インターロイキン−１β変換酵素のインヒビター
【課題】ＩＬ−１が媒介する慢性および急性疾患、アポトーシスが媒介する疾患、ならびに炎症性疾患、自己免疫性疾患、骨破壊性疾患、増殖性障害、感染症、退行性疾患または壊死性疾患を予防し処置する薬剤を提供する。
【解決手段】以下の式αにより表される化合物：ｎは１〜２、Ｒ１１は式ａ，ｂである。
【解決手段】以下の式αにより表される化合物：ｎは１〜２、Ｒ１１は式ａ，ｂである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、インターロイキン−１β変換酵素（「ＩＣＥ」）のインヒビターである新規
な種類の化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含有する薬学的組成物に関す
る。本発明の化合物および薬学的組成物は、ＩＣＥ活性を阻害するのに特に十分適合し、
結果として、インターロイキン−１（「ＩＬ−１」）、およびアポトーシスが媒介する疾
患（炎症性疾患、自己免疫性疾患、増殖性障害、感染症および退行性疾患を含めて）に対
する薬剤として有利に利用され得る。本発明はまた、ＩＣＥ活性を阻害する方法、ならび
に本発明の化合物および組成物を用いて、インターロイキン−１、およびアポトーシスが
媒介する疾患を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
インターロイキン−１（「ＩＬ−１」）は、線維芽細胞の分化および増殖、滑膜細胞お
よび軟骨細胞によるプロスタグランジン、コラゲナーゼおよびホスホリパーゼの産生、好
塩基球および好酸球の脱顆粒ならびに好中球の活性化を刺激する主要な前炎症性（ｐｒｏ
ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）タンパク質および免疫調節タンパク質である。Ｏｐｐｅｎｈ
ｅｉｍ， Ｊ．Ｈ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ， ７， ４５〜５６頁 （
１９８６）。このように、インターロイキン−１は、慢性および急性の炎症性および自己
免疫性疾患の病因に関与する。例えば、慢性関節リウマチにおいて、ＩＬ−１は、炎症性
症候の媒介体および侵された関節における軟骨プロテオグリカンの破壊の媒介体の両方で
ある。ＩＬ−１はまた、高い可能性を有する骨吸収因子である。これは、骨関節症および
多発性骨髄腫のような骨破壊疾患において「破骨細胞活性因子」とも呼ばれる。Ｂａｔａ
ｉｌｌｅ， Ｒ．ら、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｌａｂ． Ｒｅｓ． ２１， ２８
３頁（１９９２）。急性骨髄性白血病および多発性骨髄腫のような、特定の増殖性障害に
おいて、ＩＬ−１は、腫瘍細胞増殖および粘着を促進し得る。これらの疾患において、Ｉ
Ｌ−１はまた、他のサイトカイン（例えば、腫瘍発達を調節し得るＩＬ−６）の産生を刺
激する（Ｔａｒｔｏｕｒら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ， ５４， ６２４３ （１９９４）
）。
【０００３】
炎症応答の一部としてＩＬ−１は末梢血液単球により主に生産され、そして２つの異な
るアゴニスト形態（ＩＬ−１αおよびＩＬ−１β）で存在する。Ｍｏｓｅｌｙ， Ｂ．Ｓ
．ら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ８４， ４５７２−４５７６頁
（１９８７）； Ｌｏｎｎｅｍａｎｎ， Ｇ．ら、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．，
１９，１５３１−１５３６頁（１９８９）。
【０００４】
ＩＬ−１βは、生物学的に不活性な前駆体であるｐＩＬ−１βとして合成される。ｐＩ
Ｌ−１βは、従来のリーダー配列を有さず、そしてシグナルペプチダーゼによりプロセシ
ングされない。Ｍａｒｃｈ， Ｃ．Ｊ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３１５， ６４１−６４７
頁（１９８５）。その代わり、ｐＩＬ−１βは、Ａｓｐ−１１６とＡｌａ−１１７との間
でインターロイキン−１β変換酵素（「ＩＣＥ」）により切断され、ヒト血清および滑液
中に見出される生物学的に活性なＣ末端フラグメントを産生する。Ｓｌｅａｔｈ， Ｐ．
Ｒ．ら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６５， １４５２６−１４５２８頁（１９
９２）； Ａ．Ｄ． Ｈｏｗａｒｄら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １４７， ２９６４
−２９６９頁（１９９１）。
【０００５】
ＩＣＥは、主に単球に局在するシステインプロテアーゼである。これは、前駆体ＩＬ−
１βを成熟形態に変換する。Ｂｌａｃｋ， Ｒ．Ａ．ら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．， ２４
７， ３８６−３９０頁（１９８９）； Ｋｏｓｔｕｒａ， Ｍ．Ｊ．ら、Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ８６， ５２２７−５２３１頁（１９８
９）。ＩＣＥによるプロセシングはまた、細胞膜を通しての成熟ＩＬ−１βの輸送に必要
である。ＩＣＥまたはそのホモログはまた、細胞死またはアポトーシスの調節に関与する
ようである。Ｙｕａｎ， Ｊら、Ｃｅｌｌ， ７５，６４１−６５２頁（１９９３）；
Ｍｉｕｒａ， Ｍら、Ｃｅｌｌ， ７５， ６５３−６６０頁（１９９３）； Ｎｅｔｔ
−Ｆｉｏｒｄａｌｉｓｉ， Ｍ．Ａ．ら、Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．， １７Ｂ
， １１７頁（１９９３）。特に、ＩＣＥまたはＩＣＥホモログは、アルツハイマー病お
よびパーキンソン病のような神経発生性（ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ）疾患におけ
るアポトーシスの調節に関連すると考えられる。Ｍａｒｘ， Ｊ．およびＭ． Ｂａｒｉ
ｎｇａ， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２５９， ７６０−７６２頁（１９９３）； Ｇａｇｌｉ
ａｒｄｉｎｉ， Ｖ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２６３， ８２６−８２８頁（１９９４）
。
【０００６】
ＩＣＥは、特定の組織型においてアポトーシス（プログラムされた細胞死）を媒介する
ことが実証されている。Ｓｔｅｌｌｅｒ， Ｈ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２６７， １４
４５頁（１９９５）； Ｗｈｙｔｅ， Ｍ．およびＥｖａｎ， Ｇ．， Ｎａｔｕｒｅ，
３７６， １７頁（１９９５）； Ｍａｒｔｉｎ， Ｓ．Ｊ．およびＧｒｅｅｎ， Ｄ
．Ｒ．， Ｃｅｌｌ， ８２， ３４９頁（１９９５）； Ａｌｎｅｍｒｉ， Ｅ．Ｓ．
ら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７０， ４３１２頁（１９９５）； Ｙｕａｎ
， Ｊ． Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．， ７， ２１１頁（１９９
５）。アポトーシスの阻害のための治療的適応は、アルツハイマー病、パーキンソン病、
脳卒中、心筋（ｍｙｃａｒｄｉａｌ）梗塞、脊椎萎縮、および老化を含み得る。ＩＣＥ遺
伝子を破壊されたトランスジェニックマウスは、Ｆａｓ媒介されたアポトーシスにおいて
欠陥がある（Ｋｕｉｄａ， Ｋ．ら（１９９５））。ＩＣＥのこの活性は、プロＩＬ−１
βについてのプロセシング酵素としてのその役割と区別される。これは、特定の組織型に
おいて、ＩＣＥの阻害は成熟ＩＬ−１βの分泌に影響し得ないが、しかしアポトーシスを
阻害し得ると考えられる。
【０００７】
ＩＣＥは、２つのサブユニットｐ２０およびｐ１０（それぞれ、分子量２０ｋＤａおよ
び１０ｋＤａ）からなるヘテロダイマーとして以前に記載されている。これらのサブユニ
ットは、自触反応性である活性化機構を介してｐ３０形態を経由し、４５ｋＤａのプロ酵
素（ｐ４５）から得られる。Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ，Ｎ．Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、３５６
、７６８〜７７４頁 （１９９２）。ＩＣＥプロ酵素はいくつかの機能的ドメインに分け
られている：プロドメイン（ｐ１４）、ｐ２２／２０サブユニット、ポリペプチドリンカ
ーおよびｐ１０サブユニットである。Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら、前出；Ｃａｓａｎｏら、
Ｇｅｎｏｍｉｃｓ、２０、４７４〜４８１頁 （１９９４）。
【０００８】
全長ｐ４５はそのｃＤＮＡおよびアミノ酸配列により特徴付けられている。ＰＣＴ特許
出願第ＷＯ ９１／１５５７７号および同第ＷＯ ９４／００１５４号。ｐ２０およびｐ
１０のｃＤＮＡおよびアミノ酸配列もまた、公知である。Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら、前出
。マウスＩＣＥおよびラットＩＣＥもまた、配列決定され、クローン化されている。これ
らは、ヒトＩＣＥに対して高いアミノ酸配列相同性および核酸配列相同性を有する。Ｍｉ
ｌｌｅｒ，Ｄ．Ｋ．ら、Ａｎｎ． Ｎ． Ｙ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．、６９６、１３３
〜１４８頁 （１９９３）；Ｍｏｌｉｎｅａｕｘ，Ｓ．Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ．
Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．、９０、１８０９〜１８１３頁 （１９９３）。ＩＣＥの３次元構
造は、Ｘ線結晶学により原子的解像度で決定された。Ｗｉｌｓｏｎ， Ｋ．Ｐ．ら、Ｎａ
ｔｕｒｅ， ３７０， ２７０−２７５頁（１９９４）。活性酵素は、２つのｐ２０およ
び２つのｐ１０サブユニットの４量体として存在する。
【０００９】
さらに、酵素の活性部位において配列類似性を有するＩＣＥのヒトホモログが存在する
。そのようなホモログは、ＴＸ（またはＩＣＥｒｅｌ−ＩＩもしくはＩＣＨ−２）（Ｆａ
ｕｃｈｅｕら、ＥＭＢＯ Ｊ．， １４， １９１４頁（１９９５）； Ｋａｍｅｎｓ
Ｊ．ら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７０， １５２５０頁； Ｎｉｃｈｏｌｓ
ｏｎら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７０， １５８７０頁 （１９９５））、
ＴＹ（またはＩＣＥｒｅｌ−ＩＩＩ）（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈ
ｅｍ．， ２７０， １５８７０頁 （１９９５））、ＩＣＨ−１（またはＮｅｄｄ−２
）（Ｗａｎｇ， Ｌら、Ｃｅｌｌ， ７８， ７３９頁（１９９４））、ＭＣＨ−２（Ｆ
ｅｒｎａｎｄｅｓ−Ａｌｎｅｍｒｉ， Ｔ． ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， ５５，
２７３７頁（１９９５）、ＣＰＰ３２（またはＹＡＭＡもしくはアポペイン）（Ｆｅｒｎ
ａｎｄｅｓ−Ａｌｎｅｍｒｉ， Ｔ． ら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６９，
３０７６１頁（１９９４）； Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ， Ｄ．Ｗ．ら、Ｎａｔｕｒｅ，
３７６，３７頁（１９９５））、およびＣＭＨ−１（またはＭＣＨ−３）（Ｌｉｐｐｋｅ
ら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， （１９９６）； Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ−Ａｌｎｅ
ｍｒｉ， Ｔ． ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，（１９９５））を含む。これらＩＣＥホ
モログの各々、ならびにＩＣＥ自体は、トランスフェクトされる細胞株において過剰発現
される場合アポトーシスを引き起こし得る。ペプチジルＩＣＥインヒビターＴｙｒ−Ｖａ
ｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−クロロメチルケトンでのこれらのホモログの１つ以上の阻害は、一
次細胞または細胞株におけるアポトーシスの阻害を生じる。Ｌａｚｅｂｎｉｋら、Ｎａｔ
ｕｒｅ， ３７１， ３４６頁（１９９４）。本明細書中に記載される化合物はまた、一
つ以上のＩＣＥのホモログを阻害し得る（実施例を参照のこと）。従って、これらの化合
物を、ＩＣＥホモログを含むが、活性ＩＣＥを含まないまたは成熟ＩＬ−１βを産生しな
い組織型におけるアポトーシスの阻害のための使用を予測し得る。
【００１０】
ＩＣＥインヒビターは、炎症またはアポトーシスあるいはその両方の制御に有用なクラ
スの化合物を表す。ＩＣＥのペプチドインヒビターまたはペプチジルインヒビターが記載
されている。ＰＣＴ特許出願第ＷＯ ９１／１５５７７号；同第ＷＯ ９３／０５０７１
号；同第ＷＯ ９３／０９１３５号；同第ＷＯ ９３／１４７７７号および同第ＷＯ ９
３／１６７１０号；および欧州特許出願第０ ５４７ ６９９号。そのようなＩＣＥのペ
プチジルインヒビターは、炎症のマウスモデル（Ｋｕら、または下出）において成熟ＩＬ
−１βの産生をブロックすること、およびインビトロにおいて白血病細胞の増殖を抑制す
ることが観察されている（Ｅｓｔｒｏｖら、Ｂｌｏｏｄ ８４， ３８０ａ （１９９４
））。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、ＩＬ−１が媒介する慢性および急性疾患、アポトーシスが媒介する疾患、なら
びに炎症性疾患、自己免疫性疾患、骨破壊性疾患、増殖性障害、感染症、退行性疾患また
は壊死性疾患を予防し処置する薬剤として使用するためには、インビボでのＩＣＥの作用
を効果的に阻害し得る化合物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（１）以下の式により表される化合物：
【００１３】
【化３】
ここで：
ｎは０、１、または２であり；
Ｒ１１は以下であり：
【００１４】
【化４】
ｍは１または２であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
（Ｈ）−Ｒ７からなる群から選択されるか、またはＲ１２とＲ１３とは一緒になって４〜
８員飽和環式基を形成し；
Ｒ２は、−Ｈ、または必要に応じてＡｒ、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ（
Ｏ）−ＮＨ２、または−ＯＲ５で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基であり
；
Ｒ７は、−Ａｒ、必要に応じて−Ａｒで置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル
基、必要に応じてＡｒで置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルケニル基、および必要
に応じてＡｒで置換された−Ｃ２−６直鎖または分岐アルキニル基を含む群から選択され
；
Ｒ５は、以下からなる群から選択され：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
−Ｒ７、および
−Ｈ；
各Ａｒは、独立して、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、アズレニ
ル、フルオレニルおよびアントラセニルからなる群から選択される環式基、および２−フ
リル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピ
リジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリル、２−ピラ
ゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、１，２，３−オキサジ
アゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピ
リミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、イン
ドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［
ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、
ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニ
ル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジ
ニル、ペリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、お
よびフェノキサジニルからなる群から選択されるヘテロ環式芳香族基であり、そしてこの
芳香族基は、必要に応じて−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＲ１４、−ＮＯ２、−Ｓ（
Ｏ）２−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（
Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−ＣＦ３
、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基、１，２−メチレンジオキシ、−ＣＮ
、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）で単一または複数置換されており
；
各Ｒ１４は、−ＨまたはＣ１−６直鎖または分岐アルキル基であり；
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ、および必要に応じて−Ａｒで置換さ
れたＣ１−５直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され；
各Ｒ４は、必要に応じて−Ａｒまたは−Ｗで置換された−Ｃ１−５直鎖または分岐アル
キル基であり；
Ｗは、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ
）−ＯＲ９、または−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり；
Ｒ３は、−ＣＨ２Ａｒまたは１と３の間の環を含む５〜１５員非芳香族環式基であり、
そしてそれは必要に応じて０と２の間の環内の酸素原子、イオウ原子または窒素原子を含
み、そしてこの環式基は必要に応じてＡｒと縮合されており；
但し、−Ａｒが一つ以上のさらなる−Ａｒ基を含むＲ９またはＲ１０を含む基で置換さ
れる場合、−Ａｒ基はＲ９またはＲ１０を含む基で置換されない。
【００１５】
（２）項目１に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ７であり；
各Ｒ４は、必要に応じてＡｒで置換されたＣ１−５直鎖または分岐アルキル基であり；
ｍは１であり；
ｎは１であり；
Ｒ３は−ＣＨ２Ａｒまたは以下であり；
【００１６】
【化５】
ＥはＣＨまたはＮであり；
各Ｄは、独立して、ＮまたはＣであり、ここでＣは必要に応じて、−ＯＲ１４、−Ｆ、
−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−
Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）（
Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６直鎖または分岐アルキ
ル基、１，２−メチレンジオキシ、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）（
Ｒ１０）で置換されており；
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ、および必要に応じて−Ａｒで置換さ
れた−Ｃ１−５直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択される、化合物。
【００１７】
（３）以下の式により表される化合物：
【００１８】
【化６】
ここで：
ｍは１または２であり；
ｎは０、１、または２であり；
Ｒ１は、以下からなる群から選択され：
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＸＲ６、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｆ、
−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ７、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択され；
Ｒ６は、独立して、以下からなる群から選択され：
−Ｈ、
−（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ、および
−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ；
ｐは０、１、２、または３であり；
Ｒ７は、−Ａｒ、必要に応じて−Ａｒで置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル
基、必要に応じてＡｒで置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルケニル基、および必要
に応じてＡｒで置換された−Ｃ２−６直鎖または分岐アルキニル基からなる群から選択さ
れ；
Ｒ８は、以下の群から選択され、ここで任意の環は必要に応じて−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）
−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ペルフルオロアル
キルＣ１−３アルキル、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ５、−Ｎ（Ｈ）−
Ｒ７、１，２−メチレンジオキシ、および−ＳＲ７により単一または複数置換され得：
【００１９】
【化７】
ここで、Ｙは独立して、ＯおよびＳからなる群から選択され；
各Ａｒは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオ
レニルおよびアントラセニルからなる群から選択される炭素環式基、および２−フリル、
３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル
、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリル、２−ピラゾリニ
ル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリ
ル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジ
ニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、インドリジ
ニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フ
ラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズ
チアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、シ
ンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、
ペリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフ
ェノキサジニルからなる群から選択されるヘテロ環式芳香族基であり、そしてこの環式基
は、必要に応じて−ＯＲ１４、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２−
Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−ＣＦ３、−ＯＣ
Ｆ３、Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基、１，２−メチレンジオキシ、−ＣＮ、または
−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）で単一または複数置換されており；
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ、および必要に応じてＡｒで置換され
た−Ｃ１−５直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され；
各Ｒ１４は、−ＨまたはＣ１−６直鎖または分岐アルキル基であり；
Ｒ５は、以下からなる群から選択され：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
−Ｒ７、および
−Ｈ；
Ｒ４は、必要に応じてＡｒまたはＷで置換された−Ｃ１−５直鎖または分岐アルキル基
であり；
Ｗは、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ
）−ＯＲ９、および−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり；
Ｒ３は、−ＣＨ２Ａｒまたは１と３の間の環を含む５〜１５員非芳香族環式基であり、
そしてそれは必要に応じて０と２の間の環内の酸素原子、イオウ原子または窒素原子を含
み、そしてこの環式基は必要に応じてＡｒと縮合されており；
Ｒ２は、−Ｈ、または必要に応じてＡｒ、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ（
Ｏ）−ＮＨ２、または−ＯＲ５で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基であり
；
但し、−Ａｒが一つ以上のさらなる−Ａｒ基を含むＲ９またはＲ１０を含む基で置換さ
れる場合、−Ａｒ基はＲ９またはＲ１０を含む基で置換されない。
【００２０】
（４）項目３に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｈであり；
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ７であり；
Ｒ４は、必要に応じて−Ａｒで置換された−Ｃ１−５直鎖または分岐アルキル基であり
；
ｍは１であり；
ｎは１であり；
Ｒ３は−ＣＨ２Ａｒまたは以下であり；
【００２１】
【化８】
ＥはＣＨまたはＮであり；
各Ｄは、独立して、ＮまたはＣであり、ここでＣは必要に応じて、−ＯＲ１４、−Ｆ、
−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−
Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）（
Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６直鎖または分岐アルキ
ル基、１，２−メチレンジオキシ、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）（
Ｒ１０）で置換されており；
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ、および必要に応じて−Ａｒで置換さ
れた−Ｃ１−５直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択される、化合物。
【００２２】
（５）以下からなる群から選択される、項目４に記載の化合物：
【００２３】
【化９】
【００２４】
【化１０】
【００２５】
【化１１】
【００２６】
【化１２】
。
【００２７】
（６）項目３に記載の化合物であって、
ここで：
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８であり；
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ７であり；
Ｒ４は、必要に応じて−Ａｒで置換された−Ｃ１−５直鎖または分岐アルキル基であり
；
ｍは１であり；
ｎは１であり；
Ｒ３は−ＣＨ２Ａｒまたは以下であり；
【００２８】
【化１３】
ＥはＣＨまたはＮであり；
各Ｄは、独立して、ＮまたはＣであり、ここでＣは必要に応じて、−ＯＲ１４、−Ｆ、
−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−
Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）（
Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６直鎖または分岐アルキ
ル基、１，２−メチレンジオキシ、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）（
Ｒ１０）で置換されており；
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ、および必要に応じて−Ａｒで置換さ
れた−Ｃ１−５直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択される、化合物。
【００２９】
（７）以下からなる群から選択される、項目６に記載の化合物：
【００３０】
【化１４】
【００３１】
【化１５】
。
【００３２】
（８）項目３に記載の化合物であって、ここでＲ１は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＸＲ６である
、化合物。
【００３３】
（９）薬学的組成物であって、項目１〜８のいずれか１項に記載のＩＣＥインヒビター
を、ＩＬ−１媒介疾患の処置または予防に有効な量で、および薬学的に受容可能なキャリ
アを含む薬学的組成物。
【００３４】
（１０）薬学的組成物であって、項目１〜８のいずれか１項に記載のＩＣＥインヒビタ
ーを、アポトーシス媒介疾患の処置または予防に有効な量で、および薬学的に受容可能な
キャリアを含む薬学的組成物。
【００３５】
（１１）項目９に記載の薬学的組成物であって、上記ＩＬ−１媒介疾患が、骨関節炎、
膵炎、喘息、および成人性呼吸窮迫症からなる群から選択される炎症性疾患である、薬学
的組成物。
【００３６】
（１２）項目１１に記載の薬学的組成物であって、上記炎症性疾患が骨関節炎または急
性膵炎である、薬学的組成物。
【００３７】
（１３）項目９に記載の薬学的組成物であって、ここで上記ＩＬ−１媒介疾患が、糸球
体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴ
ス病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）、自己免疫性溶血性貧血、自己
免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クロ
ーン病、乾癬、および移植片対宿主病自己免疫性疾患からなる群から選択される自己免疫
性疾患である、薬学的組成物。
【００３８】
（１４）項目１３に記載の薬学的組成物であって、ここで上記自己免疫性疾患が、慢性
関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、または乾癬である、薬学的組成物。
【００３９】
（１５）項目９に記載の薬学的組成物であって、ここで上記ＩＬ−１媒介疾患が骨破壊
疾患であり、この疾患が骨粗鬆症または多発性骨髄腫関連骨疾患である、薬学的組成物。
【００４０】
（１６）項目９に記載の薬学的組成物であって、ここで上記ＩＬ−１媒介疾患が、急性
骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、および多発性骨髄腫
からなる群から選択される増殖性障害である、薬学的組成物。
【００４１】
（１７）項目９に記載の薬学的組成物であって、ここで上記ＩＬ−１媒介疾患が、敗血
症、敗血症ショック、および細菌性赤痢からなる群から選択される感染性疾患である、薬
学的組成物。
【００４２】
（１８）項目９に記載の薬学的組成物であって、ここで上記ＩＬ−１媒介疾患が、アル
ツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚血および心筋虚血からなる群から選択される変性
または壊死性疾患である、薬学的組成物。
【００４３】
（１９）項目１８に記載の薬学的組成物であって、ここで上記変性疾患がアルツハイマ
ー病である、薬学的組成物。
【００４４】
（２０）項目１０に記載の薬学的組成物であって、ここで上記アポトーシス媒介疾患が
、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚血、心筋虚血、棘筋萎縮症、多発性硬化症
、ＡＩＤＳ関連脳炎、ＨＩＶ関連脳炎、老化、脱毛症、および脳卒中による神経学的損傷
からなる群から選択される変性疾患である、薬学的組成物。
【００４５】
（２１）ＩＣＥ媒介機能を阻害するための薬学的組成物であって、項目１〜８のいずれ
か１項に記載のＩＣＥインヒビターおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組
成物。
【００４６】
（２２）患者における、ＩＬ−１媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、炎症性疾患、自己
免疫性疾患、増殖性障害、感染性疾患、変性疾患、壊死性疾患、骨関節炎、膵炎、喘息、
成人性呼吸窮迫症候群、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、硬皮
症、慢性甲状腺炎、グレーヴス病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）、
自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活性肝炎、重症筋
無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関
連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発
性骨髄腫、敗血症、敗血症ショック、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、
脳性虚血、心筋虚血、脊椎筋萎縮症、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連脳炎、ＨＩＶ関連脳炎
、老化、脱毛症、および脳卒中による神経学的損傷からなる群から選択される疾患の処置
または予防方法であって、この患者に項目９〜２１のいずれか１項に記載の薬学的組成物
を投与する工程を含む、方法。
【００４７】
（発明の要旨）
本発明は、ＩＣＥのインヒビターとして有用な新規な種類の化合物およびそれらの薬学
的に受容可能な誘導体を提供する。これらの化合物は、単独で、または他の治療剤または
予防剤（例えば、抗生物質、免疫調節剤または他の抗炎症性薬剤）と組み合わせて、ＩＬ
−１、またはアポトーシスが媒介する疾患の処置または予防に使用され得る。好ましい実
施態様によれば、本発明の化合物は、ＩＣＥの活性部位と結合し得、かつその酵素の活性
を阻害し得る。
【００４８】
本発明の主要な目的は、新規な種類の次式により表されるＩＣＥインヒビターを提供す
ることにある：
【００４９】
【化１６】
ここで、種々の置換基が本明細書中に記載される。
【００５０】
（略語および定義）
（略語）
記号 試薬またはフラグメント
Ａｌａ アラニン
Ａｒｇ アルギニン
Ａｓｎ アスパラギン
Ａｓｐ アスパラギン酸
Ｃｙｓ システイン
Ｇｌｎ グルタミン
Ｇｌｕ グルタミン酸
Ｇｌｙ グリシン
Ｈｉｓ ヒスチジン
Ｉｌｅ イソロイシン
Ｌｅｕ ロイシン
Ｌｙｓ リジン
Ｍｅｔ メチオニン
Ｐｈｅ フェニルアラニン
Ｐｒｏ プロリン
Ｓｅｒ セリン
Ｔｈｒ トレオニン
Ｔｒｐ トリプトファン
Ｔｙｒ チロシン
Ｖａｌ バリン
Ａｃ２Ｏ 無水酢酸
ｎ−Ｂｕ ノーマル−ブチル
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩
酸塩
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＨＢＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメ
チルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＭｅＯＨ メタノール
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸。
【００５１】
（定義）
本明細書中では、以下の用語が使用される：
用語「活性部位」とは、ＩＣＥ内の以下の部位の任意の部位または全ての部位をいう：
基質結合部位、インヒビターが結合する部位および基質の切断が起こる部位。
【００５２】
「アルケニル」との用語は、単独または組み合わせて、２〜１０個の炭素原子を含む直
鎖または分岐鎖アルケニル基を意味する。そのような基の例は、エテニル、Ｅ−およびＺ
−プロペニル、イソプロペニル、Ｅ−およびＺ−ブテニル、Ｅ−およびＺ−イソブテニル
、Ｅ−およびＺ−ペンテニル、デセニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００５３】
「アルキニル」との用語は、単独または組み合わせて、２〜１０個の炭素原子を含む直
鎖または分岐鎖アルキニル基を意味する。そのような基の例は、エチニル（アセチレニル
）、プロピニル、プロパルギル、ブチニル、ヘキシニル、デシニルなどを含むが、これら
に限定されない。
【００５４】
「置換」との用語は、ある化合物中の水素原子を置換基で置き換えることを意味する。
【００５５】
「Ｋｉ」との用語は、ある化合物が、標的酵素（例えば、ＩＣＥ）の活性を阻害する有
効性の数値を意味する。Ｋｉの値が低いことは、高い有効性を反映している。このＫｉ値
は、実験的に決定した速度データを標準酵素速度式に適合させることにより、誘導される
（Ｉ．Ｈ． Ｓｅｇｅｌ、Ｅｎｚｙｍｅ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓ
ｃｉｅｎｃｅ（１９７５年）を参照せよ）。
【００５６】
本願で使用する「患者」との用語は、任意の哺乳動物、特にヒトを意味する。
【００５７】
「薬学的有効量」との用語は、患者におけるＩＬ−１またはアポトーシス媒介疾患を処
置するか、または改善する際に有効な量を意味する。用語「予防的有効量」とは、患者に
おけるＩＬ−１またはアポトーシス媒介疾患を予防するか実質的に緩和するのに有効な量
を意味する。
【００５８】
「薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバント」との用語は、本発明の化合物と共
に患者に投与され得る非毒性のキャリアまたはアジュバントであって、この化合物の薬理
学的な活性を損なわないものを意味する。
【００５９】
「薬学的に受容可能な誘導体」の用語は、本発明の化合物または他のいずれかの化合物
の任意の薬学的に受容可能な塩、エステル、またはこのようなエステルの塩であって、レ
シピエントに投与した際、本発明の化合物またはそれらの抗ＩＣＥ活性を示す、代謝物ま
たは残留物を（直接的または間接的）に提供できるものを意味する。
【００６０】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩には、例えば、薬学的に受容可能な無機酸およ
び有機酸、ならびに塩基から誘導したものが挙げられる。適切な酸の例としては、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳
酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタ
ンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびベンゼン
スルホン酸が包含される。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体薬学的に受容可能で
はないものの、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸の付加塩を得る際に
、中間体として有用な塩の調製に使用できる。適当な塩基から誘導した塩としては、アル
カリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモ
ニウム塩およびＮ−（Ｃ１−４アルキル）４＋塩が挙げられる。
【００６１】
本発明はまた、本明細書中、開示された化合物のいずれかの塩基性窒素含有基の「四級
化」を想定している。この塩基性窒素は、当業者に公知のいずれかの試薬で四級化でき、
これらの試薬には、例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化
メチル、塩化、臭化およびヨウ化エチル、塩化、臭化およびヨウ化プロピルおよび塩化、
臭化およびヨウ化ブチル）；硫酸ジアルキル（硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチ
ルおよび硫酸ジアミルを含む）；長鎖ハライド（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル
、塩化、臭化およびヨウ化ラウリル、塩化、臭化およびヨウ化ミリスチルおよび塩化、臭
化およびヨウ化ステアリル）；およびハロゲン化アラルキル（臭化ベンジルおよび臭化フ
ェネチル）が挙げられる。水溶性または油溶性、あるいは分散性の生成物は、このような
四級化により得られ得る。
【００６２】
本発明のＩＣＥインヒビターは、１個またはそれ以上の「不斉」炭素原子を含有し得、
それゆえ、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単独エナンチオマー、ジアステレオマー混
合物および個々のジアステレオマーとして、生じ得る。これらの化合物のこのような異性
体形態の全ては、明らかに、本発明に含まれる。各ステレオジェン炭素は、ＲまたはＳの
立体配座であり得る。本願で例示している特定の化合物および骨格は、特定の立体化学的
な立体配座で表わされ得るものの、いずれかの限定のキラル中心にて反対の立体化学構造
であるか、またはそれらの混合物かのいずれかを有する化合物および骨格もまた、想定さ
れる。
【００６３】
本発明のＩＣＥインヒビターは、必要に応じて、炭素原子、窒素原子または他の原子に
て、種々の置換基で置換され得る構造を有し得る。このような構造は、単一または複数で
置換されていてもよい。好ましくは、この構造は、０個と３個の間の置換基を含有する。
複数置換される場合、各置換基は、置換基の組み合わせにより安定な化合物が形成される
限り、他のいずれの置換基とは別々に選択され得る。
【００６４】
本発明で想定する置換基および変数の組み合わせは、単に、安定な化合物を形成するも
のである。本明細書中で使用する「安定な」との用語は、当該技術分野で公知の方法によ
り、製造でき、かつ哺乳動物に投与し得るに充分な安定性を有する化合物を意味する。代
表的には、このような化合物は、湿気または他の化学的な反応条件のない場合、４０℃ま
たはそれ未満の温度で少なくとも一週間安定である。
【発明の効果】
【００６５】
本発明によれば、ＩＬ−１が媒介する慢性および急性疾患、アポトーシスが媒介する疾
患、ならびに炎症性疾患、自己免疫性疾患、骨破壊性疾患、増殖性障害、感染症、退行性
疾患または壊死性疾患を予防し処置する薬剤として使用するための、インビボでのＩＣＥ
の作用を効果的に阻害し得る化合物が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６６】
（発明の詳細な説明）
本明細書中に記載される本発明が、より充分に理解され得る様に、以下に詳細な説明を
記載する。
【００６７】
本発明の一つの実施態様（Ａ）のＩＣＥインヒビターは、式αのものである：
【００６８】
【化１７】
ここで：
ｎ＝０、１、または２であり；
Ｒ１１は以下であり：
【００６９】
【化１８】
ｍは１または２であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
（Ｈ）−Ｒ７からなる群から選択されるか、またはＲ１２とＲ１３とは一緒になって４〜
８員飽和環式基を形成し；
Ｒ２は、−Ｈ、または必要に応じてＡｒ、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ（
Ｏ）−ＮＨ２、または−ＯＲ５で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基であり
；
Ｒ７は、−Ａｒ、必要に応じて−Ａｒで置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル
基、必要に応じてＡｒで置換された−Ｃ２−６直鎖または分岐アルケニル基、および必要
に応じてＡｒで置換された−Ｃ２−６直鎖または分岐アルキニル基からなる群から選択さ
れ；
Ｒ５は、以下からなる群から選択され：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
−Ｒ７、および
−Ｈ；
各Ａｒは、独立して、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、アズレニ
ル、フルオレニルおよびアントラセニルからなる群から選択される環式基、および２−フ
リル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピ
リジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリル、２−ピラ
ゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、１，２，３−オキサジ
アゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピ
リミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、イン
ドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［
ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、
ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニ
ル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジ
ニル、ペリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、お
よびフェノキサジニルからなる群から選択されるヘテロ環式芳香族基であり、そして該芳
香族基は、必要に応じて−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＲ１４、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ
）２−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ
）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−ＣＦ３、
−ＯＣＦ３、Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基、１，２−メチレンジオキシ、−ＣＮ、
または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）で単一または複数置換されており；
各Ｒ１４は、−ＨまたはＣ１−６直鎖または分岐アルキル基であり；
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ、および必要に応じて−Ａｒで置換さ
れたＣ１−５直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され；
各Ｒ４は、必要に応じて−Ａｒまたは−Ｗで置換された−Ｃ１−５直鎖または分岐アル
キル基であり；
Ｗは、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ
）−ＯＲ９、または−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり；
Ｒ３は、−ＣＨ２Ａｒまたは１と３の間の環を含む５〜１５員非芳香族環式基であり、
そしてそれは必要に応じて０と２の間の環内の酸素原子、イオウ原子または窒素原子を含
み、そして該環式基は必要に応じてＡｒと縮合されており；
但し、−Ａｒが一つ以上のさらなる−Ａｒ基を含むＲ９またはＲ１０を含む基で置換さ
れる場合、−Ａｒ基はＲ９またはＲ１０を含む基で置換されない。
【００７０】
本実施態様の好ましい化合物は、以下のものである：
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ７であり；
各Ｒ４は、必要に応じてＡｒで置換されたＣ１−５直鎖または分岐アルキル基であり；
ｍは１であり；
ｎは１であり；
Ｒ３は−ＣＨ２Ａｒまたは以下であり；
【００７１】
【化１９】
ＥはＣＨまたはＮであり；
各Ｄは、独立して、ＮまたはＣであり、ここでＣは必要に応じて、−ＯＲ１４、−Ｆ、
−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−
Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）（
Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６直鎖または分岐アルキ
ル基、１，２−メチレンジオキシ、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）（
Ｒ１０）で置換されており；
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ、および必要に応じて−Ａｒで置換さ
れた−Ｃ１−５直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択される。
【００７２】
本発明の別の実施態様のＩＣＥインヒビターは、式（β）のものである：
【００７３】
【化２０】
ここで：
ｍは１または２であり；
ｎは０、１、または２であり；
Ｒ１は、以下からなる群から選択され：
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＸＲ６、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｆ、
−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ７、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択され；
Ｒ６は、独立して、以下からなる群から選択され：
−Ｈ、
−（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ、および
−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ；
ｐは０、１、２、または３であり；
Ｒ７は、−Ａｒ、必要に応じて−Ａｒで置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル
基、必要に応じてＡｒで置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルケニル基、および必要
に応じてＡｒで置換された−Ｃ２−６直鎖または分岐アルキニル基からなる群から選択さ
れ；
Ｒ８は、以下の群から選択され、ここで任意の環は必要に応じて−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）
−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ペルフルオロアル
キルＣ１−３アルキル、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ５、−Ｎ（Ｈ）−
Ｒ７、１，２−メチレンジオキシ、および−ＳＲ７により単一または複数置換され得る：
【００７４】
【化２１】
ここで、Ｙは独立して、ＯおよびＳからなる群から選択される；
各Ａｒは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオ
レニルおよびアントラセニルからなる群から選択される炭素環式芳香族基、および２−フ
リル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピ
リジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリル、２−ピラ
ゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、１，２，３−オキサジ
アゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピ
リミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、イン
ドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［
ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、
ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニ
ル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジ
ニル、ペリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、お
よびフェノキサジニルからなる群から選択されるヘテロ環式芳香族基であり、そして該環
式基は、必要に応じて−ＯＲ１４、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）
２−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）
−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−ＣＦ３、−
ＯＣＦ３、Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基、１，２−メチレンジオキシ、−ＣＮ、ま
たは−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）で単一または複数置換されており；
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ、および必要に応じて−Ａｒで置換さ
れた−Ｃ１−５直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され；
各Ｒ１４は、−ＨまたはＣ１−６直鎖または分岐アルキル基であり；
Ｒ５は、以下からなる群から選択され：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
−Ｒ７、および
−Ｈ；
Ｒ４は、必要に応じてＡｒまたはＷで置換された−Ｃ１−５直鎖または分岐アルキル基
であり；
Ｗは、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ
）−ＯＲ９、および−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり；
Ｒ３は、−ＣＨ２Ａｒまたは１と３の間の環を含む５〜１５員非芳香族環式基であり、
そしてそれは必要に応じて０と２の間の環内の酸素原子、イオウ原子または窒素原子を含
み、そして該環式基は必要に応じてＡｒと縮合されており；
Ｒ２は、−Ｈ、または必要に応じてＡｒ、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ（
Ｏ）−ＮＨ２、または−ＯＲ５で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基であり
；
但し、−Ａｒが一つ以上のさらなる−Ａｒ基を含むＲ９またはＲ１０を含む基で置換さ
れる場合、−Ａｒ基はＲ９またはＲ１０を含む基で置換されない。
【００７５】
本実施態様の好ましい化合物は以下である：
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｈであり；
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ７であり；
Ｒ４は、必要に応じて−Ａｒで置換された−Ｃ１−５直鎖または分岐アルキル基であり
；
ｍは１であり；
ｎは１であり；
Ｒ３は−ＣＨ２Ａｒまたは以下であり；
【００７６】
【化２２】
ＥはＣＨまたはＮであり；
各Ｄは、独立して、ＮまたはＣであり、ここでＣは必要に応じて、−ＯＲ１４、−Ｆ、
−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−
Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）（
Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６直鎖または分岐アルキ
ル基、１，２−メチレンジオキシ、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）（
Ｒ１０）で置換されており；
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ、および必要に応じて−Ａｒで置換さ
れた−Ｃ１−５直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択される。
【００７７】
本実施態様の好ましい化合物は、以下を含むがこれらに限定されない：
【００７８】
【化２３】
【００７９】
【化２４】
【００８０】
【化２５】
【００８１】
【化２６】
本実施態様の他の好ましい化合物は、以下のものである：
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８であり；
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ７であり；
Ｒ４は、必要に応じて−Ａｒで置換された−Ｃ１−５直鎖または分岐アルキル基であり
；
ｍは１であり；
ｎは１であり；
Ｒ３は−ＣＨ２Ａｒまたは以下であり；
【００８２】
【化２７】
ＥはＣＨまたはＮであり；
各Ｄは、独立して、ＮまたはＣであり、ここでＣは必要に応じて、−ＯＲ１４、−Ｆ、
−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−
Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）（
Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６直鎖または分岐アルキ
ル基、１，２−メチレンジオキシ、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）（
Ｒ１０）で置換されており；
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ、および必要に応じて−Ａｒで置換さ
れた−Ｃ１−５直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択される。
【００８３】
本実施態様の好ましい化合物は、以下を含むがこれらに限定されない：
【００８４】
【化２８】
【００８５】
【化２９】
本実施態様の他の好ましい化合物は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＸＲ６であるものであ
る。
【００８６】
本発明のＩＣＥインヒビターは、従来の技術を用いて合成され得る。有利なことに、こ
れらの化合物は容易に入手可能な出発物質から簡便に合成される。
【００８７】
本発明の化合物は、最も容易に合成される既知のＩＣＥインヒビターである。以前記載
されたＩＣＥインヒビターは、しばしば４つ以上のキラル中心および多数のペプチド結合
を含む。本発明の化合物は比較的容易に合成され得、これの化合物の大量生産における利
点を表す。
【００８８】
本発明の化合物は、溶媒の選択、ｐＨ、および当業者に公知の他のものを含めた条件に
依存して、種々の平衡形態で存在し得ることを理解するべきである。これらの化合物のこ
のような形態の全ては、明らかに、本発明に包含される。特に、本発明の多くの化合物（
特に、Ｒ１にアルデヒド基またはケトン基を含有し、そしてカルボン酸基（Ｒ２＝Ｈ）を
含有するもの）は、ヘミケタール（またはヘミアセタール）形態または水和形態をとり得
る。例えば、Ｒ１が−（ＣＯ）−Ｈであり、そしてＲ２が−Ｈである場合、本発明の化合
物は以下に描写する形態をとり得る：
【００８９】
【化３０】
溶媒の選択および当業者に公知の他の条件に依存して、本発明の化合物はまた、アシル
オキシケタール形態、アシルオキシアセタール形態、ケタール形態またはアセタール形態
をとり得る：
【００９０】
【化３１】
さらに、本発明の化合物の平衡形態は、互変異性形態を包含し得ることを理解すべきで
ある。これらの化合物のこのような形態の全ては、明らかに、本発明に包含される。
【００９１】
本発明の化合物は、選択的な生物学的特性を高めるために、適切な官能基により、改変
できることを理解すべきである。このような改変は、当該技術分野で公知であり、これに
は、所定の生体系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生体浸透性を高めるもの
、経口適用性を高めるもの、注射による投与を可能にするために溶解性を高めるもの、代
謝を変えるもの、および排出速度を変えるものが挙げられる。さらに、この化合物は、プ
ロドラッグに対する代謝または他の生化学過程の作用の結果として、所望の化合物が患者
の体内で形成されるように、プロドラッグ形態に変えることができる。このようなプロド
ラッグ形態は、代表的には、インビトロアッセイにおいて活性をほとんどまたは全く示さ
ない。プロドラッグ形態のいくつかの例には、ケトン基またはアルデヒド基を含有する化
合物のケタール形態、アセタール形態、オキシム形態、およびヒドラゾン形態が包含され
、この場合、特に、それらの形態は、本発明の化合物のＲ１基で生じる。プロドラッグ形
態の他の例として、ＥＱ１およびＥＱ２に記載される、ヘミケタール形態、ヘミアセター
ル形態、アシルオキシケタール形態、アシルオキシアセタール形態、ケタール形態、およ
びアセタール形態が挙げられる。
【００９２】
本発明の化合物は、ＩＣＥに対する優れたリガンドである。従って、これらの化合物は
、ＩＬ−１媒介疾患およびアポトーシス媒介疾患における事象を標的および阻害し得、そ
れにより、炎症性疾患、自己免疫性疾患、増殖性障害、感染性疾患、および変性疾患にお
けるそのタンパクの最終的な活性を標的および阻害し得る。例えば、本発明の化合物は、
ＩＣＥを阻害することにより前駆体ＩＬ−１βの成熟ＩＬ−１βへの転化を阻害する。Ｉ
ＣＥは、成熟ＩＬ−１βの生成に必須なために、その酵素の阻害は、成熟ＩＬ−１の生成
を阻害することにより、ＩＬ−１が媒介する生理学的な作用および症状（例えば、炎症）
の開始を効果的にブロックする。それゆえ、ＩＬ−１β前駆体の活性を阻害することによ
り、本発明の化合物は、ＩＬ−１インヒビターとして、効果的に作用する。
【００９３】
本発明の化合物は、従来の様式にて、ＩＬ−１またはアポトーシスにより媒介される疾
患の処置に使用され得る。このような処置方法、それらの用量レベルおよび必要条件は、
利用可能な方法および技術から当業者により選択され得る。例えば、本発明の化合物は、
薬学的に受容可能な様式およびその疾患の重篤度を弱めるのに有効な量で、ＩＬ−１媒介
疾患またはアポトーシス媒介疾患を罹っている患者に対し投与するための薬学的に受容可
能なアジュバントと組み合わせ得る。
【００９４】
あるいは、本発明の化合物は、長時間にわたって、ＩＬ−１媒介疾患またはアポトーシ
ス媒介疾患に対して個体を処置するか保護するための組成物および方法において使用され
得る。化合物は、このような組成物において、薬学的組成物におけるＩＣＥインヒビター
の従来の利用に一致する様式で、単独で、または本発明の他の化合物と組み合わせて使用
され得る。例えば、本発明の化合物は、通常ワクチンで使用され、そしてＩＬ−１媒介疾
患、またはアポトーシス媒介疾患に対し長期間にわたって個体を保護する予防的有効量で
投与される、薬学的に受容可能なアジュバントと組み合わせ得る。
【００９５】
本発明の化合物はまた、種々のＩＬ−１媒介疾患またはアポトーシス媒介疾患に対する
治療または予防の効果を高めるために、他のＩＣＥインヒビターと同時投与し得る。
【００９６】
さらに、本発明の化合物は、従来の抗炎症剤か、またはマトリックスメタロプロテアー
ゼインヒビター、リポキシゲナーゼインヒビター、およびＩＬ−１β以外のサイトカイン
のアンタゴニストのいずれかと組合わせて使用され得る。
【００９７】
本発明の化合物はまた、ＩＬ−１媒介疾患症状またはアポトーシス媒介疾患症状（例え
ば、炎症）を予防するかまたは格闘するために、免疫調節剤（例えば、ブロピリミン、抗
ヒトαインターフェロン抗体、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、メチオニンエンケファリン、イ
ンターフェロンα、ジエチルジチオカーバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレキソンおよび
ｒＥＰＯ）と組み合わせるか、またはプロスタグランジンと共に投与され得る。
【００９８】
本発明の化合物を、他の薬剤との組み合わせ治療において投与する場合、それらは、患
者に連続的にまたは同時に投与され得る。あるいは、本発明に従った薬学的組成物または
予防組成物は、本発明のＩＣＥインヒビターおよび別の治療剤または予防剤の組合せから
なり得る。
【００９９】
本発明の薬学的組成物は、任意の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビ
ヒクルと共に、本発明の任意の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩を含有する。
本発明の薬学的組成物で使用し得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントおよびビ
ヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タン
パク（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝液基質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソ
ルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩また
は電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、
塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリ
ドン、セルロースベースの基質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチル
セルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロッ
ク共重合体、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されな
い。
【０１００】
本発明の薬学的組成物は、経口的、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、直腸から
、鼻から、頬から、膣から、または移植したリザーバーを介して、投与され得る。経口投
与が好ましい。本発明の薬学的組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に受容可能なキャ
リア、アジュバントまたはビヒクルを含有し得る。本明細書で使用する用語、非経口的は
、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内および
頭蓋内の注射技術または注入技術を含む。
【０１０１】
薬学的組成物は、例えば、無菌の注射可能な水性懸濁液または油性懸濁液として、無菌
の注射可能な調製物の形態であり得る。この懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤（例え
ば、Ｔｗｅｅｎ ８０）および懸濁剤を用いて、当該技術分野で公知の技術に従って、処
方され得る。この無菌の注射可能な調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の
溶液として、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液
または懸濁液であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、マンニトー
ル、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性
油は、溶媒または懸濁媒体として、従来使用されている。この目的には、任意のブランド
の不揮発性油も使用でき、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれ
る。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に受容
可能なオイル（例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それらのポリオキシエチル化
した型）と同様に、注射可能物の調製に有用である。これらのオイル溶液または懸濁液は
また、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、Ｐｈ． Ｈｅｌｖまたは類似のアル
コール）を含有し得る。
【０１０２】
本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投薬形態（これには、カプセル、
錠剤、および水性懸濁液および水性溶液が含まれるが、それらに限定されない）で、経口
的に投与され得る。経口用途に対する錠剤の場合には、通常使用されるキャリアには、ラ
クトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム）もまた、代表的には、添加される。カプセル形態の経口投与に有用な希釈剤には、ラ
クトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液を経口投与する場合、その
有効成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望の場合、所定の甘味料および／
または香料および／または着色剤が添加され得る。
【０１０３】
本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与のための座剤の形態で投与され得る。これらの
組成物は、本発明の化合物と、適切な非刺激性の賦形剤（これは、室温で固体であるが、
直腸温度では液体であり、従って、直腸で融けて活性成分を放出する）とを混合すること
により、調製され得る。このような物質には、ココアバター、密ろうおよびポリエチレン
グリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
所望の治療が、局所的な適用により容易にアクセスできる領域または器官を包含すると
き、本発明の薬学的組成物の局所投与は、特に有用である。皮膚への局所的適用のために
、この薬学的組成物は、キャリアに懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適切な軟膏
で、処方すべきである。本発明の化合物の局所投与用のキャリアには、鉱油、液化石油、
ホワイト石油（ｗｈｉｔｅ ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）、プロピレングリコール、ポリオキシ
エチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに
限定されない。あるいは、この薬学的組成物は、キャリアに懸濁するかまたは溶解した活
性化合物を含む適切なローションまたはクリームで処方できる。適切なキャリアには、鉱
油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート ６０、セチルエステルワックス、セ
テアリール（ｃｅｔｅａｒｙｌ）アルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアル
コールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的組成物はまた、
直腸座剤処方物により、または適切な浣腸処方物にて、下部腸管に局所的に適用され得る
。局所的に投与される経皮パッチもまた、本発明に含まれる。
【０１０５】
本発明の薬学的組成物は、鼻エアロゾルまたは鼻吸入により、投与され得る。このよう
な組成物は、薬学的処方の当該技術分野で周知の技術に従って調製され、そして生理食塩
液中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を高め
るための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当該技術分野で公知の他の可溶
化剤または分散剤を使用して調製され得る。
【０１０６】
有効成分化合物の１日あたり約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日あ
たり約１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の投薬レベルは、以下を含むＩＬ−１媒介疾患またはアポ
トーシス媒介疾患の防止および処置に有用である：炎症疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨
障害、増殖性障害、感染性疾患、変性疾患、骨関節炎、膵炎、慢性膵炎、喘息、成人呼吸
窮迫症候群、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、硬皮症、慢性甲
状腺炎、グレーヴス病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）、自己免疫性
溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活性肝炎、重症筋無力症、炎
症性腸疾患、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨疾患、
急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫敗
血症、敗血症ショック、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚血、心
筋虚血、棘筋萎縮症、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連脳炎、ＨＩＶ関連脳炎、および脳卒中
による神経学的損傷。代表的には、本発明の薬学的組成物は、１日あたり約１〜５回、あ
るいは連続注入として投与される。このような投与は、慢性治療または急性治療として使
用され得る。単回用量形態を生じるためにキャリア物質と組合わせされ得る有効成分の量
は、処置される宿主および特定の投与形態に依存して変化する。代表的な調製物は、約５
％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含む。好ましくは、このような調製物は、約２０
〜約８０％の活性化合物を含む。
【０１０７】
患者の状態の改善の際に、必要であれば、本発明の化合物、組成物、またはその組合せ
の維持用量が投与され得る。続いて、投与の投薬量もしくは頻度、またはその両方は、症
候が所望のレベルに軽減され、処置を止めるべき場合に、改善された状態が保持されるレ
ベルまで、症候の関数として低減され得る。しかし、患者は、いずれの再発または疾患症
候の長期基礎に対する断続的処置を必要とし得る。
【０１０８】
当業者が認識するように、上記の用量より低いまたは高い用量が必要とされる。あらゆ
る特定の患者のための特定の投薬量および処置レジメは、種々の因子（使用される特定の
化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性、食事制限、投与時間、排泄率、薬物
の組合せ、疾患の重篤度および経過、および患者の疾患に対する素因、および処置する医
師の判断を含む）に依存する。
【０１０９】
本発明の化合物により治療または予防され得るＩＬ−１またはアポトーシス媒介疾患に
は、炎症性疾患、自己免疫性疾患、増殖性障害、感染性疾患、変性疾患、および壊死性疾
患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１０】
治療または予防され得る炎症性疾患には、骨関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、およ
び成人呼吸窮迫症候群が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、炎症性疾患
は、骨関節炎または急性膵炎である。
【０１１１】
治療または予防され得る自己免疫性疾患には、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性
エリテマトーデス、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴス病、自己免疫性胃炎、インスリン
依存性糖尿病（Ｉ型）、自己免疫性溶血貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、
慢性活性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、および移植片対宿主病
が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、自己免疫性疾患は、慢性関節リウ
マチ、炎症性腸疾患、クローン病、または乾癬である。
【０１１２】
治療または予防され得る破壊性骨障害には、骨粗鬆症、および多発性骨髄腫関連骨疾患
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１３】
治療または予防され得る増殖性障害には、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移
性メラノーマ、カポジ肉腫、および多発性骨髄腫が挙げられるが、これらに限定されない
。
【０１１４】
治療または予防され得る感染性疾患には、敗血症、敗血症ショック、および細菌性赤痢
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
本発明の化合物により治療または予防され得るＩＬ−１媒介変性疾患またはＩＬ−１媒
介壊死性疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚血、および心筋虚血が挙
げられるが、これらに限定されない。好ましくは、変性疾患は、アルツハイマー病である
。
【０１１６】
本発明の化合物により治療または予防され得るアポトーシス媒介変性疾患には、アルツ
ハイマー病、パーキンソン病、脳性虚血、心筋虚血、棘筋萎縮症、多発性硬化症、ＡＩＤ
Ｓ関連脳炎、ＨＩＶ関連脳炎、老化、脱毛症、および脳卒中による神経学的損傷が挙げら
れるが、これらに限定されない。
【０１１７】
本発明は、ＩＬ−１媒介疾患およびアポトーシス媒介疾患を予防し治療するために、本
明細書で開示の化合物の使用に焦点をあてているが、本発明の化合物はまた、他のシステ
インプロテアーゼのインヒビター剤として使用され得る。
【０１１８】
本発明の化合物はまた、ＩＣＥまたは他のシステインプロテアーゼに効果的に結合する
市販試薬として、有用である。市販試薬としては、本発明の化合物およびそれらの誘導体
は、生化学における標的ペプチドのタンパク質分解を阻止するたかまたはＩＣＥおよびＩ
ＣＥホモログについての細胞アッセイのために使用され得るか、または誘導体化されて、
アフィニティークロマトグラフィー用の拘束基質として、安定な樹脂に結合され得る。市
販のシスチンプロテアーゼインヒビターを特徴づけるこれらの用途および他の用途は、当
業者に明らかである。
【０１１９】
本発明をさらに充分に理解するために、以下の実施例を示す。これらの実施例は、例示
の目的だけのものであり、いずれの様式でも、本発明の範囲を限定するものとして解釈す
べきではない。
【実施例】
【０１２０】
実施例１
ＩＣＥの阻害
本発明のいくつかの化合物について、以下の３つの方法を用いて、阻害定数（Ｋｉ）お
よびＩＣ５０値を得た。
１． ＵＶ可視基質を用いた酵素アッセイ
このアッセイは、スクシニル−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−ｐニトロアニリド基
質を用いて行う。類似基質の合成は、Ｌ．Ａ． Ｒｅｉｔｅｒ （Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｅ
ｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ． ４３、８７〜９６ （１９９４））に記載され
ている。このアッセイ混合物は、以下を含有する：
６５μｌの緩衝液（１０ ｍＭトリス、１ ｍＭ ＤＴＴ、 ０．１％ ＣＨＡＰＳ
＠ｐＨ ８．１）
１０μｌのＩＣＥ （約１ｍＯＤ／分の速度を得るための５０ ｎＭの最終濃度）
５μｌのＤＭＳＯ／インヒビター混合物
２０μｌの４００μＭ基質（８０ μＭの最終濃度）
１００μｌの全反応容量
この可視ＩＣＥアッセイは、９６ウェルのマイクロタイタープレートで行う。ここで挙
げた順序で、このウェルに、緩衝液、ＩＣＥおよびＤＭＳＯ（もし、インヒビターが存在
しているなら）を添加する。これらの成分を、全ての成分が全てのウェルに存在する時点
から始めて１５分間、室温でインキュベートしたままにする。このマイクロタイタープレ
ートの読みを、３７℃でインキュベートするようにセットする。１５分間のインキュベー
ション後、これらのウェルに基質を直接添加し、この反応を、３７℃で２０分間での４０
５〜６０３ ｎｍの発色団（ｐＮＡ）の放出を追跡することによりモニターする。データ
の線形適合（ｌｉｎｅａｒ ｆｉｔ）を行い、その速度をｍＯＤ／分で計算する。インヒ
ビターの関与する実験中には、ＤＭＳＯだけが存在しており、他の実験では、１００μｌ
の容量を補うために緩衝液を用いる。
【０１２１】
実施例２
以下のＫｉ値を、化合物７０６、７１０、７１９、７２０、７２５〜７２７、７２９、
７３１、７３３、７４３、７４５、および７４７〜７５７について、実施例１に記載のア
ッセイを使用して、測定した。実施例２の化合物の構造を、以下の表および実施例３に示
す。
【０１２２】
【化３２】
【０１２３】
【化３３】
【０１２４】
【化３４】
実施例３
実施例２の化合物を以下のように合成した：
【０１２５】
【化３５】
Ｎ−ベンジルグリシンエチルエステル（７０１）：無水ＥｔＯＨ（５００ ｍＬ）中の
ベンズアルデヒド（１４．０ ｇ、０．１３２ ｍｏｌ）の溶液に、塩酸グリシンエチル
エステル（３７．０ ｇ、０．２５６ ｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（３２．５ ｇ、０．３９
６ ｍｏｌ）、および水素化シアノホウ素ナトリウム（９．８ ｇ、０．１５８ ｍｏｌ
）を添加し、そして得られた混合物を加熱して還流させた。還流での１時間後、反応物を
冷却し、そして真空下で濃縮した。残渣を１ＮＮａＯＨおよびＥｔＯＡｃ中に取り上げた
。層を分離し、そして有機相を１ＮＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、
濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ ｍＬ）中に取り上げ、そ
してＨＣｌガスで処理した。得られた固体を採集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして乾燥して
、２３．４ ｇの化合物７０１をＨＣｌ塩として提供した。
【０１２６】
【化３６】
（（２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリル）ベンジル
アミノ）酢酸エチルエステル（７０２）：−２０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２０ ｍＬ）中のＮ
−Ｂｏｃ−バリン（２．１８ ｇ、１０ ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．４ ｍＬ、２
５．３ ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアセチルクロリド（１．２ ｍＬ、９．７ ｍ
ｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、化合物７０１（２．１８ ｇ、１０ ｍｍｏ
ｌ）を添加し、そして反応物を室温まで温め、そして５時間撹拌した。反応物を真空下で
濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ中に取り上げた。層を分離し、そして有機
相を飽和水性ＮａＨＣＯ３、飽和水性ＫＨＳＯ４、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、濾過し、そして真空下で濃縮して、３．４５ ｇの化合物７０２を提供した。
【０１２７】
【化３７】
（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）ベンジルアミノ酢酸エチルエ
ステル（７０３）：０℃のＥｔＯＡｃ中の化合物７０２（３．４５ ｇ、８．８ ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、ＨＣｌガスを飽和するまで通気した。反応物を室温まで温め、そして３時
間撹拌した。窒素を反応物を通して通気して、過剰のＨＣｌを除去し、続いて真空下で濃
縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ ｍＬ）中に懸濁し、ＤＩＥＡ（３．４ ｍＬ、１９
．５ ｍｍｏｌ）、続いてベンゾイルクロリド（１．２ ｍＬ、１０．３ ｍｍｏｌ）で
処理し、そして反応物を一晩撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡ
ｃおよびＨ２Ｏ中に取り上げた。層を分離し、そして有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３、飽
和水性ＫＨＳＯ４、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃
縮して、３．４５ ｇの化合物７０３を提供した。
【０１２８】
【化３８】
（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）ベンジルアミノ）酢酸（７０
４）：ＭｅＯＨ（９ｍＬ）中の化合物７０３（３．４５ ｇ、８．８ ｍｍｏｌ）の溶液
に１ＮＬｉＯＨ（９ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を一晩撹拌した。反応物を真空下
で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ中に取り上げた。層を分離し、そして水
相を１ＮＨＣｌで酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。抽出物を合わせ
、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して、３．０
ｇの化合物７０４を提供した。
【０１２９】
【化３９】
３（Ｓ）−（２−（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）ベンジルアミ
ノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルセミカルバゾン（７
０５）：アセトニトリル（５．０ ｍＬ）中の３（Ｓ）−（１−フルオレニルメチルオキ
シカルボニルアミノ）−４−オキソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルセミカルバゾン（６７
８ ｍｇ、１．５ ｍｍｏｌ；Ｇｒａｙｂｉｌｌら， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｒｏｔｅｉｎ
Ｒｅｓ．， ４４， １７３−８２頁 （１９９４）におけるベンジルオキシカルボニ
ルアナログと同様に調製した）にジエチルアミン（７８０μＬ、７．５ ｍｍｏｌ）を添
加し、そして反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、そして残渣を真
空下でトルエンと共濃縮した（３×）。残渣の懸濁物（０℃の１：１のＣＨ２Ｃｌ２：Ｄ
ＭＦ（１０ ｍＬ）中の化合物７０４（５５５ ｍｇ、１．５ ｍｍｏｌ）およびＨＯＢ
Ｔ（２２４ ｍｇ、１．６６ ｍｍｏｌ））にＥＤＣ（３１８ ｍｇ、１．６６ ｍｍｏ
ｌ）を添加した。反応物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃおよ
びＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、そして有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３、飽和水性ＫＨ
ＳＯ４、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。シ
リカゲルでの残渣のクロマトグラフィー（２〜６％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２での溶出）は
、６００ ｍｇの化合物７０５を提供した。
【０１３０】
【化４０】
３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）ベンジルア
ミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸（７０６）：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ ｍＬ）中
の化合物７０５（６００ ｍｇ、１．０４ ｍｍｏｌ）の懸濁物にＴＦＡ（４．０ ｍＬ
）を添加し、そして反応物を４時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、そして残渣をト
ルエンと共濃縮した（３×）。残渣をＭｅＯＨ（１０ ｍＬ）中に溶解し、そしてＨＯＡ
ｃ（２．０ ｍＬ）、続いてホルムアルデヒド（２．０ ｍＬ）で処理した。３時間室温
で撹拌した後、反応物を真空下で濃縮した。調製用ＨＰＬＣは、８９ ｍｇの化合物７０
６を提供した：
【０１３１】
【化４１】
３（Ｓ）−（アリルオキシカルボニル）−アミノ−４−（（２，６−ジクロロ−フェニ
ル）−オキサゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７
０７）。ＴＨＦ（６５ ｍＬ）中の５−（２，６−ジクロロ−フェニル）オキサゾール（
２．７１ ｇ、１２．７ ｍｍｏｌ；Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． ２３６９ （１９７２）に
記載の類似の方法により調製した）の溶液を−７８℃に窒素雰囲気下で冷却した。この溶
液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．５ Ｍ溶液、８．５ ｍＬ、１３．３ ｍｍｏ
ｌ）を添加した。３０分後、マグネシウムブロミドエーテレート（３．６ ｇ、１３．９
ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を−４５℃まで１５分間温めた。反応物を−７８
℃まで冷却し、そしてＴＨＦ（６５ ｍＬ）中の３（Ｓ）−（１−アリルオキシカルボニ
ルアミノ）−４−オキソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２６ ｇ、１２．７ ｍｍ
ｏｌ；Ｇｒａｙｂｉｌｌら、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．， ４４， １
７３−１８２ （１９９３））を滴下した。反応物を２５分間撹拌し、次いで−４０℃ま
で温め、そして３時間、次いで室温で１時間撹拌した。反応を５％ＮａＨＣＯ３（１２
ｍＬ）でクエンチし、そして３時間撹拌した。ＴＨＦを真空下で除去し、そして得られた
残渣をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥し
、濾過し、そして真空下で濃縮すると、６．１４ ｇを生じた。精製により、４．７９
ｇの化合物７０７を得た。
【０１３２】
【化４２】
３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）ベンジルア
ミノ）アセチルアミノ）−４−（４−（２，６−ジクロロフェニル）−オキサゾール−２
−イル）−４−ヒドロキシ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０８）：１：１のＣＨ２Ｃ
ｌ２：ＤＭＦ（８．０ ｍＬ）中の化合物７０４（３１８ ｍｇ、０．８６ ｍｍｏｌ）
および化合物７０７（３７０ ｍｇ、０．７８ ｍｍｏｌ）の懸濁物にビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウムジクロリド（１０ ｍｇ）を添加し、続いて水素化トリ−ｎ−
ブチルスズ（３２０μＬ、１．１９ ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了した後、ＨＯＢ
Ｔ（２１２ ｍｇ、１．５７ ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を０℃まで冷却した。
ＥＤＣ（１８０ ｍｇ、０．９４ ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を室温まで温め、
そして一晩撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和水性
ＫＨＳＯ４中に取り上げた。層を分離し、そして有機相を飽和水性Ｋ２ＣＯ３、ブライン
で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルでのクロ
マトグラフィー（２％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）は、１５０ ｍｇの化合物７０８を提供
した。
【０１３３】
【化４３】
３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）ベンジルア
ミノ）アセチルアミノ）−４−（４−（２，６−ジクロロフェニル）−オキサゾール−２
−イル）−４−オキソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０９）：ＣＨ２Ｃｌ２（４．０
ｍＬ）中のＤｅｓｓｍａｒｔｅｎ（２５９ ｍｇ、０．６１ ｍｍｏｌ）の懸濁物に、
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ ｍＬ）中の化合物７０８（１５０ ｍｇ、０．２０ ｍｍｏｌ）
の溶液を滴下した。室温で１時間撹拌した後、反応物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯ
Ａｃ中に溶解し、そして１：１の飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３：飽和水性ＮａＨＣＯ３、飽和
水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃
縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２での溶出
）は、７４ ｍｇの化合物７０９を提供した。
【０１３４】
【化４４】
３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）ベンジルア
ミノ）アセチルアミノ−４−（４−（２，６−ジクロロフェニル）−オキサゾール−２−
イル）−４−オキソ酪酸（７１０）：ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ ｍＬ）中の化合物７０９の
溶液に、ＴＦＡ（２．０ ｍＬ）を添加し、そして反応物を室温で１時間撹拌した。反応
物を真空下で濃縮し、そして残渣をトルエンと共濃縮した。調製用ＨＰＬＣは、３５ ｍ
ｇの化合物７１０を提供した：
【０１３５】
【化４５】
２−クロロ−４−フルオロ−６−ニトロフェノール（７１１）：０℃のＨ２Ｏ（１００
ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（３００ ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロフェノール（２
５ ｇ、０．１７１ ｍｏｌ）の混合物に、濃硝酸（２５ ｍＬ）を滴下した。添加が完
了した後、反応物を室温まで温め、そして３時間撹拌した。層を分離し、そして有機相を
１：１のブライン：Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真
空下でスラリーになるまで濃縮した。スラリーをヘキサンで希釈し、そして黄色固体を採
集し、そして乾燥して、２３．６ ｇの化合物７１１を提供した。
【０１３６】
【化４６】
２−クロロ−４−フルオロ−６−アミノフェノール塩酸塩（７１２）：無水ＥｔＯＨ（
１２０ ｍＬ）中の化合物７１１（２３．４ ｇ、０．１２２ ｍｏｌ）および酸化白金
（２．３ ｇ）の混合物を１気圧の水素下に置き、そして完全な還元が生じるまで撹拌し
た。水素を窒素に置換し、そして反応物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液をＥｔ２
Ｏ（３００ ｍＬ）で希釈し、そして塩酸ガスを溶液に通して通気すると、白色沈澱を生
じた。固体を採集し、そして真空下で乾燥して、１７．１ ｇの化合物７１２を白色固体
として提供した。
【０１３７】
【化４７】
６−クロロ−４−フルオロベンズオキサゾール（７１３）：無水ＭｅＯＨ（９０ ｍＬ
）中の化合物７１２（１７．０ ｇ、８６．３ ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル
（１８．９ ｍＬ、０．１７３ ｍｏｌ）の混合物を加熱して、還流させ、それに際して
溶液を形成させた。還流での２４時間の撹拌後、反応物を冷却し、そして濃縮すると、オ
レンジ色の固体を生じた。この固体をＥｔ２Ｏ中に溶解し、１ＮＮａＯＨ、ブラインで洗
浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄橙色固体を生じた。熱水性ＥｔＯＨ
からの迅速な冷却を伴う再結晶化および濾過は、１０．０ ｇの化合物７１３を白色針状
物として提供した。水性ＥｔＯＨ中での長すぎる（ｐｒｏｌｏｎｇ）放置は、化合物７１
３の分解を引き起こすことに留意のこと。
【０１３８】
【化４８】
３（Ｓ）−（アリルオキシカルボニル）−アミノ−４−（６−クロロ−４−フルオロベ
ンズオキサゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１
４）。−７８℃のＴＨＦ（２４ ｍＬ）中の化合物７１３（２．０６ ｇ、１２．０ ｍ
ｍｏｌ）の溶液にブチルリチウム（ヘキサン中１．６ Ｍ、７．０ ｍＬ、１２．１ ｍ
ｍｏｌ）を滴下し、そして反応物を１時間撹拌した。反応物を臭化マグネシウムの溶液（
ベンゼン：Ｅｔ２Ｏ １：４中１Ｍ、１３．２ ｍＬ）で処理し、そして反応物を−４０
℃に温めた。１時間撹拌した後、反応物を−７８℃に冷却し、そしてＴＨＦ（１２ ｍＬ
）中の３（Ｓ）−（１−アリルオキシカルボニルアミノ）−４−オキソ酪酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル（２．５７ ｇ、１０ ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応物をゆっくりと
室温まで温め、そして一晩撹拌した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯ
Ａｃで希釈し、そして水相を明澄にするに十分なＨ２Ｏを添加した。層を分離し、そして
有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。シ
リカゲルでの残渣のクロマトグラフィー（１５〜４５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンでの溶出）
は、２．０ ｇの化合物７１４を提供した。
【０１３９】
【化４９】
２，４−ジフルオロ−６−アミノフェノール塩酸塩（７１５）：無水ＭｅＯＨ（１２０
ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−６−ニトロフェノール（２８．４ ｇ、０．１６２
ｍｏｌ；２−クロロ−４−フルオロフェノールを２，４−ジフルオロフェノールで置換し
た以外は、７１１と同様の方法により調製した）および炭素上の１０％パラジウム（３．
５ ｇ）の混合物を１気圧のＨ２下に置き、そして完全な還元が生じるまで撹拌した。Ｈ
２を窒素に置換し、そして反応物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過した。塩酸ガスを濾液に通
して通気して、得られた溶液を濃縮した。残渣をＨ２Ｏ中に取り上げ、Ｅｔ２Ｏで洗浄し
（２×）、固体ＮａＨＣＯ３で中和し、そして生成物をＥｔ２Ｏで抽出した。抽出物を合
わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。濾液をＨＣｌガスで処理し、そして得られ
た沈澱を採集し、そして真空下で乾燥して、１２．９ ｇの化合物７１５をベージュ色固
体として提供した。
【０１４０】
【化５０】
４，６−ジフルオロベンズオキサゾール（７１６）：無水ＭｅＯＨ（９０ ｍＬ）中の
化合物７１５（１２．８ ｇ、７０．７ ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（２３
ｍＬ、０．２１２ ｍｏｌ）の混合物を加熱して、還流させ、それに際して溶液が形成
された。還流での２４時間の撹拌後、反応物を冷却し、そして濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ
中に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、
そして濃縮した。減圧下での蒸留により、５．０ ｇの化合物７１６を透明な液体（これ
は放置に際して固化した）として得た。
【０１４１】
【化５１】
３（Ｓ）−（アリルオキシカルボニル）−アミノ−４−（４，６−ジフルオロベンズオ
キサゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１７）。
化合物７１３を化合物７１６で置換した以外、化合物７１７を、化合物７１４について記
載したように調製した。
【０１４２】
【化５２】
３（Ｓ）−（アリルオキシカルボニル）−アミノ−４−（４，６−ジクロロベンズオキ
サゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１８）。化
合物７１１を２，４−ジクロロ−６−ニトロフェノールで置換した以外、化合物７１８を
、化合物７１４について使用した方法と同様の方法により調製した。
【０１４３】
【化５３】
３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）ベンジル−
アミノ）アセチルアミノ）−４−（６−クロロ−４−フルオロベンズオキサゾール−２−
イル）−４−オキソ酪酸（７１９）：７０８の調製において化合物７０７を化合物７１４
化合物で置換した以外、７１９を、化合物７１０を調製するために使用した方法と同様の
方法により調製した：
【０１４４】
【化５４】
３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）−３−ピコ
リルアミノ）アセチル−アミノ）−４−（４，６−ジクロロベンズオキサゾール−２−イ
ル）−４−オキソ酪酸（７２０）：７０１の調製においてベンズアルデヒドを３−ピリジ
ンカルボキシアルデヒドで置換し、そして７０８の調製において化合物７０７を化合物７
１８で置換した以外、化合物７２０を化合物７１０を調製するために使用した方法と同様
の方法により調製した：
【０１４５】
【化５５】
Ｎ−インダン−２−イルグリシンｔ−ブチルエステル（７２１）：無水ＥｔＯＨ（３０
ｍＬ）中の２−アミノインダン塩酸塩（５．０ ｇ、２９．５ ｍｍｏｌ）および粉末
Ｋ２ＣＯ３（８．３ ｇ、６０．０ ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル（４．４ ｍＬ、２９．５ ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間室温で撹拌した後、反応
物を４５℃まで加熱し、そして２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで
希釈し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルでの残渣のクロマトグラフィー（２０％Ｅ
ｔＯＡｃ：ヘキサンでの溶出）は、４．７ ｇの化合物７２１を白色結晶性固体として提
供した。
【０１４６】
【化５６】
（（２（Ｓ）−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリル）イ
ンダン−２−イルアミノ）酢酸ｔ−ブチルエステル（７２２）：ＤＭＦ（１００μ）を含
有するＣＨ２Ｃｌ２（５０ ｍＬ）中のＮ−Ｆｍｏｃ−バリン（９．０８ ｇ、２６．８
ｍｍｏｌ）の部分溶液にオキサリルクロリド（３．５ ｍＬ、４０．２ ｍｍｏｌ）を
ゆっくり添加し、それに際してガスの発生が生じ、そして黄色溶液が形成された。３０分
間撹拌した後、反応物を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２５ ｍＬ）中に溶解
し、そしてＤＩＥＡ（２．３ ｍＬ、１３．４ ｍｍｏｌ）、続いてＣＨ２Ｃｌ２中の化
合物７２１（３．３１ ｇ、１３．４ ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。一晩撹拌した後、
反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルでの残渣のクロマトグラフィー（１０
〜２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンでの溶出）は、７．２ ｇの化合物７２２を提供した。
【０１４７】
【化５７】
（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）インダン−２−イルアミノ）
酢酸ｔ−ブチルエステル（７２３）：ＣＨ３ＣＮ（６．０ ｍＬ）中の化合物７２２（５
００ ｍｇ、０．８８ ｍｍｏｌ）の溶液にジエチルアミン（４５５μ、４．４ ｍｍｏ
ｌ）を添加し、そして反応物を２時間撹拌した。反応物を濃縮し、そして残渣をトルエン
と共濃縮して（２×）、粘性油を提供した。残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）を含有するＣＨ２Ｃ
ｌ２（５ｍＬ）中に溶解し、安息香酸（１６１ ｍｇ、１．３２ ｍｍｏｌ）、続いてＥ
ＤＣ（２５２ ｍｇ、１．３２ ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応物を一晩撹拌した。反
応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで再抽出した。
抽出物を合わせ、５％ＫＨＳＯ４で洗浄し、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲ
ルでの残渣のクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）は、２４０ ｍ
ｇの化合物７２３を提供した。
【０１４８】
【化５８】
（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）インダン−２−イルアミノ）
酢酸（２４）：ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ ｍＬ）中の化合物７２３（２４０ ｍｇ、０．５
３ ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ ｍＬ）を添加し、そして反応物を室温で１時間
撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、そして残渣をトルエンと共濃縮した。この物質を、
直接、次の反応において、さらなる精製なしに使用した。
【０１４９】
【化５９】
３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）インダン−
２−イルアミノ）アセチルアミノ）−４−（４，６−ジクロロベンズオキサゾール−２−
イル）−４−オキソ酪酸（７２５）：化合物７０８の調製において化合物７０４を化合物
７２４で置換し、そして化合物７０７を化合物７１８で置換した以外、化合物７２５を、
化合物７１０を調製するために使用した方法と同様の方法により調製した：
【０１５０】
【化６０】
３（Ｓ）−（２−（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）インダン−２
−イルアミノ）アセチルアミノ）−４−（４，６−ジフルオロベンズオキサゾール−２−
イル）−４−オキソ酪酸（７２６）：化合物７０８の調製において化合物７０４を化合物
７２４で置換し、そして化合物７０７を化合物７１７で置換した以外、化合物７２６を、
化合物７１０を調製するために使用した方法と同様の方法により調製した：
【０１５１】
【化６１】
３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）インダン−
２−イルアミノ）アセチルアミノ）−４−（４−（３，５−ジクロロフェニル）オキサゾ
ール−２−イル）−４−オキソ酪酸（７２７）：化合物７０８の調製において化合物７０
４を化合物７２４で置換した以外、化合物７２７を、化合物７１０を調製するために使用
した方法と同様の方法により調製した：
【０１５２】
【化６２】
（（２（Ｓ）−ベンゾ（１，３）ジオキソール−５−カルボニルアミノ−３−メチルブ
チリル）インダン−２−イルアミノ）酢酸（７２８）：化合物７２３の調製において安息
香酸をピペロニル酸で置換した以外、化合物７２８を、化合物７２４を調製するために使
用した方法と同様の方法により調製した。
【０１５３】
【化６３】
３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−ベンゾ（１，３）ジオキソール−５−カルボニル）ア
ミノ）−３−メチルブチリル）インダン−２−イルアミノ）アセチルアミノ）−４−（４
−（３，５−ジクロロフェニル）オキサゾール−２−イル）−４−オキソ酪酸（７２９）
：化合物７０８の調製において化合物７０４を化合物７２８で置換した以外、化合物７２
９を、化合物７１０を調製するために使用した方法と同様の方法により調製した：
【０１５４】
【化６４】
（（２（Ｓ）−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）−３−メチルブチリル
）インダン−２−イルアミノ）酢酸（７３０）：化合物７２３の調製において安息香酸を
３，４，５−トリメチル安息香酸で置換した以外、化合物７３０を、化合物７２４を調製
するために使用した方法と同様の方法により調製した。
【０１５５】
【化６５】
３−（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）−
３−メチルブチリル）インダン−２−イルアミノ）アセチルアミノ）−４−（４−（３，
５−ジクロロフェニル）オキサゾール−２−イル）−４−オキソ酪酸（７３１）：化合物
７０８の調製において化合物７０４を化合物７３０で置換した以外、化合物７３１を、化
合物７１０を調製するために使用した方法と同様の方法により調製した：
【０１５６】
【化６６】
（（２（Ｓ）−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）−３−メチルブチリル
）インダン−２−イルアミノ）酢酸（７３２）：化合物７２３の調製において安息香酸を
４−クロロ安息香酸で置換した以外、化合物７３２を、化合物７２４を調製するために使
用した方法と同様の方法により調製した。
【０１５７】
【化６７】
３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−メチルブチリ
ル）インダン−２−イルアミノ）アセチルアミノ）−４−（４−（３，５−ジクロロフェ
ニル）オキサゾール−２−イル）−４−オキソ酪酸（７３３）：化合物７０８の調製にお
いて化合物７０４を化合物７３２で置換した以外、化合物３３を、化合物７１０を調製す
るために使用した方法と同様の方法により調製した：
【０１５８】
【化６８】
（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）−（３−ニトロベンジル）ア
ミノ）酢酸エチルエステル（７３４）：化合物７０１の調製においてベンズアルデヒドを
３−ニトロベンズアルデヒドで置換した以外、化合物７３４を、化合物７０３を調製する
ために使用した方法と同様の方法により調製した。
【０１５９】
【化６９】
（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）−（３−アミノベンジル）ア
ミノ）酢酸エチルエステル（７３５）：ＭｅＯＨ（３５ ｍＬ）中の化合物７３４（１．
５ ｇ、３．４ ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ ｍｇ）の混合物を、Ｈ２（
１気圧）下に置き、そして還元が完了するまで撹拌した。Ｈ２を窒素で置換し、そして反
応物を濾過した。濾液を濃縮して、１．３８ ｇの化合物７３５を提供した。
【０１６０】
【化７０】
（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）−（３−Ｂｏｃアミノベンジ
ル）アミノ）酢酸エチルエステル（７０３）：触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
を含有するＣＨ２Ｃｌ２（７．０ ｍＬ）中の化合物７３５（１．４５ ｇ、３．５ ｍ
ｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７４０μｌ、４．２５ ｍｍｏｌ）の溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブ
チルジカーボネート（８５０ ｍｇ、３．９ ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応物
をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和水性ＫＨＳＯ４、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で
乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して、１．７８ ｇの化合物７３６を提供した。
【０１６１】
【化７１】
３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル））−（３−
アミノベンジル）アミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸（７３７）：化合物７０
３を化合物７３６で置換した以外、化合物７３７を、化合物７０６を調製するために使用
した方法と同様の方法により調製した。
【０１６２】
【化７２】
（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）−（３−グアニジオンベンジ
ル）アミノ）酢酸エチルエステル（７３８）：化合物７３８を、化合物７４２を調製する
ために使用した方法と同様の方法により調製した。
【０１６３】
【化７３】
３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）−（３−グ
アニジオンベンジル）アミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸（７３９）：化合物
７０３を化合物７３８で置換した以外、化合物７３９を、化合物７０６を調製するために
使用した方法と同様の方法により調製した。
【０１６４】
【化７４】
（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）−（３−ウレイドベンジル）
アミノ）酢酸エチルエステル（７４０）：化合物７４０を、化合物７４２を調製するため
に使用した方法と同様の方法により調製した。
【０１６５】
【化７５】
３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）−（３−ウ
レイドベンジル）アミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸（７４１）：化合物７０
３を化合物７４０で置換した以外、化合物７４１を、化合物７０６を調製するために使用
した方法と同様の方法により調製した。
【０１６６】
【化７６】
（３−アセチルアミノベンジル−（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル
）−アミノ）酢酸エチルエステル（７４２）：ピリジン（３．０ ｍｌ）中の７３５（４
３５．０ ｍｇ、１．０６ ｍｍｏｌ）の溶液に無水酢酸（５０μＬ、１．５９ ｍｍｏ
ｌ）を添加し、そして反応物を一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃおよび１ＮＨＣｌで希
釈した。層を分離し、そして有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、
そして乾燥するまで濃縮して、４８０ ｍｇの７４２を提供した。
【０１６７】
【化７７】
３（Ｓ）−（２−（（３−アセチルアミノベンジル）−（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ
−３−メチルブチリル）アミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸（７４３）：化合
物７０３を化合物７４２で置換した以外、化合物７４３を、化合物７０６を調製するため
に使用した方法と同様の方法により調製した。
【０１６８】
【化７８】
（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）−（３−メタンスルホニルベ
ンジル）アミノ）酢酸エチルエステル（７４４）：ピリジン（３．０ ｍＬ）中の７３５
（４７６．０ ｍｇ、１．１６ ｍｍｏｌ）の溶液にメタンスルホニルクロリド（１３５
μＬ、１．７５ ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡ
ｃおよび１ＮＨＣｌで希釈した。層を分離し、そして有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、５５０ ｍｇの７４４を提供した。
【０１６９】
【化７９】
３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノメチルブチリル）−（３−メタンス
ルホニルベンジル）アミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸（７４５）：化合物７
０３を化合物７４４で置換した以外、化合物７４５を、化合物７０６を調製するために使
用した方法と同様の方法により調製した。
【０１７０】
【化８０】
【０１７１】
【化８１】
工程Ａ．４０１ ａ／ｂの合成。ＴｅｎｔａＧｅｌ Ｓ（登録商標）ＮＨ２樹脂（ＮＨ
２）（０．１６ ｍｍｏｌ／ｇ、１０．０ ｇ）を焼結ガラスロートに入れ、そしてＤＭ
Ｆ（３×５０ ｍＬ）、ＤＭＦ中の１０％（ｖ／ｖ）ＤＩＥＡ（２×５０ ｍＬ）、およ
び最後にＤＭＦ（４×５０ ｍＬ）で洗浄した。十分なＤＭＦを樹脂に添加して、スラリ
ーを得、続いて以下を添加した：７１３ａ（１．４２ ｇ、２．４ ｍｍｏｌ、（３Ｓ）
３−（フルオレニルメチルオキシカルボニル）−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステルから
Ａ．Ｍ． Ｍｕｒｐｈｙら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １１４， ３１５
６−３１５７ （１９９２）に従って調製した）または７１３ｂ（１．４２ ｇ、２．４
ｍｍｏｌ、（３Ｒ）３−（フルオレニルメチルオキシカルボニル）−４−オキソオキソ
ペンタン酸ｔ−ブチルエステルからＡ．Ｍ． Ｍｕｒｐｈｙら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ
． Ｓｏｃ．， １１４， ３１５６−３１５７ （１９９２）に従って調製した）、Ｈ
ＯＢＴ（ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ；０．３６７ ｇ ２．４ ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンゾトリアゾ
ール−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴ
Ｕ；０．９１ ｇ ２．４ ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．５５ ｍＬ、３．２ ｍ
ｍｏｌ）。反応混合物をリストアームシェーカー（ｗｒｉｓｔ ａｒｍ ｓｈａｋｅｒ）
を使用して室温で一晩激しく撹拌した。樹脂を吸引濾過により焼結ガラスロート上に単離
し、そしてＤＭＦで洗浄した（３×５０ ｍＬ）。次いで、未反応アミン基を、樹脂を２
０％（ｖ／ｖ）無水酢酸／ＤＭＦ（２×２５ ｍＬ）と直接ロート中で（１０分間／洗浄
）反応させることによりキャップした。一晩真空下で乾燥する前に、樹脂をＤＭＦ（３×
５０ ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ ｍＬ）で洗浄した。
【０１７２】
工程Ｂ。方法１：７６１ａ／ｂおよび７６２ａの合成。樹脂７６１ａおよび７６２ａを
、それぞれ、樹脂４０１ａ（０．２４ ｇ、０．０３８ ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−バ
リンまたはＦｍｏｃ−ｔ−ロイシンから調製し、一方、樹脂７６１ｂを樹脂４０１ｂおよ
びＦｍｏｃ−バリンからＡｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ ３９６ Ｍｕｌｔｉｐｌ
ｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒを使用して調製した。自動化サイクルは、
ＤＭＦでの樹脂洗浄（３×１ｍＬ）、３分間ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２５％（ｖ／ｖ）ピペ
リジン、続いて１０分間新鮮な試薬（１ｍＬ）での脱保護からなった。樹脂をＤＭＦ（３
×１ｍＬ）およびＮ−メチルピロリドン（ｍｅｔｈｙｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）（３×１
ｍＬ）で洗浄した。次いで、樹脂をＮ−メチルピロリドン中の０．４Ｍ Ｆｍｏｃ−１−
バリンまたはＦｍｏｃ−ｔ−ロイシンのいずれかと０．４Ｍ ＨＯＢＴとの溶液（１ｍＬ
）、Ｎ−メチルピロリドン中の０．４Ｍ ＨＢＴＵの溶液（０．５ ｍＬ）、およびＮ−
メチルピロリドン中の１．６Ｍ ＤＩＥＡの溶液（０．３５ ｍＬ）でアシル化し、そし
て反応物を２時間室温で振とうした。アシル化工程を反復した。最後に、樹脂をＤＭＦで
洗浄した（３×１ｍＬ）。
【０１７３】
工程Ｃ。方法１。７４７、７４８、７５２、７５３、および７５５の合成。適切なカル
ボン酸（０．４ Ｍ ＨＯＢｔ／ＮＭＰ中０．４ Ｍ）を工程Ｂに記載のように樹脂にカ
ップリングした。アルデヒドを樹脂から分離（ｃｌｅａｖｅ）し、そして９５％ＴＦＡ／
５％Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ、１．５ ｍＬ）での３０分間室温での処理により全体的に脱保護し
た。樹脂を分離試薬（ｃｌｅａｖａｇｅ ｒｅａｇｅｎｔ）（１ｍＬ）で洗浄した後、合
わせた濾液を冷１：１Ｅｔ２Ｏ：ペンタン（１２ ｍＬ）に添加し、そして生じた沈澱を
遠心分離およびデカンテーションにより単離した。生じたペレットを１０％ＣＨ３ＣＨ／
９０％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ（１５ ｍＬ）中に溶解し、そして凍結乾燥して、粗生成
物を白色粉末として得た。この化合物をＲａｉｎｉｎ ＭｉｃｒｏｓｏｒｂＴＭ Ｃ１８
カラム（５μ、２１．４×２５０ ｍｍ）を有する半調製用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、０．
１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含有する直線ＣＨ３ＣＮ勾配（１０％〜６０％）で４５分間にわ
たって１２ ｍＬ／分で溶出して、精製した。所望の生成物を含有する画分をプールし、
そして凍結乾燥した。
【０１７４】
工程Ｃ。方法１Ａ。７５１の合成。方法１と同様の手順により、樹脂７６１ａを４−（
１−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）安息香酸でアシル化し、そして繰り返した
。Ｆｍｏｃ基を工程Ｃに記載のように除去し、そして遊離アミンをＤＭＦ中の２０％（ｖ
／ｖ）無水酢酸（１ｍＬ）およびＮ−メチルピロリドン中の１．６Ｍ ＤＩＥＡ（０．３
５ ｍＬ）で２時間室温でアセチル化した。アセチル化工程を繰り返した。アルデヒドの
樹脂からの分離は７５１を与えた。
【０１７５】
分析用ＨＰＬＣ方法：
（１） Ｗａｔｅｒｓ ＤｅｌｔａＰａｋ Ｃ１８， ３００Ａ（５μ、３．９×１５０
ｍｍ）。１４分間にわたる１ｍＬ／分での、０．１％ＴＦＡを含有する直線ＣＨ３ＣＮ
勾配（１０％〜６０％）。
【０１７６】
化合物７４６〜７５５を以下の組み合わせの方法から調製した。
【０１７７】
【化８２】
３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３，３−ジメチルブチリル）ベン
ジルアミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸（７４６）：白色固体として０．７
ｍｇ（４％）：Ｒｔ（１）＝１１．１４分（８７％）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８２（Ｃ２６Ｈ
３１Ｎ３Ｏ６は４８１．６を要求する）。
【０１７８】
【化８３】
３（Ｓ）−（２（Ｓ）−（ベンジル−（２−（（イソキノリン−１−カルボニル）アミ
ノ）−３，３−ジメチルブチリル）アミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸（７４
７）：白色固体として２．０ ｍｇ（８％）；Ｒｔ（１）＝１２．２７分（９８％）；（
Ｍ＋Ｈ）＋＝５３３（Ｃ２９Ｈ３２Ｎ４Ｏ６は５３２．６を要求する）。
【０１７９】
【化８４】
３（Ｓ）−（２（Ｓ）−（ベンジル−（２−（（イソキノリン−１−カルボニル）アミ
ノ）−３−メチルブチリル）アミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸（７４８）：
白色固体として９．２ ｍｇ（３８％）；Ｒｔ（１）＝１１．０５分（９８％）；（Ｍ＋
Ｈ）＋＝５１９（Ｃ２８Ｈ３０Ｎ４Ｏ６は５１８．６を要求する）。
【０１８０】
【化８５】
３（Ｓ）−（２（Ｓ）−（ベンジル−（２−（（ナフタレン−１−カルボニル）アミノ
）−３−メチルブチリル）アミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸（７４９）：白
色固体として７．９ ｍｇ（４０％）；Ｒｔ（１）＝１１．７８分（９８％）；（Ｍ＋Ｈ
）＋＝５１８（Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３Ｏ６は５１７．６を要求する）。
【０１８１】
【化８６】
３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−（４−クロロベンゾイル）アミノ）−３−メチルブチ
リル）ベンジルアミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸（７５０）：白色固体とし
て５．９ ｍｇ（３１％）；Ｒｔ（１）＝１１．６３分（９８％）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０
２（Ｃ２５Ｈ２８Ｃ１Ｎ３Ｏ６は５０１．５を要求する）。
【０１８２】
【化８７】
３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−（４−アセチルアミノベンゾイル）アミノ）−３−メ
チルブチリル）ベンジルアミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸（７５１）：白色
固体として３．８ ｍｇ（１９％）；Ｒｔ（１）＝８．５０分（９８％）；（Ｍ＋Ｈ）＋
＝５２５（Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ７は５２４．６を要求する）。
【０１８３】
【化８８】
３（Ｓ）−（２（Ｓ）−ベンジル（３−メチル−２−（２−オキソ−２−（３，４，５
−トリメトキシアセチルアミノ）ブチリル）アミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪
酸（７５２）：白色固体として５．０ ｍｇ（２２％）；Ｒｔ（１）＝１１．０９分（９
７％）；（Ｍ＋Ｎａ）＋＝６０８（Ｃ２９Ｈ３５Ｎ３Ｏ１０は５８５．６を要求する）。
【０１８４】
【化８９】
３（Ｓ）−（２（Ｓ）−（ベンジル（３−メチル−２−（２−オキソ−２−フェニルア
セチルアミノ）ブチリル）アミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸（７５３）：白
色固体として３．０ ｍｇ（１６％）；Ｒｔ（１）＝１１．０２分（９６％）；（Ｍ＋Ｎ
ａ）＋＝５１８（Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ７は４９５．５を要求する）。
【０１８５】
【化９０】
４（Ｒ）−（２（Ｓ）−（（２−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）ベンジルア
ミノ）アセチルアミノ）−５−オキソペンタン酸（７５４）：白色固体として３．５ ｍ
ｇ（１９％）；Ｒｔ（１）＝９．５６分（９４％）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８２（Ｃ２６Ｈ３
１Ｎ３Ｏ６は４８１．６を要求する）。
【０１８６】
【化９１】
４（Ｒ）−（２（Ｓ）−（ベンジル−（２−（（イソキノリン−１−カルボニル）アミ
ノ）−３−メチルブチリル）アミノ）アセチルアミノ）−５−オキソペンタン酸（７５５
）：白色固体として６．０ ｍｇ（２４％）；Ｒｔ（１）＝１０．５３分（９３％）；（
Ｍ＋Ｈ）＋＝５３３（Ｃ２９Ｈ３２Ｎ４Ｏ６は５３２．６を要求する）。
【０１８７】
【化９２】
３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−（ベンゾイル）アミノ−３−メチルブチリル）−（１
，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）アミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪
酸（７５６）：２−アミノインダンを２−アミノイソインドリン（Ｅｌｏｙ， Ｆ．，
Ｍｏｕｓｓｅｂｏｉｓ， Ｃ．， Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ． Ｂｅｌｇ．，
６８，４０９−４２１頁 （１９５９）に記載のように調製した）で置換した以外、化合
物７５６を、化合物７２４および化合物７０６を調製するために使用した方法と同様の方
法により調製した。
【０１８８】
【化９３】
３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブチ
リル）−インダン−２−イル）アミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ酪酸（７５７）：
これを（（２（Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニル−３−メチルブチリル）インダン−２
−イル）アミノ）酢酸から、７０６の調製と同様の方法により調製した：
【０１８９】
【化９４】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、インターロイキン−１β変換酵素（「ＩＣＥ」）のインヒビターである新規
な種類の化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含有する薬学的組成物に関す
る。本発明の化合物および薬学的組成物は、ＩＣＥ活性を阻害するのに特に十分適合し、
結果として、インターロイキン−１（「ＩＬ−１」）、およびアポトーシスが媒介する疾
患（炎症性疾患、自己免疫性疾患、増殖性障害、感染症および退行性疾患を含めて）に対
する薬剤として有利に利用され得る。本発明はまた、ＩＣＥ活性を阻害する方法、ならび
に本発明の化合物および組成物を用いて、インターロイキン−１、およびアポトーシスが
媒介する疾患を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
インターロイキン−１（「ＩＬ−１」）は、線維芽細胞の分化および増殖、滑膜細胞お
よび軟骨細胞によるプロスタグランジン、コラゲナーゼおよびホスホリパーゼの産生、好
塩基球および好酸球の脱顆粒ならびに好中球の活性化を刺激する主要な前炎症性（ｐｒｏ
ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）タンパク質および免疫調節タンパク質である。Ｏｐｐｅｎｈ
ｅｉｍ， Ｊ．Ｈ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ， ７， ４５〜５６頁 （
１９８６）。このように、インターロイキン−１は、慢性および急性の炎症性および自己
免疫性疾患の病因に関与する。例えば、慢性関節リウマチにおいて、ＩＬ−１は、炎症性
症候の媒介体および侵された関節における軟骨プロテオグリカンの破壊の媒介体の両方で
ある。ＩＬ−１はまた、高い可能性を有する骨吸収因子である。これは、骨関節症および
多発性骨髄腫のような骨破壊疾患において「破骨細胞活性因子」とも呼ばれる。Ｂａｔａ
ｉｌｌｅ， Ｒ．ら、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｌａｂ． Ｒｅｓ． ２１， ２８
３頁（１９９２）。急性骨髄性白血病および多発性骨髄腫のような、特定の増殖性障害に
おいて、ＩＬ−１は、腫瘍細胞増殖および粘着を促進し得る。これらの疾患において、Ｉ
Ｌ−１はまた、他のサイトカイン（例えば、腫瘍発達を調節し得るＩＬ−６）の産生を刺
激する（Ｔａｒｔｏｕｒら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ， ５４， ６２４３ （１９９４）
）。
【０００３】
炎症応答の一部としてＩＬ−１は末梢血液単球により主に生産され、そして２つの異な
るアゴニスト形態（ＩＬ−１αおよびＩＬ−１β）で存在する。Ｍｏｓｅｌｙ， Ｂ．Ｓ
．ら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ８４， ４５７２−４５７６頁
（１９８７）； Ｌｏｎｎｅｍａｎｎ， Ｇ．ら、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．，
１９，１５３１−１５３６頁（１９８９）。
【０００４】
ＩＬ−１βは、生物学的に不活性な前駆体であるｐＩＬ−１βとして合成される。ｐＩ
Ｌ−１βは、従来のリーダー配列を有さず、そしてシグナルペプチダーゼによりプロセシ
ングされない。Ｍａｒｃｈ， Ｃ．Ｊ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３１５， ６４１−６４７
頁（１９８５）。その代わり、ｐＩＬ−１βは、Ａｓｐ−１１６とＡｌａ−１１７との間
でインターロイキン−１β変換酵素（「ＩＣＥ」）により切断され、ヒト血清および滑液
中に見出される生物学的に活性なＣ末端フラグメントを産生する。Ｓｌｅａｔｈ， Ｐ．
Ｒ．ら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６５， １４５２６−１４５２８頁（１９
９２）； Ａ．Ｄ． Ｈｏｗａｒｄら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １４７， ２９６４
−２９６９頁（１９９１）。
【０００５】
ＩＣＥは、主に単球に局在するシステインプロテアーゼである。これは、前駆体ＩＬ−
１βを成熟形態に変換する。Ｂｌａｃｋ， Ｒ．Ａ．ら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．， ２４
７， ３８６−３９０頁（１９８９）； Ｋｏｓｔｕｒａ， Ｍ．Ｊ．ら、Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ８６， ５２２７−５２３１頁（１９８
９）。ＩＣＥによるプロセシングはまた、細胞膜を通しての成熟ＩＬ−１βの輸送に必要
である。ＩＣＥまたはそのホモログはまた、細胞死またはアポトーシスの調節に関与する
ようである。Ｙｕａｎ， Ｊら、Ｃｅｌｌ， ７５，６４１−６５２頁（１９９３）；
Ｍｉｕｒａ， Ｍら、Ｃｅｌｌ， ７５， ６５３−６６０頁（１９９３）； Ｎｅｔｔ
−Ｆｉｏｒｄａｌｉｓｉ， Ｍ．Ａ．ら、Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．， １７Ｂ
， １１７頁（１９９３）。特に、ＩＣＥまたはＩＣＥホモログは、アルツハイマー病お
よびパーキンソン病のような神経発生性（ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ）疾患におけ
るアポトーシスの調節に関連すると考えられる。Ｍａｒｘ， Ｊ．およびＭ． Ｂａｒｉ
ｎｇａ， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２５９， ７６０−７６２頁（１９９３）； Ｇａｇｌｉ
ａｒｄｉｎｉ， Ｖ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２６３， ８２６−８２８頁（１９９４）
。
【０００６】
ＩＣＥは、特定の組織型においてアポトーシス（プログラムされた細胞死）を媒介する
ことが実証されている。Ｓｔｅｌｌｅｒ， Ｈ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２６７， １４
４５頁（１９９５）； Ｗｈｙｔｅ， Ｍ．およびＥｖａｎ， Ｇ．， Ｎａｔｕｒｅ，
３７６， １７頁（１９９５）； Ｍａｒｔｉｎ， Ｓ．Ｊ．およびＧｒｅｅｎ， Ｄ
．Ｒ．， Ｃｅｌｌ， ８２， ３４９頁（１９９５）； Ａｌｎｅｍｒｉ， Ｅ．Ｓ．
ら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７０， ４３１２頁（１９９５）； Ｙｕａｎ
， Ｊ． Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．， ７， ２１１頁（１９９
５）。アポトーシスの阻害のための治療的適応は、アルツハイマー病、パーキンソン病、
脳卒中、心筋（ｍｙｃａｒｄｉａｌ）梗塞、脊椎萎縮、および老化を含み得る。ＩＣＥ遺
伝子を破壊されたトランスジェニックマウスは、Ｆａｓ媒介されたアポトーシスにおいて
欠陥がある（Ｋｕｉｄａ， Ｋ．ら（１９９５））。ＩＣＥのこの活性は、プロＩＬ−１
βについてのプロセシング酵素としてのその役割と区別される。これは、特定の組織型に
おいて、ＩＣＥの阻害は成熟ＩＬ−１βの分泌に影響し得ないが、しかしアポトーシスを
阻害し得ると考えられる。
【０００７】
ＩＣＥは、２つのサブユニットｐ２０およびｐ１０（それぞれ、分子量２０ｋＤａおよ
び１０ｋＤａ）からなるヘテロダイマーとして以前に記載されている。これらのサブユニ
ットは、自触反応性である活性化機構を介してｐ３０形態を経由し、４５ｋＤａのプロ酵
素（ｐ４５）から得られる。Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ，Ｎ．Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、３５６
、７６８〜７７４頁 （１９９２）。ＩＣＥプロ酵素はいくつかの機能的ドメインに分け
られている：プロドメイン（ｐ１４）、ｐ２２／２０サブユニット、ポリペプチドリンカ
ーおよびｐ１０サブユニットである。Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら、前出；Ｃａｓａｎｏら、
Ｇｅｎｏｍｉｃｓ、２０、４７４〜４８１頁 （１９９４）。
【０００８】
全長ｐ４５はそのｃＤＮＡおよびアミノ酸配列により特徴付けられている。ＰＣＴ特許
出願第ＷＯ ９１／１５５７７号および同第ＷＯ ９４／００１５４号。ｐ２０およびｐ
１０のｃＤＮＡおよびアミノ酸配列もまた、公知である。Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら、前出
。マウスＩＣＥおよびラットＩＣＥもまた、配列決定され、クローン化されている。これ
らは、ヒトＩＣＥに対して高いアミノ酸配列相同性および核酸配列相同性を有する。Ｍｉ
ｌｌｅｒ，Ｄ．Ｋ．ら、Ａｎｎ． Ｎ． Ｙ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．、６９６、１３３
〜１４８頁 （１９９３）；Ｍｏｌｉｎｅａｕｘ，Ｓ．Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ．
Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．、９０、１８０９〜１８１３頁 （１９９３）。ＩＣＥの３次元構
造は、Ｘ線結晶学により原子的解像度で決定された。Ｗｉｌｓｏｎ， Ｋ．Ｐ．ら、Ｎａ
ｔｕｒｅ， ３７０， ２７０−２７５頁（１９９４）。活性酵素は、２つのｐ２０およ
び２つのｐ１０サブユニットの４量体として存在する。
【０００９】
さらに、酵素の活性部位において配列類似性を有するＩＣＥのヒトホモログが存在する
。そのようなホモログは、ＴＸ（またはＩＣＥｒｅｌ−ＩＩもしくはＩＣＨ−２）（Ｆａ
ｕｃｈｅｕら、ＥＭＢＯ Ｊ．， １４， １９１４頁（１９９５）； Ｋａｍｅｎｓ
Ｊ．ら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７０， １５２５０頁； Ｎｉｃｈｏｌｓ
ｏｎら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７０， １５８７０頁 （１９９５））、
ＴＹ（またはＩＣＥｒｅｌ−ＩＩＩ）（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈ
ｅｍ．， ２７０， １５８７０頁 （１９９５））、ＩＣＨ−１（またはＮｅｄｄ−２
）（Ｗａｎｇ， Ｌら、Ｃｅｌｌ， ７８， ７３９頁（１９９４））、ＭＣＨ−２（Ｆ
ｅｒｎａｎｄｅｓ−Ａｌｎｅｍｒｉ， Ｔ． ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， ５５，
２７３７頁（１９９５）、ＣＰＰ３２（またはＹＡＭＡもしくはアポペイン）（Ｆｅｒｎ
ａｎｄｅｓ−Ａｌｎｅｍｒｉ， Ｔ． ら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６９，
３０７６１頁（１９９４）； Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ， Ｄ．Ｗ．ら、Ｎａｔｕｒｅ，
３７６，３７頁（１９９５））、およびＣＭＨ−１（またはＭＣＨ−３）（Ｌｉｐｐｋｅ
ら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， （１９９６）； Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ−Ａｌｎｅ
ｍｒｉ， Ｔ． ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，（１９９５））を含む。これらＩＣＥホ
モログの各々、ならびにＩＣＥ自体は、トランスフェクトされる細胞株において過剰発現
される場合アポトーシスを引き起こし得る。ペプチジルＩＣＥインヒビターＴｙｒ−Ｖａ
ｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−クロロメチルケトンでのこれらのホモログの１つ以上の阻害は、一
次細胞または細胞株におけるアポトーシスの阻害を生じる。Ｌａｚｅｂｎｉｋら、Ｎａｔ
ｕｒｅ， ３７１， ３４６頁（１９９４）。本明細書中に記載される化合物はまた、一
つ以上のＩＣＥのホモログを阻害し得る（実施例を参照のこと）。従って、これらの化合
物を、ＩＣＥホモログを含むが、活性ＩＣＥを含まないまたは成熟ＩＬ−１βを産生しな
い組織型におけるアポトーシスの阻害のための使用を予測し得る。
【００１０】
ＩＣＥインヒビターは、炎症またはアポトーシスあるいはその両方の制御に有用なクラ
スの化合物を表す。ＩＣＥのペプチドインヒビターまたはペプチジルインヒビターが記載
されている。ＰＣＴ特許出願第ＷＯ ９１／１５５７７号；同第ＷＯ ９３／０５０７１
号；同第ＷＯ ９３／０９１３５号；同第ＷＯ ９３／１４７７７号および同第ＷＯ ９
３／１６７１０号；および欧州特許出願第０ ５４７ ６９９号。そのようなＩＣＥのペ
プチジルインヒビターは、炎症のマウスモデル（Ｋｕら、または下出）において成熟ＩＬ
−１βの産生をブロックすること、およびインビトロにおいて白血病細胞の増殖を抑制す
ることが観察されている（Ｅｓｔｒｏｖら、Ｂｌｏｏｄ ８４， ３８０ａ （１９９４
））。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、ＩＬ−１が媒介する慢性および急性疾患、アポトーシスが媒介する疾患、なら
びに炎症性疾患、自己免疫性疾患、骨破壊性疾患、増殖性障害、感染症、退行性疾患また
は壊死性疾患を予防し処置する薬剤として使用するためには、インビボでのＩＣＥの作用
を効果的に阻害し得る化合物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（１）以下の式により表される化合物：
【００１３】
【化３】
ここで：
ｎは０、１、または２であり；
Ｒ１１は以下であり：
【００１４】
【化４】
ｍは１または２であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
（Ｈ）−Ｒ７からなる群から選択されるか、またはＲ１２とＲ１３とは一緒になって４〜
８員飽和環式基を形成し；
Ｒ２は、−Ｈ、または必要に応じてＡｒ、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ（
Ｏ）−ＮＨ２、または−ＯＲ５で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基であり
；
Ｒ７は、−Ａｒ、必要に応じて−Ａｒで置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル
基、必要に応じてＡｒで置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルケニル基、および必要
に応じてＡｒで置換された−Ｃ２−６直鎖または分岐アルキニル基を含む群から選択され
；
Ｒ５は、以下からなる群から選択され：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
−Ｒ７、および
−Ｈ；
各Ａｒは、独立して、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、アズレニ
ル、フルオレニルおよびアントラセニルからなる群から選択される環式基、および２−フ
リル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピ
リジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリル、２−ピラ
ゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、１，２，３−オキサジ
アゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピ
リミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、イン
ドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［
ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、
ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニ
ル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジ
ニル、ペリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、お
よびフェノキサジニルからなる群から選択されるヘテロ環式芳香族基であり、そしてこの
芳香族基は、必要に応じて−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＲ１４、−ＮＯ２、−Ｓ（
Ｏ）２−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（
Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−ＣＦ３
、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基、１，２−メチレンジオキシ、−ＣＮ
、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）で単一または複数置換されており
；
各Ｒ１４は、−ＨまたはＣ１−６直鎖または分岐アルキル基であり；
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ、および必要に応じて−Ａｒで置換さ
れたＣ１−５直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され；
各Ｒ４は、必要に応じて−Ａｒまたは−Ｗで置換された−Ｃ１−５直鎖または分岐アル
キル基であり；
Ｗは、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ
）−ＯＲ９、または−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり；
Ｒ３は、−ＣＨ２Ａｒまたは１と３の間の環を含む５〜１５員非芳香族環式基であり、
そしてそれは必要に応じて０と２の間の環内の酸素原子、イオウ原子または窒素原子を含
み、そしてこの環式基は必要に応じてＡｒと縮合されており；
但し、−Ａｒが一つ以上のさらなる−Ａｒ基を含むＲ９またはＲ１０を含む基で置換さ
れる場合、−Ａｒ基はＲ９またはＲ１０を含む基で置換されない。
【００１５】
（２）項目１に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ７であり；
各Ｒ４は、必要に応じてＡｒで置換されたＣ１−５直鎖または分岐アルキル基であり；
ｍは１であり；
ｎは１であり；
Ｒ３は−ＣＨ２Ａｒまたは以下であり；
【００１６】
【化５】
ＥはＣＨまたはＮであり；
各Ｄは、独立して、ＮまたはＣであり、ここでＣは必要に応じて、−ＯＲ１４、−Ｆ、
−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−
Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）（
Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６直鎖または分岐アルキ
ル基、１，２−メチレンジオキシ、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）（
Ｒ１０）で置換されており；
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ、および必要に応じて−Ａｒで置換さ
れた−Ｃ１−５直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択される、化合物。
【００１７】
（３）以下の式により表される化合物：
【００１８】
【化６】
ここで：
ｍは１または２であり；
ｎは０、１、または２であり；
Ｒ１は、以下からなる群から選択され：
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＸＲ６、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｆ、
−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ７、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択され；
Ｒ６は、独立して、以下からなる群から選択され：
−Ｈ、
−（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ、および
−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ；
ｐは０、１、２、または３であり；
Ｒ７は、−Ａｒ、必要に応じて−Ａｒで置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル
基、必要に応じてＡｒで置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルケニル基、および必要
に応じてＡｒで置換された−Ｃ２−６直鎖または分岐アルキニル基からなる群から選択さ
れ；
Ｒ８は、以下の群から選択され、ここで任意の環は必要に応じて−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）
−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ペルフルオロアル
キルＣ１−３アルキル、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ５、−Ｎ（Ｈ）−
Ｒ７、１，２−メチレンジオキシ、および−ＳＲ７により単一または複数置換され得：
【００１９】
【化７】
ここで、Ｙは独立して、ＯおよびＳからなる群から選択され；
各Ａｒは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオ
レニルおよびアントラセニルからなる群から選択される炭素環式基、および２−フリル、
３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル
、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリル、２−ピラゾリニ
ル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリ
ル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジ
ニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、インドリジ
ニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フ
ラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズ
チアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、シ
ンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、
ペリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフ
ェノキサジニルからなる群から選択されるヘテロ環式芳香族基であり、そしてこの環式基
は、必要に応じて−ＯＲ１４、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２−
Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−ＣＦ３、−ＯＣ
Ｆ３、Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基、１，２−メチレンジオキシ、−ＣＮ、または
−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）で単一または複数置換されており；
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ、および必要に応じてＡｒで置換され
た−Ｃ１−５直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され；
各Ｒ１４は、−ＨまたはＣ１−６直鎖または分岐アルキル基であり；
Ｒ５は、以下からなる群から選択され：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
−Ｒ７、および
−Ｈ；
Ｒ４は、必要に応じてＡｒまたはＷで置換された−Ｃ１−５直鎖または分岐アルキル基
であり；
Ｗは、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ
）−ＯＲ９、および−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり；
Ｒ３は、−ＣＨ２Ａｒまたは１と３の間の環を含む５〜１５員非芳香族環式基であり、
そしてそれは必要に応じて０と２の間の環内の酸素原子、イオウ原子または窒素原子を含
み、そしてこの環式基は必要に応じてＡｒと縮合されており；
Ｒ２は、−Ｈ、または必要に応じてＡｒ、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ（
Ｏ）−ＮＨ２、または−ＯＲ５で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基であり
；
但し、−Ａｒが一つ以上のさらなる−Ａｒ基を含むＲ９またはＲ１０を含む基で置換さ
れる場合、−Ａｒ基はＲ９またはＲ１０を含む基で置換されない。
【００２０】
（４）項目３に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｈであり；
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ７であり；
Ｒ４は、必要に応じて−Ａｒで置換された−Ｃ１−５直鎖または分岐アルキル基であり
；
ｍは１であり；
ｎは１であり；
Ｒ３は−ＣＨ２Ａｒまたは以下であり；
【００２１】
【化８】
ＥはＣＨまたはＮであり；
各Ｄは、独立して、ＮまたはＣであり、ここでＣは必要に応じて、−ＯＲ１４、−Ｆ、
−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−
Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）（
Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６直鎖または分岐アルキ
ル基、１，２−メチレンジオキシ、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）（
Ｒ１０）で置換されており；
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ、および必要に応じて−Ａｒで置換さ
れた−Ｃ１−５直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択される、化合物。
【００２２】
（５）以下からなる群から選択される、項目４に記載の化合物：
【００２３】
【化９】
【００２４】
【化１０】
【００２５】
【化１１】
【００２６】
【化１２】
。
【００２７】
（６）項目３に記載の化合物であって、
ここで：
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８であり；
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ７であり；
Ｒ４は、必要に応じて−Ａｒで置換された−Ｃ１−５直鎖または分岐アルキル基であり
；
ｍは１であり；
ｎは１であり；
Ｒ３は−ＣＨ２Ａｒまたは以下であり；
【００２８】
【化１３】
ＥはＣＨまたはＮであり；
各Ｄは、独立して、ＮまたはＣであり、ここでＣは必要に応じて、−ＯＲ１４、−Ｆ、
−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−
Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）（
Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６直鎖または分岐アルキ
ル基、１，２−メチレンジオキシ、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）（
Ｒ１０）で置換されており；
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ、および必要に応じて−Ａｒで置換さ
れた−Ｃ１−５直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択される、化合物。
【００２９】
（７）以下からなる群から選択される、項目６に記載の化合物：
【００３０】
【化１４】
【００３１】
【化１５】
。
【００３２】
（８）項目３に記載の化合物であって、ここでＲ１は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＸＲ６である
、化合物。
【００３３】
（９）薬学的組成物であって、項目１〜８のいずれか１項に記載のＩＣＥインヒビター
を、ＩＬ−１媒介疾患の処置または予防に有効な量で、および薬学的に受容可能なキャリ
アを含む薬学的組成物。
【００３４】
（１０）薬学的組成物であって、項目１〜８のいずれか１項に記載のＩＣＥインヒビタ
ーを、アポトーシス媒介疾患の処置または予防に有効な量で、および薬学的に受容可能な
キャリアを含む薬学的組成物。
【００３５】
（１１）項目９に記載の薬学的組成物であって、上記ＩＬ−１媒介疾患が、骨関節炎、
膵炎、喘息、および成人性呼吸窮迫症からなる群から選択される炎症性疾患である、薬学
的組成物。
【００３６】
（１２）項目１１に記載の薬学的組成物であって、上記炎症性疾患が骨関節炎または急
性膵炎である、薬学的組成物。
【００３７】
（１３）項目９に記載の薬学的組成物であって、ここで上記ＩＬ−１媒介疾患が、糸球
体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴ
ス病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）、自己免疫性溶血性貧血、自己
免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クロ
ーン病、乾癬、および移植片対宿主病自己免疫性疾患からなる群から選択される自己免疫
性疾患である、薬学的組成物。
【００３８】
（１４）項目１３に記載の薬学的組成物であって、ここで上記自己免疫性疾患が、慢性
関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、または乾癬である、薬学的組成物。
【００３９】
（１５）項目９に記載の薬学的組成物であって、ここで上記ＩＬ−１媒介疾患が骨破壊
疾患であり、この疾患が骨粗鬆症または多発性骨髄腫関連骨疾患である、薬学的組成物。
【００４０】
（１６）項目９に記載の薬学的組成物であって、ここで上記ＩＬ−１媒介疾患が、急性
骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、および多発性骨髄腫
からなる群から選択される増殖性障害である、薬学的組成物。
【００４１】
（１７）項目９に記載の薬学的組成物であって、ここで上記ＩＬ−１媒介疾患が、敗血
症、敗血症ショック、および細菌性赤痢からなる群から選択される感染性疾患である、薬
学的組成物。
【００４２】
（１８）項目９に記載の薬学的組成物であって、ここで上記ＩＬ−１媒介疾患が、アル
ツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚血および心筋虚血からなる群から選択される変性
または壊死性疾患である、薬学的組成物。
【００４３】
（１９）項目１８に記載の薬学的組成物であって、ここで上記変性疾患がアルツハイマ
ー病である、薬学的組成物。
【００４４】
（２０）項目１０に記載の薬学的組成物であって、ここで上記アポトーシス媒介疾患が
、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚血、心筋虚血、棘筋萎縮症、多発性硬化症
、ＡＩＤＳ関連脳炎、ＨＩＶ関連脳炎、老化、脱毛症、および脳卒中による神経学的損傷
からなる群から選択される変性疾患である、薬学的組成物。
【００４５】
（２１）ＩＣＥ媒介機能を阻害するための薬学的組成物であって、項目１〜８のいずれ
か１項に記載のＩＣＥインヒビターおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組
成物。
【００４６】
（２２）患者における、ＩＬ−１媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、炎症性疾患、自己
免疫性疾患、増殖性障害、感染性疾患、変性疾患、壊死性疾患、骨関節炎、膵炎、喘息、
成人性呼吸窮迫症候群、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、硬皮
症、慢性甲状腺炎、グレーヴス病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）、
自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活性肝炎、重症筋
無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関
連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発
性骨髄腫、敗血症、敗血症ショック、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、
脳性虚血、心筋虚血、脊椎筋萎縮症、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連脳炎、ＨＩＶ関連脳炎
、老化、脱毛症、および脳卒中による神経学的損傷からなる群から選択される疾患の処置
または予防方法であって、この患者に項目９〜２１のいずれか１項に記載の薬学的組成物
を投与する工程を含む、方法。
【００４７】
（発明の要旨）
本発明は、ＩＣＥのインヒビターとして有用な新規な種類の化合物およびそれらの薬学
的に受容可能な誘導体を提供する。これらの化合物は、単独で、または他の治療剤または
予防剤（例えば、抗生物質、免疫調節剤または他の抗炎症性薬剤）と組み合わせて、ＩＬ
−１、またはアポトーシスが媒介する疾患の処置または予防に使用され得る。好ましい実
施態様によれば、本発明の化合物は、ＩＣＥの活性部位と結合し得、かつその酵素の活性
を阻害し得る。
【００４８】
本発明の主要な目的は、新規な種類の次式により表されるＩＣＥインヒビターを提供す
ることにある：
【００４９】
【化１６】
ここで、種々の置換基が本明細書中に記載される。
【００５０】
（略語および定義）
（略語）
記号 試薬またはフラグメント
Ａｌａ アラニン
Ａｒｇ アルギニン
Ａｓｎ アスパラギン
Ａｓｐ アスパラギン酸
Ｃｙｓ システイン
Ｇｌｎ グルタミン
Ｇｌｕ グルタミン酸
Ｇｌｙ グリシン
Ｈｉｓ ヒスチジン
Ｉｌｅ イソロイシン
Ｌｅｕ ロイシン
Ｌｙｓ リジン
Ｍｅｔ メチオニン
Ｐｈｅ フェニルアラニン
Ｐｒｏ プロリン
Ｓｅｒ セリン
Ｔｈｒ トレオニン
Ｔｒｐ トリプトファン
Ｔｙｒ チロシン
Ｖａｌ バリン
Ａｃ２Ｏ 無水酢酸
ｎ−Ｂｕ ノーマル−ブチル
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩
酸塩
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＨＢＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメ
チルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＭｅＯＨ メタノール
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸。
【００５１】
（定義）
本明細書中では、以下の用語が使用される：
用語「活性部位」とは、ＩＣＥ内の以下の部位の任意の部位または全ての部位をいう：
基質結合部位、インヒビターが結合する部位および基質の切断が起こる部位。
【００５２】
「アルケニル」との用語は、単独または組み合わせて、２〜１０個の炭素原子を含む直
鎖または分岐鎖アルケニル基を意味する。そのような基の例は、エテニル、Ｅ−およびＺ
−プロペニル、イソプロペニル、Ｅ−およびＺ−ブテニル、Ｅ−およびＺ−イソブテニル
、Ｅ−およびＺ−ペンテニル、デセニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００５３】
「アルキニル」との用語は、単独または組み合わせて、２〜１０個の炭素原子を含む直
鎖または分岐鎖アルキニル基を意味する。そのような基の例は、エチニル（アセチレニル
）、プロピニル、プロパルギル、ブチニル、ヘキシニル、デシニルなどを含むが、これら
に限定されない。
【００５４】
「置換」との用語は、ある化合物中の水素原子を置換基で置き換えることを意味する。
【００５５】
「Ｋｉ」との用語は、ある化合物が、標的酵素（例えば、ＩＣＥ）の活性を阻害する有
効性の数値を意味する。Ｋｉの値が低いことは、高い有効性を反映している。このＫｉ値
は、実験的に決定した速度データを標準酵素速度式に適合させることにより、誘導される
（Ｉ．Ｈ． Ｓｅｇｅｌ、Ｅｎｚｙｍｅ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓ
ｃｉｅｎｃｅ（１９７５年）を参照せよ）。
【００５６】
本願で使用する「患者」との用語は、任意の哺乳動物、特にヒトを意味する。
【００５７】
「薬学的有効量」との用語は、患者におけるＩＬ−１またはアポトーシス媒介疾患を処
置するか、または改善する際に有効な量を意味する。用語「予防的有効量」とは、患者に
おけるＩＬ−１またはアポトーシス媒介疾患を予防するか実質的に緩和するのに有効な量
を意味する。
【００５８】
「薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバント」との用語は、本発明の化合物と共
に患者に投与され得る非毒性のキャリアまたはアジュバントであって、この化合物の薬理
学的な活性を損なわないものを意味する。
【００５９】
「薬学的に受容可能な誘導体」の用語は、本発明の化合物または他のいずれかの化合物
の任意の薬学的に受容可能な塩、エステル、またはこのようなエステルの塩であって、レ
シピエントに投与した際、本発明の化合物またはそれらの抗ＩＣＥ活性を示す、代謝物ま
たは残留物を（直接的または間接的）に提供できるものを意味する。
【００６０】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩には、例えば、薬学的に受容可能な無機酸およ
び有機酸、ならびに塩基から誘導したものが挙げられる。適切な酸の例としては、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳
酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタ
ンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびベンゼン
スルホン酸が包含される。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体薬学的に受容可能で
はないものの、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸の付加塩を得る際に
、中間体として有用な塩の調製に使用できる。適当な塩基から誘導した塩としては、アル
カリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモ
ニウム塩およびＮ−（Ｃ１−４アルキル）４＋塩が挙げられる。
【００６１】
本発明はまた、本明細書中、開示された化合物のいずれかの塩基性窒素含有基の「四級
化」を想定している。この塩基性窒素は、当業者に公知のいずれかの試薬で四級化でき、
これらの試薬には、例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化
メチル、塩化、臭化およびヨウ化エチル、塩化、臭化およびヨウ化プロピルおよび塩化、
臭化およびヨウ化ブチル）；硫酸ジアルキル（硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチ
ルおよび硫酸ジアミルを含む）；長鎖ハライド（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル
、塩化、臭化およびヨウ化ラウリル、塩化、臭化およびヨウ化ミリスチルおよび塩化、臭
化およびヨウ化ステアリル）；およびハロゲン化アラルキル（臭化ベンジルおよび臭化フ
ェネチル）が挙げられる。水溶性または油溶性、あるいは分散性の生成物は、このような
四級化により得られ得る。
【００６２】
本発明のＩＣＥインヒビターは、１個またはそれ以上の「不斉」炭素原子を含有し得、
それゆえ、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単独エナンチオマー、ジアステレオマー混
合物および個々のジアステレオマーとして、生じ得る。これらの化合物のこのような異性
体形態の全ては、明らかに、本発明に含まれる。各ステレオジェン炭素は、ＲまたはＳの
立体配座であり得る。本願で例示している特定の化合物および骨格は、特定の立体化学的
な立体配座で表わされ得るものの、いずれかの限定のキラル中心にて反対の立体化学構造
であるか、またはそれらの混合物かのいずれかを有する化合物および骨格もまた、想定さ
れる。
【００６３】
本発明のＩＣＥインヒビターは、必要に応じて、炭素原子、窒素原子または他の原子に
て、種々の置換基で置換され得る構造を有し得る。このような構造は、単一または複数で
置換されていてもよい。好ましくは、この構造は、０個と３個の間の置換基を含有する。
複数置換される場合、各置換基は、置換基の組み合わせにより安定な化合物が形成される
限り、他のいずれの置換基とは別々に選択され得る。
【００６４】
本発明で想定する置換基および変数の組み合わせは、単に、安定な化合物を形成するも
のである。本明細書中で使用する「安定な」との用語は、当該技術分野で公知の方法によ
り、製造でき、かつ哺乳動物に投与し得るに充分な安定性を有する化合物を意味する。代
表的には、このような化合物は、湿気または他の化学的な反応条件のない場合、４０℃ま
たはそれ未満の温度で少なくとも一週間安定である。
【発明の効果】
【００６５】
本発明によれば、ＩＬ−１が媒介する慢性および急性疾患、アポトーシスが媒介する疾
患、ならびに炎症性疾患、自己免疫性疾患、骨破壊性疾患、増殖性障害、感染症、退行性
疾患または壊死性疾患を予防し処置する薬剤として使用するための、インビボでのＩＣＥ
の作用を効果的に阻害し得る化合物が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６６】
（発明の詳細な説明）
本明細書中に記載される本発明が、より充分に理解され得る様に、以下に詳細な説明を
記載する。
【００６７】
本発明の一つの実施態様（Ａ）のＩＣＥインヒビターは、式αのものである：
【００６８】
【化１７】
ここで：
ｎ＝０、１、または２であり；
Ｒ１１は以下であり：
【００６９】
【化１８】
ｍは１または２であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
（Ｈ）−Ｒ７からなる群から選択されるか、またはＲ１２とＲ１３とは一緒になって４〜
８員飽和環式基を形成し；
Ｒ２は、−Ｈ、または必要に応じてＡｒ、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ（
Ｏ）−ＮＨ２、または−ＯＲ５で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基であり
；
Ｒ７は、−Ａｒ、必要に応じて−Ａｒで置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル
基、必要に応じてＡｒで置換された−Ｃ２−６直鎖または分岐アルケニル基、および必要
に応じてＡｒで置換された−Ｃ２−６直鎖または分岐アルキニル基からなる群から選択さ
れ；
Ｒ５は、以下からなる群から選択され：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
−Ｒ７、および
−Ｈ；
各Ａｒは、独立して、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、アズレニ
ル、フルオレニルおよびアントラセニルからなる群から選択される環式基、および２−フ
リル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピ
リジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリル、２−ピラ
ゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、１，２，３−オキサジ
アゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピ
リミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、イン
ドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［
ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、
ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニ
ル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジ
ニル、ペリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、お
よびフェノキサジニルからなる群から選択されるヘテロ環式芳香族基であり、そして該芳
香族基は、必要に応じて−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＲ１４、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ
）２−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ
）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−ＣＦ３、
−ＯＣＦ３、Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基、１，２−メチレンジオキシ、−ＣＮ、
または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）で単一または複数置換されており；
各Ｒ１４は、−ＨまたはＣ１−６直鎖または分岐アルキル基であり；
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ、および必要に応じて−Ａｒで置換さ
れたＣ１−５直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され；
各Ｒ４は、必要に応じて−Ａｒまたは−Ｗで置換された−Ｃ１−５直鎖または分岐アル
キル基であり；
Ｗは、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ
）−ＯＲ９、または−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり；
Ｒ３は、−ＣＨ２Ａｒまたは１と３の間の環を含む５〜１５員非芳香族環式基であり、
そしてそれは必要に応じて０と２の間の環内の酸素原子、イオウ原子または窒素原子を含
み、そして該環式基は必要に応じてＡｒと縮合されており；
但し、−Ａｒが一つ以上のさらなる−Ａｒ基を含むＲ９またはＲ１０を含む基で置換さ
れる場合、−Ａｒ基はＲ９またはＲ１０を含む基で置換されない。
【００７０】
本実施態様の好ましい化合物は、以下のものである：
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ７であり；
各Ｒ４は、必要に応じてＡｒで置換されたＣ１−５直鎖または分岐アルキル基であり；
ｍは１であり；
ｎは１であり；
Ｒ３は−ＣＨ２Ａｒまたは以下であり；
【００７１】
【化１９】
ＥはＣＨまたはＮであり；
各Ｄは、独立して、ＮまたはＣであり、ここでＣは必要に応じて、−ＯＲ１４、−Ｆ、
−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−
Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）（
Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６直鎖または分岐アルキ
ル基、１，２−メチレンジオキシ、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）（
Ｒ１０）で置換されており；
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ、および必要に応じて−Ａｒで置換さ
れた−Ｃ１−５直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択される。
【００７２】
本発明の別の実施態様のＩＣＥインヒビターは、式（β）のものである：
【００７３】
【化２０】
ここで：
ｍは１または２であり；
ｎは０、１、または２であり；
Ｒ１は、以下からなる群から選択され：
−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＸＲ６、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｆ、
−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ７、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択され；
Ｒ６は、独立して、以下からなる群から選択され：
−Ｈ、
−（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ、および
−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ；
ｐは０、１、２、または３であり；
Ｒ７は、−Ａｒ、必要に応じて−Ａｒで置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル
基、必要に応じてＡｒで置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルケニル基、および必要
に応じてＡｒで置換された−Ｃ２−６直鎖または分岐アルキニル基からなる群から選択さ
れ；
Ｒ８は、以下の群から選択され、ここで任意の環は必要に応じて−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）
−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ペルフルオロアル
キルＣ１−３アルキル、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ５、−Ｎ（Ｈ）−
Ｒ７、１，２−メチレンジオキシ、および−ＳＲ７により単一または複数置換され得る：
【００７４】
【化２１】
ここで、Ｙは独立して、ＯおよびＳからなる群から選択される；
各Ａｒは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオ
レニルおよびアントラセニルからなる群から選択される炭素環式芳香族基、および２−フ
リル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピ
リジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリル、２−ピラ
ゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、１，２，３−オキサジ
アゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピ
リミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、イン
ドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［
ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、
ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニ
ル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジ
ニル、ペリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、お
よびフェノキサジニルからなる群から選択されるヘテロ環式芳香族基であり、そして該環
式基は、必要に応じて−ＯＲ１４、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）
２−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）
−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−ＣＦ３、−
ＯＣＦ３、Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基、１，２−メチレンジオキシ、−ＣＮ、ま
たは−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）で単一または複数置換されており；
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ、および必要に応じて−Ａｒで置換さ
れた−Ｃ１−５直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され；
各Ｒ１４は、−ＨまたはＣ１−６直鎖または分岐アルキル基であり；
Ｒ５は、以下からなる群から選択され：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
−Ｒ７、および
−Ｈ；
Ｒ４は、必要に応じてＡｒまたはＷで置換された−Ｃ１−５直鎖または分岐アルキル基
であり；
Ｗは、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ
）−ＯＲ９、および−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり；
Ｒ３は、−ＣＨ２Ａｒまたは１と３の間の環を含む５〜１５員非芳香族環式基であり、
そしてそれは必要に応じて０と２の間の環内の酸素原子、イオウ原子または窒素原子を含
み、そして該環式基は必要に応じてＡｒと縮合されており；
Ｒ２は、−Ｈ、または必要に応じてＡｒ、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ（
Ｏ）−ＮＨ２、または−ＯＲ５で置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基であり
；
但し、−Ａｒが一つ以上のさらなる−Ａｒ基を含むＲ９またはＲ１０を含む基で置換さ
れる場合、−Ａｒ基はＲ９またはＲ１０を含む基で置換されない。
【００７５】
本実施態様の好ましい化合物は以下である：
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｈであり；
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ７であり；
Ｒ４は、必要に応じて−Ａｒで置換された−Ｃ１−５直鎖または分岐アルキル基であり
；
ｍは１であり；
ｎは１であり；
Ｒ３は−ＣＨ２Ａｒまたは以下であり；
【００７６】
【化２２】
ＥはＣＨまたはＮであり；
各Ｄは、独立して、ＮまたはＣであり、ここでＣは必要に応じて、−ＯＲ１４、−Ｆ、
−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−
Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）（
Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６直鎖または分岐アルキ
ル基、１，２−メチレンジオキシ、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）（
Ｒ１０）で置換されており；
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ、および必要に応じて−Ａｒで置換さ
れた−Ｃ１−５直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択される。
【００７７】
本実施態様の好ましい化合物は、以下を含むがこれらに限定されない：
【００７８】
【化２３】
【００７９】
【化２４】
【００８０】
【化２５】
【００８１】
【化２６】
本実施態様の他の好ましい化合物は、以下のものである：
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８であり；
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ７であり；
Ｒ４は、必要に応じて−Ａｒで置換された−Ｃ１−５直鎖または分岐アルキル基であり
；
ｍは１であり；
ｎは１であり；
Ｒ３は−ＣＨ２Ａｒまたは以下であり；
【００８２】
【化２７】
ＥはＣＨまたはＮであり；
各Ｄは、独立して、ＮまたはＣであり、ここでＣは必要に応じて、−ＯＲ１４、−Ｆ、
−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−
Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）（
Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６直鎖または分岐アルキ
ル基、１，２−メチレンジオキシ、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）（
Ｒ１０）で置換されており；
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ、および必要に応じて−Ａｒで置換さ
れた−Ｃ１−５直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択される。
【００８３】
本実施態様の好ましい化合物は、以下を含むがこれらに限定されない：
【００８４】
【化２８】
【００８５】
【化２９】
本実施態様の他の好ましい化合物は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＸＲ６であるものであ
る。
【００８６】
本発明のＩＣＥインヒビターは、従来の技術を用いて合成され得る。有利なことに、こ
れらの化合物は容易に入手可能な出発物質から簡便に合成される。
【００８７】
本発明の化合物は、最も容易に合成される既知のＩＣＥインヒビターである。以前記載
されたＩＣＥインヒビターは、しばしば４つ以上のキラル中心および多数のペプチド結合
を含む。本発明の化合物は比較的容易に合成され得、これの化合物の大量生産における利
点を表す。
【００８８】
本発明の化合物は、溶媒の選択、ｐＨ、および当業者に公知の他のものを含めた条件に
依存して、種々の平衡形態で存在し得ることを理解するべきである。これらの化合物のこ
のような形態の全ては、明らかに、本発明に包含される。特に、本発明の多くの化合物（
特に、Ｒ１にアルデヒド基またはケトン基を含有し、そしてカルボン酸基（Ｒ２＝Ｈ）を
含有するもの）は、ヘミケタール（またはヘミアセタール）形態または水和形態をとり得
る。例えば、Ｒ１が−（ＣＯ）−Ｈであり、そしてＲ２が−Ｈである場合、本発明の化合
物は以下に描写する形態をとり得る：
【００８９】
【化３０】
溶媒の選択および当業者に公知の他の条件に依存して、本発明の化合物はまた、アシル
オキシケタール形態、アシルオキシアセタール形態、ケタール形態またはアセタール形態
をとり得る：
【００９０】
【化３１】
さらに、本発明の化合物の平衡形態は、互変異性形態を包含し得ることを理解すべきで
ある。これらの化合物のこのような形態の全ては、明らかに、本発明に包含される。
【００９１】
本発明の化合物は、選択的な生物学的特性を高めるために、適切な官能基により、改変
できることを理解すべきである。このような改変は、当該技術分野で公知であり、これに
は、所定の生体系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生体浸透性を高めるもの
、経口適用性を高めるもの、注射による投与を可能にするために溶解性を高めるもの、代
謝を変えるもの、および排出速度を変えるものが挙げられる。さらに、この化合物は、プ
ロドラッグに対する代謝または他の生化学過程の作用の結果として、所望の化合物が患者
の体内で形成されるように、プロドラッグ形態に変えることができる。このようなプロド
ラッグ形態は、代表的には、インビトロアッセイにおいて活性をほとんどまたは全く示さ
ない。プロドラッグ形態のいくつかの例には、ケトン基またはアルデヒド基を含有する化
合物のケタール形態、アセタール形態、オキシム形態、およびヒドラゾン形態が包含され
、この場合、特に、それらの形態は、本発明の化合物のＲ１基で生じる。プロドラッグ形
態の他の例として、ＥＱ１およびＥＱ２に記載される、ヘミケタール形態、ヘミアセター
ル形態、アシルオキシケタール形態、アシルオキシアセタール形態、ケタール形態、およ
びアセタール形態が挙げられる。
【００９２】
本発明の化合物は、ＩＣＥに対する優れたリガンドである。従って、これらの化合物は
、ＩＬ−１媒介疾患およびアポトーシス媒介疾患における事象を標的および阻害し得、そ
れにより、炎症性疾患、自己免疫性疾患、増殖性障害、感染性疾患、および変性疾患にお
けるそのタンパクの最終的な活性を標的および阻害し得る。例えば、本発明の化合物は、
ＩＣＥを阻害することにより前駆体ＩＬ−１βの成熟ＩＬ−１βへの転化を阻害する。Ｉ
ＣＥは、成熟ＩＬ−１βの生成に必須なために、その酵素の阻害は、成熟ＩＬ−１の生成
を阻害することにより、ＩＬ−１が媒介する生理学的な作用および症状（例えば、炎症）
の開始を効果的にブロックする。それゆえ、ＩＬ−１β前駆体の活性を阻害することによ
り、本発明の化合物は、ＩＬ−１インヒビターとして、効果的に作用する。
【００９３】
本発明の化合物は、従来の様式にて、ＩＬ−１またはアポトーシスにより媒介される疾
患の処置に使用され得る。このような処置方法、それらの用量レベルおよび必要条件は、
利用可能な方法および技術から当業者により選択され得る。例えば、本発明の化合物は、
薬学的に受容可能な様式およびその疾患の重篤度を弱めるのに有効な量で、ＩＬ−１媒介
疾患またはアポトーシス媒介疾患を罹っている患者に対し投与するための薬学的に受容可
能なアジュバントと組み合わせ得る。
【００９４】
あるいは、本発明の化合物は、長時間にわたって、ＩＬ−１媒介疾患またはアポトーシ
ス媒介疾患に対して個体を処置するか保護するための組成物および方法において使用され
得る。化合物は、このような組成物において、薬学的組成物におけるＩＣＥインヒビター
の従来の利用に一致する様式で、単独で、または本発明の他の化合物と組み合わせて使用
され得る。例えば、本発明の化合物は、通常ワクチンで使用され、そしてＩＬ−１媒介疾
患、またはアポトーシス媒介疾患に対し長期間にわたって個体を保護する予防的有効量で
投与される、薬学的に受容可能なアジュバントと組み合わせ得る。
【００９５】
本発明の化合物はまた、種々のＩＬ−１媒介疾患またはアポトーシス媒介疾患に対する
治療または予防の効果を高めるために、他のＩＣＥインヒビターと同時投与し得る。
【００９６】
さらに、本発明の化合物は、従来の抗炎症剤か、またはマトリックスメタロプロテアー
ゼインヒビター、リポキシゲナーゼインヒビター、およびＩＬ−１β以外のサイトカイン
のアンタゴニストのいずれかと組合わせて使用され得る。
【００９７】
本発明の化合物はまた、ＩＬ−１媒介疾患症状またはアポトーシス媒介疾患症状（例え
ば、炎症）を予防するかまたは格闘するために、免疫調節剤（例えば、ブロピリミン、抗
ヒトαインターフェロン抗体、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、メチオニンエンケファリン、イ
ンターフェロンα、ジエチルジチオカーバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレキソンおよび
ｒＥＰＯ）と組み合わせるか、またはプロスタグランジンと共に投与され得る。
【００９８】
本発明の化合物を、他の薬剤との組み合わせ治療において投与する場合、それらは、患
者に連続的にまたは同時に投与され得る。あるいは、本発明に従った薬学的組成物または
予防組成物は、本発明のＩＣＥインヒビターおよび別の治療剤または予防剤の組合せから
なり得る。
【００９９】
本発明の薬学的組成物は、任意の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビ
ヒクルと共に、本発明の任意の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩を含有する。
本発明の薬学的組成物で使用し得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントおよびビ
ヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タン
パク（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝液基質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソ
ルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩また
は電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、
塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリ
ドン、セルロースベースの基質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチル
セルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロッ
ク共重合体、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されな
い。
【０１００】
本発明の薬学的組成物は、経口的、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、直腸から
、鼻から、頬から、膣から、または移植したリザーバーを介して、投与され得る。経口投
与が好ましい。本発明の薬学的組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に受容可能なキャ
リア、アジュバントまたはビヒクルを含有し得る。本明細書で使用する用語、非経口的は
、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内および
頭蓋内の注射技術または注入技術を含む。
【０１０１】
薬学的組成物は、例えば、無菌の注射可能な水性懸濁液または油性懸濁液として、無菌
の注射可能な調製物の形態であり得る。この懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤（例え
ば、Ｔｗｅｅｎ ８０）および懸濁剤を用いて、当該技術分野で公知の技術に従って、処
方され得る。この無菌の注射可能な調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の
溶液として、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液
または懸濁液であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、マンニトー
ル、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性
油は、溶媒または懸濁媒体として、従来使用されている。この目的には、任意のブランド
の不揮発性油も使用でき、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれ
る。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に受容
可能なオイル（例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それらのポリオキシエチル化
した型）と同様に、注射可能物の調製に有用である。これらのオイル溶液または懸濁液は
また、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、Ｐｈ． Ｈｅｌｖまたは類似のアル
コール）を含有し得る。
【０１０２】
本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投薬形態（これには、カプセル、
錠剤、および水性懸濁液および水性溶液が含まれるが、それらに限定されない）で、経口
的に投与され得る。経口用途に対する錠剤の場合には、通常使用されるキャリアには、ラ
クトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム）もまた、代表的には、添加される。カプセル形態の経口投与に有用な希釈剤には、ラ
クトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液を経口投与する場合、その
有効成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望の場合、所定の甘味料および／
または香料および／または着色剤が添加され得る。
【０１０３】
本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与のための座剤の形態で投与され得る。これらの
組成物は、本発明の化合物と、適切な非刺激性の賦形剤（これは、室温で固体であるが、
直腸温度では液体であり、従って、直腸で融けて活性成分を放出する）とを混合すること
により、調製され得る。このような物質には、ココアバター、密ろうおよびポリエチレン
グリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
所望の治療が、局所的な適用により容易にアクセスできる領域または器官を包含すると
き、本発明の薬学的組成物の局所投与は、特に有用である。皮膚への局所的適用のために
、この薬学的組成物は、キャリアに懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適切な軟膏
で、処方すべきである。本発明の化合物の局所投与用のキャリアには、鉱油、液化石油、
ホワイト石油（ｗｈｉｔｅ ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）、プロピレングリコール、ポリオキシ
エチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに
限定されない。あるいは、この薬学的組成物は、キャリアに懸濁するかまたは溶解した活
性化合物を含む適切なローションまたはクリームで処方できる。適切なキャリアには、鉱
油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート ６０、セチルエステルワックス、セ
テアリール（ｃｅｔｅａｒｙｌ）アルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアル
コールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的組成物はまた、
直腸座剤処方物により、または適切な浣腸処方物にて、下部腸管に局所的に適用され得る
。局所的に投与される経皮パッチもまた、本発明に含まれる。
【０１０５】
本発明の薬学的組成物は、鼻エアロゾルまたは鼻吸入により、投与され得る。このよう
な組成物は、薬学的処方の当該技術分野で周知の技術に従って調製され、そして生理食塩
液中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を高め
るための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当該技術分野で公知の他の可溶
化剤または分散剤を使用して調製され得る。
【０１０６】
有効成分化合物の１日あたり約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日あ
たり約１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の投薬レベルは、以下を含むＩＬ−１媒介疾患またはアポ
トーシス媒介疾患の防止および処置に有用である：炎症疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨
障害、増殖性障害、感染性疾患、変性疾患、骨関節炎、膵炎、慢性膵炎、喘息、成人呼吸
窮迫症候群、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、硬皮症、慢性甲
状腺炎、グレーヴス病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）、自己免疫性
溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活性肝炎、重症筋無力症、炎
症性腸疾患、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨疾患、
急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫敗
血症、敗血症ショック、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚血、心
筋虚血、棘筋萎縮症、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連脳炎、ＨＩＶ関連脳炎、および脳卒中
による神経学的損傷。代表的には、本発明の薬学的組成物は、１日あたり約１〜５回、あ
るいは連続注入として投与される。このような投与は、慢性治療または急性治療として使
用され得る。単回用量形態を生じるためにキャリア物質と組合わせされ得る有効成分の量
は、処置される宿主および特定の投与形態に依存して変化する。代表的な調製物は、約５
％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含む。好ましくは、このような調製物は、約２０
〜約８０％の活性化合物を含む。
【０１０７】
患者の状態の改善の際に、必要であれば、本発明の化合物、組成物、またはその組合せ
の維持用量が投与され得る。続いて、投与の投薬量もしくは頻度、またはその両方は、症
候が所望のレベルに軽減され、処置を止めるべき場合に、改善された状態が保持されるレ
ベルまで、症候の関数として低減され得る。しかし、患者は、いずれの再発または疾患症
候の長期基礎に対する断続的処置を必要とし得る。
【０１０８】
当業者が認識するように、上記の用量より低いまたは高い用量が必要とされる。あらゆ
る特定の患者のための特定の投薬量および処置レジメは、種々の因子（使用される特定の
化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性、食事制限、投与時間、排泄率、薬物
の組合せ、疾患の重篤度および経過、および患者の疾患に対する素因、および処置する医
師の判断を含む）に依存する。
【０１０９】
本発明の化合物により治療または予防され得るＩＬ−１またはアポトーシス媒介疾患に
は、炎症性疾患、自己免疫性疾患、増殖性障害、感染性疾患、変性疾患、および壊死性疾
患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１０】
治療または予防され得る炎症性疾患には、骨関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、およ
び成人呼吸窮迫症候群が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、炎症性疾患
は、骨関節炎または急性膵炎である。
【０１１１】
治療または予防され得る自己免疫性疾患には、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性
エリテマトーデス、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴス病、自己免疫性胃炎、インスリン
依存性糖尿病（Ｉ型）、自己免疫性溶血貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、
慢性活性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、および移植片対宿主病
が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、自己免疫性疾患は、慢性関節リウ
マチ、炎症性腸疾患、クローン病、または乾癬である。
【０１１２】
治療または予防され得る破壊性骨障害には、骨粗鬆症、および多発性骨髄腫関連骨疾患
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１３】
治療または予防され得る増殖性障害には、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移
性メラノーマ、カポジ肉腫、および多発性骨髄腫が挙げられるが、これらに限定されない
。
【０１１４】
治療または予防され得る感染性疾患には、敗血症、敗血症ショック、および細菌性赤痢
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
本発明の化合物により治療または予防され得るＩＬ−１媒介変性疾患またはＩＬ−１媒
介壊死性疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚血、および心筋虚血が挙
げられるが、これらに限定されない。好ましくは、変性疾患は、アルツハイマー病である
。
【０１１６】
本発明の化合物により治療または予防され得るアポトーシス媒介変性疾患には、アルツ
ハイマー病、パーキンソン病、脳性虚血、心筋虚血、棘筋萎縮症、多発性硬化症、ＡＩＤ
Ｓ関連脳炎、ＨＩＶ関連脳炎、老化、脱毛症、および脳卒中による神経学的損傷が挙げら
れるが、これらに限定されない。
【０１１７】
本発明は、ＩＬ−１媒介疾患およびアポトーシス媒介疾患を予防し治療するために、本
明細書で開示の化合物の使用に焦点をあてているが、本発明の化合物はまた、他のシステ
インプロテアーゼのインヒビター剤として使用され得る。
【０１１８】
本発明の化合物はまた、ＩＣＥまたは他のシステインプロテアーゼに効果的に結合する
市販試薬として、有用である。市販試薬としては、本発明の化合物およびそれらの誘導体
は、生化学における標的ペプチドのタンパク質分解を阻止するたかまたはＩＣＥおよびＩ
ＣＥホモログについての細胞アッセイのために使用され得るか、または誘導体化されて、
アフィニティークロマトグラフィー用の拘束基質として、安定な樹脂に結合され得る。市
販のシスチンプロテアーゼインヒビターを特徴づけるこれらの用途および他の用途は、当
業者に明らかである。
【０１１９】
本発明をさらに充分に理解するために、以下の実施例を示す。これらの実施例は、例示
の目的だけのものであり、いずれの様式でも、本発明の範囲を限定するものとして解釈す
べきではない。
【実施例】
【０１２０】
実施例１
ＩＣＥの阻害
本発明のいくつかの化合物について、以下の３つの方法を用いて、阻害定数（Ｋｉ）お
よびＩＣ５０値を得た。
１． ＵＶ可視基質を用いた酵素アッセイ
このアッセイは、スクシニル−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−ｐニトロアニリド基
質を用いて行う。類似基質の合成は、Ｌ．Ａ． Ｒｅｉｔｅｒ （Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｅ
ｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ． ４３、８７〜９６ （１９９４））に記載され
ている。このアッセイ混合物は、以下を含有する：
６５μｌの緩衝液（１０ ｍＭトリス、１ ｍＭ ＤＴＴ、 ０．１％ ＣＨＡＰＳ
＠ｐＨ ８．１）
１０μｌのＩＣＥ （約１ｍＯＤ／分の速度を得るための５０ ｎＭの最終濃度）
５μｌのＤＭＳＯ／インヒビター混合物
２０μｌの４００μＭ基質（８０ μＭの最終濃度）
１００μｌの全反応容量
この可視ＩＣＥアッセイは、９６ウェルのマイクロタイタープレートで行う。ここで挙
げた順序で、このウェルに、緩衝液、ＩＣＥおよびＤＭＳＯ（もし、インヒビターが存在
しているなら）を添加する。これらの成分を、全ての成分が全てのウェルに存在する時点
から始めて１５分間、室温でインキュベートしたままにする。このマイクロタイタープレ
ートの読みを、３７℃でインキュベートするようにセットする。１５分間のインキュベー
ション後、これらのウェルに基質を直接添加し、この反応を、３７℃で２０分間での４０
５〜６０３ ｎｍの発色団（ｐＮＡ）の放出を追跡することによりモニターする。データ
の線形適合（ｌｉｎｅａｒ ｆｉｔ）を行い、その速度をｍＯＤ／分で計算する。インヒ
ビターの関与する実験中には、ＤＭＳＯだけが存在しており、他の実験では、１００μｌ
の容量を補うために緩衝液を用いる。
【０１２１】
実施例２
以下のＫｉ値を、化合物７０６、７１０、７１９、７２０、７２５〜７２７、７２９、
７３１、７３３、７４３、７４５、および７４７〜７５７について、実施例１に記載のア
ッセイを使用して、測定した。実施例２の化合物の構造を、以下の表および実施例３に示
す。
【０１２２】
【化３２】
【０１２３】
【化３３】
【０１２４】
【化３４】
実施例３
実施例２の化合物を以下のように合成した：
【０１２５】
【化３５】
Ｎ−ベンジルグリシンエチルエステル（７０１）：無水ＥｔＯＨ（５００ ｍＬ）中の
ベンズアルデヒド（１４．０ ｇ、０．１３２ ｍｏｌ）の溶液に、塩酸グリシンエチル
エステル（３７．０ ｇ、０．２５６ ｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（３２．５ ｇ、０．３９
６ ｍｏｌ）、および水素化シアノホウ素ナトリウム（９．８ ｇ、０．１５８ ｍｏｌ
）を添加し、そして得られた混合物を加熱して還流させた。還流での１時間後、反応物を
冷却し、そして真空下で濃縮した。残渣を１ＮＮａＯＨおよびＥｔＯＡｃ中に取り上げた
。層を分離し、そして有機相を１ＮＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、
濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ ｍＬ）中に取り上げ、そ
してＨＣｌガスで処理した。得られた固体を採集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして乾燥して
、２３．４ ｇの化合物７０１をＨＣｌ塩として提供した。
【０１２６】
【化３６】
（（２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリル）ベンジル
アミノ）酢酸エチルエステル（７０２）：−２０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２０ ｍＬ）中のＮ
−Ｂｏｃ−バリン（２．１８ ｇ、１０ ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．４ ｍＬ、２
５．３ ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアセチルクロリド（１．２ ｍＬ、９．７ ｍ
ｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、化合物７０１（２．１８ ｇ、１０ ｍｍｏ
ｌ）を添加し、そして反応物を室温まで温め、そして５時間撹拌した。反応物を真空下で
濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ中に取り上げた。層を分離し、そして有機
相を飽和水性ＮａＨＣＯ３、飽和水性ＫＨＳＯ４、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、濾過し、そして真空下で濃縮して、３．４５ ｇの化合物７０２を提供した。
【０１２７】
【化３７】
（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）ベンジルアミノ酢酸エチルエ
ステル（７０３）：０℃のＥｔＯＡｃ中の化合物７０２（３．４５ ｇ、８．８ ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、ＨＣｌガスを飽和するまで通気した。反応物を室温まで温め、そして３時
間撹拌した。窒素を反応物を通して通気して、過剰のＨＣｌを除去し、続いて真空下で濃
縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ ｍＬ）中に懸濁し、ＤＩＥＡ（３．４ ｍＬ、１９
．５ ｍｍｏｌ）、続いてベンゾイルクロリド（１．２ ｍＬ、１０．３ ｍｍｏｌ）で
処理し、そして反応物を一晩撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡ
ｃおよびＨ２Ｏ中に取り上げた。層を分離し、そして有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３、飽
和水性ＫＨＳＯ４、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃
縮して、３．４５ ｇの化合物７０３を提供した。
【０１２８】
【化３８】
（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）ベンジルアミノ）酢酸（７０
４）：ＭｅＯＨ（９ｍＬ）中の化合物７０３（３．４５ ｇ、８．８ ｍｍｏｌ）の溶液
に１ＮＬｉＯＨ（９ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を一晩撹拌した。反応物を真空下
で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ中に取り上げた。層を分離し、そして水
相を１ＮＨＣｌで酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。抽出物を合わせ
、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して、３．０
ｇの化合物７０４を提供した。
【０１２９】
【化３９】
３（Ｓ）−（２−（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）ベンジルアミ
ノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルセミカルバゾン（７
０５）：アセトニトリル（５．０ ｍＬ）中の３（Ｓ）−（１−フルオレニルメチルオキ
シカルボニルアミノ）−４−オキソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルセミカルバゾン（６７
８ ｍｇ、１．５ ｍｍｏｌ；Ｇｒａｙｂｉｌｌら， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｒｏｔｅｉｎ
Ｒｅｓ．， ４４， １７３−８２頁 （１９９４）におけるベンジルオキシカルボニ
ルアナログと同様に調製した）にジエチルアミン（７８０μＬ、７．５ ｍｍｏｌ）を添
加し、そして反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、そして残渣を真
空下でトルエンと共濃縮した（３×）。残渣の懸濁物（０℃の１：１のＣＨ２Ｃｌ２：Ｄ
ＭＦ（１０ ｍＬ）中の化合物７０４（５５５ ｍｇ、１．５ ｍｍｏｌ）およびＨＯＢ
Ｔ（２２４ ｍｇ、１．６６ ｍｍｏｌ））にＥＤＣ（３１８ ｍｇ、１．６６ ｍｍｏ
ｌ）を添加した。反応物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃおよ
びＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、そして有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３、飽和水性ＫＨ
ＳＯ４、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。シ
リカゲルでの残渣のクロマトグラフィー（２〜６％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２での溶出）は
、６００ ｍｇの化合物７０５を提供した。
【０１３０】
【化４０】
３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）ベンジルア
ミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸（７０６）：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ ｍＬ）中
の化合物７０５（６００ ｍｇ、１．０４ ｍｍｏｌ）の懸濁物にＴＦＡ（４．０ ｍＬ
）を添加し、そして反応物を４時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、そして残渣をト
ルエンと共濃縮した（３×）。残渣をＭｅＯＨ（１０ ｍＬ）中に溶解し、そしてＨＯＡ
ｃ（２．０ ｍＬ）、続いてホルムアルデヒド（２．０ ｍＬ）で処理した。３時間室温
で撹拌した後、反応物を真空下で濃縮した。調製用ＨＰＬＣは、８９ ｍｇの化合物７０
６を提供した：
【０１３１】
【化４１】
３（Ｓ）−（アリルオキシカルボニル）−アミノ−４−（（２，６−ジクロロ−フェニ
ル）−オキサゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７
０７）。ＴＨＦ（６５ ｍＬ）中の５−（２，６−ジクロロ−フェニル）オキサゾール（
２．７１ ｇ、１２．７ ｍｍｏｌ；Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． ２３６９ （１９７２）に
記載の類似の方法により調製した）の溶液を−７８℃に窒素雰囲気下で冷却した。この溶
液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．５ Ｍ溶液、８．５ ｍＬ、１３．３ ｍｍｏ
ｌ）を添加した。３０分後、マグネシウムブロミドエーテレート（３．６ ｇ、１３．９
ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を−４５℃まで１５分間温めた。反応物を−７８
℃まで冷却し、そしてＴＨＦ（６５ ｍＬ）中の３（Ｓ）−（１−アリルオキシカルボニ
ルアミノ）−４−オキソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２６ ｇ、１２．７ ｍｍ
ｏｌ；Ｇｒａｙｂｉｌｌら、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．， ４４， １
７３−１８２ （１９９３））を滴下した。反応物を２５分間撹拌し、次いで−４０℃ま
で温め、そして３時間、次いで室温で１時間撹拌した。反応を５％ＮａＨＣＯ３（１２
ｍＬ）でクエンチし、そして３時間撹拌した。ＴＨＦを真空下で除去し、そして得られた
残渣をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥し
、濾過し、そして真空下で濃縮すると、６．１４ ｇを生じた。精製により、４．７９
ｇの化合物７０７を得た。
【０１３２】
【化４２】
３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）ベンジルア
ミノ）アセチルアミノ）−４−（４−（２，６−ジクロロフェニル）−オキサゾール−２
−イル）−４−ヒドロキシ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０８）：１：１のＣＨ２Ｃ
ｌ２：ＤＭＦ（８．０ ｍＬ）中の化合物７０４（３１８ ｍｇ、０．８６ ｍｍｏｌ）
および化合物７０７（３７０ ｍｇ、０．７８ ｍｍｏｌ）の懸濁物にビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウムジクロリド（１０ ｍｇ）を添加し、続いて水素化トリ−ｎ−
ブチルスズ（３２０μＬ、１．１９ ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了した後、ＨＯＢ
Ｔ（２１２ ｍｇ、１．５７ ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を０℃まで冷却した。
ＥＤＣ（１８０ ｍｇ、０．９４ ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を室温まで温め、
そして一晩撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和水性
ＫＨＳＯ４中に取り上げた。層を分離し、そして有機相を飽和水性Ｋ２ＣＯ３、ブライン
で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルでのクロ
マトグラフィー（２％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）は、１５０ ｍｇの化合物７０８を提供
した。
【０１３３】
【化４３】
３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）ベンジルア
ミノ）アセチルアミノ）−４−（４−（２，６−ジクロロフェニル）−オキサゾール−２
−イル）−４−オキソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０９）：ＣＨ２Ｃｌ２（４．０
ｍＬ）中のＤｅｓｓｍａｒｔｅｎ（２５９ ｍｇ、０．６１ ｍｍｏｌ）の懸濁物に、
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ ｍＬ）中の化合物７０８（１５０ ｍｇ、０．２０ ｍｍｏｌ）
の溶液を滴下した。室温で１時間撹拌した後、反応物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯ
Ａｃ中に溶解し、そして１：１の飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３：飽和水性ＮａＨＣＯ３、飽和
水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃
縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２での溶出
）は、７４ ｍｇの化合物７０９を提供した。
【０１３４】
【化４４】
３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）ベンジルア
ミノ）アセチルアミノ−４−（４−（２，６−ジクロロフェニル）−オキサゾール−２−
イル）−４−オキソ酪酸（７１０）：ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ ｍＬ）中の化合物７０９の
溶液に、ＴＦＡ（２．０ ｍＬ）を添加し、そして反応物を室温で１時間撹拌した。反応
物を真空下で濃縮し、そして残渣をトルエンと共濃縮した。調製用ＨＰＬＣは、３５ ｍ
ｇの化合物７１０を提供した：
【０１３５】
【化４５】
２−クロロ−４−フルオロ−６−ニトロフェノール（７１１）：０℃のＨ２Ｏ（１００
ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（３００ ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロフェノール（２
５ ｇ、０．１７１ ｍｏｌ）の混合物に、濃硝酸（２５ ｍＬ）を滴下した。添加が完
了した後、反応物を室温まで温め、そして３時間撹拌した。層を分離し、そして有機相を
１：１のブライン：Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真
空下でスラリーになるまで濃縮した。スラリーをヘキサンで希釈し、そして黄色固体を採
集し、そして乾燥して、２３．６ ｇの化合物７１１を提供した。
【０１３６】
【化４６】
２−クロロ−４−フルオロ−６−アミノフェノール塩酸塩（７１２）：無水ＥｔＯＨ（
１２０ ｍＬ）中の化合物７１１（２３．４ ｇ、０．１２２ ｍｏｌ）および酸化白金
（２．３ ｇ）の混合物を１気圧の水素下に置き、そして完全な還元が生じるまで撹拌し
た。水素を窒素に置換し、そして反応物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液をＥｔ２
Ｏ（３００ ｍＬ）で希釈し、そして塩酸ガスを溶液に通して通気すると、白色沈澱を生
じた。固体を採集し、そして真空下で乾燥して、１７．１ ｇの化合物７１２を白色固体
として提供した。
【０１３７】
【化４７】
６−クロロ−４−フルオロベンズオキサゾール（７１３）：無水ＭｅＯＨ（９０ ｍＬ
）中の化合物７１２（１７．０ ｇ、８６．３ ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル
（１８．９ ｍＬ、０．１７３ ｍｏｌ）の混合物を加熱して、還流させ、それに際して
溶液を形成させた。還流での２４時間の撹拌後、反応物を冷却し、そして濃縮すると、オ
レンジ色の固体を生じた。この固体をＥｔ２Ｏ中に溶解し、１ＮＮａＯＨ、ブラインで洗
浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄橙色固体を生じた。熱水性ＥｔＯＨ
からの迅速な冷却を伴う再結晶化および濾過は、１０．０ ｇの化合物７１３を白色針状
物として提供した。水性ＥｔＯＨ中での長すぎる（ｐｒｏｌｏｎｇ）放置は、化合物７１
３の分解を引き起こすことに留意のこと。
【０１３８】
【化４８】
３（Ｓ）−（アリルオキシカルボニル）−アミノ−４−（６−クロロ−４−フルオロベ
ンズオキサゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１
４）。−７８℃のＴＨＦ（２４ ｍＬ）中の化合物７１３（２．０６ ｇ、１２．０ ｍ
ｍｏｌ）の溶液にブチルリチウム（ヘキサン中１．６ Ｍ、７．０ ｍＬ、１２．１ ｍ
ｍｏｌ）を滴下し、そして反応物を１時間撹拌した。反応物を臭化マグネシウムの溶液（
ベンゼン：Ｅｔ２Ｏ １：４中１Ｍ、１３．２ ｍＬ）で処理し、そして反応物を−４０
℃に温めた。１時間撹拌した後、反応物を−７８℃に冷却し、そしてＴＨＦ（１２ ｍＬ
）中の３（Ｓ）−（１−アリルオキシカルボニルアミノ）−４−オキソ酪酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル（２．５７ ｇ、１０ ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応物をゆっくりと
室温まで温め、そして一晩撹拌した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯ
Ａｃで希釈し、そして水相を明澄にするに十分なＨ２Ｏを添加した。層を分離し、そして
有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。シ
リカゲルでの残渣のクロマトグラフィー（１５〜４５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンでの溶出）
は、２．０ ｇの化合物７１４を提供した。
【０１３９】
【化４９】
２，４−ジフルオロ−６−アミノフェノール塩酸塩（７１５）：無水ＭｅＯＨ（１２０
ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−６−ニトロフェノール（２８．４ ｇ、０．１６２
ｍｏｌ；２−クロロ−４−フルオロフェノールを２，４−ジフルオロフェノールで置換し
た以外は、７１１と同様の方法により調製した）および炭素上の１０％パラジウム（３．
５ ｇ）の混合物を１気圧のＨ２下に置き、そして完全な還元が生じるまで撹拌した。Ｈ
２を窒素に置換し、そして反応物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過した。塩酸ガスを濾液に通
して通気して、得られた溶液を濃縮した。残渣をＨ２Ｏ中に取り上げ、Ｅｔ２Ｏで洗浄し
（２×）、固体ＮａＨＣＯ３で中和し、そして生成物をＥｔ２Ｏで抽出した。抽出物を合
わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。濾液をＨＣｌガスで処理し、そして得られ
た沈澱を採集し、そして真空下で乾燥して、１２．９ ｇの化合物７１５をベージュ色固
体として提供した。
【０１４０】
【化５０】
４，６−ジフルオロベンズオキサゾール（７１６）：無水ＭｅＯＨ（９０ ｍＬ）中の
化合物７１５（１２．８ ｇ、７０．７ ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（２３
ｍＬ、０．２１２ ｍｏｌ）の混合物を加熱して、還流させ、それに際して溶液が形成
された。還流での２４時間の撹拌後、反応物を冷却し、そして濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ
中に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、
そして濃縮した。減圧下での蒸留により、５．０ ｇの化合物７１６を透明な液体（これ
は放置に際して固化した）として得た。
【０１４１】
【化５１】
３（Ｓ）−（アリルオキシカルボニル）−アミノ−４−（４，６−ジフルオロベンズオ
キサゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１７）。
化合物７１３を化合物７１６で置換した以外、化合物７１７を、化合物７１４について記
載したように調製した。
【０１４２】
【化５２】
３（Ｓ）−（アリルオキシカルボニル）−アミノ−４−（４，６−ジクロロベンズオキ
サゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１８）。化
合物７１１を２，４−ジクロロ−６−ニトロフェノールで置換した以外、化合物７１８を
、化合物７１４について使用した方法と同様の方法により調製した。
【０１４３】
【化５３】
３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）ベンジル−
アミノ）アセチルアミノ）−４−（６−クロロ−４−フルオロベンズオキサゾール−２−
イル）−４−オキソ酪酸（７１９）：７０８の調製において化合物７０７を化合物７１４
化合物で置換した以外、７１９を、化合物７１０を調製するために使用した方法と同様の
方法により調製した：
【０１４４】
【化５４】
３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）−３−ピコ
リルアミノ）アセチル−アミノ）−４−（４，６−ジクロロベンズオキサゾール−２−イ
ル）−４−オキソ酪酸（７２０）：７０１の調製においてベンズアルデヒドを３−ピリジ
ンカルボキシアルデヒドで置換し、そして７０８の調製において化合物７０７を化合物７
１８で置換した以外、化合物７２０を化合物７１０を調製するために使用した方法と同様
の方法により調製した：
【０１４５】
【化５５】
Ｎ−インダン−２−イルグリシンｔ−ブチルエステル（７２１）：無水ＥｔＯＨ（３０
ｍＬ）中の２−アミノインダン塩酸塩（５．０ ｇ、２９．５ ｍｍｏｌ）および粉末
Ｋ２ＣＯ３（８．３ ｇ、６０．０ ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル（４．４ ｍＬ、２９．５ ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間室温で撹拌した後、反応
物を４５℃まで加熱し、そして２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで
希釈し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルでの残渣のクロマトグラフィー（２０％Ｅ
ｔＯＡｃ：ヘキサンでの溶出）は、４．７ ｇの化合物７２１を白色結晶性固体として提
供した。
【０１４６】
【化５６】
（（２（Ｓ）−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリル）イ
ンダン−２−イルアミノ）酢酸ｔ−ブチルエステル（７２２）：ＤＭＦ（１００μ）を含
有するＣＨ２Ｃｌ２（５０ ｍＬ）中のＮ−Ｆｍｏｃ−バリン（９．０８ ｇ、２６．８
ｍｍｏｌ）の部分溶液にオキサリルクロリド（３．５ ｍＬ、４０．２ ｍｍｏｌ）を
ゆっくり添加し、それに際してガスの発生が生じ、そして黄色溶液が形成された。３０分
間撹拌した後、反応物を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２５ ｍＬ）中に溶解
し、そしてＤＩＥＡ（２．３ ｍＬ、１３．４ ｍｍｏｌ）、続いてＣＨ２Ｃｌ２中の化
合物７２１（３．３１ ｇ、１３．４ ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。一晩撹拌した後、
反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルでの残渣のクロマトグラフィー（１０
〜２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンでの溶出）は、７．２ ｇの化合物７２２を提供した。
【０１４７】
【化５７】
（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）インダン−２−イルアミノ）
酢酸ｔ−ブチルエステル（７２３）：ＣＨ３ＣＮ（６．０ ｍＬ）中の化合物７２２（５
００ ｍｇ、０．８８ ｍｍｏｌ）の溶液にジエチルアミン（４５５μ、４．４ ｍｍｏ
ｌ）を添加し、そして反応物を２時間撹拌した。反応物を濃縮し、そして残渣をトルエン
と共濃縮して（２×）、粘性油を提供した。残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）を含有するＣＨ２Ｃ
ｌ２（５ｍＬ）中に溶解し、安息香酸（１６１ ｍｇ、１．３２ ｍｍｏｌ）、続いてＥ
ＤＣ（２５２ ｍｇ、１．３２ ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応物を一晩撹拌した。反
応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで再抽出した。
抽出物を合わせ、５％ＫＨＳＯ４で洗浄し、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲ
ルでの残渣のクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）は、２４０ ｍ
ｇの化合物７２３を提供した。
【０１４８】
【化５８】
（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）インダン−２−イルアミノ）
酢酸（２４）：ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ ｍＬ）中の化合物７２３（２４０ ｍｇ、０．５
３ ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ ｍＬ）を添加し、そして反応物を室温で１時間
撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、そして残渣をトルエンと共濃縮した。この物質を、
直接、次の反応において、さらなる精製なしに使用した。
【０１４９】
【化５９】
３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）インダン−
２−イルアミノ）アセチルアミノ）−４−（４，６−ジクロロベンズオキサゾール−２−
イル）−４−オキソ酪酸（７２５）：化合物７０８の調製において化合物７０４を化合物
７２４で置換し、そして化合物７０７を化合物７１８で置換した以外、化合物７２５を、
化合物７１０を調製するために使用した方法と同様の方法により調製した：
【０１５０】
【化６０】
３（Ｓ）−（２−（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）インダン−２
−イルアミノ）アセチルアミノ）−４−（４，６−ジフルオロベンズオキサゾール−２−
イル）−４−オキソ酪酸（７２６）：化合物７０８の調製において化合物７０４を化合物
７２４で置換し、そして化合物７０７を化合物７１７で置換した以外、化合物７２６を、
化合物７１０を調製するために使用した方法と同様の方法により調製した：
【０１５１】
【化６１】
３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）インダン−
２−イルアミノ）アセチルアミノ）−４−（４−（３，５−ジクロロフェニル）オキサゾ
ール−２−イル）−４−オキソ酪酸（７２７）：化合物７０８の調製において化合物７０
４を化合物７２４で置換した以外、化合物７２７を、化合物７１０を調製するために使用
した方法と同様の方法により調製した：
【０１５２】
【化６２】
（（２（Ｓ）−ベンゾ（１，３）ジオキソール−５−カルボニルアミノ−３−メチルブ
チリル）インダン−２−イルアミノ）酢酸（７２８）：化合物７２３の調製において安息
香酸をピペロニル酸で置換した以外、化合物７２８を、化合物７２４を調製するために使
用した方法と同様の方法により調製した。
【０１５３】
【化６３】
３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−ベンゾ（１，３）ジオキソール−５−カルボニル）ア
ミノ）−３−メチルブチリル）インダン−２−イルアミノ）アセチルアミノ）−４−（４
−（３，５−ジクロロフェニル）オキサゾール−２−イル）−４−オキソ酪酸（７２９）
：化合物７０８の調製において化合物７０４を化合物７２８で置換した以外、化合物７２
９を、化合物７１０を調製するために使用した方法と同様の方法により調製した：
【０１５４】
【化６４】
（（２（Ｓ）−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）−３−メチルブチリル
）インダン−２−イルアミノ）酢酸（７３０）：化合物７２３の調製において安息香酸を
３，４，５−トリメチル安息香酸で置換した以外、化合物７３０を、化合物７２４を調製
するために使用した方法と同様の方法により調製した。
【０１５５】
【化６５】
３−（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）−
３−メチルブチリル）インダン−２−イルアミノ）アセチルアミノ）−４−（４−（３，
５−ジクロロフェニル）オキサゾール−２−イル）−４−オキソ酪酸（７３１）：化合物
７０８の調製において化合物７０４を化合物７３０で置換した以外、化合物７３１を、化
合物７１０を調製するために使用した方法と同様の方法により調製した：
【０１５６】
【化６６】
（（２（Ｓ）−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）−３−メチルブチリル
）インダン−２−イルアミノ）酢酸（７３２）：化合物７２３の調製において安息香酸を
４−クロロ安息香酸で置換した以外、化合物７３２を、化合物７２４を調製するために使
用した方法と同様の方法により調製した。
【０１５７】
【化６７】
３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−メチルブチリ
ル）インダン−２−イルアミノ）アセチルアミノ）−４−（４−（３，５−ジクロロフェ
ニル）オキサゾール−２−イル）−４−オキソ酪酸（７３３）：化合物７０８の調製にお
いて化合物７０４を化合物７３２で置換した以外、化合物３３を、化合物７１０を調製す
るために使用した方法と同様の方法により調製した：
【０１５８】
【化６８】
（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）−（３−ニトロベンジル）ア
ミノ）酢酸エチルエステル（７３４）：化合物７０１の調製においてベンズアルデヒドを
３−ニトロベンズアルデヒドで置換した以外、化合物７３４を、化合物７０３を調製する
ために使用した方法と同様の方法により調製した。
【０１５９】
【化６９】
（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）−（３−アミノベンジル）ア
ミノ）酢酸エチルエステル（７３５）：ＭｅＯＨ（３５ ｍＬ）中の化合物７３４（１．
５ ｇ、３．４ ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ ｍｇ）の混合物を、Ｈ２（
１気圧）下に置き、そして還元が完了するまで撹拌した。Ｈ２を窒素で置換し、そして反
応物を濾過した。濾液を濃縮して、１．３８ ｇの化合物７３５を提供した。
【０１６０】
【化７０】
（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）−（３−Ｂｏｃアミノベンジ
ル）アミノ）酢酸エチルエステル（７０３）：触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
を含有するＣＨ２Ｃｌ２（７．０ ｍＬ）中の化合物７３５（１．４５ ｇ、３．５ ｍ
ｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７４０μｌ、４．２５ ｍｍｏｌ）の溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブ
チルジカーボネート（８５０ ｍｇ、３．９ ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応物
をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和水性ＫＨＳＯ４、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で
乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して、１．７８ ｇの化合物７３６を提供した。
【０１６１】
【化７１】
３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル））−（３−
アミノベンジル）アミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸（７３７）：化合物７０
３を化合物７３６で置換した以外、化合物７３７を、化合物７０６を調製するために使用
した方法と同様の方法により調製した。
【０１６２】
【化７２】
（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）−（３−グアニジオンベンジ
ル）アミノ）酢酸エチルエステル（７３８）：化合物７３８を、化合物７４２を調製する
ために使用した方法と同様の方法により調製した。
【０１６３】
【化７３】
３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）−（３−グ
アニジオンベンジル）アミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸（７３９）：化合物
７０３を化合物７３８で置換した以外、化合物７３９を、化合物７０６を調製するために
使用した方法と同様の方法により調製した。
【０１６４】
【化７４】
（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）−（３−ウレイドベンジル）
アミノ）酢酸エチルエステル（７４０）：化合物７４０を、化合物７４２を調製するため
に使用した方法と同様の方法により調製した。
【０１６５】
【化７５】
３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）−（３−ウ
レイドベンジル）アミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸（７４１）：化合物７０
３を化合物７４０で置換した以外、化合物７４１を、化合物７０６を調製するために使用
した方法と同様の方法により調製した。
【０１６６】
【化７６】
（３−アセチルアミノベンジル−（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル
）−アミノ）酢酸エチルエステル（７４２）：ピリジン（３．０ ｍｌ）中の７３５（４
３５．０ ｍｇ、１．０６ ｍｍｏｌ）の溶液に無水酢酸（５０μＬ、１．５９ ｍｍｏ
ｌ）を添加し、そして反応物を一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃおよび１ＮＨＣｌで希
釈した。層を分離し、そして有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、
そして乾燥するまで濃縮して、４８０ ｍｇの７４２を提供した。
【０１６７】
【化７７】
３（Ｓ）−（２−（（３−アセチルアミノベンジル）−（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ
−３−メチルブチリル）アミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸（７４３）：化合
物７０３を化合物７４２で置換した以外、化合物７４３を、化合物７０６を調製するため
に使用した方法と同様の方法により調製した。
【０１６８】
【化７８】
（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）−（３−メタンスルホニルベ
ンジル）アミノ）酢酸エチルエステル（７４４）：ピリジン（３．０ ｍＬ）中の７３５
（４７６．０ ｍｇ、１．１６ ｍｍｏｌ）の溶液にメタンスルホニルクロリド（１３５
μＬ、１．７５ ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡ
ｃおよび１ＮＨＣｌで希釈した。層を分離し、そして有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、５５０ ｍｇの７４４を提供した。
【０１６９】
【化７９】
３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノメチルブチリル）−（３−メタンス
ルホニルベンジル）アミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸（７４５）：化合物７
０３を化合物７４４で置換した以外、化合物７４５を、化合物７０６を調製するために使
用した方法と同様の方法により調製した。
【０１７０】
【化８０】
【０１７１】
【化８１】
工程Ａ．４０１ ａ／ｂの合成。ＴｅｎｔａＧｅｌ Ｓ（登録商標）ＮＨ２樹脂（ＮＨ
２）（０．１６ ｍｍｏｌ／ｇ、１０．０ ｇ）を焼結ガラスロートに入れ、そしてＤＭ
Ｆ（３×５０ ｍＬ）、ＤＭＦ中の１０％（ｖ／ｖ）ＤＩＥＡ（２×５０ ｍＬ）、およ
び最後にＤＭＦ（４×５０ ｍＬ）で洗浄した。十分なＤＭＦを樹脂に添加して、スラリ
ーを得、続いて以下を添加した：７１３ａ（１．４２ ｇ、２．４ ｍｍｏｌ、（３Ｓ）
３−（フルオレニルメチルオキシカルボニル）−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステルから
Ａ．Ｍ． Ｍｕｒｐｈｙら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １１４， ３１５
６−３１５７ （１９９２）に従って調製した）または７１３ｂ（１．４２ ｇ、２．４
ｍｍｏｌ、（３Ｒ）３−（フルオレニルメチルオキシカルボニル）−４−オキソオキソ
ペンタン酸ｔ−ブチルエステルからＡ．Ｍ． Ｍｕｒｐｈｙら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ
． Ｓｏｃ．， １１４， ３１５６−３１５７ （１９９２）に従って調製した）、Ｈ
ＯＢＴ（ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ；０．３６７ ｇ ２．４ ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンゾトリアゾ
ール−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴ
Ｕ；０．９１ ｇ ２．４ ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．５５ ｍＬ、３．２ ｍ
ｍｏｌ）。反応混合物をリストアームシェーカー（ｗｒｉｓｔ ａｒｍ ｓｈａｋｅｒ）
を使用して室温で一晩激しく撹拌した。樹脂を吸引濾過により焼結ガラスロート上に単離
し、そしてＤＭＦで洗浄した（３×５０ ｍＬ）。次いで、未反応アミン基を、樹脂を２
０％（ｖ／ｖ）無水酢酸／ＤＭＦ（２×２５ ｍＬ）と直接ロート中で（１０分間／洗浄
）反応させることによりキャップした。一晩真空下で乾燥する前に、樹脂をＤＭＦ（３×
５０ ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ ｍＬ）で洗浄した。
【０１７２】
工程Ｂ。方法１：７６１ａ／ｂおよび７６２ａの合成。樹脂７６１ａおよび７６２ａを
、それぞれ、樹脂４０１ａ（０．２４ ｇ、０．０３８ ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−バ
リンまたはＦｍｏｃ−ｔ−ロイシンから調製し、一方、樹脂７６１ｂを樹脂４０１ｂおよ
びＦｍｏｃ−バリンからＡｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ ３９６ Ｍｕｌｔｉｐｌ
ｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒを使用して調製した。自動化サイクルは、
ＤＭＦでの樹脂洗浄（３×１ｍＬ）、３分間ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２５％（ｖ／ｖ）ピペ
リジン、続いて１０分間新鮮な試薬（１ｍＬ）での脱保護からなった。樹脂をＤＭＦ（３
×１ｍＬ）およびＮ−メチルピロリドン（ｍｅｔｈｙｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）（３×１
ｍＬ）で洗浄した。次いで、樹脂をＮ−メチルピロリドン中の０．４Ｍ Ｆｍｏｃ−１−
バリンまたはＦｍｏｃ−ｔ−ロイシンのいずれかと０．４Ｍ ＨＯＢＴとの溶液（１ｍＬ
）、Ｎ−メチルピロリドン中の０．４Ｍ ＨＢＴＵの溶液（０．５ ｍＬ）、およびＮ−
メチルピロリドン中の１．６Ｍ ＤＩＥＡの溶液（０．３５ ｍＬ）でアシル化し、そし
て反応物を２時間室温で振とうした。アシル化工程を反復した。最後に、樹脂をＤＭＦで
洗浄した（３×１ｍＬ）。
【０１７３】
工程Ｃ。方法１。７４７、７４８、７５２、７５３、および７５５の合成。適切なカル
ボン酸（０．４ Ｍ ＨＯＢｔ／ＮＭＰ中０．４ Ｍ）を工程Ｂに記載のように樹脂にカ
ップリングした。アルデヒドを樹脂から分離（ｃｌｅａｖｅ）し、そして９５％ＴＦＡ／
５％Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ、１．５ ｍＬ）での３０分間室温での処理により全体的に脱保護し
た。樹脂を分離試薬（ｃｌｅａｖａｇｅ ｒｅａｇｅｎｔ）（１ｍＬ）で洗浄した後、合
わせた濾液を冷１：１Ｅｔ２Ｏ：ペンタン（１２ ｍＬ）に添加し、そして生じた沈澱を
遠心分離およびデカンテーションにより単離した。生じたペレットを１０％ＣＨ３ＣＨ／
９０％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ（１５ ｍＬ）中に溶解し、そして凍結乾燥して、粗生成
物を白色粉末として得た。この化合物をＲａｉｎｉｎ ＭｉｃｒｏｓｏｒｂＴＭ Ｃ１８
カラム（５μ、２１．４×２５０ ｍｍ）を有する半調製用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、０．
１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含有する直線ＣＨ３ＣＮ勾配（１０％〜６０％）で４５分間にわ
たって１２ ｍＬ／分で溶出して、精製した。所望の生成物を含有する画分をプールし、
そして凍結乾燥した。
【０１７４】
工程Ｃ。方法１Ａ。７５１の合成。方法１と同様の手順により、樹脂７６１ａを４−（
１−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）安息香酸でアシル化し、そして繰り返した
。Ｆｍｏｃ基を工程Ｃに記載のように除去し、そして遊離アミンをＤＭＦ中の２０％（ｖ
／ｖ）無水酢酸（１ｍＬ）およびＮ−メチルピロリドン中の１．６Ｍ ＤＩＥＡ（０．３
５ ｍＬ）で２時間室温でアセチル化した。アセチル化工程を繰り返した。アルデヒドの
樹脂からの分離は７５１を与えた。
【０１７５】
分析用ＨＰＬＣ方法：
（１） Ｗａｔｅｒｓ ＤｅｌｔａＰａｋ Ｃ１８， ３００Ａ（５μ、３．９×１５０
ｍｍ）。１４分間にわたる１ｍＬ／分での、０．１％ＴＦＡを含有する直線ＣＨ３ＣＮ
勾配（１０％〜６０％）。
【０１７６】
化合物７４６〜７５５を以下の組み合わせの方法から調製した。
【０１７７】
【化８２】
３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３，３−ジメチルブチリル）ベン
ジルアミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸（７４６）：白色固体として０．７
ｍｇ（４％）：Ｒｔ（１）＝１１．１４分（８７％）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８２（Ｃ２６Ｈ
３１Ｎ３Ｏ６は４８１．６を要求する）。
【０１７８】
【化８３】
３（Ｓ）−（２（Ｓ）−（ベンジル−（２−（（イソキノリン−１−カルボニル）アミ
ノ）−３，３−ジメチルブチリル）アミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸（７４
７）：白色固体として２．０ ｍｇ（８％）；Ｒｔ（１）＝１２．２７分（９８％）；（
Ｍ＋Ｈ）＋＝５３３（Ｃ２９Ｈ３２Ｎ４Ｏ６は５３２．６を要求する）。
【０１７９】
【化８４】
３（Ｓ）−（２（Ｓ）−（ベンジル−（２−（（イソキノリン−１−カルボニル）アミ
ノ）−３−メチルブチリル）アミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸（７４８）：
白色固体として９．２ ｍｇ（３８％）；Ｒｔ（１）＝１１．０５分（９８％）；（Ｍ＋
Ｈ）＋＝５１９（Ｃ２８Ｈ３０Ｎ４Ｏ６は５１８．６を要求する）。
【０１８０】
【化８５】
３（Ｓ）−（２（Ｓ）−（ベンジル−（２−（（ナフタレン−１−カルボニル）アミノ
）−３−メチルブチリル）アミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸（７４９）：白
色固体として７．９ ｍｇ（４０％）；Ｒｔ（１）＝１１．７８分（９８％）；（Ｍ＋Ｈ
）＋＝５１８（Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３Ｏ６は５１７．６を要求する）。
【０１８１】
【化８６】
３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−（４−クロロベンゾイル）アミノ）−３−メチルブチ
リル）ベンジルアミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸（７５０）：白色固体とし
て５．９ ｍｇ（３１％）；Ｒｔ（１）＝１１．６３分（９８％）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０
２（Ｃ２５Ｈ２８Ｃ１Ｎ３Ｏ６は５０１．５を要求する）。
【０１８２】
【化８７】
３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−（４−アセチルアミノベンゾイル）アミノ）−３−メ
チルブチリル）ベンジルアミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸（７５１）：白色
固体として３．８ ｍｇ（１９％）；Ｒｔ（１）＝８．５０分（９８％）；（Ｍ＋Ｈ）＋
＝５２５（Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ７は５２４．６を要求する）。
【０１８３】
【化８８】
３（Ｓ）−（２（Ｓ）−ベンジル（３−メチル−２−（２−オキソ−２−（３，４，５
−トリメトキシアセチルアミノ）ブチリル）アミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪
酸（７５２）：白色固体として５．０ ｍｇ（２２％）；Ｒｔ（１）＝１１．０９分（９
７％）；（Ｍ＋Ｎａ）＋＝６０８（Ｃ２９Ｈ３５Ｎ３Ｏ１０は５８５．６を要求する）。
【０１８４】
【化８９】
３（Ｓ）−（２（Ｓ）−（ベンジル（３−メチル−２−（２−オキソ−２−フェニルア
セチルアミノ）ブチリル）アミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸（７５３）：白
色固体として３．０ ｍｇ（１６％）；Ｒｔ（１）＝１１．０２分（９６％）；（Ｍ＋Ｎ
ａ）＋＝５１８（Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ７は４９５．５を要求する）。
【０１８５】
【化９０】
４（Ｒ）−（２（Ｓ）−（（２−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）ベンジルア
ミノ）アセチルアミノ）−５−オキソペンタン酸（７５４）：白色固体として３．５ ｍ
ｇ（１９％）；Ｒｔ（１）＝９．５６分（９４％）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８２（Ｃ２６Ｈ３
１Ｎ３Ｏ６は４８１．６を要求する）。
【０１８６】
【化９１】
４（Ｒ）−（２（Ｓ）−（ベンジル−（２−（（イソキノリン−１−カルボニル）アミ
ノ）−３−メチルブチリル）アミノ）アセチルアミノ）−５−オキソペンタン酸（７５５
）：白色固体として６．０ ｍｇ（２４％）；Ｒｔ（１）＝１０．５３分（９３％）；（
Ｍ＋Ｈ）＋＝５３３（Ｃ２９Ｈ３２Ｎ４Ｏ６は５３２．６を要求する）。
【０１８７】
【化９２】
３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−（ベンゾイル）アミノ−３−メチルブチリル）−（１
，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）アミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪
酸（７５６）：２−アミノインダンを２−アミノイソインドリン（Ｅｌｏｙ， Ｆ．，
Ｍｏｕｓｓｅｂｏｉｓ， Ｃ．， Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ． Ｂｅｌｇ．，
６８，４０９−４２１頁 （１９５９）に記載のように調製した）で置換した以外、化合
物７５６を、化合物７２４および化合物７０６を調製するために使用した方法と同様の方
法により調製した。
【０１８８】
【化９３】
３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブチ
リル）−インダン−２−イル）アミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ酪酸（７５７）：
これを（（２（Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニル−３−メチルブチリル）インダン−２
−イル）アミノ）酢酸から、７０６の調製と同様の方法により調製した：
【０１８９】
【化９４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式により表される化合物：
【化１】
ここで：
ｍは２であり；
ｎは１であり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｈであり；
Ｒ２は、−Ｈ、または−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基であり；
Ｒ３は−ＣＨ２Ａｒまたは以下であり；
【化５】
ＥはＣＨまたはＮであり；
各Ｄは、独立して、ＮまたはＣであり、ここでＣは必要に応じて、−ＯＲ１４、−Ｆ、
−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−
Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）（
Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６直鎖または分岐アルキ
ル基、１，２−メチレンジオキシ、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）（
Ｒ１０）で置換されており；
Ｒ４は、必要に応じてＡｒで置換されたＣ１−５直鎖または分岐アルキル基であり；
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ７であり；
Ｒ７は、−Ａｒ、必要に応じて−Ａｒで置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル
基、必要に応じてＡｒで置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルケニル基、および必要
に応じてＡｒで置換された−Ｃ２−６直鎖または分岐アルキニル基を含む群から選択され
；
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ、および必要に応じて−Ａｒで置換さ
れた−Ｃ１−５直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され
各Ａｒは、独立して、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、アズレニ
ル、フルオレニルおよびアントラセニルからなる群から選択される環式基、および２−フ
リル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピ
リジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリル、２−ピラ
ゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、１，２，３−オキサジ
アゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピ
リミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、イン
ドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［
ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、
ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニ
ル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジ
ニル、ペリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、お
よびフェノキサジニルからなる群から選択されるヘテロ環式芳香族基であり、そして該芳
香族基は、必要に応じて−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＲ１４、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ
）２−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ
）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−ＣＦ３、
−ＯＣＦ３、Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基、１，２−メチレンジオキシ、−ＣＮ、
または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）で単一または複数置換されており；
但し、−Ａｒが一つ以上のさらなる−Ａｒ基を含むＲ９またはＲ１０を含む基で置換さ
れる場合、−Ａｒ基はＲ９またはＲ１０を含む基で置換されず、
各Ｒ１４は、−ＨまたはＣ１−６直鎖または分岐アルキル基である、
化合物。
【請求項２】
【化７５４】
からなる群より選択される化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項４】
請求項１または２に記載の化合物の、以下からなる群より選択される疾患の処置または余殃のための医薬の製造における使用：
ＩＬ−１媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、炎症性疾患、自己
免疫性疾患、増殖性障害、感染性疾患、変性疾患、壊死性疾患、骨関節炎、膵炎、喘息、
成人性呼吸窮迫症候群、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、硬皮
症、慢性甲状腺炎、グレーヴス病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）、
自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活性肝炎、重症筋
無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関
連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発
性骨髄腫、敗血症、敗血症ショック、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、
脳性虚血、心筋虚血、脊椎筋萎縮症、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連脳炎、ＨＩＶ関連脳炎
、老化、脱毛症、および脳卒中による神経学的損傷。
【請求項１】
以下の式により表される化合物：
【化１】
ここで：
ｍは２であり；
ｎは１であり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｈであり；
Ｒ２は、−Ｈ、または−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基であり；
Ｒ３は−ＣＨ２Ａｒまたは以下であり；
【化５】
ＥはＣＨまたはＮであり；
各Ｄは、独立して、ＮまたはＣであり、ここでＣは必要に応じて、−ＯＲ１４、−Ｆ、
−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−
Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）（
Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６直鎖または分岐アルキ
ル基、１，２−メチレンジオキシ、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）（
Ｒ１０）で置換されており；
Ｒ４は、必要に応じてＡｒで置換されたＣ１−５直鎖または分岐アルキル基であり；
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ７であり；
Ｒ７は、−Ａｒ、必要に応じて−Ａｒで置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル
基、必要に応じてＡｒで置換された−Ｃ１−６直鎖または分岐アルケニル基、および必要
に応じてＡｒで置換された−Ｃ２−６直鎖または分岐アルキニル基を含む群から選択され
；
各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ、および必要に応じて−Ａｒで置換さ
れた−Ｃ１−５直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され
各Ａｒは、独立して、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、アズレニ
ル、フルオレニルおよびアントラセニルからなる群から選択される環式基、および２−フ
リル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピ
リジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリル、２−ピラ
ゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、１，２，３−オキサジ
アゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピ
リミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、イン
ドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［
ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、
ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニ
ル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジ
ニル、ペリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、お
よびフェノキサジニルからなる群から選択されるヘテロ環式芳香族基であり、そして該芳
香族基は、必要に応じて−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＲ１４、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ
）２−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ
）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−ＣＦ３、
−ＯＣＦ３、Ｃ１−６直鎖または分岐アルキル基、１，２−メチレンジオキシ、−ＣＮ、
または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）で単一または複数置換されており；
但し、−Ａｒが一つ以上のさらなる−Ａｒ基を含むＲ９またはＲ１０を含む基で置換さ
れる場合、−Ａｒ基はＲ９またはＲ１０を含む基で置換されず、
各Ｒ１４は、−ＨまたはＣ１−６直鎖または分岐アルキル基である、
化合物。
【請求項２】
【化７５４】
からなる群より選択される化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項４】
請求項１または２に記載の化合物の、以下からなる群より選択される疾患の処置または余殃のための医薬の製造における使用：
ＩＬ−１媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、炎症性疾患、自己
免疫性疾患、増殖性障害、感染性疾患、変性疾患、壊死性疾患、骨関節炎、膵炎、喘息、
成人性呼吸窮迫症候群、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、硬皮
症、慢性甲状腺炎、グレーヴス病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）、
自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活性肝炎、重症筋
無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関
連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発
性骨髄腫、敗血症、敗血症ショック、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、
脳性虚血、心筋虚血、脊椎筋萎縮症、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連脳炎、ＨＩＶ関連脳炎
、老化、脱毛症、および脳卒中による神経学的損傷。
【公開番号】特開２００８−１０１００８（Ｐ２００８−１０１００８Ａ）
【公開日】平成２０年５月１日（２００８．５．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２９２６４０（Ｐ２００７−２９２６４０）
【出願日】平成１９年１１月９日（２００７．１１．９）
【分割の表示】特願２００３−４０８３３１（Ｐ２００３−４０８３３１）の分割
【原出願日】平成８年１２月２０日（１９９６．１２．２０）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年５月１日（２００８．５．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１１月９日（２００７．１１．９）
【分割の表示】特願２００３−４０８３３１（Ｐ２００３−４０８３３１）の分割
【原出願日】平成８年１２月２０日（１９９６．１２．２０）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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