イミダゾロチアジアゾール類のプロテインキナーゼ阻害剤としての使用
Z、M、R1、X、R2、R3およびBが説明の中で与えられる意味を有する、式I
の化合物、ならびにその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物または塩が提供され、前記化合物は、プロテインキナーゼ(例えばPIMファミリーキナーゼまたはPI3−K)の阻害が望ましいおよび/または必要とされる疾患の治療において、特に癌の治療において有用である。
の化合物、ならびにその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物または塩が提供され、前記化合物は、プロテインキナーゼ(例えばPIMファミリーキナーゼまたはPI3−K)の阻害が望ましいおよび/または必要とされる疾患の治療において、特に癌の治療において有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I:
[式中、
Bは、−S−、−S(O)−またはSO2−を表し;
Zは、直接結合、−(CH2)n−O−、−(CH2)n−S−、−(CH2)n−N(Ra)−、−(CH2)n1−S(O)−、−(CH2)n−SO2−、−(CH2)n−NH−SO2−、−(CH2)n1−SO2−NH−、−(CH2)n−N(Ra)−CO−、−(CH2)n−NH−CO−NH−または−(CH2)n−CO−N(Ra)−を表し;
nは、ここで使用される各々の場合に、0、1または2を表し;
n1は、ここで使用される各々の場合に、1または2を表し;
Mは、直接結合または、ハロ、−ORb、−SRbおよび−N(Rb)2から独立して選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されたC1〜8アルキレンを表し;
R1は、水素、ハロゲン、−CN、−CO2H、C1〜8アルキル(A1から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されている)、C3〜6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(後の2つの基は、それぞれB1およびB2から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されている)、アリールまたはヘテロアリール(後の2つの基は、それぞれB3およびB4から選択される1もしくはそれ以上の置換基で任意に置換されている)を表し;
Xは、直接結合、−(CH2)m−O−、−(CH2)m−S−、−(CH2)m−N(Rd)−、−S(O)−、−(CH2)m−SO2−、−(CH2)m−NH−SO2−、−(CH2)m−SO2−NH−、−(CH2)m−NH−CO−、−(CH2)m−CO−N(Rd)−、−(CH2)m−NH−CO−NH−または、A2から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されたC1〜8アルキレンを表し;
mは、ここで使用される各々の場合に、0、1または2を表し;
R2は、水素、ハロ、−CO2H、C1〜8アルキル(A3から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されている)または−T−Qを表し;
Tは、直接結合または、A4から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されたC1〜3アルキレンリンカー基を表し;
Qは、C3〜6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(後の2つの基は、それぞれB5およびB6から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されている)、アリールまたはヘテロアリール(後の2つの基は、それぞれB7およびB8から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されている)を表すが;
但し、
(i)Xが直接結合を表す場合、R2は水素またはハロを表さず;そして
(ii)ZおよびMの両方が直接結合を表す場合、R1は水素を表さず;そして
(iii)ZおよびMのどちらかが直接結合を表す場合、R1はハロを表さず;
A1、A2、A3およびA4は、独立して、ハロ、−ORe、−S−C1〜4アルキル、−N(Re)2、−C(O)2Re、−C(O)N(Re)2、−N(Re)−C(O)−Re、−C(O)Re、−CN、−SO2N(Re)2および/またはフェニル(1もしくはそれ以上のハロおよび/もしくは−ORe置換基によって任意に置換されている)を表し;
B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7およびB8は、独立して、ハロ、−ORe、−C(O)2Re、−C(O)Re、−C(O)N(Re)2、−N(Re)−C(O)−Re、−CN、−S(O)2Re、−S(O)2N(Re)2、−N(Re)2および/または、ハロ、−OReおよび−C(O)2Reから選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されたC1〜4アルキルを表すか;または
B1、B2、B5およびB6は、選択的に且つ独立して=Oを表してもよく;
R3は、水素、ハロ、−Rf、−ORf、−SRf、シアノまたは−N(Rf)2を表し;
Ra、Rb、Rd、ReおよびRfは、独立して、ここで使用される各々の場合に、水素、フェニル(1もしくはそれ以上のハロおよび/もしくはC1〜3アルキル置換基によって任意に置換されている)、および/または、ハロ、−ORhおよび−N(Rh)2から選択される1もしくはそれ以上の置換基で任意に置換されたC1〜4アルキルを表し;
Rhは、ここで使用される各々の場合に、水素または、1もしくはそれ以上のハロ原子によって任意に置換されたC1〜3アルキルを表す]
の化合物、
またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩であって、
但し、Bが−S−を表す場合:
(a)Xが直接結合を表し、R2が非置換フェニルを表し、R3が水素を表し、Mが−(CH2)2−を表し、そしてR1がブロモを表す場合、Zは−S−を表さない;
(b)Z、MおよびXが直接結合を表し、R1およびR3が−CH3を表す場合、R2は、−OHによって置換されたメチルを表さない;
(c)ZおよびMの両方が直接結合を表す場合、
(I)R2は、Xが−S−または−SO2−を表し、
(A)R1が−CH2CH3を表し、そしてR3が−CH2CH3または−CH3を表すか;または
(B)R1が−CH3を表し、そしてR3が−CH2CH3、−CH3またはClを表す
とき、非置換1,2,4−トリアゾール−3−イルを表さないか;または
(II)R2は、Xが−SO2−を表し、
(A)R1が−CH2CH3を表し、そしてR3が−CH2CH3または−CH3を表す;
(B)R1が−CH3を表し、そしてR3が−CH2CH3、−CH3またはClを表す
とき、−C(O)N(CH2CH3)2によって1位で置換された1,2,4−トリアゾール−3−イルを表さない;
(d)ZおよびMが直接結合を表し、R3が−CH3を表す場合;
(I)R1が4−メトキシフェニルを表すとき、−X−R2は、−CH2−C(O)OCH3、−C(=C(H)−OCH3)−C(O)−NHCH3、−C(=C(H)−CH2CH3)−C(O)−OCH3または−C(=C(H)−OCH3)−C(O)−OCH3を表さない;
(II)R1がtert−ブチルを表すとき、−X−R2は−C(=C(H)−OCH3)−C(O)−OCH3を表さない;
(e)ZおよびMが直接結合を表し、R1が−CH3を表し、R3が水素を表す場合、R2は、Xが直接結合を表すときは非置換フェニルを表さない;
(f)Z、MおよびXが直接結合を表し、R1およびR3が−CH3を表す場合、R2は−CO2H(またはそのエチルエステル)を表さない;
(g)ZおよびMが直接結合を表し、R1およびR3がtert−ブチルを表す場合、R2は、Xが−NH−を表すときは水素を表さない;
(h)Z、MおよびXが直接結合を表す場合、
(I)R1が4−クロロフェニルまたは非置換フェニルを表すとき、R2は非置換フェニルまたは4−クロロフェニルを表さない;
(II)R1が4−メトキシフェニルを表すとき、R2は4−クロロフェニルまたは非置換フェニルを表さない;
(i)ZおよびMが直接結合を表し、R1が−CH3を表し、Xが−CH=CH−(すなわちエテニレン)を表し、そしてR2が−CO2Hを表す場合、R3はtert−ブチルまたはメチルを表さない;
(j)Z、MおよびXが直接結合を表し、R3がHを表す場合:
(I)R2は、R1がペンチル、ブチルまたはイソプロピルを表すときは4−フルオロ−1−ナフチルを表さない;
(II)R2は、R1がペンチル、メチルまたはエチルを表すときは3−クロロ−4−フルオロ−1−ナフチルを表さない;
(III)R2は、R1がペンチル、メチル、エチルまたはn−プロピルを表すときは3−メチル−4−フルオロ−1−ナフチルを表さない;
(IV)R2は、R1がトリフルオロメチルを表すときは2−メチル−4−フルオロ−1−ナフチルを表さない;
(k)XおよびMが直接結合を表し、R2がメチルを表し、R3がエチルを表す場合:
(I)Zが−NHC(O)−を表すとき、R1は非置換メチルまたは−C(O)CH3によって置換されたメチルを表さない;
(II)Zが−NH−を表すとき、R1は水素を表さない;
(l)X、MおよびZがすべて直接結合を表し、R1およびR3が−CH3を表す場合、R2は、−CH3、−CO2Hまたは非置換フェニルを表さない;
(m)Xが直接結合を表し、Zが−S−を表し、Mが−CH2−(すなわちメチレン)を表し、そしてR1が非置換フェニルを表す場合:
(I)R3が−CH3を表すとき、R2は−CO2CH2CH3を表さないか;または
(II)R3が水素を表すとき、R2は−CH3を表さない;
(n)X、MおよびZが直接結合を表し、R1が−CH2CH3を表し、そしてR3が−CH3を表す場合、R2は−CO2Hを表さない;
(o)X、ZおよびMがすべて直接結合を表し、R3が水素を表す場合、R2は、R1が非置換フェニルを表すときは1−ピペリジニルを表さない、
式Iの化合物、
またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩。
【請求項2】
医薬品としての使用のための、式I:
[式中、
Bは、−S−、−S(O)−またはSO2−を表し;
Zは、直接結合、−(CH2)n−O−、−(CH2)n−S−、−(CH2)n−N(Ra)−、−(CH2)n1−S(O)−、−(CH2)n−SO2−、−(CH2)n−NH−SO2−、−(CH2)n1−SO2−NH−、−(CH2)n−N(Ra)−CO−、−(CH2)n−NH−CO−NH−または−(CH2)n−CO−N(Ra)−を表し;
nは、ここで使用される各々の場合に、0、1または2を表し;
n1は、ここで使用される各々の場合に、1または2を表し;
Mは、直接結合または、ハロ、−ORb、−SRbおよび−N(Rb)2から独立して選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されたC1〜8アルキレンを表し;
R1は、水素、ハロゲン、−CN、−CO2H、C1〜8アルキル(A1から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されている)、C3〜6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(後の2つの基は、それぞれB1およびB2から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されている)、アリールまたはヘテロアリール(後の2つの基は、それぞれB3およびB4から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されている)を表し;
Xは、直接結合、−(CH2)m−O−、−(CH2)m−S−、−(CH2)m−N(Rd)−、−S(O)−、−(CH2)m−SO2−、−(CH2)m−NH−SO2−、−(CH2)m−SO2−NH−、−(CH2)m−NH−CO−、−(CH2)m−CO−N(Rd)−、−(CH2)m−NH−CO−NH−またはA2から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されたC1〜8アルキレンを表し;
mは、ここで使用される各々の場合に、0、1または2を表し;
R2は、水素、ハロ、−CO2H、C1〜8アルキル(A3から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されている)または−T−Qを表し;
Tは、直接結合またはA4から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されたC1〜3アルキレンリンカー基を表し;
Qは、C3〜6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(後の2つの基は、それぞれB5およびB6から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されている)、アリールまたはヘテロアリール(後の2つの基は、それぞれB7およびB8から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されている)を表すが;
但し、
(i)Xが直接結合を表す場合、R2は水素またはハロを表さず;そして
(ii)ZおよびMの両方が直接結合を表す場合、R1は水素を表さず;そして
(iii)ZおよびMのどちらかが直接結合を表す場合、R1はハロを表さず;
A1、A2、A3およびA4は、独立して、ハロ、−ORe、−S−C1〜4アルキル、−N(Re)2、−C(O)2Re、−C(O)N(Re)2、−N(Re)−C(O)−Re、−C(O)Re、−CN、−SO2N(Re)2および/またはフェニル(1もしくはそれ以上のハロもしくは−ORe置換基によって任意に置換されている)を表し;
B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7およびB8は、独立して、ハロ、−ORe、−C(O)2Re、−C(O)Re、−C(O)N(Re)2、−N(Re)−C(O)−Re、−CN、−S(O)2Re、−S(O)2N(Re)2、−N(Re)2および/または、ハロ、−OReおよび−C(O)2Reから選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されたC1〜4アルキルを表すか;または
B1、B2、B5およびB6は、選択的に且つ独立して=Oを表してもよく;
R3は、水素、ハロ、−Rf、−ORf、−SRf、シアノまたは−N(Rf)2を表し;
Ra、Rb、Rd、ReおよびRfは、独立して、ここで使用される各々の場合に、水素、フェニル(1もしくはそれ以上のハロおよび/もしくはC1〜3アルキル置換基によって任意に置換されている)、および/または、ハロ、−ORhおよび−N(Rh)2から選択される1もしくはそれ以上の置換基で任意に置換されたC1〜4アルキルを表し;
Rhは、ここで使用される各々の場合に、水素または、1もしくはそれ以上のハロ原子によって任意に置換されたC1〜3アルキルを表す]
の化合物、
またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩であって、
但し、Bが−S−を表す場合:
(b)Z、MおよびXが直接結合を表し、R1およびR3が−CH3を表す場合、R2は−OHによって置換されたメチルを表さない;
(f)Z、MおよびXが直接結合を表し、R1およびR3が−CH3を表す場合、R2は−CO2H(またはそのエチルエステル)を表さない;
(h)Z、MおよびXが直接結合を表す場合、
(I)R1が4−クロロフェニルまたは非置換フェニルを表すとき、R2は非置換フェニルまたは4−クロロフェニルを表さない;
(II)R1が4−メトキシフェニルを表すとき、R2は4−クロロフェニルまたは非置換フェニルを表さない;
(i)ZおよびMが直接結合を表し、R1が−CH3を表し、Xが−CH=CH−(すなわちエテニレン)を表し、そしてR2が−CO2Hを表す場合、R3はtert−ブチルまたはメチルを表さない、
医薬品としての使用のための、式Iの化合物、
またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩。
【請求項3】
B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7およびB8が、独立して、ハロ、−ORe、−C(O)2Re、−C(O)Re、−C(O)N(Re)2、−CN、−S(O)2Re、−S(O)2N(Re)2、−N(Re)2および/または、ハロ、−OReおよび−C(O)2Reから選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されたC1〜4アルキルを表すか;または
B1、B2、B5およびB6が、選択的に且つ独立して=Oを表してもよく;
Ra、Rb、Rd、ReおよびRf(例えばRa、Rb、RdおよびRf)が、独立して、ここで使用される各々の場合に、水素および/または、ハロおよび−ORhから選択される1もしくはそれ以上の置換基で任意に置換されたC1〜4アルキルを表し;
Zが−(CH2)n−N(Ra)−CO−を表す場合、Raは水素を表す、
請求項1または請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
Zが直接結合、−O−、−S−、−(CH2)n−N(Ra)−または−(CH2)n−N(H)−C(O)−を表す、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
Mが直接結合またはC1〜3アルキレンを表す、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
R1が、−CO2Hまたはそのアミド;A1によって任意に置換されたC1〜6アルキル;B1によって任意に置換されたC3〜6シクロアルキル;B2によって任意に置換されたヘテロシクロアルキル;B3によって任意に置換されたアリール;またはB4によって任意に置換されたヘテロアリールを表す、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
A1〜A4が、独立して、ハロ、−ORe、−CO2Re、−N(Re)−C(O)−Reまたは−OReによって任意に置換されたフェニルを表す、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
Xが、直接結合、−O−、−(CH2)m−N(Rd)−、−(CH2)m−N(H)−CO、−(CH2)m−CO−N(Rd)−、−(CH2)m−NH−SO2−またはC1〜3アルキレンを表す、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
RaおよびRdが独立してHを表す、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項10】
mおよびnが独立して0を表す、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項11】
R2が、ハロ;A3によって任意に置換されたC1〜6アルキル;C3〜6シクロアルキル;B6によって任意に置換されたヘテロシクロアルキル;B7によって任意に置換されたアリール;またはB8によって任意に置換されたヘテロアリールを表す、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項12】
B1〜B8が、独立して、ハロ、−ORe、−C(O)2Re、−C(O)Re、−CN、−S(O)2Re、−S(O)2N(Re)2、−N(Re)2および/または、アルキル基がハロ、−OReまたは−C(O)2Reから選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されたC1〜3アルキルを表すか;またはB1、B2、B5およびB6が、選択的に且つ独立して=Oを表してもよい、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項13】
Ra、Rb、Rd、ReおよびRfが、独立して、水素または、1もしくはそれ以上のハロ原子によって任意に置換されたC1〜3アルキルを表す、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項14】
RhがHまたはC1〜2アルキルを表す、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項15】
R3が水素、C1〜2アルキルまたはフルオロを表す、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項16】
医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物として、請求項2または3〜15(請求項2に従属して)のいずれか一項で定義される式Iの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩を含有する医薬製剤。
【請求項17】
PIMファミリーキナーゼおよび/またはPI3−Kの阻害が望ましいおよび/または必要とされる疾患の治療における使用のための、但し書きなしに請求項1〜15のいずれか一項で定義される化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩。
【請求項18】
PIMファミリーキナーゼおよび/またはPI3−Kの阻害が望ましいおよび/または必要とされる疾患の治療のための薬剤を製造するための、但し書きなしに請求項1〜15のいずれか一項で定義される式Iの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩の使用。
【請求項19】
疾患が、癌、炎症性疾患、免疫抑制、良性前立腺増殖症、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、術後狭窄および再狭窄、ウイルス疾患、寄生生物疾患または神経変性障害である、請求項17に記載の化合物または請求項18に記載の使用。
【請求項20】
疾患が癌である、請求項19に記載の化合物または使用。
【請求項21】
請求項19または請求項20で定義される疾患の治療における使用のための、但し書きなしに請求項1〜15のいずれか一項で定義される化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩。
【請求項22】
PIMファミリーキナーゼおよび/またはPI3−Kの阻害が望ましいおよび/または必要とされる疾患の治療の方法であって、但し書きなしに請求項1〜15のいずれか一項で定義される式Iの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩の治療有効量を、そのような状態に罹患しているまたは罹患しやすい患者に投与することを含む方法。
【請求項23】
(A)但し書きなしに請求項1〜15のいずれか一項で定義される式Iの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩;ならびに
(B)癌および/または増殖性疾患の治療の治療において有用な他の治療薬
を含有し、成分(A)と(B)の各々が医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物として製剤される複合薬。
【請求項24】
但し書きなしに請求項1〜15のいずれか一項で定義される式Iの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩、癌および/または増殖性疾患の治療において有用な別の治療薬、ならびに医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含有する医薬製剤を含む、請求項23に記載の複合薬。
【請求項25】
以下の成分:
(a)医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物として、但し書きなしに請求項1〜15のいずれか一項で定義される式Iの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩を含有する医薬製剤;ならびに
(b)医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物として癌および/または増殖性疾患の治療において有用な別の治療薬を含有する医薬製剤
を含むパーツのキットを含み、成分(a)と(b)が各々他方と共に投与するのに適した形態で提供される、請求項23に記載の複合薬。
【請求項26】
請求項1で定義される式Iの化合物を製造するための工程であって、
(i)Xが直接結合を表し、そしてR2が、任意に置換されたC1〜8アルキル、C3〜6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルを表す式Iの化合物に関して、またはXがC1〜8アルキレンリンカー基を表し、そしてR2が請求項1で定義したとおりである式Iの化合物に関して、式II:
[式中、L1は適切な脱離基を表し、そしてZ、M、R1、BおよびR3は請求項1で定義したとおりである]
の対応する化合物と、式III:
の化合物または式IV:
[それぞれ、式中、L2は、−B(OH)2、−B(ORWX)2、−Sn(RWX)3[各々のRWXは独立してC1〜6アルキル基を表すか、または−B(ORWX)2の場合、それぞれのRWX基は共に連結して4員もしくは6員環式基を形成してもよい]を表し、Xaは直接結合を表し、R2aは、そのすべてが請求項1で定義したように任意に置換されている、C1〜8アルキル、C3〜6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表し、XbはC1〜8アルキレン(請求項1のXの定義におけるように任意に置換されている)を表し、そしてR2は請求項1で定義したとおりである]
の化合物との反応;
(ii)Xが−O−、−S−または−N(Rd)を表す式Iの化合物に関して、前記で定義した式IIの化合物と、式V:
[式中、Xcは−O−、−S−または−N(Rd)を表し、そしてR2は請求項1で定義したとおりである]
の化合物との反応;
(iii)Zが−(CH2)n−N(Ra)−または−(CH2)n−O−を表し、Mが直接結合を表し、そしてR1が、任意に置換されたC1〜8アルキル、C3〜6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表す式Iの化合物に関して、Zが−(CH2)n−N(Ra)−または−(CH2)n−O−を表し、Mが直接結合を表し、そしてR1がHを表す式Iの対応する化合物と、式VI:
[式中、L1は前記で定義したとおりであり、そしてR1aは、そのすべてが、請求項1で対応するR1置換基に関して定義したように任意に置換されている、C1〜8アルキル、C3〜6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表す]
の化合物との反応;
(iv)Zが−O−、−S−または−(CH2)n−N(Ra)−[式中、nは0を表す]を表す式Iの化合物に関して、式VII:
[式中、B、X、R2およびR3は請求項1で定義したとおりであり、そしてL1は前記で定義したとおりである]
の化合物と、式VIII:
[式中、Zaは−O−、−S−または−N(Ra)を表し、そしてRa、R1およびMは請求項1で定義したとおりである]
の化合物との反応;
(v)Zが直接結合を表し、そしてMが、前記で定義したように任意に置換されたC1〜8アルキレンを表す式Iの化合物に関して、前記で定義した式VIIIの化合物と、式IX:
[式中、Maは、ハロ、−ORb、−SRbおよび−N(Rb)2から選択される1またはそれ以上の置換基によって任意に置換されたC1〜8アルキレンを表し、そしてR1およびL1は前記で定義したとおりである]
の化合物との、例えば工程段階(i)に関して前記で述べたような反応条件下での、反応;
(vi)B、ZまたはXが−S(O)−または−S(O)2を表す式Iの化合物に関して、B、ZまたはXが−S−を表す式Iの対応する化合物の酸化;
(vii)Zが−NHS(O)2、−NHC(O)−または−NHC(O)NH−を表す式Iの化合物に関して、Zが−N(Ra)−を表し、RaがHを表し、Mが直接結合を表し、そしてR1が水素を表す式Iの対応する化合物と、式X:
[式中、L1は前記で定義したとおりであり、Q1は−S(O)2−、−C(O)−または−C(O)NH−を表し、そしてMおよびR1は請求項1で定義したとおりである]
の化合物との反応;
(viii)Xが−NH−を表し、そしてR2が任意に置換されたC1〜8アルキルを表す式Iの化合物に関して、Xが−NH−を表し、そしてR2が水素を表す式Iの対応する化合物と、式XI:
[式中、R2bは、A3[A3は請求項1で定義されている]から選択される1またはそれ以上の置換基によって任意に置換されたC1〜7アルキルを表す]
の化合物との還元的アミノ化;
(ix)Xが−CH2−NH−を表す式Iの化合物に関して、式XII:
[式中、Z、M、R1、BおよびR3は請求項1で定義したとおりである]
の化合物と、式XIII:
[式中、R2は請求項1で定義したとおりである]
の化合物との還元的アミノ化;
(x)Xが−CH2−N(Rd)−を表し、そしてR2が水素または、任意に置換されたC1〜8アルキルを表すが、但し、R2およびRdの少なくとも1つは水素以外である(それゆえ第二級または第三級アミンを形成する)式Iの化合物に関して、または−X−R2が−CH2−ヘテロシクロアルキル[ヘテロシクロアルキル基は、ヘテロシクロアルキル基の窒素原子を介して関連する−CH2−部分に結合している(それゆえ第三級アミノ部分、例えば−CH2−[4−モルホリニル]を形成する)]を表す式Iの化合物に関して、式XIIIA:
[式中、Z、M、R1、BおよびR3は請求項1で定義したとおりである]
の化合物と、ホルムアルデヒドおよび式XIIIB:
[式中、Xdは−N(Rd)−を表し、そしてR2dは水素または、C1〜8アルキル(A3から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されている)を表すが、但し、RdおよびR2dの少なくとも1つは水素以外である(それゆえ第二級または第三級アミンを形成する)の化合物、または式XIIIC:
[式中、hetaは、環式基に不可欠な−N(H)−部分を含むヘテロシクロアルキル基を表す]
の化合物との反応;
(xi)Xが−CH2−O−を表し、そしてR2が水素を表す式Iの化合物に関して、前記で定義した式XIIの対応する化合物の還元;
(xii)Xが−(CH2)m−C(O)N(Rd)−を表す式Iの化合物に関して、式Iの化合物に対応するが、Xが−(CH2)m−C(O)OHを表す化合物と、式XIV:
[式中、RdおよびR2は請求項1で定義したとおりである]
の化合物との反応;
(xiii)−CH2−基が存在する式Iの化合物に関して、−C(OH)−基が存在する式Iの対応する化合物の還元;
(xiv)Xが、−OHによって置換されたメチレンを表し、そしてR2が、任意に置換されたC1〜8アルキル、C3〜6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表す式Iの化合物に関して、前記で定義した式XIIの化合物と、式XV:
[式中、M1は適切なアルカリ金属基、−Mg−ハロゲン化物または亜鉛ベースの基を表し、そしてR2aは請求項1で定義したR2を表すが、但し、水素、ハロまたは−COOHを表さない(すなわちR2aは前記で定義したとおりである)]
の化合物との反応;
(xv)−NH2基が存在する式Iの化合物に関して、−NO2基が存在する式Iの対応する化合物の還元;
(xvi)−X−R2が−C(O)OHを表す式Iの化合物は、前記で定義した式XIIの対応する化合物の酸化によって製造され得る;
(xvii)Xが−(CH2)m−S(O)2N(H)−を表す式Iの化合物は、式Iの化合物に対応するが、−X−R2が−(CH2)m−S(O)2OH(またはその活性化誘導体)を表す化合物と、前記で定義したとおりであるが、Rdが水素を表す式XIVの化合物との反応によって製造され得る
を含む工程。
【請求項27】
請求項2〜15のいずれか一項(請求項2に依存して)で定義される式Iの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩を、医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせることを含む、請求項16で定義される医薬製剤の製造のための工程。
【請求項28】
但し書きなしに請求項1〜15のいずれか一項で定義される式Iの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩を、癌および/または増殖性疾患の治療において有用なその他の治療薬、ならびに少なくとも1つの医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせることを含む、請求項23〜25のいずれか一項で定義される複合薬の製造のための工程。
【請求項1】
式I:
[式中、
Bは、−S−、−S(O)−またはSO2−を表し;
Zは、直接結合、−(CH2)n−O−、−(CH2)n−S−、−(CH2)n−N(Ra)−、−(CH2)n1−S(O)−、−(CH2)n−SO2−、−(CH2)n−NH−SO2−、−(CH2)n1−SO2−NH−、−(CH2)n−N(Ra)−CO−、−(CH2)n−NH−CO−NH−または−(CH2)n−CO−N(Ra)−を表し;
nは、ここで使用される各々の場合に、0、1または2を表し;
n1は、ここで使用される各々の場合に、1または2を表し;
Mは、直接結合または、ハロ、−ORb、−SRbおよび−N(Rb)2から独立して選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されたC1〜8アルキレンを表し;
R1は、水素、ハロゲン、−CN、−CO2H、C1〜8アルキル(A1から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されている)、C3〜6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(後の2つの基は、それぞれB1およびB2から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されている)、アリールまたはヘテロアリール(後の2つの基は、それぞれB3およびB4から選択される1もしくはそれ以上の置換基で任意に置換されている)を表し;
Xは、直接結合、−(CH2)m−O−、−(CH2)m−S−、−(CH2)m−N(Rd)−、−S(O)−、−(CH2)m−SO2−、−(CH2)m−NH−SO2−、−(CH2)m−SO2−NH−、−(CH2)m−NH−CO−、−(CH2)m−CO−N(Rd)−、−(CH2)m−NH−CO−NH−または、A2から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されたC1〜8アルキレンを表し;
mは、ここで使用される各々の場合に、0、1または2を表し;
R2は、水素、ハロ、−CO2H、C1〜8アルキル(A3から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されている)または−T−Qを表し;
Tは、直接結合または、A4から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されたC1〜3アルキレンリンカー基を表し;
Qは、C3〜6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(後の2つの基は、それぞれB5およびB6から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されている)、アリールまたはヘテロアリール(後の2つの基は、それぞれB7およびB8から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されている)を表すが;
但し、
(i)Xが直接結合を表す場合、R2は水素またはハロを表さず;そして
(ii)ZおよびMの両方が直接結合を表す場合、R1は水素を表さず;そして
(iii)ZおよびMのどちらかが直接結合を表す場合、R1はハロを表さず;
A1、A2、A3およびA4は、独立して、ハロ、−ORe、−S−C1〜4アルキル、−N(Re)2、−C(O)2Re、−C(O)N(Re)2、−N(Re)−C(O)−Re、−C(O)Re、−CN、−SO2N(Re)2および/またはフェニル(1もしくはそれ以上のハロおよび/もしくは−ORe置換基によって任意に置換されている)を表し;
B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7およびB8は、独立して、ハロ、−ORe、−C(O)2Re、−C(O)Re、−C(O)N(Re)2、−N(Re)−C(O)−Re、−CN、−S(O)2Re、−S(O)2N(Re)2、−N(Re)2および/または、ハロ、−OReおよび−C(O)2Reから選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されたC1〜4アルキルを表すか;または
B1、B2、B5およびB6は、選択的に且つ独立して=Oを表してもよく;
R3は、水素、ハロ、−Rf、−ORf、−SRf、シアノまたは−N(Rf)2を表し;
Ra、Rb、Rd、ReおよびRfは、独立して、ここで使用される各々の場合に、水素、フェニル(1もしくはそれ以上のハロおよび/もしくはC1〜3アルキル置換基によって任意に置換されている)、および/または、ハロ、−ORhおよび−N(Rh)2から選択される1もしくはそれ以上の置換基で任意に置換されたC1〜4アルキルを表し;
Rhは、ここで使用される各々の場合に、水素または、1もしくはそれ以上のハロ原子によって任意に置換されたC1〜3アルキルを表す]
の化合物、
またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩であって、
但し、Bが−S−を表す場合:
(a)Xが直接結合を表し、R2が非置換フェニルを表し、R3が水素を表し、Mが−(CH2)2−を表し、そしてR1がブロモを表す場合、Zは−S−を表さない;
(b)Z、MおよびXが直接結合を表し、R1およびR3が−CH3を表す場合、R2は、−OHによって置換されたメチルを表さない;
(c)ZおよびMの両方が直接結合を表す場合、
(I)R2は、Xが−S−または−SO2−を表し、
(A)R1が−CH2CH3を表し、そしてR3が−CH2CH3または−CH3を表すか;または
(B)R1が−CH3を表し、そしてR3が−CH2CH3、−CH3またはClを表す
とき、非置換1,2,4−トリアゾール−3−イルを表さないか;または
(II)R2は、Xが−SO2−を表し、
(A)R1が−CH2CH3を表し、そしてR3が−CH2CH3または−CH3を表す;
(B)R1が−CH3を表し、そしてR3が−CH2CH3、−CH3またはClを表す
とき、−C(O)N(CH2CH3)2によって1位で置換された1,2,4−トリアゾール−3−イルを表さない;
(d)ZおよびMが直接結合を表し、R3が−CH3を表す場合;
(I)R1が4−メトキシフェニルを表すとき、−X−R2は、−CH2−C(O)OCH3、−C(=C(H)−OCH3)−C(O)−NHCH3、−C(=C(H)−CH2CH3)−C(O)−OCH3または−C(=C(H)−OCH3)−C(O)−OCH3を表さない;
(II)R1がtert−ブチルを表すとき、−X−R2は−C(=C(H)−OCH3)−C(O)−OCH3を表さない;
(e)ZおよびMが直接結合を表し、R1が−CH3を表し、R3が水素を表す場合、R2は、Xが直接結合を表すときは非置換フェニルを表さない;
(f)Z、MおよびXが直接結合を表し、R1およびR3が−CH3を表す場合、R2は−CO2H(またはそのエチルエステル)を表さない;
(g)ZおよびMが直接結合を表し、R1およびR3がtert−ブチルを表す場合、R2は、Xが−NH−を表すときは水素を表さない;
(h)Z、MおよびXが直接結合を表す場合、
(I)R1が4−クロロフェニルまたは非置換フェニルを表すとき、R2は非置換フェニルまたは4−クロロフェニルを表さない;
(II)R1が4−メトキシフェニルを表すとき、R2は4−クロロフェニルまたは非置換フェニルを表さない;
(i)ZおよびMが直接結合を表し、R1が−CH3を表し、Xが−CH=CH−(すなわちエテニレン)を表し、そしてR2が−CO2Hを表す場合、R3はtert−ブチルまたはメチルを表さない;
(j)Z、MおよびXが直接結合を表し、R3がHを表す場合:
(I)R2は、R1がペンチル、ブチルまたはイソプロピルを表すときは4−フルオロ−1−ナフチルを表さない;
(II)R2は、R1がペンチル、メチルまたはエチルを表すときは3−クロロ−4−フルオロ−1−ナフチルを表さない;
(III)R2は、R1がペンチル、メチル、エチルまたはn−プロピルを表すときは3−メチル−4−フルオロ−1−ナフチルを表さない;
(IV)R2は、R1がトリフルオロメチルを表すときは2−メチル−4−フルオロ−1−ナフチルを表さない;
(k)XおよびMが直接結合を表し、R2がメチルを表し、R3がエチルを表す場合:
(I)Zが−NHC(O)−を表すとき、R1は非置換メチルまたは−C(O)CH3によって置換されたメチルを表さない;
(II)Zが−NH−を表すとき、R1は水素を表さない;
(l)X、MおよびZがすべて直接結合を表し、R1およびR3が−CH3を表す場合、R2は、−CH3、−CO2Hまたは非置換フェニルを表さない;
(m)Xが直接結合を表し、Zが−S−を表し、Mが−CH2−(すなわちメチレン)を表し、そしてR1が非置換フェニルを表す場合:
(I)R3が−CH3を表すとき、R2は−CO2CH2CH3を表さないか;または
(II)R3が水素を表すとき、R2は−CH3を表さない;
(n)X、MおよびZが直接結合を表し、R1が−CH2CH3を表し、そしてR3が−CH3を表す場合、R2は−CO2Hを表さない;
(o)X、ZおよびMがすべて直接結合を表し、R3が水素を表す場合、R2は、R1が非置換フェニルを表すときは1−ピペリジニルを表さない、
式Iの化合物、
またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩。
【請求項2】
医薬品としての使用のための、式I:
[式中、
Bは、−S−、−S(O)−またはSO2−を表し;
Zは、直接結合、−(CH2)n−O−、−(CH2)n−S−、−(CH2)n−N(Ra)−、−(CH2)n1−S(O)−、−(CH2)n−SO2−、−(CH2)n−NH−SO2−、−(CH2)n1−SO2−NH−、−(CH2)n−N(Ra)−CO−、−(CH2)n−NH−CO−NH−または−(CH2)n−CO−N(Ra)−を表し;
nは、ここで使用される各々の場合に、0、1または2を表し;
n1は、ここで使用される各々の場合に、1または2を表し;
Mは、直接結合または、ハロ、−ORb、−SRbおよび−N(Rb)2から独立して選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されたC1〜8アルキレンを表し;
R1は、水素、ハロゲン、−CN、−CO2H、C1〜8アルキル(A1から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されている)、C3〜6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(後の2つの基は、それぞれB1およびB2から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されている)、アリールまたはヘテロアリール(後の2つの基は、それぞれB3およびB4から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されている)を表し;
Xは、直接結合、−(CH2)m−O−、−(CH2)m−S−、−(CH2)m−N(Rd)−、−S(O)−、−(CH2)m−SO2−、−(CH2)m−NH−SO2−、−(CH2)m−SO2−NH−、−(CH2)m−NH−CO−、−(CH2)m−CO−N(Rd)−、−(CH2)m−NH−CO−NH−またはA2から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されたC1〜8アルキレンを表し;
mは、ここで使用される各々の場合に、0、1または2を表し;
R2は、水素、ハロ、−CO2H、C1〜8アルキル(A3から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されている)または−T−Qを表し;
Tは、直接結合またはA4から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されたC1〜3アルキレンリンカー基を表し;
Qは、C3〜6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(後の2つの基は、それぞれB5およびB6から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されている)、アリールまたはヘテロアリール(後の2つの基は、それぞれB7およびB8から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されている)を表すが;
但し、
(i)Xが直接結合を表す場合、R2は水素またはハロを表さず;そして
(ii)ZおよびMの両方が直接結合を表す場合、R1は水素を表さず;そして
(iii)ZおよびMのどちらかが直接結合を表す場合、R1はハロを表さず;
A1、A2、A3およびA4は、独立して、ハロ、−ORe、−S−C1〜4アルキル、−N(Re)2、−C(O)2Re、−C(O)N(Re)2、−N(Re)−C(O)−Re、−C(O)Re、−CN、−SO2N(Re)2および/またはフェニル(1もしくはそれ以上のハロもしくは−ORe置換基によって任意に置換されている)を表し;
B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7およびB8は、独立して、ハロ、−ORe、−C(O)2Re、−C(O)Re、−C(O)N(Re)2、−N(Re)−C(O)−Re、−CN、−S(O)2Re、−S(O)2N(Re)2、−N(Re)2および/または、ハロ、−OReおよび−C(O)2Reから選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されたC1〜4アルキルを表すか;または
B1、B2、B5およびB6は、選択的に且つ独立して=Oを表してもよく;
R3は、水素、ハロ、−Rf、−ORf、−SRf、シアノまたは−N(Rf)2を表し;
Ra、Rb、Rd、ReおよびRfは、独立して、ここで使用される各々の場合に、水素、フェニル(1もしくはそれ以上のハロおよび/もしくはC1〜3アルキル置換基によって任意に置換されている)、および/または、ハロ、−ORhおよび−N(Rh)2から選択される1もしくはそれ以上の置換基で任意に置換されたC1〜4アルキルを表し;
Rhは、ここで使用される各々の場合に、水素または、1もしくはそれ以上のハロ原子によって任意に置換されたC1〜3アルキルを表す]
の化合物、
またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩であって、
但し、Bが−S−を表す場合:
(b)Z、MおよびXが直接結合を表し、R1およびR3が−CH3を表す場合、R2は−OHによって置換されたメチルを表さない;
(f)Z、MおよびXが直接結合を表し、R1およびR3が−CH3を表す場合、R2は−CO2H(またはそのエチルエステル)を表さない;
(h)Z、MおよびXが直接結合を表す場合、
(I)R1が4−クロロフェニルまたは非置換フェニルを表すとき、R2は非置換フェニルまたは4−クロロフェニルを表さない;
(II)R1が4−メトキシフェニルを表すとき、R2は4−クロロフェニルまたは非置換フェニルを表さない;
(i)ZおよびMが直接結合を表し、R1が−CH3を表し、Xが−CH=CH−(すなわちエテニレン)を表し、そしてR2が−CO2Hを表す場合、R3はtert−ブチルまたはメチルを表さない、
医薬品としての使用のための、式Iの化合物、
またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩。
【請求項3】
B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7およびB8が、独立して、ハロ、−ORe、−C(O)2Re、−C(O)Re、−C(O)N(Re)2、−CN、−S(O)2Re、−S(O)2N(Re)2、−N(Re)2および/または、ハロ、−OReおよび−C(O)2Reから選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されたC1〜4アルキルを表すか;または
B1、B2、B5およびB6が、選択的に且つ独立して=Oを表してもよく;
Ra、Rb、Rd、ReおよびRf(例えばRa、Rb、RdおよびRf)が、独立して、ここで使用される各々の場合に、水素および/または、ハロおよび−ORhから選択される1もしくはそれ以上の置換基で任意に置換されたC1〜4アルキルを表し;
Zが−(CH2)n−N(Ra)−CO−を表す場合、Raは水素を表す、
請求項1または請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
Zが直接結合、−O−、−S−、−(CH2)n−N(Ra)−または−(CH2)n−N(H)−C(O)−を表す、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
Mが直接結合またはC1〜3アルキレンを表す、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
R1が、−CO2Hまたはそのアミド;A1によって任意に置換されたC1〜6アルキル;B1によって任意に置換されたC3〜6シクロアルキル;B2によって任意に置換されたヘテロシクロアルキル;B3によって任意に置換されたアリール;またはB4によって任意に置換されたヘテロアリールを表す、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
A1〜A4が、独立して、ハロ、−ORe、−CO2Re、−N(Re)−C(O)−Reまたは−OReによって任意に置換されたフェニルを表す、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
Xが、直接結合、−O−、−(CH2)m−N(Rd)−、−(CH2)m−N(H)−CO、−(CH2)m−CO−N(Rd)−、−(CH2)m−NH−SO2−またはC1〜3アルキレンを表す、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
RaおよびRdが独立してHを表す、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項10】
mおよびnが独立して0を表す、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項11】
R2が、ハロ;A3によって任意に置換されたC1〜6アルキル;C3〜6シクロアルキル;B6によって任意に置換されたヘテロシクロアルキル;B7によって任意に置換されたアリール;またはB8によって任意に置換されたヘテロアリールを表す、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項12】
B1〜B8が、独立して、ハロ、−ORe、−C(O)2Re、−C(O)Re、−CN、−S(O)2Re、−S(O)2N(Re)2、−N(Re)2および/または、アルキル基がハロ、−OReまたは−C(O)2Reから選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されたC1〜3アルキルを表すか;またはB1、B2、B5およびB6が、選択的に且つ独立して=Oを表してもよい、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項13】
Ra、Rb、Rd、ReおよびRfが、独立して、水素または、1もしくはそれ以上のハロ原子によって任意に置換されたC1〜3アルキルを表す、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項14】
RhがHまたはC1〜2アルキルを表す、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項15】
R3が水素、C1〜2アルキルまたはフルオロを表す、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項16】
医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物として、請求項2または3〜15(請求項2に従属して)のいずれか一項で定義される式Iの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩を含有する医薬製剤。
【請求項17】
PIMファミリーキナーゼおよび/またはPI3−Kの阻害が望ましいおよび/または必要とされる疾患の治療における使用のための、但し書きなしに請求項1〜15のいずれか一項で定義される化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩。
【請求項18】
PIMファミリーキナーゼおよび/またはPI3−Kの阻害が望ましいおよび/または必要とされる疾患の治療のための薬剤を製造するための、但し書きなしに請求項1〜15のいずれか一項で定義される式Iの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩の使用。
【請求項19】
疾患が、癌、炎症性疾患、免疫抑制、良性前立腺増殖症、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、術後狭窄および再狭窄、ウイルス疾患、寄生生物疾患または神経変性障害である、請求項17に記載の化合物または請求項18に記載の使用。
【請求項20】
疾患が癌である、請求項19に記載の化合物または使用。
【請求項21】
請求項19または請求項20で定義される疾患の治療における使用のための、但し書きなしに請求項1〜15のいずれか一項で定義される化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩。
【請求項22】
PIMファミリーキナーゼおよび/またはPI3−Kの阻害が望ましいおよび/または必要とされる疾患の治療の方法であって、但し書きなしに請求項1〜15のいずれか一項で定義される式Iの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩の治療有効量を、そのような状態に罹患しているまたは罹患しやすい患者に投与することを含む方法。
【請求項23】
(A)但し書きなしに請求項1〜15のいずれか一項で定義される式Iの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩;ならびに
(B)癌および/または増殖性疾患の治療の治療において有用な他の治療薬
を含有し、成分(A)と(B)の各々が医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物として製剤される複合薬。
【請求項24】
但し書きなしに請求項1〜15のいずれか一項で定義される式Iの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩、癌および/または増殖性疾患の治療において有用な別の治療薬、ならびに医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含有する医薬製剤を含む、請求項23に記載の複合薬。
【請求項25】
以下の成分:
(a)医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物として、但し書きなしに請求項1〜15のいずれか一項で定義される式Iの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩を含有する医薬製剤;ならびに
(b)医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合物として癌および/または増殖性疾患の治療において有用な別の治療薬を含有する医薬製剤
を含むパーツのキットを含み、成分(a)と(b)が各々他方と共に投与するのに適した形態で提供される、請求項23に記載の複合薬。
【請求項26】
請求項1で定義される式Iの化合物を製造するための工程であって、
(i)Xが直接結合を表し、そしてR2が、任意に置換されたC1〜8アルキル、C3〜6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルを表す式Iの化合物に関して、またはXがC1〜8アルキレンリンカー基を表し、そしてR2が請求項1で定義したとおりである式Iの化合物に関して、式II:
[式中、L1は適切な脱離基を表し、そしてZ、M、R1、BおよびR3は請求項1で定義したとおりである]
の対応する化合物と、式III:
の化合物または式IV:
[それぞれ、式中、L2は、−B(OH)2、−B(ORWX)2、−Sn(RWX)3[各々のRWXは独立してC1〜6アルキル基を表すか、または−B(ORWX)2の場合、それぞれのRWX基は共に連結して4員もしくは6員環式基を形成してもよい]を表し、Xaは直接結合を表し、R2aは、そのすべてが請求項1で定義したように任意に置換されている、C1〜8アルキル、C3〜6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表し、XbはC1〜8アルキレン(請求項1のXの定義におけるように任意に置換されている)を表し、そしてR2は請求項1で定義したとおりである]
の化合物との反応;
(ii)Xが−O−、−S−または−N(Rd)を表す式Iの化合物に関して、前記で定義した式IIの化合物と、式V:
[式中、Xcは−O−、−S−または−N(Rd)を表し、そしてR2は請求項1で定義したとおりである]
の化合物との反応;
(iii)Zが−(CH2)n−N(Ra)−または−(CH2)n−O−を表し、Mが直接結合を表し、そしてR1が、任意に置換されたC1〜8アルキル、C3〜6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表す式Iの化合物に関して、Zが−(CH2)n−N(Ra)−または−(CH2)n−O−を表し、Mが直接結合を表し、そしてR1がHを表す式Iの対応する化合物と、式VI:
[式中、L1は前記で定義したとおりであり、そしてR1aは、そのすべてが、請求項1で対応するR1置換基に関して定義したように任意に置換されている、C1〜8アルキル、C3〜6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表す]
の化合物との反応;
(iv)Zが−O−、−S−または−(CH2)n−N(Ra)−[式中、nは0を表す]を表す式Iの化合物に関して、式VII:
[式中、B、X、R2およびR3は請求項1で定義したとおりであり、そしてL1は前記で定義したとおりである]
の化合物と、式VIII:
[式中、Zaは−O−、−S−または−N(Ra)を表し、そしてRa、R1およびMは請求項1で定義したとおりである]
の化合物との反応;
(v)Zが直接結合を表し、そしてMが、前記で定義したように任意に置換されたC1〜8アルキレンを表す式Iの化合物に関して、前記で定義した式VIIIの化合物と、式IX:
[式中、Maは、ハロ、−ORb、−SRbおよび−N(Rb)2から選択される1またはそれ以上の置換基によって任意に置換されたC1〜8アルキレンを表し、そしてR1およびL1は前記で定義したとおりである]
の化合物との、例えば工程段階(i)に関して前記で述べたような反応条件下での、反応;
(vi)B、ZまたはXが−S(O)−または−S(O)2を表す式Iの化合物に関して、B、ZまたはXが−S−を表す式Iの対応する化合物の酸化;
(vii)Zが−NHS(O)2、−NHC(O)−または−NHC(O)NH−を表す式Iの化合物に関して、Zが−N(Ra)−を表し、RaがHを表し、Mが直接結合を表し、そしてR1が水素を表す式Iの対応する化合物と、式X:
[式中、L1は前記で定義したとおりであり、Q1は−S(O)2−、−C(O)−または−C(O)NH−を表し、そしてMおよびR1は請求項1で定義したとおりである]
の化合物との反応;
(viii)Xが−NH−を表し、そしてR2が任意に置換されたC1〜8アルキルを表す式Iの化合物に関して、Xが−NH−を表し、そしてR2が水素を表す式Iの対応する化合物と、式XI:
[式中、R2bは、A3[A3は請求項1で定義されている]から選択される1またはそれ以上の置換基によって任意に置換されたC1〜7アルキルを表す]
の化合物との還元的アミノ化;
(ix)Xが−CH2−NH−を表す式Iの化合物に関して、式XII:
[式中、Z、M、R1、BおよびR3は請求項1で定義したとおりである]
の化合物と、式XIII:
[式中、R2は請求項1で定義したとおりである]
の化合物との還元的アミノ化;
(x)Xが−CH2−N(Rd)−を表し、そしてR2が水素または、任意に置換されたC1〜8アルキルを表すが、但し、R2およびRdの少なくとも1つは水素以外である(それゆえ第二級または第三級アミンを形成する)式Iの化合物に関して、または−X−R2が−CH2−ヘテロシクロアルキル[ヘテロシクロアルキル基は、ヘテロシクロアルキル基の窒素原子を介して関連する−CH2−部分に結合している(それゆえ第三級アミノ部分、例えば−CH2−[4−モルホリニル]を形成する)]を表す式Iの化合物に関して、式XIIIA:
[式中、Z、M、R1、BおよびR3は請求項1で定義したとおりである]
の化合物と、ホルムアルデヒドおよび式XIIIB:
[式中、Xdは−N(Rd)−を表し、そしてR2dは水素または、C1〜8アルキル(A3から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されている)を表すが、但し、RdおよびR2dの少なくとも1つは水素以外である(それゆえ第二級または第三級アミンを形成する)の化合物、または式XIIIC:
[式中、hetaは、環式基に不可欠な−N(H)−部分を含むヘテロシクロアルキル基を表す]
の化合物との反応;
(xi)Xが−CH2−O−を表し、そしてR2が水素を表す式Iの化合物に関して、前記で定義した式XIIの対応する化合物の還元;
(xii)Xが−(CH2)m−C(O)N(Rd)−を表す式Iの化合物に関して、式Iの化合物に対応するが、Xが−(CH2)m−C(O)OHを表す化合物と、式XIV:
[式中、RdおよびR2は請求項1で定義したとおりである]
の化合物との反応;
(xiii)−CH2−基が存在する式Iの化合物に関して、−C(OH)−基が存在する式Iの対応する化合物の還元;
(xiv)Xが、−OHによって置換されたメチレンを表し、そしてR2が、任意に置換されたC1〜8アルキル、C3〜6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表す式Iの化合物に関して、前記で定義した式XIIの化合物と、式XV:
[式中、M1は適切なアルカリ金属基、−Mg−ハロゲン化物または亜鉛ベースの基を表し、そしてR2aは請求項1で定義したR2を表すが、但し、水素、ハロまたは−COOHを表さない(すなわちR2aは前記で定義したとおりである)]
の化合物との反応;
(xv)−NH2基が存在する式Iの化合物に関して、−NO2基が存在する式Iの対応する化合物の還元;
(xvi)−X−R2が−C(O)OHを表す式Iの化合物は、前記で定義した式XIIの対応する化合物の酸化によって製造され得る;
(xvii)Xが−(CH2)m−S(O)2N(H)−を表す式Iの化合物は、式Iの化合物に対応するが、−X−R2が−(CH2)m−S(O)2OH(またはその活性化誘導体)を表す化合物と、前記で定義したとおりであるが、Rdが水素を表す式XIVの化合物との反応によって製造され得る
を含む工程。
【請求項27】
請求項2〜15のいずれか一項(請求項2に依存して)で定義される式Iの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩を、医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせることを含む、請求項16で定義される医薬製剤の製造のための工程。
【請求項28】
但し書きなしに請求項1〜15のいずれか一項で定義される式Iの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩を、癌および/または増殖性疾患の治療において有用なその他の治療薬、ならびに少なくとも1つの医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせることを含む、請求項23〜25のいずれか一項で定義される複合薬の製造のための工程。
【公表番号】特表2010−540508(P2010−540508A)
【公表日】平成22年12月24日(2010.12.24)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−526362(P2010−526362)
【出願日】平成20年9月29日(2008.9.29)
【国際出願番号】PCT/GB2008/003287
【国際公開番号】WO2009/040552
【国際公開日】平成21年4月2日(2009.4.2)
【出願人】(510084219)セントロ ナシオナル デ インベスティガシオネス オンコロヒカス(セエネイオ) (5)
【氏名又は名称原語表記】CENTRO NACIONAL DE INVESTIGACIONES ONCOLOGICAS(CNIO)
【住所又は居所原語表記】Melchor Fernandez, Almagro 3, E−28029 Madrid Spain
【Fターム(参考)】
【公表日】平成22年12月24日(2010.12.24)
【国際特許分類】
【出願日】平成20年9月29日(2008.9.29)
【国際出願番号】PCT/GB2008/003287
【国際公開番号】WO2009/040552
【国際公開日】平成21年4月2日(2009.4.2)
【出願人】(510084219)セントロ ナシオナル デ インベスティガシオネス オンコロヒカス(セエネイオ) (5)
【氏名又は名称原語表記】CENTRO NACIONAL DE INVESTIGACIONES ONCOLOGICAS(CNIO)
【住所又は居所原語表記】Melchor Fernandez, Almagro 3, E−28029 Madrid Spain
【Fターム(参考)】
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