イミダゾ［２，１−Ｂ］［１，３，４］チアジアゾール誘導体
タンパク質または脂質キナーゼ（例えばＰＩ３Ｋ、特にクラスＩ ＰＩ３Ｋ）の阻害が望ましいおよび／または必要とされる疾患の治療、特に癌の治療において有用な、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が説明の中で与えられる意味を有する式（Ｉ）の化合物、およびその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物または塩が提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
［式中、
Ｒ１は：
（ｉ）Ａ１から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されたアリール；または
（ｉｉ）場合によりＡ２から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されたヘテロアリール
を表し；
Ｒ２は、水素または、場合により１もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ１−３アルキルを表し；
Ｒ３は、各々が、場合によりそれぞれＡ３およびＡ４から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている、アリールまたはヘテロアリールを表し；
各々のＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、独立して、ここで使用される各々の場合に、
（ｉ）Ｑ１；
（ｉｉ）両方が、場合により＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０ａ）およびＱ２から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている、Ｃ１−１２アルキルまたはヘテロシクロアルキル；または
（ｉｉｉ）両方が、場合によりＱ３から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている、アリールまたはヘテロアリール
を表し；
各々のＱ１、Ｑ２およびＱ３は、独立して、ここで使用される各々の場合に、
ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−ＯＲ１０ａ、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒ１０ａ、−Ｃ（＝Ｙ）−ＯＲ１０ａ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−ＯＣ（＝Ｙ）−Ｒ１０ａ、−ＯＣ（＝Ｙ）−ＯＲ１０ａ、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ１０ａ、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０ａ）（ＯＲ１１ａ）、−ＯＰ（ＯＲ１０ａ）（ＯＲ１１ａ）、−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−ＮＲ１２ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−ＮＲ１２ａＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０ａ、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０ａ、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１０ａ、Ｃ１−１２アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は、場合により＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）およびＥ１から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後の２つの基は、場合によりＥ２から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている）
を表し；
各々のＲ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、独立して、ここで使用される各々の場合に、水素、Ｃ１−１２アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は、場合により＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）およびＥ３から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後の２つの基は、場合によりＥ４から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている）を表すか；または
Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａの任意の適切な対は、共に連結されて、場合により１またはそれ以上のヘテロ原子（例えば、既に存在してもよいものに加えて、例えば酸素、窒素および硫黄から選択される１またはそれ以上のヘテロ原子）を含み、場合により１またはそれ以上の不飽和（例えば三重結合または、好ましくは二重結合）を含む、４〜２０（例えば４〜１２）員環を形成してもよく、前記環は、場合により＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）およびＥ５から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されており；
各々のＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４およびＥ５は、独立して、ここで使用される各々の場合に、
（ｉ）Ｑ４；
（ｉｉ）両方が、場合により＝ＯおよびＱ５から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている、Ｃ１−１２アルキルまたはヘテロシクロアルキル；または
（ｉｉｉ）両方が、場合によりＱ６から選択される１またはそれ以上の置換基に置換されている、アリールまたはヘテロアリール
を表し；
各々のＱ４、Ｑ５およびＱ６は、独立して、ここで使用される各々の場合に、
ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）−ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｙ）−Ｒ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）−ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２０、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−ＯＰ（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２０、Ｃ１−１２アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は、場合により＝ＯおよびＪ１から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後の２つの基は、場合によりＪ２から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている）
を表し；
各々のＹは、独立して、ここで使用される各々の場合に、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ２３を表し；
各々のＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、ここで使用される各々の場合に、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は、場合によりＪ３および＝Ｏから選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後の２つの基は、場合によりＪ４から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている）を表すか；または
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２の任意の適切な対は、共に連結されて、場合により１またはそれ以上のヘテロ原子（例えば、既に存在してもよいものに加えて、例えば酸素、窒素および硫黄から選択される１またはそれ以上のヘテロ原子）を含み、場合により１またはそれ以上の不飽和（例えば三重結合または、好ましくは二重結合）を含む、４〜２０（例えば４〜１２）員環を形成してもよく、前記環は、場合によりＪ５および＝Ｏから選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されており；
各々のＪ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５は、独立して、ここで使用される各々の場合に、
（ｉ）Ｑ７；
（ｉｉ）両方が、場合により＝ＯおよびＱ８から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている、Ｃ１−６アルキルまたはヘテロシクロアルキル；または
（ｉｉｉ）両方が、場合によりＱ９から選択される１またはそれ以上の置換基に置換されている、アリールまたはヘテロアリール
を表し；
各々のＱ７、Ｑ８およびＱ９は、独立して、ここで使用される各々の場合に、
ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ５０）Ｒ５１、−ＯＲ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）−Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）−ＯＲ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）Ｎ（Ｒ５０）Ｒ５１、−Ｎ（Ｒ５２）Ｃ（＝Ｙａ）Ｒ５１、−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０、−ＳＲ５０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５０または場合により１もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ１−６アルキルを表し；
各々のＹａは、独立して、ここで使用される各々の場合に、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ５３を表し；
各々のＲ５０、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３は、独立して、ここで使用される各々の場合に、水素または、場合によりフルオロ、−ＯＲ６０および−Ｎ（Ｒ６１）Ｒ６２から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルを表すか；または
Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２の任意の適切な対は（例えば同じ原子または隣接する原子に結合している場合）、共に連結されて、場合により１またはそれ以上のヘテロ原子（例えば、既に存在してもよいものに加えて、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子）を含み、場合により１またはそれ以上の不飽和（例えば三重結合または、好ましくは二重結合）を含む、３〜８員環を形成してもよく、前記環は、場合により＝ＯおよびＣ１−３アルキルから選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されており；
Ｒ６０、Ｒ６１およびＲ６２は、独立して水素または、場合により１もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ１−６アルキルを表し；
但し、Ｒ２がＨを表す場合、
（Ｉ）Ｒ１が４−クロロフェニルを表す場合、Ｒ３は非置換フェニルまたは４−クロロフェニルを表さず；
（ＩＩ）Ｒ１が４−メトキシフェニルを表す場合、Ｒ３は４−クロロフェニルまたは非置換フェニルを表さない］
の化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩。
【請求項２】
式中、Ｒ１が、Ａ１から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルを表す；および／またはＲ１が、場合によりＡ２から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されたヘテロアリールを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、Ｒ１および／またはＲ３によって定義される芳香族基が置換されている、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式中、Ｒ１および／またはＲ３が、パラ位および／またはメタ位に位置する１または２個の置換基で置換されている、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、独立してＱ１を表すか、あるいは、両方が場合により１またはそれ以上のＱ２置換基によって置換されている、Ｃ１−６アルキルまたはヘテロシクロアルキルを表してもよく（そして好ましくは、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は独立してＱ１を表し）；各々のＱ１、Ｑ２およびＱ３は、独立してＣ１−６アルキル（場合により１またはそれ以上のフルオロ原子によって置換されている）、５または６員ヘテロシクロアルキル基（場合によりＥ１から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている）、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−ＮＲ１２ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１ａ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０ａまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａを表し（そして好ましくは、Ｑ１はハロ（例えばフルオロ）、−ＣＮ、−ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０ａまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａを表し）；Ｑ２は、ハロ、−ＮＲ１２ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、Ｃ１−６アルキル（場合により１またはそれ以上のフルオロ原子によって置換されている）または−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０ａを表し；各々のＲ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａ は、独立して水素、Ｃ１−３アルキルまたはヘテロシクロアルキルを表すか（最後の２つの基は、場合によりＥ３から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている）（好ましくは各々のＲ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、独立して水素または、場合によりＥ３から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１−３アルキルを表す）；またはＲ１０ａは（例えば上記−ＮＲ１２ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａ基の一部として）、アリールまたはヘテロアリールを表してもよく；またはＲ１０ａおよびＲ１１ａは（例えば−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａの場合）、共に連結されて、場合により１個のさらなるヘテロ原子を含む５または、好ましくは６員環を形成してもよく（前記環は１またはそれ以上のＥ５置換基によって置換されていてもよい）；Ｒ１２ａは、Ｃ１−３アルキルまたは水素を表し；各々のＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４およびＥ５は、独立してＣ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は、場合により＝ＯおよびＱ５から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている）を表し（好ましくは、Ｅ１〜Ｅ５は、独立してＱ４を表す）；各々のＱ４、Ｑ５およびＱ６は、独立してハロ、−Ｃ（＝Ｙ）−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１または−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１を表し（好ましくは、Ｑ４は−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１または−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１を表す）；各々のＹは、独立して＝Ｏを表し；Ｒ２０およびＲ２１は、独立して水素またはＣ１−４アルキルを表すか；またはＲ２０およびＲ２１は、同じ窒素原子に結合している場合、共に連結されて、場合によりさらなるヘテロ原子を含む５または６員環を形成し；および／またはＲ２２は水素を表す、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
医薬としての使用のための、請求項１〜５のいずれか一項で定義される式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩。
【請求項７】
医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して、請求項１〜５のいずれか一項で定義される式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩を含有する医薬製剤。
【請求項８】
ＰＩ３−Ｋの阻害が望ましいおよび／または必要とされる疾患の治療における使用のための、請求項１〜５のいずれか一項で定義されるが前記但し書きを伴わない化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩。
【請求項９】
ＰＩ３−Ｋの阻害が望ましいおよび／または必要とされる疾患の治療のための医薬を製造するための、請求項１〜５のいずれか一項で定義されるが前記但し書きを伴わない式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩の使用。
【請求項１０】
疾患が、癌、免疫障害、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害、神経障害、閉塞性気道疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、免疫抑制、一般に臓器移植に関連する障害、ＡＩＤＳ関連疾患、良性前立腺肥大症、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、骨障害、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎および術後狭窄、再狭窄、脳卒中、糖尿病、肝腫大、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、破壊性骨障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘発性血小板凝集、慢性骨髄性白血病、肝疾患、Ｔ細胞活性化を含む病的免疫状態、ＣＮＳ障害、ならびに他の関連する疾患である、請求項８に記載の化合物または請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
ＰＩ３−Ｋの阻害が望ましいおよび／または必要とされる疾患の治療の方法であって、請求項１〜５のいずれか一項で定義されるが前記但し書きを伴わない式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩の治療有効量を、そのような状態に罹患しているまたは罹患しやすい患者に投与することを含む方法。
【請求項１２】
（Ａ）請求項１〜５のいずれか一項で定義されるが前記但し書きを伴わない式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩；および
（Ｂ）癌および／または増殖性疾患の治療において有用な別の治療薬
を含有し、成分（Ａ）および（Ｂ）の化合物の各々が医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して製剤される組合せ製品。
【請求項１３】
請求項１で定義される式Ｉの化合物の調製のための方法であって、
（ｉ）式ＩＩ：
［式中、Ｌ１は適切な脱離基を表し、そしてＲ１およびＲ２は請求項１で定義されたとおりである］の対応する化合物と、式ＩＩＩ：
［式中、Ｌ２は適切な基を表し、そしてＲ３は請求項１で定義されたとおりである］
の化合物との反応；
（ｉｉ）式ＩＶ：
［式中、Ｌ３は適切な脱離基を表し、そしてＲ２およびＲ３は請求項１で定義されたとおりである］の化合物と、式Ｖ：
［式中、Ｌ４は適切な脱離基を表す］
の化合物との反応；
（ｉｉｉ）Ｑ１〜Ｑ６置換基が存在し、そのような基が、適宜に、−ＯＲ１０ａまたは−ＯＲ２０［式中、Ｒ１０ａおよびＲ２０は水素を表さない］を表す式Ｉの化合物に関しては、Ｑ１〜Ｑ６が存在し、−ＯＲ１０ａおよび−ＯＲ２０（適宜に）［式中、Ｒ１０ａおよびＲ２０は水素を表さない］を表す式Ｉの対応する化合物と、式ＶＩ：
［式中、Ｌ５は適切な脱離基を表し、そしてＲｘはＲ１０ａまたはＲ２０（適宜に）を表すが、但し水素を表さない］
の化合物との反応
を含む方法。
【請求項１４】
請求項７で定義される医薬製剤の調製のための方法であって、請求項１〜５のいずれか一項で定義される式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩を、医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせることを含む方法。
【請求項１５】
請求項１２で定義される組合せ製品の調製のための方法であって、請求項１〜５のいずれか一項で定義されるが前記但し書きを伴わない式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩を、癌および／または増殖性疾患の治療において有用な他の治療薬ならびに少なくとも１つの医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせることを含む方法。
【請求項１】
式Ｉ：
［式中、
Ｒ１は：
（ｉ）Ａ１から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されたアリール；または
（ｉｉ）場合によりＡ２から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されたヘテロアリール
を表し；
Ｒ２は、水素または、場合により１もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ１−３アルキルを表し；
Ｒ３は、各々が、場合によりそれぞれＡ３およびＡ４から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている、アリールまたはヘテロアリールを表し；
各々のＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、独立して、ここで使用される各々の場合に、
（ｉ）Ｑ１；
（ｉｉ）両方が、場合により＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０ａ）およびＱ２から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている、Ｃ１−１２アルキルまたはヘテロシクロアルキル；または
（ｉｉｉ）両方が、場合によりＱ３から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている、アリールまたはヘテロアリール
を表し；
各々のＱ１、Ｑ２およびＱ３は、独立して、ここで使用される各々の場合に、
ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−ＯＲ１０ａ、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒ１０ａ、−Ｃ（＝Ｙ）−ＯＲ１０ａ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−ＯＣ（＝Ｙ）−Ｒ１０ａ、−ＯＣ（＝Ｙ）−ＯＲ１０ａ、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ１０ａ、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１０ａ）（ＯＲ１１ａ）、−ＯＰ（ＯＲ１０ａ）（ＯＲ１１ａ）、−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−ＮＲ１２ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−ＮＲ１２ａＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０ａ、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０ａ、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１０ａ、Ｃ１−１２アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は、場合により＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）およびＥ１から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後の２つの基は、場合によりＥ２から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている）
を表し；
各々のＲ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、独立して、ここで使用される各々の場合に、水素、Ｃ１−１２アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は、場合により＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）およびＥ３から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後の２つの基は、場合によりＥ４から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている）を表すか；または
Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａの任意の適切な対は、共に連結されて、場合により１またはそれ以上のヘテロ原子（例えば、既に存在してもよいものに加えて、例えば酸素、窒素および硫黄から選択される１またはそれ以上のヘテロ原子）を含み、場合により１またはそれ以上の不飽和（例えば三重結合または、好ましくは二重結合）を含む、４〜２０（例えば４〜１２）員環を形成してもよく、前記環は、場合により＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）およびＥ５から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されており；
各々のＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４およびＥ５は、独立して、ここで使用される各々の場合に、
（ｉ）Ｑ４；
（ｉｉ）両方が、場合により＝ＯおよびＱ５から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている、Ｃ１−１２アルキルまたはヘテロシクロアルキル；または
（ｉｉｉ）両方が、場合によりＱ６から選択される１またはそれ以上の置換基に置換されている、アリールまたはヘテロアリール
を表し；
各々のＱ４、Ｑ５およびＱ６は、独立して、ここで使用される各々の場合に、
ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）−ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｙ）−Ｒ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）−ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２０、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−ＯＰ（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２０、Ｃ１−１２アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は、場合により＝ＯおよびＪ１から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後の２つの基は、場合によりＪ２から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている）
を表し；
各々のＹは、独立して、ここで使用される各々の場合に、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ２３を表し；
各々のＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、ここで使用される各々の場合に、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は、場合によりＪ３および＝Ｏから選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後の２つの基は、場合によりＪ４から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている）を表すか；または
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２の任意の適切な対は、共に連結されて、場合により１またはそれ以上のヘテロ原子（例えば、既に存在してもよいものに加えて、例えば酸素、窒素および硫黄から選択される１またはそれ以上のヘテロ原子）を含み、場合により１またはそれ以上の不飽和（例えば三重結合または、好ましくは二重結合）を含む、４〜２０（例えば４〜１２）員環を形成してもよく、前記環は、場合によりＪ５および＝Ｏから選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されており；
各々のＪ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５は、独立して、ここで使用される各々の場合に、
（ｉ）Ｑ７；
（ｉｉ）両方が、場合により＝ＯおよびＱ８から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている、Ｃ１−６アルキルまたはヘテロシクロアルキル；または
（ｉｉｉ）両方が、場合によりＱ９から選択される１またはそれ以上の置換基に置換されている、アリールまたはヘテロアリール
を表し；
各々のＱ７、Ｑ８およびＱ９は、独立して、ここで使用される各々の場合に、
ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ５０）Ｒ５１、−ＯＲ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）−Ｒ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）−ＯＲ５０、−Ｃ（＝Ｙａ）Ｎ（Ｒ５０）Ｒ５１、−Ｎ（Ｒ５２）Ｃ（＝Ｙａ）Ｒ５１、−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０、−ＳＲ５０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５０または場合により１もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ１−６アルキルを表し；
各々のＹａは、独立して、ここで使用される各々の場合に、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ５３を表し；
各々のＲ５０、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３は、独立して、ここで使用される各々の場合に、水素または、場合によりフルオロ、−ＯＲ６０および−Ｎ（Ｒ６１）Ｒ６２から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルを表すか；または
Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２の任意の適切な対は（例えば同じ原子または隣接する原子に結合している場合）、共に連結されて、場合により１またはそれ以上のヘテロ原子（例えば、既に存在してもよいものに加えて、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子）を含み、場合により１またはそれ以上の不飽和（例えば三重結合または、好ましくは二重結合）を含む、３〜８員環を形成してもよく、前記環は、場合により＝ＯおよびＣ１−３アルキルから選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されており；
Ｒ６０、Ｒ６１およびＲ６２は、独立して水素または、場合により１もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ１−６アルキルを表し；
但し、Ｒ２がＨを表す場合、
（Ｉ）Ｒ１が４−クロロフェニルを表す場合、Ｒ３は非置換フェニルまたは４−クロロフェニルを表さず；
（ＩＩ）Ｒ１が４−メトキシフェニルを表す場合、Ｒ３は４−クロロフェニルまたは非置換フェニルを表さない］
の化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩。
【請求項２】
式中、Ｒ１が、Ａ１から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルを表す；および／またはＲ１が、場合によりＡ２から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されたヘテロアリールを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、Ｒ１および／またはＲ３によって定義される芳香族基が置換されている、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式中、Ｒ１および／またはＲ３が、パラ位および／またはメタ位に位置する１または２個の置換基で置換されている、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、独立してＱ１を表すか、あるいは、両方が場合により１またはそれ以上のＱ２置換基によって置換されている、Ｃ１−６アルキルまたはヘテロシクロアルキルを表してもよく（そして好ましくは、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は独立してＱ１を表し）；各々のＱ１、Ｑ２およびＱ３は、独立してＣ１−６アルキル（場合により１またはそれ以上のフルオロ原子によって置換されている）、５または６員ヘテロシクロアルキル基（場合によりＥ１から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている）、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−ＮＲ１２ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１ａ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０ａまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａを表し（そして好ましくは、Ｑ１はハロ（例えばフルオロ）、−ＣＮ、−ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａ、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０ａまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａを表し）；Ｑ２は、ハロ、−ＮＲ１２ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、Ｃ１−６アルキル（場合により１またはそれ以上のフルオロ原子によって置換されている）または−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０ａを表し；各々のＲ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａ は、独立して水素、Ｃ１−３アルキルまたはヘテロシクロアルキルを表すか（最後の２つの基は、場合によりＥ３から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている）（好ましくは各々のＲ１０ａ、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、独立して水素または、場合によりＥ３から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１−３アルキルを表す）；またはＲ１０ａは（例えば上記−ＮＲ１２ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａ基の一部として）、アリールまたはヘテロアリールを表してもよく；またはＲ１０ａおよびＲ１１ａは（例えば−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１１ａの場合）、共に連結されて、場合により１個のさらなるヘテロ原子を含む５または、好ましくは６員環を形成してもよく（前記環は１またはそれ以上のＥ５置換基によって置換されていてもよい）；Ｒ１２ａは、Ｃ１−３アルキルまたは水素を表し；各々のＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４およびＥ５は、独立してＣ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は、場合により＝ＯおよびＱ５から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている）を表し（好ましくは、Ｅ１〜Ｅ５は、独立してＱ４を表す）；各々のＱ４、Ｑ５およびＱ６は、独立してハロ、−Ｃ（＝Ｙ）−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１または−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１を表し（好ましくは、Ｑ４は−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１または−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１を表す）；各々のＹは、独立して＝Ｏを表し；Ｒ２０およびＲ２１は、独立して水素またはＣ１−４アルキルを表すか；またはＲ２０およびＲ２１は、同じ窒素原子に結合している場合、共に連結されて、場合によりさらなるヘテロ原子を含む５または６員環を形成し；および／またはＲ２２は水素を表す、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
医薬としての使用のための、請求項１〜５のいずれか一項で定義される式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩。
【請求項７】
医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して、請求項１〜５のいずれか一項で定義される式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩を含有する医薬製剤。
【請求項８】
ＰＩ３−Ｋの阻害が望ましいおよび／または必要とされる疾患の治療における使用のための、請求項１〜５のいずれか一項で定義されるが前記但し書きを伴わない化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩。
【請求項９】
ＰＩ３−Ｋの阻害が望ましいおよび／または必要とされる疾患の治療のための医薬を製造するための、請求項１〜５のいずれか一項で定義されるが前記但し書きを伴わない式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩の使用。
【請求項１０】
疾患が、癌、免疫障害、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害、神経障害、閉塞性気道疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、免疫抑制、一般に臓器移植に関連する障害、ＡＩＤＳ関連疾患、良性前立腺肥大症、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、骨障害、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎および術後狭窄、再狭窄、脳卒中、糖尿病、肝腫大、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、破壊性骨障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘発性血小板凝集、慢性骨髄性白血病、肝疾患、Ｔ細胞活性化を含む病的免疫状態、ＣＮＳ障害、ならびに他の関連する疾患である、請求項８に記載の化合物または請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
ＰＩ３−Ｋの阻害が望ましいおよび／または必要とされる疾患の治療の方法であって、請求項１〜５のいずれか一項で定義されるが前記但し書きを伴わない式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩の治療有効量を、そのような状態に罹患しているまたは罹患しやすい患者に投与することを含む方法。
【請求項１２】
（Ａ）請求項１〜５のいずれか一項で定義されるが前記但し書きを伴わない式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩；および
（Ｂ）癌および／または増殖性疾患の治療において有用な別の治療薬
を含有し、成分（Ａ）および（Ｂ）の化合物の各々が医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して製剤される組合せ製品。
【請求項１３】
請求項１で定義される式Ｉの化合物の調製のための方法であって、
（ｉ）式ＩＩ：
［式中、Ｌ１は適切な脱離基を表し、そしてＲ１およびＲ２は請求項１で定義されたとおりである］の対応する化合物と、式ＩＩＩ：
［式中、Ｌ２は適切な基を表し、そしてＲ３は請求項１で定義されたとおりである］
の化合物との反応；
（ｉｉ）式ＩＶ：
［式中、Ｌ３は適切な脱離基を表し、そしてＲ２およびＲ３は請求項１で定義されたとおりである］の化合物と、式Ｖ：
［式中、Ｌ４は適切な脱離基を表す］
の化合物との反応；
（ｉｉｉ）Ｑ１〜Ｑ６置換基が存在し、そのような基が、適宜に、−ＯＲ１０ａまたは−ＯＲ２０［式中、Ｒ１０ａおよびＲ２０は水素を表さない］を表す式Ｉの化合物に関しては、Ｑ１〜Ｑ６が存在し、−ＯＲ１０ａおよび−ＯＲ２０（適宜に）［式中、Ｒ１０ａおよびＲ２０は水素を表さない］を表す式Ｉの対応する化合物と、式ＶＩ：
［式中、Ｌ５は適切な脱離基を表し、そしてＲｘはＲ１０ａまたはＲ２０（適宜に）を表すが、但し水素を表さない］
の化合物との反応
を含む方法。
【請求項１４】
請求項７で定義される医薬製剤の調製のための方法であって、請求項１〜５のいずれか一項で定義される式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩を、医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせることを含む方法。
【請求項１５】
請求項１２で定義される組合せ製品の調製のための方法であって、請求項１〜５のいずれか一項で定義されるが前記但し書きを伴わない式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩を、癌および／または増殖性疾患の治療において有用な他の治療薬ならびに少なくとも１つの医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせることを含む方法。
【公表番号】特表２０１２−５２２７５９（Ｐ２０１２−５２２７５９Ａ）
【公表日】平成２４年９月２７日（２０１２．９．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０２７７８（Ｐ２０１２−５０２７７８）
【出願日】平成２２年４月１日（２０１０．４．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２０１０／０００６７４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１２８７４
【国際公開日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【出願人】（５１００８４２１９）セントロ ナシオナル デ インベスティガシオネス オンコロヒカス（セエネイオ） (5)
【氏名又は名称原語表記】ＣＥＮＴＲＯ ＮＡＣＩＯＮＡＬ ＤＥ ＩＮＶＥＳＴＩＧＡＣＩＯＮＥＳ ＯＮＣＯＬＯＧＩＣＡＳ（ＣＮＩＯ）
【住所又は居所原語表記】Ｍｅｌｃｈｏｒ Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ， Ａｌｍａｇｒｏ ３， Ｅ−２８０２９ Ｍａｄｒｉｄ Ｓｐａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年９月２７日（２０１２．９．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月１日（２０１０．４．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２０１０／０００６７４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１２８７４
【国際公開日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【出願人】（５１００８４２１９）セントロ ナシオナル デ インベスティガシオネス オンコロヒカス（セエネイオ） (5)
【氏名又は名称原語表記】ＣＥＮＴＲＯ ＮＡＣＩＯＮＡＬ ＤＥ ＩＮＶＥＳＴＩＧＡＣＩＯＮＥＳ ＯＮＣＯＬＯＧＩＣＡＳ（ＣＮＩＯ）
【住所又は居所原語表記】Ｍｅｌｃｈｏｒ Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ， Ａｌｍａｇｒｏ ３， Ｅ−２８０２９ Ｍａｄｒｉｄ Ｓｐａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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