ウレイド構造を有するウラシル化合物又はその塩
【課題】優れたｄＵＴＰａｓｅ阻害活性を有し、例えば抗腫瘍薬、及び抗腫瘍薬の効果増強剤等として有用な化合物の提供。
【解決手段】一般式（Ｉ）
（式中、Ｘは、酸素原子若しくはビニル基に置換されていてもよいＣ２〜４アルキレン基、２価の芳香族炭化水素基、又は２価の不飽和複素環基を示し、ＹはＣＨ又はＮを示し、Ｒ1及びＲ2は、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、芳香族炭化水素基又は不飽和複素環基を示し、Ｒ3は水素原子又は芳香族炭化水素基を示し、Ｒ4は水素原子又はハロゲン原子を示す。）で表されるウラシル化合物又はその塩。
【解決手段】一般式（Ｉ）
（式中、Ｘは、酸素原子若しくはビニル基に置換されていてもよいＣ２〜４アルキレン基、２価の芳香族炭化水素基、又は２価の不飽和複素環基を示し、ＹはＣＨ又はＮを示し、Ｒ1及びＲ2は、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、芳香族炭化水素基又は不飽和複素環基を示し、Ｒ3は水素原子又は芳香族炭化水素基を示し、Ｒ4は水素原子又はハロゲン原子を示す。）で表されるウラシル化合物又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたヒトデオキシウリジントリホスファターゼ阻害活性を有し、デオキシウリジントリホスファターゼに関連する疾患、例えば抗腫瘍薬、抗腫瘍薬の効果増強剤等として有用な新規ウラシル化合物又はその塩に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
デオキシウリジントリホスファターゼ（以下、ｄＵＴＰａｓｅ（ＥＣ３．６．１．２３）ともいう。）は、予防的なＤＮＡ修復酵素である。天然型核酸トリリン酸体の中でデオキシウリジントリホスフェート（以下、ｄＵＴＰ）のみを特異的に認識し、デオキシウリジンモノホスフェート（以下、ｄＵＭＰ）とピロリン酸に分解する酵素であり（非特許文献１）、（１）細胞内のｄＵＴＰプールの量を下げることで、チミンの代わりにウラシルがＤＮＡ中へと誤って組み込まれるのを避ける、（２）ＤＮＡ中にチミンを供給するための重要なｄｅ ｎｏｖｏ経路を担うチミジル酸合成酵素の基質ｄＵＭＰを供給する（非特許文献２）、という２つの反応を担っていると考えられている。
【０００３】
ｄＵＴＰａｓｅは原核生物、真核生物両方で細胞の生存に必須であることが知られている。従って、本酵素は抗癌剤（非特許文献３）、抗マラリア薬（特許文献１及び非特許文献４）、抗結核薬（非特許文献５）、抗ピロリ菌薬（特許文献２）、トリパノソーマやリーシュマニアなどの抗寄生虫薬（非特許文献６）、及びヒト単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウイルスのようなヘルペスウイルス（非特許文献７）やワクシニアウイルス（非特許文献８）などの抗ウイルス薬の標的と成り得ることが示唆されている。
【０００４】
以上のように、ｄＵＴＰａｓｅは各種疾患に対する治療剤の標的として注目されており、ｄＵＴＰａｓｅ阻害剤についても広く研究されている。
ｄＵＴＰａｓｅ阻害剤としては、例えば、トリリン酸ミミック型低分子化合物（例えば、特許文献３、非特許文献９など）、５’−Ｏ−置換フェニル−デオキシウリジン化合物（非特許文献１０）が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００５／０６５６８９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００３／０８９４６１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第１９９５／１５３３２号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，４，１０７７−１０９２（１９９６）
【非特許文献２】Ａｃｔａ Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｐｏｌ．，４４，１５９−１７１（１９９７）
【非特許文献３】Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｅｐｔ．Ｓｃｉ．，２，３６１−３７０（２００１）
【非特許文献４】Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，１３，３２９−３３８（２００５）
【非特許文献５】Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，３４１，５０３−５１７（２００４）
【非特許文献６】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１６，３８０９−３８１２（２００６）
【非特許文献７】Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｅｐｔ．Ｓｃｉ．，２，３７１１−３８０（２００１）
【非特許文献８】Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．Ｄ．Ｂｉｏｌ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ，６３，５７１−５８０（２００７）
【非特許文献９】Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２９，２８８−２９２（１９８６）
【非特許文献１０】Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄｓ，２０，１６９１−１７０４（２００１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、これらはいずれもヒトｄＵＴＰａｓｅに対する阻害活性が十分ではなく、医薬品として用いられる化合物ではない。
従って、本発明の課題は、優れたｄＵＴＰａｓｅ阻害活性を有し、例えば抗腫瘍薬、抗腫瘍薬の効果増強剤等として有用な化合物又はその塩を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、ウラシル環Ｎ−１位にウレイド構造を有するウラシル化合物又はその塩が、優れたｄＵＴＰａｓｅ阻害活性を有し、例えば抗腫瘍薬、抗腫瘍薬の効果増強剤等として有用であることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち本発明は、下記一般式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
【００１１】
（式中、
Ｘは、構成するメチレン基が、酸素原子若しくはビニル基に置換されていてもよいＣ２〜４アルキレン基、２価の芳香族炭化水素基、又は２価の不飽和複素環基を示し、
ＹはＣＨ又はＮを示し、
Ｒ1及びＲ2は、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示し、
Ｒ3は水素原子又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
Ｒ4は水素原子又はハロゲン原子を示す。）
で表されるウラシル化合物又はその塩を提供するものである。
【００１２】
また、本発明は、式（Ｉ）で表されるウラシル化合物又はその塩を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、式（Ｉ）で表されるウラシル化合物又はその塩を含有するヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の新規ウラシル化合物又はその塩は、優れたｄＵＴＰａｓｅ阻害活性を有し、ｄＵＴＰａｓｅに関連する疾患、例えば抗腫瘍薬、抗腫瘍薬の効果増強剤等として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の新規ウラシル化合物は、前記一般式（Ｉ）で表され、ウラシル環Ｎ−１位にウレイド構造を有するという特徴を有する。
国際公開２００５０６５６８９号公報（特許文献１）には、ウラシル環Ｎ−１位置換基の末端として、トリチル基、トリフェニルシリル基等の置換基（−Ｅ（Ｒ6）（Ｒ7）（Ｒ8）基）を有するウラシル化合物が開示され、ｄＵＴＰａｓｅ阻害活性を示し、抗マラリア薬として有用であることが記載されている。しかしながら、本発明化合物の有するウレイド結合を有する化合物は開示されていない。また後述の試験例で示すように、ウラシル環Ｎ−１位置換基の末端としてトリチル基を有する化合物は、ヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害活性を殆ど示さなかった。
【００１５】
本願明細書において、「芳香族炭化水素基」としては、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基が好ましく、フェニル基、ナフチル基が例示され、ｄＵＴＰａｓｅ阻害活性の点で、フェニル基がより好ましい。
【００１６】
また、「不飽和複素環基」としては、酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を１個又は２個有する単環性又は二環性の不飽和複素環基が好ましく、例えばイミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾール基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基等が挙げられる。このうち、窒素原子を１個有する５員〜７員の不飽和複素環基が好ましく、ｄＵＴＰａｓｅ阻害活性の点で、ピリジル基がより好ましい。
【００１７】
前記の芳香族炭化水素基、不飽和複素環基に置換し得る基（置換基）としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、アラルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、シクロアルコキシ基、シクロアルキル−アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル-アルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジアルキルアミノ基、シクロアルキル−アルキルアミノ基、アシル基、アシルオキシ基、オキソ基、飽和若しくは不飽和複素環基、芳香族炭化水素基、飽和複素環オキシ基等が挙げられ、前記置換基が存在する場合、その個数は典型的には１〜３個である。
【００１８】
前記の置換基において、ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
前記の置換基において、アルキル基、ハロゲノアルキル基としては、好ましくは炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基又はこれらのアルキル基に前記のハロゲン原子が置換した基を示し、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
【００１９】
前記の置換基において、シクロアルキル基としては、好ましくは炭素数３〜６のシクロアルキル基であり、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル-アルキル基としては、好ましくは炭素数３〜６のシクロアルキルで置換された炭素数１〜６のアルキル基であり、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基等が挙げられる。
【００２０】
前記の置換基において、アラルキル基としては、好ましくは炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基で置換された炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。
【００２１】
前記の置換基において、アルケニル基としては、炭素−炭素二重結合を含む、好ましくは炭素数２〜６の炭化水素基を示し、ビニル基、アリル基、メチルビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
【００２２】
前記の置換基において、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基としては、好ましくは炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基、又はこれらのアルコキシ基に前記のハロゲン原子が置換した基を示し、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、１−メチルプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、２−メチル−ブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、ペンタン−２−イルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、１，１−ジフルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、パーフルオロエトキシ基、３−フルオロ−２−（フルオロメチル）−プロポキシ基、１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−プロポキシ基等が挙げられる。
【００２３】
前記の置換基において、シクロアルコキシ基としては、好ましくは炭素数３〜６のシクロアルコキシ基であり、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル−アルコキシ基としては、好ましくは炭素数３〜６のシクロアルキルで置換された炭素数１〜６のアルコキシ基であり、シクロプロピルメトキシ基、シクロプロピルエトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基等が挙げられる。
前記の置換基において、アラルキルオキシ基としては、好ましくは、前記のアラルキル基を有するオキシ基を示し、ベンジルオキシ基、フェニルエトキシ基、フェニルプロポキシ基、ナフチルメトキシ基、ナフチルエトキシ基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルキルチオ基としては、好ましくは、前記の炭素数１〜６のアルキル基を有するチオ基を示し、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基等が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル−アルキルチオ基としては、好ましくは炭素数３〜６のシクロアルキルで置換された炭素数１〜６のアルキルチオ基であり、シクロプロピルメチルチオ基、シクロプロピルエチルチオ基、シクロブチルメチルチオ基、シクロペンチルメチルチオ基等が挙げられる。
【００２４】
前記の置換基において、モノ又はジアルキルアミノ基としては、前記のアルキル基によりモノ置換又はジ置換されたアミノ基を示し、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル−アルキルアミノ基としては、前記のシクロアルキル基で置換されたアルキルアミノ基を示し、シクロプロピルメチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基等が挙げられる。
前記の置換基において、アシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などの直鎖又は分枝を有する炭素数１〜６のアシル基、ベンゾイル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アシルオキシ基としては、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ｎ−ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基などの直鎖又は分枝を有する炭素数１〜６のアシルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等が挙げられる。
【００２５】
前記の置換基において、飽和若しくは不飽和複素環基としては、酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を、好ましくは１個又は２個有する単環性又は二環性の飽和又は不飽和複素環基を示し、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピリル基、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾール基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基等が挙げられる。
【００２６】
前記の置換基において、芳香族炭化水素基としては、好ましくは炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を示し、フェニル基、ナフチル基が挙げられる。
前記の置換基において、飽和複素環オキシ基としては、前記の飽和複素環基を有するオキシ基を示し、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピリルオキシ基が挙げられる。
【００２７】
一般式（Ｉ）においてＸは、構成するメチレン基が、酸素原子若しくはビニル基に置換されていてもよいＣ２〜４アルキレン基、２価の芳香族炭化水素基、又は２価の不飽和複素環基を示す。
【００２８】
Ｘ中、「構成するメチレン基が、酸素原子若しくはビニル基に置換されていてもよいＣ２〜４アルキレン基」としては、−（ＣＨ2）n−、−Ｏ（ＣＨ2）n-1−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）n-1−（ここで、ｎは２〜４の数を示す）が挙げられ、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2−、エチレン基が好ましい。
Ｘ中、「２価の芳香族炭化水素基」としては、前記の芳香族炭化水素基の２価の基が例示されるが、フェニレン基が好ましい。
Ｘ中、「２価の不飽和複素環基」としては、前記の不飽和複素環基の２価の基が例示されるが、ピリジンジイル基が好ましい。
【００２９】
Ｘとしては、ｄＵＴＰａｓｅ阻害活性の点で、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2−、エチレン基、フェニレン基、ピリジンジイル基が好ましい例示として挙げられ、特にフェニレン基が好ましい。
【００３０】
一般式（Ｉ）においてＹは、ＣＨ又はＮを示し、ＣＨがより好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示す。
【００３１】
Ｒ1及びＲ2中、「Ｃ１〜６アルキル基」としては、炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられ、炭素数１〜３のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基がより好ましい。
Ｒ1及びＲ2中、「Ｃ３〜６シクロアルキル基」としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ、シクロプロピル基が好ましい。
【００３２】
Ｒ1及びＲ2中、「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「芳香族炭化水素基」としては、前記の芳香族炭化水素基が例示されるが、フェニル基が好ましい。
Ｒ1及びＲ2中、「置換基を有していてもよい不飽和複素環基」の「不飽和複素環基」としては、前記の不飽和複素環基が例示されるが、ピリジル基が好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ2の「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」、「置換基を有していてもよい不飽和複素環基」の「置換基」としては、前記の置換基が挙げられ、ハロゲン原子が好ましく、塩素原子、フッ素原子がより好ましい。また置換基の数は１個が好ましい。
【００３３】
一般式（Ｉ）中、Ｒ3は、水素原子又は置換基を有していても良い芳香族炭化水素基を示す。
Ｒ3中、「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「芳香族炭化水素基」としては、前記の芳香族炭化水素基が例示されるが、フェニル基が好ましい。
Ｒ3中、「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」、「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「置換基」としては、前記の「置換基」が挙げられるが、無置換が好ましい。
【００３４】
一般式（Ｉ）中、Ｒ4は、水素原子、又はハロゲン原子を示す。
Ｒ4中、「ハロゲン原子」としては、前記のハロゲン原子が例示され、ｄＵＴＰａｓｅ阻害活性の点で、塩素原子、フッ素原子が好ましい。
【００３５】
本発明化合物の塩としては、薬学的に許容される塩であればよく、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、グルタミン酸などの有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの無機塩基や、メチルアミン、エチルアミン、メグルミン、エタノールアミンなどの有機塩基、又はリジン、アルギニン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。また、本発明化合物には光学異性体や水和物が含まれる。
【００３６】
本発明のウラシルＮ−１位化合物は、下記反応工程式に従い製造することが出来る。
【００３７】
【化２】
【００３８】
〔式中、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒdは同一又は相異なって、水素原子、ヒドロキシル基が保護されている炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分枝状の炭素数１〜６のアルキル基、置換基としてハロゲン原子、芳香族炭化水素基、炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基が保護されている炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基のいずれかの置換基を有していても良い芳香族炭化水素基若しくは不飽和複素環基のいずれかを示し、Ｒeは直鎖状若しくは分枝状の炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｌｇはハロゲン原子、フェノキシ基等の脱離基を示し、Ｐｇはヒドロキシル基の保護基を示し、ＭＯＭはメトキシメチル基を示す。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ及びＹは前記と同義（但し、ＲaがＲ2で、且つＲbがＲ3及びＲ4が結合する芳香族炭化水素基若しくは不飽和複素環基を示す場合には、ＲcはＲ1を、又ＲdはＸ−ＣＨ2−ＯＰｇ若しくはＸ−ＣＯ2Ｒeをそれぞれ示し、ＲcがＲ2で、且つＲdがＲ3及びＲ4が結合する芳香族炭化水素基若しくは不飽和複素環基を示す場合には、ＲaはＲ1を、又ＲbはＸ−ＣＨ2−ＯＰｇ若しくはＸ−ＣＯ2Ｒeをそれぞれ示す。）。〕
【００３９】
［Ａ−１］
本工程では、容易に入手可能な一般式（１）で表されるアミン化合物とトリホスゲン又はフェノキシカルボニルクロリドを塩基存在下反応させることで、一般式（２）で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下ＴＨＦ）、ジオキサン、アセトン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（以下ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯ）、トルエン等が例示され、好ましくはトルエン又はＴＨＦである。
用いる塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基やトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類が例示され、好ましくはトリエチルアミンである。その当量数は０．８〜１０当量であり、好ましくは１．０〜５．０当量である。
トリホスゲン又はフェノキシカルボニルクロリドの当量数は０．１〜１０当量であり、好ましくは０．２〜５．０当量である。反応温度は−７８〜１５０℃であり 、好ましくは−４０〜１００℃である。反応時間は０．０１〜２４時間であり、好ましくは０．１〜１２時間である。
【００４０】
［Ａ−２］
本工程では、一般式（２）で表される化合物と容易に入手可能な一般式（３）で表されるアミン化合物を塩基存在下反応させることで、一般式（４）で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、トルエン、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｉ−プロピル等が例示され、好ましくはアセトニトリル、ＴＨＦ、酢酸ｎ−プロピルである。
用いる塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基やトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類、及びｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ヘキサメチルジシラザンリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等の有機リチウム化合物が例示され、好ましくはトリエチルアミン又はｎ−ブチルリチウムである。その当量数は０．８〜１０当量であり、好ましくは０．９〜５．０当量である。
一般式（３）で表されるアミン化合物の当量数は０．１〜１０当量であり、好ましくは０．２〜５．０当量である。反応温度は−７８〜１５０℃であり、好ましくは−４０〜１３０℃である。反応時間は０．０１〜２４時間であり、好ましくは０．１〜１２時間である。
【００４１】
［Ａ−３］
（ａ）一般式（４）で表される化合物が一般式（５）で表される化合物の場合。
本工程では、一般式（５）で表される化合物のヒドロキシル基の保護基を通常公知の条件で除去することで、前記一般式（７）で表される化合物を製造できる。
なお、Ｒ1、Ｒ2のいずれかが水素原子の場合には、予めウレイド部ＮＨ基を通常公知の方法で適切に保護した後、ヒドロキシル基の保護基を除去する必要がある。
また、本工程では、一般式（５）で表される化合物のヒドロキシル基の保護基を除去することで生じたアルコール化合物を、通常公知の酸化剤と反応させてアルデヒド体へと変換した後、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬と反応させて不飽和エステル体を経由し、さらに通常公知の還元剤、好ましくは水素化ジイソブチルアルミニウム（以下ＤＩＢＡＬ）と反応させることにより一般式（７）で表される化合物を製造することもできる。
【００４２】
酸化剤との反応に用いる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン（以下ＤＣＥ）、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等が例示され、好ましくはトルエンである。
用いる酸化剤としては、無水クロム酸、ピリジン及び無水酢酸の複合試薬、ピリジウムクロロクロメート、ピリジウムジクロメート等のクロム系酸化剤、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬等の高原子価ヨウ素酸化剤、ＤＭＳＯと無水酢酸、塩化オキザリル、ジシクロヘキシルカルボジイミド（以下ＤＣＣ）、又は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（以下ＥＤＣ・ＨＣｌ）とを組み合わせて用いるＤＭＳＯ系酸化剤、酸化マンガン（IV）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラ
ジカルが例示され、好ましくはＤＭＳＯとＥＤＣ・ＨＣｌとを組み合わせて用いるＤＭＳＯ系酸化剤である。ＥＤＣ・ＨＣｌの当量数は、０．８〜３０当量であり、好ましくは１．０〜２０当量である。反応温度は−２０〜１５０℃であり、好ましくは０〜１００℃である。反応時間は、０．１〜２４時間であり、好ましくは０．２〜１２時間である。
【００４３】
Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬との反応に用いる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ、ジグライム、ジメトキシエタン、ＤＭＳＯ等が例示され、好ましくはＴＨＦである。
Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬はメチルジエチルホスホノアセテートを、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムアミド，リチウムジイソプロピルアミド ，ナトリウムメトキシドなどの塩基で処理し調製する。塩基の当量数は０．１〜１０当量であり、好ましくは０．８〜２．０当量である。反応温度は−２０℃〜１００℃であり、好ましくは０〜７０℃である。反応時間は０．０５〜１２時間であり、好ましくは０．１〜２．０時間である。
Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬の当量数は０．１〜１０当量、好ましくは０．３〜５．０当量である。反応温度は０℃〜１５０℃であり、好ましくは１０℃〜１００℃である。反応時間は０．０５〜１２時間であり、好ましくは０．１〜４．０時間である。
【００４４】
ＤＩＢＡＬとの反応に用いる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ、ジグライム、ジメトキシエタン、ＤＭＳＯ等が例示され、好ましくはＴＨＦ又はトルエンである。ＤＩＢＡＬの当量数は０．１〜１０当量、好ましくは０．３〜２．０当量である。反応温度は−１００℃〜１５０℃であり、好ましくは−７８℃〜５０℃である。反応時間は０．０５〜１２時間であり、好ましくは０．１〜４．０時間である。
【００４５】
（ｂ）一般式（４）で表される化合物が一般式（６）で表される化合物の場合。
本工程では、一般式（６）で表される化合物を通常公知の還元剤と反応させることで、前記一般式（７）で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、用いる還元反応の種類によって異なるがメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等が例示され、好ましくはＴＨＦである。
用いる還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム（以下ＬＡＨ）、水素化ジエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化アルミニウムマグネシウム、水素化アルミニウム塩化マグネシウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム又はパラジウム／炭素、水酸化パラジウム、白金のような触媒を用いた接触還元が例示され、好ましくは水素化ホウ素リチウムである。その当量数は、０．５〜５．０当量であり、好ましくは０．８〜３．０当量である。反応温度は０℃〜溶媒の沸点温度であり、好ましくは２０〜１００℃である。反応時間は、０．１〜１２０時間であり、好ましくは０．２〜７２時間である。
なお、Ｒ1、Ｒ2のいずれかが水素原子の場合には、予めウレイド部ＮＨ基を通常公知の方法で適切に保護した後、還元剤と反応させる必要がある。
【００４６】
【化３】
【００４７】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ及びＹは前記と同義。Ｂｚはベンゾイル基を示す。〕
【００４８】
［Ｂ−１］
本工程では、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５０，６０３２−６０３８（２００７））記載の方法に準じて得られる３−ベンゾイルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（８）と、一般式（７）で表されるアルコール化合物を光延反応で縮合した後、通常公知の方法により脱ベンゾイル化、及び必要に応じて通常公知の方法によりウレイド部ＮＨ基の保護基を除去することで、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造できる。
光延反応に用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、ＤＣＥ、ベンゼン、キシレン、トルエン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、ＤＭＦ等が例示され、好ましくはＴＨＦである。
光延反応に用いられる試薬としては、通常光延反応に用いることができる試薬であれば特に制限はないがジエチルアゾジカルボキシレート（以下ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（以下ＤＩＡＤ）のようなジ低級アルキルアゾジカルボキシレート、又は１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンのようなアゾジカルボニル等のアゾ化合物とトリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィン又はトリ−ｎ−ブチルホスフィンのようなトリ低級アルキルホスフィン等の組み合わせである。好ましくＤＩＡＤ、トリフェニルホスフィンの組み合わせである。
一般式（７）、ジ低級アルキルアゾジカルボキシレート、トリアリールホスフィンの当量数は、それぞれ０．８〜５．０当量であり、好ましくは１．０〜２．０当量である。反応温度は−２０℃〜１２０℃であり、好ましくは０〜６０℃である。反応時間は０．０１〜２４時間であり、好ましくは０．１〜６．０時間である。
【００４９】
【化４】
【００５０】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ及びＹは前記と同義。Ｘ＝−Ｏ−ＣＨ2−Ｘ’−を示す。〕
【００５１】
［Ｃ−１］
本工程では、一般式（７）で表されるアルコール化合物を通常公知の方法でクロロメチルメチルエーテルと反応させることで、一般式（９）で表される化合物を製造できる。
【００５２】
［Ｃ−２］
本工程では、一般式（９）で表される化合物を、ルイス酸処理した後、ヨウ素存在下、文献（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，４，５６５−５８５（１９８５））記載の方法で得られる２，４−ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジンと反応させることで、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造できる。
ルイス酸処理に用いる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ＤＣＥ、トルエン、キシレン等が例示され、好ましくはジクロロメタンである。ルイス酸としては三塩化ホウ素（以下、ＢＣｌ3）、三フッ化ホウ素、三臭化ホウ素等が例示され、好ましくはＢＣｌ3である。その当量数は０．０１〜１０当量であり、好ましくは０．２〜０．５当量である。反応温度は−２０〜１００℃であり、好ましくは０〜５０℃である。反応時間は０．１〜２４時間であり、好ましくは０．５〜５．０時間である。
２，４−ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジンと反応させる際の溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ＤＣＥ、トルエン、キシレン等が例示され、好ましくはＤＣＥである。２，４−ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジンの当量数は０．８〜１０当量であり、好ましくは０．９〜５．０当量である。ヨウ素の当量数は０．００１〜１．０当量であり、好ましくは０．０５〜０．５当量である。反応温度は２０〜１５０℃であり、好ましくは５０〜１００℃である。反応時間は０．１〜１２０時間であり、好ましくは０．５〜１００時間である。
【００５３】
このように製造された本発明化合物及び合成中間体は、通常、公知の分離精製手段例えば、再結晶、晶出、蒸留、カラムクロマトグラフィー等により単離し、精製することができる。本発明化合物及び合成中間体は、通常、公知の方法でその薬理学的に許容される塩の形成が可能であり、また、相互に変換可能である。
【００５４】
後述の実施例に示すとおり、本発明のウラシル化合物又はその塩は、優れたｄＵＴＰａｓｅ阻害活性を有するため、抗腫瘍薬に代表される医薬品として有用である。
本発明のウラシル化合物又はその塩を医薬組成物に含有せしめる場合、必要に応じて薬学的担体と配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等が挙げられるが、経口剤が好ましい。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
【００５５】
薬学的担体は、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
【００５６】
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
【００５７】
賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、無水ケイ酸等が挙げられる。
【００５８】
結合剤としては、水、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、α−デンプン液、ゼラチン液、Ｄ−マンニトール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
【００５９】
崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。
滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等が挙げられる。
矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
【００６０】
経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味・矯臭剤としては、前記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。必要により、腸溶性コーティング又は、効果の持続を目的として、経口製剤に公知の方法により、コーティングを施すこともできる。このようなコーティング剤にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）等が挙げられる。
【００６１】
注射剤を調製する場合は、本発明化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。この場合のｐＨ調節剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、グリセリン等が挙げられる。
【００６２】
坐剤を調製する場合は、本発明化合物に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等を、さらに必要に応じてＴｗｅｅｎ８０（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
【００６３】
軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
【００６４】
貼付剤を調製する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルム或いは発泡体シートが適当である。
【００６５】
前記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約０．０５〜１０００ｍｇ、注射剤では約０．０１〜５００ｍｇ、坐剤では約１〜１０００ｍｇ程度である。
また、前記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり約０．０５〜５０００ｍｇ程度であり、０．１〜１０００ｍｇが好ましく、これを１日１回又は２〜３回程度に分けて投与するのが好ましい。
本発明化合物を含有する薬剤を投与することにより治療できる疾病としては、悪性腫瘍、マラリア、結核等が挙げられ、例えば悪性腫瘍の場合、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍等が挙げられる。また、抗ピロリ菌薬、抗寄生虫薬、抗ウイルス薬としても使用できる。
【実施例】
【００６６】
以下に参考例、実施例、及び試験例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例等に制限されるものではない。
【００６７】
参考例１
１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−メチル−３，３−ジフェニルウレアの合成
【００６８】
【化５】
【００６９】
容易に入手可能なジフェニルアミン（４２３ｍｇ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６９７μＬ）、トリホスゲン（２７４ｍｇ）を加え５０℃で１時間撹拌した。反応液を放冷後、不溶物を濾去し、トルエン（１０ｍＬ×４）で洗浄した後、合一した濾液を濃縮することでジフェニルカルバミッククロリド（５５０ｍｇ）を粗生成物として得た。
容易に入手可能なメチル ４−（メチルアミノ）ベンゾエート（４９６ｍｇ）をテトラヒドフラン（以下ＴＨＦ，１０ｍＬ）に溶解し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．７３Ｍ，１．１５ｍＬ）を−７８℃で５分かけてゆっくり加え、−７８℃で１．５時間撹拌した。反応液にジフェニルカルバミッククロリド（５５０ｍｇ）のトルエン（５．０ ｍＬ）溶液を−７８℃で加え、室温で４時間撹拌した。反応液に水（５．０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物（２２８ｍｇ）の内、一部（２１０ｍｇ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ溶液（３．０Ｍ，０．３３ｍＬ）を加え５０℃で２０時間撹拌した。反応液を放冷後、水（３．０ｍＬ）、飽和食塩水（５．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（１７４ｍｇ）を無色固体として得た。
【００７０】
参考例２
５−フルオロビフェニル−２−アミンの合成
【００７１】
【化６】
【００７２】
容易に入手可能な２−ブロモ−４−フルオロアニリン（６００ｍｇ）、フェニルボロン酸（５００ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６５ ｍｇ）及び炭酸カリウム（１．７５ｇ）をトルエン（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、エタノール（５．０ｍＬ）に溶解し、１００℃で１２時間撹拌した。反応液を放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）、及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（５６０ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
【００７３】
参考例３
５−クロロビフェニル−２−アミンの合成
【００７４】
【化７】
【００７５】
容易に入手可能な２−ブロモ−４−クロロアニリン（６５２ｍｇ）から、参考例２の方法に準じて合成することで標記化合物（６１０ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
【００７６】
参考例４
Ｎ−メチルビフェニル−２−アミンの合成
【００７７】
【化８】
【００７８】
容易に入手可能な２−アミノビフェニル（５００ｍｇ）、ピリジン（３６４μＬ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃でクロロギ酸メチル（３４４μＬ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）、及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することでメチル ビフェニル−２−イルカーバメート（５２０ｍｇ）を得た。
水素化アルミニウムリチウム（以下ＬＡＨ）のＴＨＦ溶液（２．４Ｍ，２．８６ｍＬ）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解し、メチル ビフェニル−２−イルカーバメート（５２０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（４．０ｍＬ）を０℃で滴下し、８０℃で１２時間撹拌した。反応液を０℃に冷却後、水（２．０ｍＬ）をゆっくり加え、生じた不溶物を濾去し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄した後、合一した濾液を濃縮することで、標記化合物（４３０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
【００７９】
以下の参考例５〜６は参考例２〜３により得られたアミンから、参考例４の方法に準じて合成した。結果を以下の表１に示す。
【００８０】
【表１】
【００８１】
参考例７
１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−メチル−３，３−ジ（ピリジン−２−イル）ウレアの合成
【００８２】
【化９】
【００８３】
容易に入手可能なメチル ４−（メチルアミノ）ベンゾエート（４１３ｍｇ）をトルエン（１２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６９７μＬ）、トリホスゲン（２７４ｍｇ）を加え０℃で１０分、続いて室温で１５分撹拌した。不溶物を濾去し、トルエン（１０ｍＬ×４）で洗浄した後、合一した濾液を濃縮することでメチル ４−（クロロカルボニル（メチル）アミノ）ベンゾエート（５６０ｍｇ）を粗生成物として得た。
容易に入手可能な２，２’−ジピリジルアミン（５１４ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．７３Ｍ，１．１０ｍＬ）を０℃で５分かけてゆっくり加え、室温で４５分撹拌した。反応液を０℃に冷却後、メチル ４−（クロロカルボニル（メチル）アミノ）ベンゾエート（５６０ｍｇ）のＴＨＦ（９．０ｍＬ）懸濁液を加え、室温で１．５時間、続いて５０℃で３０分撹拌した。反応液を放冷後、水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２％メタノール／酢酸エチル）で精製した。得られた化合物（６２２ｍｇ）の内、一部（５９９ｍｇ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ溶液（３．０Ｍ，１．０ｍＬ）を加え５０℃で１４時間撹拌した。反応液を放冷後、水（５．０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３％メタノール／クロロホルム）で精製することで標記化合物（４２８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【００８４】
以下の参考例８〜１２は、参考例４〜６のアミン又は文献公知のアミン、及び容易に入手可能なメチル ４−（メチルアミノ）ベンゾエートから、参考例７の方法に準じて合成した。結果を以下の表２に示す。
【００８５】
【表２】
【００８６】
なお参考例１１で用いたアミンは文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７，６１２８−６１３６，（２００４））、参考例１２で用いたアミンは文献（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，６，４６７１−４６７４，（２００４））記載の方法により各々合成した。
【００８７】
参考例１３
１−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−３，３−ジフェニルウレアの合成
【００８８】
【化１０】
【００８９】
容易に入手可能なメチル ６−アミノピリジン−３−カルボキシレート（７００ｍｇ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、ＬＡＨのＴＨＦ溶液（２．０Ｍ，５．０ｍＬ）に０℃でゆっくり加え０℃で２０分、続いて室温で１時間撹拌した。反応液を０℃に冷却後、水（２．０ｍＬ）を３分かけてゆっくり加え、室温で５分撹拌した。不溶物を濾去し、３３％メタノール／ＴＨＦ（３０ｍＬ×７）で洗浄した後、合一した濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（６％メタノール／クロロホルム）で精製した。得られた化合物（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦ，１０ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（５４５ｍｇ）、ｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（１．２８ｍＬ）を加え室温で１２時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を５％食塩水（２０ｍＬ×２）、水（２０ｍＬ）、及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物（９８４ｍｇ）の内、一部（７２０ｍｇ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．７３Ｍ，９５０μＬ）を０℃で２分かけてゆっくり加え、室温で３０分撹拌した。反応液を０℃に冷却後、ヨードメタン（１６１μＬ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を２分かけてゆっくり加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和食塩水（５．０ｍＬ）、水（５．０ｍＬ）を加え酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物（２５７ｍｇ）の内、一部（２４９ｍｇ）をＴＨＦに溶解し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．７３Ｍ，２６６μＬ）を０℃で２分かけてゆっくり加え、室温で２５分撹拌した。反応液を０℃に冷却後、参考例１の方法に準じて合成したジフェニルカルバミッククロリド（１８０ｍｇ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液を加え、室温で３０分、続いて５０℃で３０分撹拌した。反応液を放冷後、飽和食塩水（５．０ｍＬ）、水（３．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物（２０６ｍｇ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，１．０ｍＬ）を加え５０℃で１時間撹拌した。反応液を放冷後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することで標記化合物（８６ｍｇ）を無色固体として得た。
【００９０】
参考例１４
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミンの合成
【００９１】
【化１１】
【００９２】
容易に入手可能な３−（メチルアミノ）−１−プロパノール（２．８４ｍＬ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（４．０８ｇ）、ｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（８．４８ｍＬ）を加え室温で１４時間撹拌した。反応液に水（１５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×２）、及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（６．６６ｇ）を無色油状物質として得た。
【００９３】
参考例１５
１−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−３，３−ジフェニルウレアの合成
【００９４】
【化１２】
【００９５】
参考例１４により得られた３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン（９９０ｍｇ）をアセトニトリル（８．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン及び参考例１の方法に準じて合成したジフェニルカルバミッククロリド（５５４ｍｇ）加え、５０℃で３時間撹拌した。反応液を放冷後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物（１．３０ｇ）の内、一部（１．２０ｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，３．５ｍＬ）を加え５０℃で１時間撹拌した。反応液を放冷後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（５９５ｍｇ）を無色油状物質として得た。
【００９６】
参考例１６
１−（ビフェニル−２−イル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジメチルウレアの合成
【００９７】
【化１３】
【００９８】
参考例４により得られたＮ−メチルビフェニル−２−アミン（５００ｍｇ）から参考例１５の方法に準じて合成することで、標記化合物（５５０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
【００９９】
参考例１７
（Ｅ）−１−（５−ヒドロキシペント−３−エニル）−１−メチル−３，３−ジフェニルウレアの合成
【０１００】
【化１４】
【０１０１】
参考例１５により得られた１−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−３，３−ジフェニルウレア（５００ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（以下ＥＤＣ・ＨＣｌ，１．０１ｇ）をトルエン（３．０ｍＬ）、ジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯ，４．６ｍＬ）に溶解し、ピリジン（１２３μＬ）、トリフルオロ酢酸（６１μＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することで１−メチル−１−（３−オキソプロピル）−３，３−ジフェニルウレア（４６０ｍｇ）を粗生成物として得た。
メチル ジエチルホスホノアセテート（３３０μＬ）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（５５％，７８ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に１−メチル−１−（３−オキソプロピル）−３，３−ジフェニルウレア（４６０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（４．０ｍＬ）を０℃で滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５．０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物（２７０ｍｇ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（以下ＤＩＢＡＬ）のヘキサン溶液（１．０Ｍ，１．７２ｍＬ）を滴下し、０℃で２時間撹拌した。反応液に０℃で水（１．０ｍＬ）、次いで塩酸（１．０Ｍ，５．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（３０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
【０１０２】
参考例１８
（Ｅ）−１−（ビフェニル−２−イル）−３−（５−ヒドロキシペント−３−エニル）−１，３−ジメチルウレアの合成
【０１０３】
【化１５】
【０１０４】
参考例１６により得られた１−（ビフェニル−２−イル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジメチルウレア（２２０ｍｇ）から参考例１７の方法に準じて合成することで、標記化合物（５８ｍｇ）を無色油状物質として得た。
【０１０５】
参考例１９
ｔｅｒｔ−ブチル ジフェニルカルバモイル（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）カーバメートの合成
【０１０６】
【化１６】
【０１０７】
容易に入手可能なメチル ４−アミノベンゾエート（３７８ｍｇ）をトルエン（１０ ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（６９７μＬ）、トリホスゲン（２７４ｍｇ）を０℃で加え０℃で２０分撹拌した。不溶物を濾去し、トルエン（１０ｍＬ×４）で洗浄した後、合一した濾液を濃縮することでメチル ４−（クロロカルボニルアミノ）ベンゾエート（５２５ｍｇ）を粗生成物として得た。
容易に入手可能なジフェニルアミン（５０８ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．７３Ｍ，１．１０ｍＬ）を０℃で５分かけてゆっくり加え、０℃で３０分撹拌した。反応液にメチル ４−（クロロカルボニルアミノ）ベンゾエート（５２５ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃で加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物（２３５ｍｇ）の内、一部（２２４ｍｇ）をジクロロメタン（６．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１８１μＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（１６ｍｇ）、二炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１３ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物（２６２ｍｇ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ溶液（３．０Ｍ，０．３３ｍＬ）を加え５０℃で２０時間撹拌した。反応液を放冷後、水（３．０ｍＬ）、飽和食塩水（５．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（１３６ｍｇ）を泡状物質として得た。
【０１０８】
参考例２０
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）（メチル）カルバモイル（フェニル）カーバメートの合成
【０１０９】
【化１７】
【０１１０】
容易に入手可能なアニリン（２７３μＬ）をアセトニトリル（８．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６２７μＬ）、及び参考例７の方法に準じて合成したメチル ４−（クロロカルボニル（メチル）アミノ）ベンゾエート（５６２ｍｇ）のトルエン（８．０ｍＬ）溶液を室温で加え、５０℃で９時間撹拌した。反応液を放冷後、水（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物（６７５ｍｇ）の内、一部（３４０ｍｇ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３３５μＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（２９ｍｇ）、二炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３９３ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物（４８８ｍｇ）の内、一部（４７０ｍｇ）をＴＨＦ（６．０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ溶液（３．０Ｍ，０．６９ｍＬ）を加え５０℃で２０時間撹拌した。反応液を放冷後、水（５．０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（２４１ｍｇ）を無色油状物質として得た。
【０１１１】
参考例２１
３−（ビフェニル−２−イル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチルウレアの合成
【０１１２】
【化１８】
【０１１３】
容易に入手可能な２−アミノビフェニル（５００ｍｇ）、トリエチルアミン（６２６μＬ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃でクロロギ酸フェニル（４５１μＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、クロロホルム（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩酸（１．０Ｍ，５．０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた化合物（６００ｍｇ）の内、一部（２８６ｍｇ）、参考例１４で得られた３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン（２１５ｍｇ）及びトリエチルアミン（１４３μＬ）を酢酸ｎ−プロピル（３．０ｍＬ）に溶解し、６０℃で８時間撹拌した。反応液を放冷後、水（５．０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物（２８０ｍｇ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，３．５ｍＬ）を加え５０℃で１時間撹拌した。反応液を放冷後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（１４０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
【０１１４】
参考例２２
１−（３−（メトキシメトキシ）プロピル）−１−メチル−３，３−ジフェニルウレアの合成
【０１１５】
【化１９】
【０１１６】
参考例１５により得られた１−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−３，３−ジフェニルウレア（２２７ｍｇ）をジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１８μＬ）、クロロメチルメチルエーテル（１２２μＬ）を加え室温で３．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（２３８ｍｇ）を無色油状物質として得た。
【０１１７】
以下の参考例２３〜２４は参考例１６又は参考例２１で得られたアルコールから、参考例２２の方法に準じて合成した。結果を以下の表３に示す。
【０１１８】
【表３】
【０１１９】
参考例２５
１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１，３−ジメチル−３−フェニルウレアの合成
【０１２０】
【化２０】
【０１２１】
容易に入手可能なメチル ４−（メチルアミノ）ベンゾエート（４００ｍｇ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６７１μＬ）、トリホスゲン（２６６ｍｇ）を加え５０℃で１時間撹拌した。反応液を放冷後、不溶物を濾去し、トルエン（１０ｍＬ×４）で洗浄した後、合一した濾液を濃縮することでメチル ４−（クロロカルボニル（メチル）アミノ）ベンゾエートを粗生成物として得た。
容易に入手可能なＮ−メチルアニリン（３９３μＬ）をアセトニトリル（５．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６７１μＬ）を加えた。反応液にメチル ４−（クロロカルボニル（メチル）アミノ）ベンゾエートのトルエン（５．０ｍＬ）溶液を０℃で加え、５０℃で１２時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物（３７０ｍｇ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ溶液（２．０Ｍ，１．２ｍＬ）を加え５０℃で１２時間撹拌した。反応液を放冷後、水（３．０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（５．０ｍＬ）をゆっくり加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩酸（１．０Ｍ，５．０ｍＬ）、次いで飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することで標記化合物（３００ｍｇ）を無色油状物質として得た。
以下の参考例２６〜２８は容易入手可能な各アミンから、参考例２５の方法に準じて合成した。結果を以下の表４に示す。
【０１２２】
【表４】
【０１２３】
なお、参考例２８で用いた原料アミンは、文献（Ｓｙｎｌｅｔｔ．，１４，２１３９−２１４２，（２００３））記載の方法により合成した。
【０１２４】
実施例１
１−（４−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−１−メチル−３，３−ジフェニルウレアの合成
【０１２５】
【化２１】
【０１２６】
参考例１により得られた１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−メチル−３，３−ジフェニルウレア（１５９ｍｇ）をＴＨＦ（４．５ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（１６４ｍｇ）、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５０，６０３２−６０３８（２００７））記載の方法で得られた３−ベンゾイルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１１４ｍｇ）を加え室温で５分撹拌した。反応液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（以下ＤＩＡＤ）のトルエン溶液（１．９Ｍ，３３０μＬ）をゆっくり滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をメチルアミンのメタノール溶液（４０％，４．０ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィールカラムクロマトグラフィー（２％メタノール／クロロホルム）で精製することで標記化合物（８０ｍｇ，収率３９％）を無色泡状物質として得た。
【０１２７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．１５（３Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｓ），５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７７−６．８２（４Ｈ，ｍ），６．９１−７．１６（１０Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１１．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１２８】
実施例２〜実施例１５
以下の化合物は各々参考例で得られた化合物から、実施例１の方法に準じて合成した。結果を以下の表５〜表９に示す。
【０１２９】
実施例２
１−（４−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−１−メチル−３，３−ジ（ピリジン−２−イル）ウレア
実施例３
１−（５−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−３，３−ジフェニルウレア
実施例４
１−（３−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−１−メチル−３，３−ジフェニルウレア
実施例５
１−（ビフェニル−２−イル）−３−（４−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−１，３−ジメチルウレア
実施例６
１−（４−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（５−フルオロビフェニル−２−イル）−１，３−ジメチルウレア
実施例７
１−（５−クロロビフェニル−２−イル）−３−（４−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−１，３−ジメチルウレア
実施例８
１−（４−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−メチルウレア
実施例９
１，１−ビス（４−クロロフェニル）−３−（４−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−メチルウレア
実施例１０
（Ｅ）−１−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ペント−３−エニル）−１−メチル−３，３−ジフェニルウレア
実施例１１
（Ｅ）−１−（ビフェニル−２−イル）−３−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ペント−３−エニル）−１，３−ジメチルウレア
実施例１２
１−（４−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−１，３−ジメチル−３−フェニルウレア
実施例１３
１−（４−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチルウレア
実施例１４
１−（４−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−エチル−１−メチル−３−フェニルウレア
実施例１５
１−シクロプロピル−３−（４−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−メチル−１−フェニルウレア
【０１３０】
【表５】
【０１３１】
【表６】
【０１３２】
【表７】
【０１３３】
【表８】
【０１３４】
【表９】
【０１３５】
実施例１６
３−（４−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−１，１−ジフェニルウレアの合成
【０１３６】
【化２２】
【０１３７】
参考例１９により得られたｔｅｒｔ−ブチル ジフェニルカルバモイル（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）カーバメート（１２８ｍｇ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（１０６ｍｇ）、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５０，６０３２−６０３８（２００７））記載の方法で得られた３−ベンゾイルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（７４ｍｇ）を加え室温で５分撹拌した。反応液にＤＩＡＤのトルエン溶液（１．９Ｍ，２１２μＬ）をゆっくり滴下し、室温で３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をメチルアミンのメタノール溶液（４０％，２．０ｍＬ）に溶解し、室温で２０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をメタノール（５．０ｍＬ×１）、続いてトルエン（５．０ｍＬ×１）で共沸した。残渣を塩酸−ジオキサン溶液（４．０Ｍ，２．０ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をトルエン（５．０ｍＬ×２）で共沸した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１．５％メタノール／クロロホルム）で精製することで標記化合物（１１２ｍｇ，収率８８％）を得た。
【０１３８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：４．７７（２Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１５−７．２４（８Ｈ，ｍ），７．３３−７．４１（６Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．２８（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１３９】
実施例１７
１−（４−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−１−メチル−３−フェニルウレアの合成
【０１４０】
【化２３】
【０１４１】
参考例２０により得られたｔｅｒｔ−ブチル （４−（ヒドロキシメチル）フェニル）（メチル）カルバモイル（フェニル）カーバメート（２３０ｍｇ）から、実施例１６の方法に準じて合成することで標記化合物（１９４ｍｇ，収率８６％）を泡状物質として得た。
【０１４２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．２４（３Ｈ，ｓ），４．８６（２Ｈ，ｓ），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９０−６．９６（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．３８−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．３２（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１４３】
実施例１８
１−（３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロピル）−１−メチル−３，３−ジフェニルウレアの合成
【０１４４】
【化２４】
【０１４５】
参考例２２により得られた１−（３−（メトキシメトキシ）プロピル）−１−メチル−３，３−ジフェニルウレア（２２２ｍｇ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、三塩化ホウ素（以下、ＢＣｌ3）のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ，２２７μＬ）を０℃で加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を１，２−ジクロロエタン（以下ＤＣＥ，１．０ｍＬ）に溶解した。
【０１４６】
文献（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，４，５６５−５８５（１９８５））記載の方法で得られた２，４−ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジン（２６２ｍｇ）をＤＣＥ（２．０ｍＬ）に溶解し、残渣のＤＣＥ（２．０ｍＬ）溶液、及びヨウ素（２６ｍｇ）を加え９０℃で１時間加熱還流した。反応液を放冷後、水（１０ｍＬ）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合一した有機層を水（６．０ｍＬ）、飽和食塩水（６．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することで標記化合物（１８９ｍｇ，収率６８％）を泡状物質として得た。
【０１４７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．６４（３Ｈ，ｓ），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．０４（２Ｈ，ｓ），５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９１−６．９４（４Ｈ，ｍ），７．０８−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３４（４Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１１．３２（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１４８】
実施例１９〜実施例２０
以下の化合物は各々参考例２３〜２４で得られた化合物から、実施例１８の方法に準じて合成した。結果を以下の表１０に示す。
【０１４９】
実施例１９
１−（ビフェニル−２−イル）−３−（３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロピル）−１，３−ジメチルウレア
実施例２０
３−（ビフェニル−２−イル）−１−（３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロピル）−１−メチルウレア
【０１５０】
【表１０】
【０１５１】
比較例１
１−（（２−トリチルオキシ）エトキシ）メチル）ピリミジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１５２】
【化２５】
【０１５３】
国際公開ＷＯ２００５−０６５６８９号（特許文献１）記載の方法で合成した。
【０１５４】
試験例１ ヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害作用
本発明化合物のヒトｄＵＴＰａｓｅに対する阻害活性を、下記方法により［５−3Ｈ］デオキシウリジントリホスフェート（以下、［５−3Ｈ］ｄＵＴＰ）からの［５−3Ｈ］デオキシウリジンモノホスフェート（以下、［５−3Ｈ］ｄＵＭＰ）の生成を測定することにより求めた。
すなわち、１μＭ ｄＵＴＰ（５８８Ｂｑ／ｍＬの［５−3Ｈ］ｄＵＴＰを含む）０．０２ｍＬ、０．２Ｍトリス緩衝液（ｐＨ７．４）０．０５ｍＬ、１６ｍＭ塩化マグネシウム０．０５ｍＬ、２０ｍＭ ２−メルカプトエタノール０．０２ｍＬ、１％ウシ胎児血清由来アルブミン水溶液０．０２ｍＬ、種々濃度の被検化合物溶液又は対照として純水０．０２ｍＬ及び大腸菌を用いて発現させ精製したヒトｄＵＴＰａｓｅ溶液０．０２ｍＬの計０．２ｍＬを３７℃で１５分間反応させた。反応後直ちに１００℃で１分間加熱して反応を停止させ、１５０００ｒｐｍで２分間遠心分離した。遠心分離後、得られた上清の一部（１５０μＬ）をＡｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８カラム（Ｗａｔｅｒｓ社製、４．６×２５０ｍｍ）を用いて高速液体クロマトグラフ（島津製作所製、Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ）にて分析した。流速０．８ｍＬ／ｍｉｎで移動相Ａ（１０ｍＭリン酸二水素カリウム（ｐＨ６．７）、１０ｍＭテトラブチルアンモニウム、０．２５％メタノール）と移動相Ｂ（５０ｍＭリン酸二水素カリウム（ｐＨ６．７）、５．６ｍＭテトラブチルアンモニウム、３０％メタノール）の４：６混液から移動相Ｂへの３０分間濃度勾配により溶離した。溶離液に１：２の比率でシンチレーター（パーキンエルマー社製、Ｕｌｔｉｍａ−Ｆｌｏ ＡＰ）を混和し、Ｒａｄｉｏｍａｔｉｃ Ｆｌｏｗ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒ（パーキンエルマー社製、５２５ＴＲ）にて生成した［５−3Ｈ］ｄＵＭＰ（ＲＴ １０．２ｍｉｎ）の放射活性を測定した。
被検化合物の阻害活性は次式により求め、ヒトｄＵＴＰａｓｅによって生成する［５−3Ｈ］ｄＵＭＰの量を５０％阻害する被検液の濃度をＩＣ50（μＭ）として表１１に示した。
【０１５５】
【数１】
【０１５６】
以下の表１１にヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害活性データを示す。
【０１５７】
【表１１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたヒトデオキシウリジントリホスファターゼ阻害活性を有し、デオキシウリジントリホスファターゼに関連する疾患、例えば抗腫瘍薬、抗腫瘍薬の効果増強剤等として有用な新規ウラシル化合物又はその塩に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
デオキシウリジントリホスファターゼ（以下、ｄＵＴＰａｓｅ（ＥＣ３．６．１．２３）ともいう。）は、予防的なＤＮＡ修復酵素である。天然型核酸トリリン酸体の中でデオキシウリジントリホスフェート（以下、ｄＵＴＰ）のみを特異的に認識し、デオキシウリジンモノホスフェート（以下、ｄＵＭＰ）とピロリン酸に分解する酵素であり（非特許文献１）、（１）細胞内のｄＵＴＰプールの量を下げることで、チミンの代わりにウラシルがＤＮＡ中へと誤って組み込まれるのを避ける、（２）ＤＮＡ中にチミンを供給するための重要なｄｅ ｎｏｖｏ経路を担うチミジル酸合成酵素の基質ｄＵＭＰを供給する（非特許文献２）、という２つの反応を担っていると考えられている。
【０００３】
ｄＵＴＰａｓｅは原核生物、真核生物両方で細胞の生存に必須であることが知られている。従って、本酵素は抗癌剤（非特許文献３）、抗マラリア薬（特許文献１及び非特許文献４）、抗結核薬（非特許文献５）、抗ピロリ菌薬（特許文献２）、トリパノソーマやリーシュマニアなどの抗寄生虫薬（非特許文献６）、及びヒト単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウイルスのようなヘルペスウイルス（非特許文献７）やワクシニアウイルス（非特許文献８）などの抗ウイルス薬の標的と成り得ることが示唆されている。
【０００４】
以上のように、ｄＵＴＰａｓｅは各種疾患に対する治療剤の標的として注目されており、ｄＵＴＰａｓｅ阻害剤についても広く研究されている。
ｄＵＴＰａｓｅ阻害剤としては、例えば、トリリン酸ミミック型低分子化合物（例えば、特許文献３、非特許文献９など）、５’−Ｏ−置換フェニル−デオキシウリジン化合物（非特許文献１０）が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００５／０６５６８９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００３／０８９４６１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第１９９５／１５３３２号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，４，１０７７−１０９２（１９９６）
【非特許文献２】Ａｃｔａ Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｐｏｌ．，４４，１５９−１７１（１９９７）
【非特許文献３】Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｅｐｔ．Ｓｃｉ．，２，３６１−３７０（２００１）
【非特許文献４】Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，１３，３２９−３３８（２００５）
【非特許文献５】Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，３４１，５０３−５１７（２００４）
【非特許文献６】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１６，３８０９−３８１２（２００６）
【非特許文献７】Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｅｐｔ．Ｓｃｉ．，２，３７１１−３８０（２００１）
【非特許文献８】Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．Ｄ．Ｂｉｏｌ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ，６３，５７１−５８０（２００７）
【非特許文献９】Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２９，２８８−２９２（１９８６）
【非特許文献１０】Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄｓ，２０，１６９１−１７０４（２００１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、これらはいずれもヒトｄＵＴＰａｓｅに対する阻害活性が十分ではなく、医薬品として用いられる化合物ではない。
従って、本発明の課題は、優れたｄＵＴＰａｓｅ阻害活性を有し、例えば抗腫瘍薬、抗腫瘍薬の効果増強剤等として有用な化合物又はその塩を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、ウラシル環Ｎ−１位にウレイド構造を有するウラシル化合物又はその塩が、優れたｄＵＴＰａｓｅ阻害活性を有し、例えば抗腫瘍薬、抗腫瘍薬の効果増強剤等として有用であることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち本発明は、下記一般式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
【００１１】
（式中、
Ｘは、構成するメチレン基が、酸素原子若しくはビニル基に置換されていてもよいＣ２〜４アルキレン基、２価の芳香族炭化水素基、又は２価の不飽和複素環基を示し、
ＹはＣＨ又はＮを示し、
Ｒ1及びＲ2は、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示し、
Ｒ3は水素原子又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
Ｒ4は水素原子又はハロゲン原子を示す。）
で表されるウラシル化合物又はその塩を提供するものである。
【００１２】
また、本発明は、式（Ｉ）で表されるウラシル化合物又はその塩を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、式（Ｉ）で表されるウラシル化合物又はその塩を含有するヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の新規ウラシル化合物又はその塩は、優れたｄＵＴＰａｓｅ阻害活性を有し、ｄＵＴＰａｓｅに関連する疾患、例えば抗腫瘍薬、抗腫瘍薬の効果増強剤等として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の新規ウラシル化合物は、前記一般式（Ｉ）で表され、ウラシル環Ｎ−１位にウレイド構造を有するという特徴を有する。
国際公開２００５０６５６８９号公報（特許文献１）には、ウラシル環Ｎ−１位置換基の末端として、トリチル基、トリフェニルシリル基等の置換基（−Ｅ（Ｒ6）（Ｒ7）（Ｒ8）基）を有するウラシル化合物が開示され、ｄＵＴＰａｓｅ阻害活性を示し、抗マラリア薬として有用であることが記載されている。しかしながら、本発明化合物の有するウレイド結合を有する化合物は開示されていない。また後述の試験例で示すように、ウラシル環Ｎ−１位置換基の末端としてトリチル基を有する化合物は、ヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害活性を殆ど示さなかった。
【００１５】
本願明細書において、「芳香族炭化水素基」としては、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基が好ましく、フェニル基、ナフチル基が例示され、ｄＵＴＰａｓｅ阻害活性の点で、フェニル基がより好ましい。
【００１６】
また、「不飽和複素環基」としては、酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を１個又は２個有する単環性又は二環性の不飽和複素環基が好ましく、例えばイミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾール基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基等が挙げられる。このうち、窒素原子を１個有する５員〜７員の不飽和複素環基が好ましく、ｄＵＴＰａｓｅ阻害活性の点で、ピリジル基がより好ましい。
【００１７】
前記の芳香族炭化水素基、不飽和複素環基に置換し得る基（置換基）としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、アラルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、シクロアルコキシ基、シクロアルキル−アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル-アルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジアルキルアミノ基、シクロアルキル−アルキルアミノ基、アシル基、アシルオキシ基、オキソ基、飽和若しくは不飽和複素環基、芳香族炭化水素基、飽和複素環オキシ基等が挙げられ、前記置換基が存在する場合、その個数は典型的には１〜３個である。
【００１８】
前記の置換基において、ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
前記の置換基において、アルキル基、ハロゲノアルキル基としては、好ましくは炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基又はこれらのアルキル基に前記のハロゲン原子が置換した基を示し、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
【００１９】
前記の置換基において、シクロアルキル基としては、好ましくは炭素数３〜６のシクロアルキル基であり、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル-アルキル基としては、好ましくは炭素数３〜６のシクロアルキルで置換された炭素数１〜６のアルキル基であり、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基等が挙げられる。
【００２０】
前記の置換基において、アラルキル基としては、好ましくは炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基で置換された炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。
【００２１】
前記の置換基において、アルケニル基としては、炭素−炭素二重結合を含む、好ましくは炭素数２〜６の炭化水素基を示し、ビニル基、アリル基、メチルビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
【００２２】
前記の置換基において、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基としては、好ましくは炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基、又はこれらのアルコキシ基に前記のハロゲン原子が置換した基を示し、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、１−メチルプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、２−メチル−ブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、ペンタン−２−イルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、１，１−ジフルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、パーフルオロエトキシ基、３−フルオロ−２−（フルオロメチル）−プロポキシ基、１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−プロポキシ基等が挙げられる。
【００２３】
前記の置換基において、シクロアルコキシ基としては、好ましくは炭素数３〜６のシクロアルコキシ基であり、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル−アルコキシ基としては、好ましくは炭素数３〜６のシクロアルキルで置換された炭素数１〜６のアルコキシ基であり、シクロプロピルメトキシ基、シクロプロピルエトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基等が挙げられる。
前記の置換基において、アラルキルオキシ基としては、好ましくは、前記のアラルキル基を有するオキシ基を示し、ベンジルオキシ基、フェニルエトキシ基、フェニルプロポキシ基、ナフチルメトキシ基、ナフチルエトキシ基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルキルチオ基としては、好ましくは、前記の炭素数１〜６のアルキル基を有するチオ基を示し、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基等が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル−アルキルチオ基としては、好ましくは炭素数３〜６のシクロアルキルで置換された炭素数１〜６のアルキルチオ基であり、シクロプロピルメチルチオ基、シクロプロピルエチルチオ基、シクロブチルメチルチオ基、シクロペンチルメチルチオ基等が挙げられる。
【００２４】
前記の置換基において、モノ又はジアルキルアミノ基としては、前記のアルキル基によりモノ置換又はジ置換されたアミノ基を示し、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル−アルキルアミノ基としては、前記のシクロアルキル基で置換されたアルキルアミノ基を示し、シクロプロピルメチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基等が挙げられる。
前記の置換基において、アシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などの直鎖又は分枝を有する炭素数１〜６のアシル基、ベンゾイル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アシルオキシ基としては、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ｎ−ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基などの直鎖又は分枝を有する炭素数１〜６のアシルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等が挙げられる。
【００２５】
前記の置換基において、飽和若しくは不飽和複素環基としては、酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を、好ましくは１個又は２個有する単環性又は二環性の飽和又は不飽和複素環基を示し、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピリル基、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾール基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基等が挙げられる。
【００２６】
前記の置換基において、芳香族炭化水素基としては、好ましくは炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を示し、フェニル基、ナフチル基が挙げられる。
前記の置換基において、飽和複素環オキシ基としては、前記の飽和複素環基を有するオキシ基を示し、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピリルオキシ基が挙げられる。
【００２７】
一般式（Ｉ）においてＸは、構成するメチレン基が、酸素原子若しくはビニル基に置換されていてもよいＣ２〜４アルキレン基、２価の芳香族炭化水素基、又は２価の不飽和複素環基を示す。
【００２８】
Ｘ中、「構成するメチレン基が、酸素原子若しくはビニル基に置換されていてもよいＣ２〜４アルキレン基」としては、−（ＣＨ2）n−、−Ｏ（ＣＨ2）n-1−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）n-1−（ここで、ｎは２〜４の数を示す）が挙げられ、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2−、エチレン基が好ましい。
Ｘ中、「２価の芳香族炭化水素基」としては、前記の芳香族炭化水素基の２価の基が例示されるが、フェニレン基が好ましい。
Ｘ中、「２価の不飽和複素環基」としては、前記の不飽和複素環基の２価の基が例示されるが、ピリジンジイル基が好ましい。
【００２９】
Ｘとしては、ｄＵＴＰａｓｅ阻害活性の点で、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2−、エチレン基、フェニレン基、ピリジンジイル基が好ましい例示として挙げられ、特にフェニレン基が好ましい。
【００３０】
一般式（Ｉ）においてＹは、ＣＨ又はＮを示し、ＣＨがより好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示す。
【００３１】
Ｒ1及びＲ2中、「Ｃ１〜６アルキル基」としては、炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられ、炭素数１〜３のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基がより好ましい。
Ｒ1及びＲ2中、「Ｃ３〜６シクロアルキル基」としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ、シクロプロピル基が好ましい。
【００３２】
Ｒ1及びＲ2中、「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「芳香族炭化水素基」としては、前記の芳香族炭化水素基が例示されるが、フェニル基が好ましい。
Ｒ1及びＲ2中、「置換基を有していてもよい不飽和複素環基」の「不飽和複素環基」としては、前記の不飽和複素環基が例示されるが、ピリジル基が好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ2の「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」、「置換基を有していてもよい不飽和複素環基」の「置換基」としては、前記の置換基が挙げられ、ハロゲン原子が好ましく、塩素原子、フッ素原子がより好ましい。また置換基の数は１個が好ましい。
【００３３】
一般式（Ｉ）中、Ｒ3は、水素原子又は置換基を有していても良い芳香族炭化水素基を示す。
Ｒ3中、「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「芳香族炭化水素基」としては、前記の芳香族炭化水素基が例示されるが、フェニル基が好ましい。
Ｒ3中、「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」、「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「置換基」としては、前記の「置換基」が挙げられるが、無置換が好ましい。
【００３４】
一般式（Ｉ）中、Ｒ4は、水素原子、又はハロゲン原子を示す。
Ｒ4中、「ハロゲン原子」としては、前記のハロゲン原子が例示され、ｄＵＴＰａｓｅ阻害活性の点で、塩素原子、フッ素原子が好ましい。
【００３５】
本発明化合物の塩としては、薬学的に許容される塩であればよく、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、グルタミン酸などの有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの無機塩基や、メチルアミン、エチルアミン、メグルミン、エタノールアミンなどの有機塩基、又はリジン、アルギニン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。また、本発明化合物には光学異性体や水和物が含まれる。
【００３６】
本発明のウラシルＮ−１位化合物は、下記反応工程式に従い製造することが出来る。
【００３７】
【化２】
【００３８】
〔式中、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒdは同一又は相異なって、水素原子、ヒドロキシル基が保護されている炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基、置換基を有していてもよい直鎖状若しくは分枝状の炭素数１〜６のアルキル基、置換基としてハロゲン原子、芳香族炭化水素基、炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基が保護されている炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基のいずれかの置換基を有していても良い芳香族炭化水素基若しくは不飽和複素環基のいずれかを示し、Ｒeは直鎖状若しくは分枝状の炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｌｇはハロゲン原子、フェノキシ基等の脱離基を示し、Ｐｇはヒドロキシル基の保護基を示し、ＭＯＭはメトキシメチル基を示す。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ及びＹは前記と同義（但し、ＲaがＲ2で、且つＲbがＲ3及びＲ4が結合する芳香族炭化水素基若しくは不飽和複素環基を示す場合には、ＲcはＲ1を、又ＲdはＸ−ＣＨ2−ＯＰｇ若しくはＸ−ＣＯ2Ｒeをそれぞれ示し、ＲcがＲ2で、且つＲdがＲ3及びＲ4が結合する芳香族炭化水素基若しくは不飽和複素環基を示す場合には、ＲaはＲ1を、又ＲbはＸ−ＣＨ2−ＯＰｇ若しくはＸ−ＣＯ2Ｒeをそれぞれ示す。）。〕
【００３９】
［Ａ−１］
本工程では、容易に入手可能な一般式（１）で表されるアミン化合物とトリホスゲン又はフェノキシカルボニルクロリドを塩基存在下反応させることで、一般式（２）で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下ＴＨＦ）、ジオキサン、アセトン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（以下ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯ）、トルエン等が例示され、好ましくはトルエン又はＴＨＦである。
用いる塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基やトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類が例示され、好ましくはトリエチルアミンである。その当量数は０．８〜１０当量であり、好ましくは１．０〜５．０当量である。
トリホスゲン又はフェノキシカルボニルクロリドの当量数は０．１〜１０当量であり、好ましくは０．２〜５．０当量である。反応温度は−７８〜１５０℃であり 、好ましくは−４０〜１００℃である。反応時間は０．０１〜２４時間であり、好ましくは０．１〜１２時間である。
【００４０】
［Ａ−２］
本工程では、一般式（２）で表される化合物と容易に入手可能な一般式（３）で表されるアミン化合物を塩基存在下反応させることで、一般式（４）で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、トルエン、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｉ−プロピル等が例示され、好ましくはアセトニトリル、ＴＨＦ、酢酸ｎ−プロピルである。
用いる塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基やトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類、及びｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ヘキサメチルジシラザンリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等の有機リチウム化合物が例示され、好ましくはトリエチルアミン又はｎ−ブチルリチウムである。その当量数は０．８〜１０当量であり、好ましくは０．９〜５．０当量である。
一般式（３）で表されるアミン化合物の当量数は０．１〜１０当量であり、好ましくは０．２〜５．０当量である。反応温度は−７８〜１５０℃であり、好ましくは−４０〜１３０℃である。反応時間は０．０１〜２４時間であり、好ましくは０．１〜１２時間である。
【００４１】
［Ａ−３］
（ａ）一般式（４）で表される化合物が一般式（５）で表される化合物の場合。
本工程では、一般式（５）で表される化合物のヒドロキシル基の保護基を通常公知の条件で除去することで、前記一般式（７）で表される化合物を製造できる。
なお、Ｒ1、Ｒ2のいずれかが水素原子の場合には、予めウレイド部ＮＨ基を通常公知の方法で適切に保護した後、ヒドロキシル基の保護基を除去する必要がある。
また、本工程では、一般式（５）で表される化合物のヒドロキシル基の保護基を除去することで生じたアルコール化合物を、通常公知の酸化剤と反応させてアルデヒド体へと変換した後、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬と反応させて不飽和エステル体を経由し、さらに通常公知の還元剤、好ましくは水素化ジイソブチルアルミニウム（以下ＤＩＢＡＬ）と反応させることにより一般式（７）で表される化合物を製造することもできる。
【００４２】
酸化剤との反応に用いる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン（以下ＤＣＥ）、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等が例示され、好ましくはトルエンである。
用いる酸化剤としては、無水クロム酸、ピリジン及び無水酢酸の複合試薬、ピリジウムクロロクロメート、ピリジウムジクロメート等のクロム系酸化剤、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬等の高原子価ヨウ素酸化剤、ＤＭＳＯと無水酢酸、塩化オキザリル、ジシクロヘキシルカルボジイミド（以下ＤＣＣ）、又は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（以下ＥＤＣ・ＨＣｌ）とを組み合わせて用いるＤＭＳＯ系酸化剤、酸化マンガン（IV）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラ
ジカルが例示され、好ましくはＤＭＳＯとＥＤＣ・ＨＣｌとを組み合わせて用いるＤＭＳＯ系酸化剤である。ＥＤＣ・ＨＣｌの当量数は、０．８〜３０当量であり、好ましくは１．０〜２０当量である。反応温度は−２０〜１５０℃であり、好ましくは０〜１００℃である。反応時間は、０．１〜２４時間であり、好ましくは０．２〜１２時間である。
【００４３】
Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬との反応に用いる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ、ジグライム、ジメトキシエタン、ＤＭＳＯ等が例示され、好ましくはＴＨＦである。
Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬はメチルジエチルホスホノアセテートを、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムアミド，リチウムジイソプロピルアミド ，ナトリウムメトキシドなどの塩基で処理し調製する。塩基の当量数は０．１〜１０当量であり、好ましくは０．８〜２．０当量である。反応温度は−２０℃〜１００℃であり、好ましくは０〜７０℃である。反応時間は０．０５〜１２時間であり、好ましくは０．１〜２．０時間である。
Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬の当量数は０．１〜１０当量、好ましくは０．３〜５．０当量である。反応温度は０℃〜１５０℃であり、好ましくは１０℃〜１００℃である。反応時間は０．０５〜１２時間であり、好ましくは０．１〜４．０時間である。
【００４４】
ＤＩＢＡＬとの反応に用いる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ、ジグライム、ジメトキシエタン、ＤＭＳＯ等が例示され、好ましくはＴＨＦ又はトルエンである。ＤＩＢＡＬの当量数は０．１〜１０当量、好ましくは０．３〜２．０当量である。反応温度は−１００℃〜１５０℃であり、好ましくは−７８℃〜５０℃である。反応時間は０．０５〜１２時間であり、好ましくは０．１〜４．０時間である。
【００４５】
（ｂ）一般式（４）で表される化合物が一般式（６）で表される化合物の場合。
本工程では、一般式（６）で表される化合物を通常公知の還元剤と反応させることで、前記一般式（７）で表される化合物を製造できる。
用いる反応溶媒としては、用いる還元反応の種類によって異なるがメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等が例示され、好ましくはＴＨＦである。
用いる還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム（以下ＬＡＨ）、水素化ジエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化アルミニウムマグネシウム、水素化アルミニウム塩化マグネシウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム又はパラジウム／炭素、水酸化パラジウム、白金のような触媒を用いた接触還元が例示され、好ましくは水素化ホウ素リチウムである。その当量数は、０．５〜５．０当量であり、好ましくは０．８〜３．０当量である。反応温度は０℃〜溶媒の沸点温度であり、好ましくは２０〜１００℃である。反応時間は、０．１〜１２０時間であり、好ましくは０．２〜７２時間である。
なお、Ｒ1、Ｒ2のいずれかが水素原子の場合には、予めウレイド部ＮＨ基を通常公知の方法で適切に保護した後、還元剤と反応させる必要がある。
【００４６】
【化３】
【００４７】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ及びＹは前記と同義。Ｂｚはベンゾイル基を示す。〕
【００４８】
［Ｂ−１］
本工程では、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５０，６０３２−６０３８（２００７））記載の方法に準じて得られる３−ベンゾイルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（８）と、一般式（７）で表されるアルコール化合物を光延反応で縮合した後、通常公知の方法により脱ベンゾイル化、及び必要に応じて通常公知の方法によりウレイド部ＮＨ基の保護基を除去することで、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造できる。
光延反応に用いる反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、ＤＣＥ、ベンゼン、キシレン、トルエン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、ＤＭＦ等が例示され、好ましくはＴＨＦである。
光延反応に用いられる試薬としては、通常光延反応に用いることができる試薬であれば特に制限はないがジエチルアゾジカルボキシレート（以下ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（以下ＤＩＡＤ）のようなジ低級アルキルアゾジカルボキシレート、又は１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンのようなアゾジカルボニル等のアゾ化合物とトリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィン又はトリ−ｎ−ブチルホスフィンのようなトリ低級アルキルホスフィン等の組み合わせである。好ましくＤＩＡＤ、トリフェニルホスフィンの組み合わせである。
一般式（７）、ジ低級アルキルアゾジカルボキシレート、トリアリールホスフィンの当量数は、それぞれ０．８〜５．０当量であり、好ましくは１．０〜２．０当量である。反応温度は−２０℃〜１２０℃であり、好ましくは０〜６０℃である。反応時間は０．０１〜２４時間であり、好ましくは０．１〜６．０時間である。
【００４９】
【化４】
【００５０】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ及びＹは前記と同義。Ｘ＝−Ｏ−ＣＨ2−Ｘ’−を示す。〕
【００５１】
［Ｃ−１］
本工程では、一般式（７）で表されるアルコール化合物を通常公知の方法でクロロメチルメチルエーテルと反応させることで、一般式（９）で表される化合物を製造できる。
【００５２】
［Ｃ−２］
本工程では、一般式（９）で表される化合物を、ルイス酸処理した後、ヨウ素存在下、文献（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，４，５６５−５８５（１９８５））記載の方法で得られる２，４−ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジンと反応させることで、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造できる。
ルイス酸処理に用いる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ＤＣＥ、トルエン、キシレン等が例示され、好ましくはジクロロメタンである。ルイス酸としては三塩化ホウ素（以下、ＢＣｌ3）、三フッ化ホウ素、三臭化ホウ素等が例示され、好ましくはＢＣｌ3である。その当量数は０．０１〜１０当量であり、好ましくは０．２〜０．５当量である。反応温度は−２０〜１００℃であり、好ましくは０〜５０℃である。反応時間は０．１〜２４時間であり、好ましくは０．５〜５．０時間である。
２，４−ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジンと反応させる際の溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ＤＣＥ、トルエン、キシレン等が例示され、好ましくはＤＣＥである。２，４−ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジンの当量数は０．８〜１０当量であり、好ましくは０．９〜５．０当量である。ヨウ素の当量数は０．００１〜１．０当量であり、好ましくは０．０５〜０．５当量である。反応温度は２０〜１５０℃であり、好ましくは５０〜１００℃である。反応時間は０．１〜１２０時間であり、好ましくは０．５〜１００時間である。
【００５３】
このように製造された本発明化合物及び合成中間体は、通常、公知の分離精製手段例えば、再結晶、晶出、蒸留、カラムクロマトグラフィー等により単離し、精製することができる。本発明化合物及び合成中間体は、通常、公知の方法でその薬理学的に許容される塩の形成が可能であり、また、相互に変換可能である。
【００５４】
後述の実施例に示すとおり、本発明のウラシル化合物又はその塩は、優れたｄＵＴＰａｓｅ阻害活性を有するため、抗腫瘍薬に代表される医薬品として有用である。
本発明のウラシル化合物又はその塩を医薬組成物に含有せしめる場合、必要に応じて薬学的担体と配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等が挙げられるが、経口剤が好ましい。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
【００５５】
薬学的担体は、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
【００５６】
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
【００５７】
賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、無水ケイ酸等が挙げられる。
【００５８】
結合剤としては、水、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、α−デンプン液、ゼラチン液、Ｄ−マンニトール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
【００５９】
崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。
滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等が挙げられる。
矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
【００６０】
経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味・矯臭剤としては、前記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。必要により、腸溶性コーティング又は、効果の持続を目的として、経口製剤に公知の方法により、コーティングを施すこともできる。このようなコーティング剤にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）等が挙げられる。
【００６１】
注射剤を調製する場合は、本発明化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。この場合のｐＨ調節剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、グリセリン等が挙げられる。
【００６２】
坐剤を調製する場合は、本発明化合物に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等を、さらに必要に応じてＴｗｅｅｎ８０（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
【００６３】
軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
【００６４】
貼付剤を調製する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルム或いは発泡体シートが適当である。
【００６５】
前記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約０．０５〜１０００ｍｇ、注射剤では約０．０１〜５００ｍｇ、坐剤では約１〜１０００ｍｇ程度である。
また、前記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり約０．０５〜５０００ｍｇ程度であり、０．１〜１０００ｍｇが好ましく、これを１日１回又は２〜３回程度に分けて投与するのが好ましい。
本発明化合物を含有する薬剤を投与することにより治療できる疾病としては、悪性腫瘍、マラリア、結核等が挙げられ、例えば悪性腫瘍の場合、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍等が挙げられる。また、抗ピロリ菌薬、抗寄生虫薬、抗ウイルス薬としても使用できる。
【実施例】
【００６６】
以下に参考例、実施例、及び試験例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例等に制限されるものではない。
【００６７】
参考例１
１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−メチル−３，３−ジフェニルウレアの合成
【００６８】
【化５】
【００６９】
容易に入手可能なジフェニルアミン（４２３ｍｇ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６９７μＬ）、トリホスゲン（２７４ｍｇ）を加え５０℃で１時間撹拌した。反応液を放冷後、不溶物を濾去し、トルエン（１０ｍＬ×４）で洗浄した後、合一した濾液を濃縮することでジフェニルカルバミッククロリド（５５０ｍｇ）を粗生成物として得た。
容易に入手可能なメチル ４−（メチルアミノ）ベンゾエート（４９６ｍｇ）をテトラヒドフラン（以下ＴＨＦ，１０ｍＬ）に溶解し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．７３Ｍ，１．１５ｍＬ）を−７８℃で５分かけてゆっくり加え、−７８℃で１．５時間撹拌した。反応液にジフェニルカルバミッククロリド（５５０ｍｇ）のトルエン（５．０ ｍＬ）溶液を−７８℃で加え、室温で４時間撹拌した。反応液に水（５．０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物（２２８ｍｇ）の内、一部（２１０ｍｇ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ溶液（３．０Ｍ，０．３３ｍＬ）を加え５０℃で２０時間撹拌した。反応液を放冷後、水（３．０ｍＬ）、飽和食塩水（５．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（１７４ｍｇ）を無色固体として得た。
【００７０】
参考例２
５−フルオロビフェニル−２−アミンの合成
【００７１】
【化６】
【００７２】
容易に入手可能な２−ブロモ−４−フルオロアニリン（６００ｍｇ）、フェニルボロン酸（５００ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６５ ｍｇ）及び炭酸カリウム（１．７５ｇ）をトルエン（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、エタノール（５．０ｍＬ）に溶解し、１００℃で１２時間撹拌した。反応液を放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）、及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（５６０ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
【００７３】
参考例３
５−クロロビフェニル−２−アミンの合成
【００７４】
【化７】
【００７５】
容易に入手可能な２−ブロモ−４−クロロアニリン（６５２ｍｇ）から、参考例２の方法に準じて合成することで標記化合物（６１０ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
【００７６】
参考例４
Ｎ−メチルビフェニル−２−アミンの合成
【００７７】
【化８】
【００７８】
容易に入手可能な２−アミノビフェニル（５００ｍｇ）、ピリジン（３６４μＬ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃でクロロギ酸メチル（３４４μＬ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）、及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することでメチル ビフェニル−２−イルカーバメート（５２０ｍｇ）を得た。
水素化アルミニウムリチウム（以下ＬＡＨ）のＴＨＦ溶液（２．４Ｍ，２．８６ｍＬ）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解し、メチル ビフェニル−２−イルカーバメート（５２０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（４．０ｍＬ）を０℃で滴下し、８０℃で１２時間撹拌した。反応液を０℃に冷却後、水（２．０ｍＬ）をゆっくり加え、生じた不溶物を濾去し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄した後、合一した濾液を濃縮することで、標記化合物（４３０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
【００７９】
以下の参考例５〜６は参考例２〜３により得られたアミンから、参考例４の方法に準じて合成した。結果を以下の表１に示す。
【００８０】
【表１】
【００８１】
参考例７
１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−メチル−３，３−ジ（ピリジン−２−イル）ウレアの合成
【００８２】
【化９】
【００８３】
容易に入手可能なメチル ４−（メチルアミノ）ベンゾエート（４１３ｍｇ）をトルエン（１２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６９７μＬ）、トリホスゲン（２７４ｍｇ）を加え０℃で１０分、続いて室温で１５分撹拌した。不溶物を濾去し、トルエン（１０ｍＬ×４）で洗浄した後、合一した濾液を濃縮することでメチル ４−（クロロカルボニル（メチル）アミノ）ベンゾエート（５６０ｍｇ）を粗生成物として得た。
容易に入手可能な２，２’−ジピリジルアミン（５１４ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．７３Ｍ，１．１０ｍＬ）を０℃で５分かけてゆっくり加え、室温で４５分撹拌した。反応液を０℃に冷却後、メチル ４−（クロロカルボニル（メチル）アミノ）ベンゾエート（５６０ｍｇ）のＴＨＦ（９．０ｍＬ）懸濁液を加え、室温で１．５時間、続いて５０℃で３０分撹拌した。反応液を放冷後、水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２％メタノール／酢酸エチル）で精製した。得られた化合物（６２２ｍｇ）の内、一部（５９９ｍｇ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ溶液（３．０Ｍ，１．０ｍＬ）を加え５０℃で１４時間撹拌した。反応液を放冷後、水（５．０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３％メタノール／クロロホルム）で精製することで標記化合物（４２８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【００８４】
以下の参考例８〜１２は、参考例４〜６のアミン又は文献公知のアミン、及び容易に入手可能なメチル ４−（メチルアミノ）ベンゾエートから、参考例７の方法に準じて合成した。結果を以下の表２に示す。
【００８５】
【表２】
【００８６】
なお参考例１１で用いたアミンは文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７，６１２８−６１３６，（２００４））、参考例１２で用いたアミンは文献（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，６，４６７１−４６７４，（２００４））記載の方法により各々合成した。
【００８７】
参考例１３
１−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−３，３−ジフェニルウレアの合成
【００８８】
【化１０】
【００８９】
容易に入手可能なメチル ６−アミノピリジン−３−カルボキシレート（７００ｍｇ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、ＬＡＨのＴＨＦ溶液（２．０Ｍ，５．０ｍＬ）に０℃でゆっくり加え０℃で２０分、続いて室温で１時間撹拌した。反応液を０℃に冷却後、水（２．０ｍＬ）を３分かけてゆっくり加え、室温で５分撹拌した。不溶物を濾去し、３３％メタノール／ＴＨＦ（３０ｍＬ×７）で洗浄した後、合一した濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（６％メタノール／クロロホルム）で精製した。得られた化合物（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦ，１０ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（５４５ｍｇ）、ｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（１．２８ｍＬ）を加え室温で１２時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を５％食塩水（２０ｍＬ×２）、水（２０ｍＬ）、及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物（９８４ｍｇ）の内、一部（７２０ｍｇ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．７３Ｍ，９５０μＬ）を０℃で２分かけてゆっくり加え、室温で３０分撹拌した。反応液を０℃に冷却後、ヨードメタン（１６１μＬ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を２分かけてゆっくり加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和食塩水（５．０ｍＬ）、水（５．０ｍＬ）を加え酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物（２５７ｍｇ）の内、一部（２４９ｍｇ）をＴＨＦに溶解し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．７３Ｍ，２６６μＬ）を０℃で２分かけてゆっくり加え、室温で２５分撹拌した。反応液を０℃に冷却後、参考例１の方法に準じて合成したジフェニルカルバミッククロリド（１８０ｍｇ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液を加え、室温で３０分、続いて５０℃で３０分撹拌した。反応液を放冷後、飽和食塩水（５．０ｍＬ）、水（３．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物（２０６ｍｇ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，１．０ｍＬ）を加え５０℃で１時間撹拌した。反応液を放冷後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することで標記化合物（８６ｍｇ）を無色固体として得た。
【００９０】
参考例１４
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミンの合成
【００９１】
【化１１】
【００９２】
容易に入手可能な３−（メチルアミノ）−１−プロパノール（２．８４ｍＬ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（４．０８ｇ）、ｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（８．４８ｍＬ）を加え室温で１４時間撹拌した。反応液に水（１５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×２）、及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（６．６６ｇ）を無色油状物質として得た。
【００９３】
参考例１５
１−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−３，３−ジフェニルウレアの合成
【００９４】
【化１２】
【００９５】
参考例１４により得られた３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン（９９０ｍｇ）をアセトニトリル（８．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン及び参考例１の方法に準じて合成したジフェニルカルバミッククロリド（５５４ｍｇ）加え、５０℃で３時間撹拌した。反応液を放冷後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物（１．３０ｇ）の内、一部（１．２０ｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，３．５ｍＬ）を加え５０℃で１時間撹拌した。反応液を放冷後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（５９５ｍｇ）を無色油状物質として得た。
【００９６】
参考例１６
１−（ビフェニル−２−イル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジメチルウレアの合成
【００９７】
【化１３】
【００９８】
参考例４により得られたＮ−メチルビフェニル−２−アミン（５００ｍｇ）から参考例１５の方法に準じて合成することで、標記化合物（５５０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
【００９９】
参考例１７
（Ｅ）−１−（５−ヒドロキシペント−３−エニル）−１−メチル−３，３−ジフェニルウレアの合成
【０１００】
【化１４】
【０１０１】
参考例１５により得られた１−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−３，３−ジフェニルウレア（５００ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（以下ＥＤＣ・ＨＣｌ，１．０１ｇ）をトルエン（３．０ｍＬ）、ジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯ，４．６ｍＬ）に溶解し、ピリジン（１２３μＬ）、トリフルオロ酢酸（６１μＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することで１−メチル−１−（３−オキソプロピル）−３，３−ジフェニルウレア（４６０ｍｇ）を粗生成物として得た。
メチル ジエチルホスホノアセテート（３３０μＬ）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（５５％，７８ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に１−メチル−１−（３−オキソプロピル）−３，３−ジフェニルウレア（４６０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（４．０ｍＬ）を０℃で滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５．０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物（２７０ｍｇ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（以下ＤＩＢＡＬ）のヘキサン溶液（１．０Ｍ，１．７２ｍＬ）を滴下し、０℃で２時間撹拌した。反応液に０℃で水（１．０ｍＬ）、次いで塩酸（１．０Ｍ，５．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（３０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
【０１０２】
参考例１８
（Ｅ）−１−（ビフェニル−２−イル）−３−（５−ヒドロキシペント−３−エニル）−１，３−ジメチルウレアの合成
【０１０３】
【化１５】
【０１０４】
参考例１６により得られた１−（ビフェニル−２−イル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジメチルウレア（２２０ｍｇ）から参考例１７の方法に準じて合成することで、標記化合物（５８ｍｇ）を無色油状物質として得た。
【０１０５】
参考例１９
ｔｅｒｔ−ブチル ジフェニルカルバモイル（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）カーバメートの合成
【０１０６】
【化１６】
【０１０７】
容易に入手可能なメチル ４−アミノベンゾエート（３７８ｍｇ）をトルエン（１０ ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（６９７μＬ）、トリホスゲン（２７４ｍｇ）を０℃で加え０℃で２０分撹拌した。不溶物を濾去し、トルエン（１０ｍＬ×４）で洗浄した後、合一した濾液を濃縮することでメチル ４−（クロロカルボニルアミノ）ベンゾエート（５２５ｍｇ）を粗生成物として得た。
容易に入手可能なジフェニルアミン（５０８ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．７３Ｍ，１．１０ｍＬ）を０℃で５分かけてゆっくり加え、０℃で３０分撹拌した。反応液にメチル ４−（クロロカルボニルアミノ）ベンゾエート（５２５ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃で加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物（２３５ｍｇ）の内、一部（２２４ｍｇ）をジクロロメタン（６．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１８１μＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（１６ｍｇ）、二炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１３ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物（２６２ｍｇ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ溶液（３．０Ｍ，０．３３ｍＬ）を加え５０℃で２０時間撹拌した。反応液を放冷後、水（３．０ｍＬ）、飽和食塩水（５．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（１３６ｍｇ）を泡状物質として得た。
【０１０８】
参考例２０
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）（メチル）カルバモイル（フェニル）カーバメートの合成
【０１０９】
【化１７】
【０１１０】
容易に入手可能なアニリン（２７３μＬ）をアセトニトリル（８．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６２７μＬ）、及び参考例７の方法に準じて合成したメチル ４−（クロロカルボニル（メチル）アミノ）ベンゾエート（５６２ｍｇ）のトルエン（８．０ｍＬ）溶液を室温で加え、５０℃で９時間撹拌した。反応液を放冷後、水（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物（６７５ｍｇ）の内、一部（３４０ｍｇ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３３５μＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（２９ｍｇ）、二炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３９３ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物（４８８ｍｇ）の内、一部（４７０ｍｇ）をＴＨＦ（６．０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ溶液（３．０Ｍ，０．６９ｍＬ）を加え５０℃で２０時間撹拌した。反応液を放冷後、水（５．０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（２４１ｍｇ）を無色油状物質として得た。
【０１１１】
参考例２１
３−（ビフェニル−２−イル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチルウレアの合成
【０１１２】
【化１８】
【０１１３】
容易に入手可能な２−アミノビフェニル（５００ｍｇ）、トリエチルアミン（６２６μＬ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃でクロロギ酸フェニル（４５１μＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、クロロホルム（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩酸（１．０Ｍ，５．０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた化合物（６００ｍｇ）の内、一部（２８６ｍｇ）、参考例１４で得られた３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン（２１５ｍｇ）及びトリエチルアミン（１４３μＬ）を酢酸ｎ−プロピル（３．０ｍＬ）に溶解し、６０℃で８時間撹拌した。反応液を放冷後、水（５．０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物（２８０ｍｇ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，３．５ｍＬ）を加え５０℃で１時間撹拌した。反応液を放冷後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（１４０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
【０１１４】
参考例２２
１−（３−（メトキシメトキシ）プロピル）−１−メチル−３，３−ジフェニルウレアの合成
【０１１５】
【化１９】
【０１１６】
参考例１５により得られた１−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−３，３−ジフェニルウレア（２２７ｍｇ）をジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１８μＬ）、クロロメチルメチルエーテル（１２２μＬ）を加え室温で３．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（２３８ｍｇ）を無色油状物質として得た。
【０１１７】
以下の参考例２３〜２４は参考例１６又は参考例２１で得られたアルコールから、参考例２２の方法に準じて合成した。結果を以下の表３に示す。
【０１１８】
【表３】
【０１１９】
参考例２５
１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１，３−ジメチル−３−フェニルウレアの合成
【０１２０】
【化２０】
【０１２１】
容易に入手可能なメチル ４−（メチルアミノ）ベンゾエート（４００ｍｇ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６７１μＬ）、トリホスゲン（２６６ｍｇ）を加え５０℃で１時間撹拌した。反応液を放冷後、不溶物を濾去し、トルエン（１０ｍＬ×４）で洗浄した後、合一した濾液を濃縮することでメチル ４−（クロロカルボニル（メチル）アミノ）ベンゾエートを粗生成物として得た。
容易に入手可能なＮ−メチルアニリン（３９３μＬ）をアセトニトリル（５．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６７１μＬ）を加えた。反応液にメチル ４−（クロロカルボニル（メチル）アミノ）ベンゾエートのトルエン（５．０ｍＬ）溶液を０℃で加え、５０℃で１２時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物（３７０ｍｇ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ溶液（２．０Ｍ，１．２ｍＬ）を加え５０℃で１２時間撹拌した。反応液を放冷後、水（３．０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（５．０ｍＬ）をゆっくり加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩酸（１．０Ｍ，５．０ｍＬ）、次いで飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することで標記化合物（３００ｍｇ）を無色油状物質として得た。
以下の参考例２６〜２８は容易入手可能な各アミンから、参考例２５の方法に準じて合成した。結果を以下の表４に示す。
【０１２２】
【表４】
【０１２３】
なお、参考例２８で用いた原料アミンは、文献（Ｓｙｎｌｅｔｔ．，１４，２１３９−２１４２，（２００３））記載の方法により合成した。
【０１２４】
実施例１
１−（４−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−１−メチル−３，３−ジフェニルウレアの合成
【０１２５】
【化２１】
【０１２６】
参考例１により得られた１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−メチル−３，３−ジフェニルウレア（１５９ｍｇ）をＴＨＦ（４．５ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（１６４ｍｇ）、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５０，６０３２−６０３８（２００７））記載の方法で得られた３−ベンゾイルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１１４ｍｇ）を加え室温で５分撹拌した。反応液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（以下ＤＩＡＤ）のトルエン溶液（１．９Ｍ，３３０μＬ）をゆっくり滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をメチルアミンのメタノール溶液（４０％，４．０ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィールカラムクロマトグラフィー（２％メタノール／クロロホルム）で精製することで標記化合物（８０ｍｇ，収率３９％）を無色泡状物質として得た。
【０１２７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．１５（３Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｓ），５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７７−６．８２（４Ｈ，ｍ），６．９１−７．１６（１０Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１１．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１２８】
実施例２〜実施例１５
以下の化合物は各々参考例で得られた化合物から、実施例１の方法に準じて合成した。結果を以下の表５〜表９に示す。
【０１２９】
実施例２
１−（４−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−１−メチル−３，３−ジ（ピリジン−２−イル）ウレア
実施例３
１−（５−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−３，３−ジフェニルウレア
実施例４
１−（３−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−１−メチル−３，３−ジフェニルウレア
実施例５
１−（ビフェニル−２−イル）−３−（４−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−１，３−ジメチルウレア
実施例６
１−（４−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（５−フルオロビフェニル−２−イル）−１，３−ジメチルウレア
実施例７
１−（５−クロロビフェニル−２−イル）−３−（４−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−１，３−ジメチルウレア
実施例８
１−（４−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−メチルウレア
実施例９
１，１−ビス（４−クロロフェニル）−３−（４−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−メチルウレア
実施例１０
（Ｅ）−１−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ペント−３−エニル）−１−メチル−３，３−ジフェニルウレア
実施例１１
（Ｅ）−１−（ビフェニル−２−イル）−３−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ペント−３−エニル）−１，３−ジメチルウレア
実施例１２
１−（４−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−１，３−ジメチル−３−フェニルウレア
実施例１３
１−（４−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチルウレア
実施例１４
１−（４−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−エチル−１−メチル−３−フェニルウレア
実施例１５
１−シクロプロピル−３−（４−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−メチル−１−フェニルウレア
【０１３０】
【表５】
【０１３１】
【表６】
【０１３２】
【表７】
【０１３３】
【表８】
【０１３４】
【表９】
【０１３５】
実施例１６
３−（４−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−１，１−ジフェニルウレアの合成
【０１３６】
【化２２】
【０１３７】
参考例１９により得られたｔｅｒｔ−ブチル ジフェニルカルバモイル（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）カーバメート（１２８ｍｇ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（１０６ｍｇ）、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５０，６０３２−６０３８（２００７））記載の方法で得られた３−ベンゾイルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（７４ｍｇ）を加え室温で５分撹拌した。反応液にＤＩＡＤのトルエン溶液（１．９Ｍ，２１２μＬ）をゆっくり滴下し、室温で３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をメチルアミンのメタノール溶液（４０％，２．０ｍＬ）に溶解し、室温で２０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をメタノール（５．０ｍＬ×１）、続いてトルエン（５．０ｍＬ×１）で共沸した。残渣を塩酸−ジオキサン溶液（４．０Ｍ，２．０ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をトルエン（５．０ｍＬ×２）で共沸した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１．５％メタノール／クロロホルム）で精製することで標記化合物（１１２ｍｇ，収率８８％）を得た。
【０１３８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：４．７７（２Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１５−７．２４（８Ｈ，ｍ），７．３３−７．４１（６Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．２８（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１３９】
実施例１７
１−（４−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−１−メチル−３−フェニルウレアの合成
【０１４０】
【化２３】
【０１４１】
参考例２０により得られたｔｅｒｔ−ブチル （４−（ヒドロキシメチル）フェニル）（メチル）カルバモイル（フェニル）カーバメート（２３０ｍｇ）から、実施例１６の方法に準じて合成することで標記化合物（１９４ｍｇ，収率８６％）を泡状物質として得た。
【０１４２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．２４（３Ｈ，ｓ），４．８６（２Ｈ，ｓ），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９０−６．９６（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．３８−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．３２（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１４３】
実施例１８
１−（３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロピル）−１−メチル−３，３−ジフェニルウレアの合成
【０１４４】
【化２４】
【０１４５】
参考例２２により得られた１−（３−（メトキシメトキシ）プロピル）−１−メチル−３，３−ジフェニルウレア（２２２ｍｇ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、三塩化ホウ素（以下、ＢＣｌ3）のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ，２２７μＬ）を０℃で加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を１，２−ジクロロエタン（以下ＤＣＥ，１．０ｍＬ）に溶解した。
【０１４６】
文献（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，４，５６５−５８５（１９８５））記載の方法で得られた２，４−ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジン（２６２ｍｇ）をＤＣＥ（２．０ｍＬ）に溶解し、残渣のＤＣＥ（２．０ｍＬ）溶液、及びヨウ素（２６ｍｇ）を加え９０℃で１時間加熱還流した。反応液を放冷後、水（１０ｍＬ）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合一した有機層を水（６．０ｍＬ）、飽和食塩水（６．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することで標記化合物（１８９ｍｇ，収率６８％）を泡状物質として得た。
【０１４７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．６４（３Ｈ，ｓ），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．０４（２Ｈ，ｓ），５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９１−６．９４（４Ｈ，ｍ），７．０８−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３４（４Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１１．３２（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１４８】
実施例１９〜実施例２０
以下の化合物は各々参考例２３〜２４で得られた化合物から、実施例１８の方法に準じて合成した。結果を以下の表１０に示す。
【０１４９】
実施例１９
１−（ビフェニル−２−イル）−３−（３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロピル）−１，３−ジメチルウレア
実施例２０
３−（ビフェニル−２−イル）−１−（３−（（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メトキシ）プロピル）−１−メチルウレア
【０１５０】
【表１０】
【０１５１】
比較例１
１−（（２−トリチルオキシ）エトキシ）メチル）ピリミジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１５２】
【化２５】
【０１５３】
国際公開ＷＯ２００５−０６５６８９号（特許文献１）記載の方法で合成した。
【０１５４】
試験例１ ヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害作用
本発明化合物のヒトｄＵＴＰａｓｅに対する阻害活性を、下記方法により［５−3Ｈ］デオキシウリジントリホスフェート（以下、［５−3Ｈ］ｄＵＴＰ）からの［５−3Ｈ］デオキシウリジンモノホスフェート（以下、［５−3Ｈ］ｄＵＭＰ）の生成を測定することにより求めた。
すなわち、１μＭ ｄＵＴＰ（５８８Ｂｑ／ｍＬの［５−3Ｈ］ｄＵＴＰを含む）０．０２ｍＬ、０．２Ｍトリス緩衝液（ｐＨ７．４）０．０５ｍＬ、１６ｍＭ塩化マグネシウム０．０５ｍＬ、２０ｍＭ ２−メルカプトエタノール０．０２ｍＬ、１％ウシ胎児血清由来アルブミン水溶液０．０２ｍＬ、種々濃度の被検化合物溶液又は対照として純水０．０２ｍＬ及び大腸菌を用いて発現させ精製したヒトｄＵＴＰａｓｅ溶液０．０２ｍＬの計０．２ｍＬを３７℃で１５分間反応させた。反応後直ちに１００℃で１分間加熱して反応を停止させ、１５０００ｒｐｍで２分間遠心分離した。遠心分離後、得られた上清の一部（１５０μＬ）をＡｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８カラム（Ｗａｔｅｒｓ社製、４．６×２５０ｍｍ）を用いて高速液体クロマトグラフ（島津製作所製、Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ）にて分析した。流速０．８ｍＬ／ｍｉｎで移動相Ａ（１０ｍＭリン酸二水素カリウム（ｐＨ６．７）、１０ｍＭテトラブチルアンモニウム、０．２５％メタノール）と移動相Ｂ（５０ｍＭリン酸二水素カリウム（ｐＨ６．７）、５．６ｍＭテトラブチルアンモニウム、３０％メタノール）の４：６混液から移動相Ｂへの３０分間濃度勾配により溶離した。溶離液に１：２の比率でシンチレーター（パーキンエルマー社製、Ｕｌｔｉｍａ−Ｆｌｏ ＡＰ）を混和し、Ｒａｄｉｏｍａｔｉｃ Ｆｌｏｗ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒ（パーキンエルマー社製、５２５ＴＲ）にて生成した［５−3Ｈ］ｄＵＭＰ（ＲＴ １０．２ｍｉｎ）の放射活性を測定した。
被検化合物の阻害活性は次式により求め、ヒトｄＵＴＰａｓｅによって生成する［５−3Ｈ］ｄＵＭＰの量を５０％阻害する被検液の濃度をＩＣ50（μＭ）として表１１に示した。
【０１５５】
【数１】
【０１５６】
以下の表１１にヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害活性データを示す。
【０１５７】
【表１１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、
Ｘは、構成するメチレン基が、酸素原子若しくはビニル基に置換されていてもよいＣ２〜４アルキレン基、２価の芳香族炭化水素基、又は２価の不飽和複素環基を示し、
ＹはＣＨ又はＮを示し、
Ｒ1及びＲ2は、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示し、
Ｒ3は水素原子又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
Ｒ4は水素原子又はハロゲン原子を示す。）
で表されるウラシル化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｘが、−（ＣＨ2）n−、−Ｏ（ＣＨ2）n-1−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）n-1−（ここで、ｎは２〜４の数を示す）、フェニレン基又はピリジンジイル基である請求項１記載のウラシル化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ2が、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、ハロゲン原子が置換していてもよいフェニル基、又はハロゲン原子が置換していてもよいピリジル基である請求項１又は２記載のウラシル化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｒ3が、水素原子又はフェニル基である請求項１〜３のいずれか１項記載のウラシル化合物又はその塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のウラシル化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のウラシル化合物又はその塩を含有するヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害剤。
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、
Ｘは、構成するメチレン基が、酸素原子若しくはビニル基に置換されていてもよいＣ２〜４アルキレン基、２価の芳香族炭化水素基、又は２価の不飽和複素環基を示し、
ＹはＣＨ又はＮを示し、
Ｒ1及びＲ2は、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示し、
Ｒ3は水素原子又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
Ｒ4は水素原子又はハロゲン原子を示す。）
で表されるウラシル化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｘが、−（ＣＨ2）n−、−Ｏ（ＣＨ2）n-1−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）n-1−（ここで、ｎは２〜４の数を示す）、フェニレン基又はピリジンジイル基である請求項１記載のウラシル化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ2が、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、ハロゲン原子が置換していてもよいフェニル基、又はハロゲン原子が置換していてもよいピリジル基である請求項１又は２記載のウラシル化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｒ3が、水素原子又はフェニル基である請求項１〜３のいずれか１項記載のウラシル化合物又はその塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のウラシル化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のウラシル化合物又はその塩を含有するヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害剤。
【公開番号】特開２０１１−１１１４３３（Ｐ２０１１−１１１４３３Ａ）
【公開日】平成２３年６月９日（２０１１．６．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２７１７０５（Ｐ２００９−２７１７０５）
【出願日】平成２１年１１月３０日（２００９．１１．３０）
【出願人】（０００２０７８２７）大鵬薬品工業株式会社 (52)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年６月９日（２０１１．６．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月３０日（２００９．１１．３０）
【出願人】（０００２０７８２７）大鵬薬品工業株式会社 (52)
【Ｆターム（参考）】
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