エストロンおよび／またはエストラジオール誘導体の調製方法
一般式（ＩＩ）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはヒドロキシキ基またはヒドロカルビル基であり、またはＲ１およびＲ２は一緒になって二重結合された酸素であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ’４はニトロベンゾフェノン基であり、およびＲ５およびＲ６は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカルビル基である）の化合物を、一般式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は上記に定義されたとおりであり、Ｒ４は水素である）の化合物から調製する方法であって、式（Ｉ）の化合物をアルカリ性条件下で２−クロロ−５−ニトロベンゾフェノンとアルカノール性溶媒の存在下で反応させ、式（ＩＩ）の化合物をこのアルカノール性溶媒から直接結晶化させる方法。アルカノールと上記方法から得られる一般式（ＩＩ）の化合物との錯体および上記方法または錯体が用いられる方法。
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはヒドロキシキ基またはヒドロカルビル基であり、またはＲ１およびＲ２は一緒になって二重結合された酸素であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ’４はニトロベンゾフェノン基であり、およびＲ５およびＲ６は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカルビル基である）の化合物を、一般式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は上記に定義されたとおりであり、Ｒ４は水素である）の化合物から調製する方法であって、式（Ｉ）の化合物をアルカリ性条件下で２−クロロ−５−ニトロベンゾフェノンとアルカノール性溶媒の存在下で反応させ、式（ＩＩ）の化合物をこのアルカノール性溶媒から直接結晶化させる方法。アルカノールと上記方法から得られる一般式（ＩＩ）の化合物との錯体および上記方法または錯体が用いられる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−ヒドロキシ−Δ１、３、５（１０）エストラトリエン誘導体からΔ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテル誘導体を調製する方法、ならびにこの方法、およびそのような方法または生成した錯体を用いることができる方法において生成することができる錯体を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
例えばエストロンおよびエストラジオールなどのＡ環芳香族ステロイドの治療的価値はよく知られている。ステロイド自体に加えて、そのようなステロイドの誘導体も治療的価値を有することが見出された。この点に関しては特に、例えば２−メトキシ−３、１７β−エストラジオールなどのエストロンおよびエストランジオールの２−アルコキシ−誘導体について言及する必要がある。
【０００３】
２−メトキシ−３、１７β−エストラジオールは、１、３、５（１０）−エストラトリエン−２、３、１７β−トリオール−２−メチル−エーテルとも称され、エストラジオールの内因性代謝産物である。２−メトキシ−３、１７β−エストラジオールはエストロゲン様活性は低いが、本明細書中で以下に述べるように、例えば抗癌活性などの別の重要な生物学的効果を有することが見出された。
【０００４】
米国特許第５、５０４、０７４号、米国特許第５、６６、１４３号、および米国特許第５、８９２、０６９号は、２−メトキシ−３、１７β−エストラジオールを用いる異常な細胞の有糸分裂を特徴とする哺乳動物疾患の処置法を記載している。加えて、国際公開番号ＷＯ０２／４２３１９号は、異常血管形成が特徴である病状の処置のための２−メトキシ−３、１７β−エストラジオールを記載している。
【０００５】
望ましくない細胞の有糸分裂は、癌、粥状動脈硬化、固形腫瘍の増殖、血管機能不全、子宮内膜症、網膜症、関節症、および異常創傷治癒を含むがそれらに限定されない多くの疾病に特徴的である。加えて、細胞の有糸分裂は、胚の正常な発達、黄体形成、子宮内膜の周期的増殖、創傷治癒、および炎症反応および免疫応答を含むがそれらに限定されない広範囲の多種多様な生物学的機能において重要である。
【０００６】
米国特許第５、５２１、１６８号は、２−メトキシ−３、１７−βエストラジオールの眼内圧の低下への使用を記載している。２−メトキシ−３、１７β−エストラジオールはまた、Ｂａｎｅｒｊｅｅ，Ｓ．Ｋ．ら，Ｐｒｏｃ．Ａｍｅｒ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．：３９、（１９９８年３月）により報告されているように、エストロゲン誘発の下垂体腫瘍血管形成を抑制し、Ｆｉｓｈｅｒ ３４４ラットにおける腫瘍増殖を抑制する。
【０００７】
２−メトキシ−３、１７β−エストラジオールの調製方法は当分野で公知である。Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．：５、（１９５８年３月）に発表されている、Ｊ．Ｆｉｓｈｍａｎによる題名「２−メトキシエストロゲンの合成」の論文は、エストラジオールを出発物質とする２−メトキシ−エストラジオールの調製を記載している。その記載された方法の第一段階は、２−クロロ−５−ニトロベンゾフェノンを用いるエストラジオールのニトロベンゾフェノンエーテルへのエーテル化を含む。しかしながら、この段階の記載された手順は非常に面倒であり、しかも出発化合物エストラジオールに対するターンオーバー当たりの収率が約４５モル／モル％と比較的低い結果である。２−クロロ−５−ニトロベンゾフェノンを用いるエストラジオールのエーテル化反応はエタノール性水酸化カリウム溶液中で行われた。４８時間の還流の後、溶液を半分の体積まで濃縮し、それを水酸化ナトリウム溶液中に流し込んだ。その後、懸濁液をクロロホルムで３回抽出し乾燥後黄色の粘稠油を得た。油を１：１の石油エーテル−ベンゼン混合物に溶解しアルミナ上でクロマトグラフィによる分離を行った。ベンゼンで溶出して油を得、油をエーテルで粉砕してエストラジオールニトロベンゾフエノンエーテルとして結晶化した。
【０００８】
次の段階において、エストラジオールニトロベンゾフエノンエーテルをアセチル化し、ついで酸化およびメチル化により、２−メトキシ−１７β−アセトキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルを生成する。この最終化合物から、２−メトキシ−３、１７β−エストラジオールは熱アルカリ加水分解により、またはピペリジン開裂した後のエタノール性水酸化カリウム溶液を用いる加水分解により調製することができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
この方法の問題点は第一の段階に非常に時間を消費し、６０時間もかかるという事実である。このような時間を浪費する方法の段階は、工業的規模で適用する場合には特に魅力が無い。さらに、第一段階はわずか４５モル／モル％の比較的低収率の結果となる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
有利なことに、この度、第一段階を経済的に魅力的な時間枠内で工業的規模で実施することができる方法が見出された。本発明による方法を用いて、第一段階を約２０時間未満内で、望むなら１０時間未満内でさえも実施することができる。加えて、より高い収率が得られる。
【００１１】
（発明の概要）
従って、本発明は一般式ＩＩ：
【００１２】
【化１０】
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカルビル基であり、またはＲ１およびＲ２は一緒になって二重結合した酸素であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ’４はニトロベンゾフェノン基であり、およびＲ５およびＲ６は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカビル基である。）
の化合物を一般式Ｉ：
【００１３】
【化１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は上記に規定したとおりであり、Ｒ４は水素である。）
の化合物から調製する方法であって、一般式Ｉの化合物を２−クロロ−５−ニトロベンゾフェノンとアルカリ性条件下、アルカノール性溶媒の存在下で反応させ、式ＩＩの化合物をこのアルカノール性溶媒から直接結晶化させる方法、
を提供する。
【００１４】
本発明記載の方法により、プロセス時間の有利な低減結果となり、それにより方法は工業的規模での適用に対して経済的に魅力的なものとなる。
【００１５】
加えて、本発明の方法は、アルカノールおよび一般式ＩＩの化合物の錯体を生成し、その錯体は新規なものと考えられる。したがって、本発明の方法は又、
アルカノールと一般式ＩＩ：
【００１６】
【化１２】
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカルビル基であり、または、Ｒ１およびＲ２は一緒になって二重結合された酸素であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ’４はニトロベンゾフェノン基であり、およびＲ５およびＲ６は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカビル基である。）
の化合物との錯体であって、
そのようなアルカノールの溶液からの前記式ＩＩの化合物の結晶化を含む方法により得ることができる、錯体も提供する。
【００１７】
（発明の詳細な説明）
本発明による方法において、Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカルビル基であることができる。ヒドロカルビル基は、１個以上の水素原子並びに１個以上の炭素原子を含むいずれかの基であると解される。そのような基の例として、置換または非置換のアルキル基、アリール基、アルキルアリール基、およびアリールアルキル基が挙げられる。好ましくはヒドロカルビル基は１から２０個の炭素原子を含み、さらに好ましくは１から１０個の炭素原子を含み、最も好ましくは１から６個の炭素原子を含む。そのような基は、さらに、例えばＳ，Ｏ，Ｆ，Ｂｒ，Ｃｌ，Ｉ，ＰまたはＮなどのヘテロ原子を１個以上含むことができる。ヒドロカルビル基の具体的な例として、メチル基、エチル基、プロピル基、メチルイソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第３級ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、フェニル基、ベンジル基、およびトリル基が挙げられる。さらなる実施形態において、Ｒ１がヒドロキシ基であり、一方Ｒ２は水素である。
【００１８】
Ｒ５およびＲ６は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドカルビル基であることができる。ヒドロカルビル基の例としては、例えばＲ１およびＲ２について上記した基が挙げられる。更なる実施形態においてＲ５およびＲ６の両方とも水素である。
【００１９】
特定の実施形態において、本発明は、一般式Ｉの化合物および一般式ＩＩの化合物において、Ｒ１がヒドロキシ基でありＲ２が水素である、またはＲ１およびＲ２が一緒になって二重結合された酸素である、およびＲ５およびＲ６は水素基である、方法を提供する。
【００２０】
更なる実施形態において、式Ｉの化合物は３、１７β−エストラジオールであり、式ＩＩの化合物は１７β−ヒドロキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルであり、本発明は３、１７β−エストラジオールから１７β−ヒドロキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルを製造する方法を提供する。その方法は、３、１７β−エストラジオールをアルカリ条件下で２−クロロ−５−ニトロベンゾフェノンとアルカノール性溶媒の存在下で反応させて、１７β−ヒドロキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルを生成し、それをそのようなアルカノール性溶媒から直接結晶化させる方法である。
【００２１】
本発明の方法においてアルカノール性溶媒として用いられるアルカノールは、いずれのアルカノールであり得る。アルカノールはモノアルカノールであっても、例えばアルカンジオールまたはアルカントリオールなどのポリアルカノールであっても良い。１つの実施形態において、アルカノールはモノアルカノールである。更なる実施形態において、アルカノールは１から６個の炭素原子を含む炭素数１から６のモノアルカノールである。アルカノール類の適した例として、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、イソペンタノール、ｔｅｒｔ−ペンタノールおよびヘキサノールが挙げられる。更なる実施形態において、アルカノールは２から６個の炭素原子を含む炭素数２から６のモノアルカノールである。なお更なる実施形態において、それはエタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールからなる群から好適に選択される炭素数２から４のモノアルカノールである。なお更なる実施形態において、アルカノールはエタノールまたはプロパノールである。特に、イソプロパノールが本発明の方法において非常に適していることが見出された。
【００２２】
もう１つの実施形態において、沸点範囲が６０から１００℃、より好ましくは７５℃から１００℃であるアルカノールが本発明の方法で用いられる。そのようなアルカノールにより、例えば６０から１００℃の範囲、またはより好ましくは７５から１００℃の範囲などの比較的高い反応温度を有利に用いることが可能になる。
【００２３】
１つの更なる実施形態において、一般式Ｉの化合物の量に対するアルカノール性溶媒の量の重量比は１：５から１：５０の範囲内、より好ましくは１：１０から１：２０の範囲内にある。
【００２４】
１つのなお更なる実施形態において、２−クロロ−５−ニトロベンゾフェノンの量に対する一般式Ｉ化合物の量のモル比は１：２から２：１の範囲内、より好ましくは１：０．９から１：１．５の範囲内にある。１つの更なる実施形態において、このモル比は１：１から１：１．４の範囲内、さらには１：１．１から１：１．３の範囲内にある。
【００２５】
アルカリ性条件下の反応とは、一般式Ｉの化合物が塩基の存在下で２−クロロ−５−ニトロベンゾフェノンと反応することと解される。適した塩基として、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよびリチウムージイソプロピルジアミドが挙げられる。１つの実施形態において、式Ｉの化合物を塩基性アルカノール性溶液に溶解し、その後その溶液に２−クロロ−５−ニトロベンゾフェノンを添加し反応させる。反応は大気圧で行うことができる。１つの好ましい実施形態において、反応はアルカノールの還流温度で行われる。１つの更なる実施例において、この温度は６０から１００℃の範囲内にある。反応終了後、反応混合物をろ過して固形の副産物を除去できる。
【００２６】
続いて、一般式ＩＩの化合物をアルカノール性溶液から直接結晶化することができる。
【００２７】
１つのなお更なる実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物をアルカノール性溶媒から直接アルカノール性錯体として、すなわち、アルカノールと式ＩＩの化合物との錯体として、結晶化させる上記方法を提供する。アルカノール性錯体は好ましくは少なくとも部分的には結晶性粒子として存在する。結晶性粒子は固体の沈殿物であり、その中に個々の分子が規則的なパターンで配列されている。生成する粒子は結晶または結晶の断片類から成る。結晶の断片類の場合には、幾つかの断片類が非晶質の領域によって隔てられ得る。
【００２８】
そのような錯体もまた新規なものであることが見出され、したがって本発明は上記したような錯体もまた提供する。
【００２９】
１つの好ましい実施形態において、その錯体はアルカノールと一般式ＩＩの化合物との錯体であり、その中で、Ｒ１はヒドロキシ基、Ｒ２は水素であり、またはＲ１およびＲ２は一緒になって二重結合された酸素であり、Ｒ５およびＲ６は水素である。１つの更なる実施形態において、上記したように錯体中のアルカノールは炭素数２から６のモノアルカノールである。１つのなお更なる実施形態において、アルカノールはエタノール、ｎ−プロパノールおよびイソプロパノールおよびブタノールからなる群とり選択される。
【００３０】
１つの更に好ましい実施形態において、１７βヒドロキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルとそのようなアルカノールとの新規な錯体が調製される。アルカノールがエタノールおよびイソプロパノールである場合のそのような錯体の例を図１および図２に例示する。
【００３１】
本発明による新規な方法および／または錯体は、次の処理段階、例えば２−メトキシエストロンまたは２−メトキシ−エストラジオールなどのエストロンおよびエストラジオールの２−アルコキシ誘導体を調製する次の処理段階において、有利に用いることができる。
したがって、本発明はさらに、
一般式ＩＩＩ：
【００３２】
【化１３】
［式中、Ｒ’１は式―Ｏ―Ｃ（Ｏ）―Ｒ７（式中、Ｒ７は水素、または１から３個の炭素原子を有するアルキル基を表す。）のエステル基であり、Ｒ２は水素またはヒドロカルビル基であり、Ｒ’３はヒドロキシ基であり、Ｒ’４はニトロベンゾフェノン基であり、およびＲ５およびＲ６は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカルビル基である。］
の化合物を一般式ＩＩ：
【００３３】
【化１４】
（式中、Ｒ１はヒドロキシ基であり、Ｒ２は水素またはヒドロカルビル基であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ’４はニトロベンゾフェノン基であり、Ｒ５およびＲ６は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカルビル基である。）
の化合物から１つ以上の段階で調製する方法であって、一般式ＩＩの化合物がアルカノール錯体として供給される方法、
を提供する。
【００３４】
１つの更なる実施形態において、一般式ＩＩおよびＩＩＩの化合物中のＲ２、Ｒ５およびＲ６は全て水素である。
【００３５】
１つの更なる実施形態において、本発明はアルカノール性錯体中のアルカノールが炭素数２から６のモノアルカノールである、方法を提供する。１つのなお更なる実施形態において、アルカノールは、例えばエタノール、ｎ−プロパノールおよびイソプロパノールおよびブタノールなどの炭素数２から４のモノアルカノールである。
【００３６】
１つの更なる実施形態において、出発化合物が１７βヒドロキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルおよびイソプロパノールまたはエタノールとの錯体として供給され、方法が提供される。
【００３７】
一般式ＩＩＩの化合物を調製するための、および特に２−ヒドロキシ−１７β−アセトキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルを調製するためのそのような方法は、例えば、Ｊ．Ｆｉｓｈｍａｎにより表題「２−メトキシエストロゲンの合成」の論文に記載されているようなアセチル化および／または酸化反応を含む本分野で公知のいかなる方法でも実施することができる。本方法は、例えば溶媒としてピリジンを用いて、１７βエストラジオールの１７βヒドロキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルをアセチル化して非結晶性の１７βアセトキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルを生成することを含めることができる。後者は、例えば過酸化水素で次いで酸化することができ２−ヒドロキシ−１７β−アセトキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルが生成する。
【００３８】
１つの更なる実施形態において、そのような方法におけるアセチル化および酸化反応の段階はワンポットに有利に統合される。したがって、本発明は、
一般式ＩＩＩ：
【００３９】
【化１５】
（式中、Ｒ’１は式―Ｏ―Ｃ（Ｏ）―Ｒ７（式中、Ｒ７は水素、または１から３個の炭素原子を有するアルキル基を表す。）のエステル基であり、Ｒ２は水素またはヒドロカルビル基であり、Ｒ’３はヒドロキシ基であり、Ｒ’４はニトロベンゾフェノン基であり、およびＲ５およびＲ６は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカルビル基である。）
の化合物を一般式ＩＩ：
【００４０】
【化１６】
（式中、Ｒ１はヒドロキシ基であり、Ｒ２は水素またはヒドロカルビル基であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ’４はニトロベンゾフェノン基であり、Ｒ５およびＲ６は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカルビル基である。）
の化合物から調製するためのワンポット合成法であって、
ａ）一般式ＩＩの化合物中のＲ１ヒドロキシ基のエステル化であって、そのような化合物を式Ｒ７―Ｃ（Ｏ）―Ｏ―Ｃ（Ｏ）―Ｒ７（式中、Ｒ７は水素、または１から３個の炭素原子を有するアルキル基を表す。）の酸無水物の過剰量と、前記酸無水物に可溶な第１の酸の存在下で反応させることにより、前記第１の酸、前記一般式ＩＩの化合物の１７βエステル誘導体、式ＨＯ―Ｃ（Ｏ）―Ｒ７（式中、Ｒ７は水素、または１から３個の炭素原子を有するアルキル基を表す。）の酸、および残余の酸無水物を含む反応混合物を生成するエステル化、
ｂ）残余の酸無水物を式ＨＯ―Ｃ（Ｏ）―Ｒ７（式中、Ｒ７は水素、または１から３個の炭素原子を有するアルキル基をあらわす。）の酸に転換するに十分な量の水の添加であって、それにより前記第１の酸、前記一般式ＩＩの化合物の１７βエステル誘導体、前記式ＨＯ―Ｃ（Ｏ）―Ｒ７の酸、および場合により任意の残余の水を含む反応混合物を生成する、水の添加、
ｃ）第２の酸の添加であって、それによりそのような酸の錯体および前記一般式ＩＩの化合物の１７βエステル誘導体の錯体を含む反応混合物を生成する、第２の酸の添加、
ｄ）場合によりその場で調製される有機ペルオキシ酸を３０分の時間以内で添加することによる前記１７βエステル誘導体中のＲ３水素基の酸化であって、それにより前記一般式ＩＩＩの化合物、式ＨＯ―Ｃ（Ｏ）―Ｒ７（式中、Ｒ７は水素、または１から３個の炭素原子を有するアルキル基を表す。）の酸、および場合により任意の残余の水および／または有機ペルオキシ酸を含む混合物を生成する、Ｒ３水素基の酸化、を含むワンポット合成法、
も提供する。
【００４１】
ワンポット中でのアセチル化および酸化反応を行う上記組み合わせには、経済的な利点があるだけではない。その方法にはまた、結晶性の固形生成物を直接生成し、それにより上記に引用されたＪ．Ｓｍｉｔｈの論文に記述されているような粘稠性の油またはピリジンの取り扱いを回避できるという利点もある。
【００４２】
１つの更なる実施形態において、Ｒ７は水素、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基を表す。１つの更なる実施形態において、Ｒ７は１から３個の炭素原子を有するアルキル基である。１つのなお更なる実施形態において、Ｒ７がメチル基を表すので、段階ａ）の酸無水物は無水酢酸であり、１７βエステル誘導体は１７βアセトキシ誘導体であり、式ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７の酸は酢酸である。
【００４３】
１つの更なる実施形態において、過剰の酸無水物は同時に溶媒として用いることができる。段階ａ）における酸無水物は一般式ＩＩの化合物の量に対して少なくとも当量を超えた量で存在している。より多い量で用いることができるけれども、実際の目的のためには一般式ＩＩの化合物の量に対して約１００モル当量までの酸無水物の量を選択するのが望ましい。１つの更なる実施形態において、一般式ＩＩの化合物に対する酸無水物の量のモル比は５：１から５０：１の範囲内にある。
【００４４】
１つの更なる実施形態において、段階ａ）に述べられた第１の酸は、２５℃の水溶液について測定したｐＫａ値が４未満、好ましくは３未満、さらに好ましくは２未満の酸である。第１の酸として用いることができる酸の例としては、リン酸、硫酸、ハロゲン化水素酸、スルホン酸および、例えばトリフルオロ酢酸などのハロゲン化カルボン酸が挙げられる。特にスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｔｅｒｔ−ブタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸および２、４、６−トリメチルベンゼンスルホン酸、が好ましい。
【００４５】
段階ａ）の反応後には、式ＨＯ―Ｃ（Ｏ）―Ｒ７の酸が一定量がすでに存在している。１つの更なる実施形態において、段階ａ）の残存するすべての酸無水物と反応するに十分な量の水を段階ｂ）において添加し、酸無水物が全くまたはほとんど残らないようにする。添加する水の量は、好ましくは添加後、ほとんど全ての水が酸無水物と反応し、１．０容量／容量％以下の、より好ましくは０．１および１．０容量／容量％の間の水が残存するようにする。
【００４６】
１つの更なる実施形態において、段階ｃ）の第２の酸は２５℃の水溶液におけるｐＫａが２未満であり、１つのなお更なる実施形態においては１未満である。用いることができる酸の例として、硝酸、硫酸、および過塩素酸が挙げられる。１つの特別な実施形態において、第２の酸は硫酸である。
【００４７】
１つの更なる実施形態において、段階ｄ）の有機ペルオキシ酸は、例えばメタンペルオキシ酸、エタンペルオキシ酸、プロパンペルオキシ酸、ブタンペルオキシ酸、ペンタンペルオキシ酸、およびヘキサンペルオキシ酸などの１から６個の炭素原子を有する有機ペルオキシ酸である。１つの好ましい実施形態において、有機ペルオキシ酸はエタンペルオキシ酸（過酢酸と称される場合もある）である。
【００４８】
有機ペルオキシ酸はそのものを添加することができるか、または過酸化水素と適した第２の酸との反応によって反応混合物中現場調製することができる。例えば有機ペルオキシ酸は、過酸化水素を式ＨＯ―Ｃ（Ｏ）―Ｒ７（式中、Ｒ７が水素または１から３個の炭素原子を有するアルキル基を表す。）の酸をすでに含む反応混合物に添加することにより、式Ｒ７―ＣＯ３Ｈの有機ペルオキシ酸を生成することによりその場で調製することができる。例えば、過酸化水素を酢酸を含む混合物中に添加して、過酢酸をその場で調製することができ、このペルオキシ酸は続いて１７β−エステル−誘導体中のＲ３水素基を酸化することができる。
【００４９】
１つの更なる実施形態において、有機ペルオキシ酸は、段階ｄ）で一般式ＩＩの出発化合物に対するモル比で１：１から１：５の範囲内で添加される。１つの更なる実施形態において、それは１：１から１：２の範囲内のモル比で添加される。
【００５０】
１つの更なる実施形態において、有機ペルオキシ酸は２５分の時間内で添加され、１つの更なる実施形態において、２０分の時間内である。１つの特別な実施態様において、有機ペルオキシ酸は１５分の時間内で添加される。有機ペルオキシ酸が現場で調製される場合に、そのような添加は例えばこの時間内で過酸化水素を添加することにより行うことができる。
【００５１】
反応は広い範囲の温度で行うことができる。例えば、０℃から１００℃の範囲の温度を段階ａ）および／または段階ｂ）、ｃ）および／またはｄ）で独立して適用することができる。好ましくは２０℃から８０℃の範囲内の温度を段階ａ）および／または段階ｂ）、ｃ）および／またはｄ）で独立して適用する。段階ｄ）における有機ペルオキシ酸の添加は好ましくは２５℃から４５℃の間の範囲内の温度で行われ、さらに好ましくは３０℃から４０℃の間の範囲内の温度で行われる。
【００５２】
加えて、広い範囲の圧力を適用することができる。しかしながら、好ましくは段階ａ）および／または段階ｂ）、ｃ）および／またはｄ）における反応は大気圧で行われる。
【００５３】
１つの更なる実施形態において、反応混合物中の１７β−エステル−誘導体のキログラム量に対する段階ｂ）中の水と一緒にした段階ａ）中の酸ＨＯ―Ｃ（Ｏ）―Ｒ６のリッター量の段階ｂ）の終点における比率は、４：１から６：１の範囲にある。
【００５４】
１つのなお更なる実施形態において、上記方法の段階ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）の後に、場合により、すべての残存する有機ペルオキシ酸および／または過酸化水素をも中和することを含む段階ｅ）、および場合により生成物の洗浄および精製を含む段階ｆ）をさらに行う。
【００５５】
１つの更なる実施形態において、本発明は２−ヒドロキシ−１７β−アセトキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルが１７β−ヒドロキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルから調製されるような方法を提供する。
【００５６】
もうひとつの実施形態においては、そのような方法は以下の段階を含む。
【００５７】
１７β−ヒドロキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルをｐ−トルエンスルホン酸の存在下で無水酢酸と反応する段階。例えば、この段階は前記エーテルに対して２４モル当量の量の酢酸を用い、例えば７０℃で、例えば１モル％のｐ−トルエンスルホン酸を用いながら行うことができる。
【００５８】
水を添加する段階。例えば、この段階は前記エーテルに対して２２モル当量の量の水を用い、例えば６０℃で行うことができる。
【００５９】
硫酸を添加する段階。例えば、この段階は前記エーテルに対して１５モル当量の量の硫酸用い、例えば３３℃で行うことができる。
【００６０】
および、エタンペルオキシ酸を３０分の時間内に添加して２−ヒドロキシ−１７β−アセトキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルを生成する段階。例えば、この段階は当該エーテルに対して２モル当量量のエタンパーオキシ酸の使用により、例えば３３℃で行うことができる。
【００６１】
その後、硫酸ナトリウム水溶液を添加し、生成物を結晶化し、酢酸ナトリウムで中性に洗浄することができる。トルエン／活性炭処理を実施してもよく、最終の生成物をメタノールから結晶化してもよい。
【００６２】
一般式ＩＩＩの化合物は続いて一般式ＩＶ：
【００６３】
【化１７】
（式中、Ｒ’１は、式―Ｏ―Ｃ（Ｏ）―Ｒ７（式中、Ｒ７は水素、または１から３個の炭素原子を有するアルキル基を表わす。）
のエステル基であり、Ｒ２は水素またはヒドロカルビル基であり、Ｒ’’３はアルコキシ基であり、Ｒ’４はニトロベンゾフェノン基であり、およびＲ５およびＲ６は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカルビル基である。）
の化合物にアルキル化することができる。
【００６４】
１つの更なる実施形態において、一般式ＩＶの化合物中のＲ２、Ｒ５およびＲ６はすべて水素である。更に、１つの更なる実施形態において、Ｒ７は１から３個の炭素原子を有するアルキル基を表す。
【００６５】
２−アルコキシ基Ｒ’’３は当分野に公知のいずれのアルコキシ基であってもよい。１つの実施形態において、そのアルコキシ基は炭素数１から６のアルコキシ基であり、１つの更なる実施形態において、そのアルコキシ基は炭素数１から４のアルコキシ基である。適切なアルコキシ基の例として、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基およびペントキシ基を挙げることができる。特別な実施形態において、アルコキシ基Ｒ’’３はメトキシ基である。
【００６６】
１つの更なる実施形態において、そのような方法は２−ヒドロキシ−１７β−アセトキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルの２−アルコキシ−１７β−アセトキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルへのアルキル化を含み、特別な実施形態においては、２−メトキシ−１７β−アセトキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルへのメチル化を含む。
【００６７】
一般式ＩＶの化合物を調製するそのような方法、および特に２−ヒドロキシ−１７β−アセトキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルの２−アルコキシ−１７β−アセトキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルへのアルキル化は、例えばＪ．Ｆｉｓｈｍａｎがその表題「２−エトキシエストロゲンの合成」の論文に記載したようなジアゾメタンの手助けによるメチル化を含む、当分野で知られているすべての方法で実施できる。
【００６８】
しかしながら、１つの好ましい実施形態において、アルキル化はいわゆるミツノブ試薬を用い、例えば、一般式ＩＩＩの化合物をジアルキルアゾジカルボキシレート、トリフェニルホスフィンおよび適したアルカノールと適した溶剤中で化合させることにより行われる。１つの特別な実施形態において、アルカノールはメタノールであり、アルキル化はメチル化である。さらに、広い範囲の溶媒用いることができる。しかしながら、１つの特別な実施形態において、用いられる溶媒はトルエンである。反応は種々の温度と圧力で行うことができる。しかしながら、１つの特別な実施形態において、反応は大気圧下で２０℃から６０℃の範囲内の温度を用いて行うことができる。
【００６９】
一般式ＩＶの化合物は続いて一般式Ｖ：
【００７０】
【化１８】
（式中、Ｒ１はヒドロキシ基であり、Ｒ２は水素またはヒドロカルビル基であり、Ｒ’’３はアルコキシ基であり、Ｒ４は水素であり、およびＲ５およびＲ６は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカルビノール基である。）
に加水分解することができる。
【００７１】
１つの更なる実施形態において、一般式Ｖの化合物中のＲ２、Ｒ５およびＲ６は全て水素である。
【００７２】
加水分解は、例えば熱アルカリ性加水分解またはピペリジン開裂に続きエタノール性水酸化カリウムにより加水分解を行うなど、本分野で公知のいずれの方法でも行なうことができる。そのような熱アルカリ性加水分解は、例えばメタノールのようなアルカノールの中でＫ２ＣＯ３を用いて還流温度で行なうことができる。
【００７３】
１つの更なる実施形態において、そのような方法は２−メトキシ−１７β−アセトキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルのような２−アルコキシ−１７β−アセトキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルの２−メトキシ−３、１７β−エストラジオールのような２−アルコキシ−３、１７β−エストラジオールへの加水分解を含む。
【００７４】
したがって本発明は、一般式Ｖ：
【００７５】
【化１９】
（式中、Ｒ１はヒドロキシ基であり、Ｒ２は水素またはヒドロカルビル基であり、Ｒ’’３はアルコキシ基であり、Ｒ４は水素であり、およびＲ５およびＲ６は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカルビル基である。）
の２−アルコキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン誘導体を、一般式Ｉ：
【００７６】
【化２０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は上記に定義したとおりであり、Ｒ３は水素である。）
の化合物から調製するための有利な方法であって、上記方法および／または上記錯体のいずれかを用いる方法を提供する。
【００７７】
本発明による方法および／または錯体は、例えば２−メトキシ−３、１７β−エストラジオールなどの２−アルコキシ−３、１７β−エストラジオールを調製する方法に有利に用いることができ、したがって本発明は上記方法および／または上記錯体が使用されるそのような２−アルコキシ−３、１７β−エストラジオールを３、１７β−エストラジオールから調製する方法も提供する。
【００７８】
１つの更なる実施形態において、本発明は、３、１７β−エストラジオールの２−アルコキシ誘導体を調製する方法であって、
ａ）上記方法によって３、１７β−エストラジオールを反応させて、その１７β−ヒドロキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルを生成する段階、
ｂ）３、１７β−エストラジオールの１７β−ヒドロキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルを１つ以上の段階で反応させて、３、１７βエストラジオールの２−アルコキシ誘導体を生成する段階、
を含む方法を提供する。
【発明の効果】
【００７９】
３、１７βエストラジオールの２−メトキシ誘導体の調製は、この化合物の広い適用性およびこの化合物の工業的規模での調製に対する要望のために、特に有利である。
【００８０】
本発明を、以下の本発明を限定しない実施例により更に例示する。
【００８１】
比較例Ａ
ＫＯＨ（１５．３ｇ、２７３ミリモル）、３、１７β−エストラジオール（７５ｇ、２７５ミリモル）および２−クロロ−５−ニトロベンゾフェノン（６９．４ｇ、２６２ミリモル）をイソプロパノール（１．６Ｌ、約１．３Kg相当）中に含有する溶液を還流させながら２０時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をろ過し、真空中で容積４８０mLまで濃縮し、それをＮａＯＨ水溶液（１．０モル濃度、４．０Ｌ）の中に注入した。生成物をろ別し、それをジクロロメタン（７５０mL）中に溶解させた。有機層をブライン（１０％ＮａＣｌ水溶液、７５mL×２回）で洗浄し、ろ過し、溶媒をジエチルエーテルで置換した。生成物をろ別し、真空中５０℃で乾燥させた。生成物は、３、１７β−エストラジオール出発使用量に対する収率６８モル／モル％の褐色結晶（９３．５ｇ、１８８ミリモル）から成っていた。
【実施例１】
【００８２】
ＫＯＨ（２０．３Kg、３６２モル）、３、１７β−エストラジオール（７５Kg、２７５モル）および２−クロロ−５−ニトロベンゾフェノン（８８．５Kg、３３８モル）のイソプロパノール（１３５０Ｌ、約１０６０Kg相当）溶液を還流しながら３時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をろ過し、真空中で容積８７０Ｌまで濃縮した。生成物をろ別し、真空中５０℃で乾燥した。生成物は、３、１７β−エストラジオール出発使用量に対する収率８５モル／モル％の黄色結晶（１１５．８Kg、２３３モル）から成っていた。
【００８３】
生成した１７β−ヒドロキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテル―イソプロパノール錯体結晶の結晶構造を図１に示す。
【実施例２】
【００８４】
（メタノール中の反応）
ＫＯＨ（８．０ｇ、１４３ミリモル）、３、１７β−エストラジオール（３０．０ｇ、１１０ミリモル）および２−クロロ−５−ニトロベンゾフェノン（３４．５ｇ、１３２ミリモル）のメタノール（５５０mL、約４３５ｇ相当）溶液を還流させながら２２時間加熱した。反応混合物をろ過し、真空中で容積３５０mLまで濃縮した。−１０℃までの冷却により、生成物は結晶化した。生成物をろ別し、真空中５０℃で乾燥した。生成物は、３、１７β−エストラジオール出発使用量に対する収率７０モル／モル％の黄色結晶（３８．１ｇ、７６．６ミリモル）で、から成っていた。メタノール含量はガスクロマトグラフィーで測定して、０．２重量／重量％（であった。
【実施例３】
【００８５】
（エタノール中の反応）
ＫＯＨ（２．７ｇ、４８ミリモル）、３、１７β−エストラジオール（１０．０ｇ、３７．７ミリモル）および２−クロロ−５−ニトロベンゾフェノン（１１．５ｇ、４３．９ミリモル）のエタノール（２８０mL）溶液を還流させながら３時間加熱した。反応混合物をろ過し、真空中で容積１６０mLまで濃縮した。６℃までの冷却により、生成物は結晶化した。生成物をろ別し真空中５０℃で乾燥した。生成物は３、１７β−エストラジオール出発用量に対する収率７７モル／モル％の黄色結晶（１４．０ｇ、２８．１ミリモル）で、から成っていた。エタノール含量はガスクロマトグラフィーで測定して３．５重量／重量％であった。
【００８６】
生成した１７β−ヒドロキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテル―エタノール錯体結晶の結晶構造を図２に示す。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】１７β−ヒドロキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテル−イソプロパノール錯体の結晶構造。
【図２】１７β−ヒドロキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテル−エタノール錯体の結晶構造。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−ヒドロキシ−Δ１、３、５（１０）エストラトリエン誘導体からΔ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテル誘導体を調製する方法、ならびにこの方法、およびそのような方法または生成した錯体を用いることができる方法において生成することができる錯体を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
例えばエストロンおよびエストラジオールなどのＡ環芳香族ステロイドの治療的価値はよく知られている。ステロイド自体に加えて、そのようなステロイドの誘導体も治療的価値を有することが見出された。この点に関しては特に、例えば２−メトキシ−３、１７β−エストラジオールなどのエストロンおよびエストランジオールの２−アルコキシ−誘導体について言及する必要がある。
【０００３】
２−メトキシ−３、１７β−エストラジオールは、１、３、５（１０）−エストラトリエン−２、３、１７β−トリオール−２−メチル−エーテルとも称され、エストラジオールの内因性代謝産物である。２−メトキシ−３、１７β−エストラジオールはエストロゲン様活性は低いが、本明細書中で以下に述べるように、例えば抗癌活性などの別の重要な生物学的効果を有することが見出された。
【０００４】
米国特許第５、５０４、０７４号、米国特許第５、６６、１４３号、および米国特許第５、８９２、０６９号は、２−メトキシ−３、１７β−エストラジオールを用いる異常な細胞の有糸分裂を特徴とする哺乳動物疾患の処置法を記載している。加えて、国際公開番号ＷＯ０２／４２３１９号は、異常血管形成が特徴である病状の処置のための２−メトキシ−３、１７β−エストラジオールを記載している。
【０００５】
望ましくない細胞の有糸分裂は、癌、粥状動脈硬化、固形腫瘍の増殖、血管機能不全、子宮内膜症、網膜症、関節症、および異常創傷治癒を含むがそれらに限定されない多くの疾病に特徴的である。加えて、細胞の有糸分裂は、胚の正常な発達、黄体形成、子宮内膜の周期的増殖、創傷治癒、および炎症反応および免疫応答を含むがそれらに限定されない広範囲の多種多様な生物学的機能において重要である。
【０００６】
米国特許第５、５２１、１６８号は、２−メトキシ−３、１７−βエストラジオールの眼内圧の低下への使用を記載している。２−メトキシ−３、１７β−エストラジオールはまた、Ｂａｎｅｒｊｅｅ，Ｓ．Ｋ．ら，Ｐｒｏｃ．Ａｍｅｒ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．：３９、（１９９８年３月）により報告されているように、エストロゲン誘発の下垂体腫瘍血管形成を抑制し、Ｆｉｓｈｅｒ ３４４ラットにおける腫瘍増殖を抑制する。
【０００７】
２−メトキシ−３、１７β−エストラジオールの調製方法は当分野で公知である。Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．：５、（１９５８年３月）に発表されている、Ｊ．Ｆｉｓｈｍａｎによる題名「２−メトキシエストロゲンの合成」の論文は、エストラジオールを出発物質とする２−メトキシ−エストラジオールの調製を記載している。その記載された方法の第一段階は、２−クロロ−５−ニトロベンゾフェノンを用いるエストラジオールのニトロベンゾフェノンエーテルへのエーテル化を含む。しかしながら、この段階の記載された手順は非常に面倒であり、しかも出発化合物エストラジオールに対するターンオーバー当たりの収率が約４５モル／モル％と比較的低い結果である。２−クロロ−５−ニトロベンゾフェノンを用いるエストラジオールのエーテル化反応はエタノール性水酸化カリウム溶液中で行われた。４８時間の還流の後、溶液を半分の体積まで濃縮し、それを水酸化ナトリウム溶液中に流し込んだ。その後、懸濁液をクロロホルムで３回抽出し乾燥後黄色の粘稠油を得た。油を１：１の石油エーテル−ベンゼン混合物に溶解しアルミナ上でクロマトグラフィによる分離を行った。ベンゼンで溶出して油を得、油をエーテルで粉砕してエストラジオールニトロベンゾフエノンエーテルとして結晶化した。
【０００８】
次の段階において、エストラジオールニトロベンゾフエノンエーテルをアセチル化し、ついで酸化およびメチル化により、２−メトキシ−１７β−アセトキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルを生成する。この最終化合物から、２−メトキシ−３、１７β−エストラジオールは熱アルカリ加水分解により、またはピペリジン開裂した後のエタノール性水酸化カリウム溶液を用いる加水分解により調製することができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
この方法の問題点は第一の段階に非常に時間を消費し、６０時間もかかるという事実である。このような時間を浪費する方法の段階は、工業的規模で適用する場合には特に魅力が無い。さらに、第一段階はわずか４５モル／モル％の比較的低収率の結果となる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
有利なことに、この度、第一段階を経済的に魅力的な時間枠内で工業的規模で実施することができる方法が見出された。本発明による方法を用いて、第一段階を約２０時間未満内で、望むなら１０時間未満内でさえも実施することができる。加えて、より高い収率が得られる。
【００１１】
（発明の概要）
従って、本発明は一般式ＩＩ：
【００１２】
【化１０】
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカルビル基であり、またはＲ１およびＲ２は一緒になって二重結合した酸素であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ’４はニトロベンゾフェノン基であり、およびＲ５およびＲ６は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカビル基である。）
の化合物を一般式Ｉ：
【００１３】
【化１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は上記に規定したとおりであり、Ｒ４は水素である。）
の化合物から調製する方法であって、一般式Ｉの化合物を２−クロロ−５−ニトロベンゾフェノンとアルカリ性条件下、アルカノール性溶媒の存在下で反応させ、式ＩＩの化合物をこのアルカノール性溶媒から直接結晶化させる方法、
を提供する。
【００１４】
本発明記載の方法により、プロセス時間の有利な低減結果となり、それにより方法は工業的規模での適用に対して経済的に魅力的なものとなる。
【００１５】
加えて、本発明の方法は、アルカノールおよび一般式ＩＩの化合物の錯体を生成し、その錯体は新規なものと考えられる。したがって、本発明の方法は又、
アルカノールと一般式ＩＩ：
【００１６】
【化１２】
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカルビル基であり、または、Ｒ１およびＲ２は一緒になって二重結合された酸素であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ’４はニトロベンゾフェノン基であり、およびＲ５およびＲ６は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカビル基である。）
の化合物との錯体であって、
そのようなアルカノールの溶液からの前記式ＩＩの化合物の結晶化を含む方法により得ることができる、錯体も提供する。
【００１７】
（発明の詳細な説明）
本発明による方法において、Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカルビル基であることができる。ヒドロカルビル基は、１個以上の水素原子並びに１個以上の炭素原子を含むいずれかの基であると解される。そのような基の例として、置換または非置換のアルキル基、アリール基、アルキルアリール基、およびアリールアルキル基が挙げられる。好ましくはヒドロカルビル基は１から２０個の炭素原子を含み、さらに好ましくは１から１０個の炭素原子を含み、最も好ましくは１から６個の炭素原子を含む。そのような基は、さらに、例えばＳ，Ｏ，Ｆ，Ｂｒ，Ｃｌ，Ｉ，ＰまたはＮなどのヘテロ原子を１個以上含むことができる。ヒドロカルビル基の具体的な例として、メチル基、エチル基、プロピル基、メチルイソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第３級ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、フェニル基、ベンジル基、およびトリル基が挙げられる。さらなる実施形態において、Ｒ１がヒドロキシ基であり、一方Ｒ２は水素である。
【００１８】
Ｒ５およびＲ６は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドカルビル基であることができる。ヒドロカルビル基の例としては、例えばＲ１およびＲ２について上記した基が挙げられる。更なる実施形態においてＲ５およびＲ６の両方とも水素である。
【００１９】
特定の実施形態において、本発明は、一般式Ｉの化合物および一般式ＩＩの化合物において、Ｒ１がヒドロキシ基でありＲ２が水素である、またはＲ１およびＲ２が一緒になって二重結合された酸素である、およびＲ５およびＲ６は水素基である、方法を提供する。
【００２０】
更なる実施形態において、式Ｉの化合物は３、１７β−エストラジオールであり、式ＩＩの化合物は１７β−ヒドロキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルであり、本発明は３、１７β−エストラジオールから１７β−ヒドロキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルを製造する方法を提供する。その方法は、３、１７β−エストラジオールをアルカリ条件下で２−クロロ−５−ニトロベンゾフェノンとアルカノール性溶媒の存在下で反応させて、１７β−ヒドロキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルを生成し、それをそのようなアルカノール性溶媒から直接結晶化させる方法である。
【００２１】
本発明の方法においてアルカノール性溶媒として用いられるアルカノールは、いずれのアルカノールであり得る。アルカノールはモノアルカノールであっても、例えばアルカンジオールまたはアルカントリオールなどのポリアルカノールであっても良い。１つの実施形態において、アルカノールはモノアルカノールである。更なる実施形態において、アルカノールは１から６個の炭素原子を含む炭素数１から６のモノアルカノールである。アルカノール類の適した例として、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、イソペンタノール、ｔｅｒｔ−ペンタノールおよびヘキサノールが挙げられる。更なる実施形態において、アルカノールは２から６個の炭素原子を含む炭素数２から６のモノアルカノールである。なお更なる実施形態において、それはエタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールからなる群から好適に選択される炭素数２から４のモノアルカノールである。なお更なる実施形態において、アルカノールはエタノールまたはプロパノールである。特に、イソプロパノールが本発明の方法において非常に適していることが見出された。
【００２２】
もう１つの実施形態において、沸点範囲が６０から１００℃、より好ましくは７５℃から１００℃であるアルカノールが本発明の方法で用いられる。そのようなアルカノールにより、例えば６０から１００℃の範囲、またはより好ましくは７５から１００℃の範囲などの比較的高い反応温度を有利に用いることが可能になる。
【００２３】
１つの更なる実施形態において、一般式Ｉの化合物の量に対するアルカノール性溶媒の量の重量比は１：５から１：５０の範囲内、より好ましくは１：１０から１：２０の範囲内にある。
【００２４】
１つのなお更なる実施形態において、２−クロロ−５−ニトロベンゾフェノンの量に対する一般式Ｉ化合物の量のモル比は１：２から２：１の範囲内、より好ましくは１：０．９から１：１．５の範囲内にある。１つの更なる実施形態において、このモル比は１：１から１：１．４の範囲内、さらには１：１．１から１：１．３の範囲内にある。
【００２５】
アルカリ性条件下の反応とは、一般式Ｉの化合物が塩基の存在下で２−クロロ−５−ニトロベンゾフェノンと反応することと解される。適した塩基として、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよびリチウムージイソプロピルジアミドが挙げられる。１つの実施形態において、式Ｉの化合物を塩基性アルカノール性溶液に溶解し、その後その溶液に２−クロロ−５−ニトロベンゾフェノンを添加し反応させる。反応は大気圧で行うことができる。１つの好ましい実施形態において、反応はアルカノールの還流温度で行われる。１つの更なる実施例において、この温度は６０から１００℃の範囲内にある。反応終了後、反応混合物をろ過して固形の副産物を除去できる。
【００２６】
続いて、一般式ＩＩの化合物をアルカノール性溶液から直接結晶化することができる。
【００２７】
１つのなお更なる実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物をアルカノール性溶媒から直接アルカノール性錯体として、すなわち、アルカノールと式ＩＩの化合物との錯体として、結晶化させる上記方法を提供する。アルカノール性錯体は好ましくは少なくとも部分的には結晶性粒子として存在する。結晶性粒子は固体の沈殿物であり、その中に個々の分子が規則的なパターンで配列されている。生成する粒子は結晶または結晶の断片類から成る。結晶の断片類の場合には、幾つかの断片類が非晶質の領域によって隔てられ得る。
【００２８】
そのような錯体もまた新規なものであることが見出され、したがって本発明は上記したような錯体もまた提供する。
【００２９】
１つの好ましい実施形態において、その錯体はアルカノールと一般式ＩＩの化合物との錯体であり、その中で、Ｒ１はヒドロキシ基、Ｒ２は水素であり、またはＲ１およびＲ２は一緒になって二重結合された酸素であり、Ｒ５およびＲ６は水素である。１つの更なる実施形態において、上記したように錯体中のアルカノールは炭素数２から６のモノアルカノールである。１つのなお更なる実施形態において、アルカノールはエタノール、ｎ−プロパノールおよびイソプロパノールおよびブタノールからなる群とり選択される。
【００３０】
１つの更に好ましい実施形態において、１７βヒドロキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルとそのようなアルカノールとの新規な錯体が調製される。アルカノールがエタノールおよびイソプロパノールである場合のそのような錯体の例を図１および図２に例示する。
【００３１】
本発明による新規な方法および／または錯体は、次の処理段階、例えば２−メトキシエストロンまたは２−メトキシ−エストラジオールなどのエストロンおよびエストラジオールの２−アルコキシ誘導体を調製する次の処理段階において、有利に用いることができる。
したがって、本発明はさらに、
一般式ＩＩＩ：
【００３２】
【化１３】
［式中、Ｒ’１は式―Ｏ―Ｃ（Ｏ）―Ｒ７（式中、Ｒ７は水素、または１から３個の炭素原子を有するアルキル基を表す。）のエステル基であり、Ｒ２は水素またはヒドロカルビル基であり、Ｒ’３はヒドロキシ基であり、Ｒ’４はニトロベンゾフェノン基であり、およびＲ５およびＲ６は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカルビル基である。］
の化合物を一般式ＩＩ：
【００３３】
【化１４】
（式中、Ｒ１はヒドロキシ基であり、Ｒ２は水素またはヒドロカルビル基であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ’４はニトロベンゾフェノン基であり、Ｒ５およびＲ６は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカルビル基である。）
の化合物から１つ以上の段階で調製する方法であって、一般式ＩＩの化合物がアルカノール錯体として供給される方法、
を提供する。
【００３４】
１つの更なる実施形態において、一般式ＩＩおよびＩＩＩの化合物中のＲ２、Ｒ５およびＲ６は全て水素である。
【００３５】
１つの更なる実施形態において、本発明はアルカノール性錯体中のアルカノールが炭素数２から６のモノアルカノールである、方法を提供する。１つのなお更なる実施形態において、アルカノールは、例えばエタノール、ｎ−プロパノールおよびイソプロパノールおよびブタノールなどの炭素数２から４のモノアルカノールである。
【００３６】
１つの更なる実施形態において、出発化合物が１７βヒドロキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルおよびイソプロパノールまたはエタノールとの錯体として供給され、方法が提供される。
【００３７】
一般式ＩＩＩの化合物を調製するための、および特に２−ヒドロキシ−１７β−アセトキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルを調製するためのそのような方法は、例えば、Ｊ．Ｆｉｓｈｍａｎにより表題「２−メトキシエストロゲンの合成」の論文に記載されているようなアセチル化および／または酸化反応を含む本分野で公知のいかなる方法でも実施することができる。本方法は、例えば溶媒としてピリジンを用いて、１７βエストラジオールの１７βヒドロキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルをアセチル化して非結晶性の１７βアセトキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルを生成することを含めることができる。後者は、例えば過酸化水素で次いで酸化することができ２−ヒドロキシ−１７β−アセトキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルが生成する。
【００３８】
１つの更なる実施形態において、そのような方法におけるアセチル化および酸化反応の段階はワンポットに有利に統合される。したがって、本発明は、
一般式ＩＩＩ：
【００３９】
【化１５】
（式中、Ｒ’１は式―Ｏ―Ｃ（Ｏ）―Ｒ７（式中、Ｒ７は水素、または１から３個の炭素原子を有するアルキル基を表す。）のエステル基であり、Ｒ２は水素またはヒドロカルビル基であり、Ｒ’３はヒドロキシ基であり、Ｒ’４はニトロベンゾフェノン基であり、およびＲ５およびＲ６は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカルビル基である。）
の化合物を一般式ＩＩ：
【００４０】
【化１６】
（式中、Ｒ１はヒドロキシ基であり、Ｒ２は水素またはヒドロカルビル基であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ’４はニトロベンゾフェノン基であり、Ｒ５およびＲ６は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカルビル基である。）
の化合物から調製するためのワンポット合成法であって、
ａ）一般式ＩＩの化合物中のＲ１ヒドロキシ基のエステル化であって、そのような化合物を式Ｒ７―Ｃ（Ｏ）―Ｏ―Ｃ（Ｏ）―Ｒ７（式中、Ｒ７は水素、または１から３個の炭素原子を有するアルキル基を表す。）の酸無水物の過剰量と、前記酸無水物に可溶な第１の酸の存在下で反応させることにより、前記第１の酸、前記一般式ＩＩの化合物の１７βエステル誘導体、式ＨＯ―Ｃ（Ｏ）―Ｒ７（式中、Ｒ７は水素、または１から３個の炭素原子を有するアルキル基を表す。）の酸、および残余の酸無水物を含む反応混合物を生成するエステル化、
ｂ）残余の酸無水物を式ＨＯ―Ｃ（Ｏ）―Ｒ７（式中、Ｒ７は水素、または１から３個の炭素原子を有するアルキル基をあらわす。）の酸に転換するに十分な量の水の添加であって、それにより前記第１の酸、前記一般式ＩＩの化合物の１７βエステル誘導体、前記式ＨＯ―Ｃ（Ｏ）―Ｒ７の酸、および場合により任意の残余の水を含む反応混合物を生成する、水の添加、
ｃ）第２の酸の添加であって、それによりそのような酸の錯体および前記一般式ＩＩの化合物の１７βエステル誘導体の錯体を含む反応混合物を生成する、第２の酸の添加、
ｄ）場合によりその場で調製される有機ペルオキシ酸を３０分の時間以内で添加することによる前記１７βエステル誘導体中のＲ３水素基の酸化であって、それにより前記一般式ＩＩＩの化合物、式ＨＯ―Ｃ（Ｏ）―Ｒ７（式中、Ｒ７は水素、または１から３個の炭素原子を有するアルキル基を表す。）の酸、および場合により任意の残余の水および／または有機ペルオキシ酸を含む混合物を生成する、Ｒ３水素基の酸化、を含むワンポット合成法、
も提供する。
【００４１】
ワンポット中でのアセチル化および酸化反応を行う上記組み合わせには、経済的な利点があるだけではない。その方法にはまた、結晶性の固形生成物を直接生成し、それにより上記に引用されたＪ．Ｓｍｉｔｈの論文に記述されているような粘稠性の油またはピリジンの取り扱いを回避できるという利点もある。
【００４２】
１つの更なる実施形態において、Ｒ７は水素、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基を表す。１つの更なる実施形態において、Ｒ７は１から３個の炭素原子を有するアルキル基である。１つのなお更なる実施形態において、Ｒ７がメチル基を表すので、段階ａ）の酸無水物は無水酢酸であり、１７βエステル誘導体は１７βアセトキシ誘導体であり、式ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７の酸は酢酸である。
【００４３】
１つの更なる実施形態において、過剰の酸無水物は同時に溶媒として用いることができる。段階ａ）における酸無水物は一般式ＩＩの化合物の量に対して少なくとも当量を超えた量で存在している。より多い量で用いることができるけれども、実際の目的のためには一般式ＩＩの化合物の量に対して約１００モル当量までの酸無水物の量を選択するのが望ましい。１つの更なる実施形態において、一般式ＩＩの化合物に対する酸無水物の量のモル比は５：１から５０：１の範囲内にある。
【００４４】
１つの更なる実施形態において、段階ａ）に述べられた第１の酸は、２５℃の水溶液について測定したｐＫａ値が４未満、好ましくは３未満、さらに好ましくは２未満の酸である。第１の酸として用いることができる酸の例としては、リン酸、硫酸、ハロゲン化水素酸、スルホン酸および、例えばトリフルオロ酢酸などのハロゲン化カルボン酸が挙げられる。特にスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｔｅｒｔ−ブタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸および２、４、６−トリメチルベンゼンスルホン酸、が好ましい。
【００４５】
段階ａ）の反応後には、式ＨＯ―Ｃ（Ｏ）―Ｒ７の酸が一定量がすでに存在している。１つの更なる実施形態において、段階ａ）の残存するすべての酸無水物と反応するに十分な量の水を段階ｂ）において添加し、酸無水物が全くまたはほとんど残らないようにする。添加する水の量は、好ましくは添加後、ほとんど全ての水が酸無水物と反応し、１．０容量／容量％以下の、より好ましくは０．１および１．０容量／容量％の間の水が残存するようにする。
【００４６】
１つの更なる実施形態において、段階ｃ）の第２の酸は２５℃の水溶液におけるｐＫａが２未満であり、１つのなお更なる実施形態においては１未満である。用いることができる酸の例として、硝酸、硫酸、および過塩素酸が挙げられる。１つの特別な実施形態において、第２の酸は硫酸である。
【００４７】
１つの更なる実施形態において、段階ｄ）の有機ペルオキシ酸は、例えばメタンペルオキシ酸、エタンペルオキシ酸、プロパンペルオキシ酸、ブタンペルオキシ酸、ペンタンペルオキシ酸、およびヘキサンペルオキシ酸などの１から６個の炭素原子を有する有機ペルオキシ酸である。１つの好ましい実施形態において、有機ペルオキシ酸はエタンペルオキシ酸（過酢酸と称される場合もある）である。
【００４８】
有機ペルオキシ酸はそのものを添加することができるか、または過酸化水素と適した第２の酸との反応によって反応混合物中現場調製することができる。例えば有機ペルオキシ酸は、過酸化水素を式ＨＯ―Ｃ（Ｏ）―Ｒ７（式中、Ｒ７が水素または１から３個の炭素原子を有するアルキル基を表す。）の酸をすでに含む反応混合物に添加することにより、式Ｒ７―ＣＯ３Ｈの有機ペルオキシ酸を生成することによりその場で調製することができる。例えば、過酸化水素を酢酸を含む混合物中に添加して、過酢酸をその場で調製することができ、このペルオキシ酸は続いて１７β−エステル−誘導体中のＲ３水素基を酸化することができる。
【００４９】
１つの更なる実施形態において、有機ペルオキシ酸は、段階ｄ）で一般式ＩＩの出発化合物に対するモル比で１：１から１：５の範囲内で添加される。１つの更なる実施形態において、それは１：１から１：２の範囲内のモル比で添加される。
【００５０】
１つの更なる実施形態において、有機ペルオキシ酸は２５分の時間内で添加され、１つの更なる実施形態において、２０分の時間内である。１つの特別な実施態様において、有機ペルオキシ酸は１５分の時間内で添加される。有機ペルオキシ酸が現場で調製される場合に、そのような添加は例えばこの時間内で過酸化水素を添加することにより行うことができる。
【００５１】
反応は広い範囲の温度で行うことができる。例えば、０℃から１００℃の範囲の温度を段階ａ）および／または段階ｂ）、ｃ）および／またはｄ）で独立して適用することができる。好ましくは２０℃から８０℃の範囲内の温度を段階ａ）および／または段階ｂ）、ｃ）および／またはｄ）で独立して適用する。段階ｄ）における有機ペルオキシ酸の添加は好ましくは２５℃から４５℃の間の範囲内の温度で行われ、さらに好ましくは３０℃から４０℃の間の範囲内の温度で行われる。
【００５２】
加えて、広い範囲の圧力を適用することができる。しかしながら、好ましくは段階ａ）および／または段階ｂ）、ｃ）および／またはｄ）における反応は大気圧で行われる。
【００５３】
１つの更なる実施形態において、反応混合物中の１７β−エステル−誘導体のキログラム量に対する段階ｂ）中の水と一緒にした段階ａ）中の酸ＨＯ―Ｃ（Ｏ）―Ｒ６のリッター量の段階ｂ）の終点における比率は、４：１から６：１の範囲にある。
【００５４】
１つのなお更なる実施形態において、上記方法の段階ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）の後に、場合により、すべての残存する有機ペルオキシ酸および／または過酸化水素をも中和することを含む段階ｅ）、および場合により生成物の洗浄および精製を含む段階ｆ）をさらに行う。
【００５５】
１つの更なる実施形態において、本発明は２−ヒドロキシ−１７β−アセトキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルが１７β−ヒドロキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルから調製されるような方法を提供する。
【００５６】
もうひとつの実施形態においては、そのような方法は以下の段階を含む。
【００５７】
１７β−ヒドロキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルをｐ−トルエンスルホン酸の存在下で無水酢酸と反応する段階。例えば、この段階は前記エーテルに対して２４モル当量の量の酢酸を用い、例えば７０℃で、例えば１モル％のｐ−トルエンスルホン酸を用いながら行うことができる。
【００５８】
水を添加する段階。例えば、この段階は前記エーテルに対して２２モル当量の量の水を用い、例えば６０℃で行うことができる。
【００５９】
硫酸を添加する段階。例えば、この段階は前記エーテルに対して１５モル当量の量の硫酸用い、例えば３３℃で行うことができる。
【００６０】
および、エタンペルオキシ酸を３０分の時間内に添加して２−ヒドロキシ−１７β−アセトキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルを生成する段階。例えば、この段階は当該エーテルに対して２モル当量量のエタンパーオキシ酸の使用により、例えば３３℃で行うことができる。
【００６１】
その後、硫酸ナトリウム水溶液を添加し、生成物を結晶化し、酢酸ナトリウムで中性に洗浄することができる。トルエン／活性炭処理を実施してもよく、最終の生成物をメタノールから結晶化してもよい。
【００６２】
一般式ＩＩＩの化合物は続いて一般式ＩＶ：
【００６３】
【化１７】
（式中、Ｒ’１は、式―Ｏ―Ｃ（Ｏ）―Ｒ７（式中、Ｒ７は水素、または１から３個の炭素原子を有するアルキル基を表わす。）
のエステル基であり、Ｒ２は水素またはヒドロカルビル基であり、Ｒ’’３はアルコキシ基であり、Ｒ’４はニトロベンゾフェノン基であり、およびＲ５およびＲ６は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカルビル基である。）
の化合物にアルキル化することができる。
【００６４】
１つの更なる実施形態において、一般式ＩＶの化合物中のＲ２、Ｒ５およびＲ６はすべて水素である。更に、１つの更なる実施形態において、Ｒ７は１から３個の炭素原子を有するアルキル基を表す。
【００６５】
２−アルコキシ基Ｒ’’３は当分野に公知のいずれのアルコキシ基であってもよい。１つの実施形態において、そのアルコキシ基は炭素数１から６のアルコキシ基であり、１つの更なる実施形態において、そのアルコキシ基は炭素数１から４のアルコキシ基である。適切なアルコキシ基の例として、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基およびペントキシ基を挙げることができる。特別な実施形態において、アルコキシ基Ｒ’’３はメトキシ基である。
【００６６】
１つの更なる実施形態において、そのような方法は２−ヒドロキシ−１７β−アセトキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルの２−アルコキシ−１７β−アセトキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルへのアルキル化を含み、特別な実施形態においては、２−メトキシ−１７β−アセトキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルへのメチル化を含む。
【００６７】
一般式ＩＶの化合物を調製するそのような方法、および特に２−ヒドロキシ−１７β−アセトキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルの２−アルコキシ−１７β−アセトキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルへのアルキル化は、例えばＪ．Ｆｉｓｈｍａｎがその表題「２−エトキシエストロゲンの合成」の論文に記載したようなジアゾメタンの手助けによるメチル化を含む、当分野で知られているすべての方法で実施できる。
【００６８】
しかしながら、１つの好ましい実施形態において、アルキル化はいわゆるミツノブ試薬を用い、例えば、一般式ＩＩＩの化合物をジアルキルアゾジカルボキシレート、トリフェニルホスフィンおよび適したアルカノールと適した溶剤中で化合させることにより行われる。１つの特別な実施形態において、アルカノールはメタノールであり、アルキル化はメチル化である。さらに、広い範囲の溶媒用いることができる。しかしながら、１つの特別な実施形態において、用いられる溶媒はトルエンである。反応は種々の温度と圧力で行うことができる。しかしながら、１つの特別な実施形態において、反応は大気圧下で２０℃から６０℃の範囲内の温度を用いて行うことができる。
【００６９】
一般式ＩＶの化合物は続いて一般式Ｖ：
【００７０】
【化１８】
（式中、Ｒ１はヒドロキシ基であり、Ｒ２は水素またはヒドロカルビル基であり、Ｒ’’３はアルコキシ基であり、Ｒ４は水素であり、およびＲ５およびＲ６は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカルビノール基である。）
に加水分解することができる。
【００７１】
１つの更なる実施形態において、一般式Ｖの化合物中のＲ２、Ｒ５およびＲ６は全て水素である。
【００７２】
加水分解は、例えば熱アルカリ性加水分解またはピペリジン開裂に続きエタノール性水酸化カリウムにより加水分解を行うなど、本分野で公知のいずれの方法でも行なうことができる。そのような熱アルカリ性加水分解は、例えばメタノールのようなアルカノールの中でＫ２ＣＯ３を用いて還流温度で行なうことができる。
【００７３】
１つの更なる実施形態において、そのような方法は２−メトキシ−１７β−アセトキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルのような２−アルコキシ−１７β−アセトキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルの２−メトキシ−３、１７β−エストラジオールのような２−アルコキシ−３、１７β−エストラジオールへの加水分解を含む。
【００７４】
したがって本発明は、一般式Ｖ：
【００７５】
【化１９】
（式中、Ｒ１はヒドロキシ基であり、Ｒ２は水素またはヒドロカルビル基であり、Ｒ’’３はアルコキシ基であり、Ｒ４は水素であり、およびＲ５およびＲ６は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカルビル基である。）
の２−アルコキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン誘導体を、一般式Ｉ：
【００７６】
【化２０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は上記に定義したとおりであり、Ｒ３は水素である。）
の化合物から調製するための有利な方法であって、上記方法および／または上記錯体のいずれかを用いる方法を提供する。
【００７７】
本発明による方法および／または錯体は、例えば２−メトキシ−３、１７β−エストラジオールなどの２−アルコキシ−３、１７β−エストラジオールを調製する方法に有利に用いることができ、したがって本発明は上記方法および／または上記錯体が使用されるそのような２−アルコキシ−３、１７β−エストラジオールを３、１７β−エストラジオールから調製する方法も提供する。
【００７８】
１つの更なる実施形態において、本発明は、３、１７β−エストラジオールの２−アルコキシ誘導体を調製する方法であって、
ａ）上記方法によって３、１７β−エストラジオールを反応させて、その１７β−ヒドロキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルを生成する段階、
ｂ）３、１７β−エストラジオールの１７β−ヒドロキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルを１つ以上の段階で反応させて、３、１７βエストラジオールの２−アルコキシ誘導体を生成する段階、
を含む方法を提供する。
【発明の効果】
【００７９】
３、１７βエストラジオールの２−メトキシ誘導体の調製は、この化合物の広い適用性およびこの化合物の工業的規模での調製に対する要望のために、特に有利である。
【００８０】
本発明を、以下の本発明を限定しない実施例により更に例示する。
【００８１】
比較例Ａ
ＫＯＨ（１５．３ｇ、２７３ミリモル）、３、１７β−エストラジオール（７５ｇ、２７５ミリモル）および２−クロロ−５−ニトロベンゾフェノン（６９．４ｇ、２６２ミリモル）をイソプロパノール（１．６Ｌ、約１．３Kg相当）中に含有する溶液を還流させながら２０時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をろ過し、真空中で容積４８０mLまで濃縮し、それをＮａＯＨ水溶液（１．０モル濃度、４．０Ｌ）の中に注入した。生成物をろ別し、それをジクロロメタン（７５０mL）中に溶解させた。有機層をブライン（１０％ＮａＣｌ水溶液、７５mL×２回）で洗浄し、ろ過し、溶媒をジエチルエーテルで置換した。生成物をろ別し、真空中５０℃で乾燥させた。生成物は、３、１７β−エストラジオール出発使用量に対する収率６８モル／モル％の褐色結晶（９３．５ｇ、１８８ミリモル）から成っていた。
【実施例１】
【００８２】
ＫＯＨ（２０．３Kg、３６２モル）、３、１７β−エストラジオール（７５Kg、２７５モル）および２−クロロ−５−ニトロベンゾフェノン（８８．５Kg、３３８モル）のイソプロパノール（１３５０Ｌ、約１０６０Kg相当）溶液を還流しながら３時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をろ過し、真空中で容積８７０Ｌまで濃縮した。生成物をろ別し、真空中５０℃で乾燥した。生成物は、３、１７β−エストラジオール出発使用量に対する収率８５モル／モル％の黄色結晶（１１５．８Kg、２３３モル）から成っていた。
【００８３】
生成した１７β−ヒドロキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテル―イソプロパノール錯体結晶の結晶構造を図１に示す。
【実施例２】
【００８４】
（メタノール中の反応）
ＫＯＨ（８．０ｇ、１４３ミリモル）、３、１７β−エストラジオール（３０．０ｇ、１１０ミリモル）および２−クロロ−５−ニトロベンゾフェノン（３４．５ｇ、１３２ミリモル）のメタノール（５５０mL、約４３５ｇ相当）溶液を還流させながら２２時間加熱した。反応混合物をろ過し、真空中で容積３５０mLまで濃縮した。−１０℃までの冷却により、生成物は結晶化した。生成物をろ別し、真空中５０℃で乾燥した。生成物は、３、１７β−エストラジオール出発使用量に対する収率７０モル／モル％の黄色結晶（３８．１ｇ、７６．６ミリモル）で、から成っていた。メタノール含量はガスクロマトグラフィーで測定して、０．２重量／重量％（であった。
【実施例３】
【００８５】
（エタノール中の反応）
ＫＯＨ（２．７ｇ、４８ミリモル）、３、１７β−エストラジオール（１０．０ｇ、３７．７ミリモル）および２−クロロ−５−ニトロベンゾフェノン（１１．５ｇ、４３．９ミリモル）のエタノール（２８０mL）溶液を還流させながら３時間加熱した。反応混合物をろ過し、真空中で容積１６０mLまで濃縮した。６℃までの冷却により、生成物は結晶化した。生成物をろ別し真空中５０℃で乾燥した。生成物は３、１７β−エストラジオール出発用量に対する収率７７モル／モル％の黄色結晶（１４．０ｇ、２８．１ミリモル）で、から成っていた。エタノール含量はガスクロマトグラフィーで測定して３．５重量／重量％であった。
【００８６】
生成した１７β−ヒドロキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテル―エタノール錯体結晶の結晶構造を図２に示す。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】１７β−ヒドロキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテル−イソプロパノール錯体の結晶構造。
【図２】１７β−ヒドロキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテル−エタノール錯体の結晶構造。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式ＩＩ：
【化１】
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカルビル基であり、またはＲ１およびＲ２は一緒になって二重結合された酸素であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ’４はニトロベンゾフェノン基であり、およびＲ５およびＲ６は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカビル基である。）
の化合物を一般式Ｉ：
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は上記に規定したとおりであり、ならびにＲ４は水素である。）
の化合物から調製する方法であって、
式Ｉの化合物を２−クロロ−５−ニトロベンゾフェノンとアルカリ性条件下、アルカノール性溶媒の存在下で反応させ、および式ＩＩの化合物をこのアルカノール性溶媒から直接結晶化させる方法。
【請求項２】
一般式Ｉの化合物および一般式ＩＩの化合物において、Ｒ１がヒドロキシ基でありかつＲ２が水素であるか、またはＲ１およびＲ２が一緒になって二重結合された酸素であり、およびＲ５およびＲ６が水素基である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アルカノールがＣ２からＣ６のモノアルカノールである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
式ＩＩの化合物がアルカノール性錯体としてアルカノールから結晶化される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
アルカノールと一般式ＩＩ：
【化３】
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカルビル基であり、または、Ｒ１およびＲ２は一緒になって二重結合された酸素であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ’４はニトロベンゾフェノン基であり、およびＲ５およびＲ６は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカビル基である。）
の化合物との錯体であって、
該アルカノール中の溶液から式ＩＩの化合物の結晶化を含む方法により得ることができる、錯体。
【請求項６】
一般式ＩＩの化合物において、Ｒ１がヒドロキシ基でありかつＲ２が水素であるか、
またはＲ１およびＲ２が一緒になって二重結合された酸素であり、およびＲ５およびＲ６が水素基である、請求項５に記載の錯体。
【請求項７】
アルカノールがＣ２からＣ６のモノアルカノールである、請求項５または６に記載の錯体。
【請求項８】
１７β−ヒドロキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルとＣ２からＣ６のモノアルカノールとの錯体。
【請求項９】
一般式ＩＩＩ：
【化４】
［式中、Ｒ’１は式―Ｏ―Ｃ（Ｏ）―Ｒ７（式中、Ｒ７は水素、または１から３個の炭素原子を有するアルキル基を表す。）のエステル基であり、Ｒ２は水素またはヒドロカルビル基であり、Ｒ’３はヒドロキシ基であり、Ｒ’４はニトロベンゾフェノン基であり、およびＲ５およびＲ６は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカルビル基である。］
の化合物を一般式ＩＩ：
【化５】
（式中、Ｒ１はヒドロキシ基であり、Ｒ２は水素またはヒドロカルビル基であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ’４はニトロベンゾフェノン基であり、およびＲ５およびＲ６は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカルビル基である。）
の化合物から１つ以上の段階で調製する方法であって、
一般式ＩＩの化合物がアルカノール錯体として供給される方法。
【請求項１０】
一般式ＩＩＩ：
【化６】
［式中、Ｒ’１は式―Ｏ―Ｃ（Ｏ）―Ｒ７（式中、Ｒ７は水素、または１から３個の炭素原子を有するアルキル基を表す。）のエステル基であり、Ｒ２は水素またはヒドロカルビル基であり、Ｒ’３はヒドロキシ基であり、Ｒ’４はニトロベンゾフェノン基であり、およびＲ５およびＲ６は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカルビル基である。］
の化合物を一般式ＩＩ：
【化７】
（式中、Ｒ１はヒドロキシ基であり、Ｒ２は水素またはヒドロカルビル基であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ’４はニトロベンゾフェノン基であり、およびＲ５およびＲ６は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカルビル基である。）
の化合物から調製するためのワンポット合成法であって、
ａ）一般式ＩＩの化合物中のＲ１ヒドロキシ基のエステル化であって、その化合物を式Ｒ７―Ｃ（Ｏ）―Ｏ―Ｃ（Ｏ）―Ｒ７（式中、Ｒ７は水素、または１から３個の炭素原子を有するアルキル基を表す。）の酸無水物の過剰量とともに、酸無水物に可溶な第１の酸の存在下で反応させることにより、第１の酸、一般式ＩＩの化合物の１７β−エステル誘導体、式ＨＯ―Ｃ（Ｏ）―Ｒ７（式中、Ｒ７は水素、または１から３個の炭素原子を有するアルキル基を表す。）の酸、および残余の酸無水物を含む反応混合物を生成するエステル化、
ｂ）前記残余の酸無水物を式ＨＯ―Ｃ（Ｏ）―Ｒ７（式中、Ｒ７は水素、または１から３個の炭素原子を有するアルキル基をあらわす。）の酸に転換するに十分な量の水の添加であって、前記第１の酸、前記一般式ＩＩの化合物の１７β−エステル誘導体、前記式ＨＯ―Ｃ（Ｏ）―Ｒ７の酸、および場合により残余の水を含む反応混合物を生成する、水の添加、
ｃ）第２の酸の添加であって、該酸および前記一般式ＩＩの化合物の１７β−エステル誘導体の錯体を含む反応混合物を生成する、第２の酸の添加、
ｄ）場合によりその場で調製される有機ペルオキシ酸を３０分の時間以内で添加することによる前記１７β−エステル誘導体中のＲ３水素基の酸化であって、前記一般式ＩＩＩの化合物、式ＨＯ―Ｃ（Ｏ）―Ｒ７（式中、Ｒ７は水素、または１から３個の炭素原子を有するアルキル基を表す。）の酸、および場合により残余の水および／または有機ペルオキシ酸を含む混合物を生成する、Ｒ３水素基の酸化、
を含む方法。
【請求項１１】
一般式Ｖ：
【化８】
（式中、Ｒ１はヒドロキシ基であり、Ｒ２は水素またはヒドロカルビル基であり、Ｒ’’３はアルコキシ基であり、Ｒ４は水素であり、およびＲ５およびＲ６は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカルビル基である。）
の２−アルコキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン誘導体を、一般式Ｉ：
【化９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記に定義したとおりであり、Ｒ３は水素である。）
の化合物から調製するための方法であって、請求項１から４のいずれか一項の方法、請求項５から８のいずれか一項の錯体および／または請求項９から１０のいずれか一項の方法を用いる方法。
【請求項１２】
ａ）請求項１から４のいずれか１項に記載の方法により、３、１７β−エストラジオールを反応させて、その１７β−ヒドロキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルを生成する段階、
ｂ）３、１７β−エストラジオールの１７β−ヒドロキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルを１つ以上の段階で反応させて、３、１７β−エストラジオールの２−アルコキシ誘導体を生成する段階、
を含む、３、１７β−エストラジオールの２−アルコキシ誘導体を調製するための請求項１１に記載の方法。
【請求項１】
一般式ＩＩ：
【化１】
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカルビル基であり、またはＲ１およびＲ２は一緒になって二重結合された酸素であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ’４はニトロベンゾフェノン基であり、およびＲ５およびＲ６は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカビル基である。）
の化合物を一般式Ｉ：
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は上記に規定したとおりであり、ならびにＲ４は水素である。）
の化合物から調製する方法であって、
式Ｉの化合物を２−クロロ−５−ニトロベンゾフェノンとアルカリ性条件下、アルカノール性溶媒の存在下で反応させ、および式ＩＩの化合物をこのアルカノール性溶媒から直接結晶化させる方法。
【請求項２】
一般式Ｉの化合物および一般式ＩＩの化合物において、Ｒ１がヒドロキシ基でありかつＲ２が水素であるか、またはＲ１およびＲ２が一緒になって二重結合された酸素であり、およびＲ５およびＲ６が水素基である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アルカノールがＣ２からＣ６のモノアルカノールである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
式ＩＩの化合物がアルカノール性錯体としてアルカノールから結晶化される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
アルカノールと一般式ＩＩ：
【化３】
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカルビル基であり、または、Ｒ１およびＲ２は一緒になって二重結合された酸素であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ’４はニトロベンゾフェノン基であり、およびＲ５およびＲ６は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカビル基である。）
の化合物との錯体であって、
該アルカノール中の溶液から式ＩＩの化合物の結晶化を含む方法により得ることができる、錯体。
【請求項６】
一般式ＩＩの化合物において、Ｒ１がヒドロキシ基でありかつＲ２が水素であるか、
またはＲ１およびＲ２が一緒になって二重結合された酸素であり、およびＲ５およびＲ６が水素基である、請求項５に記載の錯体。
【請求項７】
アルカノールがＣ２からＣ６のモノアルカノールである、請求項５または６に記載の錯体。
【請求項８】
１７β−ヒドロキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルとＣ２からＣ６のモノアルカノールとの錯体。
【請求項９】
一般式ＩＩＩ：
【化４】
［式中、Ｒ’１は式―Ｏ―Ｃ（Ｏ）―Ｒ７（式中、Ｒ７は水素、または１から３個の炭素原子を有するアルキル基を表す。）のエステル基であり、Ｒ２は水素またはヒドロカルビル基であり、Ｒ’３はヒドロキシ基であり、Ｒ’４はニトロベンゾフェノン基であり、およびＲ５およびＲ６は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカルビル基である。］
の化合物を一般式ＩＩ：
【化５】
（式中、Ｒ１はヒドロキシ基であり、Ｒ２は水素またはヒドロカルビル基であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ’４はニトロベンゾフェノン基であり、およびＲ５およびＲ６は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカルビル基である。）
の化合物から１つ以上の段階で調製する方法であって、
一般式ＩＩの化合物がアルカノール錯体として供給される方法。
【請求項１０】
一般式ＩＩＩ：
【化６】
［式中、Ｒ’１は式―Ｏ―Ｃ（Ｏ）―Ｒ７（式中、Ｒ７は水素、または１から３個の炭素原子を有するアルキル基を表す。）のエステル基であり、Ｒ２は水素またはヒドロカルビル基であり、Ｒ’３はヒドロキシ基であり、Ｒ’４はニトロベンゾフェノン基であり、およびＲ５およびＲ６は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカルビル基である。］
の化合物を一般式ＩＩ：
【化７】
（式中、Ｒ１はヒドロキシ基であり、Ｒ２は水素またはヒドロカルビル基であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ’４はニトロベンゾフェノン基であり、およびＲ５およびＲ６は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカルビル基である。）
の化合物から調製するためのワンポット合成法であって、
ａ）一般式ＩＩの化合物中のＲ１ヒドロキシ基のエステル化であって、その化合物を式Ｒ７―Ｃ（Ｏ）―Ｏ―Ｃ（Ｏ）―Ｒ７（式中、Ｒ７は水素、または１から３個の炭素原子を有するアルキル基を表す。）の酸無水物の過剰量とともに、酸無水物に可溶な第１の酸の存在下で反応させることにより、第１の酸、一般式ＩＩの化合物の１７β−エステル誘導体、式ＨＯ―Ｃ（Ｏ）―Ｒ７（式中、Ｒ７は水素、または１から３個の炭素原子を有するアルキル基を表す。）の酸、および残余の酸無水物を含む反応混合物を生成するエステル化、
ｂ）前記残余の酸無水物を式ＨＯ―Ｃ（Ｏ）―Ｒ７（式中、Ｒ７は水素、または１から３個の炭素原子を有するアルキル基をあらわす。）の酸に転換するに十分な量の水の添加であって、前記第１の酸、前記一般式ＩＩの化合物の１７β−エステル誘導体、前記式ＨＯ―Ｃ（Ｏ）―Ｒ７の酸、および場合により残余の水を含む反応混合物を生成する、水の添加、
ｃ）第２の酸の添加であって、該酸および前記一般式ＩＩの化合物の１７β−エステル誘導体の錯体を含む反応混合物を生成する、第２の酸の添加、
ｄ）場合によりその場で調製される有機ペルオキシ酸を３０分の時間以内で添加することによる前記１７β−エステル誘導体中のＲ３水素基の酸化であって、前記一般式ＩＩＩの化合物、式ＨＯ―Ｃ（Ｏ）―Ｒ７（式中、Ｒ７は水素、または１から３個の炭素原子を有するアルキル基を表す。）の酸、および場合により残余の水および／または有機ペルオキシ酸を含む混合物を生成する、Ｒ３水素基の酸化、
を含む方法。
【請求項１１】
一般式Ｖ：
【化８】
（式中、Ｒ１はヒドロキシ基であり、Ｒ２は水素またはヒドロカルビル基であり、Ｒ’’３はアルコキシ基であり、Ｒ４は水素であり、およびＲ５およびＲ６は独立して水素またはヒドロキシ基またはヒドロカルビル基である。）
の２−アルコキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン誘導体を、一般式Ｉ：
【化９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記に定義したとおりであり、Ｒ３は水素である。）
の化合物から調製するための方法であって、請求項１から４のいずれか一項の方法、請求項５から８のいずれか一項の錯体および／または請求項９から１０のいずれか一項の方法を用いる方法。
【請求項１２】
ａ）請求項１から４のいずれか１項に記載の方法により、３、１７β−エストラジオールを反応させて、その１７β−ヒドロキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルを生成する段階、
ｂ）３、１７β−エストラジオールの１７β−ヒドロキシ−Δ１、３、５（１０）−エストラトリエン３−（２−ベンゾイル−４−ニトロ）−フェニルエーテルを１つ以上の段階で反応させて、３、１７β−エストラジオールの２−アルコキシ誘導体を生成する段階、
を含む、３、１７β−エストラジオールの２−アルコキシ誘導体を調製するための請求項１１に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００８−５１０７７２（Ｐ２００８−５１０７７２Ａ）
【公表日】平成２０年４月１０日（２００８．４．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２８８３９（Ｐ２００７−５２８８３９）
【出願日】平成１７年８月２２日（２００５．８．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５４１１６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０２１５５４
【国際公開日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【出願人】（３９８０５７２８２）ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン (93)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年４月１０日（２００８．４．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年８月２２日（２００５．８．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５４１１６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０２１５５４
【国際公開日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【出願人】（３９８０５７２８２）ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン (93)
【Ｆターム（参考）】
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