エンタカポンの改良製造方法
本発明は、エンタカポンの製造の改良方法に関し、ここで当該製造方法は、（ｉ）弱酸触媒、及び溶媒の存在下、５０〜１１５℃の温度範囲内で、３−アルコキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドをＮ，Ｎ−ジエチルアミノシアノアセトアミドで反応させ、３−Ｏ−アルキル化（メチル又はエチル）エンタカポンを得ること、及び有機塩基、及び溶媒の存在下、２０〜６０℃の温度範囲内で、酸触媒で処理し、エンタカポンを得ること含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、エンタカポン（ＥＮＴＡＣＡＰＯＮＥ）の改良製造方法に関する。式（１）を有するエンタカポンは、強力な、及び特異的な末梢カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤である。時々、震せん麻痺として言及される、パーキンソン病の治療のためにレボドパ／カルビドパと組み合わせて使用される。エンタカポンは、筋肉制御を改善することによるレボドパ／カルビドパの効果を促進する。
【０００２】
本発明は、Ｒ＝エチル基である式（４）の新規中間体、及びその製造方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
式（１）のエンタカポンの製造は、２つの重要な中間体、すなわち、式（５）の３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド、及び式（３）のＮ，Ｎ−ジエチルアミノシアノアセトアミドによる、英国特許第２２００１０９号、及び米国特許第４９６３５９０号（１９８７、１９９０、Ｏｒｉｏｎ−Ｙｈｔｙｍａｅｏｙ（ＦＩ））において報告される。式（５）の化合物は、ピペリジン・アセテート、及び式（１）のエンタカポンを与える溶媒としての乾燥エタノールの存在下で、式（３）の化合物と縮合される。当該式（５）の３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドは、順々に、スキーム−１に記載のような酢酸、及び臭化水素酸を使用して、式（６）の３−メトキシ−４，ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドから製造された。
【０００４】
【化１】
【０００５】
上記特許は、立体化学又は多型を記載することなしに、式（１）のエンタカポンの製造方法を記載する。
【０００６】
次に、米国特許第５１３５９５０号（１９９２，ＯｒｉｏｎＯｒｉｏｎ−Ｙｈｔｙｍａｅｏｙ（ＦＩ））には、英国特許第２２００１０９に報告される反応から得られる当該混合物からＥ−異性体、及び多形−Ａを製造することについて、記載された。
【０００７】
結論によれば、この方法の主要な不利点は、反応時間が、約８４〜１１０時間の範囲と非常に長く、及び当該反応が、決して完全には進まないことである。
【０００８】
さらに、当該スキーム１の記載のように、式（６）の３−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒドから式（５）の中間体の製造は、繰り返して精製される必要があり、当該中間体の収率は、わずか約５５％である。したがって、当該最終生成物の収率もまた、非常に低い。
【０００９】
重要な原料の当該式（５）の３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドであるカテコール誘導体は、室温で保存中に、短時間で、当該最終生成物であるエンタカポンが産生することに起因して、その色をライトイエローからダークカラーへ変え、及び品質はバッチ間で変化し、及び収率と品質とには一貫性がない。それ故、この化合物の保存は、暗い部屋下、１５℃未満の如き特別な条件を必要とした。
【００１０】
加えて、文献で知られているように、当該カテコール誘導体は、空気酸化を被り、そして当該保存中の色の変化に貢献するキノン誘導体を与えることが知られている。
【００１１】
それ故、安定した最後から２番目の段階の中間体であって、室温で、長時間、十分に安定する当該中間体を見つけることが最重要であり、及び現在の経路において、約５８％の最終生成物であるエンタカポンの完全収率を改良することが、我々の目的であった。
【発明の開示】
【００１２】
それ故、本発明の主な目的は、式（１）のエンタカポンの製造のための改良方法を提供することである。
【００１３】
本発明の他の目的は、式（１）のエンタカポンの製造のための改良方法であって、グアヤコール誘導体である式（２）の３−アルコキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドを使用する当該方法、及びＲ＝メチル基又はエチル基である式（４）の生成物であって、当該グアヤコール誘導体でもあり、室温で安定する当該生成物を提供することである。２ヶ月の保存期間にわたり、色を変化させることは見出せない。
【００１４】
本発明のさらに他の目的は、当該反応時間を低減し、当該反応を完全に進ませ、その結果、当該方法を経済的にすることによる、式（１）のエンタカポンの製造のための改良方法を提供することである。
【００１５】
本発明のさらに他の目的は、式（５）の３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドの使用を避けることによる、式（１）のエンタカポンの製造のための改良方法を提供することである。
【００１６】
本発明のさらに他の目的は、式中Ｒがメチル基又はエチル基である式（４）の中間体を使用して、式（１）のエンタカポンの製造のための改良方法を提供することである。
【００１７】
本発明の他の目的は、式中Ｒ＝エチル基である式（４）の新規中間体を提供することである。
【００１８】
本発明の他の目的は、式中Ｒ＝メチル基又はエチル基である式（４）の新規中間体の製造方法を提供することである。
【００１９】
式中Ｒ＝メチル基である式（４）の化合物は、エンタカポン、すなわち；Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ（１９９３），２１，８１−９２における代謝物として知られるが、しかし、今までは、他の化学的方法により製造されてきた。さらに、式中Ｒ＝メチル基又はエチル基である式（４）の化合物は、今まで、エンタカポンの製造のための中間体として知られていなかった。
【００２０】
上記目的を達成するために、我々は、式（１）のエンタカポンの製造のための全く異なる戦略を発明した。
【００２１】
したがって、我々により、予想され、及び開発された当該方法は、スキーム２に示す反応を含む。
【００２２】
【化２】
【００２３】
したがって、本発明は、以下のステップを含む、式（１）のエンタカポンの製造のための改良方法を提供する。
【００２４】
当該ステップは、
（ｉ）式（２）の３−アルコキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドを、５０〜１１５℃の範囲の温度で、弱酸触媒及び溶媒の存在下、式（３）のＮ，Ｎ−ジエチルアミノシアノアセトアミドと反応させて、式中Ｒがメチル基又はエチル基である式（４）の中間体を得；
【００２５】
（ｉｉ）式（４）の３−Ｏ−アルキル化（メチル又はエチル）エンタカポンを、２０〜６０℃の範囲の温度で、有機塩基及び溶媒の存在下、酸触媒で処理して、当該式（１）の粗エンタカポンを得ること；
【００２６】
（ｉｉｉ）得られた粗エンタカポンを、溶媒又は混合溶媒を使用して精製すること、を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明の好ましい態様において、当該ステップ（ｉ）は、ピリジン、及びピペリジンの塩、例えば、ピペリジニウム・アセテート、ピペリジニウム・プロピオネート、及びピリジニウム・パラ・トルエン・スルホネートなどの存在下で、炭素（Ｃ１〜Ｃ５）を有するアルコール、及びトルエンの如き溶媒を使用して実施される。このステップで使用される反応温度は、好ましくは７５〜１１０℃、及びさらに好ましくは１１０〜１１５℃の範囲とされ得る。使用され得る当該溶媒は、イソプロピル・アルコール、エタノール、ｎ−ブタノール、及びトルエンなどから選択される。
【００２８】
我々は、式中Ｒ＝メチル基又はエチル基である式（４）の中間体が２つの異性体中に存在することを観察した。我々は、式中Ｒ＝メチル基である化合物についての異性体を分離できたけれども、繰り返し、最善の努力をしたにもかかわらず、式中Ｒ＝エチル基である化合物の異性体を分離できなかった。
【００２９】
しかしながら、当該異性体の非分離体は、当該式（１）のエンタカポンへの変換についての式中Ｒ＝メチル基又はエチル基である式（４）の化合物の当該変換に影響を与えないことに留意するべきである。
【００３０】
本発明の他の重要な態様は、式中Ｒ＝メチル基又はエチル基であり、シアノ基を有する式（４）の中間体が、弱酸性、及び塩基性条件でさえ、対応するアミド又は酸へ変換できる加水分解の影響を非常に受けやすいことであり、そして続いて、我々は、式（２）の出発物質を入手し得るが、脱アルキル化の入念な設計、及び遂行によって、２５〜５０℃の室温で反応を実施することにより、良い収率で、エンタカポンを入手し得る。
【００３１】
本発明の他の態様は、式（２）、及び式（３）の縮合の反応時間が、わずか１７時間であり、当該反応が完全に進み、その結果、収率が８６％まで増大することである。２つの段階にわたる、式（２）の化合物からの全収率は、８０％である。
【００３２】
本発明の他の態様は、式中Ｒ＝メチル基又はエチル基である式（４）の中間体が、安定であり、及び、通常の保存条件の間、色の変化が生じないことである。
【００３３】
本発明の他の態様は、当該ステップ（ｉｉ）が、通常高い温度必要とする脱アルキル化について、目下、２５〜５０℃の範囲で実施されることである。当該使用され得る溶媒は、クロロホルム、メチレン・ジクロライド、及びエチレン・ジクロライド、及びテトラヒドロフランなどから選択される。
【００３４】
当該粗エンタカポンの精製のために使用される溶媒は、トルエン、イソプロピル・アルコール、メタノール、及びアセトン、又はそれらの混合物から選択され得る。
【００３５】
本発明の方法の詳細は、単に実例として提供する以下の実施例に記載され、そしてそれ故、本発明の範囲を限定して解釈すべきではない。
【実施例】
【００３６】
実施例１
ステップ１：Ｒ＝エチル基である、式（４）のＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの製造
【化３】
【００３７】
式中Ｒ＝エチル基である式（２）の３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドの２０ｇ（０．０９４７モル）、及び式（３）のＮ，Ｎ−ジエチルアミノシアノアセトアミドの１４．６ｇ（０．１０４２）、酢酸の３．１３ｇ、及びピペリジンの４．４５ｇを、トルエン２００ｍｌとともにチャージし、そして、１５時間、共沸性の、水の連続除去をしながら、約１００〜１１５℃の還流温度まで加熱した。当該反応終了後、当該反応混合物を、２０〜３０ｍｌの量まで濃縮し、希塩酸、及び冷水の２００ｍｌ中に急冷し、６０分間撹拌する。当該沈殿固形物を、ろ過し、そして乾燥し、３０ｇ（９５％）得た、ここで当該ＨＰＬＣ純度は、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの９４％（異性体を含む）である。当該製造物は、次の段階へ直接それ自体で使用される。ＭＲ＝１１０．１−１１７．２℃
【００３８】
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミド（エンタカポン）の製造
【化４】
【００３９】
上記ステップ１に記載の方法より入手された、式中Ｒ＝エチル基である式（４）のＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの５ｇ（０．０１５０モル）を、ジクロロメタンの５０ｍｌとともにピリジンの１２．５ｍｌでチャージし、撹拌し、０〜５℃まで冷却し、当該温度を５℃未満に保ちながらゆっくりと塩化アルミニウム１０ｇ（０．７５１ｍ）をチャージし、３０分間、０〜５℃で撹拌した。３０分間維持後、当該反応混合物を、ゆっくりと４０〜４５℃に温度を上げ、そしてその温度で、５０時間、撹拌した。反応完了後、当該溶媒を除去し、１０ｍｌの残留量を得て、そして、希塩酸、及び冷水（５０ｍｌ）中で急冷し、そして、３０分間、撹拌した。当該形成された生成物をろ過し、そして乾燥した。当該乾燥重量は、４ｇ（８７．３％）（約９３．２５％のＨＰＬＣ純度を有する。）である。それを、溶媒としてメタノール、及びトルエンを使用して精製し、９９．５％のＨＰＬＣ純度、及び報告されたスペクトルとのＩＲマッチングを有する、純生成物のエンタカポンを得た。
【００４０】
ＭＲ；１６２〜１６３℃
ＨＰＬＣ＝９９．７６％
ＰＭＲ＝２００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ値；１．２６（ｍ，６Ｈ），３．４９（ｑ，４Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．９０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．０１），７．９９（１Ｈ，Ｊ＝０．０１）．
ＭＳ＝Ｍ／Ｚ＝３０６．４（Ｍ＋１），
【００４１】
実施例２
ステップ１：Ｒ＝メチル基である、式（４）のＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの製造
【化５】
【００４２】
式中Ｒ＝メチル基である、式（２）の３−メトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドの２５ｇ（０．１２６モル）、及び式（３）のＮ，Ｎ−ジエチルアミノシアノアセトアミドの２２．２ｇ（０．１５８モル）、酢酸の４．１８ｇ、及びピペリジンの５．９４ｇを、トルエン２５０ｍｌとともに、チャージし、そして、約１０５〜１１０℃の還流温度まで加熱し、そして、１５時間、共沸性で、水を除去した。当該反応混合物を、濃縮し、希塩酸、及び冷水の３７５ｍｌ中で急冷し、３時間撹拌する。当該沈殿固形物を、ろ過し、そして乾燥し、ＨＰＬＣ純度が９４．２％（異性体を含む。）であり、及び次の段階で直接それ自体で使用される、当該Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドを有する３６ｇ（８８．９５％）を得た。
【００４３】
少量のサンプルを精製し、結晶形メタノールにより、純粋な単一の異性体（ＨＰＬＣ）を得た。当該純生成物は、以下の特徴を有する。
【００４４】
ＨＰＬＣ純度：９９．６３％
ＭＲ；１３０〜１３２℃
ＩＲ：（Ｃｍ−１）：２２０４（−ＣＮ），１６３７（−Ｃ＝Ｏ），
ＰＭＲ（２００ＭＨｚ），δ値；１．２８（ｍ，６Ｈ），３．４９（ｑ，４Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），７．６０８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．０１），７．９８（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝０．０１），
ＭＳ＝Ｍ／Ｚ＝３２０．２（Ｍ＋１）
【００４５】
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミド（エンタカポン）の製造
【化６】
【００４６】
実施例２のステップ１に記載の方法より入手された式中Ｒ＝メチル基である、式（４）のＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミド（２０ｇ）（０．０６２モル）を、ジクロロメタンの１２０ｍｌとともに、ピリジンの５０ｍｌでチャージし、そして撹拌し、そして０〜５℃まで冷却し、そして当該温度を５℃未満に保ちながらゆっくりと塩化アルミニウム３２ｇ（０．２３９モル）をチャージし、３０分間、０〜５℃で撹拌した。３０分間維持後、当該反応混合物を、ゆっくりと室温の４０〜４５℃まで上げ、そして、２時間、撹拌した。当該塩化メチレン（ジクロロメタン）を除去した後、当該反応物を、希塩酸、及び氷水（５０ｍｌ）中で急冷し、そして、６０分間、撹拌した。当該形成された生成物を、ろ過し、そして乾燥した。当該乾燥重量は、約９４．４２％のＨＰＬＣ純度を有する１８ｇ（９４．１％）である。
【００４７】
９９．５％のＨＰＬＣ純度を有する純生成物としてのエンタカポンを得るための溶媒として、メタノール、及びトルエンを使用して、精製した。それは、実施例１（ステップ２）から得た生成物とあらゆる点で一致する。
【００４８】
本発明の利点
本発明の方法は、低減した反応時間として単純で、及び経済的であり、及び当該反応は、完全に進む。
【００４９】
本発明の方法は、式（５）の３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドの使用を避ける。
【００５０】
本発明の方法は、式中Ｒ＝エチル基の式（４）の新規中間体をもたらす。
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、エンタカポン（ＥＮＴＡＣＡＰＯＮＥ）の改良製造方法に関する。式（１）を有するエンタカポンは、強力な、及び特異的な末梢カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤である。時々、震せん麻痺として言及される、パーキンソン病の治療のためにレボドパ／カルビドパと組み合わせて使用される。エンタカポンは、筋肉制御を改善することによるレボドパ／カルビドパの効果を促進する。
【０００２】
本発明は、Ｒ＝エチル基である式（４）の新規中間体、及びその製造方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
式（１）のエンタカポンの製造は、２つの重要な中間体、すなわち、式（５）の３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド、及び式（３）のＮ，Ｎ−ジエチルアミノシアノアセトアミドによる、英国特許第２２００１０９号、及び米国特許第４９６３５９０号（１９８７、１９９０、Ｏｒｉｏｎ−Ｙｈｔｙｍａｅｏｙ（ＦＩ））において報告される。式（５）の化合物は、ピペリジン・アセテート、及び式（１）のエンタカポンを与える溶媒としての乾燥エタノールの存在下で、式（３）の化合物と縮合される。当該式（５）の３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドは、順々に、スキーム−１に記載のような酢酸、及び臭化水素酸を使用して、式（６）の３−メトキシ−４，ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドから製造された。
【０００４】
【化１】
【０００５】
上記特許は、立体化学又は多型を記載することなしに、式（１）のエンタカポンの製造方法を記載する。
【０００６】
次に、米国特許第５１３５９５０号（１９９２，ＯｒｉｏｎＯｒｉｏｎ−Ｙｈｔｙｍａｅｏｙ（ＦＩ））には、英国特許第２２００１０９に報告される反応から得られる当該混合物からＥ−異性体、及び多形−Ａを製造することについて、記載された。
【０００７】
結論によれば、この方法の主要な不利点は、反応時間が、約８４〜１１０時間の範囲と非常に長く、及び当該反応が、決して完全には進まないことである。
【０００８】
さらに、当該スキーム１の記載のように、式（６）の３−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒドから式（５）の中間体の製造は、繰り返して精製される必要があり、当該中間体の収率は、わずか約５５％である。したがって、当該最終生成物の収率もまた、非常に低い。
【０００９】
重要な原料の当該式（５）の３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドであるカテコール誘導体は、室温で保存中に、短時間で、当該最終生成物であるエンタカポンが産生することに起因して、その色をライトイエローからダークカラーへ変え、及び品質はバッチ間で変化し、及び収率と品質とには一貫性がない。それ故、この化合物の保存は、暗い部屋下、１５℃未満の如き特別な条件を必要とした。
【００１０】
加えて、文献で知られているように、当該カテコール誘導体は、空気酸化を被り、そして当該保存中の色の変化に貢献するキノン誘導体を与えることが知られている。
【００１１】
それ故、安定した最後から２番目の段階の中間体であって、室温で、長時間、十分に安定する当該中間体を見つけることが最重要であり、及び現在の経路において、約５８％の最終生成物であるエンタカポンの完全収率を改良することが、我々の目的であった。
【発明の開示】
【００１２】
それ故、本発明の主な目的は、式（１）のエンタカポンの製造のための改良方法を提供することである。
【００１３】
本発明の他の目的は、式（１）のエンタカポンの製造のための改良方法であって、グアヤコール誘導体である式（２）の３−アルコキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドを使用する当該方法、及びＲ＝メチル基又はエチル基である式（４）の生成物であって、当該グアヤコール誘導体でもあり、室温で安定する当該生成物を提供することである。２ヶ月の保存期間にわたり、色を変化させることは見出せない。
【００１４】
本発明のさらに他の目的は、当該反応時間を低減し、当該反応を完全に進ませ、その結果、当該方法を経済的にすることによる、式（１）のエンタカポンの製造のための改良方法を提供することである。
【００１５】
本発明のさらに他の目的は、式（５）の３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドの使用を避けることによる、式（１）のエンタカポンの製造のための改良方法を提供することである。
【００１６】
本発明のさらに他の目的は、式中Ｒがメチル基又はエチル基である式（４）の中間体を使用して、式（１）のエンタカポンの製造のための改良方法を提供することである。
【００１７】
本発明の他の目的は、式中Ｒ＝エチル基である式（４）の新規中間体を提供することである。
【００１８】
本発明の他の目的は、式中Ｒ＝メチル基又はエチル基である式（４）の新規中間体の製造方法を提供することである。
【００１９】
式中Ｒ＝メチル基である式（４）の化合物は、エンタカポン、すなわち；Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ（１９９３），２１，８１−９２における代謝物として知られるが、しかし、今までは、他の化学的方法により製造されてきた。さらに、式中Ｒ＝メチル基又はエチル基である式（４）の化合物は、今まで、エンタカポンの製造のための中間体として知られていなかった。
【００２０】
上記目的を達成するために、我々は、式（１）のエンタカポンの製造のための全く異なる戦略を発明した。
【００２１】
したがって、我々により、予想され、及び開発された当該方法は、スキーム２に示す反応を含む。
【００２２】
【化２】
【００２３】
したがって、本発明は、以下のステップを含む、式（１）のエンタカポンの製造のための改良方法を提供する。
【００２４】
当該ステップは、
（ｉ）式（２）の３−アルコキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドを、５０〜１１５℃の範囲の温度で、弱酸触媒及び溶媒の存在下、式（３）のＮ，Ｎ−ジエチルアミノシアノアセトアミドと反応させて、式中Ｒがメチル基又はエチル基である式（４）の中間体を得；
【００２５】
（ｉｉ）式（４）の３−Ｏ−アルキル化（メチル又はエチル）エンタカポンを、２０〜６０℃の範囲の温度で、有機塩基及び溶媒の存在下、酸触媒で処理して、当該式（１）の粗エンタカポンを得ること；
【００２６】
（ｉｉｉ）得られた粗エンタカポンを、溶媒又は混合溶媒を使用して精製すること、を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明の好ましい態様において、当該ステップ（ｉ）は、ピリジン、及びピペリジンの塩、例えば、ピペリジニウム・アセテート、ピペリジニウム・プロピオネート、及びピリジニウム・パラ・トルエン・スルホネートなどの存在下で、炭素（Ｃ１〜Ｃ５）を有するアルコール、及びトルエンの如き溶媒を使用して実施される。このステップで使用される反応温度は、好ましくは７５〜１１０℃、及びさらに好ましくは１１０〜１１５℃の範囲とされ得る。使用され得る当該溶媒は、イソプロピル・アルコール、エタノール、ｎ−ブタノール、及びトルエンなどから選択される。
【００２８】
我々は、式中Ｒ＝メチル基又はエチル基である式（４）の中間体が２つの異性体中に存在することを観察した。我々は、式中Ｒ＝メチル基である化合物についての異性体を分離できたけれども、繰り返し、最善の努力をしたにもかかわらず、式中Ｒ＝エチル基である化合物の異性体を分離できなかった。
【００２９】
しかしながら、当該異性体の非分離体は、当該式（１）のエンタカポンへの変換についての式中Ｒ＝メチル基又はエチル基である式（４）の化合物の当該変換に影響を与えないことに留意するべきである。
【００３０】
本発明の他の重要な態様は、式中Ｒ＝メチル基又はエチル基であり、シアノ基を有する式（４）の中間体が、弱酸性、及び塩基性条件でさえ、対応するアミド又は酸へ変換できる加水分解の影響を非常に受けやすいことであり、そして続いて、我々は、式（２）の出発物質を入手し得るが、脱アルキル化の入念な設計、及び遂行によって、２５〜５０℃の室温で反応を実施することにより、良い収率で、エンタカポンを入手し得る。
【００３１】
本発明の他の態様は、式（２）、及び式（３）の縮合の反応時間が、わずか１７時間であり、当該反応が完全に進み、その結果、収率が８６％まで増大することである。２つの段階にわたる、式（２）の化合物からの全収率は、８０％である。
【００３２】
本発明の他の態様は、式中Ｒ＝メチル基又はエチル基である式（４）の中間体が、安定であり、及び、通常の保存条件の間、色の変化が生じないことである。
【００３３】
本発明の他の態様は、当該ステップ（ｉｉ）が、通常高い温度必要とする脱アルキル化について、目下、２５〜５０℃の範囲で実施されることである。当該使用され得る溶媒は、クロロホルム、メチレン・ジクロライド、及びエチレン・ジクロライド、及びテトラヒドロフランなどから選択される。
【００３４】
当該粗エンタカポンの精製のために使用される溶媒は、トルエン、イソプロピル・アルコール、メタノール、及びアセトン、又はそれらの混合物から選択され得る。
【００３５】
本発明の方法の詳細は、単に実例として提供する以下の実施例に記載され、そしてそれ故、本発明の範囲を限定して解釈すべきではない。
【実施例】
【００３６】
実施例１
ステップ１：Ｒ＝エチル基である、式（４）のＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの製造
【化３】
【００３７】
式中Ｒ＝エチル基である式（２）の３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドの２０ｇ（０．０９４７モル）、及び式（３）のＮ，Ｎ−ジエチルアミノシアノアセトアミドの１４．６ｇ（０．１０４２）、酢酸の３．１３ｇ、及びピペリジンの４．４５ｇを、トルエン２００ｍｌとともにチャージし、そして、１５時間、共沸性の、水の連続除去をしながら、約１００〜１１５℃の還流温度まで加熱した。当該反応終了後、当該反応混合物を、２０〜３０ｍｌの量まで濃縮し、希塩酸、及び冷水の２００ｍｌ中に急冷し、６０分間撹拌する。当該沈殿固形物を、ろ過し、そして乾燥し、３０ｇ（９５％）得た、ここで当該ＨＰＬＣ純度は、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの９４％（異性体を含む）である。当該製造物は、次の段階へ直接それ自体で使用される。ＭＲ＝１１０．１−１１７．２℃
【００３８】
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミド（エンタカポン）の製造
【化４】
【００３９】
上記ステップ１に記載の方法より入手された、式中Ｒ＝エチル基である式（４）のＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの５ｇ（０．０１５０モル）を、ジクロロメタンの５０ｍｌとともにピリジンの１２．５ｍｌでチャージし、撹拌し、０〜５℃まで冷却し、当該温度を５℃未満に保ちながらゆっくりと塩化アルミニウム１０ｇ（０．７５１ｍ）をチャージし、３０分間、０〜５℃で撹拌した。３０分間維持後、当該反応混合物を、ゆっくりと４０〜４５℃に温度を上げ、そしてその温度で、５０時間、撹拌した。反応完了後、当該溶媒を除去し、１０ｍｌの残留量を得て、そして、希塩酸、及び冷水（５０ｍｌ）中で急冷し、そして、３０分間、撹拌した。当該形成された生成物をろ過し、そして乾燥した。当該乾燥重量は、４ｇ（８７．３％）（約９３．２５％のＨＰＬＣ純度を有する。）である。それを、溶媒としてメタノール、及びトルエンを使用して精製し、９９．５％のＨＰＬＣ純度、及び報告されたスペクトルとのＩＲマッチングを有する、純生成物のエンタカポンを得た。
【００４０】
ＭＲ；１６２〜１６３℃
ＨＰＬＣ＝９９．７６％
ＰＭＲ＝２００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ値；１．２６（ｍ，６Ｈ），３．４９（ｑ，４Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．９０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．０１），７．９９（１Ｈ，Ｊ＝０．０１）．
ＭＳ＝Ｍ／Ｚ＝３０６．４（Ｍ＋１），
【００４１】
実施例２
ステップ１：Ｒ＝メチル基である、式（４）のＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの製造
【化５】
【００４２】
式中Ｒ＝メチル基である、式（２）の３−メトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドの２５ｇ（０．１２６モル）、及び式（３）のＮ，Ｎ−ジエチルアミノシアノアセトアミドの２２．２ｇ（０．１５８モル）、酢酸の４．１８ｇ、及びピペリジンの５．９４ｇを、トルエン２５０ｍｌとともに、チャージし、そして、約１０５〜１１０℃の還流温度まで加熱し、そして、１５時間、共沸性で、水を除去した。当該反応混合物を、濃縮し、希塩酸、及び冷水の３７５ｍｌ中で急冷し、３時間撹拌する。当該沈殿固形物を、ろ過し、そして乾燥し、ＨＰＬＣ純度が９４．２％（異性体を含む。）であり、及び次の段階で直接それ自体で使用される、当該Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドを有する３６ｇ（８８．９５％）を得た。
【００４３】
少量のサンプルを精製し、結晶形メタノールにより、純粋な単一の異性体（ＨＰＬＣ）を得た。当該純生成物は、以下の特徴を有する。
【００４４】
ＨＰＬＣ純度：９９．６３％
ＭＲ；１３０〜１３２℃
ＩＲ：（Ｃｍ−１）：２２０４（−ＣＮ），１６３７（−Ｃ＝Ｏ），
ＰＭＲ（２００ＭＨｚ），δ値；１．２８（ｍ，６Ｈ），３．４９（ｑ，４Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），７．６０８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．０１），７．９８（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝０．０１），
ＭＳ＝Ｍ／Ｚ＝３２０．２（Ｍ＋１）
【００４５】
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミド（エンタカポン）の製造
【化６】
【００４６】
実施例２のステップ１に記載の方法より入手された式中Ｒ＝メチル基である、式（４）のＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミド（２０ｇ）（０．０６２モル）を、ジクロロメタンの１２０ｍｌとともに、ピリジンの５０ｍｌでチャージし、そして撹拌し、そして０〜５℃まで冷却し、そして当該温度を５℃未満に保ちながらゆっくりと塩化アルミニウム３２ｇ（０．２３９モル）をチャージし、３０分間、０〜５℃で撹拌した。３０分間維持後、当該反応混合物を、ゆっくりと室温の４０〜４５℃まで上げ、そして、２時間、撹拌した。当該塩化メチレン（ジクロロメタン）を除去した後、当該反応物を、希塩酸、及び氷水（５０ｍｌ）中で急冷し、そして、６０分間、撹拌した。当該形成された生成物を、ろ過し、そして乾燥した。当該乾燥重量は、約９４．４２％のＨＰＬＣ純度を有する１８ｇ（９４．１％）である。
【００４７】
９９．５％のＨＰＬＣ純度を有する純生成物としてのエンタカポンを得るための溶媒として、メタノール、及びトルエンを使用して、精製した。それは、実施例１（ステップ２）から得た生成物とあらゆる点で一致する。
【００４８】
本発明の利点
本発明の方法は、低減した反応時間として単純で、及び経済的であり、及び当該反応は、完全に進む。
【００４９】
本発明の方法は、式（５）の３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドの使用を避ける。
【００５０】
本発明の方法は、式中Ｒ＝エチル基の式（４）の新規中間体をもたらす。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（１）：
【化１】
により表されるエンタカポンの改良製造方法であって、以下のステップ：
（ｉ）式（２）の３−アルコキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドを、５０〜１１５℃の範囲の温度で、弱酸触媒及び溶媒の存在下、式（３）のＮ，Ｎ−ジエチルアミノシアノアセトアミドと反応させて、式中Ｒがメチル基又はエチル基である式（４）の中間体を得；
（ｉｉ）式中Ｒ＝メチル基又はエチル基である式（４）の３−Ｏ−アルキル化（メチル又はエチル）エンタカポンを、２０〜６０℃の範囲の温度で、有機塩基及び溶媒の存在下、酸触媒で処理して、式（１）の粗エンタカポンを得ること；そして所望により、
（ｉｉｉ）得られた粗エンタカポンを、溶媒又は混合溶媒を使用して精製する；
を含む前記改良製造方法。
【請求項２】
前記ステップ（ｉ）で使用される溶媒が、炭素（Ｃ１〜Ｃ５）を有するアルコール、及びトルエンの如き溶媒から選択される、請求項１に記載の改良製造方法。
【請求項３】
前記ステップ（ｉ）が、ピリジン、及びピペリジンの塩、例えば、ピペリジン・アセテート、及びピペリジン・プロピオネート、ピリジニウム・アセテート、及びピリジニウム・プロピオネート、及びピリジニウム・パラ・トルエン・スルホネートなどの存在下で実施される、請求項１又は２に記載の改良製造方法。
【請求項４】
前記ステップ（ｉ）で使用される反応温度が、６０〜１１５℃、好ましくは７５〜１１０℃の範囲である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の改良製造方法。
【請求項５】
前記ステップ（ｉ）で使用される溶媒が、イソプロピル・アルコール、エタノール、ｎ−ブタノール、及びトルエンなどから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の改良製造方法。
【請求項６】
前記式（２）及び前記式（３）の縮合のための反応時間が、１５〜２５時間の範囲である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の改良製造方法。
【請求項７】
前記ステップ（ｉｉ）の反応温度が、２５〜５０℃の範囲である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の改良製造方法。
【請求項８】
前記ステップ（ｉｉ）で使用される塩素化溶媒が、クロロホルム、メチレン・ジクロライド、及びエチレン・ジクロライド、及びテトラヒドロフランなどから選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の改良製造方法。
【請求項９】
前記ステップ（ｉｉ）における精製のために使用される溶媒が、トルエン、イソプロピルアルコール、及びメタノール、及びトルエン、又はそれらの混合物から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の改良製造方法。
【請求項１０】
式中Ｒがエチル基である、前記式（４）の新規中間体。
【請求項１１】
式中Ｒがメチル基又はエチル基である式（４）の中間体の製造方法であって、以下のステップ：
（ｉ）式中Ｒ＝メチル基又はエチル基である式（２）の化合物を、５０〜１１５℃の範囲の温度で、弱酸触媒及び溶媒の存在下、式（３）のＮ，Ｎ−ジエチルアミノシアノアセトアミドと反応させて、式中Ｒがメチル基又はエチル基である前記式（４）の中間体を得ること、
を含む前記製造方法。
【請求項１２】
前記ステップ（ｉ）で使用される溶媒が、炭素（Ｃ１〜Ｃ５）を有するアルコール、及びトルエンの如き溶媒から選択される、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
前記ステップ（ｉ）が、ピリジン、及びピペリジンの塩、例えば、アセテート、及びプロピオネート、及びパラ・トルエン・スルホネートなどの存在下で実施される、請求項１１又は１２に記載の改良製造方法。
【請求項１４】
前記ステップ（ｉ）で使用される反応温度が、６０〜１１５℃、そしてより好ましくは１００〜１１０℃の範囲である、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１５】
前記ステップ（ｉ）で使用される溶媒が、炭素（Ｃ１〜Ｃ５）を有するアルコール、及びトルエンの如きプロトン溶媒から選択される、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の改良製造方法。
【請求項１６】
前記ステップ（ｉ）が、ピリジン、及びピペリジンの塩、例えば、ピペリジン・アセテート、及びピペリジン・プロピオネート、ピリジニウム・アセテート、及びピリジニウム・プロピオネート、及びピリジニウム・プロピオネート、及びピリジニウム・パラ・トルエン・スルホネートなどの存在下で実施される、請求項１１又は１４に記載の改良製造方法。
【請求項１】
以下の式（１）：
【化１】
により表されるエンタカポンの改良製造方法であって、以下のステップ：
（ｉ）式（２）の３−アルコキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドを、５０〜１１５℃の範囲の温度で、弱酸触媒及び溶媒の存在下、式（３）のＮ，Ｎ−ジエチルアミノシアノアセトアミドと反応させて、式中Ｒがメチル基又はエチル基である式（４）の中間体を得；
（ｉｉ）式中Ｒ＝メチル基又はエチル基である式（４）の３−Ｏ−アルキル化（メチル又はエチル）エンタカポンを、２０〜６０℃の範囲の温度で、有機塩基及び溶媒の存在下、酸触媒で処理して、式（１）の粗エンタカポンを得ること；そして所望により、
（ｉｉｉ）得られた粗エンタカポンを、溶媒又は混合溶媒を使用して精製する；
を含む前記改良製造方法。
【請求項２】
前記ステップ（ｉ）で使用される溶媒が、炭素（Ｃ１〜Ｃ５）を有するアルコール、及びトルエンの如き溶媒から選択される、請求項１に記載の改良製造方法。
【請求項３】
前記ステップ（ｉ）が、ピリジン、及びピペリジンの塩、例えば、ピペリジン・アセテート、及びピペリジン・プロピオネート、ピリジニウム・アセテート、及びピリジニウム・プロピオネート、及びピリジニウム・パラ・トルエン・スルホネートなどの存在下で実施される、請求項１又は２に記載の改良製造方法。
【請求項４】
前記ステップ（ｉ）で使用される反応温度が、６０〜１１５℃、好ましくは７５〜１１０℃の範囲である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の改良製造方法。
【請求項５】
前記ステップ（ｉ）で使用される溶媒が、イソプロピル・アルコール、エタノール、ｎ−ブタノール、及びトルエンなどから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の改良製造方法。
【請求項６】
前記式（２）及び前記式（３）の縮合のための反応時間が、１５〜２５時間の範囲である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の改良製造方法。
【請求項７】
前記ステップ（ｉｉ）の反応温度が、２５〜５０℃の範囲である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の改良製造方法。
【請求項８】
前記ステップ（ｉｉ）で使用される塩素化溶媒が、クロロホルム、メチレン・ジクロライド、及びエチレン・ジクロライド、及びテトラヒドロフランなどから選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の改良製造方法。
【請求項９】
前記ステップ（ｉｉ）における精製のために使用される溶媒が、トルエン、イソプロピルアルコール、及びメタノール、及びトルエン、又はそれらの混合物から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の改良製造方法。
【請求項１０】
式中Ｒがエチル基である、前記式（４）の新規中間体。
【請求項１１】
式中Ｒがメチル基又はエチル基である式（４）の中間体の製造方法であって、以下のステップ：
（ｉ）式中Ｒ＝メチル基又はエチル基である式（２）の化合物を、５０〜１１５℃の範囲の温度で、弱酸触媒及び溶媒の存在下、式（３）のＮ，Ｎ−ジエチルアミノシアノアセトアミドと反応させて、式中Ｒがメチル基又はエチル基である前記式（４）の中間体を得ること、
を含む前記製造方法。
【請求項１２】
前記ステップ（ｉ）で使用される溶媒が、炭素（Ｃ１〜Ｃ５）を有するアルコール、及びトルエンの如き溶媒から選択される、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
前記ステップ（ｉ）が、ピリジン、及びピペリジンの塩、例えば、アセテート、及びプロピオネート、及びパラ・トルエン・スルホネートなどの存在下で実施される、請求項１１又は１２に記載の改良製造方法。
【請求項１４】
前記ステップ（ｉ）で使用される反応温度が、６０〜１１５℃、そしてより好ましくは１００〜１１０℃の範囲である、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１５】
前記ステップ（ｉ）で使用される溶媒が、炭素（Ｃ１〜Ｃ５）を有するアルコール、及びトルエンの如きプロトン溶媒から選択される、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の改良製造方法。
【請求項１６】
前記ステップ（ｉ）が、ピリジン、及びピペリジンの塩、例えば、ピペリジン・アセテート、及びピペリジン・プロピオネート、ピリジニウム・アセテート、及びピリジニウム・プロピオネート、及びピリジニウム・プロピオネート、及びピリジニウム・パラ・トルエン・スルホネートなどの存在下で実施される、請求項１１又は１４に記載の改良製造方法。
【公表番号】特表２００７−５２７８４７（Ｐ２００７−５２７８４７Ａ）
【公表日】平成１９年１０月４日（２００７．１０．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５１２７１３（Ｐ２００５−５１２７１３）
【出願日】平成１５年１２月２９日（２００３．１２．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＮ２００３／０００４０１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０６３６９３
【国際公開日】平成１７年７月１４日（２００５．７．１４）
【出願人】（５０６２２０５４２）スベン ライフ サイエンシズ リミティド (1)
【住所又は居所原語表記】７，エスディーイー セレーネ チェンバース
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１０月４日（２００７．１０．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１２月２９日（２００３．１２．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＮ２００３／０００４０１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０６３６９３
【国際公開日】平成１７年７月１４日（２００５．７．１４）
【出願人】（５０６２２０５４２）スベン ライフ サイエンシズ リミティド (1)
【住所又は居所原語表記】７，エスディーイー セレーネ チェンバース
【Ｆターム（参考）】
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