本発明は、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤での癌患者の治療の有効性を予測するための診断及び予後診断法を提供する。上皮及び／又は間葉バイオマーカーの発現レベルを測定することによって腫瘍細胞が上皮間葉移行（ＥＭＴ）を起こしているか否かを評価することを含む（ＥＭＴを起こしている腫瘍細胞は実質的にＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対して感受性が低い。）、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対して腫瘍細胞増殖の感受性を予測するための方法が提供される。上記方法を組み込むＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤により癌患者を治療するための改良法も提供される。さらに、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する腫瘍の反応性を予測する新しいバイオマーカーの同定のための方法が提供される。さらに、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する、ＥＭＴを起こしている腫瘍細胞の感受性を回復させる薬剤の同定のための方法も提供される。ｐＥｒｋ、ＨＥＲ３及びｐＨＥＲもまた、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する腫瘍細胞の感受性を予測するための有効なバイオマーカーであることが示される。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍細胞により発現されるバイオマーカーｐＥｒｋのレベルを評価すること；及び
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測すること、を含み、腫瘍細胞によるバイオマーカーｐＥｒｋ発現の高レベルが、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する低感受性と相関する、
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測する方法。
【請求項２】
腫瘍細胞がＮＳＣＬ、結腸、乳房、卵巣、頭頸部又は膵臓腫瘍細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
患者の腫瘍細胞により発現されるバイオマーカーｐＥｒｋのレベルを評価することによりＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する患者の推定反応性を診断し（腫瘍細胞によるバイオマーカーｐＥｒｋ発現の高レベルは、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する低感受性と相関する。）、及びＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対して反応する可能性があると患者が診断された場合、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の治療的有効量を該患者に投与する段階を含む、患者において腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法。
【請求項４】
腫瘍細胞がＮＳＣＬ、結腸、乳房、卵巣、頭頸部又は膵臓腫瘍細胞である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
１以上のさらなる抗癌剤がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤と同時に又は逐次的に併用投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
腫瘍細胞により発現されるバイオマーカーＨＥＲ３又はｐＨＥＲ３のレベルを評価すること；及び
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測することと、を含み、腫瘍細胞によるバイオマーカーＨＥＲ３又はｐＨＥＲ３発現の高レベルが、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する高感受性と相関する、
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測する方法。
【請求項７】
腫瘍細胞がＮＳＣＬ、結腸、乳房、頭頸部又は膵臓腫瘍細胞である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ＨＥＲ３が評価されるバイオマーカーである場合に、腫瘍細胞によって発現されるＨＥＲ３のレベルがＨＥＲ３ｍＲＮＡ転写物のレベルを測定することによって評価される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
ＨＥＲ３が評価されるバイオマーカーである場合に、腫瘍細胞によって発現されるＨＥＲ３のレベルがＨＥＲ３タンパク質のレベルを測定することによって評価される、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
患者の腫瘍細胞により発現されるバイオマーカーＨＥＲ３又はｐＨＥＲ３のレベルを評価することによりＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する患者の推定反応性を診断し（腫瘍細胞によるバイオマーカーＨＥＲ３又はｐＨＥＲ３発現の高レベルは、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する低感受性と相関する。）、及びＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対して反応する可能性があると患者が診断された場合、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の治療的有効量を該患者に投与する段階を含む、患者において腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法。
【請求項１１】
腫瘍細胞がＮＳＣＬ、結腸、乳房、頭頸部又は膵臓腫瘍細胞である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
１以上のさらなる抗癌剤がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤と同時に又は逐次的に併用投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
患者の腫瘍細胞により発現されるバイオマーカーｐＥｒｋのレベルを両方評価することによってＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する患者の推定反応性を診断し（腫瘍細胞によるバイオマーカーｐＥｒｋ発現の低レベルはＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する高感受性と相関する。）、及び腫瘍細胞により発現される上皮又は間葉バイオマーカーを評価することによって腫瘍細胞が上皮間葉移行を起こしているか否かを評価し（上皮バイオマーカーの高発現レベルはＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する高感受性と相関し、及び間葉バイオマーカーの高発現レベルはＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する低感受性と相関する。）；及びバイオマーカー評価の何れかによってＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対して反応性を有する可能性があると患者が診断された場合、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の治療的有効量を該患者に投与する段階を含む、患者において腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法
【請求項１４】
上皮バイオマーカーが評価される場合に、バイオマーカーがＥ−カドヘリンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
間葉バイオマーカーが評価される場合に、バイオマーカーがＣＤＨ１プロモーターのメチル化、ビメンチン、フィブロネクチン、Ｓｎａｉｌ、Ｚｅｂ１、Ｔｗｉｓｔ、Ｓｉｐ１及びＳｌｕｇから選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
患者の腫瘍細胞により発現されるＨＥＲ３及びｐＨＥＲ３から選択されるバイオマーカーのレベルを両方評価することによってＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する患者の推定反応性を診断し（腫瘍細胞によるバイオマーカーＨＥＲ３及びｐＨＥＲ３発現の高レベルはＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する高感受性と相関する。）、及び腫瘍細胞により発現される上皮又は間葉バイオマーカーを評価することによって腫瘍細胞が上皮間葉移行を起こしているか否かを評価し（上皮バイオマーカーの高発現レベルはＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する高感受性と相関し、及び間葉バイオマーカーの高発現レベルはＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する低感受性と相関する。）；及びバイオマーカー評価の何れかによってＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対して反応性を有する可能性があると患者が診断された場合、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の治療的有効量を該患者に投与する段階を含む、患者において腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法。
【請求項１７】
上皮バイオマーカーが評価される場合に、バイオマーカーがＥ−カドヘリンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
間葉バイオマーカーが評価される場合に、バイオマーカーがＣＤＨ１プロモーターのメチル化、ビメンチン、フィブロネクチン、Ｓｎａｉｌ、Ｚｅｂ１、Ｔｗｉｓｔ、Ｓｉｐ１及びＳｌｕｇから選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
患者の腫瘍細胞により発現されるＨＥＲ３及びｐＨＥＲ３から選択されるバイオマーカーのレベルを両方評価することによってＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する患者の推定反応性を診断し（腫瘍細胞によるバイオマーカーＨＥＲ３又はｐＨＥＲ３の高レベル発現はＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する高感受性と相関する。）；及び患者の腫瘍細胞により発現されるバイオマーカーｐＥｒｋのレベルを評価し（腫瘍細胞によるバイオマーカーｐＥｒｋ発現の低レベルはＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する高感受性と相関する。）；及び何れか又は両方のバイオマーカー評価によりＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対して反応性を有する可能性があると患者が診断された場合、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、患者において腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法。
【請求項２０】
ｐＥｒｋ、ＨＥＲ３及びｐＨＥＲ３から選択されるバイオマーカーのレベルを評価することによりＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する患者の推定反応性を診断し；患者の腫瘍におけるＩＧＦ−１及び／又はＩＧＦ−２のレベルを評価し；並びに患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に反応性がある可能性があると診断され、及び腫瘍がＩＧＦ−１及び／又はＩＧＦ−２を有すると判定された場合、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の治療的有効量を該患者に投与する段階を含む、患者において腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法。
【請求項２１】
投与されるＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤がＯＳＩ−９０６である、請求項３に記載の方法。
【請求項２２】
投与されるＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤がＯＳＩ−９０６である、請求項１０に記載の方法。
【請求項２３】
投与されるＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤がＯＳＩ−９０６である、請求項２０に記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７−Ａ】

【図７−Ｂ】

【図７−Ｃ】

【図７−Ｄ】

【図７−Ｅ】

【図７−Ｆ】

【図７−Ｇ】

【図７−Ｈ】

【図７−Ｉ】

【図７−Ｊ】

【図７−Ｋ】

【図７−Ｌ】

【図７−Ｍ】

【図７−Ｎ】

【図７−Ｏ】

【図７−Ｐ】

【図７−Ｑ】

【図７−Ｒ】

【図７−Ｓ】

【図７−Ｔ】

【図７−Ｕ】

【図７−Ｖ】

【図８】

【図９】

【公表番号】特表２０１０−５４０９６０（Ｐ２０１０−５４０９６０Ａ）
【公表日】平成２２年１２月２４日（２０１０．１２．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２７９５６（Ｐ２０１０−５２７９５６）
【出願日】平成２０年９月２９日（２００８．９．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１１２５２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０４５３６１
【国際公開日】平成２１年４月９日（２００９．４．９）
【出願人】（５０６３３０５７５）オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド (25)
【Ｆターム（参考）】