イソキノリノンカリウムチャネル阻害剤
本発明は、心不整脈などを治療するカリウムチャネル阻害剤として有用な、構造式（Ｉ）
【化１】
を有する化合物に関連する。
【化１】
を有する化合物に関連する。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、カリウムチャネル阻害剤として有用な化合物に広く関係する。このクラスの化合物は、心不整脈等の治療と予防に用いられるＫｖ１．５アンタゴニストとして、また免疫抑制疾患や自己免疫疾患等の治療に用いられるＫｖ１．３阻害剤として有用である可能性がある。
【０００２】
電位依存性カリウムチャネル（Ｋｖ）は、４つのαサブユニットによって構成される多量体膜タンパク質であり、しばしばアクセサリーβサブユニットを伴う。典型的にＫｖチャネルは、膜電位が静止中は閉ざされているが、膜の脱分極があると開かれる。それらは活動電位の再分極に関係しており、したがって神経及び筋肉繊維の電気興奮性に関係する。カリウムチャネルのＫｖ１クラスには少なくとも７つの同族Ｋｖ１が含まれ、それらはＫｖ１．１、Ｋｖ１．３、Ｋｖ１．５などである。機能的電位依存性Ｋ＋チャネルは、同一のサブユニットから成るホモオリゴマーか、若しくは異なるサブユニット組成のヘテロオリゴマーとして存在し得る。この現象は、Ｋ＋チャネルの広範な多様性によるものと考えられている。しかし、本来のＫ＋チャネルのサブユニット組成と、それら特定のチャネルが果たす生理的な役割は、ほとんどの場合まだ明らかにされていない。
【０００３】
Ｋｖ１．３電位依存性カリウムチャネルは、ニューロン、血球、破骨細胞及びＴリンパ球の中に存在する。Ｋｖ１．３阻害による膜の脱分極は、Ｔ細胞増殖を防ぐ効果的な方法であることが示されたため、多くの自己免疫病状への適用が可能である。人のＴリンパ球の細胞膜におけるＫ＋チャネルの阻害は、Ｔ細胞の活性化において重要とされる細胞内Ｃａ＋＋ホメオスタシスを調整することによって免疫抑制反応を引き起こす上で、何らかの役割を果たしているものと考えられている。Ｋｖ１．３チャネルの遮断は、免疫抑制反応を引き起こすための新規メカニズムとして、すでに提案されている（Ｃｈａｎｄｙら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６０：３６９，１９８４；Ｄｅｃｏｕｒｓｅｙら、Ｎａｔｕｒｅ，３０７：４６５，１９８４）。しかし、これら初期の研究で採用されたＫ＋チャネル遮断剤（ブロッカー）は非選択性であった。のちの研究で、Ｔ細胞においてＫｖ１．３のみを遮断するマルガトキシンが、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏモデルにおいて免疫抑制活性を示した（Ｌｉｎら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ，１７７：６３７，１９９３）。しかし、この化合物の治療上の有用性は、その強力な毒性により制限される。最近になり、１つの化合物群が、上述の薬物に代わる魅力的な代替候補として報告されている（米国特許第５，６７０，５０４号、第５，６３１，２８２号、第５，６９６，１５６号、第５，６７９，７０５号、及び第５，６９６，１５６号）。これらの化合物は従来の薬物が持つ活性／毒性の問題にある程度対処するが、分子量が高く、一般に単離が面倒であり、労力のかかる天然物の合成操作により調製される。
【０００４】
心房細動（ＡＦ）は、臨床において最も一般的な心不整脈であり、人口の老齢化によって今後ますます増えるものと見込まれる。少なめに見積もっても、２００万人を超すアメリカ人が患っており、ＡＦは心臓血管系疾患による入院患者全体の５％以上にあたり、また、ＡＦは卒中の危険を３倍から５倍増すと見込まれている（Ｋａｎｎｅｌら、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，８２：２Ｎ−９Ｎ，１９９８）。ＡＦによって死に至ることは稀だが、心機能を損ない、鬱血心不全、血栓塞栓症、心室細動などの合併症に至ることがある。
【０００５】
再入励起（リエントリー）は、ヒトの上室性不整脈の原因となる重要なメカニズムであることが示されている（Ｎａｔｔｅｌ，Ｓ．，Ｎａｔｕｒｅ，４１５：２１９−２２６，２００２）。再入励起は、複数のリエントリー回路の開始と維持が同時に存在し、ＡＦを維持するため、遅い伝導速度と十分に短い不応期との微妙なバランスが必要である。活動電位持続期間（ＡＰＤ）を長引かせることによる心筋の不応期の増加は、再入性不整脈を予防及び／または終結できる。活動電位持続期間は、再分極するカリウム電流ＩＫｒ、ＩＫｓ、ＩＫｕｒと、一過性外向き電流Ｉｔｏの貢献度によって決まる。したがって、これらの電流のいずれかに作用する遮断剤は、ＡＰＤを増し、抗不整脈効果をもたらすことが期待される。
【０００６】
現在利用できる抗不整脈剤は、心室不整脈及び心房または上室性不整脈の治療薬として開発されたものである。悪性心室不整脈は直ちに生命を脅かすものであり、緊急治療が必要である。心室不整脈の薬剤治療には、クラスＩａ（例えばプロカインアミド、キニジン）、クラスＩｃ（例えばフレカイニド、プロパフェノン）、クラスＩＩＩ（アミオダロン）の薬剤が含まれるが、前記薬剤は重大な催不整脈作用の危険を呈する。これらのクラスＩ及びＩＩＩの薬剤はＡＦを洞律動に変換してＡＦの再発を予防することが示されているが（Ｍｏｕｎｓｅｙ，ＪＰ，ＤｉＭａｒｃｏ，ＪＰ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０２：２６６５−２６７０）、致死の可能性を持つ心室性催不整脈という容認できない危険を呈し、したがって死亡率を増す可能性がある（Ｐｒａｔｔ，ＣＭ，Ｍｏｙｅ，ＬＡ，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，６５：２０Ｂ−２９Ｂ，１９９０；Ｗａｌｄｏら、Ｌａｎｃｅｔ，３４８：７−１２，１９９６；Ｔｏｒｐ−Ｐｅｄｅｒｓｅｎら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：２６９５−２７０４，２０００）。これらの所見は、より安全でより効能の優れた心房不整脈治療薬の開発という、いまだに満たされていない医療上の必要が明らかに存在することを示している。
【０００７】
クラスＩＩＩの抗不整脈剤は、心伝導または収縮機能の有意な低下を伴わずにＡＰＤを選択的に延長する作用を持つ。唯一承認されている選択性クラスＩＩＩ心房細動薬はドフェチリドであり、前記薬剤は、ヒトの心房及び心室に存在するＩＫの急速な活性化成分であるＩＫｒを遮断することによって抗不整脈効果を与える（Ｍｏｕｎｓｅｙ，ＪＰ，ＤｉＭａｒｃｏ，ＪＰ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０２：２６６５−２６７０）。ＩＫｒ遮断剤は、伝導そのものに影響を与えずに心房と心室の両方でＡＰＤと不応期を増すため、理論的には、ＡＦのような不整脈の治療に有用な薬剤となる可能性を示す（Ｔｏｒｐ−Ｐｅｄｅｒｓｅｎら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：２６９５−２７０４，２０００）。しかし、これらの薬剤は遅い心拍数での催不整脈作用の危険を高める主な原因となる。例えば、これらの化合物を利用した場合に、多形性心室性頻拍（トルサード・ト・ポワント）が見られた（Ｒｏｄｅｎ，Ｄ．Ｍ．”クラスＩＩＩ抗不整脈薬治療の現状”，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，７２：４４Ｂ−４９Ｂ，１９９３）。遅い心拍数でのこの過度の影響は「逆頻度依存」と呼ばれ、非頻度依存または前方頻度依存作用と対照的である（Ｈｏｎｄｅｇｈｅｍ，Ｌ．Ｍ．”Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｌａｓｓ ＩＩＩ Ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ Ａｇｅｎｔｓ”Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，２０（Ｓｕｐｐｌ．２）：Ｓ１７−Ｓ２２）。
【０００８】
アミオダロンは、興味深いクラスＩＩＩ特性を有することが示されている（Ｓｉｎｇｈ Ｂ．Ｎ．，Ｖａｕｇｈａｎ ＷｉｌｌｉａｍｓＥ．Ｍ．”抗不整脈作用の第三のクラス：心房及び心室の細胞内電位ならびに心筋に対する他の他の薬理学的作用に対するＭＪ１９９９及びＡＨ３７４７の作用”Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３９：６７５−６８９，１９７０；Ｓｉｎｇｈ Ｂ．Ｎ．，Ｖａｕｇｈａｎ Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｅ．Ｍ，”新しい抗狭心薬、アミオダロンの心筋に対する作用”，Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３９：６５７−６６７，１９７０）。ただし、アミオダロンは複数のイオンチャネルに影響するため、選択性なクラスＩＩＩ薬剤ではない。また、その副作用プロフィールのため、アミオダロンの使用は厳しく制限されている（Ｎａｄｅｍａｎｅｅ，Ｋ．”アミオダロンへの道のり”．Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，２０：１０６３−１０６５，１９９２；Ｆｕｓｔｅｒら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０４：２１１８−２１５０，２００１；Ｂｒｉｌ，Ａ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２：１５４−１５９，２００２）。したがって、アミオダロンやクラスＩＩＩ薬剤など現在利用できる薬剤は、致死の可能性を持つ心室性催不整脈作用の出現を含む、重大な副作用の危険を呈する。
【０００９】
超急速活性化遅延整流Ｋ＋電流、すなわちＩＫｕｒは、ヒトの心室にはなく、心房に特異的に見られた。ヒトの心房におけるＩＫｕｒの分子相関は、Ｋｖ１．５と名付けられたカリウムチャネルである。Ｋｖ１．５ ｍＲＮＡ（Ｂｅｒｔａｓｏ，Ｓｈａｒｐｅ，Ｈｅｎｄｒｙ，ａｎｄ Ｊａｍｅｓ，Ｂａｓｉｃ Ｒｅｓ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，９７：４２４−４３３，２００２）及びタンパク質（Ｍａｙｓ，Ｆｏｏｓｅ，Ｐｈｉｌｉｐｓｏｎ及びＴａｍｋｕｎ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９６：２８２−２９２，１９９５）が、ヒト心房組織で検出されている。無傷のヒト心房筋細胞で、持続性外向き電流、すなわちＩｓｕｓまたはＩｓｏとしても知られる超急速活性化遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｕｒ）が同定されており、この電流はヒトＫ＋チャネルクローン（ｈＫｖ１．５、ＨＫ２）［Ｗａｎｇ，Ｆｅｒｍｉｎｉ ａｎｄ Ｎａｔｔｅｌ，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，７３：１０６１−１０７６，１９９３；Ｆｅｄｉｄａら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．７３：２１０−２１６，１９９３；Ｓｎｙｄｅｒｓ，Ｔａｍｋｕｎ ａｎｄ Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１０１：５１３−５４３，１９９３］及びラットの脳からの類似したクローン（Ｓｗａｎｓｏｎら、Ｎｅｕｒｏｎ，４：９２９−９３９，１９９０）によって発現されるものと同一の特性及び動態を有する。更に、ＩＫｕｒはその急速な活性と、限定された遅い不活性化により、ヒト心房における再分極に大きく寄与するものと考えられている。結果的に、特定のＩＫｕｒ遮断剤、すなわちＫｖ１．５を遮断する化合物は、現在のクラスＩＩＩ薬剤での治療中に見られる脱分極後の後天性長い不整脈惹起性のＱＴ症候群の原因となる他の化合物の欠点を、心室再分極の遅延を来たさずに心室における不応期を延長することなく、ヒトの心房における不応性を延長することによって克服する。これらの特性を示すＫｖ１．５遮断剤については、記載されている（Ｐｅｕｋｅｒｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６：４８６−４９８，２００３；Ｋｎｏｂｌｏｃｈら、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｅｄｉｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６６：４８２−２８７，２００２；Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．ＷＯ０２２４６５５，２００２）。
【００１０】
本発明において説明される化合物は、Ｋｖ１．５アンタゴニストの新規構造のクラスである。
（発明の要約）
本発明は、一般構造式Ｉで表されるカリウムチャンネル阻害剤に関する。
【００１１】
【化１】
【００１２】
本発明の化合物は、心不整脈等の治療と予防に有用である。また、式Ｉの化合物及び医薬担体を包含する医薬製剤も本発明の範囲に含まれる。
【発明の開示】
【００１３】
本発明は、式Ｉ
【００１４】
【化２】
の化合物若しくは医薬的に許容される塩、結晶形、または水和物であり、式中、
Ａは、
ａ）アリール環であり、前記アリール環において安定したアリール環原子は、独立して、未置換であるか、以下によって置換され、
１） ハロゲン、
２） ＮＯ２、
３） ＣＮ、
４） ＣＲ４６＝Ｃ（Ｒ４７Ｒ４８）２、
５）
【００１５】
【化３】
６） （ＣＲｉＲｊ）ｒＯＲ４６、
７） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６Ｒ４７）、
８） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４６、
９） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４６、
１０） （ＣＲｉＲｊ）ｒＲ４６、
１１） （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１２） （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４６Ｒ４７）、
１３） ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１４） Ｎ（Ｒ４６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、
１５） Ｎ（Ｒ４６）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１６） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１、
１７） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１ＯＲ４７、
１８） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）（ＣＲｋＲｌ）ｓＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、
１９） Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ６１、
２０） Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４７Ｒ４８）、
２１） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、または、
２２） オキソ、或いは、
ｂ）ヘテロアリール環であり、
Ｎ、ＯまたはＳから成る一群から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つの環上へテロ原子を有する不飽和５員環、
Ｎ、Ｏ及びＳから成る一群から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つの環上へテロ原子を有する不飽和６員環、及び
Ｎ、ＯまたはＳから成る一群から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つの環上へテロ原子を有する不飽和９員または１０員二環、からなる一群から選択され、
前記環において、安定なＳヘテロアリール環原子は、未置換であるか、オキソで単置換または二置換され、安定なＣまたはＮヘテロアリール環原子は、独立して、未置換であるか、以下によって置換され
１） ハロゲン、
２） ＮＯ２、
３） ＣＮ、
４） ＣＲ４６＝Ｃ（Ｒ４７Ｒ４８）２、
５）
【００１６】
【化４】
６） （ＣＲｉＲｊ）ｒＯＲ４６、
７） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６Ｒ４７）、
８） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４６、
９） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４６、
１０） （ＣＲｉＲｊ）ｒＲ４６、
１１） （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１２） （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４６Ｒ４７）、
１３） ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１４） Ｎ（Ｒ４６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、
１５） Ｎ（Ｒ４６）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１６） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１、
１７） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１ＯＲ４７、
１８） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）（ＣＲｋＲｌ）ｓＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、
１９） Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ６１、
２０） Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４７Ｒ４８）、
２１） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、または、
２２） オキソ、
Ｒ１は、
１） 水素、
２） （ＣＲａＲｂ）ｎＲ４０、
３） （ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ４０、
４） （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０Ｒ４１）、
５） （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、
６） （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）２Ｎ（Ｒ４１）Ｃ（Ｏ）Ｒ４９、
７） Ｃ３−８ シクロアルキル、
８） （ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４０、
９） （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）１−３Ｒ４１、
１０） （ＣＲａＲｂ）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｒ６、
１１） （ＣＲａＲｂ）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４０Ｒ４１）、
１２） （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）Ｒ６ＯＲ４１、
１３） （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）０−６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１Ｒ４２）、からなる一群から選択され、
Ｒ５は、（ＣＨ２）２Ｒ２２またはＲ８５であり、
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、
１） 水素、
２） ハロゲン、
３） ＮＯ２、
４） ＣＮ、
５） ＣＲ４３＝Ｃ（Ｒ４４Ｒ４５）、
６）
【００１７】
【化５】
７） （ＣＲｅＲｆ）ｐＯＲ４３、
８） （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３Ｒ４４）、
９） （ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）Ｒ４３、
１０） （ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）ＯＲ４３、
１１） （ＣＲｅＲｆ）ｐＲ４３、
１２） （ＣＲｅＲｆ）ｐＳ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１３） （ＣＲｅＲｆ）ｐＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４３Ｒ４４）、
１４） ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１５） Ｎ（Ｒ４３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、
１６） Ｎ（Ｒ４３）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１７） （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）Ｒ６０、
１８） （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）Ｒ６０ＯＲ４４、
１９） （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）（ＣＲｇＲｈ）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４４Ｒ４５）、
２０） Ｎ（Ｒ４３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＲ６０、
２１） Ｎ（Ｒ４３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４４Ｒ４５）、及び、
２２） （ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４３Ｒ４４）、から選択されるか、または、
Ｒ２及びＲ８は、独立して、上記に定義したものであり、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する原子とともに環
【００１８】
【化６】
を形成し、ここで、Ｒｍは、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ及びＲｌは、独立して、
１） 水素、
２） Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３） ハロゲン、
４） アリール、
５） Ｒ８０、
６） Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及び
７） ＯＲ４、からなる一群から選択され、
前記のアルキル、アリール及びシクロアルキルは、未置換であるか、Ｒ７で単置換されるか、Ｒ７及びＲ１５で二置換されるか、Ｒ７、Ｒ１５及びＲ１６で三置換されるか、またはＲ７、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で四置換され、
Ｒ４、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は、独立して、
１） 水素、
２） Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３） Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
４） アリール、
５） Ｒ８１、
６） ＣＦ３、
７） Ｃ２−Ｃ６アルケニル、及び
８） Ｃ２−Ｃ６アルキニル、からなる一群から選択され、
前記のアルキル、アリール及びシクロアルキルは、未置換であるか、Ｒ１８で単置換されるか、Ｒ１８及びＲ１９で二置換されるか、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で三置換されるか、またはＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１で四置換され、
Ｒ６、Ｒ６０、Ｒ６１及びＲ６３は、独立して
１） Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２） アリール、
３） Ｒ８３、及び、
４） Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、からなる一群から選択され、
前記のアルキル、アリール及びシクロアルキルは、未置換であるか、Ｒ２６で単置換されるか、Ｒ２６及びＲ２７で二置換されるか、Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８で三置換されるか、またはＲ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９で四置換され、
Ｒ７、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、独立して
１） Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２） ハロゲン、
３） ＯＲ５１、
４） ＣＦ３、
５） アリール、
６） Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
７） Ｒ８４、
８） Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、
９） Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、
１０） Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、
１１） ＣＮ、
１２） Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、
１３） Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、
１４） Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６３、
１５） ＮＯ２、
１６） Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、及び、
１７） Ｒ８２、からなる一群から選択され、
Ｒ２２は、
１） ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８８、及び、
２） Ｎ（Ｒ５３Ｒ５４）、からなる一群から選択され、
Ｒ８８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４及びＲ８５は、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから成る一群から選択される１つ、２つ、または３つの環上へテロ原子を有する不飽和または飽和３員〜６員環、及びＮ、ＯまたはＳから成る一群から選択される１つ、２つ、３つまたは４つの環上へテロ原子を有する不飽和または飽和９員または１０員二環、から成る未置換または置換のへテロ環の一群より選択され、
ｎ、ｐ、ｑ、ｒ及びｓは、独立して０、１、２、３、４、５または６である。
【００１９】
本発明の化合物若しくは医薬的に許容されるその塩の１クラスとして、
Ａは、未置換であるか若しくは上記に定義した置換基を有するフェニルから選択されるアリール環であるか、またはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、ピロロピリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンゾキサジアゾールから成る一群から選択される、未置換であるか若しくは上記に定義した置換基を有するヘテロアリール環であり、
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、
１） 水素、
２） ハロゲン、
３） ＯＲ４３、及び
４） （ＣＲｅＲｆ）ｐＲ４３、からなる一群から選択されるか、若しくは、
Ｒ２及びＲ８は、独立して、上記に定義したものであり、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する原子とともに環
【００２０】
【化７】
を形成し、ここでＲｍはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１は、
１） 水素、
２） （ＣＲａＲｂ）１−２Ｒ４０、
３） （ＣＲａＲｂ）１−２ＯＲ４０、
４） （ＣＲａＲｂ）１−２Ｎ（Ｒ４０Ｒ４１）、
５） （ＣＲａＲｂ）１−２Ｎ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、
６） （ＣＲａＲｂ）１−２Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）２Ｎ（Ｒ４１）Ｃ（Ｏ）Ｒ４９、
７） （ＣＲａＲｂ）１−２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、
８） （ＣＲａＲｂ）１−２Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）１−３Ｒ４１、及び
９） シクロプロピル、からなる一群から選択される。
【００２１】
当該クラスの化合物若しくは医薬的に許容されるその塩の１のサブクラスにおいて、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素及び（ＣＲｅＲｆ）ｐＯＲ４３から成る一群から選択される。
【００２２】
当該サブクラスの化合物若しくは医薬的に許容されるその塩の1のグループにおいて、Ｒ１は、（ＣＲａＲｂ）ｎＲ４０またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。
【００２３】
当該グループの化合物若しくは医薬的に許容されるその塩の１のサブグループにおいて、Ａは、未置換アリール環である。
【００２４】
当該サブグループの化合物若しくは医薬的に許容されるその塩の１のファミリーにおいて、Ｒ５は、以下の一群から選択される。
【００２５】
【化８】
【００２６】
好ましい実施形態は、以下の一群から選択される化合物である。
３−（２−アミノエチル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］アセトアミド、
６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−メトキシ−２−メチル−３−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−メトキシ−２−メチル−３−（２−モルフォリン−４−イルエチル）−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］−１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
１−シアノ−Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］−１−（４−メトキシフェニル）アセトアミド
１−（２、４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
Ｔｅｒｔ−ブチル １−（｛［［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）シクロプロピルカルバメート、
１−アミノ−Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］シクロプロパンカルボキサミド、
４−メトキシ−Ｎ−［１−（｛［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）シクロプロピル］ベンズアミド、
（±）−ベンジル３−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、
（±）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−ピペリジン−３−イルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（±）−３−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−メトキシ−２−メチル−３−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（±）−６−メトキシ−２−メチル−３−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（±）−３−（１−ベンゾイルピペリジン−３−イル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−（ピリド−２−イル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、及び
３−（チアゾール−２−イル）−６−メトキシ−２−シクロプロピル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、または医薬的に許容されるその塩。
【００２７】
上記の化合物は、下記に説明するＫｖ１．５のアッセイにおいて１つ以上の活性がある。
【００２８】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物におけるある病状を治療または予防する方法であり、前記病状の治療または予防はＫｖ１．５の阻害によって有効または可能となり、前記方法は、Ｋｖ１．５の阻害に有効な量の式Ｉの化合物を投与する過程を包含する。
【００２９】
１つの好ましい実施形態は、例えば哺乳動物の心房細動、心房粗動、心房不整脈及び上室性頻拍症等、心不整脈の治療または予防の方法であり、前記方法は式Ｉの化合物を治療有効量投与する過程を包含する。
【００３０】
別の好ましい実施形態は、卒中など血栓塞栓症を予防する方法である。
【００３１】
別の好ましい実施形態は、鬱血心不全を予防する方法である。
【００３２】
別の好ましい実施形態は、エイズ、癌、老年性痴呆症、外傷（傷の治癒、手術、ショックを含む）、慢性細菌感染症、中枢神経系疾患及び臓器または組織移植に対する抵抗、骨髄移植により発症する移植片対宿主疾患を含む病状など、免疫抑制が関係する免疫不全または免疫抑制を治療または予防する方法である。
【００３３】
この実施形態には、本発明の化合物を免疫抑制剤（ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓａｎｔ）とともに投与することによって免疫抑制（ｉｍｍｕｎｏｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）を治療または予防するための方法が含まれる。
【００３４】
別の好ましい実施形態は、悪性度の低いグリオーマから高いものまで含むグリオーマの治療と予防の方法であり、好ましくは悪性度の高いものである。
【００３５】
別の好ましい実施形態は、心房細動を患う患者に正常な洞律動状態を誘発するための方法であり、前記方法において誘発された律動は、類似した体格と年齢的特徴を有する個人にとり正常なものと考えられ、前記方法は前記患者を本発明の化合物で治療する過程を包含する。
【００３６】
別の好ましい実施形態は、患者の頻拍症（すなわち、例えば毎分１００回のように急速な心拍数）を治療する方法であり、前記方法は、該患者を抗頻拍装置（例えば心臓細動除去器またはペースメーカー）と請求項１の化合物とを組み合わせて治療する過程を包含する。
【００３７】
また、本発明には、医薬的に許容される担体と、式Ｉの化合物若しくは医薬的に許容される結晶形または水和物とを含む医薬製剤も含まれる。
【００３８】
１つの好ましい実施形態は、式Ｉの化合物の医薬的組成物であり、この組成にはさらに２つ目の作用物質が含まれる。
【００３９】
本発明の化合物は非対称中心または非対称軸を有する場合があり、本発明にはすべての光学異性体とそれらの混合物が含まれる。特に言及しない限り、１つの異性体に関する説明は両方の異性体に適用する。
【００４０】
加えて、炭素−炭素二重結合を伴う化合物はＺ−及びＥ−型を生ずる可能性があり、これらのすべての異性体形が本発明に含まれる。
【００４１】
特に注記しない限り、「アルキル」とは、特定の数の炭素原子を持つすべての異性体を含む分岐鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含む。本明細書全般にわたり、アルキル基に一般に用いられる略語が使われており、例えばメチルを「Ｍｅ」またはＣＨ３とし、エチルを「Ｅｔ」またはＣＨ２ＣＨ３とし、プロピルを「Ｐｒ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３とし、ブチルを「Ｂｕ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３とするなどである。例えば、「Ｃ１−６アルキル」（またはＣ１−Ｃ６アルキル）は直鎖または分岐鎖アルキル基を表し、特定の数の炭素原子を持つ全ての異性体を含む。Ｃ１−６アルキルは、すべてのヘキシルアルキル及びペンチルアルキルの異性体を含み、また、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル及びメチルを含む。「Ｃ１−４アルキル」とはｎ−、イソ、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル及びメチルを表す。
【００４２】
「アルコキシ」とは、指示された炭素原子数が酸素橋を介して結合している直鎖または分岐鎖アルキル基を表す。
【００４３】
「アルケニル」という用語の意味は、二重結合によって結合された炭素原子を少なくとも２つ含む分岐鎖及び直鎖不飽和炭化水素基を含む。アルケンエチレンは、例えば「ＣＨ２ＣＨ２」または「Ｈ２Ｃ＝ＣＨ２」として表される。例えば「Ｃ２−５アルケニル」（または「Ｃ２−Ｃ５アルケニル」）は、２つから５つの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル基を示し、すべてのペンテニル異性体と、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−プロペニル、２−プロペニル及びエテニル（またはエチレニル）を含む。「Ｃ２−３アルケニル」など類似した用語は、類似した意味を持つ。
【００４４】
「アルキニル」という用語は、三重結合によって結合された炭素原子を少なくとも２つ含む分岐鎖及び直鎖不飽和炭化水素基を含む。アルキンアセチレンは、例えば「ＣＨＣＨ」または
【００４５】
【化９】
として表される。例えば「Ｃ２−５アルキニル」（または「Ｃ２−Ｃ５アルキニル」）は、２つから５つの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキニル基を示し、すべてのペンチニル異性体と、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−プロピニル、２−プロピニル及びエチニル（またはアセチレニル）を含む。「Ｃ２−３アルキニル」など類似した用語は、類似した意味を持つ。
【００４６】
特に注記しない限り、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、未置換であるか、またはハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ハロアリール、ハロアラルキル、ハロへテロ環、ハロへテロ環アルキル、シアノアリール、シアノアラルキル、シアノへテロ環及びシアノへテロ環アルキルにより各炭素原子上で１つから３つの置換基で置換されている。
【００４７】
「Ｃ０−６アルキル」などの表現で使われる「Ｃ０」という用語は、直接共有結合を表す。同様に、ある基における一定の原子数の存在を定義する整数がゼロに等しいということは、そこに隣接する原子が結合によって直接に結合していることを示す。例えば、構造式
【００４８】
【化１０】
において、ｗはゼロ、１または２に等しい整数を表し、ｗがゼロであるとき、構造は
【００４９】
【化１１】
となる。
【００５０】
「Ｃ３−８シクロアルキル」（またはＣ３−Ｃ８「シクロアルキル」）という用語は、合計３つから８つの炭素原子を有するアルカン環を表す（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）。「Ｃ３−７シクロアルキル」、「Ｃ３−６シクロアルキル」、「Ｃ５−７シクロアルキル」という用語などは、類似した意味を持つ。
【００５１】
「ハロゲン」（または「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素（若しくはフルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）及びヨード（Ｉ）とも表される）を示す。
【００５２】
「Ｃ１−６ハロアルキル」（若しくは「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」または「ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル」とも表される）という用語は、上記において定義したように、ハロゲン置換基を１つ以上有するＣ１からＣ６の直鎖または分岐鎖アルキル基を表す。「Ｃ１−４ハロアルキル」という用語は、類似した意味を持つ。「Ｃ１−６フルオロアルキル」という用語は類似した意味を持つが、そのハロゲン置換基がフッ素（フルオロ）に限られる点で異なる。適したフルオロアルキルとして、（ＣＨ２）０−４ＣＦ３系（すなわちトリフルオロメチル、２、２、２−トリフルオロエチル、３、３、３−トリフルオロ−ｎ−プロピル等）が含まれる。
【００５３】
本書において用いられる「炭素環」（及び「ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ」または「ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ」など、そのバリエーション）は、特に言及しない限り、（ｉ）Ｃ３〜Ｃ８単環式飽和または不飽和環、または（ｉｉ）Ｃ７〜Ｃ１２二環式飽和または不飽和環の系を表す。（ｉｉ）の各環は、もう一方の環から独立しているか、縮合し、各環は飽和または不飽和である。前記炭素環は、任意の炭素原子で残りの分子と結合することができ、それにより安定な化合物となる。前記縮合二環式炭素環は、前記炭素環のサブセットであり、すなわち、「縮合二環式炭素環」という用語は、一般にＣ７〜Ｃ１０二環式環系を示し、前記系において、各環は飽和または不飽和であり、前記環系の各環は２つの隣接する炭素原子を共有する。１つの環が飽和でありもう一方も飽和である縮合二環式炭素環は、飽和二環式環系である。１つの環がベンゼンでありもう一方が飽和である縮合二環式炭素環は、不飽和二環式環系である。１つの環がベンゼンでありもう一方が不飽和である縮合二環式炭素環は、不飽和環系である。飽和炭素環は、シクロアルキル環とも呼ばれ、例えばシクロプロピル、シクロブチルなどである。特に注記しない限り、炭素環は未置換であるか、またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アリール、ハロゲン、ＮＨ２またはＯＨで置換される。前記縮合二環式不飽和炭素環の１つのサブセットは、１つの環がベンゼンでありもう一方の環が飽和または不飽和であり、任意の炭素原子を介した結合によって安定な化合物がもたらされる二環式炭素環である。このサブセットの代表例として、以下が含まれる。
【００５４】
【化１２】
【００５５】
「アリール」という用語は、芳香族単式及び複数炭素環系を示し、前記アリールにおいて、多環系の個々の炭素環は縮合しているか、単結合を介して互いに結合している。適したアリール基として、フェニル、ナフチル及びビフェニレニルが含まれる。
【００５６】
「ヘテロ環」（及び「ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ」または「ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ」など、そのバリエーション）という用語は、広く（ｉ）安定な４員〜８員の飽和または不飽和の単環か、（ｉｉ）安定な７員〜１２員の二環式環系を示し、（ｉｉ）の各環はその他の１つ以上の環から独立しているか、またはそれらと縮合しており、各環は飽和または不飽和であり、前記単環式または二環式環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子（例えば１つから６つのヘテロ原子または１つから４つのヘテロ原子）と炭素の残りの原子を含み（前記単環は典型的に少なくとも１つの炭素原子を含み、前記環系は典型的に少なくとも２つの炭素原子を含む）、前記ヘテロ環において任意の１つ以上の窒素または硫黄のヘテロ原子は場合により酸化され、任意の１つ以上の窒素へテロ原子は場合により四級化される。前記ヘテロ環は、その結合によって安定な構造が生成される限り、いずれのヘテロ原子または炭素原子と結合することもできる。前記ヘテロ環が置換基を有する場合、結果的に安定な化学構造が生成される限り、それら置換基は、ヘテロ原子であれ炭素原子であれ、前記環のどの原子とも結合し得るものと理解される。
【００５７】
本書において用いられるシクロアルキル、アリール及びヘテロ環という用語は、特に注記しない限り、未置換及び置換部分を示す。例えば置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換アリール及び置換ヘテロ環などは、前記化合物の残りの部分との結合点に加え、１つから３つの置換基を有する環基を含むものと意図される。好ましくは、前記置換基は以下の一群から選択されるが、これらに限定されない。ハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アリール−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、シアノ、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、ハロアリール、ハロアラルキル、ハロヘテロ環、ハロへテロ環アルキル、シアノアリール、シアノアラルキル、シアノヘテロ環及びシアノへテロ環アルキル。
【００５８】
飽和ヘテロ環は、ヘテロ環のサブセットを成し、すなわち「飽和ヘテロ環」という用語は、一般に上記に定義したヘテロ環を示し、前記ヘテロ環において、その環系全体が（単環であるか多環であるかに関わらず）飽和されている。「飽和ヘテロ環」という用語は、４員〜８員の単環式飽和環または安定な７員〜１２員の二環式環系を示し、前記飽和へテロ環は炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子とを含む。代表例として、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル及びテトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）が含まれる。
【００５９】
ヘテロ芳香族は、ヘテロ環の別のサブセットを成し、すなわち「ヘテロ芳香族」（若しくは「ヘテロアリール」）という用語は、一般に上記に定義したヘテロ環を示し、前記ヘテロ環において、その環系全体が（単環であるか多環であるかに関わらず）芳香族環系である。「ヘテロ芳香族環」という用語は、５員〜６員の単環式芳香族環または７員〜１２員の二環を示し、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子とを含む。ヘテロ芳香族環の代表例として、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（またはチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルが含まれる。
【００６０】
二環式ヘテロ環の代表例として、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２、３ジヒドロベンゾフラニル、２、３−ジヒドロベンゾ−１、４−ジオキシニル（すなわち、
【００６１】
【化１３】
）、イミダゾ（２、１−ｂ）（１、３）チアゾール、（すなわち、
【００６２】
【化１４】
）、及びベンゾ−１、３−ジオキソリル（すなわち、
【００６３】
【化１５】
）が挙げられる。
【００６４】
本書の一部の文脈において、
【００６５】
【化１６】
は、その代わりに隣接する２つの炭素原子に結合したメチレンジオキシを置換基として有するフェニルとも表現されている。
【００６６】
特に明確に否定しない限り、「不飽和」環は、部分的または完全に不飽和な環である。例えば、「不飽和単環式Ｃ６炭素環」は、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン及びベンゼンを示す。
【００６７】
特に明確に否定しない限り、本書において表される範囲は、その範囲内のものをすべて含む。例えば、「１つから４つのヘテロ原子」を含むヘテロ環という場合、そのヘテロ環は、１つ、２つ、３つまたは４つのヘテロ原子を含むことができることを示す。
【００６８】
本発明の化合物を表し説明するいずれかの化学式かいずれかの構成要素において１回を越す変化が発生する場合は、各発生におけるその定義は、その他すべての発生でのその定義に依存しない。また、置換基及び／または変数の組み合わせは、その組み合わせの結果として安定な化合物が与えられる場合のみ許可される。
【００６９】
（例えば、「場合により１つ以上の置換基で置換されたアリール」という表現での）「置換された」という用語は、命名済みの置換基による単置換及び複数置換から、化学的に許容される単置換及び複数置換（同一位置における複数の置換を含め）までを含む。
【００７０】
ピリジル Ｎ−オキシド部分を有する本発明の化合物においては、前記ピリジルＮ−オキシド部分の構造は、次のような従来の表記を用いて表され、
【００７１】
【化１７】
これらは同等の意味を持つ。
【００７２】
繰り返される用語を含む可変定義の場合、例えば（ＣＲｉＲｊ）ｒにおいて、ｒは整数２、Ｒｉは定義された変数、Ｒｊは定義された変数であり、Ｒｉの値はそれを含む各事例により異なる場合があり、Ｒｊの値はそれを含む各事例により異なる場合がある。例えば、Ｒｉ及びＲｊは、独立して、メチル、エチル、プロピル及びブチルから成る一群から選択される場合、（ＣＲｉＲｊ）２は、次のようになり得る。
【００７３】
【化１８】
【００７４】
医薬的に許容される塩は、金属（無機）塩と有機塩の両方を含む。それら塩の一覧は、『Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ』第１７版、１４１８頁（１９８５）に記載されている。当業者であれば、物理・化学的安定性、流動性、含水性、溶解性に基づき適切な塩が選択されることがよく理解される。当業者であれば、医薬的に許容される塩として、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩などの無機酸塩、若しくはリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩またはパルモエート、サリチル酸塩及びステアリン酸塩などの有機酸塩が含まれることが理解され、これらに限定されない。
【００７５】
同様に、医薬的に許容されるカチオンとして、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウム（特に第二級アミンを有するアンモニウム塩）が含まれるが、これらに限定されない。上述の理由により、本発明にとって好ましい塩として、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びアンモニウム塩が含まれる。また、式Ｉの化合物の結晶形、水和物、溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。
【００７６】
本発明の化合物を調製する方法を以下のスキームに示し、これらにおいて、変数Ｒ１及びＲ９は上記で定義されたものであり、ＲはＣ１−６アルキル、アリールまたはＣ１−６アルキルアリールである。当業者にとり、その他の合成プロトコールは明白である。
【００７７】
【化１９】
【００７８】
【化２０】
【実施例】
【００７９】
以下の実施例は式Ｉの化合物の調製を示すものであるが、これらの例はここに添付した請求項にて説明される本発明を限定するものではない。
【００８０】
実施例１
３−（２−アミノエチル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
【００８１】
【化２１】
【００８２】
ステップＡ：３−（ブロモメチル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
表題化合物は、ＷＯ０２／２４６５５号にて報告済みの合成手順を用いて調製された。
ステップＢ：３−（シアノメチル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
３−（ブロモメチル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（６．８２ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の１００ｍＬイソプロパノール溶液に、シアン化カリウム（２．４８ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ水溶液を加えた。この混合液を８０℃で加熱した。１時間後、更にシアン化カリウム溶液（５ｍＬ水溶液中に３００ｍｇ）を加え、更に１時間、攪拌して反応させた。前記溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液層に分配した。その水層を酢酸エチルで二度抽出し、それらの有機層を組み合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した後、真空濃縮した。得られた未精製の固形物質を酢酸エチル／エーテルを用いて粉砕し、表題の生成物（５．０１ｇ、収率８６％）を得た。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ１９Ｈ１６Ｎ２Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ＋）： ３０５．１２８５、測定値３０５．１２６９
【００８３】
ステップＣ：３−（２−アミノエチル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
Ｐａｒｒフラスコ内で、３−（シアノメチル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２．００ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の水酸化アンモニウム１５％を含むメタノール溶液１５０ｍＬに、ラネーニッケル（５０％スラリー約５ｇ）を加えた。混合液を室温で２時間、６０ｐｓｉ水素圧下で振盪させ、セライトパッドでろ過しメタノールで洗浄した。得られた溶液を真空濃縮した後、残留アンモニア及び水を除去するためにトルエンにより共沸した。得られた残留物をジクロロメタン−メタノール溶液中に溶解し、ろ過後、真空濃縮した。生成物を最小限の量のジクロロメタンに溶解し、多量の塩化水素エーテル溶液で処置してろ過し、そしてジクロロメタン−エーテル溶液を用いて粉砕し、表題の塩酸塩を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．３９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｂｒｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｂｒｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５（ｂｒｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）： ３０９．１５８９、測定値 ３０９．１５９８
【００８４】
実施例２
Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］アセトアミド
【００８５】
【化２２】
３−（２−アミノエチル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０７６ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化アセチル（０．０１７ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後に、混合液を酢酸エチルと１０％クエン酸溶液層に分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣで精製し、表題生成物を無色オイルとして得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ＋）：３５１．１７０３、測定値３５１．１６８１
【００８６】
実施例３
６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
【００８７】
【化２３】
圧力管内で、３−（２−アミノエチル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の ２−メチル−２−プロパノール（１５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１４２ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、続いて１、５−ジブロモペンタン（０．０４７ｍＬ、０．３４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を１５０℃で一晩加熱した。１、５−ジブロモペンタン（０．０２３ｍＬ）を更に加え、更に２４時間加熱した。室温まで冷却後、混合液を真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣで精製した。得られた純粋な画分を真空濃縮し、酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、ろ過し、真空濃縮した。得られた生成物をジクロロメタンに溶かし、多量の塩化水素エーテル溶液で処置したのち、真空濃縮して塩酸塩を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＥＳＩ＋ ＭＳ： ３７７．１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８８】
実施例４
６−メトキシ−２−メチル−３−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【００８９】
【化２４】
３−（２−アミノエチル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン 塩酸塩（１２５ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．２０２ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化４−クロロブタノイル（０．０４５ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、混合液を真空濃縮した。テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を加えたのち、前記溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（５８ｍｇ、鉱物油中６０％分散液、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃で３０分間攪拌したのち、室温で１６時間攪拌し、更に５０℃で２時間攪拌した。溶液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液層に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣで精製し、表題の生成物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＥＳＩ＋ ＭＳ： ３７７．２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９０】
実施例５
６−メトキシ−２−メチル−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン 塩酸塩
【００９１】
【化２５】
実施例３で記載した手順に従い、１、５−ジブロモペンタンの代わりにジ−（２−ブロモエチル）エーテルを用いて表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １０．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｂｒｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｍ、４Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値Ｃ２３Ｈ２７Ｎ２Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ＋）： ３７９．２０１６、測定値３７９．２０１８
【００９２】
実施例６
３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン トリフルオロ酢酸塩
【００９３】
【化２６】
３−（２−アミノエチル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン 塩酸塩（１００ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の１、２−ジクロロエタン（３ｍＬ）溶液に、アセトアルデヒド（０．０１７ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び粉末４Ａモレキュラーシーブ１００ｍｇを加えた。２時間後、アセトアルデヒド（０．０１７ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を更に追加し、反応液を３日間攪拌した。混合液を酢酸エチルと１０％クエン酸溶液層に分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣで精製し、表題の生成物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＥＳＩ＋ ＭＳ： ３６５．２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９４】
実施例７
Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］−１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【００９５】
【化２７】
３−（２−アミノエチル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン 塩酸塩（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸（０．３９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８５ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後に混合液を酢酸エチルと水層に分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。得られた粗残留物をエーテル−ヘキサン溶液を用いて粉砕し、表題の生成物を得た。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値Ｃ３０Ｈ３０Ｎ２Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ＋）：４８３．２２５８、測定値４８３．２２７９
【００９６】
実施例８
１−シアノ−Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］シクロプロパンカルボキサミド
【００９７】
【化２８】
実施例７で記載した手順に従い、１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸の代わりに１−シアノ−１−シクロプロパンカルボン酸を用いて表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ＋）：４０２．１８１２、測定値４０２．１８０３
【００９８】
実施例９
Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］−１−（４−メトキシフェニル）アセトアミド
【００９９】
【化２９】
実施例７で記載した手順に従い、１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸の代わりに１−（４−メトキシフェニル）酢酸を用い、分取逆相ＨＰＬＣによる精製後、表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値Ｃ２８Ｈ２８Ｎ２Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ＋）：４５７．２１２２、測定値４５７．２１１２
【０１００】
実施例１０
１−（２、４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］シクロプロパンカルボキサミド
【０１０１】
【化３０】
実施例７で記載した手順に従い、１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸の代わりに１−（２、４−ジクロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸を用い、分取逆相ＨＰＬＣによる精製後、表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値Ｃ２９Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ＋）：５２１．１３９３、測定値５２１．１３７９
【０１０２】
実施例１１
Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
【０１０３】
【化３１】
実施例７で記載した手順に従い、１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸の代わりに１−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸を用い、分取逆相ＨＰＬＣによる精製後、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．３９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．２５−７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｄｄ、Ｊ＝６．８、３．７Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値Ｃ２９Ｈ２８Ｎ２Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ＋）： ４５３．２１７３、測定値４５３．２１５８
【０１０４】
実施例１２
ｔｅｒｔ−ブチル １−（｛［［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）シクロプロピル カルバメート
【０１０５】
【化３２】
実施例７で記載した手順に従い、１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸の代わりにＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−アミノ−１−シクロプロパンカルボン酸を用いて表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ） 精密質量計算値Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ＋）：４９２．２４９３、測定値４９２．２４８１
【０１０６】
実施例１３
１−アミノ−Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩
【０１０７】
【化３３】
０℃でｔｅｒｔ−ブチル １−（｛［［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）シクロプロピル カルバメート（約１００ｍｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に、無水ＨＣｌガスを３分間通した。溶液を１時間攪拌したのち、真空濃縮して表題の塩を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ＋）：３９２．１９６９、測定値３９２．１９６０
【０１０８】
実施例１４
４−メトキシ−Ｎ−［１−（｛［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）シクロプロピル］ベンズアミド
【０１０９】
【化３４】
１−アミノ−Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］シクロプロパンカルボキサミド 塩酸塩（３０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０４９ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化４−（メトキシ）ベンゾイル（２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。３日後、混合液を真空濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣによる精製により表題化合物を得た。
ＥＳＩ＋ ＭＳ：５２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１０】
実施例１５
（±）−ベンジル３−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１１１】
【化３５】
ステップＡ：（±）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−３−カルボン酸
ニペコチン酸（１０．０ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３．４ｇ、８５ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の氷冷した水（１００ｍＬ）の溶液に、クロロギ酸ベンジル（１３．３ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液と水酸化ナトリウム（３．４ｇ、８５ｍｍｏｌ）の水（５０ｍｌ）溶液を同時に滴下した。徐々に室温まで昇温した。２４時間後、テトラヒドロフランを減圧下留去し得られた水性混合液を３Ｎ塩酸で酸性化し、ジクロロメタン（３回）で抽出した。有機層を合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ液を真空蒸発させて、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ （ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）７．４５−７．２０（ｍ、５Ｈ）；５．１４（ｍ、２Ｈ）；４．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）；３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）；２．９３（ｍ、１Ｈ）；２．５１（ｍ、１Ｈ）；２．０９（ｍ、１Ｈ）；１．８０−１．６０（ｍ、２Ｈ）；１．５０（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１１２】
ステップＢ：（±）−ベンジル−３−（クロロカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
窒素下で氷冷した１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−３−カルボキシレート（５１２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に、塩化オキサリル（０．１８５ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）と数滴のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。その反応フラスコを徐々に室温まで昇温し、２時間後に溶媒を減圧下留去した。トルエンを加えたのち、真空除去（２回）して、表題化合物を得た。
【０１１３】
ステップＣ：４−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（フェニルメチル）ベンズアミド
本名称の化合物は、ＷＯ０２／２４６５５号にて報告済みの合成手順を用いて調製された。
【０１１４】
ステップＤ：（±）−ベンジル ３−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
４−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（フェニルメチル）ベンズアミド（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）溶液をイソプロパノール／ドライアイスで冷却し、ｓｅｃ−ブチルリチウム（３．０９ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）の１．３Ｍ溶液を滴加した。１５分後、（±）−ベンジル−３−（クロロカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加えた。０．５時間後、その反応フラスコの内容物をまず室温まで昇温し、溶媒を減圧下留去した。得られた混合液を１Ｍ塩酸で処置し、酢酸エチルで抽出（３回）した。合わせた有機層抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過したのち、真空蒸発させた。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えて得られた溶液を１０分間攪拌した。得られた反応液を水でクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にした。酢酸エチルで抽出（３回）し、合わせた有機層抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して白色の泡状物質を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により、表題化合物を白色の泡状物質として得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＥＳＩ＋ＭＳ：４８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１５】
実施例１６
（±）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−ピペリジン−３−イルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０１１６】
【化３６】
Ｐａｒｒの水素化ジャー内で、（±）−ベンジル ３−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０１ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素触媒（５０ｍｇ）を加えた。このジャーの内容物を６０ｐｓｉで４時間水素化した。セライトでろ過して得たろ過液を真空蒸発させて、表題化合物を白色の泡状物質として得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＥＳＩ＋ＭＳ：３４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１７】
実施例１７
（±）−３−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０１１８】
【化３７】
（±）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−ピペリジン−３−イルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）とＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１７ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．１００ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（０．００７ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、飽和炭酸水素ナトリウムと追加量のジクロロメタンとを加えた。それらの層を分離し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空蒸発させ、エーテル−酢酸エチルを用いて粉砕して白色の固形物を得、それを真空ろ過により単離して表題生成物を得た。
ＥＳＩ＋ＭＳ：３９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１９】
実施例１８
（±）−６−メトキシ−２−メチル−３−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０１２０】
【化３８】
（±）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−ピペリジン−３−イルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）とＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１７ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．１００ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（０．００７ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、飽和炭酸水素ナトリウムと追加量の塩化メチレンとを加えた。それらの層を分離し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空蒸発させ、エーテル−酢酸エチルを用いて粉砕して白色の固形物を得、それを真空ろ過により単離して表題生成物を得た。
ＥＳＩ＋ＭＳ：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２１】
実施例１９
（±）−３−（１−ベンゾイルピペリジン−３−イル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０１２２】
【化３９】
（±）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−ピペリジン−３−イルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）とＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１７ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．１００ｍＬ）溶液に、塩化ベンゾイル（０．０１１ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、飽和炭酸水素ナトリウムと追加量のジクロロメタンとを加えた。それらの層を分離し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空蒸発させ、エーテル−酢酸エチルを用いて粉砕して白色の固形物を得、それを真空ろ過により単離して表題の生成物を得た。
ＥＳＩ＋ＭＳ：４５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２３】
実施例２０
【０１２４】
【化４０】
３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
ステップＡ：
イソプロパノール−ドライアイスで冷却した４−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（フェニルメチル）ベンズアミド（２５０ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、アルゴン下、ｓｅｃ−ブチルリチウム（１．３Ｍ、１．５５ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。１０分後、反応液にベンジル−４−（クロロカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２７５ｍｇ、９８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をすばやく加えた。１０分後に反応を水でクエンチしたのち、室温まで昇温した。飽和炭酸水素ナトリウムを加えて得られた混合液を酢酸エチルで抽出（３回）し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を真空蒸発させて粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）によって、ベンジル−４−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２、３、４−テトラ−ヒドロイソキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色の泡状物質として得た（２４２ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ、４９％）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０１．２
【０１２５】
ステップＢ：
室温にてトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）にベンジル−４−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２、３、４−テトラ−ヒドロイソキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２１５ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。１０分後、反応混合物を２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にし、塩化メチレンで抽出（３回）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を真空蒸発させて固形物を得、それをヘキサン−酢酸エチルを用いて粉砕し、ベンジル−４−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを固形物として得た（１４１ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、６６％）．）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８３．２
【０１２６】
ステップＣ：
Ｐａｒｒの瓶内で、ベンジル−４−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、１０％パラジウム炭素触媒（３０ｍｇ）を加えた。Ｐａｒｒの瓶の内容物を６０ｐｓｉで３時間水素化した。反応混合液をセライトでろ過し、溶媒を真空蒸発させ、更にエーテルを用いて粉砕し、６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−ピペリジン−４−イルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを固形物として得た（６０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、６９％））。
ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４９．１
【０１２７】
ステップＤ：
アルゴン下で、６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−ピペリジン−４−イルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）とＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１１ｍＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．３００ｍＬ）溶液に、攪拌下、塩化アセチル（０．００５ｍＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過ののち、溶媒を減圧下留去し、得られた固形物をエーテル−酢酸エチルを用いて粉砕し、表題化合物を固形物として得た。
ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９１．１
【０１２８】
実施例２１
【０１２９】
【化４１】
６−メトキシ−２−メチル−３−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−ピペリジン−４−イルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）とＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１１ｍＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．３００ｍＬ）溶液に、アルゴン下、攪拌中、塩化メタンスルホニル（０．００５ｍＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下留去して得た固形物を、エーテル−酢酸エチルを用いて粉砕し、表題化合物を固形物として得た。
ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２７．１
【０１３０】
以下に説明する方法を用い、本発明を代表する化合物を評価したところ、Ｋｖ１．５アッセイにおける活性が示されたことから、Ｋｖ１．５阻害剤及び抗不整脈剤としての本発明化合物の有用性が示され、確認された。このタイプの化合物は前方頻度（フォワードレート）依存性を示す可能性があり、より速い脱分極または心拍数でより強くまたは優先的に外向きＫ＋電流を遮断する。以下に説明する電気生理学的検査によって、前述の化合物を同定することができる。例えば、１Ｈｚと３Ｈｚの周波数で送られる一連（トレイン）脱分極の間、３Hｚでの一連１０秒間に観察される遮断量が１Ｈｚでの一連１０秒間での遮断量よりも大きいならば、その遮断は「頻度依存性」である。Ｋｖ１．５遮断剤は、使用依存性を示す可能性もあり、その間、外向きＫ＋電流の遮断は、使用とともに若しくは心臓細胞脱分極の繰り返しの間、増す。遮断の使用依存性は、それぞれの連続的な一連の脱分極とともに、または一定の頻度（レート）または周波数でのそれぞれの連続的なパルス系列または脱分極系列とともに、より強く発生する。例えば、１Ｈｚの周波数での１０回の連続脱分極の間、その連続の最初のパルスの遮断量よりも１０回目のパルスの遮断量が大きいならば、その遮断は「使用依存性」である。Ｋｖ１．５遮断剤は、使用依存性と頻度依存性の両方を示す可能性がある。
【０１３１】
様々な種からの心筋細胞または他の組織を用いたネイティブＩＫｕｒの電気生理学的検査によってＫｖ１．５遮断剤を同定することもでき、前記の種として、ヒト、ラット、マウス、犬、サル、フェレット、ウサギ、モルモット、ヤギなどが含まれるが、これらに限定されない。ネイティブ組織においてＫｖ１．５はホモオリゴマーとして、若しくは他のＫｖ同族類とともにヘテロオリゴマーとして存在することがあり、また、βサブユニットを持つ複合体中に存在することもある。本発明の化合物はＫｖ１．５ホモオリゴマーまたはヘテロオリゴマーまたはβサブユニットを持つ複合体中のＫｖ１．５を遮断することもある。
【０１３２】
Ｋｖ１．５アッセイ
ハイスループットのＫｖ１．５プラナーパッチクランプアッセイは、系統的一次スクリーニング法である。このアッセイにより活性を確認でき、Ｋｖ１．５カリウムチャネルに特異的に作用する薬剤の効能の機能的測定ができる。Ｋｉｓｓら（Ａｓｓａｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｔｅｃｈ．，１（１−２）：１２７−１３５，２００３）及びＳｃｈｒｏｅｄｅｒら（Ｊ．ｏｆＢｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．，８（１）；５０−６４，２００３）は、Ｋｖ１．５及び他の電位依存性イオンチャネルに用いる方法としてこのアッセイを説明している。
【０１３３】
ヒトの心臓からクローンした、ヒトＫｖ１．５カリウムチャネルのαサブユニットを安定して発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）を、ＦＢＳ１０％、ペニシリン１００Ｕ／ｍＬ、ストレプトマイシン１００μｇ／ｍＬ、Ｇ−４１８硫酸塩１，０００μｇ／ｍＬを追加したハムのＦ１２培地で９０〜１００％コンフルエンスに培養する。細胞をＶｅｒｓｅｎｅで処置して継代培養したのち、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に懸濁して遠心分離する。その細胞ペレットをＰＢＳに再懸濁して得た懸濁液をＩｏｎＷｏｒｋｓＴＭＨＴ装置の細胞リザバーに配置する。
【０１３４】
以下（各単位ｍＭ）を含む細胞内溶液を用いて電気生理学的記録を取る。グルコン酸カリウム塩 １００、ＫＣｌ ４０、ＭｇＣｌ２ ３．２、ＥＧＴＡ ３、ｐＨ７．３に調整したＮ−２−ヒドロキシルエチルピペラジン−Ｎ１−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ） ５。アンフォテリシン（シグマ）を３０ｍｇ／ｍＬ原液として調製し、内部緩衝液中へ最終使用濃度０．１ｍｇ／ｍＬに希釈する。外部溶液はダルベッコのＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）であり、ＣａＣｌ２ ０．９０、ＫＣｌ ２．６７、ＫＰＯ４ １．４７、ＭｇＣｌ２ ０．５０、ＮａＣｌ １３８、ＮａＰＯ４ ８．１０（各単位ｍＭ）を含み、ｐＨ７．４である。すべての化合物は１０ｍＭの原液としてＤＭＳＯで調製される。実験中、化合物を外部緩衝液へ希釈したのち、薬剤プレートからパッチプレートに移す（最終ＤＭＳＯ濃度＜０．６６％（体積百分率））。
【０１３５】
Ｋｖ１．５イオン電流を室温で記録する。膜電流を増幅（ＲＭＳ約１０ｐＡ）して１０ｋＨｚでサンプル採集する。試験パルスの適用以前に１６０ｍｓ過分極化（１０ｍＶ）前置パルス２００ｍｓを適用することにより、すべての実験においてリーク減算を行い、リーク伝導性を測定する。パッチクランプ刺激プロトコルは、以下のとおり。
１． パッチプレートウェルに外部緩衝液３．５μＬを載せる。
２． 各ホールに１０ｍＶの電位差を１６０ｍｓで適用することによって、プラナー マイクロピペットホール抵抗（Ｒｐ）を求める（ホール試験）。
３． ピペットを用いてパッチプレートに細胞を播種し、各パッチプレートウェルの底部に１〜２μｍの穴を持つ高抵抗のシールを形成する。シール試験スキャンを実行し、シールを形成した細胞を有するパッチプレートウェルの数を求める。
４． それらの細胞への電気的アクセスを得るために、アンフォテリシンを含む細胞内溶液を、パッチプレートの底部に４分間循環させる。
５． 化合物適用前の追加試験パルスをパッチプレートの各ウェルに適用する。プロトコルは以下のとおり。電位−８０ｍＶの膜で１５秒間、細胞電圧固定法を行う。そののち、５Ｈｚの連続刺激（＋４０ｍＶまで、１５０ｍｓの脱分極を２７回）を適用する。前記膜の電位が＋４０ｍＶになり、外向き（陽）イオン電流を起こす。
６． パッチプレートの各ウェルに化合物を追加する。化合物を５分間インキュベートする。
７． 化合物適用後の添加試験パルスを適用する。プロトコルは以下のとおり。−８０ｍＶの膜保持電圧で１５秒間、細胞電圧固定法を行う。そののち、一連の５Ｈｚ刺激（＋４０ｍＶまで、１５０ｍｓの脱分極を２７回）を適用する。
【０１３６】
データ解析はオフラインで行う。薬剤添加前と薬剤添加後の一対比較法を用いて、各化合物の阻害効果を測定する。２７回目の脱分極の間の＋４０ｍＶ（一連の５Ｈｚにおいて）へのピーク対照電流の阻害率（％）を、アンタゴニスト濃度の関数としてプロットする。前記濃度反応データにＨｉｌｌ等式を適合することにより、電流を５０％阻害するために必要な薬物濃度（ＩＣ５０）を求める。
対照の％＝１００Ｘ（１＋（［薬剤］／ＩＣ５０）ｐ ）−１
【０１３７】
各細胞につき、４つの計算測定値を得る。
１． シール抵抗
２． ベースライン測定値（＋４０ｍＶへの最初の脱分極前５〜４５ｍｓの７０ ｍＶ での平均電流）
３． 電流上昇測定値（＋４０ｍＶへの最初の脱分極中の化合物添加前平均電流振幅から、＋４０ｍＶへの２７回目の脱分極中の化合物添加前平均電流振幅を差し引いたもの）
４． ピーク電流（一連の５Ｈｚ中の＋４０ｍＶへの２７回目の脱分極中の最大電流振幅）
【０１３８】
測定値はすべて、化合物添加前及び化合物添加後のトレース中に入手される。次の条件を満たす場合、細胞はその後の解析から外される。
１． シール抵抗が＜５０ＭΩである。
２． 化合物添加前において、ベースライン測定値が＞±１００ｐＡである。
３． 電流上昇測定値が＞−０．２ｎＡである。
４． 読み取り前のピーク測定値が＜４００ｐＡである。
【０１３９】
上記の化合物は、上述のハイスループットＫｖ１．５プラナーパッチクランプアッセイにおいて、３３μＭ以下の濃度で阻害率＞２０％である。
【０１４０】
原子吸光分光分析プロトコル
このアッセイは、フレーム原子吸光分光法（ＦＡＡＳ）を用いてＲｂ＋流出を測定し、ＣＨＯ細胞において非相同発現されるヒトＫｖ１．５Ｋ＋チャネルを特異的に遮断する薬剤を同定する。ＦＡＡＳを用いたイオンチャネル活性の測定については、Ｔｅｒｓｔａｐｐｅｎら（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２７２：１４９−１５５，１９９９）の方法を適用した。
【０１４１】
上述の方法でヒトＫｖ１．５を発現するＣＨＯ細胞を培養し、トリプシン−ＥＤＴＡで採集し、培養液で洗浄する。
【０１４２】
１． ９６個のウェルのある細胞培養プレート（アッセイプレート）に、ウェル当たり４０，０００細胞を播種し、３７℃で４８時間培養する。
２． 前記培養液を除去し、５％ＣＯ２下、３７℃でＲｂ Ｌｏａｄ Ｂｕｆｆｅｒ（Ａｕｒｏｒａ Ｂｉｏｍｅｄ製、ブリティッシュコロンビア州バンクーバー市（カナダ））２００μＬを３時間加えた状態にする。
３． 前記細胞をＨａｎｋ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ （略称：ＨＢＳＳ、ハンクス液）２００μＬで５回洗浄したのち、試験化合物または０．５％ＤＭＳＯを含むＨＢＳＳ１００μＬを加える。
４． １０分後、１４０ｍＭのＫＣｌを含むＨＥＰＥＳ緩衝食塩水１００μＬを加え、プレートをゆるやかに振とうしながら室温で５分間インキュベートする。
５． その後直ちに、上清１５０μＬを新しい９６個ウェルプレートに移し、残りの上清を吸引する。
６． 前記アッセイプレートにＣｅｌｌ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ （Ａｕｒｏｒａ Ｂｉｏｍｅｄ製、ブリティッシュコロンビア州バンクーバー市（カナダ））（細胞溶解緩衝液）１２０μＬを加え、１０分間振とう後、解析を行う。
７． ＩＣＲ−８０００ 自動ＡＡＳ装置（Ａｕｒｏｒａ Ｂｉｏｍｅｄ製、ブリティッシュコロンビア州バンクーバー市（カナダ））を用いて上清（ＳＵＰ）と溶解物（ＬＹＳ）のサンプルにおいてＲｂ含有量を測定する。
【０１４３】
％ ＦＬＵＸ（フラックス）＝１００％＊（ＳＵＰ／（ＬＹＳ＋ＳＵＰ））。
％ＩＮＨ＝１００％＊（１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ））であり、前記式においてＡは被験化合物存在下での％ＦＬＵＸであり、Ｂは１０ｍＭ（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）−Ｎ、Ｎ−塩化ジメチルメタンアミニウム）存在下での％ＦＬＵＸであり、Ｃは０．２５％ＤＭＳＯ存在下での％ＦＬＵＸである。
【０１４４】
上記の化合物は、上述のＡＡＳアッセイにおいて、２５μＭ以下の濃度で阻害率＞２５％である。
【０１４５】
本発明に従い、温血動物の体内の作用位置と当該有効成分化合物との接触を可能にするあらゆる手段で、苦悩、病気、疾病の治療と予防のために本発明の化合物を投与することができる。例えば、経口及び局所投与が可能であり、経皮、点眼、経口腔、経鼻腔、吸入、経膣、経直腸、槽内、非経口による投与を含む。本書における「非経口」とは、皮下、静脈内、筋肉内、関節内注射または注入、胸骨内及び腹腔内投与を含む投与形態を示す。
【０１４６】
当該化合物は、医薬品との併用により利用可能なあらゆる従来手法によって、個別の治療薬として、若しくは治療薬の組み合わせとして投与することが可能であり、当該化合物は単独投与もできるが、一般には、選択された投与経路と標準的な医薬実務に基づき医薬担体とともに投与される。
【０１４７】
本発明の開示の目的において、温血動物とは、恒常性（ホメオスタティック）維持機構を有する動物界に属し、哺乳類及び鳥類を含む。
【０１４８】
投与量は、被投与者の年齢、健康状態、体重、病状、併用療法がある場合はその種類、治療頻度、望まれる効果によって異なる。通常、活性成分化合物の１日の投与量は約１〜５００ミリグラムとなるであろう。通常は、１日に１０〜１００ミリグラムの１回以上の投与が、望ましい結果を得るために有効である。これらの投与量は上述の苦悩、病気と疾病、すなわち例えば心房細動、心房粗動、心房不整脈など心不整脈、上室性頻拍症、卒中及び鬱血心不全など血栓塞栓症、免疫抑制の治療と予防の有効量である。
【０１４９】
その有効成分は、カプセル、錠剤、トローチ、糖剤、顆粒、粉末など固形剤型にて経口投与することもでき、エリキシル、シロップ、乳濁液、分散液及び懸濁液など液体剤型にて投与することもできる。前記有効成分は、分散液、懸濁液または溶液などの滅菌液体剤型にて非経口投与することもできる。前記有効成分の投与に用いることのできる他の剤型として、局所投与のための軟膏、クリーム、ドロップ（滴剤）、経皮パッチまたは粉末、若しくは点眼投与のための点眼液または点眼懸濁液（すなわち点眼薬）、若しくは吸入または経鼻腔投与のためのエアゾールスプレーまたは粉末組成、若しくは経直腸または経膣投与のためのクリーム、軟膏、スプレーまたは坐薬が挙げられる。
【０１５０】
ゼラチンカプセルは、前記有効成分と、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体とを含む。同様の希釈剤を用いて圧縮錠剤を作ることもできる。錠剤もカプセルも、何時間かにわたり薬剤を持続放出するよう、徐放性製剤として製造することができる。不快な味を隠し、空気との接触から錠剤を保護するために、圧縮錠剤を砂糖またはフィルムでコーティングすること、若しくは胃腸管で選択的に溶解するように腸溶性コーティングを圧縮錠剤に適用することができる。
【０１５１】
患者が薬剤を受け入れやすくなるよう、経口投与のための液体剤型に着色料及び香味料を含んでもよい。
【０１５２】
一般に、水、適切なオイル、食塩水、水性ブドウ糖（グルコース）、及び関連する砂糖溶液、及びプロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールなどのグリコールが非経口溶液の担体として適している。好ましくは、非経口投与の溶液は、前記有効成分の水溶性塩と適切な分解防止剤とを含み、必要に応じて緩衝用物質を含む。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸のような酸化防止剤の単独または組み合わせは、好ましい安定剤である。また、クエン酸及びその塩、ＥＤＴＡナトリウムも用いられる。更に、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベン及びクロロブタノールのような保存剤を含んでもよい。
【０１５３】
適切な医薬品担体については、当該分野で標準参考文献とされている『Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ』（Ａ． Ｏｓｏｌ）に説明されている。
【０１５４】
吸入投与の場合、便利な加圧パックまたは医用吸入器（ネビュライザー）を利用したエアゾールスプレーの形で本発明の化合物を提供することができる。前記化合物はまた、製剤可能な粉末として提供することもでき、前記粉末組成は吹送粉末吸入装置を利用して吸入することができる。吸入投与のための好ましい伝達系は定量噴霧吸入器（ＭＤＩ）エアゾールであり、フッ化炭素や炭化水素のような適切な噴射剤を使い、式Ｉの化合物の懸濁液または溶液として製剤することができる。
【０１５５】
点眼投与については、眼の角膜と内部領域に前記化合物が浸透するために十分な時間にかけて前記化合物と眼の表面との接触状態が維持されるよう、適切な点眼担体を使い、式Ｉの化合物の適切な重量百分率の溶液または懸濁液で点眼用製剤を調製することができる。
【０１５６】
本発明の化合物の投与に有用な医薬剤型として、硬ゼラチン及び軟ゼラチンカプセル、錠剤、非経口注射剤及び経口懸濁液が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５７】
多数のユニットカプセルは、粉末有効成分１００ミリグラム、ラクトース１５０ミリグラム、セルロース５０ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム６ミリグラムを含む標準的な２片式硬ゼラチンカプセルを充填して調製される。
【０１５８】
大豆オイル、綿実油またはオリーブオイルのような可消化オイル中に有効成分混合物を調製し、容積移送式ポンプを用いてゼラチンに注入することにより、前記有効成分を１００ミリグラム含む軟ゼラチンカプセルを形成する。そして該カプセルを、洗浄及び乾燥する。
【０１５９】
多数の錠剤は、投与単位として有効成分１００ミリグラム、コロイド性二酸化ケイ素０．２ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム５ミリグラム、微結晶性セルロース２７５ミリグラム、デンプン１１ミリグラム、ラクトース９８．８ミリグラムを含む従来の手順で調製される。し好性の改善または吸収の遅延のために、適切なコーティングを適用することができる。
【０１６０】
注入投与に適した非経口組成物は、１０％（体積百分率）のプロピレングリコール中で１．５％（重量百分率）の有効成分になるように攪拌して調製される。注入投与のために前記溶液に水を加え容積を調整し、滅菌する。
【０１６１】
経口投与のための水性懸濁液は、５ミリリットルにつき、微細分割した有効成分１００ミリグラム、カルボキシメチルセルロースナトリウム１００ミリグラム、安息香酸ナトリウム５ミリグラム、米国薬局方ソルビトール溶液１．０グラム、ヴァニリン０．０２５ミリリットルを含むように調製される。
【０１６２】
本発明の化合物を段階投与する場合も、若しくは別の治療薬と併せて投与する場合も、一般にこれと同じ形式を用いることができる。物理的組み合わせで薬剤を投与する場合、その剤型と投与経路は、組み合わされた薬剤の適合性に基づいて選択されるべきである。したがって、併用という用語は、２つの薬剤の同時または連続投与、若しくは２つの有効成分の固定投与量の組み合わせとしての投与を含むものと理解される。
【０１６３】
本発明の化合物は、単独有効成分としても、第２の有効成分との組合せとしても投与可能であり、前記第２有効成分として、キニジン、プロパフェノン、アンバシリド、アミオダロン、フレカイニド、ソタロール、ブレチリウム、ドフェチリド、アルモカラント、ベプリジル、クロフィリウムなどＫｖ１．５遮断活性を有する他の抗不整脈剤、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ブピヴァカイン、エリスロマイシン、ヴェラパミール、ニフェジピン、ザテブラジン、ビスインドリルマレイミドなどＫｖ１．５遮断活性を有する他の化合物、または他の心臓血管系薬剤として、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリルエルブミン、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリルなどＡＣＥ阻害剤、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、ヴァルサルタンなどアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、ジゴキシンなど強心配糖体、Ｌ型カルシウムチャネル遮断剤、Ｔ型カルシウムチャネル遮断剤、選択性及び非選択性β遮断剤、免疫抑制化合物、エンドセリン アンタゴニスト、トロンビン阻害剤、アスピリン、ナプロキセンなどアスピリン以外の非選択性ＮＳＡＩＤ、ワルファリン、Ｘａ因子阻害剤、低分子量ヘパリン、非分画ヘパリン、クロピドグレル、チクロピジン、チロフィバンなどＩＩｂ／ＩＩＩａ 受容体アンタゴニスト、５ＨＴ受容体アンタゴニスト、インテグリン受容体アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＴＡＦＩ阻害剤、Ｐ２Ｔ受容体アンタゴニストが含まれるが、これらに限定されない。また、本発明の化合物を単独有効成分として投与することも、ペースメーカーまたは心臓細動除去器との組み合わせにおいて投与することもできる。
【背景技術】
【０００１】
本発明は、カリウムチャネル阻害剤として有用な化合物に広く関係する。このクラスの化合物は、心不整脈等の治療と予防に用いられるＫｖ１．５アンタゴニストとして、また免疫抑制疾患や自己免疫疾患等の治療に用いられるＫｖ１．３阻害剤として有用である可能性がある。
【０００２】
電位依存性カリウムチャネル（Ｋｖ）は、４つのαサブユニットによって構成される多量体膜タンパク質であり、しばしばアクセサリーβサブユニットを伴う。典型的にＫｖチャネルは、膜電位が静止中は閉ざされているが、膜の脱分極があると開かれる。それらは活動電位の再分極に関係しており、したがって神経及び筋肉繊維の電気興奮性に関係する。カリウムチャネルのＫｖ１クラスには少なくとも７つの同族Ｋｖ１が含まれ、それらはＫｖ１．１、Ｋｖ１．３、Ｋｖ１．５などである。機能的電位依存性Ｋ＋チャネルは、同一のサブユニットから成るホモオリゴマーか、若しくは異なるサブユニット組成のヘテロオリゴマーとして存在し得る。この現象は、Ｋ＋チャネルの広範な多様性によるものと考えられている。しかし、本来のＫ＋チャネルのサブユニット組成と、それら特定のチャネルが果たす生理的な役割は、ほとんどの場合まだ明らかにされていない。
【０００３】
Ｋｖ１．３電位依存性カリウムチャネルは、ニューロン、血球、破骨細胞及びＴリンパ球の中に存在する。Ｋｖ１．３阻害による膜の脱分極は、Ｔ細胞増殖を防ぐ効果的な方法であることが示されたため、多くの自己免疫病状への適用が可能である。人のＴリンパ球の細胞膜におけるＫ＋チャネルの阻害は、Ｔ細胞の活性化において重要とされる細胞内Ｃａ＋＋ホメオスタシスを調整することによって免疫抑制反応を引き起こす上で、何らかの役割を果たしているものと考えられている。Ｋｖ１．３チャネルの遮断は、免疫抑制反応を引き起こすための新規メカニズムとして、すでに提案されている（Ｃｈａｎｄｙら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６０：３６９，１９８４；Ｄｅｃｏｕｒｓｅｙら、Ｎａｔｕｒｅ，３０７：４６５，１９８４）。しかし、これら初期の研究で採用されたＫ＋チャネル遮断剤（ブロッカー）は非選択性であった。のちの研究で、Ｔ細胞においてＫｖ１．３のみを遮断するマルガトキシンが、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏモデルにおいて免疫抑制活性を示した（Ｌｉｎら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ，１７７：６３７，１９９３）。しかし、この化合物の治療上の有用性は、その強力な毒性により制限される。最近になり、１つの化合物群が、上述の薬物に代わる魅力的な代替候補として報告されている（米国特許第５，６７０，５０４号、第５，６３１，２８２号、第５，６９６，１５６号、第５，６７９，７０５号、及び第５，６９６，１５６号）。これらの化合物は従来の薬物が持つ活性／毒性の問題にある程度対処するが、分子量が高く、一般に単離が面倒であり、労力のかかる天然物の合成操作により調製される。
【０００４】
心房細動（ＡＦ）は、臨床において最も一般的な心不整脈であり、人口の老齢化によって今後ますます増えるものと見込まれる。少なめに見積もっても、２００万人を超すアメリカ人が患っており、ＡＦは心臓血管系疾患による入院患者全体の５％以上にあたり、また、ＡＦは卒中の危険を３倍から５倍増すと見込まれている（Ｋａｎｎｅｌら、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，８２：２Ｎ−９Ｎ，１９９８）。ＡＦによって死に至ることは稀だが、心機能を損ない、鬱血心不全、血栓塞栓症、心室細動などの合併症に至ることがある。
【０００５】
再入励起（リエントリー）は、ヒトの上室性不整脈の原因となる重要なメカニズムであることが示されている（Ｎａｔｔｅｌ，Ｓ．，Ｎａｔｕｒｅ，４１５：２１９−２２６，２００２）。再入励起は、複数のリエントリー回路の開始と維持が同時に存在し、ＡＦを維持するため、遅い伝導速度と十分に短い不応期との微妙なバランスが必要である。活動電位持続期間（ＡＰＤ）を長引かせることによる心筋の不応期の増加は、再入性不整脈を予防及び／または終結できる。活動電位持続期間は、再分極するカリウム電流ＩＫｒ、ＩＫｓ、ＩＫｕｒと、一過性外向き電流Ｉｔｏの貢献度によって決まる。したがって、これらの電流のいずれかに作用する遮断剤は、ＡＰＤを増し、抗不整脈効果をもたらすことが期待される。
【０００６】
現在利用できる抗不整脈剤は、心室不整脈及び心房または上室性不整脈の治療薬として開発されたものである。悪性心室不整脈は直ちに生命を脅かすものであり、緊急治療が必要である。心室不整脈の薬剤治療には、クラスＩａ（例えばプロカインアミド、キニジン）、クラスＩｃ（例えばフレカイニド、プロパフェノン）、クラスＩＩＩ（アミオダロン）の薬剤が含まれるが、前記薬剤は重大な催不整脈作用の危険を呈する。これらのクラスＩ及びＩＩＩの薬剤はＡＦを洞律動に変換してＡＦの再発を予防することが示されているが（Ｍｏｕｎｓｅｙ，ＪＰ，ＤｉＭａｒｃｏ，ＪＰ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０２：２６６５−２６７０）、致死の可能性を持つ心室性催不整脈という容認できない危険を呈し、したがって死亡率を増す可能性がある（Ｐｒａｔｔ，ＣＭ，Ｍｏｙｅ，ＬＡ，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，６５：２０Ｂ−２９Ｂ，１９９０；Ｗａｌｄｏら、Ｌａｎｃｅｔ，３４８：７−１２，１９９６；Ｔｏｒｐ−Ｐｅｄｅｒｓｅｎら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：２６９５−２７０４，２０００）。これらの所見は、より安全でより効能の優れた心房不整脈治療薬の開発という、いまだに満たされていない医療上の必要が明らかに存在することを示している。
【０００７】
クラスＩＩＩの抗不整脈剤は、心伝導または収縮機能の有意な低下を伴わずにＡＰＤを選択的に延長する作用を持つ。唯一承認されている選択性クラスＩＩＩ心房細動薬はドフェチリドであり、前記薬剤は、ヒトの心房及び心室に存在するＩＫの急速な活性化成分であるＩＫｒを遮断することによって抗不整脈効果を与える（Ｍｏｕｎｓｅｙ，ＪＰ，ＤｉＭａｒｃｏ，ＪＰ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０２：２６６５−２６７０）。ＩＫｒ遮断剤は、伝導そのものに影響を与えずに心房と心室の両方でＡＰＤと不応期を増すため、理論的には、ＡＦのような不整脈の治療に有用な薬剤となる可能性を示す（Ｔｏｒｐ−Ｐｅｄｅｒｓｅｎら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：２６９５−２７０４，２０００）。しかし、これらの薬剤は遅い心拍数での催不整脈作用の危険を高める主な原因となる。例えば、これらの化合物を利用した場合に、多形性心室性頻拍（トルサード・ト・ポワント）が見られた（Ｒｏｄｅｎ，Ｄ．Ｍ．”クラスＩＩＩ抗不整脈薬治療の現状”，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，７２：４４Ｂ−４９Ｂ，１９９３）。遅い心拍数でのこの過度の影響は「逆頻度依存」と呼ばれ、非頻度依存または前方頻度依存作用と対照的である（Ｈｏｎｄｅｇｈｅｍ，Ｌ．Ｍ．”Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｌａｓｓ ＩＩＩ Ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ Ａｇｅｎｔｓ”Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，２０（Ｓｕｐｐｌ．２）：Ｓ１７−Ｓ２２）。
【０００８】
アミオダロンは、興味深いクラスＩＩＩ特性を有することが示されている（Ｓｉｎｇｈ Ｂ．Ｎ．，Ｖａｕｇｈａｎ ＷｉｌｌｉａｍｓＥ．Ｍ．”抗不整脈作用の第三のクラス：心房及び心室の細胞内電位ならびに心筋に対する他の他の薬理学的作用に対するＭＪ１９９９及びＡＨ３７４７の作用”Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３９：６７５−６８９，１９７０；Ｓｉｎｇｈ Ｂ．Ｎ．，Ｖａｕｇｈａｎ Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｅ．Ｍ，”新しい抗狭心薬、アミオダロンの心筋に対する作用”，Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３９：６５７−６６７，１９７０）。ただし、アミオダロンは複数のイオンチャネルに影響するため、選択性なクラスＩＩＩ薬剤ではない。また、その副作用プロフィールのため、アミオダロンの使用は厳しく制限されている（Ｎａｄｅｍａｎｅｅ，Ｋ．”アミオダロンへの道のり”．Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，２０：１０６３−１０６５，１９９２；Ｆｕｓｔｅｒら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０４：２１１８−２１５０，２００１；Ｂｒｉｌ，Ａ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２：１５４−１５９，２００２）。したがって、アミオダロンやクラスＩＩＩ薬剤など現在利用できる薬剤は、致死の可能性を持つ心室性催不整脈作用の出現を含む、重大な副作用の危険を呈する。
【０００９】
超急速活性化遅延整流Ｋ＋電流、すなわちＩＫｕｒは、ヒトの心室にはなく、心房に特異的に見られた。ヒトの心房におけるＩＫｕｒの分子相関は、Ｋｖ１．５と名付けられたカリウムチャネルである。Ｋｖ１．５ ｍＲＮＡ（Ｂｅｒｔａｓｏ，Ｓｈａｒｐｅ，Ｈｅｎｄｒｙ，ａｎｄ Ｊａｍｅｓ，Ｂａｓｉｃ Ｒｅｓ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，９７：４２４−４３３，２００２）及びタンパク質（Ｍａｙｓ，Ｆｏｏｓｅ，Ｐｈｉｌｉｐｓｏｎ及びＴａｍｋｕｎ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９６：２８２−２９２，１９９５）が、ヒト心房組織で検出されている。無傷のヒト心房筋細胞で、持続性外向き電流、すなわちＩｓｕｓまたはＩｓｏとしても知られる超急速活性化遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｕｒ）が同定されており、この電流はヒトＫ＋チャネルクローン（ｈＫｖ１．５、ＨＫ２）［Ｗａｎｇ，Ｆｅｒｍｉｎｉ ａｎｄ Ｎａｔｔｅｌ，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，７３：１０６１−１０７６，１９９３；Ｆｅｄｉｄａら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．７３：２１０−２１６，１９９３；Ｓｎｙｄｅｒｓ，Ｔａｍｋｕｎ ａｎｄ Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１０１：５１３−５４３，１９９３］及びラットの脳からの類似したクローン（Ｓｗａｎｓｏｎら、Ｎｅｕｒｏｎ，４：９２９−９３９，１９９０）によって発現されるものと同一の特性及び動態を有する。更に、ＩＫｕｒはその急速な活性と、限定された遅い不活性化により、ヒト心房における再分極に大きく寄与するものと考えられている。結果的に、特定のＩＫｕｒ遮断剤、すなわちＫｖ１．５を遮断する化合物は、現在のクラスＩＩＩ薬剤での治療中に見られる脱分極後の後天性長い不整脈惹起性のＱＴ症候群の原因となる他の化合物の欠点を、心室再分極の遅延を来たさずに心室における不応期を延長することなく、ヒトの心房における不応性を延長することによって克服する。これらの特性を示すＫｖ１．５遮断剤については、記載されている（Ｐｅｕｋｅｒｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６：４８６−４９８，２００３；Ｋｎｏｂｌｏｃｈら、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｅｄｉｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６６：４８２−２８７，２００２；Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．ＷＯ０２２４６５５，２００２）。
【００１０】
本発明において説明される化合物は、Ｋｖ１．５アンタゴニストの新規構造のクラスである。
（発明の要約）
本発明は、一般構造式Ｉで表されるカリウムチャンネル阻害剤に関する。
【００１１】
【化１】
【００１２】
本発明の化合物は、心不整脈等の治療と予防に有用である。また、式Ｉの化合物及び医薬担体を包含する医薬製剤も本発明の範囲に含まれる。
【発明の開示】
【００１３】
本発明は、式Ｉ
【００１４】
【化２】
の化合物若しくは医薬的に許容される塩、結晶形、または水和物であり、式中、
Ａは、
ａ）アリール環であり、前記アリール環において安定したアリール環原子は、独立して、未置換であるか、以下によって置換され、
１） ハロゲン、
２） ＮＯ２、
３） ＣＮ、
４） ＣＲ４６＝Ｃ（Ｒ４７Ｒ４８）２、
５）
【００１５】
【化３】
６） （ＣＲｉＲｊ）ｒＯＲ４６、
７） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６Ｒ４７）、
８） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４６、
９） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４６、
１０） （ＣＲｉＲｊ）ｒＲ４６、
１１） （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１２） （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４６Ｒ４７）、
１３） ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１４） Ｎ（Ｒ４６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、
１５） Ｎ（Ｒ４６）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１６） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１、
１７） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１ＯＲ４７、
１８） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）（ＣＲｋＲｌ）ｓＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、
１９） Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ６１、
２０） Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４７Ｒ４８）、
２１） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、または、
２２） オキソ、或いは、
ｂ）ヘテロアリール環であり、
Ｎ、ＯまたはＳから成る一群から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つの環上へテロ原子を有する不飽和５員環、
Ｎ、Ｏ及びＳから成る一群から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つの環上へテロ原子を有する不飽和６員環、及び
Ｎ、ＯまたはＳから成る一群から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つの環上へテロ原子を有する不飽和９員または１０員二環、からなる一群から選択され、
前記環において、安定なＳヘテロアリール環原子は、未置換であるか、オキソで単置換または二置換され、安定なＣまたはＮヘテロアリール環原子は、独立して、未置換であるか、以下によって置換され
１） ハロゲン、
２） ＮＯ２、
３） ＣＮ、
４） ＣＲ４６＝Ｃ（Ｒ４７Ｒ４８）２、
５）
【００１６】
【化４】
６） （ＣＲｉＲｊ）ｒＯＲ４６、
７） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６Ｒ４７）、
８） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４６、
９） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４６、
１０） （ＣＲｉＲｊ）ｒＲ４６、
１１） （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１２） （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４６Ｒ４７）、
１３） ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１４） Ｎ（Ｒ４６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、
１５） Ｎ（Ｒ４６）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１６） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１、
１７） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１ＯＲ４７、
１８） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）（ＣＲｋＲｌ）ｓＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、
１９） Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ６１、
２０） Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４７Ｒ４８）、
２１） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、または、
２２） オキソ、
Ｒ１は、
１） 水素、
２） （ＣＲａＲｂ）ｎＲ４０、
３） （ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ４０、
４） （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０Ｒ４１）、
５） （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、
６） （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）２Ｎ（Ｒ４１）Ｃ（Ｏ）Ｒ４９、
７） Ｃ３−８ シクロアルキル、
８） （ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４０、
９） （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）１−３Ｒ４１、
１０） （ＣＲａＲｂ）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｒ６、
１１） （ＣＲａＲｂ）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４０Ｒ４１）、
１２） （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）Ｒ６ＯＲ４１、
１３） （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）０−６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１Ｒ４２）、からなる一群から選択され、
Ｒ５は、（ＣＨ２）２Ｒ２２またはＲ８５であり、
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、
１） 水素、
２） ハロゲン、
３） ＮＯ２、
４） ＣＮ、
５） ＣＲ４３＝Ｃ（Ｒ４４Ｒ４５）、
６）
【００１７】
【化５】
７） （ＣＲｅＲｆ）ｐＯＲ４３、
８） （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３Ｒ４４）、
９） （ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）Ｒ４３、
１０） （ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）ＯＲ４３、
１１） （ＣＲｅＲｆ）ｐＲ４３、
１２） （ＣＲｅＲｆ）ｐＳ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１３） （ＣＲｅＲｆ）ｐＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４３Ｒ４４）、
１４） ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１５） Ｎ（Ｒ４３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、
１６） Ｎ（Ｒ４３）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１７） （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）Ｒ６０、
１８） （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）Ｒ６０ＯＲ４４、
１９） （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）（ＣＲｇＲｈ）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４４Ｒ４５）、
２０） Ｎ（Ｒ４３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＲ６０、
２１） Ｎ（Ｒ４３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４４Ｒ４５）、及び、
２２） （ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４３Ｒ４４）、から選択されるか、または、
Ｒ２及びＲ８は、独立して、上記に定義したものであり、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する原子とともに環
【００１８】
【化６】
を形成し、ここで、Ｒｍは、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ及びＲｌは、独立して、
１） 水素、
２） Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３） ハロゲン、
４） アリール、
５） Ｒ８０、
６） Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及び
７） ＯＲ４、からなる一群から選択され、
前記のアルキル、アリール及びシクロアルキルは、未置換であるか、Ｒ７で単置換されるか、Ｒ７及びＲ１５で二置換されるか、Ｒ７、Ｒ１５及びＲ１６で三置換されるか、またはＲ７、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で四置換され、
Ｒ４、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は、独立して、
１） 水素、
２） Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３） Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
４） アリール、
５） Ｒ８１、
６） ＣＦ３、
７） Ｃ２−Ｃ６アルケニル、及び
８） Ｃ２−Ｃ６アルキニル、からなる一群から選択され、
前記のアルキル、アリール及びシクロアルキルは、未置換であるか、Ｒ１８で単置換されるか、Ｒ１８及びＲ１９で二置換されるか、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で三置換されるか、またはＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１で四置換され、
Ｒ６、Ｒ６０、Ｒ６１及びＲ６３は、独立して
１） Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２） アリール、
３） Ｒ８３、及び、
４） Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、からなる一群から選択され、
前記のアルキル、アリール及びシクロアルキルは、未置換であるか、Ｒ２６で単置換されるか、Ｒ２６及びＲ２７で二置換されるか、Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８で三置換されるか、またはＲ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９で四置換され、
Ｒ７、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、独立して
１） Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２） ハロゲン、
３） ＯＲ５１、
４） ＣＦ３、
５） アリール、
６） Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
７） Ｒ８４、
８） Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、
９） Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、
１０） Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、
１１） ＣＮ、
１２） Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、
１３） Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、
１４） Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６３、
１５） ＮＯ２、
１６） Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、及び、
１７） Ｒ８２、からなる一群から選択され、
Ｒ２２は、
１） ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８８、及び、
２） Ｎ（Ｒ５３Ｒ５４）、からなる一群から選択され、
Ｒ８８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４及びＲ８５は、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから成る一群から選択される１つ、２つ、または３つの環上へテロ原子を有する不飽和または飽和３員〜６員環、及びＮ、ＯまたはＳから成る一群から選択される１つ、２つ、３つまたは４つの環上へテロ原子を有する不飽和または飽和９員または１０員二環、から成る未置換または置換のへテロ環の一群より選択され、
ｎ、ｐ、ｑ、ｒ及びｓは、独立して０、１、２、３、４、５または６である。
【００１９】
本発明の化合物若しくは医薬的に許容されるその塩の１クラスとして、
Ａは、未置換であるか若しくは上記に定義した置換基を有するフェニルから選択されるアリール環であるか、またはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、ピロロピリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンゾキサジアゾールから成る一群から選択される、未置換であるか若しくは上記に定義した置換基を有するヘテロアリール環であり、
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、
１） 水素、
２） ハロゲン、
３） ＯＲ４３、及び
４） （ＣＲｅＲｆ）ｐＲ４３、からなる一群から選択されるか、若しくは、
Ｒ２及びＲ８は、独立して、上記に定義したものであり、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する原子とともに環
【００２０】
【化７】
を形成し、ここでＲｍはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１は、
１） 水素、
２） （ＣＲａＲｂ）１−２Ｒ４０、
３） （ＣＲａＲｂ）１−２ＯＲ４０、
４） （ＣＲａＲｂ）１−２Ｎ（Ｒ４０Ｒ４１）、
５） （ＣＲａＲｂ）１−２Ｎ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、
６） （ＣＲａＲｂ）１−２Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）２Ｎ（Ｒ４１）Ｃ（Ｏ）Ｒ４９、
７） （ＣＲａＲｂ）１−２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、
８） （ＣＲａＲｂ）１−２Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）１−３Ｒ４１、及び
９） シクロプロピル、からなる一群から選択される。
【００２１】
当該クラスの化合物若しくは医薬的に許容されるその塩の１のサブクラスにおいて、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素及び（ＣＲｅＲｆ）ｐＯＲ４３から成る一群から選択される。
【００２２】
当該サブクラスの化合物若しくは医薬的に許容されるその塩の1のグループにおいて、Ｒ１は、（ＣＲａＲｂ）ｎＲ４０またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。
【００２３】
当該グループの化合物若しくは医薬的に許容されるその塩の１のサブグループにおいて、Ａは、未置換アリール環である。
【００２４】
当該サブグループの化合物若しくは医薬的に許容されるその塩の１のファミリーにおいて、Ｒ５は、以下の一群から選択される。
【００２５】
【化８】
【００２６】
好ましい実施形態は、以下の一群から選択される化合物である。
３−（２−アミノエチル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］アセトアミド、
６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−メトキシ−２−メチル−３−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−メトキシ−２−メチル−３−（２−モルフォリン−４−イルエチル）−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］−１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
１−シアノ−Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］−１−（４−メトキシフェニル）アセトアミド
１−（２、４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
Ｔｅｒｔ−ブチル １−（｛［［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）シクロプロピルカルバメート、
１−アミノ−Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］シクロプロパンカルボキサミド、
４−メトキシ−Ｎ−［１−（｛［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）シクロプロピル］ベンズアミド、
（±）−ベンジル３−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、
（±）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−ピペリジン−３−イルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（±）−３−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−メトキシ−２−メチル−３−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（±）−６−メトキシ−２−メチル−３−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（±）−３−（１−ベンゾイルピペリジン−３−イル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−（ピリド−２−イル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、及び
３−（チアゾール−２−イル）−６−メトキシ−２−シクロプロピル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、または医薬的に許容されるその塩。
【００２７】
上記の化合物は、下記に説明するＫｖ１．５のアッセイにおいて１つ以上の活性がある。
【００２８】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物におけるある病状を治療または予防する方法であり、前記病状の治療または予防はＫｖ１．５の阻害によって有効または可能となり、前記方法は、Ｋｖ１．５の阻害に有効な量の式Ｉの化合物を投与する過程を包含する。
【００２９】
１つの好ましい実施形態は、例えば哺乳動物の心房細動、心房粗動、心房不整脈及び上室性頻拍症等、心不整脈の治療または予防の方法であり、前記方法は式Ｉの化合物を治療有効量投与する過程を包含する。
【００３０】
別の好ましい実施形態は、卒中など血栓塞栓症を予防する方法である。
【００３１】
別の好ましい実施形態は、鬱血心不全を予防する方法である。
【００３２】
別の好ましい実施形態は、エイズ、癌、老年性痴呆症、外傷（傷の治癒、手術、ショックを含む）、慢性細菌感染症、中枢神経系疾患及び臓器または組織移植に対する抵抗、骨髄移植により発症する移植片対宿主疾患を含む病状など、免疫抑制が関係する免疫不全または免疫抑制を治療または予防する方法である。
【００３３】
この実施形態には、本発明の化合物を免疫抑制剤（ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓａｎｔ）とともに投与することによって免疫抑制（ｉｍｍｕｎｏｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）を治療または予防するための方法が含まれる。
【００３４】
別の好ましい実施形態は、悪性度の低いグリオーマから高いものまで含むグリオーマの治療と予防の方法であり、好ましくは悪性度の高いものである。
【００３５】
別の好ましい実施形態は、心房細動を患う患者に正常な洞律動状態を誘発するための方法であり、前記方法において誘発された律動は、類似した体格と年齢的特徴を有する個人にとり正常なものと考えられ、前記方法は前記患者を本発明の化合物で治療する過程を包含する。
【００３６】
別の好ましい実施形態は、患者の頻拍症（すなわち、例えば毎分１００回のように急速な心拍数）を治療する方法であり、前記方法は、該患者を抗頻拍装置（例えば心臓細動除去器またはペースメーカー）と請求項１の化合物とを組み合わせて治療する過程を包含する。
【００３７】
また、本発明には、医薬的に許容される担体と、式Ｉの化合物若しくは医薬的に許容される結晶形または水和物とを含む医薬製剤も含まれる。
【００３８】
１つの好ましい実施形態は、式Ｉの化合物の医薬的組成物であり、この組成にはさらに２つ目の作用物質が含まれる。
【００３９】
本発明の化合物は非対称中心または非対称軸を有する場合があり、本発明にはすべての光学異性体とそれらの混合物が含まれる。特に言及しない限り、１つの異性体に関する説明は両方の異性体に適用する。
【００４０】
加えて、炭素−炭素二重結合を伴う化合物はＺ−及びＥ−型を生ずる可能性があり、これらのすべての異性体形が本発明に含まれる。
【００４１】
特に注記しない限り、「アルキル」とは、特定の数の炭素原子を持つすべての異性体を含む分岐鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含む。本明細書全般にわたり、アルキル基に一般に用いられる略語が使われており、例えばメチルを「Ｍｅ」またはＣＨ３とし、エチルを「Ｅｔ」またはＣＨ２ＣＨ３とし、プロピルを「Ｐｒ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３とし、ブチルを「Ｂｕ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３とするなどである。例えば、「Ｃ１−６アルキル」（またはＣ１−Ｃ６アルキル）は直鎖または分岐鎖アルキル基を表し、特定の数の炭素原子を持つ全ての異性体を含む。Ｃ１−６アルキルは、すべてのヘキシルアルキル及びペンチルアルキルの異性体を含み、また、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル及びメチルを含む。「Ｃ１−４アルキル」とはｎ−、イソ、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル及びメチルを表す。
【００４２】
「アルコキシ」とは、指示された炭素原子数が酸素橋を介して結合している直鎖または分岐鎖アルキル基を表す。
【００４３】
「アルケニル」という用語の意味は、二重結合によって結合された炭素原子を少なくとも２つ含む分岐鎖及び直鎖不飽和炭化水素基を含む。アルケンエチレンは、例えば「ＣＨ２ＣＨ２」または「Ｈ２Ｃ＝ＣＨ２」として表される。例えば「Ｃ２−５アルケニル」（または「Ｃ２−Ｃ５アルケニル」）は、２つから５つの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル基を示し、すべてのペンテニル異性体と、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−プロペニル、２−プロペニル及びエテニル（またはエチレニル）を含む。「Ｃ２−３アルケニル」など類似した用語は、類似した意味を持つ。
【００４４】
「アルキニル」という用語は、三重結合によって結合された炭素原子を少なくとも２つ含む分岐鎖及び直鎖不飽和炭化水素基を含む。アルキンアセチレンは、例えば「ＣＨＣＨ」または
【００４５】
【化９】
として表される。例えば「Ｃ２−５アルキニル」（または「Ｃ２−Ｃ５アルキニル」）は、２つから５つの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキニル基を示し、すべてのペンチニル異性体と、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−プロピニル、２−プロピニル及びエチニル（またはアセチレニル）を含む。「Ｃ２−３アルキニル」など類似した用語は、類似した意味を持つ。
【００４６】
特に注記しない限り、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、未置換であるか、またはハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ハロアリール、ハロアラルキル、ハロへテロ環、ハロへテロ環アルキル、シアノアリール、シアノアラルキル、シアノへテロ環及びシアノへテロ環アルキルにより各炭素原子上で１つから３つの置換基で置換されている。
【００４７】
「Ｃ０−６アルキル」などの表現で使われる「Ｃ０」という用語は、直接共有結合を表す。同様に、ある基における一定の原子数の存在を定義する整数がゼロに等しいということは、そこに隣接する原子が結合によって直接に結合していることを示す。例えば、構造式
【００４８】
【化１０】
において、ｗはゼロ、１または２に等しい整数を表し、ｗがゼロであるとき、構造は
【００４９】
【化１１】
となる。
【００５０】
「Ｃ３−８シクロアルキル」（またはＣ３−Ｃ８「シクロアルキル」）という用語は、合計３つから８つの炭素原子を有するアルカン環を表す（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）。「Ｃ３−７シクロアルキル」、「Ｃ３−６シクロアルキル」、「Ｃ５−７シクロアルキル」という用語などは、類似した意味を持つ。
【００５１】
「ハロゲン」（または「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素（若しくはフルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）及びヨード（Ｉ）とも表される）を示す。
【００５２】
「Ｃ１−６ハロアルキル」（若しくは「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」または「ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル」とも表される）という用語は、上記において定義したように、ハロゲン置換基を１つ以上有するＣ１からＣ６の直鎖または分岐鎖アルキル基を表す。「Ｃ１−４ハロアルキル」という用語は、類似した意味を持つ。「Ｃ１−６フルオロアルキル」という用語は類似した意味を持つが、そのハロゲン置換基がフッ素（フルオロ）に限られる点で異なる。適したフルオロアルキルとして、（ＣＨ２）０−４ＣＦ３系（すなわちトリフルオロメチル、２、２、２−トリフルオロエチル、３、３、３−トリフルオロ−ｎ−プロピル等）が含まれる。
【００５３】
本書において用いられる「炭素環」（及び「ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ」または「ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ」など、そのバリエーション）は、特に言及しない限り、（ｉ）Ｃ３〜Ｃ８単環式飽和または不飽和環、または（ｉｉ）Ｃ７〜Ｃ１２二環式飽和または不飽和環の系を表す。（ｉｉ）の各環は、もう一方の環から独立しているか、縮合し、各環は飽和または不飽和である。前記炭素環は、任意の炭素原子で残りの分子と結合することができ、それにより安定な化合物となる。前記縮合二環式炭素環は、前記炭素環のサブセットであり、すなわち、「縮合二環式炭素環」という用語は、一般にＣ７〜Ｃ１０二環式環系を示し、前記系において、各環は飽和または不飽和であり、前記環系の各環は２つの隣接する炭素原子を共有する。１つの環が飽和でありもう一方も飽和である縮合二環式炭素環は、飽和二環式環系である。１つの環がベンゼンでありもう一方が飽和である縮合二環式炭素環は、不飽和二環式環系である。１つの環がベンゼンでありもう一方が不飽和である縮合二環式炭素環は、不飽和環系である。飽和炭素環は、シクロアルキル環とも呼ばれ、例えばシクロプロピル、シクロブチルなどである。特に注記しない限り、炭素環は未置換であるか、またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アリール、ハロゲン、ＮＨ２またはＯＨで置換される。前記縮合二環式不飽和炭素環の１つのサブセットは、１つの環がベンゼンでありもう一方の環が飽和または不飽和であり、任意の炭素原子を介した結合によって安定な化合物がもたらされる二環式炭素環である。このサブセットの代表例として、以下が含まれる。
【００５４】
【化１２】
【００５５】
「アリール」という用語は、芳香族単式及び複数炭素環系を示し、前記アリールにおいて、多環系の個々の炭素環は縮合しているか、単結合を介して互いに結合している。適したアリール基として、フェニル、ナフチル及びビフェニレニルが含まれる。
【００５６】
「ヘテロ環」（及び「ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ」または「ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ」など、そのバリエーション）という用語は、広く（ｉ）安定な４員〜８員の飽和または不飽和の単環か、（ｉｉ）安定な７員〜１２員の二環式環系を示し、（ｉｉ）の各環はその他の１つ以上の環から独立しているか、またはそれらと縮合しており、各環は飽和または不飽和であり、前記単環式または二環式環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子（例えば１つから６つのヘテロ原子または１つから４つのヘテロ原子）と炭素の残りの原子を含み（前記単環は典型的に少なくとも１つの炭素原子を含み、前記環系は典型的に少なくとも２つの炭素原子を含む）、前記ヘテロ環において任意の１つ以上の窒素または硫黄のヘテロ原子は場合により酸化され、任意の１つ以上の窒素へテロ原子は場合により四級化される。前記ヘテロ環は、その結合によって安定な構造が生成される限り、いずれのヘテロ原子または炭素原子と結合することもできる。前記ヘテロ環が置換基を有する場合、結果的に安定な化学構造が生成される限り、それら置換基は、ヘテロ原子であれ炭素原子であれ、前記環のどの原子とも結合し得るものと理解される。
【００５７】
本書において用いられるシクロアルキル、アリール及びヘテロ環という用語は、特に注記しない限り、未置換及び置換部分を示す。例えば置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換アリール及び置換ヘテロ環などは、前記化合物の残りの部分との結合点に加え、１つから３つの置換基を有する環基を含むものと意図される。好ましくは、前記置換基は以下の一群から選択されるが、これらに限定されない。ハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アリール−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、シアノ、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環アルキル、ハロアリール、ハロアラルキル、ハロヘテロ環、ハロへテロ環アルキル、シアノアリール、シアノアラルキル、シアノヘテロ環及びシアノへテロ環アルキル。
【００５８】
飽和ヘテロ環は、ヘテロ環のサブセットを成し、すなわち「飽和ヘテロ環」という用語は、一般に上記に定義したヘテロ環を示し、前記ヘテロ環において、その環系全体が（単環であるか多環であるかに関わらず）飽和されている。「飽和ヘテロ環」という用語は、４員〜８員の単環式飽和環または安定な７員〜１２員の二環式環系を示し、前記飽和へテロ環は炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子とを含む。代表例として、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル及びテトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）が含まれる。
【００５９】
ヘテロ芳香族は、ヘテロ環の別のサブセットを成し、すなわち「ヘテロ芳香族」（若しくは「ヘテロアリール」）という用語は、一般に上記に定義したヘテロ環を示し、前記ヘテロ環において、その環系全体が（単環であるか多環であるかに関わらず）芳香族環系である。「ヘテロ芳香族環」という用語は、５員〜６員の単環式芳香族環または７員〜１２員の二環を示し、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子とを含む。ヘテロ芳香族環の代表例として、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（またはチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルが含まれる。
【００６０】
二環式ヘテロ環の代表例として、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２、３ジヒドロベンゾフラニル、２、３−ジヒドロベンゾ−１、４−ジオキシニル（すなわち、
【００６１】
【化１３】
）、イミダゾ（２、１−ｂ）（１、３）チアゾール、（すなわち、
【００６２】
【化１４】
）、及びベンゾ−１、３−ジオキソリル（すなわち、
【００６３】
【化１５】
）が挙げられる。
【００６４】
本書の一部の文脈において、
【００６５】
【化１６】
は、その代わりに隣接する２つの炭素原子に結合したメチレンジオキシを置換基として有するフェニルとも表現されている。
【００６６】
特に明確に否定しない限り、「不飽和」環は、部分的または完全に不飽和な環である。例えば、「不飽和単環式Ｃ６炭素環」は、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン及びベンゼンを示す。
【００６７】
特に明確に否定しない限り、本書において表される範囲は、その範囲内のものをすべて含む。例えば、「１つから４つのヘテロ原子」を含むヘテロ環という場合、そのヘテロ環は、１つ、２つ、３つまたは４つのヘテロ原子を含むことができることを示す。
【００６８】
本発明の化合物を表し説明するいずれかの化学式かいずれかの構成要素において１回を越す変化が発生する場合は、各発生におけるその定義は、その他すべての発生でのその定義に依存しない。また、置換基及び／または変数の組み合わせは、その組み合わせの結果として安定な化合物が与えられる場合のみ許可される。
【００６９】
（例えば、「場合により１つ以上の置換基で置換されたアリール」という表現での）「置換された」という用語は、命名済みの置換基による単置換及び複数置換から、化学的に許容される単置換及び複数置換（同一位置における複数の置換を含め）までを含む。
【００７０】
ピリジル Ｎ−オキシド部分を有する本発明の化合物においては、前記ピリジルＮ−オキシド部分の構造は、次のような従来の表記を用いて表され、
【００７１】
【化１７】
これらは同等の意味を持つ。
【００７２】
繰り返される用語を含む可変定義の場合、例えば（ＣＲｉＲｊ）ｒにおいて、ｒは整数２、Ｒｉは定義された変数、Ｒｊは定義された変数であり、Ｒｉの値はそれを含む各事例により異なる場合があり、Ｒｊの値はそれを含む各事例により異なる場合がある。例えば、Ｒｉ及びＲｊは、独立して、メチル、エチル、プロピル及びブチルから成る一群から選択される場合、（ＣＲｉＲｊ）２は、次のようになり得る。
【００７３】
【化１８】
【００７４】
医薬的に許容される塩は、金属（無機）塩と有機塩の両方を含む。それら塩の一覧は、『Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ』第１７版、１４１８頁（１９８５）に記載されている。当業者であれば、物理・化学的安定性、流動性、含水性、溶解性に基づき適切な塩が選択されることがよく理解される。当業者であれば、医薬的に許容される塩として、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩などの無機酸塩、若しくはリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩またはパルモエート、サリチル酸塩及びステアリン酸塩などの有機酸塩が含まれることが理解され、これらに限定されない。
【００７５】
同様に、医薬的に許容されるカチオンとして、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウム（特に第二級アミンを有するアンモニウム塩）が含まれるが、これらに限定されない。上述の理由により、本発明にとって好ましい塩として、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びアンモニウム塩が含まれる。また、式Ｉの化合物の結晶形、水和物、溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。
【００７６】
本発明の化合物を調製する方法を以下のスキームに示し、これらにおいて、変数Ｒ１及びＲ９は上記で定義されたものであり、ＲはＣ１−６アルキル、アリールまたはＣ１−６アルキルアリールである。当業者にとり、その他の合成プロトコールは明白である。
【００７７】
【化１９】
【００７８】
【化２０】
【実施例】
【００７９】
以下の実施例は式Ｉの化合物の調製を示すものであるが、これらの例はここに添付した請求項にて説明される本発明を限定するものではない。
【００８０】
実施例１
３−（２−アミノエチル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
【００８１】
【化２１】
【００８２】
ステップＡ：３−（ブロモメチル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
表題化合物は、ＷＯ０２／２４６５５号にて報告済みの合成手順を用いて調製された。
ステップＢ：３−（シアノメチル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
３−（ブロモメチル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（６．８２ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の１００ｍＬイソプロパノール溶液に、シアン化カリウム（２．４８ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ水溶液を加えた。この混合液を８０℃で加熱した。１時間後、更にシアン化カリウム溶液（５ｍＬ水溶液中に３００ｍｇ）を加え、更に１時間、攪拌して反応させた。前記溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液層に分配した。その水層を酢酸エチルで二度抽出し、それらの有機層を組み合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した後、真空濃縮した。得られた未精製の固形物質を酢酸エチル／エーテルを用いて粉砕し、表題の生成物（５．０１ｇ、収率８６％）を得た。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ１９Ｈ１６Ｎ２Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ＋）： ３０５．１２８５、測定値３０５．１２６９
【００８３】
ステップＣ：３−（２−アミノエチル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
Ｐａｒｒフラスコ内で、３−（シアノメチル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２．００ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の水酸化アンモニウム１５％を含むメタノール溶液１５０ｍＬに、ラネーニッケル（５０％スラリー約５ｇ）を加えた。混合液を室温で２時間、６０ｐｓｉ水素圧下で振盪させ、セライトパッドでろ過しメタノールで洗浄した。得られた溶液を真空濃縮した後、残留アンモニア及び水を除去するためにトルエンにより共沸した。得られた残留物をジクロロメタン−メタノール溶液中に溶解し、ろ過後、真空濃縮した。生成物を最小限の量のジクロロメタンに溶解し、多量の塩化水素エーテル溶液で処置してろ過し、そしてジクロロメタン−エーテル溶液を用いて粉砕し、表題の塩酸塩を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．３９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｂｒｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｂｒｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５（ｂｒｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）： ３０９．１５８９、測定値 ３０９．１５９８
【００８４】
実施例２
Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］アセトアミド
【００８５】
【化２２】
３−（２−アミノエチル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０７６ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化アセチル（０．０１７ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後に、混合液を酢酸エチルと１０％クエン酸溶液層に分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣで精製し、表題生成物を無色オイルとして得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値 Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ＋）：３５１．１７０３、測定値３５１．１６８１
【００８６】
実施例３
６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
【００８７】
【化２３】
圧力管内で、３−（２−アミノエチル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の ２−メチル−２−プロパノール（１５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１４２ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、続いて１、５−ジブロモペンタン（０．０４７ｍＬ、０．３４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を１５０℃で一晩加熱した。１、５−ジブロモペンタン（０．０２３ｍＬ）を更に加え、更に２４時間加熱した。室温まで冷却後、混合液を真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣで精製した。得られた純粋な画分を真空濃縮し、酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、ろ過し、真空濃縮した。得られた生成物をジクロロメタンに溶かし、多量の塩化水素エーテル溶液で処置したのち、真空濃縮して塩酸塩を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＥＳＩ＋ ＭＳ： ３７７．１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８８】
実施例４
６−メトキシ−２−メチル−３−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【００８９】
【化２４】
３−（２−アミノエチル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン 塩酸塩（１２５ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．２０２ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化４−クロロブタノイル（０．０４５ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、混合液を真空濃縮した。テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を加えたのち、前記溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（５８ｍｇ、鉱物油中６０％分散液、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃で３０分間攪拌したのち、室温で１６時間攪拌し、更に５０℃で２時間攪拌した。溶液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液層に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣで精製し、表題の生成物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＥＳＩ＋ ＭＳ： ３７７．２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９０】
実施例５
６−メトキシ−２−メチル−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン 塩酸塩
【００９１】
【化２５】
実施例３で記載した手順に従い、１、５−ジブロモペンタンの代わりにジ−（２−ブロモエチル）エーテルを用いて表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １０．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｂｒｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｍ、４Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値Ｃ２３Ｈ２７Ｎ２Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ＋）： ３７９．２０１６、測定値３７９．２０１８
【００９２】
実施例６
３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン トリフルオロ酢酸塩
【００９３】
【化２６】
３−（２−アミノエチル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン 塩酸塩（１００ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の１、２−ジクロロエタン（３ｍＬ）溶液に、アセトアルデヒド（０．０１７ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び粉末４Ａモレキュラーシーブ１００ｍｇを加えた。２時間後、アセトアルデヒド（０．０１７ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を更に追加し、反応液を３日間攪拌した。混合液を酢酸エチルと１０％クエン酸溶液層に分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣで精製し、表題の生成物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＥＳＩ＋ ＭＳ： ３６５．２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９４】
実施例７
Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］−１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【００９５】
【化２７】
３−（２−アミノエチル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン 塩酸塩（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸（０．３９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８５ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後に混合液を酢酸エチルと水層に分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。得られた粗残留物をエーテル−ヘキサン溶液を用いて粉砕し、表題の生成物を得た。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値Ｃ３０Ｈ３０Ｎ２Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ＋）：４８３．２２５８、測定値４８３．２２７９
【００９６】
実施例８
１−シアノ−Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］シクロプロパンカルボキサミド
【００９７】
【化２８】
実施例７で記載した手順に従い、１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸の代わりに１−シアノ−１−シクロプロパンカルボン酸を用いて表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ＋）：４０２．１８１２、測定値４０２．１８０３
【００９８】
実施例９
Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］−１−（４−メトキシフェニル）アセトアミド
【００９９】
【化２９】
実施例７で記載した手順に従い、１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸の代わりに１−（４−メトキシフェニル）酢酸を用い、分取逆相ＨＰＬＣによる精製後、表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値Ｃ２８Ｈ２８Ｎ２Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ＋）：４５７．２１２２、測定値４５７．２１１２
【０１００】
実施例１０
１−（２、４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］シクロプロパンカルボキサミド
【０１０１】
【化３０】
実施例７で記載した手順に従い、１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸の代わりに１−（２、４−ジクロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸を用い、分取逆相ＨＰＬＣによる精製後、表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値Ｃ２９Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ＋）：５２１．１３９３、測定値５２１．１３７９
【０１０２】
実施例１１
Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
【０１０３】
【化３１】
実施例７で記載した手順に従い、１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸の代わりに１−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸を用い、分取逆相ＨＰＬＣによる精製後、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．３９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．２５−７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｄｄ、Ｊ＝６．８、３．７Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値Ｃ２９Ｈ２８Ｎ２Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ＋）： ４５３．２１７３、測定値４５３．２１５８
【０１０４】
実施例１２
ｔｅｒｔ−ブチル １−（｛［［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）シクロプロピル カルバメート
【０１０５】
【化３２】
実施例７で記載した手順に従い、１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸の代わりにＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−アミノ−１−シクロプロパンカルボン酸を用いて表題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ） 精密質量計算値Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ＋）：４９２．２４９３、測定値４９２．２４８１
【０１０６】
実施例１３
１−アミノ−Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩
【０１０７】
【化３３】
０℃でｔｅｒｔ−ブチル １−（｛［［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）シクロプロピル カルバメート（約１００ｍｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に、無水ＨＣｌガスを３分間通した。溶液を１時間攪拌したのち、真空濃縮して表題の塩を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＨＲＭＳ （ＥＳ） 精密質量計算値Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ＋）：３９２．１９６９、測定値３９２．１９６０
【０１０８】
実施例１４
４−メトキシ−Ｎ−［１−（｛［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）シクロプロピル］ベンズアミド
【０１０９】
【化３４】
１−アミノ−Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］シクロプロパンカルボキサミド 塩酸塩（３０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０４９ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化４−（メトキシ）ベンゾイル（２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。３日後、混合液を真空濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣによる精製により表題化合物を得た。
ＥＳＩ＋ ＭＳ：５２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１０】
実施例１５
（±）−ベンジル３−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１１１】
【化３５】
ステップＡ：（±）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−３−カルボン酸
ニペコチン酸（１０．０ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３．４ｇ、８５ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の氷冷した水（１００ｍＬ）の溶液に、クロロギ酸ベンジル（１３．３ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液と水酸化ナトリウム（３．４ｇ、８５ｍｍｏｌ）の水（５０ｍｌ）溶液を同時に滴下した。徐々に室温まで昇温した。２４時間後、テトラヒドロフランを減圧下留去し得られた水性混合液を３Ｎ塩酸で酸性化し、ジクロロメタン（３回）で抽出した。有機層を合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ液を真空蒸発させて、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ （ＣＨＣｌ３、３００ＭＨｚ）７．４５−７．２０（ｍ、５Ｈ）；５．１４（ｍ、２Ｈ）；４．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）；３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）；２．９３（ｍ、１Ｈ）；２．５１（ｍ、１Ｈ）；２．０９（ｍ、１Ｈ）；１．８０−１．６０（ｍ、２Ｈ）；１．５０（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１１２】
ステップＢ：（±）−ベンジル−３−（クロロカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
窒素下で氷冷した１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−３−カルボキシレート（５１２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に、塩化オキサリル（０．１８５ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）と数滴のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。その反応フラスコを徐々に室温まで昇温し、２時間後に溶媒を減圧下留去した。トルエンを加えたのち、真空除去（２回）して、表題化合物を得た。
【０１１３】
ステップＣ：４−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（フェニルメチル）ベンズアミド
本名称の化合物は、ＷＯ０２／２４６５５号にて報告済みの合成手順を用いて調製された。
【０１１４】
ステップＤ：（±）−ベンジル ３−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
４−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（フェニルメチル）ベンズアミド（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）溶液をイソプロパノール／ドライアイスで冷却し、ｓｅｃ−ブチルリチウム（３．０９ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）の１．３Ｍ溶液を滴加した。１５分後、（±）−ベンジル−３−（クロロカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加えた。０．５時間後、その反応フラスコの内容物をまず室温まで昇温し、溶媒を減圧下留去した。得られた混合液を１Ｍ塩酸で処置し、酢酸エチルで抽出（３回）した。合わせた有機層抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過したのち、真空蒸発させた。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えて得られた溶液を１０分間攪拌した。得られた反応液を水でクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にした。酢酸エチルで抽出（３回）し、合わせた有機層抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して白色の泡状物質を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により、表題化合物を白色の泡状物質として得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＥＳＩ＋ＭＳ：４８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１５】
実施例１６
（±）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−ピペリジン−３−イルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０１１６】
【化３６】
Ｐａｒｒの水素化ジャー内で、（±）−ベンジル ３−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０１ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素触媒（５０ｍｇ）を加えた。このジャーの内容物を６０ｐｓｉで４時間水素化した。セライトでろ過して得たろ過液を真空蒸発させて、表題化合物を白色の泡状物質として得た。生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
ＥＳＩ＋ＭＳ：３４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１７】
実施例１７
（±）−３−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０１１８】
【化３７】
（±）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−ピペリジン−３−イルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）とＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１７ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．１００ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（０．００７ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、飽和炭酸水素ナトリウムと追加量のジクロロメタンとを加えた。それらの層を分離し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空蒸発させ、エーテル−酢酸エチルを用いて粉砕して白色の固形物を得、それを真空ろ過により単離して表題生成物を得た。
ＥＳＩ＋ＭＳ：３９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１９】
実施例１８
（±）−６−メトキシ−２−メチル−３−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０１２０】
【化３８】
（±）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−ピペリジン−３−イルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）とＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１７ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．１００ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（０．００７ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、飽和炭酸水素ナトリウムと追加量の塩化メチレンとを加えた。それらの層を分離し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空蒸発させ、エーテル−酢酸エチルを用いて粉砕して白色の固形物を得、それを真空ろ過により単離して表題生成物を得た。
ＥＳＩ＋ＭＳ：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２１】
実施例１９
（±）−３−（１−ベンゾイルピペリジン−３−イル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０１２２】
【化３９】
（±）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−ピペリジン−３−イルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）とＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１７ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．１００ｍＬ）溶液に、塩化ベンゾイル（０．０１１ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、飽和炭酸水素ナトリウムと追加量のジクロロメタンとを加えた。それらの層を分離し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空蒸発させ、エーテル−酢酸エチルを用いて粉砕して白色の固形物を得、それを真空ろ過により単離して表題の生成物を得た。
ＥＳＩ＋ＭＳ：４５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２３】
実施例２０
【０１２４】
【化４０】
３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
ステップＡ：
イソプロパノール−ドライアイスで冷却した４−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（フェニルメチル）ベンズアミド（２５０ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、アルゴン下、ｓｅｃ−ブチルリチウム（１．３Ｍ、１．５５ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。１０分後、反応液にベンジル−４−（クロロカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２７５ｍｇ、９８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をすばやく加えた。１０分後に反応を水でクエンチしたのち、室温まで昇温した。飽和炭酸水素ナトリウムを加えて得られた混合液を酢酸エチルで抽出（３回）し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を真空蒸発させて粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）によって、ベンジル−４−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２、３、４−テトラ−ヒドロイソキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色の泡状物質として得た（２４２ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ、４９％）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０１．２
【０１２５】
ステップＢ：
室温にてトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）にベンジル−４−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２、３、４−テトラ−ヒドロイソキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２１５ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。１０分後、反応混合物を２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にし、塩化メチレンで抽出（３回）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を真空蒸発させて固形物を得、それをヘキサン−酢酸エチルを用いて粉砕し、ベンジル−４−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを固形物として得た（１４１ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、６６％）．）。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８３．２
【０１２６】
ステップＣ：
Ｐａｒｒの瓶内で、ベンジル−４−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、１０％パラジウム炭素触媒（３０ｍｇ）を加えた。Ｐａｒｒの瓶の内容物を６０ｐｓｉで３時間水素化した。反応混合液をセライトでろ過し、溶媒を真空蒸発させ、更にエーテルを用いて粉砕し、６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−ピペリジン−４−イルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを固形物として得た（６０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、６９％））。
ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４９．１
【０１２７】
ステップＤ：
アルゴン下で、６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−ピペリジン−４−イルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）とＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１１ｍＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．３００ｍＬ）溶液に、攪拌下、塩化アセチル（０．００５ｍＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過ののち、溶媒を減圧下留去し、得られた固形物をエーテル−酢酸エチルを用いて粉砕し、表題化合物を固形物として得た。
ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９１．１
【０１２８】
実施例２１
【０１２９】
【化４１】
６−メトキシ−２−メチル−３−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−ピペリジン−４−イルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）とＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１１ｍＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．３００ｍＬ）溶液に、アルゴン下、攪拌中、塩化メタンスルホニル（０．００５ｍＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下留去して得た固形物を、エーテル−酢酸エチルを用いて粉砕し、表題化合物を固形物として得た。
ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２７．１
【０１３０】
以下に説明する方法を用い、本発明を代表する化合物を評価したところ、Ｋｖ１．５アッセイにおける活性が示されたことから、Ｋｖ１．５阻害剤及び抗不整脈剤としての本発明化合物の有用性が示され、確認された。このタイプの化合物は前方頻度（フォワードレート）依存性を示す可能性があり、より速い脱分極または心拍数でより強くまたは優先的に外向きＫ＋電流を遮断する。以下に説明する電気生理学的検査によって、前述の化合物を同定することができる。例えば、１Ｈｚと３Ｈｚの周波数で送られる一連（トレイン）脱分極の間、３Hｚでの一連１０秒間に観察される遮断量が１Ｈｚでの一連１０秒間での遮断量よりも大きいならば、その遮断は「頻度依存性」である。Ｋｖ１．５遮断剤は、使用依存性を示す可能性もあり、その間、外向きＫ＋電流の遮断は、使用とともに若しくは心臓細胞脱分極の繰り返しの間、増す。遮断の使用依存性は、それぞれの連続的な一連の脱分極とともに、または一定の頻度（レート）または周波数でのそれぞれの連続的なパルス系列または脱分極系列とともに、より強く発生する。例えば、１Ｈｚの周波数での１０回の連続脱分極の間、その連続の最初のパルスの遮断量よりも１０回目のパルスの遮断量が大きいならば、その遮断は「使用依存性」である。Ｋｖ１．５遮断剤は、使用依存性と頻度依存性の両方を示す可能性がある。
【０１３１】
様々な種からの心筋細胞または他の組織を用いたネイティブＩＫｕｒの電気生理学的検査によってＫｖ１．５遮断剤を同定することもでき、前記の種として、ヒト、ラット、マウス、犬、サル、フェレット、ウサギ、モルモット、ヤギなどが含まれるが、これらに限定されない。ネイティブ組織においてＫｖ１．５はホモオリゴマーとして、若しくは他のＫｖ同族類とともにヘテロオリゴマーとして存在することがあり、また、βサブユニットを持つ複合体中に存在することもある。本発明の化合物はＫｖ１．５ホモオリゴマーまたはヘテロオリゴマーまたはβサブユニットを持つ複合体中のＫｖ１．５を遮断することもある。
【０１３２】
Ｋｖ１．５アッセイ
ハイスループットのＫｖ１．５プラナーパッチクランプアッセイは、系統的一次スクリーニング法である。このアッセイにより活性を確認でき、Ｋｖ１．５カリウムチャネルに特異的に作用する薬剤の効能の機能的測定ができる。Ｋｉｓｓら（Ａｓｓａｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｔｅｃｈ．，１（１−２）：１２７−１３５，２００３）及びＳｃｈｒｏｅｄｅｒら（Ｊ．ｏｆＢｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．，８（１）；５０−６４，２００３）は、Ｋｖ１．５及び他の電位依存性イオンチャネルに用いる方法としてこのアッセイを説明している。
【０１３３】
ヒトの心臓からクローンした、ヒトＫｖ１．５カリウムチャネルのαサブユニットを安定して発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）を、ＦＢＳ１０％、ペニシリン１００Ｕ／ｍＬ、ストレプトマイシン１００μｇ／ｍＬ、Ｇ−４１８硫酸塩１，０００μｇ／ｍＬを追加したハムのＦ１２培地で９０〜１００％コンフルエンスに培養する。細胞をＶｅｒｓｅｎｅで処置して継代培養したのち、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に懸濁して遠心分離する。その細胞ペレットをＰＢＳに再懸濁して得た懸濁液をＩｏｎＷｏｒｋｓＴＭＨＴ装置の細胞リザバーに配置する。
【０１３４】
以下（各単位ｍＭ）を含む細胞内溶液を用いて電気生理学的記録を取る。グルコン酸カリウム塩 １００、ＫＣｌ ４０、ＭｇＣｌ２ ３．２、ＥＧＴＡ ３、ｐＨ７．３に調整したＮ−２−ヒドロキシルエチルピペラジン−Ｎ１−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ） ５。アンフォテリシン（シグマ）を３０ｍｇ／ｍＬ原液として調製し、内部緩衝液中へ最終使用濃度０．１ｍｇ／ｍＬに希釈する。外部溶液はダルベッコのＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）であり、ＣａＣｌ２ ０．９０、ＫＣｌ ２．６７、ＫＰＯ４ １．４７、ＭｇＣｌ２ ０．５０、ＮａＣｌ １３８、ＮａＰＯ４ ８．１０（各単位ｍＭ）を含み、ｐＨ７．４である。すべての化合物は１０ｍＭの原液としてＤＭＳＯで調製される。実験中、化合物を外部緩衝液へ希釈したのち、薬剤プレートからパッチプレートに移す（最終ＤＭＳＯ濃度＜０．６６％（体積百分率））。
【０１３５】
Ｋｖ１．５イオン電流を室温で記録する。膜電流を増幅（ＲＭＳ約１０ｐＡ）して１０ｋＨｚでサンプル採集する。試験パルスの適用以前に１６０ｍｓ過分極化（１０ｍＶ）前置パルス２００ｍｓを適用することにより、すべての実験においてリーク減算を行い、リーク伝導性を測定する。パッチクランプ刺激プロトコルは、以下のとおり。
１． パッチプレートウェルに外部緩衝液３．５μＬを載せる。
２． 各ホールに１０ｍＶの電位差を１６０ｍｓで適用することによって、プラナー マイクロピペットホール抵抗（Ｒｐ）を求める（ホール試験）。
３． ピペットを用いてパッチプレートに細胞を播種し、各パッチプレートウェルの底部に１〜２μｍの穴を持つ高抵抗のシールを形成する。シール試験スキャンを実行し、シールを形成した細胞を有するパッチプレートウェルの数を求める。
４． それらの細胞への電気的アクセスを得るために、アンフォテリシンを含む細胞内溶液を、パッチプレートの底部に４分間循環させる。
５． 化合物適用前の追加試験パルスをパッチプレートの各ウェルに適用する。プロトコルは以下のとおり。電位−８０ｍＶの膜で１５秒間、細胞電圧固定法を行う。そののち、５Ｈｚの連続刺激（＋４０ｍＶまで、１５０ｍｓの脱分極を２７回）を適用する。前記膜の電位が＋４０ｍＶになり、外向き（陽）イオン電流を起こす。
６． パッチプレートの各ウェルに化合物を追加する。化合物を５分間インキュベートする。
７． 化合物適用後の添加試験パルスを適用する。プロトコルは以下のとおり。−８０ｍＶの膜保持電圧で１５秒間、細胞電圧固定法を行う。そののち、一連の５Ｈｚ刺激（＋４０ｍＶまで、１５０ｍｓの脱分極を２７回）を適用する。
【０１３６】
データ解析はオフラインで行う。薬剤添加前と薬剤添加後の一対比較法を用いて、各化合物の阻害効果を測定する。２７回目の脱分極の間の＋４０ｍＶ（一連の５Ｈｚにおいて）へのピーク対照電流の阻害率（％）を、アンタゴニスト濃度の関数としてプロットする。前記濃度反応データにＨｉｌｌ等式を適合することにより、電流を５０％阻害するために必要な薬物濃度（ＩＣ５０）を求める。
対照の％＝１００Ｘ（１＋（［薬剤］／ＩＣ５０）ｐ ）−１
【０１３７】
各細胞につき、４つの計算測定値を得る。
１． シール抵抗
２． ベースライン測定値（＋４０ｍＶへの最初の脱分極前５〜４５ｍｓの７０ ｍＶ での平均電流）
３． 電流上昇測定値（＋４０ｍＶへの最初の脱分極中の化合物添加前平均電流振幅から、＋４０ｍＶへの２７回目の脱分極中の化合物添加前平均電流振幅を差し引いたもの）
４． ピーク電流（一連の５Ｈｚ中の＋４０ｍＶへの２７回目の脱分極中の最大電流振幅）
【０１３８】
測定値はすべて、化合物添加前及び化合物添加後のトレース中に入手される。次の条件を満たす場合、細胞はその後の解析から外される。
１． シール抵抗が＜５０ＭΩである。
２． 化合物添加前において、ベースライン測定値が＞±１００ｐＡである。
３． 電流上昇測定値が＞−０．２ｎＡである。
４． 読み取り前のピーク測定値が＜４００ｐＡである。
【０１３９】
上記の化合物は、上述のハイスループットＫｖ１．５プラナーパッチクランプアッセイにおいて、３３μＭ以下の濃度で阻害率＞２０％である。
【０１４０】
原子吸光分光分析プロトコル
このアッセイは、フレーム原子吸光分光法（ＦＡＡＳ）を用いてＲｂ＋流出を測定し、ＣＨＯ細胞において非相同発現されるヒトＫｖ１．５Ｋ＋チャネルを特異的に遮断する薬剤を同定する。ＦＡＡＳを用いたイオンチャネル活性の測定については、Ｔｅｒｓｔａｐｐｅｎら（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２７２：１４９−１５５，１９９９）の方法を適用した。
【０１４１】
上述の方法でヒトＫｖ１．５を発現するＣＨＯ細胞を培養し、トリプシン−ＥＤＴＡで採集し、培養液で洗浄する。
【０１４２】
１． ９６個のウェルのある細胞培養プレート（アッセイプレート）に、ウェル当たり４０，０００細胞を播種し、３７℃で４８時間培養する。
２． 前記培養液を除去し、５％ＣＯ２下、３７℃でＲｂ Ｌｏａｄ Ｂｕｆｆｅｒ（Ａｕｒｏｒａ Ｂｉｏｍｅｄ製、ブリティッシュコロンビア州バンクーバー市（カナダ））２００μＬを３時間加えた状態にする。
３． 前記細胞をＨａｎｋ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ （略称：ＨＢＳＳ、ハンクス液）２００μＬで５回洗浄したのち、試験化合物または０．５％ＤＭＳＯを含むＨＢＳＳ１００μＬを加える。
４． １０分後、１４０ｍＭのＫＣｌを含むＨＥＰＥＳ緩衝食塩水１００μＬを加え、プレートをゆるやかに振とうしながら室温で５分間インキュベートする。
５． その後直ちに、上清１５０μＬを新しい９６個ウェルプレートに移し、残りの上清を吸引する。
６． 前記アッセイプレートにＣｅｌｌ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ （Ａｕｒｏｒａ Ｂｉｏｍｅｄ製、ブリティッシュコロンビア州バンクーバー市（カナダ））（細胞溶解緩衝液）１２０μＬを加え、１０分間振とう後、解析を行う。
７． ＩＣＲ−８０００ 自動ＡＡＳ装置（Ａｕｒｏｒａ Ｂｉｏｍｅｄ製、ブリティッシュコロンビア州バンクーバー市（カナダ））を用いて上清（ＳＵＰ）と溶解物（ＬＹＳ）のサンプルにおいてＲｂ含有量を測定する。
【０１４３】
％ ＦＬＵＸ（フラックス）＝１００％＊（ＳＵＰ／（ＬＹＳ＋ＳＵＰ））。
％ＩＮＨ＝１００％＊（１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ））であり、前記式においてＡは被験化合物存在下での％ＦＬＵＸであり、Ｂは１０ｍＭ（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）−Ｎ、Ｎ−塩化ジメチルメタンアミニウム）存在下での％ＦＬＵＸであり、Ｃは０．２５％ＤＭＳＯ存在下での％ＦＬＵＸである。
【０１４４】
上記の化合物は、上述のＡＡＳアッセイにおいて、２５μＭ以下の濃度で阻害率＞２５％である。
【０１４５】
本発明に従い、温血動物の体内の作用位置と当該有効成分化合物との接触を可能にするあらゆる手段で、苦悩、病気、疾病の治療と予防のために本発明の化合物を投与することができる。例えば、経口及び局所投与が可能であり、経皮、点眼、経口腔、経鼻腔、吸入、経膣、経直腸、槽内、非経口による投与を含む。本書における「非経口」とは、皮下、静脈内、筋肉内、関節内注射または注入、胸骨内及び腹腔内投与を含む投与形態を示す。
【０１４６】
当該化合物は、医薬品との併用により利用可能なあらゆる従来手法によって、個別の治療薬として、若しくは治療薬の組み合わせとして投与することが可能であり、当該化合物は単独投与もできるが、一般には、選択された投与経路と標準的な医薬実務に基づき医薬担体とともに投与される。
【０１４７】
本発明の開示の目的において、温血動物とは、恒常性（ホメオスタティック）維持機構を有する動物界に属し、哺乳類及び鳥類を含む。
【０１４８】
投与量は、被投与者の年齢、健康状態、体重、病状、併用療法がある場合はその種類、治療頻度、望まれる効果によって異なる。通常、活性成分化合物の１日の投与量は約１〜５００ミリグラムとなるであろう。通常は、１日に１０〜１００ミリグラムの１回以上の投与が、望ましい結果を得るために有効である。これらの投与量は上述の苦悩、病気と疾病、すなわち例えば心房細動、心房粗動、心房不整脈など心不整脈、上室性頻拍症、卒中及び鬱血心不全など血栓塞栓症、免疫抑制の治療と予防の有効量である。
【０１４９】
その有効成分は、カプセル、錠剤、トローチ、糖剤、顆粒、粉末など固形剤型にて経口投与することもでき、エリキシル、シロップ、乳濁液、分散液及び懸濁液など液体剤型にて投与することもできる。前記有効成分は、分散液、懸濁液または溶液などの滅菌液体剤型にて非経口投与することもできる。前記有効成分の投与に用いることのできる他の剤型として、局所投与のための軟膏、クリーム、ドロップ（滴剤）、経皮パッチまたは粉末、若しくは点眼投与のための点眼液または点眼懸濁液（すなわち点眼薬）、若しくは吸入または経鼻腔投与のためのエアゾールスプレーまたは粉末組成、若しくは経直腸または経膣投与のためのクリーム、軟膏、スプレーまたは坐薬が挙げられる。
【０１５０】
ゼラチンカプセルは、前記有効成分と、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体とを含む。同様の希釈剤を用いて圧縮錠剤を作ることもできる。錠剤もカプセルも、何時間かにわたり薬剤を持続放出するよう、徐放性製剤として製造することができる。不快な味を隠し、空気との接触から錠剤を保護するために、圧縮錠剤を砂糖またはフィルムでコーティングすること、若しくは胃腸管で選択的に溶解するように腸溶性コーティングを圧縮錠剤に適用することができる。
【０１５１】
患者が薬剤を受け入れやすくなるよう、経口投与のための液体剤型に着色料及び香味料を含んでもよい。
【０１５２】
一般に、水、適切なオイル、食塩水、水性ブドウ糖（グルコース）、及び関連する砂糖溶液、及びプロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールなどのグリコールが非経口溶液の担体として適している。好ましくは、非経口投与の溶液は、前記有効成分の水溶性塩と適切な分解防止剤とを含み、必要に応じて緩衝用物質を含む。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸のような酸化防止剤の単独または組み合わせは、好ましい安定剤である。また、クエン酸及びその塩、ＥＤＴＡナトリウムも用いられる。更に、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベン及びクロロブタノールのような保存剤を含んでもよい。
【０１５３】
適切な医薬品担体については、当該分野で標準参考文献とされている『Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ』（Ａ． Ｏｓｏｌ）に説明されている。
【０１５４】
吸入投与の場合、便利な加圧パックまたは医用吸入器（ネビュライザー）を利用したエアゾールスプレーの形で本発明の化合物を提供することができる。前記化合物はまた、製剤可能な粉末として提供することもでき、前記粉末組成は吹送粉末吸入装置を利用して吸入することができる。吸入投与のための好ましい伝達系は定量噴霧吸入器（ＭＤＩ）エアゾールであり、フッ化炭素や炭化水素のような適切な噴射剤を使い、式Ｉの化合物の懸濁液または溶液として製剤することができる。
【０１５５】
点眼投与については、眼の角膜と内部領域に前記化合物が浸透するために十分な時間にかけて前記化合物と眼の表面との接触状態が維持されるよう、適切な点眼担体を使い、式Ｉの化合物の適切な重量百分率の溶液または懸濁液で点眼用製剤を調製することができる。
【０１５６】
本発明の化合物の投与に有用な医薬剤型として、硬ゼラチン及び軟ゼラチンカプセル、錠剤、非経口注射剤及び経口懸濁液が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５７】
多数のユニットカプセルは、粉末有効成分１００ミリグラム、ラクトース１５０ミリグラム、セルロース５０ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム６ミリグラムを含む標準的な２片式硬ゼラチンカプセルを充填して調製される。
【０１５８】
大豆オイル、綿実油またはオリーブオイルのような可消化オイル中に有効成分混合物を調製し、容積移送式ポンプを用いてゼラチンに注入することにより、前記有効成分を１００ミリグラム含む軟ゼラチンカプセルを形成する。そして該カプセルを、洗浄及び乾燥する。
【０１５９】
多数の錠剤は、投与単位として有効成分１００ミリグラム、コロイド性二酸化ケイ素０．２ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム５ミリグラム、微結晶性セルロース２７５ミリグラム、デンプン１１ミリグラム、ラクトース９８．８ミリグラムを含む従来の手順で調製される。し好性の改善または吸収の遅延のために、適切なコーティングを適用することができる。
【０１６０】
注入投与に適した非経口組成物は、１０％（体積百分率）のプロピレングリコール中で１．５％（重量百分率）の有効成分になるように攪拌して調製される。注入投与のために前記溶液に水を加え容積を調整し、滅菌する。
【０１６１】
経口投与のための水性懸濁液は、５ミリリットルにつき、微細分割した有効成分１００ミリグラム、カルボキシメチルセルロースナトリウム１００ミリグラム、安息香酸ナトリウム５ミリグラム、米国薬局方ソルビトール溶液１．０グラム、ヴァニリン０．０２５ミリリットルを含むように調製される。
【０１６２】
本発明の化合物を段階投与する場合も、若しくは別の治療薬と併せて投与する場合も、一般にこれと同じ形式を用いることができる。物理的組み合わせで薬剤を投与する場合、その剤型と投与経路は、組み合わされた薬剤の適合性に基づいて選択されるべきである。したがって、併用という用語は、２つの薬剤の同時または連続投与、若しくは２つの有効成分の固定投与量の組み合わせとしての投与を含むものと理解される。
【０１６３】
本発明の化合物は、単独有効成分としても、第２の有効成分との組合せとしても投与可能であり、前記第２有効成分として、キニジン、プロパフェノン、アンバシリド、アミオダロン、フレカイニド、ソタロール、ブレチリウム、ドフェチリド、アルモカラント、ベプリジル、クロフィリウムなどＫｖ１．５遮断活性を有する他の抗不整脈剤、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ブピヴァカイン、エリスロマイシン、ヴェラパミール、ニフェジピン、ザテブラジン、ビスインドリルマレイミドなどＫｖ１．５遮断活性を有する他の化合物、または他の心臓血管系薬剤として、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリルエルブミン、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリルなどＡＣＥ阻害剤、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、ヴァルサルタンなどアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、ジゴキシンなど強心配糖体、Ｌ型カルシウムチャネル遮断剤、Ｔ型カルシウムチャネル遮断剤、選択性及び非選択性β遮断剤、免疫抑制化合物、エンドセリン アンタゴニスト、トロンビン阻害剤、アスピリン、ナプロキセンなどアスピリン以外の非選択性ＮＳＡＩＤ、ワルファリン、Ｘａ因子阻害剤、低分子量ヘパリン、非分画ヘパリン、クロピドグレル、チクロピジン、チロフィバンなどＩＩｂ／ＩＩＩａ 受容体アンタゴニスト、５ＨＴ受容体アンタゴニスト、インテグリン受容体アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＴＡＦＩ阻害剤、Ｐ２Ｔ受容体アンタゴニストが含まれるが、これらに限定されない。また、本発明の化合物を単独有効成分として投与することも、ペースメーカーまたは心臓細動除去器との組み合わせにおいて投与することもできる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式
【化１】
の化合物若しくは医薬的に許容される塩、結晶形、または水和物であり、
式中、Ａは、
ａ）アリール環であり、前記アリール環において安定したアリール環原子は、独立して、未置換であるか、以下によって置換され、
１） ハロゲン、
２） ＮＯ２、
３） ＣＮ、
４） ＣＲ４６＝Ｃ（Ｒ４７Ｒ４８）２、
５）
【化２】
６） （ＣＲｉＲｊ）ｒＯＲ４６、
７） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６Ｒ４７）、
８） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４６、
９） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４６、
１０） （ＣＲｉＲｊ）ｒＲ４６、
１１） （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１２） （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４６Ｒ４７）、
１３） ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１４） Ｎ（Ｒ４６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、
１５） Ｎ（Ｒ４６）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１６） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１、
１７） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１ＯＲ４７、
１８） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）（ＣＲｋＲｌ）ｓＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、
１９） Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ６１、
２０） Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４７Ｒ４８）、
２１） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、または
２２） オキソ、或いは、
ｂ）ヘテロアリール環であり、
Ｎ、ＯまたはＳから成る一群から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つの環上へテロ原子を有する不飽和５員環、
Ｎ、Ｏ及びＳから成る一群から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つの環上へテロ原子を有する不飽和６員環、及び、
Ｎ、ＯまたはＳから成る一群から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つの環上へテロ原子を有する不飽和９員または１０員二環、からなる一群から選択され、
前記環において、安定なＳヘテロアリール環原子は未置換であるか、オキソで単置換または二置換され、安定なＣまたはＮヘテロアリール環原子は、独立して、未置換であるか、以下によって置換され、
１） ハロゲン、
２） ＮＯ２、
３） ＣＮ、
４） ＣＲ４６＝Ｃ（Ｒ４７Ｒ４８）２、
５）
【化３】
６） （ＣＲｉＲｊ）ｒＯＲ４６、
７） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６Ｒ４７）、
８） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４６、
９） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４６、
１０） （ＣＲｉＲｊ）ｒＲ４６、
１１） （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１２） （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４６Ｒ４７）、
１３） ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１４） Ｎ（Ｒ４６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、
１５） Ｎ（Ｒ４６）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１６） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１、
１７） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１ＯＲ４７、
１８） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）（ＣＲｋＲｌ）ｓＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、
１９） Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ６１、
２０） Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４７Ｒ４８）、
２１） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、または、
２２） オキソ、
Ｒ１は、
１） 水素、
２） （ＣＲａＲｂ）ｎＲ４０、
３） （ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ４０、
４） （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０Ｒ４１）、
５） （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、
６） （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）２Ｎ（Ｒ４１）Ｃ（Ｏ）Ｒ４９、
７） Ｃ３−８シクロアルキル、
８） （ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４０、
９） （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）１−３Ｒ４１、
１０） （ＣＲａＲｂ）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｒ６、
１１） （ＣＲａＲｂ）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４０Ｒ４１）、
１２） （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）Ｒ６ＯＲ４１、
１３） （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）０−６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１Ｒ４２）、からなる一群から選択され、
Ｒ５は、（ＣＨ２）２Ｒ２２またはＲ８５であり、
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、
１） 水素、
２） ハロゲン、
３） ＮＯ２、
４） ＣＮ、
５） ＣＲ４３＝Ｃ（Ｒ４４Ｒ４５）、
６）
【化４】
７） （ＣＲｅＲｆ）ｐＯＲ４３、
８） （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３Ｒ４４）、
９） （ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）Ｒ４３、
１０） （ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）ＯＲ４３、
１１） （ＣＲｅＲｆ）ｐＲ４３、
１２） （ＣＲｅＲｆ）ｐＳ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１３） （ＣＲｅＲｆ）ｐＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４３Ｒ４４）、
１４） ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１５） Ｎ（Ｒ４３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、
１６） Ｎ（Ｒ４３）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１７） （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）Ｒ６０、
１８） （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）Ｒ６０ＯＲ４４、
１９） （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）（ＣＲｇＲｈ）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４４Ｒ４５）、
２０） Ｎ（Ｒ４３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＲ６０、
２１） Ｎ（Ｒ４３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４４Ｒ４５）、及び、
２２） （ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４３Ｒ４４）、から選択されるか、
または、Ｒ２及びＲ８は、独立して、上記に定義したものであり、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する原子とともに環
【化５】
を形成し、ここで、Ｒｍは、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ及びＲｌは、独立して、
１） 水素、
２） Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３） ハロゲン、
４） アリール、
５） Ｒ８０、
６） Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及び
７） ＯＲ４、からなる一群から選択され、
前記のアルキル、アリール及びシクロアルキルは、未置換であるか、Ｒ７で単置換されるか、Ｒ７及びＲ１５で二置換されるか、Ｒ７、Ｒ１５及びＲ１６で三置換されるか、またはＲ７、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で四置換され、
Ｒ４、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は、独立して、
１） 水素、
２） Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３） Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
４） アリール、
５） Ｒ８１、
６） ＣＦ３、
７） Ｃ２−Ｃ６アルケニル、及び、
８） Ｃ２−Ｃ６アルキニル、からなる一群から選択され、
前記のアルキル、アリール及びシクロアルキルは、未置換であるか、Ｒ１８で単置換されるか、Ｒ１８及びＲ１９で二置換されるか、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で三置換されるか、またはＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１で四置換され、
Ｒ６、Ｒ６０、Ｒ６１及びＲ６３は、独立して、
１） Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２） アリール、
３） Ｒ８３、及び、
４） Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、からなる一群から選択され、
前記のアルキル、アリール及びシクロアルキルは、未置換であるか、Ｒ２６で単置換されるか、Ｒ２６及びＲ２７で二置換されるか、Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８で三置換されるか、またはＲ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９で四置換され、
Ｒ７、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、独立して、
１） Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２） ハロゲン、
３） ＯＲ５１、
４） ＣＦ３、
５） アリール、
６） Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
７） Ｒ８４、
８） Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、
９） Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、
１０） Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、
１１） ＣＮ、
１２） Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、
１３） Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、
１４） Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６３、
１５） ＮＯ２、
１６） Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、及び、
１７） Ｒ８２、からなる一群から選択され
Ｒ２２は、
１） ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８８、及び、
２） Ｎ（Ｒ５３Ｒ５４）、からなる一群から選択され、
Ｒ８８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４及びＲ８５は、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから成る一群から選択される１つ、２つ、または３つの環上へテロ原子を有する不飽和または飽和３員〜６員環、及びＮ、ＯまたはＳから成る一群から選択される１つ、２つ、３つまたは４つの環上へテロ原子を有する不飽和または飽和９員または１０員二環、から成る未置換または置換のへテロ環の一群より選択され、
ｎ、ｐ、ｑ、ｒ及びｓは、独立して、０、１、２、３、４、５または６である。
【請求項２】
Ａが、未置換であるか若しくは請求項１に定義した置換基を有するフェニルから選択されるアリール環であるか、またはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、ピロロピリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンゾキサジアゾールから成る一群から選択される、未置換であるか若しくは請求項１に定義した置換基を有するヘテロアリール環であり、
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、
１） 水素、
２） ハロゲン、
３） ＯＲ４３、及び
４） （ＣＲｅＲｆ）ｐＲ４３、からなる一群から選択されるか、若しくは、
Ｒ２及びＲ８は、独立して、上記に定義したものであり、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する原子とともに環
【化６】
を形成し、ここでＲｍはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１は、
１） 水素、
２） （ＣＲａＲｂ）１−２Ｒ４０、
３） （ＣＲａＲｂ）１−２ＯＲ４０、
４） （ＣＲａＲｂ）１−２Ｎ（Ｒ４０Ｒ４１）、
５） （ＣＲａＲｂ）１−２Ｎ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、
６） （ＣＲａＲｂ）１−２Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）２Ｎ（Ｒ４１）Ｃ（Ｏ）Ｒ４９、
７） （ＣＲａＲｂ）１−２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、
８） （ＣＲａＲｂ）１−２Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）１−３Ｒ４１、及び
９） シクロプロピル、からなる一群から選択される、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、独立して、水素及び（ＣＲｅＲｆ）ｐＯＲ４３から成る一群から選択される、請求項２に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、（ＣＲａＲｂ）ｎＲ４０またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである、請求項３に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ａが、未置換アリール環である、請求項４に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ５が、
【化７】
からなる一群から選択される、請求項５に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項７】
３−（２−アミノエチル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］アセトアミド、
６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−メトキシ−２−メチル−３−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−メトキシ−２−メチル−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］−１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
１−シアノ−Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］−１−（４−メトキシフェニル）アセトアミド、
１−（２、４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
Ｔｅｒｔ−ブチル １−（｛［［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）シクロプロピルカルバメート、
１−アミノ−Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］シクロプロパンカルボキサミド、
４−メトキシ−Ｎ−［１−（｛［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）シクロプロピル］ベンズアミド、
（±）−ベンジル ３−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、
（±）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−ピペリジン−３−イルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（±）−３−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−メトキシ−２−メチル−３−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（±）−６−メトキシ−２−メチル−３−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（±）−３−（１−ベンゾイルピペリジン−３−イル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−（ピリド−２−イル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、及び、
３−（チアゾール−２−イル）−６−メトキシ−２−シクロプロピル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項８】
哺乳動物におけるある病状を治療する方法であって、前記病状の治療はＫｖ１．５ の阻害によって有効または可能となり、前記方法は、Ｋｖ１．５の阻害に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する過程を包含する方法。
【請求項９】
その病状が心不整脈である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
その心不整脈が心房細動である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
その心不整脈が心房粗動、心房不整脈及び上室性頻拍症から成る一群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
哺乳動物におけるある病状を予防する方法であって、前記病状の予防はＫｖ１．５の阻害によって有効または可能となり、前記方法は、Ｋｖ１．５の阻害に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する過程を包含する方法。
【請求項１３】
その病状が心不整脈である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
その心不整脈が心房細動である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
その心不整脈が心房粗動、心房不整脈及び上室性頻拍症から成る一群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
その病状が血栓塞栓症である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
その血栓塞栓症が卒中である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
その病状が鬱血心不全である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
医薬的に許容される担体と、請求項１に記載の化合物若しくは医薬的に許容されるその結晶形または水和物を含有する医薬製剤。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを組み合わせて調製される医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物と、Ｋｖ１．５遮断活性を有する抗不整脈剤、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、強心配糖体、Ｌ型カルシウムチャネル遮断剤、Ｔ型カルシウムチャネル遮断剤、選択性及び非選択性ベータ遮断剤、エンドセリンアンタゴニスト、トロンビン阻害剤、アスピリン、非選択性ＮＳＡＩＤ、ワルファリン、第Ｘａ因子阻害剤、低分子量ヘパリン、非分画ヘパリン、クロピドグレル、チクロピジン、ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アンタゴニスト、５ＨＴ受容体アンタゴニスト、インテグリン受容体アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＴＡＦＩ阻害剤、及びＰ２Ｔ受容体アンタゴニストから成る化合物クラスの１つから選択される化合物、とを投与する過程を包含する心不整脈の治療方法。
【請求項２２】
心房細動を患う患者に正常な洞律動状態を誘発する方法であって、請求項１に記載の化合物で心房細動を患う患者を治療する過程を包含する方法。
【請求項２３】
患者において頻拍症を治療する方法であって、該患者を抗頻拍症装置と請求項１に記載の化合物とを組み合わせて治療する過程を包含する方法。
【請求項１】
構造式
【化１】
の化合物若しくは医薬的に許容される塩、結晶形、または水和物であり、
式中、Ａは、
ａ）アリール環であり、前記アリール環において安定したアリール環原子は、独立して、未置換であるか、以下によって置換され、
１） ハロゲン、
２） ＮＯ２、
３） ＣＮ、
４） ＣＲ４６＝Ｃ（Ｒ４７Ｒ４８）２、
５）
【化２】
６） （ＣＲｉＲｊ）ｒＯＲ４６、
７） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６Ｒ４７）、
８） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４６、
９） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４６、
１０） （ＣＲｉＲｊ）ｒＲ４６、
１１） （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１２） （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４６Ｒ４７）、
１３） ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１４） Ｎ（Ｒ４６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、
１５） Ｎ（Ｒ４６）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１６） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１、
１７） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１ＯＲ４７、
１８） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）（ＣＲｋＲｌ）ｓＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、
１９） Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ６１、
２０） Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４７Ｒ４８）、
２１） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、または
２２） オキソ、或いは、
ｂ）ヘテロアリール環であり、
Ｎ、ＯまたはＳから成る一群から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つの環上へテロ原子を有する不飽和５員環、
Ｎ、Ｏ及びＳから成る一群から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つの環上へテロ原子を有する不飽和６員環、及び、
Ｎ、ＯまたはＳから成る一群から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つの環上へテロ原子を有する不飽和９員または１０員二環、からなる一群から選択され、
前記環において、安定なＳヘテロアリール環原子は未置換であるか、オキソで単置換または二置換され、安定なＣまたはＮヘテロアリール環原子は、独立して、未置換であるか、以下によって置換され、
１） ハロゲン、
２） ＮＯ２、
３） ＣＮ、
４） ＣＲ４６＝Ｃ（Ｒ４７Ｒ４８）２、
５）
【化３】
６） （ＣＲｉＲｊ）ｒＯＲ４６、
７） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６Ｒ４７）、
８） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４６、
９） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４６、
１０） （ＣＲｉＲｊ）ｒＲ４６、
１１） （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１２） （ＣＲｉＲｊ）ｒＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４６Ｒ４７）、
１３） ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１４） Ｎ（Ｒ４６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、
１５） Ｎ（Ｒ４６）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６１、
１６） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１、
１７） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）Ｒ６１ＯＲ４７、
１８） （ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４６）（ＣＲｋＲｌ）ｓＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、
１９） Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＲ６１、
２０） Ｎ（Ｒ４６）（ＣＲｉＲｊ）ｒＮ（Ｒ４７Ｒ４８）、
２１） （ＣＲｉＲｊ）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４７Ｒ４８）、または、
２２） オキソ、
Ｒ１は、
１） 水素、
２） （ＣＲａＲｂ）ｎＲ４０、
３） （ＣＲａＲｂ）ｎＯＲ４０、
４） （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０Ｒ４１）、
５） （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、
６） （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）２Ｎ（Ｒ４１）Ｃ（Ｏ）Ｒ４９、
７） Ｃ３−８シクロアルキル、
８） （ＣＲａＲｂ）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４０、
９） （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）１−３Ｒ４１、
１０） （ＣＲａＲｂ）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｒ６、
１１） （ＣＲａＲｂ）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４０Ｒ４１）、
１２） （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）Ｒ６ＯＲ４１、
１３） （ＣＲａＲｂ）ｎＮ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）０−６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１Ｒ４２）、からなる一群から選択され、
Ｒ５は、（ＣＨ２）２Ｒ２２またはＲ８５であり、
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、
１） 水素、
２） ハロゲン、
３） ＮＯ２、
４） ＣＮ、
５） ＣＲ４３＝Ｃ（Ｒ４４Ｒ４５）、
６）
【化４】
７） （ＣＲｅＲｆ）ｐＯＲ４３、
８） （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３Ｒ４４）、
９） （ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）Ｒ４３、
１０） （ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）ＯＲ４３、
１１） （ＣＲｅＲｆ）ｐＲ４３、
１２） （ＣＲｅＲｆ）ｐＳ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１３） （ＣＲｅＲｆ）ｐＳ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ４３Ｒ４４）、
１４） ＯＳ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１５） Ｎ（Ｒ４３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、
１６） Ｎ（Ｒ４３）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６０、
１７） （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）Ｒ６０、
１８） （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）Ｒ６０ＯＲ４４、
１９） （ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４３）（ＣＲｇＲｈ）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４４Ｒ４５）、
２０） Ｎ（Ｒ４３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＲ６０、
２１） Ｎ（Ｒ４３）（ＣＲｅＲｆ）ｐＮ（Ｒ４４Ｒ４５）、及び、
２２） （ＣＲｅＲｆ）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４３Ｒ４４）、から選択されるか、
または、Ｒ２及びＲ８は、独立して、上記に定義したものであり、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する原子とともに環
【化５】
を形成し、ここで、Ｒｍは、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ及びＲｌは、独立して、
１） 水素、
２） Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３） ハロゲン、
４） アリール、
５） Ｒ８０、
６） Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及び
７） ＯＲ４、からなる一群から選択され、
前記のアルキル、アリール及びシクロアルキルは、未置換であるか、Ｒ７で単置換されるか、Ｒ７及びＲ１５で二置換されるか、Ｒ７、Ｒ１５及びＲ１６で三置換されるか、またはＲ７、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７で四置換され、
Ｒ４、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は、独立して、
１） 水素、
２） Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３） Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
４） アリール、
５） Ｒ８１、
６） ＣＦ３、
７） Ｃ２−Ｃ６アルケニル、及び、
８） Ｃ２−Ｃ６アルキニル、からなる一群から選択され、
前記のアルキル、アリール及びシクロアルキルは、未置換であるか、Ｒ１８で単置換されるか、Ｒ１８及びＲ１９で二置換されるか、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で三置換されるか、またはＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１で四置換され、
Ｒ６、Ｒ６０、Ｒ６１及びＲ６３は、独立して、
１） Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２） アリール、
３） Ｒ８３、及び、
４） Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、からなる一群から選択され、
前記のアルキル、アリール及びシクロアルキルは、未置換であるか、Ｒ２６で単置換されるか、Ｒ２６及びＲ２７で二置換されるか、Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８で三置換されるか、またはＲ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９で四置換され、
Ｒ７、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、独立して、
１） Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２） ハロゲン、
３） ＯＲ５１、
４） ＣＦ３、
５） アリール、
６） Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
７） Ｒ８４、
８） Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、
９） Ｃ（Ｏ）ＯＲ５１、
１０） Ｃ（Ｏ）Ｒ５１、
１１） ＣＮ、
１２） Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、
１３） Ｎ（Ｒ５１）Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、
１４） Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ６３、
１５） ＮＯ２、
１６） Ｎ（Ｒ５１Ｒ５２）、及び、
１７） Ｒ８２、からなる一群から選択され
Ｒ２２は、
１） ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８８、及び、
２） Ｎ（Ｒ５３Ｒ５４）、からなる一群から選択され、
Ｒ８８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４及びＲ８５は、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから成る一群から選択される１つ、２つ、または３つの環上へテロ原子を有する不飽和または飽和３員〜６員環、及びＮ、ＯまたはＳから成る一群から選択される１つ、２つ、３つまたは４つの環上へテロ原子を有する不飽和または飽和９員または１０員二環、から成る未置換または置換のへテロ環の一群より選択され、
ｎ、ｐ、ｑ、ｒ及びｓは、独立して、０、１、２、３、４、５または６である。
【請求項２】
Ａが、未置換であるか若しくは請求項１に定義した置換基を有するフェニルから選択されるアリール環であるか、またはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、ピロロピリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンゾキサジアゾールから成る一群から選択される、未置換であるか若しくは請求項１に定義した置換基を有するヘテロアリール環であり、
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、
１） 水素、
２） ハロゲン、
３） ＯＲ４３、及び
４） （ＣＲｅＲｆ）ｐＲ４３、からなる一群から選択されるか、若しくは、
Ｒ２及びＲ８は、独立して、上記に定義したものであり、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する原子とともに環
【化６】
を形成し、ここでＲｍはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１は、
１） 水素、
２） （ＣＲａＲｂ）１−２Ｒ４０、
３） （ＣＲａＲｂ）１−２ＯＲ４０、
４） （ＣＲａＲｂ）１−２Ｎ（Ｒ４０Ｒ４１）、
５） （ＣＲａＲｂ）１−２Ｎ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、
６） （ＣＲａＲｂ）１−２Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）２Ｎ（Ｒ４１）Ｃ（Ｏ）Ｒ４９、
７） （ＣＲａＲｂ）１−２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、
８） （ＣＲａＲｂ）１−２Ｎ（Ｒ４０）（ＣＲｃＲｄ）１−３Ｒ４１、及び
９） シクロプロピル、からなる一群から選択される、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、独立して、水素及び（ＣＲｅＲｆ）ｐＯＲ４３から成る一群から選択される、請求項２に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、（ＣＲａＲｂ）ｎＲ４０またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである、請求項３に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ａが、未置換アリール環である、請求項４に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ５が、
【化７】
からなる一群から選択される、請求項５に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項７】
３−（２−アミノエチル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］アセトアミド、
６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−メトキシ−２−メチル−３−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−メトキシ−２−メチル−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］−１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、
１−シアノ−Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］−１−（４−メトキシフェニル）アセトアミド、
１−（２、４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
Ｔｅｒｔ−ブチル １−（｛［［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）シクロプロピルカルバメート、
１−アミノ−Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］シクロプロパンカルボキサミド、
４−メトキシ−Ｎ−［１−（｛［２−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）シクロプロピル］ベンズアミド、
（±）−ベンジル ３−（６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１、２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、
（±）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−３−ピペリジン−３−イルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（±）−３−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−メトキシ−２−メチル−３−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（±）−６−メトキシ−２−メチル−３−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（±）−３−（１−ベンゾイルピペリジン−３−イル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−（ピリド−２−イル）−６−メトキシ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、及び、
３−（チアゾール−２−イル）−６−メトキシ−２−シクロプロピル−４−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項８】
哺乳動物におけるある病状を治療する方法であって、前記病状の治療はＫｖ１．５ の阻害によって有効または可能となり、前記方法は、Ｋｖ１．５の阻害に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する過程を包含する方法。
【請求項９】
その病状が心不整脈である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
その心不整脈が心房細動である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
その心不整脈が心房粗動、心房不整脈及び上室性頻拍症から成る一群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
哺乳動物におけるある病状を予防する方法であって、前記病状の予防はＫｖ１．５の阻害によって有効または可能となり、前記方法は、Ｋｖ１．５の阻害に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する過程を包含する方法。
【請求項１３】
その病状が心不整脈である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
その心不整脈が心房細動である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
その心不整脈が心房粗動、心房不整脈及び上室性頻拍症から成る一群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
その病状が血栓塞栓症である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
その血栓塞栓症が卒中である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
その病状が鬱血心不全である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
医薬的に許容される担体と、請求項１に記載の化合物若しくは医薬的に許容されるその結晶形または水和物を含有する医薬製剤。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを組み合わせて調製される医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物と、Ｋｖ１．５遮断活性を有する抗不整脈剤、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、強心配糖体、Ｌ型カルシウムチャネル遮断剤、Ｔ型カルシウムチャネル遮断剤、選択性及び非選択性ベータ遮断剤、エンドセリンアンタゴニスト、トロンビン阻害剤、アスピリン、非選択性ＮＳＡＩＤ、ワルファリン、第Ｘａ因子阻害剤、低分子量ヘパリン、非分画ヘパリン、クロピドグレル、チクロピジン、ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アンタゴニスト、５ＨＴ受容体アンタゴニスト、インテグリン受容体アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＴＡＦＩ阻害剤、及びＰ２Ｔ受容体アンタゴニストから成る化合物クラスの１つから選択される化合物、とを投与する過程を包含する心不整脈の治療方法。
【請求項２２】
心房細動を患う患者に正常な洞律動状態を誘発する方法であって、請求項１に記載の化合物で心房細動を患う患者を治療する過程を包含する方法。
【請求項２３】
患者において頻拍症を治療する方法であって、該患者を抗頻拍症装置と請求項１に記載の化合物とを組み合わせて治療する過程を包含する方法。
【公表番号】特表２００７−５０６６７９（Ｐ２００７−５０６６７９Ａ）
【公表日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２７０５３（Ｐ２００６−５２７０５３）
【出願日】平成１６年９月１７日（２００４．９．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３０４８４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３０７２６
【国際公開日】平成１７年４月７日（２００５．４．７）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年９月１７日（２００４．９．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３０４８４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３０７２６
【国際公開日】平成１７年４月７日（２００５．４．７）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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