越化学工業（株）；５１３１ｇ）とマクロゴール６０００（１０２６ｇ）を溶解してＨＰＭＣ溶液（Ｉ）を調製した。精製水（８２０８ｇ）に、酸化チタン（４７８．８ｇ）、三二酸化鉄（２０５．２ｇ）を分散して分散液（Ｉ）を得た。ＨＰＭＣ溶液（Ｉ）に分散液（Ｉ）を加え、撹拌機（ＭＸＤ−２３０２、佐竹化学機械）で撹拌混合し、コーティング液（III）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−１２００、（株）パウレック）内で、（３）で得た被覆錠剤（II）に、該被覆錠剤の重量が１錠当たり１５ｍｇ増加するまでコーティング液（III）を噴霧することにより、１錠当たり、化合物（Ｉ）２５ｍｇおよびピオグリタゾン４５ｍｇを含有する、被覆錠剤（Ａ）を得た。
【０１０８】
【表２】
【０１０９】
実施例３
表３に示す処方に従って、本発明の被覆錠剤（Ｂ）を製造した。
（１） 精製水（７０５０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；４５０ｇ）を溶解して結合液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＦＤ−Ｓ２、(株)パウレック）中で、塩酸ピオグリタゾン（４９５９ｇ）、乳糖（１１４５１ｇ）及びカルメロースカルシウム（５４０ｇ）を均一に混合後、結合液（Ｉ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、ピオグリタゾンを含む造粒末を得た。得られた造粒末（３バッチ）の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（４６９８０g）に、カルメロースカルシウム（１４５８ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（１６２ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ２０−０−０、末広化工機）で混合して、顆粒を得た。得られた顆粒を、ロータリー式打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で７．５mmφの杵を用いて重量１８０mgで打錠し、１錠当たりピオグリタゾンを４５ｍｇ含有する裸錠を得た。
【０１１０】
（２） 精製水（４５０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5 EW、信越化学工業（株）；４５ｇ）とマクロゴール６０００（５ｇ）を溶解してコーティング液（Ｉ）を調製した。コーティング機（ＨＣ−ＬＡＢＯ、（株）フロイント産業）内で、（１）で得た裸錠に、該裸錠の重量が１錠当たり１０ｍｇ増加するまでコーティング液（Ｉ）を噴霧して、被覆錠剤（Ｉ）を得た。
【０１１１】
（３） 精製水（２０００ｇ）に化合物（IA）（２７２ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（グレードSL-T、日本曹達(株)；２４ｇ）、マンニトール（１０４ｇ）を溶解・懸濁して、コーティング液（II）を調製した。コーティング機（ＨＣ−ＬＡＢＯ、（株）フロイント産業）内で、（２）で得た被覆錠剤（Ｉ）に、該被覆錠剤の重量が１錠当たり１００ｍｇ増加するまでコーティング液（II）を噴霧することにより、１錠当たり、化合物（Ｉ）５０ｍｇおよびピオグリタゾン４５ｍｇを含有する、被覆錠剤（Ｂ）を得た。
【０１１２】
【表３】
【０１１３】
実施例４
表４に示す処方に従って、本発明の被覆錠剤（Ａ）を製造した。
（１） 精製水（３８５４０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；２４６０ｇ）を溶解して結合液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、(株)パウレック）中で、化合物（IA）（３７４０ｇ）、マンニトール（５４３４０ｇ）及び微結晶セルロース（３８５０ｇ）を均一に混合した後、結合液（Ｉ）（３３０００ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（６０１３０ｇ）に、微結晶セルロース（７２４５ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（４３４７ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（７２４．５ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合して、顆粒を得た。得られた顆粒をロータリー式打錠機（アクエリアス０８３６ＳＳ２ＪII、菊水製作所）で９．５ｍｍφの杵を用いて重量３５０ｍｇで打錠して、１錠当たり化合物（Ｉ）を１２．５ｍｇ含有する裸錠を得た。
【０１１４】
（２） 精製水（３６３４０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5 EW、信越化学工業（株）；５７７１ｇ）とタルク（６４１．３ｇ）を溶解・懸濁してコーティング液（Ｉ）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−１２００ＤＳ、（株）パウレック）内で、（１）で得た裸錠に、該裸錠の重量が１錠当たり１５ｍｇ増加するまでコーティング液（Ｉ）を噴霧して、被覆錠剤（Ｉ）を得た。
【０１１５】
（３） 精製水（１０６４００ｇ）に塩酸ピオグリタゾン（２０６９ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（グレードSL-T、日本曹達(株)；３７５．５ｇ）、マンニトール（１５５８０ｇ）を溶解・懸濁して、コーティング液（II）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−１２００ＤＳ、（株）パウレック）内で、（２）で得た被覆錠剤（Ｉ）に、該被覆錠剤の重量が１錠当たり１５０ｍｇ増加するまでコーティング液（II）を噴霧して、被覆錠剤（II）を得た。
【０１１６】
（４） 精製水（２９６４０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（TC-5 EW、信越化学工業（株）；５１３１ｇ）とマクロゴール６０００（１０２６ｇ）を溶解してＨＰＭＣ溶液（Ｉ）を調製した。精製水（９１２０ｇ）に、酸化チタン（６６３．５ｇ）、黄色三二酸化鉄（２０．５２ｇ）を分散して分散液（Ｉ）を得た。ＨＰＭＣ溶液（Ｉ）に分散液（Ｉ）を加え、撹拌機（ＭＸＤ−２３０２、佐竹化学機械）で撹拌混合し、コーティング液（III）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−１２００ＤＳ、（株）パウレック）内で、（３）で得た被覆錠剤（II）に、該被覆錠剤の重量が１錠当たり１５ｍｇ増加するまでコーティング液（III）を噴霧して、被覆錠剤（III）を得た。
【０１１７】
（５） 精製水（１６６３０ｇ）にマクロゴール６０００（１８４８ｇ）を溶解してコーティング液（IV）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−１２００ＤＳ、（株）パウレック）内で、（４）で得た被覆錠剤（III）に、該被覆錠剤の重量が１錠当たり０．２５ｍｇ増加するまでコーティング液（IV）を噴霧することにより、１錠当たり、化合物（Ｉ）１２．５ｍｇおよびピオグリタゾン１５ｍｇを含有する、被覆錠剤（Ａ）を得た。
【０１１８】
【表４】
【０１１９】
実施例５
表５に示す処方に従って、本発明の被覆錠剤（Ａ）を製造した。
（１） 精製水（３８５４０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；２４６０ｇ）を溶解して結合液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、(株)パウレック）中で、化合物（IA）（３７４０ｇ）、マンニトール（５４３４０ｇ）及び微結晶セルロース（３８５０ｇ）を均一に混合した後、結合液（Ｉ）（３３０００ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（６０１３０ｇ）に、微結晶セルロース（７２４５ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（４３４７ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（７２４．５ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合して、顆粒を得た。得られた顆粒をロータリー式打錠機（アクエリアス０８３６ＳＳ２ＪII、菊水製作所）で９．５ｍｍφの杵を用いて重量３５０ｍｇで打錠して、１錠当たり化合物（Ｉ）を１２．５ｍｇ含有する裸錠を得た。
【０１２０】
（２） 精製水（３６３４０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5 EW、信越化学工業（株）；５７７１ｇ）とタルク（６４１．３ｇ）を溶解・懸濁してコーティング液（Ｉ）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−１２００ＤＳ、（株）パウレック）内で、（１）で得た裸錠に、該裸錠の重量が１錠当たり１５ｍｇ増加するまでコーティング液（Ｉ）を噴霧して、被覆錠剤（Ｉ）を得た。
【０１２１】
（３） 精製水（１０６４００ｇ）に塩酸ピオグリタゾン（４１３９ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（グレードSL-T、日本曹達(株)；３７５．５ｇ）、マンニトール（１３５１０ｇ）を溶解・懸濁して、コーティング液（II）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−１２００ＤＳ、（株）パウレック）内で、（２）で得た被覆錠剤（Ｉ）に、該被覆錠剤の重量が１錠当たり１５０ｍｇ増加するまでコーティング液（II）を噴霧して、被覆錠剤（II）を得た。
【０１２２】
（４） 精製水（２９６４０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（TC-5 EW、信越化学工業（株）；５１３１ｇ）とマクロゴール６０００（１０２６ｇ）を溶解してＨＰＭＣ溶液（Ｉ）を調製した。精製水（９１２０ｇ）に、酸化チタン（６６３．５ｇ）、黄色三二酸化鉄（１４.３６ｇ）および三二酸化鉄（６.１５６ｇ）を分散して分散液（Ｉ）を得た。ＨＰＭＣ溶液（Ｉ）に分散液（Ｉ）を加え、撹拌機（ＭＸＤ−２３０２、佐竹化学機械）で撹拌混合し、コーティング液（III）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−１２００ＤＳ、（株）パウレック）内で、（３）で得た被覆錠剤（II）に、該被覆錠剤の重量が１錠当たり１５ｍｇ増加するまでコーティング液（III）を噴霧して、被覆錠剤（III）を得た。
【０１２３】
（５） 精製水（１６６３０ｇ）にマクロゴール６０００（１８４８ｇ）を溶解してコーティング液（IV）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−１２００ＤＳ、（株）パウレック）内で、（４）で得た被覆錠剤（III）に、該被覆錠剤の重量が１錠当たり０．２５ｍｇ増加するまでコーティング液（IV）を噴霧することにより、１錠当たり、化合物（Ｉ）１２．５ｍｇおよびピオグリタゾン３０ｍｇを含有する、被覆錠剤（Ａ）を得た。
【０１２４】
【表５】
【０１２５】
実施例６
表６に示す処方に従って、実施例４と同様の方法で、１錠当たり、化合物（Ｉ）１２．５ｍｇおよびピオグリタゾン４５ｍｇを含有する、被覆錠剤（Ａ）を得た。
【０１２６】
【表６】
【０１２７】
実施例７
表７に示す処方に従って、実施例４と同様の方法で、１錠当たり、化合物（Ｉ）２５ｍｇおよびピオグリタゾン１５ｍｇを含有する、被覆錠剤（Ａ）を得た。
【０１２８】
【表７】
【０１２９】
実施例８
表８に示す処方に従って、本発明の被覆錠剤（Ａ）を製造した。
（１） 精製水（３８５４０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；２４６０ｇ）を溶解して結合液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、(株)パウレック）中で、化合物（IA）（７４８０ｇ）、マンニトール（５０６００ｇ）及び微結晶セルロース（３８５０ｇ）を均一に混合した後、結合液（Ｉ）（３３０００ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（６０１３０ｇ）に、微結晶セルロース（７２４５ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（４３４７ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（７２４．５ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合して、顆粒を得た。得られた顆粒をロータリー式打錠機（アクエリアス０８３６ＳＳ２ＪII、菊水製作所）で９．５ｍｍφの杵を用いて重量３５０ｍｇで打錠して、１錠当たり化合物（Ｉ）を２５ｍｇ含有する裸錠を得た。
【０１３０】
（２） 精製水（３６３４０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5 EW、信越化学工業（株）；５７７１ｇ）とタルク（６４１．３ｇ）を溶解・懸濁してコーティング液（Ｉ）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−１２００ＤＳ、（株）パウレック）内で、（１）で得た裸錠に、該裸錠の重量が１錠当たり１５ｍｇ増加するまでコーティング液（Ｉ）を噴霧して、被覆錠剤（Ｉ）を得た。
【０１３１】
（３） 精製水（１０６４００ｇ）に塩酸ピオグリタゾン（４１３９ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（グレードSL-T、日本曹達(株)；３７５．５ｇ）、マンニトール（１３５１０ｇ）を溶解・懸濁して、コーティング液（II）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−１２００ＤＳ、（株）パウレック）内で、（２）で得た被覆錠剤（Ｉ）に、該被覆錠剤の重量が１錠当たり１５０ｍｇ増加するまでコーティング液（II）を噴霧して、被覆錠剤（II）を得た。
【０１３２】
（４） 精製水（２９６４０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（TC-5 EW、信越化学工業（株）；５１３１ｇ）とマクロゴール６０００（１０２６ｇ）を溶解してＨＰＭＣ溶液（Ｉ）を調製した。精製水（９１２０ｇ）に、酸化チタン（６１５．６ｇ）、黄色三二酸化鉄（４７.８８ｇ）および三二酸化鉄（２０．５２ｇ）を分散して分散液（Ｉ）を得た。ＨＰＭＣ溶液（Ｉ）に分散液（Ｉ）を加え、撹拌機（ＭＸＤ−２３０２、佐竹化学機械）で撹拌混合し、コーティング液（III）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−１２００ＤＳ、（株）パウレック）内で、（３）で得た被覆錠剤（II）に、該被覆錠剤の重量が１錠当たり１５ｍｇ増加するまでコーティング液（III）を噴霧して、被覆錠剤（III）を得た。
【０１３３】
（５） 精製水（１６６３０ｇ）にマクロゴール６０００（１８４８ｇ）を溶解してコーティング液（IV）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−１２００ＤＳ、（株）パウレック）内で、（４）で得た被覆錠剤（III）に、該被覆錠剤の重量が１錠当たり０．２５ｍｇ増加するまでコーティング液（IV）を噴霧することにより、１錠当たり、化合物（Ｉ）２５ｍｇおよびピオグリタゾン３０ｍｇを含有する、被覆錠剤（Ａ）を得た。
【０１３４】
【表８】
【０１３５】
実施例９
表９に示す処方に従って、実施例４と同様の方法で、１錠当たり、化合物（Ｉ）２５ｍｇおよびピオグリタゾン４５ｍｇを含有する、被覆錠剤（Ａ）を得た。
【０１３６】
【表９】
【０１３７】
実施例１０
表１０に示す処方に従って、本発明の積層錠剤（Ａ）を製造した。
（１） 精製水（３５２５０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；２２５０ｇ）を溶解して結合液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、(株)パウレック）中で、化合物（IA）（化合物（Ｉ）の安息香酸塩；１３２６０ｇ）、マンニトール（４５６３０ｇ）及び微結晶セルロース（３９００ｇ）を均一に混合した後、結合液（Ｉ）（３２５００ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（６０１８０g）に、微結晶セルロース（７２５０ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（４３５０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（７２５ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合して、顆粒(Ｉ)を得た。
【０１３８】
（２） 精製水（３４２９０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；１８０２ｇ）を溶解して結合液（II）を調製した。精製水（７３３２０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；１９７６ｇ）を溶解し、さらに乳糖（１８７２０ｇ）を分散して懸濁液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、(株)パウレック）中で、塩酸ピオグリタゾン（６７７７ｇ）、乳糖（４４０７０ｇ）及びクロスカルメロースナトリウム（２７０６ｇ）を均一に混合し、結合液（II）（２７９２０ｇ）を噴霧しながら造粒した後、さらに懸濁液（Ｉ）（７４１３０ｇ）を噴霧し、ついで乾燥することにより、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（６６０５０g）に、クロスカルメロースナトリウム（２０７５ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（２７３．６ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、顆粒（II）を得た。
【０１３９】
（３） 顆粒（Ｉ）（１００ｍｇ）及び顆粒（II）（１８０ｍｇ）を、ロータリー式打錠機（アクア０８２４２Ｌ２ＪＩ、菊水製作所）で８．５ｍｍφの杵を用いて積層状に成型し、素錠を得た。
【０１４０】
（４） 精製水（１２２５０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5 RW、信越化学工業（株）；１３６５ｇ）とタルク（２１０ｇ）を分散して分散液（Ｉ）を調製した。精製水（２６２５ｇ）に、酸化チタン（１６９．８ｇ）、黄色三二酸化鉄（５．２５ｇ）を分散して分散液（II）を調製した。分散液（Ｉ）に分散液（II）および精製水（８７５ｇ）を加え、撹拌機（ＬＲ４００Ｄ、ヤマト科学）で撹拌混合し、コーティング液（Ｉ）を調製した。コーティング機（ＨＣＦ(S)−１００Ｎ、（株）フロイント産業）を用いて、（３）で得た素錠に、該素錠の重量が１錠当たり１０ｍｇ増加するまでコーティング液（Ｉ）を噴霧して、積層錠剤（Ｉ）を得た。
【０１４１】
（５） 精製水（１７１０ｇ）にマクロゴール６０００（９０ｇ）を溶解してコーティング液（II）を調製した。コーティング機（ＨＣＦ(S)−１００Ｎ、（株）フロイント産業）内で、（４）で得た積層錠剤（Ｉ）に、該積層錠剤の重量が１錠当たり０．１５ｍｇ増加するまでコーティング液（II）を噴霧することにより、１錠当たり、化合物（Ｉ）１２．５ｍｇおよびピオグリタゾン１５ｍｇを含有する、積層錠剤（Ａ）を得た。
【０１４２】
【表１０】
【０１４３】
実施例１１
表１１に示す処方に従って、本発明の積層錠剤（Ａ）を製造した。
（１） 精製水（３５２５０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；２２５０ｇ）を溶解して結合液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、(株)パウレック）中で、化合物（IA）（化合物（Ｉ）の安息香酸塩；１３２６０ｇ）、マンニトール（４５６３０ｇ）及び微結晶セルロース（３９００ｇ）を均一に混合した後、結合液（Ｉ）（３２５００ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（６０１８０g）に、微結晶セルロース（７２５０ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（４３５０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（７２５ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合して、顆粒(Ｉ)を得た。
【０１４４】
（２） 精製水（３４２９０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；１８０２ｇ）を溶解して結合液（II）を調製した。精製水（７３３２０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；１９７６ｇ）を溶解し、さらに乳糖（１８７２０ｇ）を分散して懸濁液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、(株)パウレック）中で、塩酸ピオグリタゾン（１３５５０ｇ）、乳糖（３７２９０ｇ）及びクロスカルメロースナトリウム（２７０６ｇ）を均一に混合し、結合液（II）（２７９２０ｇ）を噴霧しながら造粒した後、さらに懸濁液（Ｉ）（７４１３０ｇ）を噴霧し、ついで乾燥することにより、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（６６０５０g）に、クロスカルメロースナトリウム（２０７５ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（２７３．６ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、顆粒（II）を得た。
【０１４５】
（３） 顆粒（Ｉ）（１００ｍｇ）及び顆粒（II）（１８０ｍｇ）を、ロータリー式打錠機（アクア０８２４２Ｌ２ＪＩ、菊水製作所）で８．５ｍｍφの杵を用いて積層状に成型し、素錠を得た。
【０１４６】
（４） 精製水（１２２５０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5 RW、信越化学工業（株）；１３６５ｇ）とタルク（２１０ｇ）を分散して分散液（Ｉ）を調製した。精製水（２６２５ｇ）に、酸化チタン（１６９．８ｇ）、黄色三二酸化鉄（３．６７５ｇ）および三二酸化鉄（１．５７５ｇ）を分散して分散液（II）を調製した。分散液（Ｉ）に分散液（II）および精製水（８７５ｇ）を加え、撹拌機（ＬＲ４００Ｄ、ヤマト科学）で撹拌混合し、コーティング液（Ｉ）を調製した。コーティング機（ＨＣＦ(S)−１００Ｎ、（株）フロイント産業）を用いて、（３）で得た素錠に、該素錠の重量が１錠当たり１０ｍｇ増加するまでコーティング液（Ｉ）を噴霧して、積層錠剤（Ｉ）を得た。
【０１４７】
（５） 精製水（１７１０ｇ）にマクロゴール６０００（９０ｇ）を溶解してコーティング液（II）を調製した。コーティング機（ＨＣＦ(S)−１００Ｎ、（株）フロイント産業）内で、（４）で得た積層錠剤（Ｉ）に、該積層錠剤の重量が１錠当たり０．１５ｍｇ増加するまでコーティング液（II）を噴霧することにより、１錠当たり、化合物（Ｉ）１２．５ｍｇおよびピオグリタゾン３０ｍｇを含有する、積層錠剤（Ａ）を得た。
【０１４８】
【表１１】
【０１４９】
実施例１２
表１２に示す処方に従って、本発明の積層錠剤（Ａ）を製造した。
（１） 精製水（３５２５０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；２２５０ｇ）を溶解して結合液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、(株)パウレック）中で、化合物（IA）（化合物（Ｉ）の安息香酸塩；１３２６０ｇ）、マンニトール（４５６３０ｇ）及び微結晶セルロース（３９００ｇ）を均一に混合した後、結合液（Ｉ）（３２５００ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（６０１８０g）に、微結晶セルロース（７２５０ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（４３５０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（７２５ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合して、顆粒(Ｉ)を得た。
【０１５０】
（２） 精製水（３４２９０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；１８０２ｇ）を溶解して結合液（II）を調製した。精製水（７３３２０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；１９７６ｇ）を溶解し、さらに乳糖（１８７２０ｇ）を分散して懸濁液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、(株)パウレック）中で、塩酸ピオグリタゾン（２０３３０ｇ）、乳糖（３０５２０ｇ）及びクロスカルメロースナトリウム（２７０６ｇ）を均一に混合し、結合液（II）（２７９２０ｇ）を噴霧しながら造粒した後、さらに懸濁液（Ｉ）（７４１３０ｇ）を噴霧し、ついで乾燥することにより、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（６６０５０g）に、クロスカルメロースナトリウム（２０７５ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（２７３．６ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、顆粒（II）を得た。
【０１５１】
（３） 顆粒（Ｉ）（１００ｍｇ）及び顆粒（II）（１８０ｍｇ）を、ロータリー式打錠機（アクア０８２４２Ｌ２ＪＩ、菊水製作所）で８．５ｍｍφの杵を用いて積層状に成型し、素錠を得た。
【０１５２】
精製水（１２２５０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5 RW、信越化学工業（株）；１３６５ｇ）とタルク（２１０ｇ）を分散して分散液（Ｉ）を調製した。精製水（２６２５ｇ）に、酸化チタン（１５７．５ｇ）、三二酸化鉄（１７．５０ｇ）を分散して分散液（II）を調製した。分散液（Ｉ）に分散液（II）および精製水（８７５ｇ）を加え、撹拌機（ＬＲ４００Ｄ、ヤマト科学）で撹拌混合し、コーティング液（Ｉ）を調製した。コーティング機（ＨＣＦ(S)−１００Ｎ、（株）フロイント産業）を用いて、（３）で得た素錠に、該素錠の重量が１錠当たり１０ｍｇ増加するまでコーティング液（Ｉ）を噴霧して、積層錠剤（Ｉ）を得た。
【０１５３】
（５） 精製水（１７１０ｇ）にマクロゴール６０００（９０ｇ）を溶解してコーティング液（II）を調製した。コーティング機（ＨＣＦ(S)−１００Ｎ、（株）フロイント産業）内で、（４）で得た積層錠剤（Ｉ）に、該積層錠剤の重量が１錠当たり０．１５ｍｇ増加するまでコーティング液（II）を噴霧することにより、１錠当たり、化合物（Ｉ）１２．５ｍｇおよびピオグリタゾン４５ｍｇを含有する、積層錠剤（Ａ）を得た。
【０１５４】
【表１２】
【０１５５】
実施例１３
表１３に示す処方に従って、本発明の積層錠剤（Ａ）を製造した。
（１） 精製水（３５２５０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；２２５０ｇ）を溶解して結合液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、(株)パウレック）中で、化合物（IA）（化合物（Ｉ）の安息香酸塩；２６５２０ｇ）、マンニトール（３２３７０ｇ）及び微結晶セルロース（３９００ｇ）を均一に混合した後、結合液（Ｉ）（３２５００ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（６０１８０g）に、微結晶セルロース（７２５０ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（４３５０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（７２５ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合して、顆粒(Ｉ)を得た。
【０１５６】
（２） 精製水（３４２９０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；１８０２ｇ）を溶解して結合液（II）を調製した。精製水（７３３２０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；１９７６ｇ）を溶解し、さらに乳糖（１８７２０ｇ）を分散して懸濁液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、(株)パウレック）中で、塩酸ピオグリタゾン（６７７７ｇ）、乳糖（４４０７０ｇ）及びクロスカルメロースナトリウム（２７０６ｇ）を均一に混合し、結合液（II）（２７９２０ｇ）を噴霧しながら造粒した後、さらに懸濁液（Ｉ）（７４１３０ｇ）を噴霧し、ついで乾燥することにより、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（６６０５０g）に、クロスカルメロースナトリウム（２０７５ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（２７３．６ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、顆粒（II）を得た。
【０１５７】
（３） 顆粒（Ｉ）（１００ｍｇ）及び顆粒（II）（１８０ｍｇ）を、ロータリー式打錠機（アクア０８２４２Ｌ２ＪＩ、菊水製作所）で８．５ｍｍφの杵を用いて積層状に成型し、素錠を得た。
【０１５８】
（４） 精製水（１２２５０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5 RW、信越化学工業（株）；１３６５ｇ）とタルク（２１０ｇ）を分散して分散液（Ｉ）を調製した。精製水（２６２５ｇ）に、酸化チタン（１５７．５ｇ）、黄色三二酸化鉄（１７．５ｇ）を分散して分散液（II）を調製した。分散液（Ｉ）に分散液（II）および精製水（８７５ｇ）を加え、撹拌機（ＬＲ４００Ｄ、ヤマト科学）で撹拌混合し、コーティング液（Ｉ）を調製した。コーティング機（ＨＣＦ(S)−１００Ｎ、（株）フロイント産業）を用いて、（３）で得た素錠に、該素錠の重量が１錠当たり１０ｍｇ増加するまでコーティング液（Ｉ）を噴霧して、積層錠剤（Ｉ）を得た。
【０１５９】
（５） 精製水（１７１０ｇ）にマクロゴール６０００（９０ｇ）を溶解してコーティング液（II）を調製した。コーティング機（ＨＣＦ(S)−１００Ｎ、（株）フロイント産業）内で、（４）で得た積層錠剤（Ｉ）に、該積層錠剤の重量が１錠当たり０．１５ｍｇ増加するまでコーティング液（II）を噴霧することにより、１錠当たり、化合物（Ｉ）２５ｍｇおよびピオグリタゾン１５ｍｇを含有する、積層錠剤（Ａ）を得た。
【０１６０】
【表１３】
【０１６１】
実施例１４
表１４に示す処方に従って、本発明の積層錠剤（Ａ）を製造した。
（１） 精製水（３５２５０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；２２５０ｇ）を溶解して結合液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、(株)パウレック）中で、化合物（IA）（化合物（Ｉ）の安息香酸塩；２６５２０ｇ）、マンニトール（３２３７０ｇ）及び微結晶セルロース（３９００ｇ）を均一に混合した後、結合液（Ｉ）（３２５００ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（６０１８０g）に、微結晶セルロース（７２５０ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（４３５０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（７２５ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合して、顆粒(Ｉ)を得た。
【０１６２】
（２） 精製水（３４２９０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；１８０２ｇ）を溶解して結合液（II）を調製した。精製水（７３３２０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；１９７６ｇ）を溶解し、さらに乳糖（１８７２０ｇ）を分散して懸濁液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、(株)パウレック）中で、塩酸ピオグリタゾン（１３５５０ｇ）、乳糖（３７２９０ｇ）及びクロスカルメロースナトリウム（２７０６ｇ）を均一に混合し、結合液（II）（２７９２０ｇ）を噴霧しながら造粒した後、さらに懸濁液（Ｉ）（７４１３０ｇ）を噴霧し、ついで乾燥することにより、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（６６０５０g）に、クロスカルメロースナトリウム（２０７５ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（２７３．６ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、顆粒（II）を得た。
【０１６３】
（３） 顆粒（Ｉ）（１００ｍｇ）及び顆粒（II）（１８０ｍｇ）を、ロータリー式打錠機（アクア０８２４２Ｌ２ＪＩ、菊水製作所）で８．５ｍｍφの杵を用いて積層状に成型し、素錠を得た。
【０１６４】
（４） 精製水（１２２５０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5 RW、信越化学工業（株）；１３６５ｇ）とタルク（２１０ｇ）を分散して分散液（Ｉ）を調製した。精製水（２６２５ｇ）に、酸化チタン（１５７．５ｇ）、黄色三二酸化鉄（１２．２５ｇ）および三二酸化鉄（５．２５ｇ）を分散して分散液（II）を調製した。分散液（Ｉ）に分散液（II）および精製水（８７５ｇ）を加え、撹拌機（ＬＲ４００Ｄ、ヤマト科学）で撹拌混合し、コーティング液（Ｉ）を調製した。コーティング機（ＨＣＦ(S)−１００Ｎ、（株）フロイント産業）を用いて、（３）で得た素錠に、該素錠の重量が１錠当たり１０ｍｇ増加するまでコーティング液（Ｉ）を噴霧して、積層錠剤（Ｉ）を得た。
【０１６５】
（５） 精製水（１７１０ｇ）にマクロゴール６０００（９０ｇ）を溶解してコーティング液（II）を調製した。コーティング機（ＨＣＦ(S)−１００Ｎ、（株）フロイント産業）内で、（４）で得た積層錠剤（Ｉ）に、該積層錠剤の重量が１錠当たり０．１５ｍｇ増加するまでコーティング液（II）を噴霧することにより、１錠当たり、化合物（Ｉ）２５ｍｇおよびピオグリタゾン３０ｍｇを含有する、積層錠剤（Ａ）を得た。
【０１６６】
【表１４】
【０１６７】
実施例１５
表１５に示す処方に従って、本発明の積層錠剤（Ａ）を製造した。
（１） 精製水（３５２５０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；２２５０ｇ）を溶解して結合液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、(株)パウレック）中で、化合物（IA）（化合物（Ｉ）の安息香酸塩；２６５２０ｇ）、マンニトール（３２３７０ｇ）及び結晶セルロース（３９００ｇ）を均一に混合した後、結合液（Ｉ）（３２５００ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（６０１８０g）に、結晶セルロース（７２５０ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（４３５０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（７２５ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合して、顆粒(Ｉ)を得た。
【０１６８】
（２） 精製水（３４２９０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；１８０２ｇ）を溶解して結合液（II）を調製した。精製水（７３３２０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；１９７６ｇ）を溶解し、さらに乳糖（１８７２０ｇ）を分散して懸濁液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、(株)パウレック）中で、塩酸ピオグリタゾン（２０３３０ｇ）、乳糖（３０５２０ｇ）及びクロスカルメロースナトリウム（２７０６ｇ）を均一に混合し、結合液（II）（２７９２０ｇ）を噴霧しながら造粒した後、さらに懸濁液（Ｉ）（７４１３０ｇ）を噴霧し、ついで乾燥することにより、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（６６０５０g）に、クロスカルメロースナトリウム（２０７５ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（２７３．６ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、顆粒（II）を得た。
【０１６９】
（３） 顆粒（Ｉ）（１００ｍｇ）及び顆粒（II）（１８０ｍｇ）を、ロータリー式打錠機（アクア０８２４２Ｌ２ＪＩ、菊水製作所）で８．５ｍｍφの杵を用いて積層状に成型し、素錠を得た。
【０１７０】
（４） 精製水（１２２５０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5 RW、信越化学工業（株）；１３６５ｇ）とタルク（２１０ｇ）を分散して分散液（Ｉ）を調製した。精製水（２６２５ｇ）に、酸化チタン（１２２．５ｇ）、三二酸化鉄（５２．５ｇ）を分散して分散液（II）を調製した。分散液（Ｉ）に分散液（II）および精製水（８７５ｇ）を加え、撹拌機（ＬＲ４００Ｄ、ヤマト科学）で撹拌混合し、コーティング液（Ｉ）を調製した。コーティング機（ＨＣＦ(S)−１００Ｎ、（株）フロイント産業）を用いて、（３）で得た素錠に、該素錠の重量が１錠当たり１０ｍｇ増加するまでコーティング液（Ｉ）を噴霧して、積層錠剤（Ｉ）を得た。
【０１７１】
（５） 精製水（１７１０ｇ）にマクロゴール６０００（９０ｇ）を溶解してコーティング液（II）を調製した。コーティング機（ＨＣＦ(S)−１００Ｎ、（株）フロイント産業）内で、（４）で得た積層錠剤（I）に、該積層錠剤の重量が１錠当たり０．１５ｍｇ増加するまでコーティング液（II）を噴霧することにより、１錠当たり、化合物（Ｉ）２５ｍｇおよびピオグリタゾン４５ｍｇを含有する、積層錠剤（Ａ）を得た。
【０１７２】
【表１５】
【０１７３】
実施例１６
表１６に示す処方に従って、本発明の被覆錠剤（Ａ）を製造した。
（１） 精製水（３８５４０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；２４６０ｇ）を溶解して結合液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、(株)パウレック）中で、化合物（IA）（３７４０ｇ）、マンニトール（５４３４０ｇ）及び微結晶セルロース（３８５０ｇ）を均一に混合した後、結合液（Ｉ）（３３０００ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（６０１３０ｇ）に、微結晶セルロース（７２４５ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（４３４７ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（７２４．５ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合して、顆粒を得た。得られた顆粒をロータリー式打錠機（アクエリアス０８３６ＳＳ２ＪII、菊水製作所）で９．５ｍｍφの杵を用いて重量３５０ｍｇで打錠して、１錠当たり化合物（Ｉ）を１２．５ｍｇ含有する裸錠を得た。
【０１７４】
（２） 精製水（３６５５０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5 EW、信越化学工業（株）；５８０５ｇ）とタルク（６４５．０ｇ）を溶解・懸濁してコーティング液（Ｉ）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−１２００ＤＳ、（株）パウレック）内で、（１）で得た裸錠に、該裸錠の重量が１錠当たり１５ｍｇ増加するまでコーティング液（Ｉ）を噴霧して、被覆錠剤（Ｉ）を得た。
【０１７５】
（３） 精製水（１３６０００ｇ）に塩酸ピオグリタゾン（５２９０ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（グレードSL-T、日本曹達(株)；４８０．０ｇ）、マンニトール（１７２７０ｇ）を溶解・懸濁して、コーティング液（II）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−１２００ＤＳ、（株）パウレック）内で、（２）で得た被覆錠剤（Ｉ）に、該被覆錠剤の重量が１錠当たり７５ｍｇ増加するまでコーティング液（II）を噴霧して、被覆錠剤（II）を得た。
【０１７６】
（４） 精製水（３５２００ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（TC-5 EW、信越化学工業（株）；５７６０ｇ）とマクロゴール６０００（１１５２ｇ）を溶解してＨＰＭＣ溶液（Ｉ）を調製した。精製水（８３２０ｇ）に、酸化チタン（７４５．０ｇ）、黄色三二酸化鉄（２３．０４ｇ）を分散して分散液（Ｉ）を得た。ＨＰＭＣ溶液（Ｉ）に分散液（Ｉ）を加え、撹拌機（ＭＸＤ−２３０２、佐竹化学機械）で撹拌混合し、コーティング液（III）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−１２００ＤＳ、（株）パウレック）内で、（３）で得た被覆錠剤（II）に、該被覆錠剤の重量が１錠当たり１２ｍｇ増加するまでコーティング液（III）を噴霧して、１錠当たり、化合物（Ｉ）１２．５ｍｇおよびピオグリタゾン１５ｍｇを含有する、被覆錠剤（Ａ）を得た。
【０１７７】
【表１６】
【０１７８】
実施例１７
実施例１６と同様の方法を用いて、表１７の処方に従って１錠当たり、化合物（Ｉ）２５ｍｇおよびピオグリタゾン１５ｍｇを含有する、被覆錠剤（Ａ）を得ることができる。
【０１７９】
【表１７】
【０１８０】
実施例１８
表１８に示す処方に従って、本発明の被覆錠剤（Ａ）を製造した。
（１） 精製水（３８５４０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；２４６０ｇ）を溶解して結合液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ−６０、(株)パウレック）中で、化合物（IA）（７４８０ｇ）、マンニトール（５０６００ｇ）及び微結晶セルロース（３８５０ｇ）を均一に混合した後、結合液（Ｉ）（３３０００ｇ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−７Ｓ、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（６０１３０ｇ）に、微結晶セルロース（７２４５ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（４３４７ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（７２４．５ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−４００Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合して、顆粒を得た。得られた顆粒をロータリー式打錠機（アクエリアス０８３６ＳＳ２ＪII、菊水製作所）で９．５ｍｍφの杵を用いて重量３５０ｍｇで打錠して、１錠当たり化合物（Ｉ）を２５ｍｇ含有する裸錠を得た。
【０１８１】
（２） 精製水（３６５５０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5 EW、信越化学工業（株）；５８０５ｇ）とタルク（６４５．０ｇ）を溶解・懸濁してコーティング液（Ｉ）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−１２００ＤＳ、（株）パウレック）内で、（１）で得た裸錠に、該裸錠の重量が１錠当たり１５ｍｇ増加するまでコーティング液（Ｉ）を噴霧して、被覆錠剤（Ｉ）を得た。
【０１８２】
（３） 精製水（２３５０００ｇ）に塩酸ピオグリタゾン（１２９５０ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（グレードSL-T、日本曹達(株)；１１７５ｇ）、マンニトール（４２７９０ｇ）を溶解・懸濁して、コーティング液（II）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−１２００ＤＳ、（株）パウレック）内で、（２）で得た被覆錠剤（Ｉ）に、該被覆錠剤の重量が１錠当たり２２５ｍｇ増加するまでコーティング液（II）を噴霧して、被覆錠剤（II）を得た。
【０１８３】
（４） 精製水（３６０８０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（TC-5 EW、信越化学工業（株）；５９４０ｇ）とマクロゴール６０００（１１８８ｇ）を溶解してＨＰＭＣ溶液（Ｉ）を調製した。精製水（８８００ｇ）に、酸化チタン（５５４．４ｇ）、三二酸化鉄（２３７．６ｇ）を分散して分散液（Ｉ）を得た。ＨＰＭＣ溶液（Ｉ）に分散液（Ｉ）を加え、撹拌機（ＭＸＤ−２３０２、佐竹化学機械）で撹拌混合し、コーティング液（III）を調製した。コーティング機（ＤＲＣ−１２００ＤＳ、（株）パウレック）内で、（３）で得た被覆錠剤（II）に、該被覆錠剤の重量が１錠当たり１８ｍｇ増加するまでコーティング液（III）を噴霧して、１錠当たり、化合物（Ｉ）２５ｍｇおよびピオグリタゾン４５ｍｇを含有する、被覆錠剤（Ａ）を得た。
【０１８４】
【表１８】
【０１８５】
実施例１９
実施例１８と同様の方法を用いて表１９の処方に従って１錠当たり、化合物（Ｉ）１２．５ｍｇおよびピオグリタゾン４５ｍｇを含有する、被覆錠剤（Ａ）を得ることができる。
【０１８６】
【表１９】
【０１８７】
比較例１
化合物（IA）を５０ｍｇ秤量した。
【０１８８】
比較例２
化合物（IA）８００ｍｇと塩酸ピオグリタゾン ７９３．４４ｍｇを乳棒、乳鉢で均一に混合し、化合物（IA）/塩酸ピオグリタゾン（１：１）混合物を得た。
【０１８９】
比較例３
化合物（IA）１２００ｍｇと乳糖 ６０００ｍｇを乳棒、乳鉢で均一に混合し、化合物（IA）/乳糖（１：５）混合物を得た。
【０１９０】
比較例４
表２０に示す処方に従って、化合物（Ｉ）およびピオグリタゾンを含有する単層錠剤（Ａ）を製造した。
【０１９１】
精製水（２０６．８ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（グレードＬ、日本曹達(株)；１３．２ｇ）を溶解して結合液（Ｉ）を調製した。流動層造粒乾燥機（ＬＡＢ−１、(株)パウレック）中で、化合物（IA）（１０９．１ｇ）、塩酸ピオグリタゾン（１４９．６ｇ）、乳糖（１６９．４ｇ）及び微結晶セルロース（５２．８ｇ）を均一に混合後、結合液（Ｉ）を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）および１．５ｍｍφパンチングスクリーンを用いて解砕して整粒末を得た。得られた整粒末の一部（４４９．２g）に、クロスカルメロースナトリウム（２８．８ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（２ｇ）を加えて、タンブラー混合機（ＴＭ−１５、昭和化学機械工作所）で混合し、顆粒を得た。得られた顆粒をロータリー式打錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所）で８．５ｍｍφの杵を用いて重量２４０ｍｇで打錠し、１錠当たり、化合物（Ｉ）５０ｍｇおよびピオグリタゾン４５ｍｇを含有する、単層錠剤（Ａ）を得た。
【０１９２】
【表２０】
【０１９３】
比較例５
表２１に示す処方に従って、賦形剤としてマンニトールを用いる以外、比較例４と同様の方法により、１錠当たり、化合物（Ｉ）５０ｍｇおよびピオグリタゾン４５ｍｇを含有する、単層錠剤（Ｂ）を製造した。
【０１９４】
【表２１】
【０１９５】
実験例１
比較例１の化合物（IA）（５０ｍｇ）、比較例２の混合物（９９．５９ｍｇ）、ならびに実施例１および実施例２の錠剤を、40℃75％ＲＨにてガラス瓶開栓または60℃にてガラス瓶密栓の条件下で保存し、化合物（IA）として残存する安息香酸量を測定することにより、化学安定性を評価した。結果を表２２に示す。
【０１９６】
【表２２】
【０１９７】
表２２に示されるとおり、本発明の錠剤は、化学安定性に優れることが示された。
【０１９８】
実験例２
比較例３の混合物（４０８ｍｇ）、ならびに比較例４、実施例１および実施例２の錠剤を、各々、60℃ガラス瓶密栓の条件下で保存した後、化合物（Ｉ）に由来する総類縁物質（化合物（Ｉ）のデスメチル体、ジベンジル体、ダイマー等の合計）量を測定した。結果を表２３に示す。
【０１９９】
【表２３】
【０２００】
表２３に示されるとおり、本発明の錠剤は、化学安定性に優れることが示された。
【０２０１】
実験例３
比較例５、実施例１、実施例２および実施例３の錠剤について、０．３Ｍ 塩酸・塩化カリウム緩衝液（３７℃、ｐＨ２．０、９００ｍＬ）を用いたパドル法（５０ｒｐｍ）により、塩酸ピオグリタゾンの溶出性を評価した。結果を表２４に示す。表中の値は、各々、錠剤３〜６個の溶出率の平均値を示す。
【０２０２】
【表２４】
【０２０３】
表２４に示されるとおり、本発明の錠剤は、保存の前後で、ピオグリタゾンの溶出性に優れることが示された。
【０２０４】
実験例４
実施例１、実施例２および実施例３の錠剤について、０．３Ｍ 塩酸・塩化カリウム緩衝液（３７℃、ｐＨ２．０、９００ｍＬ）を用いたパドル法（５０ｒｐｍ）により、化合物（Ｉ）の溶出性を評価した。結果を表２５に示す。表中の値は、各々、錠剤３個の溶出率の平均値を示す。
【０２０５】
【表２５】
【０２０６】
表２５に示されるとおり、本発明の錠剤は、保存の前後で、化合物（Ｉ）の溶出性に優れることが示された。
【産業上の利用可能性】
【０２０７】
本発明の固形製剤は、糖尿病治療薬などとして有用であり、優れた溶出性と化学安定性と溶出安定性を兼ね備えている。
【０２０８】
本出願は、日本で出願された特願２００７−０２３５９４を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の第１および第２の部分を含む固形製剤：
（１）２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−ベンゾニトリルまたはその塩と、第１の賦形剤として糖または糖アルコールを含む、第１の部分；および（２）ピオグリタゾンまたはその塩と、第２の賦形剤として糖または糖アルコールを含む、第２の部分。
【請求項２】
糖または糖アルコールが、乳糖、ショ糖、エリスリトールまたはマンニトールである、請求項１記載の固形製剤。
【請求項３】
第１および第２の賦形剤が、マンニトールである、請求項２記載の固形製剤。
【請求項４】
第１の部分からなる内核、および第２の部分からなる外層を含む被覆錠剤である、請求項３記載の固形製剤。
【請求項５】
第１の賦形剤がマンニトールであり、第２の賦形剤が乳糖である、請求項２記載の固形製剤。
【請求項６】
第２の部分からなる内核、および第１の部分からなる外層を含む被覆錠剤である、請求項５記載の固形製剤。
【請求項７】
第１の部分からなる第１層、および第２の部分からなる第２層を含む積層錠剤である、請求項５記載の固形製剤。
【請求項１】
以下の第１および第２の部分を含む固形製剤：
（１）２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−ベンゾニトリルまたはその塩と、第１の賦形剤として糖または糖アルコールを含む、第１の部分；および（２）ピオグリタゾンまたはその塩と、第２の賦形剤として糖または糖アルコールを含む、第２の部分。
【請求項２】
糖または糖アルコールが、乳糖、ショ糖、エリスリトールまたはマンニトールである、請求項１記載の固形製剤。
【請求項３】
第１および第２の賦形剤が、マンニトールである、請求項２記載の固形製剤。
【請求項４】
第１の部分からなる内核、および第２の部分からなる外層を含む被覆錠剤である、請求項３記載の固形製剤。
【請求項５】
第１の賦形剤がマンニトールであり、第２の賦形剤が乳糖である、請求項２記載の固形製剤。
【請求項６】
第２の部分からなる内核、および第１の部分からなる外層を含む被覆錠剤である、請求項５記載の固形製剤。
【請求項７】
第１の部分からなる第１層、および第２の部分からなる第２層を含む積層錠剤である、請求項５記載の固形製剤。
【公表番号】特表２０１０−５１７９３７（Ｐ２０１０−５１７９３７Ａ）
【公表日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３２０７８（Ｐ２００９−５３２０７８）
【出願日】平成２０年１月３０日（２００８．１．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００８／０５１９００
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９３８８２
【国際公開日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１月３０日（２００８．１．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００８／０５１９００
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９３８８２
【国際公開日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
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