アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト活性を有する新規ピロール誘導体
本発明は、一般式（Ｉ）：
［式中、Ｒ１はＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨから独立して選ばれる基；Ｒ２は水素または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基；Ｒ３は水素またはＣｌおよびＢｒから選ばれるハロゲン基；Ｒ４は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３−Ｃ５アルキル基である］で示される化合物およびそのナトリウムもしくはカリウム塩などの医薬的に許容しうる塩を提供する。本発明化合物は、効力ある選択的ＡＩＩアンタゴニスト活性を示し、かつＡＩＩの高合成またはＡＴ１レセプタの過剰発現が一次病的役割を演じるような障害、たとえば動脈高血圧症、うっ血性心不全、血小板凝集、およびこれらに付随する障害、たとえば心筋および脳梗塞、腎虚血、静脈および動脈血栓症、末梢血管症、肺高血圧症、糖尿病、糖尿病ニューロパシー、緑内障および糖尿病網膜症の処置に有用である。
［式中、Ｒ１はＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨから独立して選ばれる基；Ｒ２は水素または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基；Ｒ３は水素またはＣｌおよびＢｒから選ばれるハロゲン基；Ｒ４は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３−Ｃ５アルキル基である］で示される化合物およびそのナトリウムもしくはカリウム塩などの医薬的に許容しうる塩を提供する。本発明化合物は、効力ある選択的ＡＩＩアンタゴニスト活性を示し、かつＡＩＩの高合成またはＡＴ１レセプタの過剰発現が一次病的役割を演じるような障害、たとえば動脈高血圧症、うっ血性心不全、血小板凝集、およびこれらに付随する障害、たとえば心筋および脳梗塞、腎虚血、静脈および動脈血栓症、末梢血管症、肺高血圧症、糖尿病、糖尿病ニューロパシー、緑内障および糖尿病網膜症の処置に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、効力ある選択的アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト活性を示す新規ピロール誘導体に関する。
【発明の開示】
【０００２】
本発明は、下記一般式（Ｉ）で示されるピロール誘導体およびそのナトリウムもしくはカリウム塩などの医薬的に許容しうる塩を提供する。
【化１】
［式中、Ｒ１は−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨから独立して選ばれる基；
Ｒ２は水素または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基；
Ｒ３は水素またはＣlおよびＢrから選ばれるハロゲン基；
Ｒ４は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３−Ｃ５アルキル基である］
【０００３】
本発明の化合物は、標的細胞の表面のその特定（特異的）ＡＴ１型レセプタと相互作用することにより、効力あるアンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）レセプタアンタゴニストであることが証明されている。ＡＴ１レセプタは、動脈血圧のコントロールの中心役割を果たすが、主に副腎皮質や腎臓で、より最近では、血小板の表面でも同定されている。ＡＩＩとＡＴ１レセプタの結合は、血管収縮、アルドステロン分泌の増加、血小板凝集および動脈血圧の増加をひき起こす。すなわち、ＡＩＩは動脈高血圧症や心臓血管障害をひき起こす主な病因ファクターの１つと考えられている。
【０００４】
動脈血圧や腎機能のコントロールにおけるＡＩＩの重大さを仮定して、現在まで、極めて多くの種々の非ペプチドＡＩＩレセプタ阻害薬が合成されている。これらＡＴ１アンタゴニストの原型は、その化学構造にビフェニルテトラゾール（ＢＰＴ）基の存在を特徴とするイミダゾール誘導体の、ロサルタン（losartan）である。この薬物は、動脈高血圧症の処置に使用されている。他の化合物、一般に複素環式誘導体、たとえばエプロサルタン（eprosartan）、カンデサルタン（candesartan）、テルミサルタン（telmisartan）およびバルサルタン（valsartan）が後に治療用途に加わった。最後の化合物は、アミノ酸誘導体であるが、なおその構造にＢＰＴ基を有している。
【０００５】
上述のもの以外に、多くの他のＡＴ１アンタゴニストが前臨床試験、続いてヒト薬理学的試験に付されている［たとえば研究論文として： P. K. Chakravarty の Exp. Opin. Ther. Patents （１９９６），５（５），４３１−４５８（Ashley Pub.），“抗高血圧剤”； R. R. Wexler らの J. Med. Chem. （１９９６），３９（３），６２５−６５６，“非ペプチドアンギオテンシンＩＩレセプタアンタゴニスト，次世代の抗高血圧療法”； D. J. Dzielak の Exp. Opin. Invest. Drugs （１９９８），７（５），７４１−７５１（Ashley Pub.），“アンギオテンシンＩＩレセプタアンタゴニストの比較薬学”参照］。
【０００６】
ＡＴ１アンタゴニスト化合物の合成に用いる他の複素環式構造の中で、本発明が提供する化合物の場合に記載のピロールは既に、他の人によって使用されている。しかしながら、Carini らが合成した誘導体［ヨーロッパ特許ＥＰ０３２３８４１（１９９３）］は、以下の説明から証明されるように、本明細書に記載のものとは実質的に相違し、またその示される活性レベルはほとんど価値がなかった。
【０００７】
本発明の目的は、ＡＩＩの高合成またはＡＴ１レセプタの過剰発現が一次病的役割を演じるような障害、たとえば動脈高血圧症、うっ血性心不全、血小板凝集、およびこれらに付随する障害、たとえば心筋および脳梗塞、腎虚血、静脈および動脈血栓症、末梢血管症、肺高血圧症、糖尿病、糖尿病ニューロパシー、緑内障および糖尿病網膜症の処置に対し、効力ある選択的ＡＩＩアンタゴニスト活性を示す治療用途用の新規薬物を提供することである。
【０００８】
本発明が提供する化合物の投与剤形は、通常の方法に従って、たとえば錠剤、カプセル剤、懸濁液、溶液、パッチなどで作成でき、かつ経口投与、非経口投与、経皮投与、経粘膜投与、眼投与で、または治療効果を達成する他の適当な方法、たとえば時間経過の活性物質の制御放出を可能ならしめる長期作用を持つ経口用途用の固形製剤などで投与しうる。
【０００９】
活性成分は通常、患者に対して、投与１回当り０．１２５〜５mg／kg体重にわたる基準用量で投与される。非経口および眼ルートによる投与の場合、本発明化合物の水溶性塩、たとえばナトリウムもしくはカリウム塩あるいは他の非毒性および医薬的に許容しうる塩の使用が好ましい。
【００１０】
使用しうる不活性成分は、賦形剤、結合剤、フレーバー、崩壊剤、経皮および経粘膜吸収促進剤、着色剤、湿潤剤等として製薬技法で普通に用いられている物質であり、そして、眼投与の場合、医薬的に許容しうる保存剤も使用しうる。
【００１１】
本発明が提供するピロール誘導体の製造法は、以下の操作を包含する一連の反応から成る：
ａ）ピロール誘導体１ｅ（下記反応式１参照）の製造で、適当なＲ４トリメチルシリルアルキン（ここで、Ｒ４は前記と同意義である）をＡlＣl３の存在下、Ｒ２アシルクロリド（ここで、Ｒ２は前記と同意義である）と反応させて（工程１）、対応するケトアルキン１ａを得、これを窒素雰囲気下、トリメチルシリルシアニドで処理して（工程２）、対応するＣＮ付加誘導体１ｂを得、これをＬiＡlＨ４で還元して（工程３）、対応するアミン１ｃを得た後、これを不活性溶媒、たとえばアセトニトリル中で還流しながらＰdＣl２で処理して（工程４）、対応するピロール誘導体１ｄを得、これを最後に Vilsmeier ホルミル化［Ber. （１９２７），６０，１１９］に付して（工程５）、対応する適当に置換した２−ピロールアルデヒド１ｅを得る。
【００１２】
反応式１：
【化２】
Ｒ１＝ＣＨＯ、Ｒ２＝Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｃ３−Ｃ５アルキル
【００１３】
実験条件：（ａ）ＡlＣl３；（ｂ）Ｍe３ＳiＣＮ，Ｅt２ＡlＣl；（ｃ）ＬiＡlＨ４；（ｄ）ＰdＣl２，ＭeＣＮ，還流；（ｅ）ＤＭＦ，ＰＯＣl３，１,２−ＤＣＥ、次いでＡcＯＮa／Ｈ２Ｏ
注）（ａ）〜（ｄ）については、Tetr. Lett. １９８１，４２７７を参照。Ｒ４＝ペンチルまたはイソペンチル、トリメチルシリルアルキンは商業上入手できず、公知の文献：Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．１９５８，５２９８に従って対応アルキンから製造する。
【００１４】
ｂ）一般式（Ｉ）の（ＢＰＴ）−ピロール誘導体（下記反応式２参照）の製造で、２−ピロールアルデヒド１ｅ（反応式１の工程５）を窒素雰囲気下、ＮaＨの存在下、４'−ブロモメチル−２−（１−トリフェニルテトラゾール−５−イル）ビフェニル（ＢＰＴ−Ｂr）と反応させて（工程６）、対応する誘導体２ａを得、これを緩酸加水分解で式（Ｉ）（ここで、Ｒ２およびＲ４は前記と同意義であるが、Ｒ１はホルミルおよびＲ３は水素である）の対応するピロール誘導体に変換する（工程７）。
【００１５】
反応式２：
【化３】
実験条件：（ａ）ＮaＨ，室温；（ｂ）ＨＣl，ＭeＯＨ；（ｃ）ＮaＢＨ４；（ｄ）ＬiＡlＨ４；（ｅ）Ｈ２Ｏ２／Ｈ２Ｏ
注）ビフェニル（ＢＴ−Ｂr）は、文献： Carini のD. J. J. Med. Chem. １９９１，３４，２５２５に従って製造する。
【００１６】
このように得られる一般式（Ｉ）の２−ホルミルピロール誘導体は、Ｈ２Ｏ２による処理またはメタノール中還流条件下のＮaＢＨ４による還元処理でそれぞれ、対応するカルボン酸またはアルコールに変換することができる（反応式２の工程８）。比較目的として、対応するメチル誘導体（Ｒ１＝ＣＨ３）は、ＬiＡlＨ４による還元でも合成される（反応式２の工程８）。
【００１７】
Ｒ１がＣＨＯ；Ｒ２がＨ；Ｒ３がＨ、ＢrまたはＣl；Ｒ４がＣ３−Ｃ５アルキルである一般式（Ｉ）の２−ホルミルピロール誘導体は、下記反応式３により製造される。すなわち、ピロールをＰＯＣl３の存在下、適当なＮ,Ｎ−ジメチルアシルアミド（ＤＭＰ）と反応させた後、酢酸ナトリウムで加水分解を行って、対応する２−アシルピロールを得、次いでヒドラジンおよびカリによる還元で［Huang Minlon の J. A. C. S. １９４６，６８，２４８７に従って］、対応する２−アルキルピロール３ａに変換し（工程１，２）、上記反応式１に見られるホルミル化を行って、対応するホルミル誘導体３ｂを得（工程３）、次いでＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）で処理して、対応するブロモ誘導体３ｃ（工程４ｄ）を得るか、またはピロリジンおよびＨＣlＯ４による処理の後塩化スルフリルによる塩素化で［Sonnet P. E. の J. O. C. １９７１，３６，１００５］、対応するクロロ誘導体３ｃ（工程４ｅ，ｆ）を得る。
【００１８】
反応式３：
【化４】
実験条件：（ａ）ＰＯＣl３，ＤＭＰ，ＡcＯＮa；（ｂ）Ｎ２Ｈ４，ＫＯＨ；（ｃ）ＰＯＣl３，ＤＭＦ，ＡcＯＮa；（ｄ）ＮＢＳ；（ｅ）ピロリジン；（ｆ）ＳＯ２Ｃl２
【００１９】
最後に、ホルミル誘導体３ｃを反応式２（工程６）の記載に準じＮaＨの存在下、４'−ブロモメチル−２−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニルで処理して、式（Ｉ）の最終化合物に変換する。比較目的として、２,５−ジメチル−１−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］ピロール化合物（化合物１４）はまた、下記反応式４に示されるように合成される。
【００２０】
反応式４：化合物１４の製造
【化５】
実験条件：（ａ）ＣＦ３ＣＯＮＨ２，ｔ−ＢｕＯＫ；（ｂ）ＫＯＨ（水性）、次いで４Ｎ−ＨＣｌ；（ｃ）アセトニルアセトン，ＡｃＯＨ，還流
【実施例】
【００２１】
次に実施例を挙げて、本発明をより詳細に説明する。
実施例１
５−ｎ−ブチル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−３−［３−（２−メチル）プロピル］−２−ピロールアルデヒド（１）（下記表１の化合物１）の製造
反応式１：
工程１．２−メチル−５−デシン−４−オン（１ａ）
６５ｍＬのＣＣｌ４中の２１．６ｇのＡｌＣｌ３（０．１６２モル）を２℃に冷却し、３０ｍＬのＣＣｌ４中の１９．７ｍＬのイソバレロイルクロリド（０．１６２モル）を滴下する。次いで、３０ｍＬのＣＣｌ４中の２５ｇのトリメチルシリルヘキシン（０．１６２モル）を滴下する。混合物を２℃で１ｈおよび周囲温度で２４ｈ攪拌する。これを３７％ＨＣｌ／氷（１：３）２００ｍＬに注ぎ、１ｈ攪拌し、各相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。コンバインした有機相を洗って中性とし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発する。２７ｇの生成物が得られ、これをさらに精製せずに、次工程に用いる。化学式：Ｃ１１Ｈ１８Ｏ（ｍ．ｗ．１６６．２７）。収率定量。ＩＲ（フィルム）２９５６、２２０９、１６７０ｃｍ−１。
【００２２】
工程２．４−シアノ−２−メチル−４−トリメチルシリルオキシ−５−デシン（１ｂ）
２７ｇの（１ａ）（０．１６２モル）と２３．８ｍＬのトリメチルシリルシアニド（０．１７８モル）を、窒素雰囲気下で混合する。１．８ｍＬのＥｔ２ＡｌＣｌ（トルエン中２５％溶液、３．２４ミリモル）を滴下し、混合物を６ｈ攪拌する。過剰のトリメチルシリルシアニドを蒸発する。４３ｇの生成物が得られ、これをさらに精製せずに、次工程に用いる。化学式：Ｃ１５Ｈ２７ＮＯＳｉ（ｍ．ｗ．２６５．４７）。収率定量。ＩＲ（フィルム）２９５９、２２３７、１６１０ｃｍ−１。
【００２３】
工程３．２−イソブチル−２−ヒドロキシ−３−オクチン−１−イルアミン（１ｃ）
窒素雰囲気下、２５０ｍＬの無水ジエチルエーテルに、６．３ｇのＬｉＡｌＨ４（０．１６７モル）を懸濁し、温度を０℃に下げる。７５ｍＬの無水ジエチルエーテル中の４３ｇの（１ｂ）（０．１６２モル）を滴下し、混合物を２０ｈ攪拌する。ＬｉＡｌＨ４を水および３０％ＮａＯＨで加水分解し、各相を分離する。水性相をジエチルエーテルで繰返し抽出し、有機相を１Ｎ−ＨＣｌで抽出し、水性相を３０％ＮａＯＨでアルカリ化し、ジエチルエーテルで抽出し、コンバインした有機相を洗って中性とし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発する。２０．８ｇの生成物が得られ、これをさらに精製せずに、次工程に用いる。化学式：Ｃ１２Ｈ２３ＮＯ（ｍ．ｗ．１９７．３２）。収率６５％。
【００２４】
工程４．４−ｎ−ブチル−３−［３−（２−メチル）プロピル］ピロール（１ｄ）
窒素雰囲気下、２０．８ｇの（１ｃ）（０．１０５モル）を３００ｍＬのアセトニトリルに溶解し、１８６ｍｇのＰｄＣｌ２（１．０５ミリモル）を加え、混合物を１５ｈ加熱還流する。溶媒を蒸発し、粗生成物を、溶離剤混合物としてヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製する。８．３ｇの生成物が得られ、これを次工程に用いる。化学式：Ｃ１２Ｈ２１Ｎ（ｍ．ｗ．１７９．３０）。収率４４％。ＩＲ（フィルム）３３８１、２９２６、１６６０ｃｍ−１。
【００２５】
工程５．４−ｎ−ブチル−３−［３−（２−メチル）プロピル］−２−ピロールアルデヒド（１ｅ）
３．９ｍＬのＤＭＦ（０．０５１モル）を０〜５℃に冷却し、４．７ｍＬのＰＯＣｌ３（０．０５１モル）をゆっくりと滴下する。混合物を周囲温度で１５分間攪拌し、次いで２７ｍＬの１，２−ジクロロエタン（１，２−ＤＣＥ）で希釈し、０℃に冷却する。４０ｍＬの１，２−ＤＣＥ中の８．３ｇの（１ｄ）（０．０４６モル）を滴下し、混合物を３０分間加熱還流する。混合物を冷却せしめ、４２ｍＬの水中の酢酸ナトリウム（２１．３ｇ、０．２５９モル）の溶液で希釈し、次いでさらに３０分間加熱還流する。各相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、コンバインした有機相を洗って中性とし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発する。粗生成物を、溶離剤混合物としてヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製する。７．２ｇの生成物が得られ、これを次工程に用いる。化学式：Ｃ１３Ｈ２１ＮＯ（ｍ．ｗ．２０７．２９）。収率７６％。ＩＲ（フィルム）３２５２、２９５５、１６３１ｃｍ−１。
【００２６】
反応式２：
工程６．５−ｎ−ブチル−１−［２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−３−［３−（２−メチル）プロピル］−２−ピロールアルデヒド（２ａ）
窒素雰囲気下、１．７ｇのＮａＨ（０．０４３モル）を２５０ｍＬの無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に懸濁し、７．２ｇのピロールアルデヒド（０．０３６モル）を少量づつ加える。３ｈ後、２１．９ｇの４’−ブロモメチル−２−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル（０．０３６モル）を少量づつ加え、混合物を周囲温度で４８ｈ静置する。混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、コンバインした有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発する。粗生成物を、溶離剤混合物としてヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製する。２０．５ｇの生成物が得られ、これを次工程に用いる。化学式：Ｃ４６Ｈ４５Ｎ５Ｏ（ｍ．ｗ．６８７．０９）。収率８３％。
【００２７】
工程７．５−ｎ−ブチル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−３−［３−（２−メチル）プロピル］−２−ピロールアルデヒド（化合物１）
２０．５ｇの化合物２ａ（０．０３０モル）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：５０）５１０ｍＬに溶解し、混合物を０℃に冷却し、３７．５ｍＬの４Ｎ−ＨＣｌ／水（０．１５０モル）を滴下する。混合物を０℃で１ｈおよび周囲温度で２ｈ静置する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、溶媒を蒸発する。混合物をクエン酸でｐＨ４に酸性化し、生成物を濾別し、水洗して中性とする。乾燥を真空オーブン中５０℃で行なう。生成物：６．６ｇ、化学式：Ｃ２７Ｈ３１Ｎ５Ｏ（ｍ．ｗ．４４１．５８）。収率５０％。
【００２８】
同様にして下記の化合物を製造する（下記表１参照）：
５−ｎ−プロピル−３−イソプロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールアルデヒド（化合物５）
５−ｎ−ブチル−３−イソプロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールアルデヒド（化合物６）
５−ｎ−ペンチル−３−イソプロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールアルデヒド（化合物８）
５−［（３−メチル）ブチル］−３−イソプロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールアルデヒド（化合物９）
同様な方法を用いて、５−ｎ−ブチル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−３−［３−（２，２−ジメチル）プロピル］−２−ピロールアルデヒドおよび５−ｎ−ブチル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−３−［４−（２−メチル）ブチル］−２−ピロールアルデヒドを製造しうる。
【００２９】
実施例２
反応式３：
工程１．２−ｎ−プロピオニルピロール
１００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド（０．９０９モル）を０〜５℃に冷却し、８３．４ｍＬのＰＯＣｌ３（０．９０９モル）をゆっくりと滴下する。混合物を周囲温度で１５分間攪拌し、次いで２００ｍＬの１，２−ジクロロエタン（１，２−ＤＣＥ）で希釈し、０℃に冷却する。１００ｍＬの１，２−ＤＣＥ中の５７．４ｍＬのピロール（０．８２７モル）を滴下し、混合物を３０分間加熱還流する。混合物を冷却せしめ、８００ｍＬの水中の酢酸ナトリウム（３８０ｇ、４．６３モル）の溶液で希釈し、次いでさらに３０分間加熱還流する。各相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、コンバインした有機相を洗って中性とし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発する。粗生成物を真空蒸留（３．５ｍバール、１１０〜１１７℃）で精製する。１００ｇの生成物が得られ、これを次工程に用いる。化学式：Ｃ７Ｈ９ＮＯ（ｍ．ｗ．１２３．１５）。収率９８％。
【００３０】
工程２．２−ｎ−プロピルピロール（３ａ）
１１６ｇのＫＯＨ（２．０７モル）を７００ｍＬのジエチレングリコールに懸濁し、７５ｇの２−プロピオニルピロール（０．６０９モル）および８６ｍＬのヒドラジン水和物（１．７７モル）を加える。混合物をDean−Stark装置で加熱還流する。各相を分離し、上部相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発する。４０ｇの生成物が得られ、これをさらに精製せずに、次工程に用いる。化学式：Ｃ７Ｈ１１Ｎ（ｍ．ｗ１０９．１７）。収率６０％。
【００３１】
工程３．５−ｎ−プロピル−２−ピロールアルデヒド（３ｂ）
この化合物は、実施例１の反応式１／工程５と同じ手順を用いて製造する。４ｇの（２ａ）（０．０３６モル）、３．７ｍＬのＰＯＣｌ３（０．０４０モル）および３．１ｍＬのＤＭＦ（０．０４０モル）から３．９ｇの生成物を得、これを次工程に用いる。化学式：Ｃ８Ｈ１１ＮＯ（ｍ．ｗ．１２５．００）。収率７８％。
【００３２】
反応式２：
工程６．５−ｎ−プロピル−１−［２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールアルデヒド（２ａ）
この化合物は、実施例１と同じ手順を用いて製造する。３．９ｇの５−ｎ−プロピル−２−ピロールアルデヒド（０．０３１モル）および１５ｇの４’−ブロモメチル−２−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル（０．０３１モル）から１５ｇの生成物を得、これを次工程に用いる。化学式：Ｃ４１Ｈ３５Ｎ５Ｏ（ｍ．ｗ．６１３．７６）。収率７８％。
【００３３】
工程７．５−ｎ−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールアルデヒド（化合物２）
この化合物は、実施例１と同じ手順を用いて製造する。１５ｇの５−ｎ−プロピル−１−［２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールアルデヒド（０．０２４モル）および３０ｍＬの４Ｎ−ＨＣｌ（０．１２０モル）から６．３ｇの生成物を得る。化学式：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ（ｍ．ｗ．３７１．４４）。収率７１％。
同様にして下記の化合物を製造する（下記表１参照）：
５−ｎ−ブチル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールアルデヒド（化合物７）
【００３４】
実施例３
反応式３：
工程４．４−ブロモ−５−ｎ−プロピル−２−ピロールアルデヒド
１５ｇの５−ｎ−プロピル−２−ピロールアルデヒド（０．１１モル）を窒素雰囲気下、６００ｍＬのＣＣｌ４に溶解する。２３ｇのＮＢＳ（０．１３モル）を加え、混合物を５０℃に６ｈ加熱する。スクシンイミドを濾去し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発する。１４ｇの生成物が得られ、これを次工程に用いる。化学式：Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮＯ（ｍ．ｗ．２１６．０８）。収率６０％。
【００３５】
反応式２：
工程６．４−ブロモ−５−ｎ−プロピル−１−［２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールアルデヒド（２ａ）
この化合物は、実施例１と同じ手順を用いて製造する。４．３ｇの４−ブロモ−５−ｎ−プロピル−２−ピロールアルデヒド（０．０２０モル）および１１ｇの４’−ブロモメチル−２−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル（０．０２０モル）から１０ｇの生成物を得、これを次工程に用いる。化学式：Ｃ４１Ｈ３４ＢｒＮ５Ｏ（ｍ．ｗ．６９２．６６）。収率７５％。
【００３６】
工程７．４−ブロモ−５−ｎ−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールアルデヒド（化合物３）
この化合物は、実施例１と同じ手順を用いて製造する。１０ｇの４−ブロモ−５−ｎ−プロピル−１−［２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールアルデヒド（０．０１５モル）および１９ｍＬの４Ｎ−ＨＣｌ（０．０７５モル）から３．５ｇの生成物を得る。化学式：Ｃ２２Ｈ２０ＢｒＮ５Ｏ（ｍ．ｗ．４５０．３４）。収率５２％。
【００３７】
実施例４
反応式３：
工程４．４−クロロ−５−ｎ−プロピル−２−ピロールアルデヒド
Dean−Stark装置にて、３．２５ｇのピロリジン（０．０３９モル）および５．５１ｇの７０％ＨＣｌＯ４をベンゼン／酢酸エチル（１：１）２８ｍＬ中で、水が完全に除去されるまで（約３ｈ）加熱還流する。５．４ｇの５−ｎ−プロピル−２−ピロールアルデヒド（０．０３９モル）を加え、混合物を再度Dean−Stark装置にて加熱還流する（１ｈ）。
【００３８】
溶媒を蒸発し、得られる１１ｇの油状物（０．０３９モル）を８０ｍＬの１，２−ＤＣＥに溶解し、混合物を５℃に冷却する。１０ｍＬの１，２−ＤＣＥに溶解した５．２ｇの塩化スルフリル（０．０３９モル）をゆっくりと滴下し、混合物を５℃で１ｈおよび周囲温度で２４ｈ静置する。溶媒を蒸発し、残渣をジエチルエーテルに再溶解する。洗浄を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、１Ｎ−ＨＣｌ、水で繰返し行ない、混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発する。５．２ｇの生成物が得られ、これをさらに精製せずに、次工程に用いる。化学式：Ｃ８Ｈ１０ＣｌＮＯ（ｍ．ｗ．１７１．６２）。収率７８％。
【００３９】
反応式２：
工程６．４−クロロ−５−ｎ−プロピル−１−［２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールアルデヒド（２ａ）
この化合物は、実施例１と同じ手順を用いて製造する。５．２ｇの４−クロロ−５−ｎ−プロピル−２−ピロールアルデヒド（０．０３０モル）および１６．９ｇの４’−ブロモメチル−２−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル（０．０３０モル）から１２ｇの生成物を得、これを次工程に用いる。化学式：Ｃ４１Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ（ｍ．ｗ．６４８．２１）。収率６０％。
【００４０】
工程７．４−クロロ−５−ｎ−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールアルデヒド（化合物４）
この化合物は、実施例１と同じ手順を用いて製造する。１２ｇの４−クロロ−５−ｎ−プロピル−１−［２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールアルデヒド（０．０１９モル）および２４ｍＬの４Ｎ−ＨＣｌ（０．０９５モル）から５．０ｇの生成物を得る。化学式：Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ（ｍ．ｗ．４０５．８９）。収率６５％。
【００４１】
実施例５
反応式２：
工程８．５−ｎ−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールカルボン酸（化合物１０）
１００ｍｇの化合物２（０．２６９ミリモル）を５０ｍＬの０．１Ｎ−ＮａＯＨに溶解し、１５８ｍＬの３５％Ｈ２Ｏ２（１．６ミリモル）を加える。混合物を周囲温度で１８ｈ静置する。混合物を０℃に冷却し、２Ｎ−ＨＣｌでｐＨ２に調製する。固体を濾別し、水洗する。乾燥を真空オーブンにて４０℃で行なう。生成物：５４ｍｇ、化学式：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ２（ｍ．ｗ．３８７．４３）。収率５２％。
同様にして下記の化合物を製造する（下記表１参照）：
５−ｎ−プロピル−３−イソプロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールカルボン酸（化合物１１）
５−ｎ−ブチル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールカルボン酸（化合物１２）
【００４２】
実施例６
５−ｎ−プロピル−３−イソプロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールカルビノール（化合物１３）
反応式２（工程８）：
４００ｍｇの化合物２（１．０７ミリモル）を、１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、４０４ｍｇのＮａＢＨ４（１０．７ミリモル）を加える。混合物を２ｈ加熱還流し、溶媒を蒸発し、混合物を２Ｎクエン酸でｐＨ６に調整し、酢酸エチルで抽出し、コンバインした有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発する。生成物：２５０ｍｇ、Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ（ｍ．ｗ．３７３．４６）、収率６３％。
【００４３】
実施例７
工程８．２−メチル−５−ｎ−プロピル−３−イソプロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］ピロール（化合物１５）
反応式（工程８）：
窒素雰囲気下、０．２７ｇのＬｉＡｌＨ４（７．２ミリモル）を１００ｍＬの無水ＴＨＦに懸濁する。１ｇの（５）（２．４ミリモル）を加え、混合物を周囲温度で２４ｈ静置する。ＬｉＡｌＨ４を水および３０％ＮａＯＨで加水分解し、各相を分離する。水性相をジエチルエーテルで繰返し抽出し、コンバインした有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発する。生成物：８００ｍｇ、Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５（ｍ．ｗ．３９９．５４）、収率８３％。
【００４４】
実施例８
反応式４：
工程１．４’−アミノメチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル（４ａ）
１０ｇの４’−ブロモメチル−２−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル（０．０１８モル）、２．０３ｇのトリフルオロアセトアミド（０．０１８モル）、２．４ｇのカリウムｔ−ブチレート（０．０２２モル）、０．５ｇの１８−crown−６（１．８ミリモル）を、ＴＨＦ／ジエチルエーテル（１：１）８０ｍＬ中で混合し、周囲温度で９６ｈ静置する。固体を濾去し、溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチルで再溶解し、１Ｎ−ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発する。９．６ｇの生成物が得られ、これをさらに精製せずに、次工程に用いる。化学式：Ｃ３５Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ（ｍ．ｗ．５８９．６２）。収率９０％。
【００４５】
得られるアミド９．６ｇ（０．０１６モル）を、５０ｍＬのＴＨＦに溶解し、９．４ｍＬの２０％水性ＫＯＨを加える。混合物を５５℃に５ｈ加熱し、４Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、周囲温度で一夜静置する。溶媒を蒸発し、混合物を３０％ＮａＯＨでｐＨ５〜６に調整し、濾過し、少量の水で洗い、真空オーブンにて５０℃で乾燥する。２．８ｇの生成物が得られ、これをさらに精製せずに、次工程に用いる。化学式：Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＮ５（ｍ．ｗ．２８７．７５）。収率６０％。
【００４６】
工程２．２，５−ジメチル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］ピロール（化合物１４）
５０ｍＬの無水エタノール中の２．８ｇの（４ａ）（９．７ミリモル）、１．１ｇのアセトニルアセトン（９．７ミリモル）および０．５ｍＬの氷ＡｃＯＨを、窒素雰囲気下で混合する。混合物を６ｈ加熱還流し、溶媒を蒸発し、残渣をクロロホルムおよび水で再溶解し、有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発する。生成物：１．７ｇ、化学式：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５（ｍ．ｗ．３２９．４１）、収率５４％。
【００４７】
このようにして得た化合物の幾つかを、それらを同定する物理化学性質と共に下記表１に示すが、これによって、本発明の精神および技術的範囲が制限されることは決してない。
【００４８】
表１：式（Ｉ）の化合物
【化６】
【００４９】
【表１】
【００５０】
【表２】
【００５１】
【表３】
注：
ａ）ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝９：１；ｂ）酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝９：１；ｃ）ｉ−ＡｍＯＨ／アセトン／水＝５：２：１；ｄ）ＤＭＳＯ−ｄ６；ｅ）ベンジルメチレンとビフェニル芳香族のシグナルは、全ての化合物において同一であると考えてよい：ｐｐｍ５．６（ｓ，２Ｈ）；６．８（ｄ，２Ｈ）；７．０（ｄ，２Ｈ）；７．６（ｍ，４Ｈ）。ｆ）非晶質固体
【００５２】
薬理学的活性の説明：
本発明が提供する化合物に関するＡＴ１レセプタでのアンタゴニスト活性は、ラット肝臓膜に対する特定ＡＩＩアゴニストの結合を阻害する能力として評価する。Ｒ．Ｓ．Ｌ．ChangらのＪＰＥＴ（１９９２），２６２，１３３−３８およびＭ．Ｊ．Robertson らのＢｒ．Ｊ．Pharmacol．（１９９２），１０７，１１７３−１１８０に記載の方法を、少し改変して使用する。放射性配位子［１２５Ｉ］−Ｓａｒ１，Ｉｌｅ８−アンギオテンシンＩＩの使用濃度は、２５ｐＭで、膜含量は約２５μｇのたん白質／サンプルのたん白質濃度に相当し；インキューベーション時間は、２５℃で１８０分である。
【００５３】
結合物質と遊離物質の分離は、ＧＦＢミリポア（Millipore）ガラス繊維フィルターでの急速濾過で実施する。１μＭのＡＩＩの存在下、総結合の約５〜１０％に達する非特異的結合を測定する。このようにして得られる結果は、下記表２に示され、該表２に本発明が提供しかつ既に表１で例示した幾つかの化合物について、ＩＣ５０、すなわち、ＡＴ１レセプタから［１２５Ｉ］−Ｓａｒ１，Ｉｌｅ８−アンギオテンシンＩＩ配位子の５０％を置換しうるアンタゴニストの濃度（ナノモル）を記載する。
【００５４】
表２：ラット肝臓膜における［１２５Ｉ］−Ｓａｒ１，Ｉｌｅ８−アンギオテンシンＩＩ結合の阻害（ＡＴ１レセプタ亜類型）
【化７】
【００５５】
【表４】
【００５６】
表２に示すデータから、本発明が提供する幾つかの化合物は、効力あるＡＩＩレセプタ・アンタゴニストであることが明らかである。一連の化合物の中で最も効力ある化合物，化合物１の効力は実際に、予め選定した対照化合物、すなわち、治療に既に使用されている幾つかのＡＩＩアンタゴニストに比し、ほんのわずかに低い。
【００５７】
また興味のある点は、化合物１が引用特許，ＥＰ−０３２３８４１で例として記載のＢＰＴ−ピロール誘導体と比べその効力が２００倍以上である（化合物１の８．９ｎＭに対し、ＥＰ０３２３８４１の８１頁，表５に記載の化合物２７７の１．６μＭ）ことに注目され；事実、このピロールシリーズで本当に効力ある化合物（すなわち、少なくともマイクロモル未満活性を持つ化合物）を得るためには、Ｒ２に特異的立体内部特色（specific steric bulk features）を持つアルキル基、たとえば化合物１におけるイソブチル基あるいは化合物６におけるイソプロピル基を導入し、Ｒ４にはまさにメチルの代わりにＣ３−Ｃ５アルキルを導入することが必要である。
【００５８】
本発明が提供する化合物の治療潜在性をいっそう良好に評価するため、インビトロでＡＩＩ結合の阻害に最も効力のあることがわかっている化合物の幾つか、たとえば化合物１および６を、１８０ｍｍＨｇ以上の平均基礎動脈血圧を有する突発性高血圧ラット（ＳＨＲ）または腎高血圧ラット（ＲＨＲ）（腎動脈の部分閉塞が、術後３−４週約２００ｍｍＨｇで安定する動脈血圧の進行性増加をひき起こすラット）のいずれかで、インビボ評価に付す。
【００５９】
使用する対照薬物は、このクラスで最も広く治療使用されているものの幾つか、たとえば losartan、valsartan および eprosartanである。化合物は、ナトリウム塩として生理的溶液に５ｍＬ／ｋｇの容量で溶解せしめ、ＥＤ１５、すなわち、投与の０−１２０分の期間内に平均基礎収縮期圧の１５％減少をひき起こすｍｇ／ｋｇ単位の用量を算定できるように、５〜２０ｍｇ／ｋｇ範囲での種々の用量で腹腔内に投与する（Ｉ．Ｐ．）。
このようにして得られる値は、下記表３に示され、該表３に検査中の各生成物について、考慮中の時間間隔で１５ｍｇ／ｋｇの用量による血圧にもたらされる最大効果も示される。
【００６０】
表３：治療使用中の幾つかのＡＩＩアンタゴニストと比較して、本発明が提供する定めた化合物のＩ．Ｐ．投与によってひき起こされる、ＳＨＲおよびＲＨＲラットにおける収縮期動脈血圧の減少
【表５】
＊）算定不可：全用量での効果＜１０％
【００６１】
表３に示すデータから、インビボ試験に付した本発明が提供する化合物は、ＳＨＲおよびＲＨＲラットの両方で、効力ある抗高血圧作用を示すことが明らかである。
たとえば、化合物１は、考慮した全てのパラメーターにわたり、対照化合物のlosartanや valsartan より活性であることが判明するが、eprosartan は、インビトロではより活性であるのに、インビボ活性をほんのわずかしか示さない。
【００６２】
本発明が提供する化合物の化学構造は、重要でかつ有利な特色、すなわち、高レベルの吸収性および代謝安定性を付与する。このことは、本発明が提供する化合物１および６の透過度を valsartan や eprosartan に対して、ＴＣ−７細胞の単層，Caco−２細胞系のサブクローンについて実験することにより［Ｍ．Ｃ．Gres らの Pharm．Res．１５（１９９８），７２６−７３３頁］、得られるインビトロ生物学的利用能データによって確認される。
【００６３】
たとえばＡ→Ｂ透過度を評価、すなわち、調査中の化合物の見掛透過度係数（Papp）を頂点から基底横方向にて、濃度５０μＭ、インキューベーション時間６０分で試験する。Ｂ→Ａ透過度は反対に、すなわち、基底横から頂点方向にて、インキューベーション時間４０分で評価する。得られる結果を、下記表４に示す。
【００６４】
表４：ＴＣ７細胞単層における平均透過度（１０−６ｃｍ／ｓ）
【表６】
【００６５】
表４に示すデータから、本発明が提供する調査化合物の場合、経細胞輸送は吸収の方向、すなわち、頂点から基底横流れ（Ａ→Ｂ）が反対方向（Ｂ→Ａ）流れに比し、はるかに大きいことが明らかである。これに対比して、valsartan および eprosartan は共に、ヒト腸上皮から得られる細胞系である、ＴＣ７細胞単層を流入する能力をほとんど示さない。この生物学的利用能の違いは重要である。何故なら、たとえば“インビボ”試験に付した全てのアンタゴニスト化合物の中で、化合物１が最も活性であることがわかり、しかも、valsartan および eprosartan“インビトロ”に比し、それぞれ効力が約３／５倍低いことの説明ができるからである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、効力ある選択的アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト活性を示す新規ピロール誘導体に関する。
【発明の開示】
【０００２】
本発明は、下記一般式（Ｉ）で示されるピロール誘導体およびそのナトリウムもしくはカリウム塩などの医薬的に許容しうる塩を提供する。
【化１】
［式中、Ｒ１は−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨから独立して選ばれる基；
Ｒ２は水素または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基；
Ｒ３は水素またはＣlおよびＢrから選ばれるハロゲン基；
Ｒ４は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３−Ｃ５アルキル基である］
【０００３】
本発明の化合物は、標的細胞の表面のその特定（特異的）ＡＴ１型レセプタと相互作用することにより、効力あるアンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）レセプタアンタゴニストであることが証明されている。ＡＴ１レセプタは、動脈血圧のコントロールの中心役割を果たすが、主に副腎皮質や腎臓で、より最近では、血小板の表面でも同定されている。ＡＩＩとＡＴ１レセプタの結合は、血管収縮、アルドステロン分泌の増加、血小板凝集および動脈血圧の増加をひき起こす。すなわち、ＡＩＩは動脈高血圧症や心臓血管障害をひき起こす主な病因ファクターの１つと考えられている。
【０００４】
動脈血圧や腎機能のコントロールにおけるＡＩＩの重大さを仮定して、現在まで、極めて多くの種々の非ペプチドＡＩＩレセプタ阻害薬が合成されている。これらＡＴ１アンタゴニストの原型は、その化学構造にビフェニルテトラゾール（ＢＰＴ）基の存在を特徴とするイミダゾール誘導体の、ロサルタン（losartan）である。この薬物は、動脈高血圧症の処置に使用されている。他の化合物、一般に複素環式誘導体、たとえばエプロサルタン（eprosartan）、カンデサルタン（candesartan）、テルミサルタン（telmisartan）およびバルサルタン（valsartan）が後に治療用途に加わった。最後の化合物は、アミノ酸誘導体であるが、なおその構造にＢＰＴ基を有している。
【０００５】
上述のもの以外に、多くの他のＡＴ１アンタゴニストが前臨床試験、続いてヒト薬理学的試験に付されている［たとえば研究論文として： P. K. Chakravarty の Exp. Opin. Ther. Patents （１９９６），５（５），４３１−４５８（Ashley Pub.），“抗高血圧剤”； R. R. Wexler らの J. Med. Chem. （１９９６），３９（３），６２５−６５６，“非ペプチドアンギオテンシンＩＩレセプタアンタゴニスト，次世代の抗高血圧療法”； D. J. Dzielak の Exp. Opin. Invest. Drugs （１９９８），７（５），７４１−７５１（Ashley Pub.），“アンギオテンシンＩＩレセプタアンタゴニストの比較薬学”参照］。
【０００６】
ＡＴ１アンタゴニスト化合物の合成に用いる他の複素環式構造の中で、本発明が提供する化合物の場合に記載のピロールは既に、他の人によって使用されている。しかしながら、Carini らが合成した誘導体［ヨーロッパ特許ＥＰ０３２３８４１（１９９３）］は、以下の説明から証明されるように、本明細書に記載のものとは実質的に相違し、またその示される活性レベルはほとんど価値がなかった。
【０００７】
本発明の目的は、ＡＩＩの高合成またはＡＴ１レセプタの過剰発現が一次病的役割を演じるような障害、たとえば動脈高血圧症、うっ血性心不全、血小板凝集、およびこれらに付随する障害、たとえば心筋および脳梗塞、腎虚血、静脈および動脈血栓症、末梢血管症、肺高血圧症、糖尿病、糖尿病ニューロパシー、緑内障および糖尿病網膜症の処置に対し、効力ある選択的ＡＩＩアンタゴニスト活性を示す治療用途用の新規薬物を提供することである。
【０００８】
本発明が提供する化合物の投与剤形は、通常の方法に従って、たとえば錠剤、カプセル剤、懸濁液、溶液、パッチなどで作成でき、かつ経口投与、非経口投与、経皮投与、経粘膜投与、眼投与で、または治療効果を達成する他の適当な方法、たとえば時間経過の活性物質の制御放出を可能ならしめる長期作用を持つ経口用途用の固形製剤などで投与しうる。
【０００９】
活性成分は通常、患者に対して、投与１回当り０．１２５〜５mg／kg体重にわたる基準用量で投与される。非経口および眼ルートによる投与の場合、本発明化合物の水溶性塩、たとえばナトリウムもしくはカリウム塩あるいは他の非毒性および医薬的に許容しうる塩の使用が好ましい。
【００１０】
使用しうる不活性成分は、賦形剤、結合剤、フレーバー、崩壊剤、経皮および経粘膜吸収促進剤、着色剤、湿潤剤等として製薬技法で普通に用いられている物質であり、そして、眼投与の場合、医薬的に許容しうる保存剤も使用しうる。
【００１１】
本発明が提供するピロール誘導体の製造法は、以下の操作を包含する一連の反応から成る：
ａ）ピロール誘導体１ｅ（下記反応式１参照）の製造で、適当なＲ４トリメチルシリルアルキン（ここで、Ｒ４は前記と同意義である）をＡlＣl３の存在下、Ｒ２アシルクロリド（ここで、Ｒ２は前記と同意義である）と反応させて（工程１）、対応するケトアルキン１ａを得、これを窒素雰囲気下、トリメチルシリルシアニドで処理して（工程２）、対応するＣＮ付加誘導体１ｂを得、これをＬiＡlＨ４で還元して（工程３）、対応するアミン１ｃを得た後、これを不活性溶媒、たとえばアセトニトリル中で還流しながらＰdＣl２で処理して（工程４）、対応するピロール誘導体１ｄを得、これを最後に Vilsmeier ホルミル化［Ber. （１９２７），６０，１１９］に付して（工程５）、対応する適当に置換した２−ピロールアルデヒド１ｅを得る。
【００１２】
反応式１：
【化２】
Ｒ１＝ＣＨＯ、Ｒ２＝Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｃ３−Ｃ５アルキル
【００１３】
実験条件：（ａ）ＡlＣl３；（ｂ）Ｍe３ＳiＣＮ，Ｅt２ＡlＣl；（ｃ）ＬiＡlＨ４；（ｄ）ＰdＣl２，ＭeＣＮ，還流；（ｅ）ＤＭＦ，ＰＯＣl３，１,２−ＤＣＥ、次いでＡcＯＮa／Ｈ２Ｏ
注）（ａ）〜（ｄ）については、Tetr. Lett. １９８１，４２７７を参照。Ｒ４＝ペンチルまたはイソペンチル、トリメチルシリルアルキンは商業上入手できず、公知の文献：Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．１９５８，５２９８に従って対応アルキンから製造する。
【００１４】
ｂ）一般式（Ｉ）の（ＢＰＴ）−ピロール誘導体（下記反応式２参照）の製造で、２−ピロールアルデヒド１ｅ（反応式１の工程５）を窒素雰囲気下、ＮaＨの存在下、４'−ブロモメチル−２−（１−トリフェニルテトラゾール−５−イル）ビフェニル（ＢＰＴ−Ｂr）と反応させて（工程６）、対応する誘導体２ａを得、これを緩酸加水分解で式（Ｉ）（ここで、Ｒ２およびＲ４は前記と同意義であるが、Ｒ１はホルミルおよびＲ３は水素である）の対応するピロール誘導体に変換する（工程７）。
【００１５】
反応式２：
【化３】
実験条件：（ａ）ＮaＨ，室温；（ｂ）ＨＣl，ＭeＯＨ；（ｃ）ＮaＢＨ４；（ｄ）ＬiＡlＨ４；（ｅ）Ｈ２Ｏ２／Ｈ２Ｏ
注）ビフェニル（ＢＴ−Ｂr）は、文献： Carini のD. J. J. Med. Chem. １９９１，３４，２５２５に従って製造する。
【００１６】
このように得られる一般式（Ｉ）の２−ホルミルピロール誘導体は、Ｈ２Ｏ２による処理またはメタノール中還流条件下のＮaＢＨ４による還元処理でそれぞれ、対応するカルボン酸またはアルコールに変換することができる（反応式２の工程８）。比較目的として、対応するメチル誘導体（Ｒ１＝ＣＨ３）は、ＬiＡlＨ４による還元でも合成される（反応式２の工程８）。
【００１７】
Ｒ１がＣＨＯ；Ｒ２がＨ；Ｒ３がＨ、ＢrまたはＣl；Ｒ４がＣ３−Ｃ５アルキルである一般式（Ｉ）の２−ホルミルピロール誘導体は、下記反応式３により製造される。すなわち、ピロールをＰＯＣl３の存在下、適当なＮ,Ｎ−ジメチルアシルアミド（ＤＭＰ）と反応させた後、酢酸ナトリウムで加水分解を行って、対応する２−アシルピロールを得、次いでヒドラジンおよびカリによる還元で［Huang Minlon の J. A. C. S. １９４６，６８，２４８７に従って］、対応する２−アルキルピロール３ａに変換し（工程１，２）、上記反応式１に見られるホルミル化を行って、対応するホルミル誘導体３ｂを得（工程３）、次いでＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）で処理して、対応するブロモ誘導体３ｃ（工程４ｄ）を得るか、またはピロリジンおよびＨＣlＯ４による処理の後塩化スルフリルによる塩素化で［Sonnet P. E. の J. O. C. １９７１，３６，１００５］、対応するクロロ誘導体３ｃ（工程４ｅ，ｆ）を得る。
【００１８】
反応式３：
【化４】
実験条件：（ａ）ＰＯＣl３，ＤＭＰ，ＡcＯＮa；（ｂ）Ｎ２Ｈ４，ＫＯＨ；（ｃ）ＰＯＣl３，ＤＭＦ，ＡcＯＮa；（ｄ）ＮＢＳ；（ｅ）ピロリジン；（ｆ）ＳＯ２Ｃl２
【００１９】
最後に、ホルミル誘導体３ｃを反応式２（工程６）の記載に準じＮaＨの存在下、４'−ブロモメチル−２−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニルで処理して、式（Ｉ）の最終化合物に変換する。比較目的として、２,５−ジメチル−１−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］ピロール化合物（化合物１４）はまた、下記反応式４に示されるように合成される。
【００２０】
反応式４：化合物１４の製造
【化５】
実験条件：（ａ）ＣＦ３ＣＯＮＨ２，ｔ−ＢｕＯＫ；（ｂ）ＫＯＨ（水性）、次いで４Ｎ−ＨＣｌ；（ｃ）アセトニルアセトン，ＡｃＯＨ，還流
【実施例】
【００２１】
次に実施例を挙げて、本発明をより詳細に説明する。
実施例１
５−ｎ−ブチル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−３−［３−（２−メチル）プロピル］−２−ピロールアルデヒド（１）（下記表１の化合物１）の製造
反応式１：
工程１．２−メチル−５−デシン−４−オン（１ａ）
６５ｍＬのＣＣｌ４中の２１．６ｇのＡｌＣｌ３（０．１６２モル）を２℃に冷却し、３０ｍＬのＣＣｌ４中の１９．７ｍＬのイソバレロイルクロリド（０．１６２モル）を滴下する。次いで、３０ｍＬのＣＣｌ４中の２５ｇのトリメチルシリルヘキシン（０．１６２モル）を滴下する。混合物を２℃で１ｈおよび周囲温度で２４ｈ攪拌する。これを３７％ＨＣｌ／氷（１：３）２００ｍＬに注ぎ、１ｈ攪拌し、各相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。コンバインした有機相を洗って中性とし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発する。２７ｇの生成物が得られ、これをさらに精製せずに、次工程に用いる。化学式：Ｃ１１Ｈ１８Ｏ（ｍ．ｗ．１６６．２７）。収率定量。ＩＲ（フィルム）２９５６、２２０９、１６７０ｃｍ−１。
【００２２】
工程２．４−シアノ−２−メチル−４−トリメチルシリルオキシ−５−デシン（１ｂ）
２７ｇの（１ａ）（０．１６２モル）と２３．８ｍＬのトリメチルシリルシアニド（０．１７８モル）を、窒素雰囲気下で混合する。１．８ｍＬのＥｔ２ＡｌＣｌ（トルエン中２５％溶液、３．２４ミリモル）を滴下し、混合物を６ｈ攪拌する。過剰のトリメチルシリルシアニドを蒸発する。４３ｇの生成物が得られ、これをさらに精製せずに、次工程に用いる。化学式：Ｃ１５Ｈ２７ＮＯＳｉ（ｍ．ｗ．２６５．４７）。収率定量。ＩＲ（フィルム）２９５９、２２３７、１６１０ｃｍ−１。
【００２３】
工程３．２−イソブチル−２−ヒドロキシ−３−オクチン−１−イルアミン（１ｃ）
窒素雰囲気下、２５０ｍＬの無水ジエチルエーテルに、６．３ｇのＬｉＡｌＨ４（０．１６７モル）を懸濁し、温度を０℃に下げる。７５ｍＬの無水ジエチルエーテル中の４３ｇの（１ｂ）（０．１６２モル）を滴下し、混合物を２０ｈ攪拌する。ＬｉＡｌＨ４を水および３０％ＮａＯＨで加水分解し、各相を分離する。水性相をジエチルエーテルで繰返し抽出し、有機相を１Ｎ−ＨＣｌで抽出し、水性相を３０％ＮａＯＨでアルカリ化し、ジエチルエーテルで抽出し、コンバインした有機相を洗って中性とし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発する。２０．８ｇの生成物が得られ、これをさらに精製せずに、次工程に用いる。化学式：Ｃ１２Ｈ２３ＮＯ（ｍ．ｗ．１９７．３２）。収率６５％。
【００２４】
工程４．４−ｎ−ブチル−３−［３−（２−メチル）プロピル］ピロール（１ｄ）
窒素雰囲気下、２０．８ｇの（１ｃ）（０．１０５モル）を３００ｍＬのアセトニトリルに溶解し、１８６ｍｇのＰｄＣｌ２（１．０５ミリモル）を加え、混合物を１５ｈ加熱還流する。溶媒を蒸発し、粗生成物を、溶離剤混合物としてヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製する。８．３ｇの生成物が得られ、これを次工程に用いる。化学式：Ｃ１２Ｈ２１Ｎ（ｍ．ｗ．１７９．３０）。収率４４％。ＩＲ（フィルム）３３８１、２９２６、１６６０ｃｍ−１。
【００２５】
工程５．４−ｎ−ブチル−３−［３−（２−メチル）プロピル］−２−ピロールアルデヒド（１ｅ）
３．９ｍＬのＤＭＦ（０．０５１モル）を０〜５℃に冷却し、４．７ｍＬのＰＯＣｌ３（０．０５１モル）をゆっくりと滴下する。混合物を周囲温度で１５分間攪拌し、次いで２７ｍＬの１，２−ジクロロエタン（１，２−ＤＣＥ）で希釈し、０℃に冷却する。４０ｍＬの１，２−ＤＣＥ中の８．３ｇの（１ｄ）（０．０４６モル）を滴下し、混合物を３０分間加熱還流する。混合物を冷却せしめ、４２ｍＬの水中の酢酸ナトリウム（２１．３ｇ、０．２５９モル）の溶液で希釈し、次いでさらに３０分間加熱還流する。各相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、コンバインした有機相を洗って中性とし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発する。粗生成物を、溶離剤混合物としてヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製する。７．２ｇの生成物が得られ、これを次工程に用いる。化学式：Ｃ１３Ｈ２１ＮＯ（ｍ．ｗ．２０７．２９）。収率７６％。ＩＲ（フィルム）３２５２、２９５５、１６３１ｃｍ−１。
【００２６】
反応式２：
工程６．５−ｎ−ブチル−１−［２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−３−［３−（２−メチル）プロピル］−２−ピロールアルデヒド（２ａ）
窒素雰囲気下、１．７ｇのＮａＨ（０．０４３モル）を２５０ｍＬの無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に懸濁し、７．２ｇのピロールアルデヒド（０．０３６モル）を少量づつ加える。３ｈ後、２１．９ｇの４’−ブロモメチル−２−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル（０．０３６モル）を少量づつ加え、混合物を周囲温度で４８ｈ静置する。混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、コンバインした有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発する。粗生成物を、溶離剤混合物としてヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製する。２０．５ｇの生成物が得られ、これを次工程に用いる。化学式：Ｃ４６Ｈ４５Ｎ５Ｏ（ｍ．ｗ．６８７．０９）。収率８３％。
【００２７】
工程７．５−ｎ−ブチル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−３−［３−（２−メチル）プロピル］−２−ピロールアルデヒド（化合物１）
２０．５ｇの化合物２ａ（０．０３０モル）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：５０）５１０ｍＬに溶解し、混合物を０℃に冷却し、３７．５ｍＬの４Ｎ−ＨＣｌ／水（０．１５０モル）を滴下する。混合物を０℃で１ｈおよび周囲温度で２ｈ静置する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、溶媒を蒸発する。混合物をクエン酸でｐＨ４に酸性化し、生成物を濾別し、水洗して中性とする。乾燥を真空オーブン中５０℃で行なう。生成物：６．６ｇ、化学式：Ｃ２７Ｈ３１Ｎ５Ｏ（ｍ．ｗ．４４１．５８）。収率５０％。
【００２８】
同様にして下記の化合物を製造する（下記表１参照）：
５−ｎ−プロピル−３−イソプロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールアルデヒド（化合物５）
５−ｎ−ブチル−３−イソプロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールアルデヒド（化合物６）
５−ｎ−ペンチル−３−イソプロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールアルデヒド（化合物８）
５−［（３−メチル）ブチル］−３−イソプロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールアルデヒド（化合物９）
同様な方法を用いて、５−ｎ−ブチル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−３−［３−（２，２−ジメチル）プロピル］−２−ピロールアルデヒドおよび５−ｎ−ブチル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−３−［４−（２−メチル）ブチル］−２−ピロールアルデヒドを製造しうる。
【００２９】
実施例２
反応式３：
工程１．２−ｎ−プロピオニルピロール
１００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド（０．９０９モル）を０〜５℃に冷却し、８３．４ｍＬのＰＯＣｌ３（０．９０９モル）をゆっくりと滴下する。混合物を周囲温度で１５分間攪拌し、次いで２００ｍＬの１，２−ジクロロエタン（１，２−ＤＣＥ）で希釈し、０℃に冷却する。１００ｍＬの１，２−ＤＣＥ中の５７．４ｍＬのピロール（０．８２７モル）を滴下し、混合物を３０分間加熱還流する。混合物を冷却せしめ、８００ｍＬの水中の酢酸ナトリウム（３８０ｇ、４．６３モル）の溶液で希釈し、次いでさらに３０分間加熱還流する。各相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、コンバインした有機相を洗って中性とし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発する。粗生成物を真空蒸留（３．５ｍバール、１１０〜１１７℃）で精製する。１００ｇの生成物が得られ、これを次工程に用いる。化学式：Ｃ７Ｈ９ＮＯ（ｍ．ｗ．１２３．１５）。収率９８％。
【００３０】
工程２．２−ｎ−プロピルピロール（３ａ）
１１６ｇのＫＯＨ（２．０７モル）を７００ｍＬのジエチレングリコールに懸濁し、７５ｇの２−プロピオニルピロール（０．６０９モル）および８６ｍＬのヒドラジン水和物（１．７７モル）を加える。混合物をDean−Stark装置で加熱還流する。各相を分離し、上部相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発する。４０ｇの生成物が得られ、これをさらに精製せずに、次工程に用いる。化学式：Ｃ７Ｈ１１Ｎ（ｍ．ｗ１０９．１７）。収率６０％。
【００３１】
工程３．５−ｎ−プロピル−２−ピロールアルデヒド（３ｂ）
この化合物は、実施例１の反応式１／工程５と同じ手順を用いて製造する。４ｇの（２ａ）（０．０３６モル）、３．７ｍＬのＰＯＣｌ３（０．０４０モル）および３．１ｍＬのＤＭＦ（０．０４０モル）から３．９ｇの生成物を得、これを次工程に用いる。化学式：Ｃ８Ｈ１１ＮＯ（ｍ．ｗ．１２５．００）。収率７８％。
【００３２】
反応式２：
工程６．５−ｎ−プロピル−１−［２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールアルデヒド（２ａ）
この化合物は、実施例１と同じ手順を用いて製造する。３．９ｇの５−ｎ−プロピル−２−ピロールアルデヒド（０．０３１モル）および１５ｇの４’−ブロモメチル−２−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル（０．０３１モル）から１５ｇの生成物を得、これを次工程に用いる。化学式：Ｃ４１Ｈ３５Ｎ５Ｏ（ｍ．ｗ．６１３．７６）。収率７８％。
【００３３】
工程７．５−ｎ−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールアルデヒド（化合物２）
この化合物は、実施例１と同じ手順を用いて製造する。１５ｇの５−ｎ−プロピル−１−［２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールアルデヒド（０．０２４モル）および３０ｍＬの４Ｎ−ＨＣｌ（０．１２０モル）から６．３ｇの生成物を得る。化学式：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ（ｍ．ｗ．３７１．４４）。収率７１％。
同様にして下記の化合物を製造する（下記表１参照）：
５−ｎ−ブチル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールアルデヒド（化合物７）
【００３４】
実施例３
反応式３：
工程４．４−ブロモ−５−ｎ−プロピル−２−ピロールアルデヒド
１５ｇの５−ｎ−プロピル−２−ピロールアルデヒド（０．１１モル）を窒素雰囲気下、６００ｍＬのＣＣｌ４に溶解する。２３ｇのＮＢＳ（０．１３モル）を加え、混合物を５０℃に６ｈ加熱する。スクシンイミドを濾去し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発する。１４ｇの生成物が得られ、これを次工程に用いる。化学式：Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮＯ（ｍ．ｗ．２１６．０８）。収率６０％。
【００３５】
反応式２：
工程６．４−ブロモ−５−ｎ−プロピル−１−［２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールアルデヒド（２ａ）
この化合物は、実施例１と同じ手順を用いて製造する。４．３ｇの４−ブロモ−５−ｎ−プロピル−２−ピロールアルデヒド（０．０２０モル）および１１ｇの４’−ブロモメチル−２−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル（０．０２０モル）から１０ｇの生成物を得、これを次工程に用いる。化学式：Ｃ４１Ｈ３４ＢｒＮ５Ｏ（ｍ．ｗ．６９２．６６）。収率７５％。
【００３６】
工程７．４−ブロモ−５−ｎ−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールアルデヒド（化合物３）
この化合物は、実施例１と同じ手順を用いて製造する。１０ｇの４−ブロモ−５−ｎ−プロピル−１−［２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールアルデヒド（０．０１５モル）および１９ｍＬの４Ｎ−ＨＣｌ（０．０７５モル）から３．５ｇの生成物を得る。化学式：Ｃ２２Ｈ２０ＢｒＮ５Ｏ（ｍ．ｗ．４５０．３４）。収率５２％。
【００３７】
実施例４
反応式３：
工程４．４−クロロ−５−ｎ−プロピル−２−ピロールアルデヒド
Dean−Stark装置にて、３．２５ｇのピロリジン（０．０３９モル）および５．５１ｇの７０％ＨＣｌＯ４をベンゼン／酢酸エチル（１：１）２８ｍＬ中で、水が完全に除去されるまで（約３ｈ）加熱還流する。５．４ｇの５−ｎ−プロピル−２−ピロールアルデヒド（０．０３９モル）を加え、混合物を再度Dean−Stark装置にて加熱還流する（１ｈ）。
【００３８】
溶媒を蒸発し、得られる１１ｇの油状物（０．０３９モル）を８０ｍＬの１，２−ＤＣＥに溶解し、混合物を５℃に冷却する。１０ｍＬの１，２−ＤＣＥに溶解した５．２ｇの塩化スルフリル（０．０３９モル）をゆっくりと滴下し、混合物を５℃で１ｈおよび周囲温度で２４ｈ静置する。溶媒を蒸発し、残渣をジエチルエーテルに再溶解する。洗浄を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、１Ｎ−ＨＣｌ、水で繰返し行ない、混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発する。５．２ｇの生成物が得られ、これをさらに精製せずに、次工程に用いる。化学式：Ｃ８Ｈ１０ＣｌＮＯ（ｍ．ｗ．１７１．６２）。収率７８％。
【００３９】
反応式２：
工程６．４−クロロ−５−ｎ−プロピル−１−［２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールアルデヒド（２ａ）
この化合物は、実施例１と同じ手順を用いて製造する。５．２ｇの４−クロロ−５−ｎ−プロピル−２−ピロールアルデヒド（０．０３０モル）および１６．９ｇの４’−ブロモメチル−２−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル（０．０３０モル）から１２ｇの生成物を得、これを次工程に用いる。化学式：Ｃ４１Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ（ｍ．ｗ．６４８．２１）。収率６０％。
【００４０】
工程７．４−クロロ−５−ｎ−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールアルデヒド（化合物４）
この化合物は、実施例１と同じ手順を用いて製造する。１２ｇの４−クロロ−５−ｎ−プロピル−１−［２’−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールアルデヒド（０．０１９モル）および２４ｍＬの４Ｎ−ＨＣｌ（０．０９５モル）から５．０ｇの生成物を得る。化学式：Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ（ｍ．ｗ．４０５．８９）。収率６５％。
【００４１】
実施例５
反応式２：
工程８．５−ｎ−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールカルボン酸（化合物１０）
１００ｍｇの化合物２（０．２６９ミリモル）を５０ｍＬの０．１Ｎ−ＮａＯＨに溶解し、１５８ｍＬの３５％Ｈ２Ｏ２（１．６ミリモル）を加える。混合物を周囲温度で１８ｈ静置する。混合物を０℃に冷却し、２Ｎ−ＨＣｌでｐＨ２に調製する。固体を濾別し、水洗する。乾燥を真空オーブンにて４０℃で行なう。生成物：５４ｍｇ、化学式：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ２（ｍ．ｗ．３８７．４３）。収率５２％。
同様にして下記の化合物を製造する（下記表１参照）：
５−ｎ−プロピル−３−イソプロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールカルボン酸（化合物１１）
５−ｎ−ブチル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールカルボン酸（化合物１２）
【００４２】
実施例６
５−ｎ−プロピル−３−イソプロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−２−ピロールカルビノール（化合物１３）
反応式２（工程８）：
４００ｍｇの化合物２（１．０７ミリモル）を、１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、４０４ｍｇのＮａＢＨ４（１０．７ミリモル）を加える。混合物を２ｈ加熱還流し、溶媒を蒸発し、混合物を２Ｎクエン酸でｐＨ６に調整し、酢酸エチルで抽出し、コンバインした有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発する。生成物：２５０ｍｇ、Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ（ｍ．ｗ．３７３．４６）、収率６３％。
【００４３】
実施例７
工程８．２−メチル−５−ｎ−プロピル−３−イソプロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］ピロール（化合物１５）
反応式（工程８）：
窒素雰囲気下、０．２７ｇのＬｉＡｌＨ４（７．２ミリモル）を１００ｍＬの無水ＴＨＦに懸濁する。１ｇの（５）（２．４ミリモル）を加え、混合物を周囲温度で２４ｈ静置する。ＬｉＡｌＨ４を水および３０％ＮａＯＨで加水分解し、各相を分離する。水性相をジエチルエーテルで繰返し抽出し、コンバインした有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発する。生成物：８００ｍｇ、Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５（ｍ．ｗ．３９９．５４）、収率８３％。
【００４４】
実施例８
反応式４：
工程１．４’−アミノメチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル（４ａ）
１０ｇの４’−ブロモメチル−２−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル（０．０１８モル）、２．０３ｇのトリフルオロアセトアミド（０．０１８モル）、２．４ｇのカリウムｔ−ブチレート（０．０２２モル）、０．５ｇの１８−crown−６（１．８ミリモル）を、ＴＨＦ／ジエチルエーテル（１：１）８０ｍＬ中で混合し、周囲温度で９６ｈ静置する。固体を濾去し、溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチルで再溶解し、１Ｎ−ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発する。９．６ｇの生成物が得られ、これをさらに精製せずに、次工程に用いる。化学式：Ｃ３５Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ（ｍ．ｗ．５８９．６２）。収率９０％。
【００４５】
得られるアミド９．６ｇ（０．０１６モル）を、５０ｍＬのＴＨＦに溶解し、９．４ｍＬの２０％水性ＫＯＨを加える。混合物を５５℃に５ｈ加熱し、４Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、周囲温度で一夜静置する。溶媒を蒸発し、混合物を３０％ＮａＯＨでｐＨ５〜６に調整し、濾過し、少量の水で洗い、真空オーブンにて５０℃で乾燥する。２．８ｇの生成物が得られ、これをさらに精製せずに、次工程に用いる。化学式：Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＮ５（ｍ．ｗ．２８７．７５）。収率６０％。
【００４６】
工程２．２，５−ジメチル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］ピロール（化合物１４）
５０ｍＬの無水エタノール中の２．８ｇの（４ａ）（９．７ミリモル）、１．１ｇのアセトニルアセトン（９．７ミリモル）および０．５ｍＬの氷ＡｃＯＨを、窒素雰囲気下で混合する。混合物を６ｈ加熱還流し、溶媒を蒸発し、残渣をクロロホルムおよび水で再溶解し、有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発する。生成物：１．７ｇ、化学式：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５（ｍ．ｗ．３２９．４１）、収率５４％。
【００４７】
このようにして得た化合物の幾つかを、それらを同定する物理化学性質と共に下記表１に示すが、これによって、本発明の精神および技術的範囲が制限されることは決してない。
【００４８】
表１：式（Ｉ）の化合物
【化６】
【００４９】
【表１】
【００５０】
【表２】
【００５１】
【表３】
注：
ａ）ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝９：１；ｂ）酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝９：１；ｃ）ｉ−ＡｍＯＨ／アセトン／水＝５：２：１；ｄ）ＤＭＳＯ−ｄ６；ｅ）ベンジルメチレンとビフェニル芳香族のシグナルは、全ての化合物において同一であると考えてよい：ｐｐｍ５．６（ｓ，２Ｈ）；６．８（ｄ，２Ｈ）；７．０（ｄ，２Ｈ）；７．６（ｍ，４Ｈ）。ｆ）非晶質固体
【００５２】
薬理学的活性の説明：
本発明が提供する化合物に関するＡＴ１レセプタでのアンタゴニスト活性は、ラット肝臓膜に対する特定ＡＩＩアゴニストの結合を阻害する能力として評価する。Ｒ．Ｓ．Ｌ．ChangらのＪＰＥＴ（１９９２），２６２，１３３−３８およびＭ．Ｊ．Robertson らのＢｒ．Ｊ．Pharmacol．（１９９２），１０７，１１７３−１１８０に記載の方法を、少し改変して使用する。放射性配位子［１２５Ｉ］−Ｓａｒ１，Ｉｌｅ８−アンギオテンシンＩＩの使用濃度は、２５ｐＭで、膜含量は約２５μｇのたん白質／サンプルのたん白質濃度に相当し；インキューベーション時間は、２５℃で１８０分である。
【００５３】
結合物質と遊離物質の分離は、ＧＦＢミリポア（Millipore）ガラス繊維フィルターでの急速濾過で実施する。１μＭのＡＩＩの存在下、総結合の約５〜１０％に達する非特異的結合を測定する。このようにして得られる結果は、下記表２に示され、該表２に本発明が提供しかつ既に表１で例示した幾つかの化合物について、ＩＣ５０、すなわち、ＡＴ１レセプタから［１２５Ｉ］−Ｓａｒ１，Ｉｌｅ８−アンギオテンシンＩＩ配位子の５０％を置換しうるアンタゴニストの濃度（ナノモル）を記載する。
【００５４】
表２：ラット肝臓膜における［１２５Ｉ］−Ｓａｒ１，Ｉｌｅ８−アンギオテンシンＩＩ結合の阻害（ＡＴ１レセプタ亜類型）
【化７】
【００５５】
【表４】
【００５６】
表２に示すデータから、本発明が提供する幾つかの化合物は、効力あるＡＩＩレセプタ・アンタゴニストであることが明らかである。一連の化合物の中で最も効力ある化合物，化合物１の効力は実際に、予め選定した対照化合物、すなわち、治療に既に使用されている幾つかのＡＩＩアンタゴニストに比し、ほんのわずかに低い。
【００５７】
また興味のある点は、化合物１が引用特許，ＥＰ−０３２３８４１で例として記載のＢＰＴ−ピロール誘導体と比べその効力が２００倍以上である（化合物１の８．９ｎＭに対し、ＥＰ０３２３８４１の８１頁，表５に記載の化合物２７７の１．６μＭ）ことに注目され；事実、このピロールシリーズで本当に効力ある化合物（すなわち、少なくともマイクロモル未満活性を持つ化合物）を得るためには、Ｒ２に特異的立体内部特色（specific steric bulk features）を持つアルキル基、たとえば化合物１におけるイソブチル基あるいは化合物６におけるイソプロピル基を導入し、Ｒ４にはまさにメチルの代わりにＣ３−Ｃ５アルキルを導入することが必要である。
【００５８】
本発明が提供する化合物の治療潜在性をいっそう良好に評価するため、インビトロでＡＩＩ結合の阻害に最も効力のあることがわかっている化合物の幾つか、たとえば化合物１および６を、１８０ｍｍＨｇ以上の平均基礎動脈血圧を有する突発性高血圧ラット（ＳＨＲ）または腎高血圧ラット（ＲＨＲ）（腎動脈の部分閉塞が、術後３−４週約２００ｍｍＨｇで安定する動脈血圧の進行性増加をひき起こすラット）のいずれかで、インビボ評価に付す。
【００５９】
使用する対照薬物は、このクラスで最も広く治療使用されているものの幾つか、たとえば losartan、valsartan および eprosartanである。化合物は、ナトリウム塩として生理的溶液に５ｍＬ／ｋｇの容量で溶解せしめ、ＥＤ１５、すなわち、投与の０−１２０分の期間内に平均基礎収縮期圧の１５％減少をひき起こすｍｇ／ｋｇ単位の用量を算定できるように、５〜２０ｍｇ／ｋｇ範囲での種々の用量で腹腔内に投与する（Ｉ．Ｐ．）。
このようにして得られる値は、下記表３に示され、該表３に検査中の各生成物について、考慮中の時間間隔で１５ｍｇ／ｋｇの用量による血圧にもたらされる最大効果も示される。
【００６０】
表３：治療使用中の幾つかのＡＩＩアンタゴニストと比較して、本発明が提供する定めた化合物のＩ．Ｐ．投与によってひき起こされる、ＳＨＲおよびＲＨＲラットにおける収縮期動脈血圧の減少
【表５】
＊）算定不可：全用量での効果＜１０％
【００６１】
表３に示すデータから、インビボ試験に付した本発明が提供する化合物は、ＳＨＲおよびＲＨＲラットの両方で、効力ある抗高血圧作用を示すことが明らかである。
たとえば、化合物１は、考慮した全てのパラメーターにわたり、対照化合物のlosartanや valsartan より活性であることが判明するが、eprosartan は、インビトロではより活性であるのに、インビボ活性をほんのわずかしか示さない。
【００６２】
本発明が提供する化合物の化学構造は、重要でかつ有利な特色、すなわち、高レベルの吸収性および代謝安定性を付与する。このことは、本発明が提供する化合物１および６の透過度を valsartan や eprosartan に対して、ＴＣ−７細胞の単層，Caco−２細胞系のサブクローンについて実験することにより［Ｍ．Ｃ．Gres らの Pharm．Res．１５（１９９８），７２６−７３３頁］、得られるインビトロ生物学的利用能データによって確認される。
【００６３】
たとえばＡ→Ｂ透過度を評価、すなわち、調査中の化合物の見掛透過度係数（Papp）を頂点から基底横方向にて、濃度５０μＭ、インキューベーション時間６０分で試験する。Ｂ→Ａ透過度は反対に、すなわち、基底横から頂点方向にて、インキューベーション時間４０分で評価する。得られる結果を、下記表４に示す。
【００６４】
表４：ＴＣ７細胞単層における平均透過度（１０−６ｃｍ／ｓ）
【表６】
【００６５】
表４に示すデータから、本発明が提供する調査化合物の場合、経細胞輸送は吸収の方向、すなわち、頂点から基底横流れ（Ａ→Ｂ）が反対方向（Ｂ→Ａ）流れに比し、はるかに大きいことが明らかである。これに対比して、valsartan および eprosartan は共に、ヒト腸上皮から得られる細胞系である、ＴＣ７細胞単層を流入する能力をほとんど示さない。この生物学的利用能の違いは重要である。何故なら、たとえば“インビボ”試験に付した全てのアンタゴニスト化合物の中で、化合物１が最も活性であることがわかり、しかも、valsartan および eprosartan“インビトロ”に比し、それぞれ効力が約３／５倍低いことの説明ができるからである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
［式中、Ｒ１は−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨから独立して選ばれる基；
Ｒ２は水素または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基；
Ｒ３は水素またはＣlおよびＢrから選ばれるハロゲン基；
Ｒ４は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３−Ｃ５アルキル基である］
で示される化合物、またはそのナトリウムもしくはカリウム塩などの医薬的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が−ＣＨＯ基である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３−Ｃ４アルキル基；Ｒ３が水素；Ｒ４が直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３−Ｃ５アルキル基である請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項４】
Ｒ２が直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３−Ｃ４アルキル基；Ｒ３が水素；およびＲ４がｎ−ブチル基である請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項５】
そのＡＴ１レセプタをブロックすることにより、アンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）の生物学的活性を阻害することが有利な病態の処置用薬剤の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項６】
ＡＩＩの過剰産生またはＡＴ１レセプタの過剰発現に関連する障害、たとえば動脈高血圧症、うっ血性心不全、血小板凝集、およびこれらに付随する障害、たとえば心筋および脳梗塞、静脈および動脈血栓症、末梢血管症、肺高血圧症、糖尿病、糖尿病ニューロパシー、腎虚血、緑内障および糖尿病網膜症の処置用薬剤の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項７】
活性物質として請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩の少なくとも１種を含有する医薬製剤。
【請求項８】
その活性機能として、動脈高血圧症およびうっ血性心不全の処置における治療用途用の請求項７に記載の医薬製剤。
【請求項９】
非経口使用、たとえば静脈内、筋肉内、皮下、皮内または眼投与に適する成分と共に、担体、結合剤、フレーバー、甘味剤、崩壊剤、保存剤、湿潤剤およびこれらの混合物からなる群から選ばれる医薬的に許容しうる不活性成分、または経皮もしくは経粘膜吸収を促進するかあるいは時間経過の活性物質の制御放出を可能ならしめる成分をさらに含有し、いずれの場合も、請求項１に記載のものに係る塩化合物の使用が好ましい請求項７に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
請求項１の一般式（Ｉ）で示され、該式において、Ｒ１が−ＣＨＯ；Ｒ２が直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基；Ｒ３がＨ；Ｒ４が請求項１の記載と同意義であるピロール誘導体の製造法であって、
ａ）下記式１ａのケトアルキン誘導体を窒素雰囲気下、トリメチルシリルシアニドと反応させて、下記式１ｂの対応するシアノ誘導体を得、これをＬiＡlＨ４で還元して、下記式１ｃの対応するアミンを得た後、これを不活性溶媒、たとえばアセトニトリル中、還流条件下ＰdＣl２で処理して、下記式１ｄの対応するピロール誘導体を得、これをホルミル
化して、下記式１ｅの対応する２−ピロールアルデヒドを得；
【化２】
【化３】
（式中、Ｒ２およびＲ４は前記と同意義である）
ｂ）該２−ピロールアルデヒド（１ｅ）を窒素雰囲気下、ＮaＨの存在下、４'−ブロモメチル−２−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニルと反応させて、下記式２ａの対応する誘導体を得、これを緩酸加水分解で下記式Ｉの対応するピロール誘導体に変換する
操作から成る上記ピロール誘導体の製造法。
【化４】
（式中、Ｒ２およびＲ４は前記と同意義である）
【請求項１１】
請求項１の一般式（Ｉ）で示され、該式において、Ｒ１が−ＣＯＯＨ；Ｒ２が直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基；Ｒ３がＨ；およびＲ４が請求項１の記載と同意義であるピロール誘導体の製造法であって、
請求項１０に記載の式Ｉのピロール誘導体をＨ２Ｏ２で酸化して上記ピロール誘導体に変換する製造法。
【請求項１２】
請求項１の一般式（Ｉ）で示され、該式において、Ｒ１が−ＣＨ２ＯＨ；Ｒ２が直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基；Ｒ３がＨ；Ｒ４が請求項１の記載と同意義であるピロール誘導体の製造法であって、
請求項１０に記載の式Ｉのピロール誘導体をメタノール中、還流条件下ＮaＢＨ４で処理して還元する製造法。
【請求項１３】
請求項１の一般式（Ｉ）で示され、該式において、Ｒ１が−ＣＨＯ；Ｒ２およびＲ３がＨ；Ｒ４が請求項１の記載と同意義であるピロール誘導体の製造法であって、
下記式３ａの２−アルキルピロールをＰＯＣl３およびジメチルホルムアミドで処理して、下記３ｂの対応するホルミル誘導体に変換し；
【化５】
（式中、Ｒ４は前記と同意義である）
該ホルミル誘導体をＮaＨの存在下、４'−ブロモメチル−２−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）−ビフェニルで処理し、次いで緩酸加水分解を行って、下記式Ｉの対応するピロール誘導体を得る製造法。
【化６】
（式中、Ｒ４は前記と同意義である）
【請求項１４】
請求項１の一般式（Ｉ）で示され、該式において、Ｒ１がＣＨＯ；Ｒ２がＨ；Ｒ３がＢr；Ｒ４が請求項１の記載と同意義であるピロール誘導体の製造法であって、
請求項１３に記載の式３ｂの２−ホルミル−４−アルキル−ピロールをＮ−ブロモスクシンイミドによる処理で、対応する４−Ｂr誘導体に変換し、これをＮaＨの存在下、４'−ブロモメチル−２−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）−ビフェニルで処理し、次いで緩酸加水分解を行って、下記式Ｉの対応するピロール誘導体を得る製造法。
【化７】
（式中、Ｒ４は前記と同意義である）
【請求項１５】
請求項１の一般式（Ｉ）で示され、該式において、Ｒ１がＣＨＯ；Ｒ２がＨ；Ｒ３がＣl；Ｒ４が請求項１の記載と同意義であるピロール誘導体の製造法であって、
請求項１３に記載の式３ｂの２−ホルミル−４−アルキル−ピロールを、ピロリジンおよびＨＣlＯ４による処理、次いで塩化スルフリルによる塩素化で、対応する４−Ｃl誘導体に変換し、これをＮaＨの存在下、４'−ブロモメチル−２−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）−ビフェニルで処理し、次いで緩酸加水分解を行って、下記式Ｉの対応するピロール誘導体を得る製造法。
【化８】
（式中、Ｒ４は前記と同意義である）
【請求項１】
一般式：
【化１】
［式中、Ｒ１は−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨから独立して選ばれる基；
Ｒ２は水素または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基；
Ｒ３は水素またはＣlおよびＢrから選ばれるハロゲン基；
Ｒ４は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３−Ｃ５アルキル基である］
で示される化合物、またはそのナトリウムもしくはカリウム塩などの医薬的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が−ＣＨＯ基である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３−Ｃ４アルキル基；Ｒ３が水素；Ｒ４が直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３−Ｃ５アルキル基である請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項４】
Ｒ２が直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３−Ｃ４アルキル基；Ｒ３が水素；およびＲ４がｎ−ブチル基である請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項５】
そのＡＴ１レセプタをブロックすることにより、アンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）の生物学的活性を阻害することが有利な病態の処置用薬剤の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項６】
ＡＩＩの過剰産生またはＡＴ１レセプタの過剰発現に関連する障害、たとえば動脈高血圧症、うっ血性心不全、血小板凝集、およびこれらに付随する障害、たとえば心筋および脳梗塞、静脈および動脈血栓症、末梢血管症、肺高血圧症、糖尿病、糖尿病ニューロパシー、腎虚血、緑内障および糖尿病網膜症の処置用薬剤の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項７】
活性物質として請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩の少なくとも１種を含有する医薬製剤。
【請求項８】
その活性機能として、動脈高血圧症およびうっ血性心不全の処置における治療用途用の請求項７に記載の医薬製剤。
【請求項９】
非経口使用、たとえば静脈内、筋肉内、皮下、皮内または眼投与に適する成分と共に、担体、結合剤、フレーバー、甘味剤、崩壊剤、保存剤、湿潤剤およびこれらの混合物からなる群から選ばれる医薬的に許容しうる不活性成分、または経皮もしくは経粘膜吸収を促進するかあるいは時間経過の活性物質の制御放出を可能ならしめる成分をさらに含有し、いずれの場合も、請求項１に記載のものに係る塩化合物の使用が好ましい請求項７に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
請求項１の一般式（Ｉ）で示され、該式において、Ｒ１が−ＣＨＯ；Ｒ２が直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基；Ｒ３がＨ；Ｒ４が請求項１の記載と同意義であるピロール誘導体の製造法であって、
ａ）下記式１ａのケトアルキン誘導体を窒素雰囲気下、トリメチルシリルシアニドと反応させて、下記式１ｂの対応するシアノ誘導体を得、これをＬiＡlＨ４で還元して、下記式１ｃの対応するアミンを得た後、これを不活性溶媒、たとえばアセトニトリル中、還流条件下ＰdＣl２で処理して、下記式１ｄの対応するピロール誘導体を得、これをホルミル
化して、下記式１ｅの対応する２−ピロールアルデヒドを得；
【化２】
【化３】
（式中、Ｒ２およびＲ４は前記と同意義である）
ｂ）該２−ピロールアルデヒド（１ｅ）を窒素雰囲気下、ＮaＨの存在下、４'−ブロモメチル−２−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニルと反応させて、下記式２ａの対応する誘導体を得、これを緩酸加水分解で下記式Ｉの対応するピロール誘導体に変換する
操作から成る上記ピロール誘導体の製造法。
【化４】
（式中、Ｒ２およびＲ４は前記と同意義である）
【請求項１１】
請求項１の一般式（Ｉ）で示され、該式において、Ｒ１が−ＣＯＯＨ；Ｒ２が直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基；Ｒ３がＨ；およびＲ４が請求項１の記載と同意義であるピロール誘導体の製造法であって、
請求項１０に記載の式Ｉのピロール誘導体をＨ２Ｏ２で酸化して上記ピロール誘導体に変換する製造法。
【請求項１２】
請求項１の一般式（Ｉ）で示され、該式において、Ｒ１が−ＣＨ２ＯＨ；Ｒ２が直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基；Ｒ３がＨ；Ｒ４が請求項１の記載と同意義であるピロール誘導体の製造法であって、
請求項１０に記載の式Ｉのピロール誘導体をメタノール中、還流条件下ＮaＢＨ４で処理して還元する製造法。
【請求項１３】
請求項１の一般式（Ｉ）で示され、該式において、Ｒ１が−ＣＨＯ；Ｒ２およびＲ３がＨ；Ｒ４が請求項１の記載と同意義であるピロール誘導体の製造法であって、
下記式３ａの２−アルキルピロールをＰＯＣl３およびジメチルホルムアミドで処理して、下記３ｂの対応するホルミル誘導体に変換し；
【化５】
（式中、Ｒ４は前記と同意義である）
該ホルミル誘導体をＮaＨの存在下、４'−ブロモメチル−２−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）−ビフェニルで処理し、次いで緩酸加水分解を行って、下記式Ｉの対応するピロール誘導体を得る製造法。
【化６】
（式中、Ｒ４は前記と同意義である）
【請求項１４】
請求項１の一般式（Ｉ）で示され、該式において、Ｒ１がＣＨＯ；Ｒ２がＨ；Ｒ３がＢr；Ｒ４が請求項１の記載と同意義であるピロール誘導体の製造法であって、
請求項１３に記載の式３ｂの２−ホルミル−４−アルキル−ピロールをＮ−ブロモスクシンイミドによる処理で、対応する４−Ｂr誘導体に変換し、これをＮaＨの存在下、４'−ブロモメチル−２−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）−ビフェニルで処理し、次いで緩酸加水分解を行って、下記式Ｉの対応するピロール誘導体を得る製造法。
【化７】
（式中、Ｒ４は前記と同意義である）
【請求項１５】
請求項１の一般式（Ｉ）で示され、該式において、Ｒ１がＣＨＯ；Ｒ２がＨ；Ｒ３がＣl；Ｒ４が請求項１の記載と同意義であるピロール誘導体の製造法であって、
請求項１３に記載の式３ｂの２−ホルミル−４−アルキル−ピロールを、ピロリジンおよびＨＣlＯ４による処理、次いで塩化スルフリルによる塩素化で、対応する４−Ｃl誘導体に変換し、これをＮaＨの存在下、４'−ブロモメチル−２−（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）−ビフェニルで処理し、次いで緩酸加水分解を行って、下記式Ｉの対応するピロール誘導体を得る製造法。
【化８】
（式中、Ｒ４は前記と同意義である）
【公表番号】特表２００７−５３４７２４（Ｐ２００７−５３４７２４Ａ）
【公表日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１００３７（Ｐ２００７−５１００３７）
【出願日】平成１７年４月２７日（２００５．４．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５１９１１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１０５７８９
【国際公開日】平成１７年１１月１０日（２００５．１１．１０）
【出願人】（５９８１０５８２４）ロッタファルム・ソシエタ・ペル・アチオニ (18)
【氏名又は名称原語表記】ＲＯＴＴＡＰＨＡＲＭ Ｓ．ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年４月２７日（２００５．４．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５１９１１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１０５７８９
【国際公開日】平成１７年１１月１０日（２００５．１１．１０）
【出願人】（５９８１０５８２４）ロッタファルム・ソシエタ・ペル・アチオニ (18)
【氏名又は名称原語表記】ＲＯＴＴＡＰＨＡＲＭ Ｓ．ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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