エチニルエストラジオールを含むタナプロゲット組成物
【課題】 避妊およびホルモン置換療法のための、タナプロゲットを含む組成物が必要とされている。
【解決手段】 本発明は、ミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容されるその塩、およびエチニルエストラジオールを含む組成物、ならびにこれを調製するための方法が提供される。また、この組成物を備えるキット、避妊方法およびホルモン置換療法が提供され、これらは、ミクロ化タナプロゲットおよびエチニルエストラジオールを含む組成物を投与する工程を包含する。
【解決手段】 本発明は、ミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容されるその塩、およびエチニルエストラジオールを含む組成物、ならびにこれを調製するための方法が提供される。また、この組成物を備えるキット、避妊方法およびホルモン置換療法が提供され、これらは、ミクロ化タナプロゲットおよびエチニルエストラジオールを含む組成物を投与する工程を包含する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
タナプロゲットおよびエチニルエストラジオールを含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロゲステロンレセプター（ＰＲ）調節因子（天然物および合成物）は、女性の健康において重要な役割を果たすことが公知であり、そしてしばしば出生制御組成物およびホルモン置換療法に使用される。
【０００３】
タナプロゲット（tanaproget）、５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルは、プロゲステロンレセプター調節因子であり、避妊、ホルモン置換療法において効果的であり、そして癌および腺癌、機能不全性出血、子宮平滑筋種（uterine leiomyomata）、子宮内膜症、ならびに多嚢胞性卵巣症候群を処置するのに効果的である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
避妊およびホルモン置換療法のための、タナプロゲットを含む組成物が必要とされるものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
１局面において、ミクロ化タナプロゲット、または薬学的に許容されるその塩、およびエチニルエストラジオールを含む組成物が提供される。
【０００６】
別の局面において、ミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容されるその塩、エチニルエストラジオール、結晶セルロース、無水ラクトース、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物が提供される。
【０００７】
さらなる局面において、ミクロ化タナプロゲットおよびエチニルエストラジオールを含む組成物を調製するためのプロセスが提供される。
【０００８】
なお別の局面において、ミクロ化タナプロゲットおよびエチニルエストラジオールを含む組成物を含むキットが提供される。
【０００９】
なおさらなる局面において、避妊方法が提供され、この方法は、ミクロ化タナプロゲットおよびエチニルエストラジオールを含む組成物を、これを必要とする女性に投与する工程を包含する。
【００１０】
別の局面において、ホルモン置換療法の方法が提供され、この方法は、ミクロ化タナプロゲットおよびエチニルエストラジオールを含む組成物を、これを必要とする女性に投与する工程を包含する。
【００１１】
本発明の他の局面および利点は、本発明の以下の詳細な説明から容易に明らかである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
ミクロ化タナプロゲットおよびエチニルエストラジオールを含む効果的な医薬組成物が記載される。この組成物は、経口投薬形態へと容易に処方でき、そして直接圧縮錠に特によく適している。
【００１３】
簡潔に述べると、タナプロゲットは、望ましくは窒素下で、非ミクロ化タナプロゲットに適用される従来のミクロ化技術（例えば、Trostまたはジェットミルを用いる技術）によってミクロ化される。非ミクロ化タナプロゲットを調製する１方法は、米国特許第6,436,929号に記載され、そして一般的には米国特許出願公開第2005−0272702(A1)号に記載される（これは本明細書により参考として援用される）。しかしながら、本発明は非ミクロ化タナプロゲットが作製される方法に制限されない。
【００１４】
本発明に記載されるように調製したミクロ化タナプロゲットは、約２０μｍ未満の粒子サイズ、望ましくは約１５μｍ未満の粒子サイズ、さらに望ましくは約１０μｍ未満の粒子サイズを有する。特に、マルバーン（Ｍalvern）法（この方法は当業者に容易に理解される）により測定される場合、粒子の９０％は約２０μｍ以下であり、かつ粒子の５０％が約１５μｍ以下である。
【００１５】
ミクロ化タナプロゲットは、タナプロゲットの互換異性体形態、ならびに医薬的または生理学的に許容可能な酸、塩基、アルカリ金属およびアルカリ土類金属から誘導される塩を包含する。また、タナプロゲットの誘導体が提供され、この誘導体としては、エステル、カルバメート、スルフェート、エーテル、オキシム、カルボネートなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
生理学的に許容可能な酸としては、無機酸および有機酸から誘導されるものが挙げられる。多くの無機酸が当該分野で公知であり、これら無機酸としてはとりわけ、塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、硫酸、硝酸およびリン酸が挙げられる。同様に、種々の有機酸が当該分野で公知であり、これら有機酸としては、非限定的に、とりわけ乳酸、ギ酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロ酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、酒石酸、マロン酸、リンゴ酸（mallic acid）、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸（panthenoic acid）、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸、およびガラクツロン酸が挙げられる。
【００１７】
生理学的に許容可能な塩基としては、無機塩基および有機塩基から誘導されるものが挙げられる。多くの無機塩基が当該分野で公知であり、これら無機塩基としては、とりわけ、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の硫酸化合物またはリン酸化合物が挙げられる。多くの有機塩基が当該分野で公知であり、これら有機塩基としては、非限定的に、とりわけＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、およびプロカインが挙げられる。
【００１８】
生理学的に許容可能なアルカリ塩およびアルカリ土類金属塩としては、非限定的に、エステル形態およびカルバメート形態のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を挙げることができる。
【００１９】
これらの塩ならびに非ミクロ化タナプロゲットおよびミクロ化タナプロゲットは、エステル形態、カルバメート形態および他の従来の「プロドラッグ」形態であってもよく、このプロドラッグ形態は、その形態で投与される場合、インビボで活性部分へと転換する。１実施形態において、プロドラッグはエステルである。例えば、B.TestaおよびJ.Caldwell,「Prodrugs Revisited:The "Ad Hoc" Approach as a Complement to Ligand Desiｇn」,Ｍedicinal Research Reviews,16(3):233-241、版、John Wiley & Sons(1996)を参照のこと。
【００２０】
本明細書中に考察されるミクロ化タナプロゲットはまた、「代謝物」を含み、これは、細胞または患者によりタナプロゲットを処理することにより形成される固有の産物である。望ましくは、代謝物はインビボで形成される。
【００２１】
１実施形態において、組成物は、単位服用量の総重量に基づくミクロ化タナプロゲットと、組成物の他成分とを乾燥混合して（dry mixing）乾燥顆粒を形成することにより調製される。
【００２２】
本明細書中以下に示されるように、用語「wt/wt」は、その組成物の総重量に基づく１成分の重量を指す。典型的にこの比率は、利用される場合、カプセルの重量、カプセルに利用される任意の増量剤の重量、およびシールコーティングの重量を含まない。
【００２３】
（Ａ．組成物）
本明細書中に記載される組成物は、タナプロゲットおよびエチニルエストラジオールの迅速な放出をもたらし、同時に保存条件下で安定であるように処方される。１実施形態において、組成物はミクロ化タナプロゲットおよびエチニルエストラジオールを含む。別の実施形態において、組成物はミクロ化タナプロゲット、エチニルエストラジオール、結晶セルロース（ＭＣＣ）、無水ラクトース、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【００２４】
適切には、ミクロ化タナプロゲットは組成物において、約０．０１％（wt/wt）〜１％（wt/wt）の量で存在する。１例において、組成物は、約０．１％〜約０．６％（wt/wt）の量でミクロ化タナプロゲットを含む。さらなる例において、組成物は、約０．１７％〜約１％（wt/wt）の量でミクロ化タナプロゲットを含む。別の例において、組成物は約０．１７％（wt/wt）の量でタナプロゲットを含む。さらなる例において、組成物は約０．３５％（wt/wt）の量でタナプロゲットを含む。なお別の例において、組成物は約０．５２％（wt/wt）の量でタナプロゲットを含む。この量は、患者に送達されるべきミクロ化タナプロゲットの量に依存して変動され得る。１実施形態において、組成物は約１００μｇ〜約３００μｇのタナプロゲットを含み、そして望ましくは、約１００μｇ、２００μｇ、３００μｇのタナプロゲットを含む。
【００２５】
典型的に、組成物に必要とされるタナプロゲットの量よりも過量のタナプロゲット（望ましくは５％過量）が利用される。別の実施形態において、組成物が過量のタナプロゲットを含む場合、この組成物は約１０５μｇ〜約３１５μｇのタナプロゲット、そして望ましくは約１０５μｇ、２１０μｇおよび３１５μｇのタナプロゲットを含む。
【００２６】
エチニルエストラジオールもまた本明細書中に記載される組成物に存在する。エチニルエストラジオールは、別個の成分として組成物に添加できるか、または１つ以上の賦形剤と共に添加され得る。１例において、エチニルエストラジオールは別個の成分として組成物に添加され、そして組成物の約０．０３％〜約０．０５％（wt/wt）を占める。別の例において、エチニルエストラジオールは別個の成分として添加され、そして組成物の約０．０３５％（wt/wt）を占める。１実施形態において、組成物は約２０μｇのエチニルエストラジオールを含む。
【００２７】
典型的に、組成物に必要とされるエチニルエストラジオール量よりも過量のエチニルエストラジオール（望ましくは５％過量）が利用される。別の実施形態において、組成物は約２１μｇのエチニルエストラジオールを含む。
【００２８】
エチニルエストラジオールはまた、他の賦形剤と組合わせて添加でき、そして望ましくは無水ラクトースとの混合物として添加され得る。１実施形態において、エチニルエストラジオール供給源は、無水ラクトース中に２％のエチニルエストラジオールを含む粉砕物であり、これによってこのエチニルエストラジオールは無水ラクトース中の粉砕物のうち約２％（wt/wt）を占める。本明細書中で使用される場合、用語「粉砕物」は、微細な粒子および／または粉末を含む組成物をいう。１例において、組成物は組成物の約１％〜約２％（wt/wt）の量でラクトース中にエチニルエストラジオール２％の粉砕物を含む。別の例において、組成物は、その組成物の約１．７５％（wt/wt）の量でラクトース中のエチニルエストラジオール約２％粉砕物を含む。この量は、患者に送達されるべきエチニルエストラジオールの量に依存して、変動され得る。
【００２９】
組成物はまた結晶セルロース（ＭＣＣ）を含み得る。典型的に、結晶セルロースは組成物の約３０％〜約６０％（wt/wt）を占める。１実施形態において、ＭＣＣは組成物の約３０％〜約５６％（wt/wt）を占める。さらなる例において、ＭＣＣは組成物の約５４％（wt/wt）を占める。別の例において、ＭＣＣは組成物の約５４．５％（wt/wt）を占める。さらなる例において、ＭＣＣは組成物の５４．４％を占める。さらに別の例において、ＭＣＣは組成物の約５４．３％を占める。
【００３０】
無水ラクトースもまた、本明細書中に記載される組成物に含まれ得る。典型的に、無水ラクトースは組成物の約３０％〜約５６％（wt/wt）を占める。１例において、無水ラクトースは組成物の約３７％（wt/wt）を占める。さらなる例において、無水ラクトースは組成物の約３８％（wt/wt）を占める。別の例において、無水ラクトースは組成物の約３９％（wt/wt）を占める。さらに、さらなる例において、無水ラクトースは組成物の約３７．３％（wt/wt）を占める。なおさらなる例において、無水ラクトースは組成物の約３７．２％（wt/wt）を占める。さらに別の例において、無水ラクトースは組成物の約３７．１５％（wt/wt）を占める。さらなる例において、無水ラクトースは組成物の約３８．９％（wt/wt）を占める。なお別の例において、無水ラクトースは組成物の約３８．８％（wt/wt）を占める。
【００３１】
組成物はさらにクロスカルメロースナトリウムを含み得る。典型的に、クロスカルメロースナトリウムは組成物の約２％〜約６％（wt/wt）を占める。１例において、クロスカルメロースナトリウムは組成物の約６％（wt/wt）を占める。
【００３２】
ステアリン酸マグネシウムもまた組成物に含まれ得る。典型的に、ステアリン酸マグネシウムは組成物の約０．２５％〜約０．５％（wt/wt）を占める。１例において、ステアリン酸マグネシウムは組成物の約０．２５％（wt/wt）を占める。
【００３３】
１実施形態において、組成物は、約０．１７５％（wt/wt）のミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容されるその塩、約０．０３５％（wt/wt）のエチニルエストラジオール、約５４．５％（wt/wt）の結晶セルロース、約３７．３％（wt/wt）の無水ラクトース、約６％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウム、および約０．２５％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウムを含む。
【００３４】
別の実施形態において、組成物は、約0.35％（wt/wt）のミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容されるその塩、約０．０３５％（wt/wt）のエチニルエストラジオール、約５４．４％（wt/wt）の結晶セルロース、約３７．２％（wt/wt）の無水ラクトース、約６％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウム、および約０．２５％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウムを含む。
【００３５】
さらなる実施形態において、組成物は、約０．５２５％（wt/wt）のミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容されるその塩、約０．０３５％（wt/wt）のエチニルエストラジオール、約５４．３％（wt/wt）の結晶セルロース、約３７．１５％（wt/wt）の無水ラクトース、約６％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウム、および約０．２５％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウムを含む。
【００３６】
さらに別の実施例において、組成物は、約０．５２５％（wt/wt）のミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容されるその塩、約０．０３５％（wt/wt）のエチニルエストラジオール、約５４．５％（wt/wt）のＭＣＣ、約３９％（wt/wt）の無水ラクトース、約６％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウム、および約０．２５％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウムを含む。
【００３７】
なおさらなる実施形態において、組成物は、約０．３５％（wt/wt）のミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容されるその塩、約０．０３５％（wt/wt）のエチニルエストラジオール、約５４．４％（wt/wt）のＭＣＣ、約３９．０％（wt/wt）の無水ラクトース、約６％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウム、および約０．２５％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウムを含む。
【００３８】
さらに別の実施形態において、組成物は、約０．５２５０％（wt/wt）のミクロ化タナプロゲット、約０．０３５％（wt/wt）のエチニルエストラジオール、約５４．３％（wt/wt）のＭＣＣ、約３８．９％（wt/wt）の無水ラクトース、約６％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウム、および約０．２５％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウムを含む。
【００３９】
本明細書中に記載される組成物の調製方法に関して限定することなく、適切なミクロ化タナプロゲット組成物が表１に提供される。
【表１】
【００４０】
適切なミクロ化タナプロゲット組成物の別の例が表２に提供される。
【表２】
【００４１】
適切なミクロ化タナプロゲット組成物のさらなる例が表３に提供される。
【表３】
【００４２】
適切なミクロ化タナプロゲット組成物のさらに別の例が表４に提供される。
【表４】
【００４３】
適切なミクロ化タナプロゲット組成物のさらなる例が表５に提供される。
【表５】
【００４４】
適切なミクロ化タナプロゲット組成物のさらに別の例が表６に提供される。
【表６】
【００４５】
組成物は典型的に、ミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容されるその塩、エチニルエストラジオール、ＭＣＣ、クロスカルメロースナトリウム、無水ラクトース、およびステアリン酸マグネシウムを合わせる工程、ならびにその混合物を混合する工程または造粒する工程により調製される。望ましくは、組成物は、組成物中の成分を乾燥混合する工程（dry mixing）、またはローラー凝縮（roller compaction）、スラッグ工程（slugging）もしくはそれらの組み合わせなどの技術を使用して組成物中の成分を造粒することによって調整され、乾燥した造粒物が形成される。
【００４６】
本明細書中で使用される場合、用語「ローラー凝縮」とは、２種以上の固体材料を２つの回転するロール（望ましくは対向して回転するロール）間で凝縮して固体のリボンを形成するプロセスをいう。次いで、これらのリボンは、組成物を形成するため、粉砕工程を含むさらなる工程に供される。
【００４７】
本明細書中で使用される場合、用語「スラッグ工程（スラッグすること）」とは、２種以上の固体材料をプレス機にて圧縮するプロセスをいい、典型的には巨大錠を調製するために利用されるプレス機よりも巨大なプレス機を使用する。次いで、これらの錠剤は、粉砕工程を含むさらなる工程に供され、組成物を形成する。
【００４８】
また、成分が当業者に決定される場合であってプロセスの要件によって決定される場合、顆粒外在性（extragranular）形態あるいは顆粒内在性（intragranular）形態であってもよい。
【００４９】
さらに、種々の器具が本明細書中に記載されるプロセスを実施するために利用でき、これら器具としてはとりわけ、小サイズ、中サイズおよび大サイズのバッグ、種々のサイズのスクリーン（篩）、ならびにブレンダーが挙げられる。
【００５０】
このプロセスはまた、組成物を凝縮させる工程または粉砕する工程を含むことができ、典型的には当業者により選択されるコンパクターおよびミルを使用する。粉砕工程は典型的に種々のサイズの粒子（すなわち、巨大粒子、粉末および微細粉末）について実施され、優先的かつより均一な粒子サイズを得る。粉砕工程は、所望の粒子サイズを達成するため分離工程、再利用工程（recycling step）および篩過工程をいくつか含むことができる。
【００５１】
望ましくは、組成物は、その組成物の溶解を可能にするのに最適なサイズの粒子を含むことができ、そしてさらに望ましくは、それら粒子は約１００μｍ以下である。組成物の粒子サイズは、典型的に、固体組成物を種々のサイズのスクリーンに通過させることによって測定される。１実施形態において、約８％の粒子は約３５０μｍ以上である。別の実施形態において、約２８％の粒子が約１８０μｍ以上である。さらなる実施形態において、約３４％の粒子が約１５０μｍ以上である。さらに別の実施形態において、約３９％の粒子は約１２５μｍ以上である。なお別の実施形態において、約４９％の粒子が約８９μｍ以上である。さらなる実施形態において、約６４％の粒子が約７５μｍ以上である。さらに別の実施形態において、約９０％の粒子が約４５μｍ以上である。
【００５２】
組成物の粒子が最適サイズより大きい場合、かつ同一粒子が未だカプセル中にカプセル充填されていない場合、同一粒子はとりわけ、さらなる粉砕工程および篩過工程に供されてその粒子サイズを低減される。
【００５３】
このプロセスは典型的に組成物を経口投与に適切な形態へと圧縮する工程を包含し、典型的には錠剤またはカプレットである。錠剤またはカプレットへと圧縮される場合、当業者は本明細書における使用に適した打錠機（Tablet Press）を容易に選択できる。しかしながら、このような打錠機の１例としては、とりわけStokes（登録商標）B2 打錠機が挙げられる。
【００５４】
１実施形態において、本明細書中に記載されるように調製された錠剤が１カプセル中に入れられる。望ましくは、カプセルはヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルまたはヒプロメロースカプセルである。このカプセルは必要に応じて錠剤をその中に入れたままシールされ得るか、または錠剤を収容するカプセルに増量剤が添加され得る。典型的に、増量剤はＭＣＣ、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含む。望ましくは、増量剤を添加する前にカプセル中に錠剤が入れられる。１実施形態において、０．１ｍｇのタナプロゲットおよび２０μｇのエチニルエストラジオールを含む錠剤が、カプセル中に入れられる。別の例において、０．２ｍｇのタナプロゲットおよび２０μｇのエチニルエストラジオールを含む錠剤がカプセル中に入れられる。さらなる例において、０．３ｍｇのタナプロゲットおよび２０μｇのエチニルエストラジオールを含む錠剤がカプセル中に入れられる。
【００５５】
別の実施形態において、本明細書中に記載されるように調製された錠剤は、カプセル充填なしに利用される。１例において、０．１ｍｇのタナプロゲットおよび２０μｇのエチニルエストラジオールがカプセル中に入れられる。別の例において、０．２ｍｇのタナプロゲットおよび２０μｇのエチニルエストラジオールを含む錠剤がカプセル中に入れられる。さらなる例において、０．３ｍｇのタナプロゲットおよび２０μｇのエチニルエストラジオールを含む錠剤がカプセル中に入れられる。
【００５６】
錠剤は、適宜フィルムコーティングされる。適切なフィルムコーティングは当業者に公知である。例えば、フィルムコーティングは、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコールおよびこれらの組み合わせなどの適切なポリマーの中から選択することができる。他の適切なフィルムコーティングも当業者は容易に選択することができる。典型的に、錠剤は、Opadry（商標）シールコートによりコーティングされる。利用される場合、フィルムコートの重量パーセントは一般に、錠剤の２％（wt/wt）〜６％（wt/wt）の範囲にある。
【００５７】
本発明に従って調製される場合、組成物を含む錠剤、カプセルまたは錠剤入りカプセル（tablets-in-capsules）は、約１５分後に約９４％〜約１００％のタナプロゲットを放出する。
【００５８】
（Ｂ．組成物の安定性）
本明細書中に記載される組成物は、変動性の温度および湿度において保存したサンプルに関して、約１月の期間にわたって安定である。本明細書中で使用する場合、安定という用語は、本発明の組成物の分解が１％未満であることをいう。典型的に、組成物中で分解するのはタナプロゲットである。望ましくは、組成物は、約２０℃／相対湿度５０％から約４５℃／相対湿度７５％まで、そして約２５℃の温度において安定である。
【００５９】
１実施形態において、組成物は低温で保存され、望ましくは約５℃の温度で保存される。また、この組成物は、水、空気および湿気なしに保存されることが望ましい。
【００６０】
別の実施形態において、組成物は室温で保存される。典型的に、安定剤（例えば、システイン、チオ硫酸ナトリウム、またはこれらの組み合わせ）をこの組成物に添加して、室温における安定性を維持する。
【００６１】
（Ｃ．組成物の追加成分）
他の適切な成分を組成物に添加してもよい。但し、同一成分はまだ存在せず、当業者に容易に明らかとなる。典型的に、追加成分は不活性であり、組成物のうちの必要成分の機能を妨害しない。従って、組成物はさらに、とりわけ、他のアジュバント、シロップ、エリキシル、希釈剤、賦形剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、顆粒化剤、分解剤（disintegrating agent）、軟化剤、金属キレート剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、増量剤、崩壊剤（disintegrant）、およびそれらの組み合わせを含み得る。
【００６２】
アジュバントとしては、非限定的に、矯味矯臭剤、着色剤、保存剤および補充の酸化防止剤（これらとしては、ビタミンＥ、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、システインおよびチオ硫酸ナトリウムが挙げられ得る）を挙げることができる。
【００６３】
結合剤としては、非限定的に、とりわけ以下が挙げられ得る：ポビドン、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶セルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン（ポビドン、ＰＶＰ）、ゼラチン、アラビアゴムおよびアカシアゴム、ポリエチレングリコール、デンプン、糖（例えば、ショ糖、カオリン、デキストロースおよびラクトース）、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステルワックス、デキストレート、デキストリン、モノオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンステアリン酸、ポリビニルアルコール、ならびにゼラチン。１実施形態において、結合剤はポビドンである。
【００６４】
滑沢剤としては、とりわけ、軽質無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリルフマル酸ナトリウム（sodium stearyl furamate）が挙げられ得る。１実施形態において、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００６５】
賦形剤としては、非限定的に、とりわけ二酸化ケイ素、デンプン、炭酸カルシウム、ペクチン、およびクロスポビドン（ポリプラスドン）が挙げられ得る。
【００６６】
分解剤または崩壊剤としては、とりわけ、デンプン、カルボキシメチルセルロース、置換ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファー化デンプン、またはクロスポビドン挙げられ得る。
【００６７】
軟化剤としては、非限定的に、ステアリルアルコール、ミンクオイル、セチルアルコール、オレイルアルコール、ラウリル酸イソプロピル、ポリエチレングリコール、オリーブ油、ワセリン、パルミチン酸、オレイン酸、およびミリスチン酸ミリスチルが挙げられ得る。
【００６８】
界面活性剤としては、ポリソルビン酸、ソルビタンエステル、ポロキサマー（poloxamer）またはラウリル硫酸ナトリウムが挙げられ得る。１実施形態において、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
【００６９】
金属キレート剤としては、生理学的に許容可能なキレート剤を挙げることができ、エデト酸、リンゴ酸またはフマル酸が挙げられる。１実施形態において、金属キレート剤はエデト酸である。
【００７０】
また、ｐＨ調整剤を利用して、タナプロゲットを含む溶液のｐＨを約４〜約６に調節することができる。１実施形態において、タナプロゲットを含む溶液のｐＨは、約４．６のｐＨに調整される。ｐＨ調整剤としては生理学的に許容可能な薬剤を挙げることができ、クエン酸、アスコルビン酸、フマル酸、またはリンゴ酸、およびそれらの塩が挙げられる。１実施形態において、ｐＨ調整剤はクエン酸である。
【００７１】
組成物に使用され得るさらなる増量剤としては、マンニトール、リン酸カルシウム、アルファー化デンプンおよびショ糖が挙げられる。
【００７２】
（Ｄ．組成物を使用する方法）
さらに、患者にタナプロゲットを送達する方法を提供し、ここでこの方法は、本発明に従ってミクロ化タナプロゲットの投与単位を投与する工程を包含する。
【００７３】
タナプロゲットの投薬量要件は、提示される症状の重篤度および処置されている特定の被験体に基づき変動させてよい。処置は最適用量のタナプロゲットよりも少ない小さな投薬量で開始することができる。その後、この投薬量は、その状況下で最適な効果に至るまで増加される。正確な投薬量は、処置される被験体個々が受ける体験に基づき、投薬する医者によって決定される。一般に、組成物は最も望ましくは、許容できない損害性の（harmful）副作用も有害な（deleterious）副作用も引き起こすことなく有効な結果を概ねもたらす濃度にて投与される。例えば、ミクロ化タナプロゲットの有効量は、一般に、例えば約１００μｇ〜約３００μｇ、約１００μｇ、約２００μｇ、または約３００μｇである。
【００７４】
従って、ミクロ化タナプロゲットを含むこれらの組成物は、避妊およびホルモン置換療法に有効である。この組成物はまた、避妊、ならびに子宮筋層線維症、良性前立腺肥大、良性および悪性の新生物疾患、機能不全性出血、子宮平滑筋種、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、および下垂体、子宮内膜、腎臓、卵巣、乳房、結腸および前立腺の癌および腺癌ならびに他のホルモン依存性腫瘍の処置ならびに／または予防に有用である。この組成物のさらなる使用としては、食物摂取の刺激が挙げられる。
【００７５】
組成物は、患者に対する送達に適切な投薬単位に形成される。適切な投薬単位としては、経口投薬単位、例えば、直接圧縮錠、カプレット、カプセル、粉末、懸濁物、ミクロカプセル、分散性粉末、顆粒、懸濁物、シロップ、エリキシル、およびエアロゾルが挙げられる。望ましくは、組成物は、錠剤またはカプレットに圧縮され、これは必要に応じてカプセルに加えられるか、または組成物は直接カプセルに加えられる。本発明の組成物はまた、他の適切な経路による送達のために処方することができる。これらの投与単位は、本明細書中に記載される方法および当業者に公知の方法を使用して容易に調製される。
【００７６】
ミクロ化タナプロゲットを含む固体形態（錠剤、カプレットおよびカプセルが挙げられる）は、上記の成分とタナプロゲットとを乾式混合することにより形成することができる。１実施形態において、カプセルとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル、ヒプロメロースカプセル、またはハードシェルのゼラチンカプセルが挙げられる。タナプロゲットを含む錠剤またはカプセルは、適宜フィルムコーティングされる。適切なフィルムコーティングは当業者に公知である。例えば、フィルムコーティングは、ポリマーの中から、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、およびこれらの組み合わせから選択することができる。
【００７７】
医薬的有効量のタナプロゲットは、組成物の成分、送達様式、処置されている状態の重篤度、患者の年齢および体重、ならびにその組成物中に使用される他の任意の活性成分に依存して変動することができる。投薬量レジメンもまた、最適な治療応答をもたらすように調節することができる。いくつかの分割用量（例えば、１日あたり２〜４回の分割用量）を毎日送達することができるか、または単回で用量を送達することができる。しかしながら、この用量は、治療状態の緊急性により必要性が示された場合、比率を低減しても増加してもよい。１実施形態において、送達は１日ベース、１週間ベース、または１ヶ月ベースである。別の実施形態において、送達は、毎日の送達である。しかしながら、１日投薬量は、定期的な送達に基づき、低下させても上昇させてもよい。
【００７８】
避妊またはホルモン置換治療において使用される場合、組成物は、とりわけ１つ以上の他のプロゲステロンレセプターアゴニスト、エストロゲンレセプターアゴニスト、プロゲステロンレセプターアンタゴニストおよび選択的エストロゲンレセプター調節因子と組み合わせて投与できることが企図される。
【００７９】
新生物疾患、癌および腺癌を処置するために利用される場合、組成物は、当業者により容易に選択され得る１つ以上の化学療法剤と組み合わせて投与することができる。
【００８０】
（Ｅ．キット）
また、ミクロ化タナプロゲットおよびエチニルエストラジオールを含む錠剤、カプレットまたはカプセルを収容するキットまたは包装物が提供される。このキットは、上記で考察した哺乳動物被験体への投与に適したタナプロゲットおよびエチニルエストラジオールおよびキャリアを含む錠剤、カプレットまたはカプセルを備えることができる。典型的に、錠剤、カプレットまたはカプセルはブリスターパックに包装され、望ましくはUltrx（商標）2000ブリスターパックに包装される。
【００８１】
組成物を収容するキットまたは包装物は、本明細書中に記載されるレジメンにおける使用のために設計される。望ましくは、これらのキットは、とりわけ２１日サイクル、２８日サイクル、３０日サイクルまたは３１日サイクルにわたる毎日の経口送達のため、そしてより望ましくは１日あたり１回の経口送達のために設計される。この組成物が連続的に送達されるとき、包装物またはキットはそれぞれの錠剤中またはカプレット中に組成物を含むことができる。組成物が一定期間の間断で送達されるとき、包装物またはキットは組成物が送達されない日におけるプラセボを備えることができる。
【００８２】
さらなる成分が組成物と同時投与でき、それらとしてはとりわけ、妊娠誘発剤、エストロゲン、および選択的エストロゲンレセプター調節因子を挙げることができる。
【００８３】
キットはまた、サイクルのそれぞれの日に服用されるべき単回の経口処方物または経口処方物の組み合わせを示すように構成され、望ましくは特定される各日に服用されるべき経口錠剤またはカプレットを備え、そしてさらに望ましくは、１つの経口錠剤またはカプレットは指示される１日の各投薬量の組合わせを含む。
【００８４】
１実施形態において、キットは、２１日サイクル、２８日サイクル、３０日サイクルまたは３１日サイクルにわたる、本発明の組成物の１日投薬量について一つ（single）の段階部（phase）を含むことができる。あるいは、キットは、２８日サイクル、３０日サイクルまたは３１日サイクルのうちの最初の２１日にわたる、組成物の１日投薬量について一つの段階部を含むことができる。キットはまた、３０日サイクルまたは３１日サイクルのうちの最初の２８日にわたる、組成物の１日投薬量について一つの段階部を含むことができる。
【００８５】
さらなる実施形態において、キットは、２１日サイクル、２８日サイクル、３０日サイクルまたは３１日サイクルにわたる、組成物および抗黄体ホルモンの１日投薬量について一つの組合わせられた段階部を含んでよい。あるいは、キットは、２８日サイクル、３０日サイクルまたは３１日サイクルの最初の２１日にわたる、組成物および抗黄体ホルモンの１日投薬量について一つの組合わせられた段を含むことができる。キットはまた、３０日サイクルまたは３１日サイクルの最初の２８日にわたる、組成物および黄体ホルモンの１日投薬量について一つの組合わせられた段階部を含むことができる。
【００８６】
別の実施形態において、２８日キットは、組成物の１４〜２８回の１日投薬量単位である第一段階部；および経口の薬学的に許容されるプラセボの０〜７回の１日投薬量単位である第二段階部を含んでよく、ここでこの１日投薬量単位の総数は２８である。
【００８７】
なお、さらなる実施形態において、２８日キットは、組成物の１４〜２１回の１日投薬量単位である第一段階部；経口の薬学的に許容されるプラセボの０〜７回の１日投薬量単位である第二段階部を含んでもよい。
【００８８】
別の実施形態において、２８日キットは、組成物の１８〜２１回の１日投薬量単位である第一段階部；薬学的に許容されるプラセボの０〜７回の１日用量単位である第二段階部を含むことができる。
【００８９】
なお、さらなる実施形態において、２８日キットは、組成物の１４回の１日投薬量単位である第一段階部；および経口の薬学的に許容されるプラセボの１４回の１日単位である第三段階部を含むことができる。
【００９０】
さらに別の実施形態において、２８日キットは、組成物の１７回の１日投薬量単位である第一段階部；および経口の薬学的に許容されるプラセボの１１回の１日単位である第三段階部を含んでもよい。
【００９１】
なおさらなる実施形態において、２８日キットは、組成物の２１回の１日投薬量単位である第一段階部；および経口の薬学的に許容されるプラセボの７回の１日単位である第三段階部を含んでよい。
【００９２】
望ましくは、タナプロゲットの１日投薬量は、それが送達される特定の段階中で固定されたままである。さらに、記載の１日用量単位が、第一段階部から順に第二段階部、第三段階部へと続く記載の順番で送達されることが好ましい。また、各々のレジメンを用いるコンプライアンスを容易にするのを助けるため、キットはサイクルの最終日について記されたプラセボを含むことが好ましい。
【００９３】
経口使用のための医薬品を分配する使用のため、多くの包装物またはキットが当該分野で公知である。望ましくは、包装物は２８日のサイクルの各日に対する指標を有し、より望ましくは包装物はラベルの付いたブリスター包装物であるか、ダイヤル式ディスペンサー包装物であるか、またはボトルである。
【００９４】
キットはさらに、タナプロゲット組成物を投与するための指示書を備えることができる。
【００９５】
また、出産年齢の女性に対する避妊の用意、またはホルモン置換療法を必要とする女性に対するホルモン置換療法の用意における同時使用、分割使用または連続使用のための１組みの調製物として、ミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容されるその塩、およびエチニルエストラジオールを含む製品が提供される。
【００９６】
以下の実施例は、本発明を例示するために提供され、本発明の範囲を制限しない。当業者は、特定の試薬および条件が以下の実施例に概説されているが、改変が可能であり、これら改変が本発明の本質および範囲に包含されると意味されることを、理解する。
【実施例】
【００９７】
（実施例１−ミクロ化タナプロゲットおよびエチニルエストラジオールを含む組成物）
本実施例についての組成物を、以下のプロトコルを使用し、そして表７の成分を使用して製造した。
【表７】
【００９８】
ＭＣＣおよび無水ラクトースを３０メッシュハンドスクリーンに通し、増強バー（ピンバー）を取付けたＰＫ−ブレンダーに移し、そして増強バーを作動させずに１分間ブレンドした。第２部分のＭＣＣおよび無水ラクトースを３０番メッシュのハンドスクリーンに通し、適切なサイズのプラスチックバッグに入れ、そして１分間ブレンドした。第３部分のＭＣＣを３０番メッシュのスクリーンに通し、より小さなプラスチックバッグに入れ、そしてこのバッグを１５秒間振り混ぜた。この第３部分のＭＣＣを収容するバッグにタナプロゲットを加え、１分間ブレンドした。第３部分の無水ラクトースを３０番メッシュのハンドスクリーンに通し、そのＭＣＣおよびタナプロゲットを収容しているバッグに入れ、１分間ブレンドした。次いで、このブレンドした材料を３０番メッシュのハンドスクリーンに通して、上記第２部分のＭＣＣおよび無水ラクトースを収容しているより大きなバッグに入れた。その空にしたバッグを、第４部分および第５部分のＭＣＣおよび無水ラクトースをバッグ内で１分間混合することによって２回リンスした。このリンスしたものを、上記のタナプロゲットを篩過するために使用した３０番メッシュのスクリーンに通して、タナプロゲットと第３部分のＭＣＣおよび無水ラクトースを収容しているより大きなバッグに移した。第６部分のＭＣＣおよび無水ラクトースを、上記の２回のリンスに使用した３０番メッシュのハンドスクリーンに通して、タナプロゲットと第３部分のＭＣＣおよび無水ラクトースとを収容しているプラスチックバッグに移した。このバッグをブレンドして、予備ブレンドを形成した。この予備ブレンドを、第１部分のＭＣＣおよび無水ラクトースを収容するＰＫ−ブレンダーに移した。予備ブレンドを収容していた空にしたバッグを、３０番メッシュのハンドスクリーンに通した第７部分および第８部分のＭＣＣおよび無水ラクトースをバッグに入れて２分間振り混ぜることで、２回リンスした。このリンスしたものをＰＫ−ブレンダーに移した。
【００９９】
第９部分のＭＣＣおよび無水ラクトースを３０番メッシュのハンドスクリーンに通してプラスチックバッグに入れ、この材料をブレンドした。エチニルエストラジオールの２．０％粉砕物を３０番メッシュのスクリーンに通して、上記第９部分のＭＣＣおよび無水ラクトースを入れたプラスチックバッグに入れ、そして混合した。第１０部分のＭＣＣおよび無水ラクトースを３０番メッシュのハンドスクリーンに通し、上記第９部分のＭＣＣおよび無水ラクトースとエチニルエストラジオールを収容している同じプラスチックバッグに移し、そしてこれらの材料を混合した。第１１部分のＭＣＣおよび無水ラクトースを３０番メッシュのハンドスクリーンに通し、エチニルエストラジオールを収容しているバッグに移し、この材料を混合し、そしてＰＫ−ブレンダーに移した。クロスカルメロースナトリウムを３０番メッシュのハンドスクリーンに通し、上記の第１１部分のＭＣＣおよび無水ラクトースを収容するプラスチックバッグに直接入れた。第１２部分のＭＣＣおよび無水ラクトースを３０番メッシュのハンドスクリーンに通し、クロスカルメロースナトリウムを収容しているプラスチックバッグに直接入れ、このバッグを振り混ぜ、そしてこの振り混ぜた材料をＰＫ−ブレンダーに移した。第１３部分のＭＣＣおよび無水ラクトースを３０番メッシュのハンドスクリーンに通して、上記第１２部分のＭＣＣ／無水ラクトース／クロスカルメロースナトリウムを収容するプラスチックバッグに直接入れ、振り混ぜ、そしてＰＫ−ブレンダーに移した。第１４部分のＭＣＣおよび無水ラクトースを３０番メッシュのハンドスクリーンに通し、ＰＫ−ブレンダーに移し、そしてこの材料をブレンドした。
【０１００】
顆粒内在分（intra-granular portion）のステアリン酸マグネシウムを３０番メッシュのハンドスクリーンに通してプラスチックバッグに入れ、このスクリーンを、ブレンダーからのほぼ等量分のブレンドによりリンスし、そしてこの予備ブレンドをブレンドした。顆粒内在分のステアリン酸マグネシウムを含む予備ブレンドをＰＫブレンダーに移し、混合した。このブレンドをＰＫブレンダーから取り出し、二重のポリバッグで内張りした（double poly-lined）容器に入れた。即時に利用されない場合、このブレンドを光なしおよび２つのポリバッグの間に２つの乾燥剤バッグを使用して水分なしで、約２℃〜約８℃の低温で保存した。
【０１０１】
このタナプロゲットのブレンドをローラーコンパクターを使用してリボン状に凝縮した。この凝縮したリボンをFitz-MillモデルDを使用して、３３番プレート、低速および順方向のナイフにより粉砕した。この粉砕した材料を３０番メッシュスクリーンを使用して篩過し、スクリーン上およびFitz-Millのプレート上の材料を収集した。３０番メッシュのスクリーンを通した材料を次に１２０番メッシュのスクリーンに通した。この１２０番メッシュのスクリーン上に留まった材料をプラスチックバッグに保存した。１２０番メッシュを通過した粉末をローラーコンパクターを使用して凝縮し、凝縮したリボンをFitz-MillモデルDを使用して、３３番プレートにより、低速および順方向のナイフにて粉砕した。粉砕した材料を３０番メッシュのスクリーンに通し、３０番メッシュのスクリーン上に留まった材料を上記のFitz-Millのプレート上に留まった粉砕した材料合わせた。スクリーン上およびFitz-Millのプレート上に留まった材料の全てを収集し、乳鉢および乳棒を使用して手動で粉砕し、３０番メッシュのスクリーンに通した。３０番メッシュを通過した全ての材料を合わせ、この合わせた材料の半分をＰＫ−ブレンダーに移した。
【０１０２】
顆粒外在分（extraｇranular portion）のクロスカルメロースナトリウムを３０番メッシュのスクリーンに通過させてプラスチックバッグに入れ、このスクリーンを上記３０番メッシュのスクリーンを通過した材料の一部によりリンスしてそのバッグに移し、そのバッグ内のブレンドを混合し、そしてこのブレンドした材料をＰＫ−ブレンダーに移した。上記３０番メッシュのスクリーンを通過した材料の残分をＰＫ−ブレンダーに移し、この材料を混合した。顆粒外在分のステアリン酸マグネシウムを３０番メッシュのスクリーンを通過させてプラスチックバッグに入れ、このスクリーンをブレンダーからの材料の一部によりリンスし、そしてこのバッグをブレンドして予備混合物を形成した。この予備混合物をＰＫ−ブレンダーに移して２分間ブレンドした。ブレンドした予備混合物をＰＫ−ブレンダーから取り出し、二重のポリバッグで内張りした容器に入れ、そして光なしおよび２つのポリバッグの間に乾燥剤バッグを使用して水分なしで、約２℃〜約８℃の低温で保存した。この組成物に利用した成分の総量については表８を参照のこと。
【表８】
ａ定量が100.0％以外の場合、適切なレベルのタナプロゲットを示すように投入量を調整し、これに伴って無水ラクトースの投入量を調整する。
ｂＥＥの定量が２％以外の場合、適切なレベルのＥＥを示すように投入量を調整し、これに伴ってラクトースを調整する。
ｃ５％過量のタナプロゲットを含む。
ｄ５％過量のＥＥを含む。
【０１０３】
（実施例２−タナプロゲットおよびエチニルエストラジオールの組成物を含む錠剤）
本実施例は、タナプロゲットおよびエチニルエストラジオールを含む組成物を含む錠剤の調製を提供する。
【０１０４】
実施例１のブレンドを、必要に応じて圧力を調節してStokes（登録商標）打錠機（Tablet Compressor）を使用して圧縮した。錠剤を二重のポリバッグで内張りした容器中で、２つのポリバッグの間に２つの乾燥剤バッグを配置して保存し、光なしおよび水分なしで約２℃〜８℃で冷蔵庫に保存した。
【０１０５】
（実施例３−タナプロゲットおよびエチニルエストラジオールの組成物を含む錠剤入りカプセル）
この実施例は、タナプロゲットおよびエチニルエストラジオールを含む組成物を含む錠剤入りカプセル（tablets-in-capsules）の調製を提供する。この実施例は、１００μｇ、２００μｇおよび３００μｇのタナプロゲットを含む錠剤の調製に有用である。各成分の量を表９に例示する。
【０１０６】
ＭＣＣおよびクロスカルメロースナトリウムを２０番メッシュのスクリーンに通過させ、増強バーを取り付けていないＰＫ−ブレンダーに加え、そして１５分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを３０番メッシュのスクリーンに通過させ、上記ＭＣＣ／クロスカルメロースのブレンドの一部と予備混合した。このステアリン酸マグネシウムの予備ブレンドをＰＫ−ブレンダーに加え、２分間ブレンドして、最終のプラセボブレンドを形成した。
【０１０７】
カプセル充填機を使用して、１号サイズのカプセルシェルに初期設定し、赤褐色不透明のＨＰＭＣカプセルシェルを、カプセルシェル本体１個の中に１錠のタナプロゲット／ＥＥ錠剤（１００μｇ／２０μｇ、２００μｇ／２０μｇ、３００μｇ／２０μｇ）を入れて各カプセルシェルに約１４４ｍｇのプラセボブレンドを溢れるまで充填すること（flood filling）によって充填した。この充填した１号赤褐色カプセル本体を１号赤褐色不透明ＨＰＭＣシェルキャップを使用して封をした。充填したカプセルを水分、光および湿度なしでポリバッグで内張りした容器中に保存した。
【０１０８】
錠剤のカプセル充填に即時に利用しない最終ブレンドはいずれもポリバッグで内張りした容器に入れて水分なしで室温にて保存した。
【表９】
【０１０９】
本明細書中に列挙した全ての文書は、本明細書中で参考として援用される。本発明は、特定の好ましい実施形態を参照して記載されているが、本発明の本質から逸脱することなく改変がなされ得ることが理解される。このような改変は添付の特許請求の範囲に帰すものと意図する。
【技術分野】
【０００１】
タナプロゲットおよびエチニルエストラジオールを含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロゲステロンレセプター（ＰＲ）調節因子（天然物および合成物）は、女性の健康において重要な役割を果たすことが公知であり、そしてしばしば出生制御組成物およびホルモン置換療法に使用される。
【０００３】
タナプロゲット（tanaproget）、５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルは、プロゲステロンレセプター調節因子であり、避妊、ホルモン置換療法において効果的であり、そして癌および腺癌、機能不全性出血、子宮平滑筋種（uterine leiomyomata）、子宮内膜症、ならびに多嚢胞性卵巣症候群を処置するのに効果的である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
避妊およびホルモン置換療法のための、タナプロゲットを含む組成物が必要とされるものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
１局面において、ミクロ化タナプロゲット、または薬学的に許容されるその塩、およびエチニルエストラジオールを含む組成物が提供される。
【０００６】
別の局面において、ミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容されるその塩、エチニルエストラジオール、結晶セルロース、無水ラクトース、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む組成物が提供される。
【０００７】
さらなる局面において、ミクロ化タナプロゲットおよびエチニルエストラジオールを含む組成物を調製するためのプロセスが提供される。
【０００８】
なお別の局面において、ミクロ化タナプロゲットおよびエチニルエストラジオールを含む組成物を含むキットが提供される。
【０００９】
なおさらなる局面において、避妊方法が提供され、この方法は、ミクロ化タナプロゲットおよびエチニルエストラジオールを含む組成物を、これを必要とする女性に投与する工程を包含する。
【００１０】
別の局面において、ホルモン置換療法の方法が提供され、この方法は、ミクロ化タナプロゲットおよびエチニルエストラジオールを含む組成物を、これを必要とする女性に投与する工程を包含する。
【００１１】
本発明の他の局面および利点は、本発明の以下の詳細な説明から容易に明らかである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
ミクロ化タナプロゲットおよびエチニルエストラジオールを含む効果的な医薬組成物が記載される。この組成物は、経口投薬形態へと容易に処方でき、そして直接圧縮錠に特によく適している。
【００１３】
簡潔に述べると、タナプロゲットは、望ましくは窒素下で、非ミクロ化タナプロゲットに適用される従来のミクロ化技術（例えば、Trostまたはジェットミルを用いる技術）によってミクロ化される。非ミクロ化タナプロゲットを調製する１方法は、米国特許第6,436,929号に記載され、そして一般的には米国特許出願公開第2005−0272702(A1)号に記載される（これは本明細書により参考として援用される）。しかしながら、本発明は非ミクロ化タナプロゲットが作製される方法に制限されない。
【００１４】
本発明に記載されるように調製したミクロ化タナプロゲットは、約２０μｍ未満の粒子サイズ、望ましくは約１５μｍ未満の粒子サイズ、さらに望ましくは約１０μｍ未満の粒子サイズを有する。特に、マルバーン（Ｍalvern）法（この方法は当業者に容易に理解される）により測定される場合、粒子の９０％は約２０μｍ以下であり、かつ粒子の５０％が約１５μｍ以下である。
【００１５】
ミクロ化タナプロゲットは、タナプロゲットの互換異性体形態、ならびに医薬的または生理学的に許容可能な酸、塩基、アルカリ金属およびアルカリ土類金属から誘導される塩を包含する。また、タナプロゲットの誘導体が提供され、この誘導体としては、エステル、カルバメート、スルフェート、エーテル、オキシム、カルボネートなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
生理学的に許容可能な酸としては、無機酸および有機酸から誘導されるものが挙げられる。多くの無機酸が当該分野で公知であり、これら無機酸としてはとりわけ、塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、硫酸、硝酸およびリン酸が挙げられる。同様に、種々の有機酸が当該分野で公知であり、これら有機酸としては、非限定的に、とりわけ乳酸、ギ酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロ酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、酒石酸、マロン酸、リンゴ酸（mallic acid）、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸（panthenoic acid）、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸、およびガラクツロン酸が挙げられる。
【００１７】
生理学的に許容可能な塩基としては、無機塩基および有機塩基から誘導されるものが挙げられる。多くの無機塩基が当該分野で公知であり、これら無機塩基としては、とりわけ、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の硫酸化合物またはリン酸化合物が挙げられる。多くの有機塩基が当該分野で公知であり、これら有機塩基としては、非限定的に、とりわけＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、およびプロカインが挙げられる。
【００１８】
生理学的に許容可能なアルカリ塩およびアルカリ土類金属塩としては、非限定的に、エステル形態およびカルバメート形態のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を挙げることができる。
【００１９】
これらの塩ならびに非ミクロ化タナプロゲットおよびミクロ化タナプロゲットは、エステル形態、カルバメート形態および他の従来の「プロドラッグ」形態であってもよく、このプロドラッグ形態は、その形態で投与される場合、インビボで活性部分へと転換する。１実施形態において、プロドラッグはエステルである。例えば、B.TestaおよびJ.Caldwell,「Prodrugs Revisited:The "Ad Hoc" Approach as a Complement to Ligand Desiｇn」,Ｍedicinal Research Reviews,16(3):233-241、版、John Wiley & Sons(1996)を参照のこと。
【００２０】
本明細書中に考察されるミクロ化タナプロゲットはまた、「代謝物」を含み、これは、細胞または患者によりタナプロゲットを処理することにより形成される固有の産物である。望ましくは、代謝物はインビボで形成される。
【００２１】
１実施形態において、組成物は、単位服用量の総重量に基づくミクロ化タナプロゲットと、組成物の他成分とを乾燥混合して（dry mixing）乾燥顆粒を形成することにより調製される。
【００２２】
本明細書中以下に示されるように、用語「wt/wt」は、その組成物の総重量に基づく１成分の重量を指す。典型的にこの比率は、利用される場合、カプセルの重量、カプセルに利用される任意の増量剤の重量、およびシールコーティングの重量を含まない。
【００２３】
（Ａ．組成物）
本明細書中に記載される組成物は、タナプロゲットおよびエチニルエストラジオールの迅速な放出をもたらし、同時に保存条件下で安定であるように処方される。１実施形態において、組成物はミクロ化タナプロゲットおよびエチニルエストラジオールを含む。別の実施形態において、組成物はミクロ化タナプロゲット、エチニルエストラジオール、結晶セルロース（ＭＣＣ）、無水ラクトース、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【００２４】
適切には、ミクロ化タナプロゲットは組成物において、約０．０１％（wt/wt）〜１％（wt/wt）の量で存在する。１例において、組成物は、約０．１％〜約０．６％（wt/wt）の量でミクロ化タナプロゲットを含む。さらなる例において、組成物は、約０．１７％〜約１％（wt/wt）の量でミクロ化タナプロゲットを含む。別の例において、組成物は約０．１７％（wt/wt）の量でタナプロゲットを含む。さらなる例において、組成物は約０．３５％（wt/wt）の量でタナプロゲットを含む。なお別の例において、組成物は約０．５２％（wt/wt）の量でタナプロゲットを含む。この量は、患者に送達されるべきミクロ化タナプロゲットの量に依存して変動され得る。１実施形態において、組成物は約１００μｇ〜約３００μｇのタナプロゲットを含み、そして望ましくは、約１００μｇ、２００μｇ、３００μｇのタナプロゲットを含む。
【００２５】
典型的に、組成物に必要とされるタナプロゲットの量よりも過量のタナプロゲット（望ましくは５％過量）が利用される。別の実施形態において、組成物が過量のタナプロゲットを含む場合、この組成物は約１０５μｇ〜約３１５μｇのタナプロゲット、そして望ましくは約１０５μｇ、２１０μｇおよび３１５μｇのタナプロゲットを含む。
【００２６】
エチニルエストラジオールもまた本明細書中に記載される組成物に存在する。エチニルエストラジオールは、別個の成分として組成物に添加できるか、または１つ以上の賦形剤と共に添加され得る。１例において、エチニルエストラジオールは別個の成分として組成物に添加され、そして組成物の約０．０３％〜約０．０５％（wt/wt）を占める。別の例において、エチニルエストラジオールは別個の成分として添加され、そして組成物の約０．０３５％（wt/wt）を占める。１実施形態において、組成物は約２０μｇのエチニルエストラジオールを含む。
【００２７】
典型的に、組成物に必要とされるエチニルエストラジオール量よりも過量のエチニルエストラジオール（望ましくは５％過量）が利用される。別の実施形態において、組成物は約２１μｇのエチニルエストラジオールを含む。
【００２８】
エチニルエストラジオールはまた、他の賦形剤と組合わせて添加でき、そして望ましくは無水ラクトースとの混合物として添加され得る。１実施形態において、エチニルエストラジオール供給源は、無水ラクトース中に２％のエチニルエストラジオールを含む粉砕物であり、これによってこのエチニルエストラジオールは無水ラクトース中の粉砕物のうち約２％（wt/wt）を占める。本明細書中で使用される場合、用語「粉砕物」は、微細な粒子および／または粉末を含む組成物をいう。１例において、組成物は組成物の約１％〜約２％（wt/wt）の量でラクトース中にエチニルエストラジオール２％の粉砕物を含む。別の例において、組成物は、その組成物の約１．７５％（wt/wt）の量でラクトース中のエチニルエストラジオール約２％粉砕物を含む。この量は、患者に送達されるべきエチニルエストラジオールの量に依存して、変動され得る。
【００２９】
組成物はまた結晶セルロース（ＭＣＣ）を含み得る。典型的に、結晶セルロースは組成物の約３０％〜約６０％（wt/wt）を占める。１実施形態において、ＭＣＣは組成物の約３０％〜約５６％（wt/wt）を占める。さらなる例において、ＭＣＣは組成物の約５４％（wt/wt）を占める。別の例において、ＭＣＣは組成物の約５４．５％（wt/wt）を占める。さらなる例において、ＭＣＣは組成物の５４．４％を占める。さらに別の例において、ＭＣＣは組成物の約５４．３％を占める。
【００３０】
無水ラクトースもまた、本明細書中に記載される組成物に含まれ得る。典型的に、無水ラクトースは組成物の約３０％〜約５６％（wt/wt）を占める。１例において、無水ラクトースは組成物の約３７％（wt/wt）を占める。さらなる例において、無水ラクトースは組成物の約３８％（wt/wt）を占める。別の例において、無水ラクトースは組成物の約３９％（wt/wt）を占める。さらに、さらなる例において、無水ラクトースは組成物の約３７．３％（wt/wt）を占める。なおさらなる例において、無水ラクトースは組成物の約３７．２％（wt/wt）を占める。さらに別の例において、無水ラクトースは組成物の約３７．１５％（wt/wt）を占める。さらなる例において、無水ラクトースは組成物の約３８．９％（wt/wt）を占める。なお別の例において、無水ラクトースは組成物の約３８．８％（wt/wt）を占める。
【００３１】
組成物はさらにクロスカルメロースナトリウムを含み得る。典型的に、クロスカルメロースナトリウムは組成物の約２％〜約６％（wt/wt）を占める。１例において、クロスカルメロースナトリウムは組成物の約６％（wt/wt）を占める。
【００３２】
ステアリン酸マグネシウムもまた組成物に含まれ得る。典型的に、ステアリン酸マグネシウムは組成物の約０．２５％〜約０．５％（wt/wt）を占める。１例において、ステアリン酸マグネシウムは組成物の約０．２５％（wt/wt）を占める。
【００３３】
１実施形態において、組成物は、約０．１７５％（wt/wt）のミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容されるその塩、約０．０３５％（wt/wt）のエチニルエストラジオール、約５４．５％（wt/wt）の結晶セルロース、約３７．３％（wt/wt）の無水ラクトース、約６％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウム、および約０．２５％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウムを含む。
【００３４】
別の実施形態において、組成物は、約0.35％（wt/wt）のミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容されるその塩、約０．０３５％（wt/wt）のエチニルエストラジオール、約５４．４％（wt/wt）の結晶セルロース、約３７．２％（wt/wt）の無水ラクトース、約６％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウム、および約０．２５％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウムを含む。
【００３５】
さらなる実施形態において、組成物は、約０．５２５％（wt/wt）のミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容されるその塩、約０．０３５％（wt/wt）のエチニルエストラジオール、約５４．３％（wt/wt）の結晶セルロース、約３７．１５％（wt/wt）の無水ラクトース、約６％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウム、および約０．２５％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウムを含む。
【００３６】
さらに別の実施例において、組成物は、約０．５２５％（wt/wt）のミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容されるその塩、約０．０３５％（wt/wt）のエチニルエストラジオール、約５４．５％（wt/wt）のＭＣＣ、約３９％（wt/wt）の無水ラクトース、約６％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウム、および約０．２５％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウムを含む。
【００３７】
なおさらなる実施形態において、組成物は、約０．３５％（wt/wt）のミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容されるその塩、約０．０３５％（wt/wt）のエチニルエストラジオール、約５４．４％（wt/wt）のＭＣＣ、約３９．０％（wt/wt）の無水ラクトース、約６％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウム、および約０．２５％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウムを含む。
【００３８】
さらに別の実施形態において、組成物は、約０．５２５０％（wt/wt）のミクロ化タナプロゲット、約０．０３５％（wt/wt）のエチニルエストラジオール、約５４．３％（wt/wt）のＭＣＣ、約３８．９％（wt/wt）の無水ラクトース、約６％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウム、および約０．２５％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウムを含む。
【００３９】
本明細書中に記載される組成物の調製方法に関して限定することなく、適切なミクロ化タナプロゲット組成物が表１に提供される。
【表１】
【００４０】
適切なミクロ化タナプロゲット組成物の別の例が表２に提供される。
【表２】
【００４１】
適切なミクロ化タナプロゲット組成物のさらなる例が表３に提供される。
【表３】
【００４２】
適切なミクロ化タナプロゲット組成物のさらに別の例が表４に提供される。
【表４】
【００４３】
適切なミクロ化タナプロゲット組成物のさらなる例が表５に提供される。
【表５】
【００４４】
適切なミクロ化タナプロゲット組成物のさらに別の例が表６に提供される。
【表６】
【００４５】
組成物は典型的に、ミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容されるその塩、エチニルエストラジオール、ＭＣＣ、クロスカルメロースナトリウム、無水ラクトース、およびステアリン酸マグネシウムを合わせる工程、ならびにその混合物を混合する工程または造粒する工程により調製される。望ましくは、組成物は、組成物中の成分を乾燥混合する工程（dry mixing）、またはローラー凝縮（roller compaction）、スラッグ工程（slugging）もしくはそれらの組み合わせなどの技術を使用して組成物中の成分を造粒することによって調整され、乾燥した造粒物が形成される。
【００４６】
本明細書中で使用される場合、用語「ローラー凝縮」とは、２種以上の固体材料を２つの回転するロール（望ましくは対向して回転するロール）間で凝縮して固体のリボンを形成するプロセスをいう。次いで、これらのリボンは、組成物を形成するため、粉砕工程を含むさらなる工程に供される。
【００４７】
本明細書中で使用される場合、用語「スラッグ工程（スラッグすること）」とは、２種以上の固体材料をプレス機にて圧縮するプロセスをいい、典型的には巨大錠を調製するために利用されるプレス機よりも巨大なプレス機を使用する。次いで、これらの錠剤は、粉砕工程を含むさらなる工程に供され、組成物を形成する。
【００４８】
また、成分が当業者に決定される場合であってプロセスの要件によって決定される場合、顆粒外在性（extragranular）形態あるいは顆粒内在性（intragranular）形態であってもよい。
【００４９】
さらに、種々の器具が本明細書中に記載されるプロセスを実施するために利用でき、これら器具としてはとりわけ、小サイズ、中サイズおよび大サイズのバッグ、種々のサイズのスクリーン（篩）、ならびにブレンダーが挙げられる。
【００５０】
このプロセスはまた、組成物を凝縮させる工程または粉砕する工程を含むことができ、典型的には当業者により選択されるコンパクターおよびミルを使用する。粉砕工程は典型的に種々のサイズの粒子（すなわち、巨大粒子、粉末および微細粉末）について実施され、優先的かつより均一な粒子サイズを得る。粉砕工程は、所望の粒子サイズを達成するため分離工程、再利用工程（recycling step）および篩過工程をいくつか含むことができる。
【００５１】
望ましくは、組成物は、その組成物の溶解を可能にするのに最適なサイズの粒子を含むことができ、そしてさらに望ましくは、それら粒子は約１００μｍ以下である。組成物の粒子サイズは、典型的に、固体組成物を種々のサイズのスクリーンに通過させることによって測定される。１実施形態において、約８％の粒子は約３５０μｍ以上である。別の実施形態において、約２８％の粒子が約１８０μｍ以上である。さらなる実施形態において、約３４％の粒子が約１５０μｍ以上である。さらに別の実施形態において、約３９％の粒子は約１２５μｍ以上である。なお別の実施形態において、約４９％の粒子が約８９μｍ以上である。さらなる実施形態において、約６４％の粒子が約７５μｍ以上である。さらに別の実施形態において、約９０％の粒子が約４５μｍ以上である。
【００５２】
組成物の粒子が最適サイズより大きい場合、かつ同一粒子が未だカプセル中にカプセル充填されていない場合、同一粒子はとりわけ、さらなる粉砕工程および篩過工程に供されてその粒子サイズを低減される。
【００５３】
このプロセスは典型的に組成物を経口投与に適切な形態へと圧縮する工程を包含し、典型的には錠剤またはカプレットである。錠剤またはカプレットへと圧縮される場合、当業者は本明細書における使用に適した打錠機（Tablet Press）を容易に選択できる。しかしながら、このような打錠機の１例としては、とりわけStokes（登録商標）B2 打錠機が挙げられる。
【００５４】
１実施形態において、本明細書中に記載されるように調製された錠剤が１カプセル中に入れられる。望ましくは、カプセルはヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルまたはヒプロメロースカプセルである。このカプセルは必要に応じて錠剤をその中に入れたままシールされ得るか、または錠剤を収容するカプセルに増量剤が添加され得る。典型的に、増量剤はＭＣＣ、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含む。望ましくは、増量剤を添加する前にカプセル中に錠剤が入れられる。１実施形態において、０．１ｍｇのタナプロゲットおよび２０μｇのエチニルエストラジオールを含む錠剤が、カプセル中に入れられる。別の例において、０．２ｍｇのタナプロゲットおよび２０μｇのエチニルエストラジオールを含む錠剤がカプセル中に入れられる。さらなる例において、０．３ｍｇのタナプロゲットおよび２０μｇのエチニルエストラジオールを含む錠剤がカプセル中に入れられる。
【００５５】
別の実施形態において、本明細書中に記載されるように調製された錠剤は、カプセル充填なしに利用される。１例において、０．１ｍｇのタナプロゲットおよび２０μｇのエチニルエストラジオールがカプセル中に入れられる。別の例において、０．２ｍｇのタナプロゲットおよび２０μｇのエチニルエストラジオールを含む錠剤がカプセル中に入れられる。さらなる例において、０．３ｍｇのタナプロゲットおよび２０μｇのエチニルエストラジオールを含む錠剤がカプセル中に入れられる。
【００５６】
錠剤は、適宜フィルムコーティングされる。適切なフィルムコーティングは当業者に公知である。例えば、フィルムコーティングは、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコールおよびこれらの組み合わせなどの適切なポリマーの中から選択することができる。他の適切なフィルムコーティングも当業者は容易に選択することができる。典型的に、錠剤は、Opadry（商標）シールコートによりコーティングされる。利用される場合、フィルムコートの重量パーセントは一般に、錠剤の２％（wt/wt）〜６％（wt/wt）の範囲にある。
【００５７】
本発明に従って調製される場合、組成物を含む錠剤、カプセルまたは錠剤入りカプセル（tablets-in-capsules）は、約１５分後に約９４％〜約１００％のタナプロゲットを放出する。
【００５８】
（Ｂ．組成物の安定性）
本明細書中に記載される組成物は、変動性の温度および湿度において保存したサンプルに関して、約１月の期間にわたって安定である。本明細書中で使用する場合、安定という用語は、本発明の組成物の分解が１％未満であることをいう。典型的に、組成物中で分解するのはタナプロゲットである。望ましくは、組成物は、約２０℃／相対湿度５０％から約４５℃／相対湿度７５％まで、そして約２５℃の温度において安定である。
【００５９】
１実施形態において、組成物は低温で保存され、望ましくは約５℃の温度で保存される。また、この組成物は、水、空気および湿気なしに保存されることが望ましい。
【００６０】
別の実施形態において、組成物は室温で保存される。典型的に、安定剤（例えば、システイン、チオ硫酸ナトリウム、またはこれらの組み合わせ）をこの組成物に添加して、室温における安定性を維持する。
【００６１】
（Ｃ．組成物の追加成分）
他の適切な成分を組成物に添加してもよい。但し、同一成分はまだ存在せず、当業者に容易に明らかとなる。典型的に、追加成分は不活性であり、組成物のうちの必要成分の機能を妨害しない。従って、組成物はさらに、とりわけ、他のアジュバント、シロップ、エリキシル、希釈剤、賦形剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、顆粒化剤、分解剤（disintegrating agent）、軟化剤、金属キレート剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、増量剤、崩壊剤（disintegrant）、およびそれらの組み合わせを含み得る。
【００６２】
アジュバントとしては、非限定的に、矯味矯臭剤、着色剤、保存剤および補充の酸化防止剤（これらとしては、ビタミンＥ、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、システインおよびチオ硫酸ナトリウムが挙げられ得る）を挙げることができる。
【００６３】
結合剤としては、非限定的に、とりわけ以下が挙げられ得る：ポビドン、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶セルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン（ポビドン、ＰＶＰ）、ゼラチン、アラビアゴムおよびアカシアゴム、ポリエチレングリコール、デンプン、糖（例えば、ショ糖、カオリン、デキストロースおよびラクトース）、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステルワックス、デキストレート、デキストリン、モノオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンステアリン酸、ポリビニルアルコール、ならびにゼラチン。１実施形態において、結合剤はポビドンである。
【００６４】
滑沢剤としては、とりわけ、軽質無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリルフマル酸ナトリウム（sodium stearyl furamate）が挙げられ得る。１実施形態において、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００６５】
賦形剤としては、非限定的に、とりわけ二酸化ケイ素、デンプン、炭酸カルシウム、ペクチン、およびクロスポビドン（ポリプラスドン）が挙げられ得る。
【００６６】
分解剤または崩壊剤としては、とりわけ、デンプン、カルボキシメチルセルロース、置換ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファー化デンプン、またはクロスポビドン挙げられ得る。
【００６７】
軟化剤としては、非限定的に、ステアリルアルコール、ミンクオイル、セチルアルコール、オレイルアルコール、ラウリル酸イソプロピル、ポリエチレングリコール、オリーブ油、ワセリン、パルミチン酸、オレイン酸、およびミリスチン酸ミリスチルが挙げられ得る。
【００６８】
界面活性剤としては、ポリソルビン酸、ソルビタンエステル、ポロキサマー（poloxamer）またはラウリル硫酸ナトリウムが挙げられ得る。１実施形態において、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
【００６９】
金属キレート剤としては、生理学的に許容可能なキレート剤を挙げることができ、エデト酸、リンゴ酸またはフマル酸が挙げられる。１実施形態において、金属キレート剤はエデト酸である。
【００７０】
また、ｐＨ調整剤を利用して、タナプロゲットを含む溶液のｐＨを約４〜約６に調節することができる。１実施形態において、タナプロゲットを含む溶液のｐＨは、約４．６のｐＨに調整される。ｐＨ調整剤としては生理学的に許容可能な薬剤を挙げることができ、クエン酸、アスコルビン酸、フマル酸、またはリンゴ酸、およびそれらの塩が挙げられる。１実施形態において、ｐＨ調整剤はクエン酸である。
【００７１】
組成物に使用され得るさらなる増量剤としては、マンニトール、リン酸カルシウム、アルファー化デンプンおよびショ糖が挙げられる。
【００７２】
（Ｄ．組成物を使用する方法）
さらに、患者にタナプロゲットを送達する方法を提供し、ここでこの方法は、本発明に従ってミクロ化タナプロゲットの投与単位を投与する工程を包含する。
【００７３】
タナプロゲットの投薬量要件は、提示される症状の重篤度および処置されている特定の被験体に基づき変動させてよい。処置は最適用量のタナプロゲットよりも少ない小さな投薬量で開始することができる。その後、この投薬量は、その状況下で最適な効果に至るまで増加される。正確な投薬量は、処置される被験体個々が受ける体験に基づき、投薬する医者によって決定される。一般に、組成物は最も望ましくは、許容できない損害性の（harmful）副作用も有害な（deleterious）副作用も引き起こすことなく有効な結果を概ねもたらす濃度にて投与される。例えば、ミクロ化タナプロゲットの有効量は、一般に、例えば約１００μｇ〜約３００μｇ、約１００μｇ、約２００μｇ、または約３００μｇである。
【００７４】
従って、ミクロ化タナプロゲットを含むこれらの組成物は、避妊およびホルモン置換療法に有効である。この組成物はまた、避妊、ならびに子宮筋層線維症、良性前立腺肥大、良性および悪性の新生物疾患、機能不全性出血、子宮平滑筋種、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、および下垂体、子宮内膜、腎臓、卵巣、乳房、結腸および前立腺の癌および腺癌ならびに他のホルモン依存性腫瘍の処置ならびに／または予防に有用である。この組成物のさらなる使用としては、食物摂取の刺激が挙げられる。
【００７５】
組成物は、患者に対する送達に適切な投薬単位に形成される。適切な投薬単位としては、経口投薬単位、例えば、直接圧縮錠、カプレット、カプセル、粉末、懸濁物、ミクロカプセル、分散性粉末、顆粒、懸濁物、シロップ、エリキシル、およびエアロゾルが挙げられる。望ましくは、組成物は、錠剤またはカプレットに圧縮され、これは必要に応じてカプセルに加えられるか、または組成物は直接カプセルに加えられる。本発明の組成物はまた、他の適切な経路による送達のために処方することができる。これらの投与単位は、本明細書中に記載される方法および当業者に公知の方法を使用して容易に調製される。
【００７６】
ミクロ化タナプロゲットを含む固体形態（錠剤、カプレットおよびカプセルが挙げられる）は、上記の成分とタナプロゲットとを乾式混合することにより形成することができる。１実施形態において、カプセルとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル、ヒプロメロースカプセル、またはハードシェルのゼラチンカプセルが挙げられる。タナプロゲットを含む錠剤またはカプセルは、適宜フィルムコーティングされる。適切なフィルムコーティングは当業者に公知である。例えば、フィルムコーティングは、ポリマーの中から、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、およびこれらの組み合わせから選択することができる。
【００７７】
医薬的有効量のタナプロゲットは、組成物の成分、送達様式、処置されている状態の重篤度、患者の年齢および体重、ならびにその組成物中に使用される他の任意の活性成分に依存して変動することができる。投薬量レジメンもまた、最適な治療応答をもたらすように調節することができる。いくつかの分割用量（例えば、１日あたり２〜４回の分割用量）を毎日送達することができるか、または単回で用量を送達することができる。しかしながら、この用量は、治療状態の緊急性により必要性が示された場合、比率を低減しても増加してもよい。１実施形態において、送達は１日ベース、１週間ベース、または１ヶ月ベースである。別の実施形態において、送達は、毎日の送達である。しかしながら、１日投薬量は、定期的な送達に基づき、低下させても上昇させてもよい。
【００７８】
避妊またはホルモン置換治療において使用される場合、組成物は、とりわけ１つ以上の他のプロゲステロンレセプターアゴニスト、エストロゲンレセプターアゴニスト、プロゲステロンレセプターアンタゴニストおよび選択的エストロゲンレセプター調節因子と組み合わせて投与できることが企図される。
【００７９】
新生物疾患、癌および腺癌を処置するために利用される場合、組成物は、当業者により容易に選択され得る１つ以上の化学療法剤と組み合わせて投与することができる。
【００８０】
（Ｅ．キット）
また、ミクロ化タナプロゲットおよびエチニルエストラジオールを含む錠剤、カプレットまたはカプセルを収容するキットまたは包装物が提供される。このキットは、上記で考察した哺乳動物被験体への投与に適したタナプロゲットおよびエチニルエストラジオールおよびキャリアを含む錠剤、カプレットまたはカプセルを備えることができる。典型的に、錠剤、カプレットまたはカプセルはブリスターパックに包装され、望ましくはUltrx（商標）2000ブリスターパックに包装される。
【００８１】
組成物を収容するキットまたは包装物は、本明細書中に記載されるレジメンにおける使用のために設計される。望ましくは、これらのキットは、とりわけ２１日サイクル、２８日サイクル、３０日サイクルまたは３１日サイクルにわたる毎日の経口送達のため、そしてより望ましくは１日あたり１回の経口送達のために設計される。この組成物が連続的に送達されるとき、包装物またはキットはそれぞれの錠剤中またはカプレット中に組成物を含むことができる。組成物が一定期間の間断で送達されるとき、包装物またはキットは組成物が送達されない日におけるプラセボを備えることができる。
【００８２】
さらなる成分が組成物と同時投与でき、それらとしてはとりわけ、妊娠誘発剤、エストロゲン、および選択的エストロゲンレセプター調節因子を挙げることができる。
【００８３】
キットはまた、サイクルのそれぞれの日に服用されるべき単回の経口処方物または経口処方物の組み合わせを示すように構成され、望ましくは特定される各日に服用されるべき経口錠剤またはカプレットを備え、そしてさらに望ましくは、１つの経口錠剤またはカプレットは指示される１日の各投薬量の組合わせを含む。
【００８４】
１実施形態において、キットは、２１日サイクル、２８日サイクル、３０日サイクルまたは３１日サイクルにわたる、本発明の組成物の１日投薬量について一つ（single）の段階部（phase）を含むことができる。あるいは、キットは、２８日サイクル、３０日サイクルまたは３１日サイクルのうちの最初の２１日にわたる、組成物の１日投薬量について一つの段階部を含むことができる。キットはまた、３０日サイクルまたは３１日サイクルのうちの最初の２８日にわたる、組成物の１日投薬量について一つの段階部を含むことができる。
【００８５】
さらなる実施形態において、キットは、２１日サイクル、２８日サイクル、３０日サイクルまたは３１日サイクルにわたる、組成物および抗黄体ホルモンの１日投薬量について一つの組合わせられた段階部を含んでよい。あるいは、キットは、２８日サイクル、３０日サイクルまたは３１日サイクルの最初の２１日にわたる、組成物および抗黄体ホルモンの１日投薬量について一つの組合わせられた段を含むことができる。キットはまた、３０日サイクルまたは３１日サイクルの最初の２８日にわたる、組成物および黄体ホルモンの１日投薬量について一つの組合わせられた段階部を含むことができる。
【００８６】
別の実施形態において、２８日キットは、組成物の１４〜２８回の１日投薬量単位である第一段階部；および経口の薬学的に許容されるプラセボの０〜７回の１日投薬量単位である第二段階部を含んでよく、ここでこの１日投薬量単位の総数は２８である。
【００８７】
なお、さらなる実施形態において、２８日キットは、組成物の１４〜２１回の１日投薬量単位である第一段階部；経口の薬学的に許容されるプラセボの０〜７回の１日投薬量単位である第二段階部を含んでもよい。
【００８８】
別の実施形態において、２８日キットは、組成物の１８〜２１回の１日投薬量単位である第一段階部；薬学的に許容されるプラセボの０〜７回の１日用量単位である第二段階部を含むことができる。
【００８９】
なお、さらなる実施形態において、２８日キットは、組成物の１４回の１日投薬量単位である第一段階部；および経口の薬学的に許容されるプラセボの１４回の１日単位である第三段階部を含むことができる。
【００９０】
さらに別の実施形態において、２８日キットは、組成物の１７回の１日投薬量単位である第一段階部；および経口の薬学的に許容されるプラセボの１１回の１日単位である第三段階部を含んでもよい。
【００９１】
なおさらなる実施形態において、２８日キットは、組成物の２１回の１日投薬量単位である第一段階部；および経口の薬学的に許容されるプラセボの７回の１日単位である第三段階部を含んでよい。
【００９２】
望ましくは、タナプロゲットの１日投薬量は、それが送達される特定の段階中で固定されたままである。さらに、記載の１日用量単位が、第一段階部から順に第二段階部、第三段階部へと続く記載の順番で送達されることが好ましい。また、各々のレジメンを用いるコンプライアンスを容易にするのを助けるため、キットはサイクルの最終日について記されたプラセボを含むことが好ましい。
【００９３】
経口使用のための医薬品を分配する使用のため、多くの包装物またはキットが当該分野で公知である。望ましくは、包装物は２８日のサイクルの各日に対する指標を有し、より望ましくは包装物はラベルの付いたブリスター包装物であるか、ダイヤル式ディスペンサー包装物であるか、またはボトルである。
【００９４】
キットはさらに、タナプロゲット組成物を投与するための指示書を備えることができる。
【００９５】
また、出産年齢の女性に対する避妊の用意、またはホルモン置換療法を必要とする女性に対するホルモン置換療法の用意における同時使用、分割使用または連続使用のための１組みの調製物として、ミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容されるその塩、およびエチニルエストラジオールを含む製品が提供される。
【００９６】
以下の実施例は、本発明を例示するために提供され、本発明の範囲を制限しない。当業者は、特定の試薬および条件が以下の実施例に概説されているが、改変が可能であり、これら改変が本発明の本質および範囲に包含されると意味されることを、理解する。
【実施例】
【００９７】
（実施例１−ミクロ化タナプロゲットおよびエチニルエストラジオールを含む組成物）
本実施例についての組成物を、以下のプロトコルを使用し、そして表７の成分を使用して製造した。
【表７】
【００９８】
ＭＣＣおよび無水ラクトースを３０メッシュハンドスクリーンに通し、増強バー（ピンバー）を取付けたＰＫ−ブレンダーに移し、そして増強バーを作動させずに１分間ブレンドした。第２部分のＭＣＣおよび無水ラクトースを３０番メッシュのハンドスクリーンに通し、適切なサイズのプラスチックバッグに入れ、そして１分間ブレンドした。第３部分のＭＣＣを３０番メッシュのスクリーンに通し、より小さなプラスチックバッグに入れ、そしてこのバッグを１５秒間振り混ぜた。この第３部分のＭＣＣを収容するバッグにタナプロゲットを加え、１分間ブレンドした。第３部分の無水ラクトースを３０番メッシュのハンドスクリーンに通し、そのＭＣＣおよびタナプロゲットを収容しているバッグに入れ、１分間ブレンドした。次いで、このブレンドした材料を３０番メッシュのハンドスクリーンに通して、上記第２部分のＭＣＣおよび無水ラクトースを収容しているより大きなバッグに入れた。その空にしたバッグを、第４部分および第５部分のＭＣＣおよび無水ラクトースをバッグ内で１分間混合することによって２回リンスした。このリンスしたものを、上記のタナプロゲットを篩過するために使用した３０番メッシュのスクリーンに通して、タナプロゲットと第３部分のＭＣＣおよび無水ラクトースを収容しているより大きなバッグに移した。第６部分のＭＣＣおよび無水ラクトースを、上記の２回のリンスに使用した３０番メッシュのハンドスクリーンに通して、タナプロゲットと第３部分のＭＣＣおよび無水ラクトースとを収容しているプラスチックバッグに移した。このバッグをブレンドして、予備ブレンドを形成した。この予備ブレンドを、第１部分のＭＣＣおよび無水ラクトースを収容するＰＫ−ブレンダーに移した。予備ブレンドを収容していた空にしたバッグを、３０番メッシュのハンドスクリーンに通した第７部分および第８部分のＭＣＣおよび無水ラクトースをバッグに入れて２分間振り混ぜることで、２回リンスした。このリンスしたものをＰＫ−ブレンダーに移した。
【００９９】
第９部分のＭＣＣおよび無水ラクトースを３０番メッシュのハンドスクリーンに通してプラスチックバッグに入れ、この材料をブレンドした。エチニルエストラジオールの２．０％粉砕物を３０番メッシュのスクリーンに通して、上記第９部分のＭＣＣおよび無水ラクトースを入れたプラスチックバッグに入れ、そして混合した。第１０部分のＭＣＣおよび無水ラクトースを３０番メッシュのハンドスクリーンに通し、上記第９部分のＭＣＣおよび無水ラクトースとエチニルエストラジオールを収容している同じプラスチックバッグに移し、そしてこれらの材料を混合した。第１１部分のＭＣＣおよび無水ラクトースを３０番メッシュのハンドスクリーンに通し、エチニルエストラジオールを収容しているバッグに移し、この材料を混合し、そしてＰＫ−ブレンダーに移した。クロスカルメロースナトリウムを３０番メッシュのハンドスクリーンに通し、上記の第１１部分のＭＣＣおよび無水ラクトースを収容するプラスチックバッグに直接入れた。第１２部分のＭＣＣおよび無水ラクトースを３０番メッシュのハンドスクリーンに通し、クロスカルメロースナトリウムを収容しているプラスチックバッグに直接入れ、このバッグを振り混ぜ、そしてこの振り混ぜた材料をＰＫ−ブレンダーに移した。第１３部分のＭＣＣおよび無水ラクトースを３０番メッシュのハンドスクリーンに通して、上記第１２部分のＭＣＣ／無水ラクトース／クロスカルメロースナトリウムを収容するプラスチックバッグに直接入れ、振り混ぜ、そしてＰＫ−ブレンダーに移した。第１４部分のＭＣＣおよび無水ラクトースを３０番メッシュのハンドスクリーンに通し、ＰＫ−ブレンダーに移し、そしてこの材料をブレンドした。
【０１００】
顆粒内在分（intra-granular portion）のステアリン酸マグネシウムを３０番メッシュのハンドスクリーンに通してプラスチックバッグに入れ、このスクリーンを、ブレンダーからのほぼ等量分のブレンドによりリンスし、そしてこの予備ブレンドをブレンドした。顆粒内在分のステアリン酸マグネシウムを含む予備ブレンドをＰＫブレンダーに移し、混合した。このブレンドをＰＫブレンダーから取り出し、二重のポリバッグで内張りした（double poly-lined）容器に入れた。即時に利用されない場合、このブレンドを光なしおよび２つのポリバッグの間に２つの乾燥剤バッグを使用して水分なしで、約２℃〜約８℃の低温で保存した。
【０１０１】
このタナプロゲットのブレンドをローラーコンパクターを使用してリボン状に凝縮した。この凝縮したリボンをFitz-MillモデルDを使用して、３３番プレート、低速および順方向のナイフにより粉砕した。この粉砕した材料を３０番メッシュスクリーンを使用して篩過し、スクリーン上およびFitz-Millのプレート上の材料を収集した。３０番メッシュのスクリーンを通した材料を次に１２０番メッシュのスクリーンに通した。この１２０番メッシュのスクリーン上に留まった材料をプラスチックバッグに保存した。１２０番メッシュを通過した粉末をローラーコンパクターを使用して凝縮し、凝縮したリボンをFitz-MillモデルDを使用して、３３番プレートにより、低速および順方向のナイフにて粉砕した。粉砕した材料を３０番メッシュのスクリーンに通し、３０番メッシュのスクリーン上に留まった材料を上記のFitz-Millのプレート上に留まった粉砕した材料合わせた。スクリーン上およびFitz-Millのプレート上に留まった材料の全てを収集し、乳鉢および乳棒を使用して手動で粉砕し、３０番メッシュのスクリーンに通した。３０番メッシュを通過した全ての材料を合わせ、この合わせた材料の半分をＰＫ−ブレンダーに移した。
【０１０２】
顆粒外在分（extraｇranular portion）のクロスカルメロースナトリウムを３０番メッシュのスクリーンに通過させてプラスチックバッグに入れ、このスクリーンを上記３０番メッシュのスクリーンを通過した材料の一部によりリンスしてそのバッグに移し、そのバッグ内のブレンドを混合し、そしてこのブレンドした材料をＰＫ−ブレンダーに移した。上記３０番メッシュのスクリーンを通過した材料の残分をＰＫ−ブレンダーに移し、この材料を混合した。顆粒外在分のステアリン酸マグネシウムを３０番メッシュのスクリーンを通過させてプラスチックバッグに入れ、このスクリーンをブレンダーからの材料の一部によりリンスし、そしてこのバッグをブレンドして予備混合物を形成した。この予備混合物をＰＫ−ブレンダーに移して２分間ブレンドした。ブレンドした予備混合物をＰＫ−ブレンダーから取り出し、二重のポリバッグで内張りした容器に入れ、そして光なしおよび２つのポリバッグの間に乾燥剤バッグを使用して水分なしで、約２℃〜約８℃の低温で保存した。この組成物に利用した成分の総量については表８を参照のこと。
【表８】
ａ定量が100.0％以外の場合、適切なレベルのタナプロゲットを示すように投入量を調整し、これに伴って無水ラクトースの投入量を調整する。
ｂＥＥの定量が２％以外の場合、適切なレベルのＥＥを示すように投入量を調整し、これに伴ってラクトースを調整する。
ｃ５％過量のタナプロゲットを含む。
ｄ５％過量のＥＥを含む。
【０１０３】
（実施例２−タナプロゲットおよびエチニルエストラジオールの組成物を含む錠剤）
本実施例は、タナプロゲットおよびエチニルエストラジオールを含む組成物を含む錠剤の調製を提供する。
【０１０４】
実施例１のブレンドを、必要に応じて圧力を調節してStokes（登録商標）打錠機（Tablet Compressor）を使用して圧縮した。錠剤を二重のポリバッグで内張りした容器中で、２つのポリバッグの間に２つの乾燥剤バッグを配置して保存し、光なしおよび水分なしで約２℃〜８℃で冷蔵庫に保存した。
【０１０５】
（実施例３−タナプロゲットおよびエチニルエストラジオールの組成物を含む錠剤入りカプセル）
この実施例は、タナプロゲットおよびエチニルエストラジオールを含む組成物を含む錠剤入りカプセル（tablets-in-capsules）の調製を提供する。この実施例は、１００μｇ、２００μｇおよび３００μｇのタナプロゲットを含む錠剤の調製に有用である。各成分の量を表９に例示する。
【０１０６】
ＭＣＣおよびクロスカルメロースナトリウムを２０番メッシュのスクリーンに通過させ、増強バーを取り付けていないＰＫ−ブレンダーに加え、そして１５分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを３０番メッシュのスクリーンに通過させ、上記ＭＣＣ／クロスカルメロースのブレンドの一部と予備混合した。このステアリン酸マグネシウムの予備ブレンドをＰＫ−ブレンダーに加え、２分間ブレンドして、最終のプラセボブレンドを形成した。
【０１０７】
カプセル充填機を使用して、１号サイズのカプセルシェルに初期設定し、赤褐色不透明のＨＰＭＣカプセルシェルを、カプセルシェル本体１個の中に１錠のタナプロゲット／ＥＥ錠剤（１００μｇ／２０μｇ、２００μｇ／２０μｇ、３００μｇ／２０μｇ）を入れて各カプセルシェルに約１４４ｍｇのプラセボブレンドを溢れるまで充填すること（flood filling）によって充填した。この充填した１号赤褐色カプセル本体を１号赤褐色不透明ＨＰＭＣシェルキャップを使用して封をした。充填したカプセルを水分、光および湿度なしでポリバッグで内張りした容器中に保存した。
【０１０８】
錠剤のカプセル充填に即時に利用しない最終ブレンドはいずれもポリバッグで内張りした容器に入れて水分なしで室温にて保存した。
【表９】
【０１０９】
本明細書中に列挙した全ての文書は、本明細書中で参考として援用される。本発明は、特定の好ましい実施形態を参照して記載されているが、本発明の本質から逸脱することなく改変がなされ得ることが理解される。このような改変は添付の特許請求の範囲に帰すものと意図する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容されるその塩、および有効量のエチニルエストラジオールを含む、医薬組成物。
【請求項２】
微結晶セルロース、無水ラクトース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムをさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記タナプロゲットが前記組成物の約０．１％〜約１％（wt/wt）を構成する、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記タナプロゲットが前記組成物の約０．１７％〜約０．５３％（wt/wt）を構成する、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記タナプロゲットが前記組成物の約０．１７％（wt/wt）を構成する、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
前記タナプロゲットが前記組成物の約０．３５％（wt/wt）を構成する、請求項３に記載の組成物。
【請求項７】
前記タナプロゲットが前記組成物の約０．５２％（wt/wt）を構成する、請求項３に記載の組成物。
【請求項８】
約１００μｇ〜約３００μｇのタナプロゲットを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記エチニルエストラジオールが前記組成物の約０．０３％〜約０．０５％（wt/wt）を構成する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記エチニルエストラジオールが前記組成物の約０．０３５％（wt/wt）を構成する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記エチニルエストラジオールがラクトース中の２％粉砕物である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記エチニルエストラジオールのラクトース中２％粉砕物が前記組成物の約１．７５％を構成する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
約２０μｇのエチニルエストラジオールを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
約２５℃までの温度および約６０％までの相対湿度において１ヶ月よりも長期間にわたって分解するのが約１％未満である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記温度が約５℃である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記微結晶セルロースが前記組成物の約３０％〜約５６％（wt/wt）を構成する、請求項２〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記微結晶セルロースが前記組成物の約５４％（wt/wt）を構成する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記無水ラクトースが前記組成物の約３０％〜約５６％（wt/wt）を構成する、請求項２〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記無水ラクトースが前記組成物の約３７％（wt/wt）を構成する、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記クロスカルメロースナトリウムが前記組成物の約２％〜約６％（wt/wt）を構成する、請求項２〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記クロスカルメロースナトリウムが前記組成物の約６％（wt/wt）を構成する、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記ステアリン酸マグネシウムが前記組成物の約０．２５％〜約０．５％（wt/wt）を構成する、請求項２〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記ステアリン酸マグネシウムが前記組成物の約０．２５％（wt/wt）を構成する、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
錠剤として処方される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記錠剤が約１００μｇ、２００μｇまたは３００μｇのタナプロゲットを含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記錠剤が約２０μｇのエチニルエストラジオールを含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
約０．１７５％（wt/wt）のミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容されるその塩、約０．０３５％（wt/wt）のエチニルエストラジオール、約５４．５％（wt/wt）の微結晶セルロース、約３７．３％（wt/wt）の無水ラクトース、約６％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウム、および約０．２５％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウムを含む、医薬組成物。
【請求項２８】
約０．３５％（wt/wt）のミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容されるその塩、約０．０３５％（wt/wt）のエチニルエストラジオール、約５４．４％（wt/wt）の微結晶セルロース、約３７．２％（wt/wt）の無水ラクトース、約６％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウム、および約０．２５％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウムを含む、医薬組成物。
【請求項２９】
約０．５２５％（wt/wt）のミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容されるその塩、約０．０３５％（wt/wt）のエチニルエストラジオール、約５４．３％（wt/wt）の微結晶セルロース、約３７．１％（wt/wt）の無水ラクトース、約６％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウム、および約０．２５％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウムを含む、医薬組成物。
【請求項３０】
（ａ）ミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容されるその塩、およびエチニルエストラジオールを混合する工程；および
（ｂ）工程（ａ）の産物を造粒する工程
を包含する、ミクロ化タナプロゲットまたはその薬学的に許容されるその塩を含む経口組成物を調製するためのプロセス。
【請求項３１】
工程（ａ）が、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、無水ラクトース、およびステアリン酸マグネシウムをさらに含む、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３２】
工程（ｂ）が乾式造粒である、請求項３０または請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記組成物を凝縮する工程、該組成物を粉砕する工程、またはそれらの組み合わせをさらに包含する、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記タナプロゲットの約９４％〜約１００％が１５分後に前記経口組成物から放出される、請求項３０〜３３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３５】
前記組成物が凝縮されて経口投与に適した錠剤へと圧縮される、請求項３０〜３４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３６】
前記錠剤がカプセル内に入れられる、請求項２５〜３４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３７】
請求項３５に記載の前記錠剤の１日投薬量単位、または請求項３６に記載の前記カプセルの１日投薬量単位を備える医薬キット。
【請求項３８】
(a)タナプロゲットおよびエチニルエストラジオールを含む処方物の１４〜２１回の１日投薬量単位である第一段階部；および
(b)経口の薬学的に許容されるプラセボの０〜７回の１日投薬量単位である第二段階部を備え、
該１日投薬量単位の総数が２８回である、薬学的に有用なキット。
【請求項３９】
抗プロゲスチンをさらに備える、請求項３８に記載のキット。
【請求項４０】
前記第一段階部が１４回の１日投薬量単位を含む、請求項３８または請求項３９に記載のキット。
【請求項４１】
前記第一段階部が１７回の１日投薬量単位を含む、請求項３８または請求項３９に記載のキット。
【請求項４２】
前記第一段階部が２１回の１日投薬量単位を含む、請求項３８または請求項３９に記載のキット。
【請求項４３】
前記処方物が約１００μｇ、２００μｇまたは３００μｇのタナプロゲットを含む、請求項３８〜４２のいずれか１項に記載のキット。
【請求項４４】
前記処方物が約２０μｇのエチニルエストラジオールを含む、請求項３８〜４３のいずれか１項に記載のキット。
【請求項４５】
出産年齢の女性に請求項１〜２９のいずれかに記載の組成物を投与する工程を包含する、避妊方法。
【請求項４６】
請求項１〜２９のいずれかに記載の組成物を必要とする女性に投与する工程を包含する、ホルモン置換療法。
【請求項４７】
出産年齢の女性に対する避妊対策またはホルモン置換療法を必要とする女性に対するホルモン置換療法の提供における同時使用、分割使用または連続使用のための組み合わせ調製物として、ミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容されるその塩、およびエチニルエストラジオールを含む製品。
【請求項１】
有効量のミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容されるその塩、および有効量のエチニルエストラジオールを含む、医薬組成物。
【請求項２】
微結晶セルロース、無水ラクトース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムをさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記タナプロゲットが前記組成物の約０．１％〜約１％（wt/wt）を構成する、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記タナプロゲットが前記組成物の約０．１７％〜約０．５３％（wt/wt）を構成する、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記タナプロゲットが前記組成物の約０．１７％（wt/wt）を構成する、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
前記タナプロゲットが前記組成物の約０．３５％（wt/wt）を構成する、請求項３に記載の組成物。
【請求項７】
前記タナプロゲットが前記組成物の約０．５２％（wt/wt）を構成する、請求項３に記載の組成物。
【請求項８】
約１００μｇ〜約３００μｇのタナプロゲットを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記エチニルエストラジオールが前記組成物の約０．０３％〜約０．０５％（wt/wt）を構成する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記エチニルエストラジオールが前記組成物の約０．０３５％（wt/wt）を構成する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記エチニルエストラジオールがラクトース中の２％粉砕物である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記エチニルエストラジオールのラクトース中２％粉砕物が前記組成物の約１．７５％を構成する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
約２０μｇのエチニルエストラジオールを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
約２５℃までの温度および約６０％までの相対湿度において１ヶ月よりも長期間にわたって分解するのが約１％未満である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記温度が約５℃である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記微結晶セルロースが前記組成物の約３０％〜約５６％（wt/wt）を構成する、請求項２〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記微結晶セルロースが前記組成物の約５４％（wt/wt）を構成する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記無水ラクトースが前記組成物の約３０％〜約５６％（wt/wt）を構成する、請求項２〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記無水ラクトースが前記組成物の約３７％（wt/wt）を構成する、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記クロスカルメロースナトリウムが前記組成物の約２％〜約６％（wt/wt）を構成する、請求項２〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記クロスカルメロースナトリウムが前記組成物の約６％（wt/wt）を構成する、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記ステアリン酸マグネシウムが前記組成物の約０．２５％〜約０．５％（wt/wt）を構成する、請求項２〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記ステアリン酸マグネシウムが前記組成物の約０．２５％（wt/wt）を構成する、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
錠剤として処方される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記錠剤が約１００μｇ、２００μｇまたは３００μｇのタナプロゲットを含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記錠剤が約２０μｇのエチニルエストラジオールを含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
約０．１７５％（wt/wt）のミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容されるその塩、約０．０３５％（wt/wt）のエチニルエストラジオール、約５４．５％（wt/wt）の微結晶セルロース、約３７．３％（wt/wt）の無水ラクトース、約６％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウム、および約０．２５％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウムを含む、医薬組成物。
【請求項２８】
約０．３５％（wt/wt）のミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容されるその塩、約０．０３５％（wt/wt）のエチニルエストラジオール、約５４．４％（wt/wt）の微結晶セルロース、約３７．２％（wt/wt）の無水ラクトース、約６％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウム、および約０．２５％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウムを含む、医薬組成物。
【請求項２９】
約０．５２５％（wt/wt）のミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容されるその塩、約０．０３５％（wt/wt）のエチニルエストラジオール、約５４．３％（wt/wt）の微結晶セルロース、約３７．１％（wt/wt）の無水ラクトース、約６％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウム、および約０．２５％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウムを含む、医薬組成物。
【請求項３０】
（ａ）ミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容されるその塩、およびエチニルエストラジオールを混合する工程；および
（ｂ）工程（ａ）の産物を造粒する工程
を包含する、ミクロ化タナプロゲットまたはその薬学的に許容されるその塩を含む経口組成物を調製するためのプロセス。
【請求項３１】
工程（ａ）が、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、無水ラクトース、およびステアリン酸マグネシウムをさらに含む、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３２】
工程（ｂ）が乾式造粒である、請求項３０または請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記組成物を凝縮する工程、該組成物を粉砕する工程、またはそれらの組み合わせをさらに包含する、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記タナプロゲットの約９４％〜約１００％が１５分後に前記経口組成物から放出される、請求項３０〜３３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３５】
前記組成物が凝縮されて経口投与に適した錠剤へと圧縮される、請求項３０〜３４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３６】
前記錠剤がカプセル内に入れられる、請求項２５〜３４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３７】
請求項３５に記載の前記錠剤の１日投薬量単位、または請求項３６に記載の前記カプセルの１日投薬量単位を備える医薬キット。
【請求項３８】
(a)タナプロゲットおよびエチニルエストラジオールを含む処方物の１４〜２１回の１日投薬量単位である第一段階部；および
(b)経口の薬学的に許容されるプラセボの０〜７回の１日投薬量単位である第二段階部を備え、
該１日投薬量単位の総数が２８回である、薬学的に有用なキット。
【請求項３９】
抗プロゲスチンをさらに備える、請求項３８に記載のキット。
【請求項４０】
前記第一段階部が１４回の１日投薬量単位を含む、請求項３８または請求項３９に記載のキット。
【請求項４１】
前記第一段階部が１７回の１日投薬量単位を含む、請求項３８または請求項３９に記載のキット。
【請求項４２】
前記第一段階部が２１回の１日投薬量単位を含む、請求項３８または請求項３９に記載のキット。
【請求項４３】
前記処方物が約１００μｇ、２００μｇまたは３００μｇのタナプロゲットを含む、請求項３８〜４２のいずれか１項に記載のキット。
【請求項４４】
前記処方物が約２０μｇのエチニルエストラジオールを含む、請求項３８〜４３のいずれか１項に記載のキット。
【請求項４５】
出産年齢の女性に請求項１〜２９のいずれかに記載の組成物を投与する工程を包含する、避妊方法。
【請求項４６】
請求項１〜２９のいずれかに記載の組成物を必要とする女性に投与する工程を包含する、ホルモン置換療法。
【請求項４７】
出産年齢の女性に対する避妊対策またはホルモン置換療法を必要とする女性に対するホルモン置換療法の提供における同時使用、分割使用または連続使用のための組み合わせ調製物として、ミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容されるその塩、およびエチニルエストラジオールを含む製品。
【公表番号】特表２００８−５４３７５８（Ｐ２００８−５４３７５８Ａ）
【公表日】平成２０年１２月４日（２００８．１２．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１５８７８（Ｐ２００８−５１５８７８）
【出願日】平成１８年６月７日（２００６．６．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２２１５０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３５６３８
【国際公開日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１２月４日（２００８．１２．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月７日（２００６．６．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２２１５０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３５６３８
【国際公開日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]