オキシインドールジオキサン誘導体の合成において適当な中間体である化合物の合成法
本発明は、シナプス後ドーパミンＤ２受容体でドーパミン自己受容体アゴニストおよび部分アゴニストとして活性を有する式Ｄで示される化合物の製造方法を提供する。この化合物は、ドーパミン作動性障害、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、パーキンソン病、トゥレット症候群、高プロラクチン血症、および薬物依存症の治療に有用である（式Ｉ）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００６年５月２５日に出願した米国仮特許出願番号６０／８０８,３９４（その全体が出典明示により本明細書の一部を構成する）に基づく優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、シナプス後ドーパミンＤ2受容体でのドーパミン自己受容体アゴニストおよび部分アゴニストとして有用な化合物およびその誘導体の合成方法、ならびにその中間体に関する。
【背景技術】
【０００３】
統合失調症の臨床的処置は、長い間、統合失調症が、特に側坐核（中脳辺縁ドーパミン系）のような辺縁脳構造における、ドーパミン作動性神経伝達の機能亢進の結果であるという統合失調症のドーパミン仮説によって定義されてきた。実際に、統合失調症の陽性症状（幻覚、妄想、思考障害）は、ドーパミン受容体を遮断する神経遮断薬で成功裏に処置される。しかしながら、かかる処置は、黒質線条体ドーパミン受容体の遮断に起因する運動障害またはジスキネジア（錐体外路副作用）の発生を伴う。加えて、神経遮断薬は、中脳皮質ドーパミン系における神経伝達の相対的な活動低下に関連し、ドーパミンアゴニストによる処置に反応する統合失調症の陰性症状（引きこもり、無快感症、会話の貧困）を処置しない。
【０００４】
ドーパミン自己受容体アゴニストで抗精神病活性を誘発する試みは成功している（非特許文献１；非特許文献２）。最近、ドーパミンＤ２受容体での固有活性を決定する方法が公表された［非特許文献３］。報告されているように、固有活性は、該受容体の「低親和性アゴニスト」（ＬｏｗＡｇ）状態および該受容体の「高親和性アゴニスト」（ＨｉｇｈＡｇ）状態の比、すなわち、ＬｏｗＡｇ／ＨｉｇｈＡｇを用いて予想される。これらの比は、化合物の抗精神病作用を発揮する能力を特徴付ける、所定の化合物についてのアゴニスト、部分アゴニスト、およびアンタゴニスト活性と相関する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Corsini et al., Adv. Biochem. Psychopharmacol. 16, 645-648, 1977
【非特許文献２】Tamminga et al., Psychiatry 398-402, 1986
【非特許文献３】Lahti et al., Mol. Pharm. 42, 432-438, (1993)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ドーパミン自己受容体アゴニストは、ニューロン発火の減少ならびにドーパミン合成および放出の阻害によりドーパミン作動性神経伝達の機能的アンタゴニズムを生じる。ドーパミン自己受容体アゴニストはシナプス後ドーパミン受容体での部分アゴニストであるので、それらは、ジスキネジアの発生を予防するのに十分な残留レベルの刺激をもたらす。実際に、部分アゴニストは、所定の組織または脳領域においてドーパミン作動性刺激のレベルに応じてアゴニストまたはアンタゴニストとして機能する能力を有しており、したがって、統合失調症の陽性症状および陰性症状の両者に対して効果があると考えられる。かくして、新規ドーパミン部分アゴニストは、統合失調症および関連障害の処置にとって重要である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本明細書に記載するとおり、本発明は、シナプス後ドーパミンＤ2受容体でドーパミン自己受容体アゴニストおよび部分アゴニストとして活性を有する化合物の製造方法を提供する。これらの化合物は、統合失調症、統合失調感情障害、パーキンソン病、トゥレット症候群、高プロラクチン血症および薬物依存症のようなドーパミン作動性障害の治療に有用である。かかる化合物としては、式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩が挙げられる：
【化１】
（式中、
Ｒaは、−(ＣＨ2)nフェニルであり；
ｎは、１または２である）。
【０００８】
本発明はまた、かかる化合物の製造に有用な合成中間体を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
特定の実施態様の詳細な説明
本発明の方法および中間体は、例えばStack, et alの名における米国特許番号第５,７５６,５３２号（その全体が出典明示により本明細書の一部を構成する）に記載されるような化合物の製造に有用である。本発明の合成法は、容易に入手可能な試薬を使用してかかる化合物を大規模に製造するという利点がある。特定の実施態様では、本発明の化合物は、下記スキームＩに従って一般的に製造される：
【化２】
【００１０】
上記スキームＩでは、Ｒ1、Ｒ2、ＬＧ1およびＬＧ2は、各々、以下にて、ならびに、本明細書に記載するようなクラスおよびサブクラスにて定義するとおりである。
【００１１】
工程Ｓ−１では、４−ニトロカテコールＧが式Ｆで示されるエポキシド（ここで、ＬＧ1は、適当な脱離基である）で処理されて、式Ｅで示される化合物が得られる。適当な脱離基は、当該技術分野で周知であり、例えば、“Advanced Organic Chemistry,” Jerry March, 5th Ed., pp. 445-448, John Wiley and Sons, N.Yを参照。かかる脱離基としては、ハロゲン、スルホニルオキシ、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ、置換されていてもよいアルケニルスルホニルオキシ、置換されていてもよいアリールスルホニルオキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。適当な脱離基の例としては、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、メタンスルホニルオキシ（メシルオキシ）、トシルオキシ、トリフリルオキシ、ニトロフェニルスルホニルオキシ（ノシルオキシ）およびブロモフェニルスルホニルオキシ（ブロシルオキシ）が挙げられる。特定の実施態様では、ＬＧ1は、ハロゲンである。他の実施態様では、ＬＧ1は、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ、置換されていてもよいアルケニルスルホニルオキシまたは置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ基である。特定の実施態様では、ＬＧ1は、ハロゲンである。他の実施態様では、ＬＧ1は、クロロである。
【００１２】
工程Ｓ−２における水素のＭａｋｏｓｚａ代償性（vicarious）求核置換反応の使用が、式Ｅで示される化合物を適当に置換されているアセトニトリル化合物で処理することにより行われて、式Ｄで示される化合物が得られる。本明細書にて定義されるように、Ｒ1基は適当な脱離基である。特定の実施態様では、Ｒ1は、フェニル環が１個またはそれ以上の電子求引基によって置換されている−Ｏフェニルである。他の実施態様では、Ｒ1は、フェニル環がクロロによって置換されている−Ｏフェニルである。別の態様によると、Ｒ1は、クロロである。工程Ｓ−２での反応は、適当な塩基の存在下で行われる。特定の実施態様では、適当な塩基は強塩基である。かかる塩基としては、金属アルコキシドおよび金属の水素化物が挙げられる。特定の実施態様では、該塩基は、カリウムtert−ブトキシドである。特定の実施態様では、工程Ｓ−２では少なくとも１当量の塩基が使用される。他の実施態様では、約２〜約５当量の塩基が使用される。さらに他の実施態様では、約２.３〜約４当量の塩基が使用される。
【００１３】
工程Ｓ−３では、化合物Ｄのヒドロキシル基が適当な脱離基ＬＧ2へ変換される。このヒドロキシル基の脱離基への変換は当業者に周知であり、Marchに記載されているこれらの方法が挙げられる。かかるＬＧ2基としては、ハロゲン、アルコキシ、スルホニルオキシ、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ、置換されていてもよいアルケニルスルホニルオキシおよび置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。上記の「置換されていてもよい」基について、該基は、例えば、Ｃ1-4脂肪族、フルオロ置換Ｃ1-4脂肪族、ハロゲン、またはニトロで置換されていてもよい。適当な脱離基の例としては、クロロ、ヨード、ブロモ、メタンスルホニルオキシ（メシルオキシ）、トシルオキシ、トリフリルオキシ、ニトロ−フェニルスルホニルオキシ（ノシルオキシ）、およびブロモ−フェニルスルホニルオキシ（ブロシルオキシ）が挙げられる。本発明の一の態様によると、式Ｄで示される化合物におけるＬＧ2は、トルエンスルホニルオキシ（トシルオキシ）である。本発明の別の態様によると、式Ｅで示される化合物をトルエンスルホニルクロリド（トシルクロリド）と反応させて、ＬＧ2がトルエンスルホニルオキシ（トシルオキシ）である式Ｄで示される化合物が得られる。
【００１４】
特定の実施態様では、工程Ｓ−３は、エーテル溶媒、エステル溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒、またはニトリル溶媒中にて行われる。特定の実施態様では、この反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、アセトニトリル、または酢酸イソプロピル中にて行われる。他の実施態様では、該反応は、ＴＨＦ中にて行われる。本発明の一の態様によると、該反応は、適当な塩基の存在下で行われる。代表的な塩基としては、第３アミン、例えば、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピリジン、およびＤＩＰＥＡが挙げられる。特定の実施態様では、該反応は、約−２０℃〜約４０℃の温度で行われる。他の実施態様では、該反応は、約０℃の温度で行われる。
【００１５】
工程Ｓ−４では、式ＤのＬＧ2基がベンジルアミンによって置換されて、化合物Ｂが得られる。特定の実施態様では、この置換工程は、約１〜約５当量のベンジルアミンを使用して行われる。他の実施態様では、この工程は、約１〜約３.５当量のベンジルアミンを使用して行われる。別の態様によると、Ｓ−４は、適当な媒体中にて行われる。
【００１６】
適当な媒体は、合わせた化合物と一緒になってそれらの反応の進行を促進することができる溶媒または溶媒混合物である。適当な溶媒は、反応成分のうちの１つまたはそれ以上を可溶化することができるか、または別法として、適当な溶媒は、反応成分のうちの１つまたはそれ以上の懸濁液の撹拌を促進することができる。本発明に有用な適当な溶媒の例としては、プロトン溶媒、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、芳香族炭化水素、極性もしくは非極性の非プロトン溶媒、またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらまたは他のかかる適当な溶媒は、当該技術分野で周知であり、例えば、“Advanced Organic Chemistry”, Jerry March, 5th edition, John Wiley and Sons, N.Y.を参照。かかる適当な溶媒としては、極性非プロトン溶媒が挙げられる。特定の実施態様では、工程Ｓ−４は、ＤＭＳＯ中にて行われる。
【００１７】
特定の実施態様では、工程Ｓ−４での置換反応は、適当な塩基の存在下で行われてもよい。当業者であれば、アミノ基による脱離基の置換が適当な塩基の存在を伴うかまたは伴わずに行われることが分かるであろう。かかる適当な塩基は、当該技術分野で周知であり、有機塩基および無機塩基が挙げられる。
【００１８】
工程Ｓ−５では加水分解によって式Ｂのシアノ基の式Ａの−ＣＯ2Ｒ2基への変換が行われる。特定の実施態様では、工程Ｓ−５は、結果としてＲ2が対応するエステルを形成する式Ａで示される化合物が得られるようなアルコール溶媒中にて行われる。本発明の一の態様によると、工程Ｓ−５での加水分解は、式Ｂで示される化合物をアルコール中にてＨＣｌガスで処理することにより行われる。特定の実施態様では、工程Ｓ−５での加水分解は、式Ｂで示される化合物を低級アルキルアルコール中にてＨＣｌガスで処理することにより行われる。かかる低級アルキルアルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、およびイソプロパノールが挙げられる。
【００１９】
工程Ｓ−６では、式Ａのニトロ基が還元されてアミンが形成される。得られた化合物はそのままで環化して、式Ｉで示される化合物が得られる。当業者であれば、ニトロ基を対応するアミンに還元する多くの方法があることが分かるであろう。特定の実施態様では、還元／環化工程は、適当な触媒の存在下での水素添加によって行われる。他の実施態様では、適当な触媒は、白金触媒、Ｆｅ／ＨＣｌ、またはＳｎ／ＨＣｌである。さらに別の実施態様では、適当な触媒は、酸化白金である。
【００２０】
工程Ｓ−７で、式Ｉで示される化合物がフマル酸で処理されて、式Ｉ−ａで示される化合物が得られてもよい。
【００２１】
特定の実施態様では、本発明は、式Ｄ：
【化３】
で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）式Ｅ：
【化４】
で示される化合物を準備する工程；
および
（ｂ）適当な塩基の存在下にて式Ｅで示される化合物を式：
【化５】
（ここで、Ｒ1は、適当な脱離基である）
で示される化合物で処理する工程
を含む方法を提供する。
【００２２】
上記にて一般的に定義したように、Ｒ1は、適当な脱離基である。脱離基は、当該技術分野で周知であり、Marchに詳細に記載されているものが挙げられる。代表的な脱離基としては、ハロゲン、アルコキシ、およびフェノキシ基（ここで、フェニル環は１個またはそれ以上のハロゲン、ニトロおよびエステル基で置換されていてもよい）が挙げられる。特定の実施態様では、Ｒ1は、ハロゲンで置換されているフェノキシ基である。
【００２３】
上記したように、工程（ｂ）は、適当な塩基の存在下で行われる。特定の実施態様では、適当な塩基は強塩基である。代表的な強塩基としては、金属アルコキシドおよび金属の水素化物が挙げられる。特定の実施態様では、工程（ｂ）は、金属アルコキシドの存在下で行われる。他の実施態様では、工程（ｂ）は、カリウムtert−ブトキシドの存在下で行われる。
【００２４】
他の実施態様では、本発明は、式Ｃ：
【化６】
（ここで、ＬＧ2は適当な脱離基である）
で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）式Ｄ：
【化７】
で示される化合物を準備する工程；
および
（ｂ）式Ｄで示される化合物の遊離ヒドロキシル基を適当な脱離基に変換して式Ｃで示される化合物を得る工程
を含む方法を提供する。
【００２５】
工程（ｂ）では、化合物Ｄのヒドロキシル基は、求核置換を受ける脱離基ＬＧ2となるように活性化される。「求核置換を受ける」適当な「脱離基」は、所望の次なる求核化学物質で容易に置換される化学基である。本発明の一の態様によると、式Ｄで示される化合物をトルエンスルホニルクロリド（トシルクロリド）と反応させて、ＬＧ2がトルエンスルホニルオキシ（トシルオキシ）である式Ｃで示される化合物が得られる。
【００２６】
特定の実施態様では、この反応は、適当な媒体中にて行われる。特定の実施態様では、適当な媒体は、極性非プロトン溶媒またはハロゲン化炭化水素溶媒、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、アセトニトリル、または酢酸イソプロピルである。他の実施態様では、適当な媒体はジクロロメタンである。
【００２７】
本発明の一の態様によると、該反応は、適当な塩基の存在下で行われる。特定の実施態様では、適当な塩基は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）である。他の実施態様では、化合物Ｄの化合物Ｃへの変換は、触媒量の４−(ジメチルアミノ)ピリジンの存在下で行われる。
【００２８】
本発明の別の態様は、式Ｂ：
【化８】
で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）式Ｃ：
【化９】
（ここで、ＬＧ2は適当な脱離基である）
で示される化合物を準備する工程；
および
（ｂ）式Ｃで示される化合物をベンジルアミンで処理する工程
を含む方法を提供する。
【００２９】
特定の実施態様では、置換工程（ｂ）は、約１〜約５当量のベンジルアミンを使用して行われる。他の実施態様では、この工程は、約１〜約３.５当量のベンジルアミンを使用して行われる。別の態様によると、工程（ｂ）は、適当な媒体中にて行われる。
【００３０】
適当な媒体は、合わせた化合物と一緒になってそれらの反応の進行を促進することができる溶媒または溶媒混合物である。適当な溶媒は、反応成分のうちの１つまたはそれ以上を可溶化することができるか、または別法として、適当な溶媒は、反応成分のうちの１つまたはそれ以上の懸濁液の撹拌を促進することができる。本発明に有用な適当な溶媒の例は、プロトン溶媒、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、芳香族炭化水素、極性もしくは非極性の非プロトン溶媒、またはそれらの混合物である。かかる混合物としては、例えば、ベンゼン／メタノール／水；ベンゼン／水；ＤＭＥ／水、および同類ものもののようなプロトン溶媒および非プロトン溶媒の混合物が挙げられる。他の実施態様では、かかる適当な溶媒としては、極性非プロトン溶媒が挙げられる。特定の実施態様では、工程（ｂ）は、ＤＭＳＯ中にて行われる。
【００３１】
これらおよび他のかかる適当な溶媒は、当該技術分野において周知であり、例えば、“Advanced Organic Chemistry”, Jerry March, 5th edition, John Wiley and Sons, N.Y.を参照。
【００３２】
特定の実施態様では、工程（ｂ）での置換反応は、適当な塩基の存在下で行われてもよい。当業者には、アミノ基による脱離基の置換が適当な塩基の存在を伴うかまたは伴わずに行われることが分かるであろう。かかる適当な塩基は、当該技術分野において周知であり、有機塩基および無機塩基が挙げられる。
【００３３】
特定の実施態様では、本発明は、式Ａ：
【化１０】
（ここで、Ｒ2は、カルボキシレート保護基である）
で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）化合物Ｂ：
【化１１】
を準備する工程；
および
（ｂ）該化合物Ｂのニトリル基を加水分解して式Ａで示される化合物を得る工程
を含む方法を提供する。
【００３４】
上記のとおり、Ｒ2は、適当なカルボキシレート保護基である。保護カルボン酸は、当該技術分野において周知であり、Greene (1999)に詳細に記載されているものが挙げられる。適当な保護カルボン酸としては、さらに、置換されていてもよいＣ1-6脂肪族エステル、置換されていてもよいアリールエステル、シリルエステル、活性エステル、アミド、ヒドラジド、および同類のものが挙げられるが、これらに限定されるものでない。かかるエステル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ベンジル、およびフェニルエステルが挙げられ、ここで、各基は置換されていてもよい。さらなる適当な保護カルボン酸としては、オキサゾリンおよびオルトエステルが挙げられる。特定の実施態様では、Ｒ2は、置換されていてもよいＣ1-6脂肪族エステルまたは置換されていてもよいアリールエステルである。他の実施態様では、Ｒ2は、Ｃ1-6脂肪族エステルである。かかるＣ1-6脂肪族エステルとしては、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルが挙げられる。
【００３５】
工程（ｂ）での加水分解によって式Ｂのシアノ基の式Ａの−ＣＯ2Ｒ2基への変換が行われる。特定の実施態様では、工程（ｂ）は、Ｒ2が対応するエステルを形成する式Ａで示される化合物が形成されるようなアルコール溶媒中にて行われる。本発明の一の態様によると、工程（ｂ）での加水分解は、式Ｂで示される化合物をアルコール中にてＨＣｌガスで処理することにより行われる。特定の実施態様では、工程（ｂ）での加水分解は、式Ｂで示される化合物を低級アルキルアルコール中にてＨＣｌガスで処理することにより行われる。かかる低級アルキルアルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、およびイソプロパノールが挙げられる。
【００３６】
一の態様では、本発明は、上記スキームＩで示される工程に従って式Ｉ−ａで示されるキラル化合物を製造する方法を提供する。当然のことながら、スキームＩは、式Ｉ−ａで示されるラセミ化合物の製造方法を示しているが、式Ｆで示される適当なキラルグリシジルエーテルを使用して所望のエナンチオマーが同様に製造される。式Ｉ−ａで示されるキラル化合物の一般的な製造方法を下記スキームＩＩに示す。
【００３７】
【化１２】
【００３８】
式Ｅ'で示される化合物を製造する別法を下記スキームＩＩＩに示す。
【００３９】
【化１３】
【実施例】
【００４０】
融点は、Ｂｕｃｈｉ Ｂ−５４５融点測定装置にて得られたものであり、未校正である。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ３０１にて得られたものであり、13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、７５ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ３０１にて得られたものである。化学シフトは、ＴＭＳ（内部標準）に対してｐｐｍで報告される。
【００４１】
実施例１
【化１４】
(７−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−２−イル)メタノール： ＤＭＦ（１８０ｍＬ）中の４−ニトロカテコール（３０ｇ、０.１９ｍｏｌ）、炭酸リチウム（３６ｇ、０.４９ｍｏｌ）、およびエピクロロヒドリン（３８ｍＬ、０.４９ｍｏｌ）を７０〜８５℃に４７時間加熱した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を濃縮し、ＭｅＯＨから結晶化して、標記化合物の最初の産物５.９８ｇ（収率１４.７％、融点１３１.８〜１３５℃）および次の産物１.６４ｇ（収率４％、融点１３３.１〜１３６.７℃）を得た（文献による融点１３１〜１３４℃）。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ７.７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.９，２.７Ｈｚ）；７.７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ）；７.１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ）；５.１６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；４.４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１.４，２.１Ｈｚ）；４.３２−４.２３（１Ｈ，ｍ）；４.１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１.４，７.４Ｈｚ）；３.６６（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【００４２】
実施例２
【化１５】
２−(３−(ヒドロキシメチル)−６−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−５−イル)アセトニトリル： −５〜０℃にてラセミ(７−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−２−イル)メタノール（１.００ｇ、４.７３ｍｍｏｌ）および４−クロロフェノキシアセトニトリル（８２７ｍｇ、４.９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液をカリウムtert−ブトキシド（２.１２ｇ、１８.９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に滴下した。添加完了後（７分）、反応混合物を−５〜０℃で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化した後、水（２００ｍＬ）に浸した。該混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を１Ｎ ＮａＯＨ（３×５０ｍＬ）で洗浄して、４−クロロフェノールをほとんど除去した。溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２：３、１：１、３：２、１００：０の酢酸エチル／ヘキサンを使用する勾配溶離）によって精製して、出発物質１３９ｍｇ（回収率１４％）および固体としての標記化合物８０４ｍｇ（収率６８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７.７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.１２Ｈｚ）；７.０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.１２Ｈｚ）；４.５０−４.４０（２Ｈ，ｍ）；４.３０−３.９１（５Ｈ，ｍ）；２.２５−２.２１（１Ｈ，ｍ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １４８.０７、１４１.７１、１４１.５５、１１９.４４、１１７.０７、１１６.９６、１１５.７１、７４.３６、６５.３１、６１.１８、１４.８９。
【００４３】
実施例３
【化１６】
４−メチルベンゼンスルホン酸(８−(シアノメチル)−７−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−２−イル)メチル： 実施例２で得た２−(３−(ヒドロキシメチル)−６−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−５−イル)アセトニトリル（７２１.５ｍｇ、２.８８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中溶液をトシルクロリド（６０４.７ｍｇ、３.１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６０２μＬ、４.３２ｍｍｏｌ）および触媒ＤＭＡＰで処理した。４時間後、ＴＬＣ（１００％ＣＨ2Ｃｌ2）によると出発物質はなおも存在しており、さらにトシルクロリド（６０ｍｇ）を添加した。１８時間後、該溶液を１０％ＨＣｌ水溶液、次いで、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。濃縮およびＣＨ2Ｃｌ2との粉砕により、固体としての標記化合物７４６ｍｇ（収率６４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ７.８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３１Ｈｚ）；７.７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ）；７.４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１３Ｈｚ）；７.１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.１２Ｈｚ）；４.７４−４.６６（１Ｈ，ｍ）；４.４９−４.４２（２Ｈ，ｍ）；４.３０−４.１５（２Ｈ，ｍ）；３.９４（２Ｈ，ａｂ ｑ，Ｊab＝１６.８３Ｈｚ）；２.４１（３Ｈ，ｓ）。
【００４４】
実施例４
【化１７】
２−(３−((ベンジルアミノ)メチル)−６−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−５−イル)アセトニトリル： 実施例３で得られたトシラート化合物（７００ｍｇ、１.７３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）中溶液をベンジルアミン（４１６μＬ、３.８１ｍｍｏｌ）で処理した。溶液は、ベンジルアミンの添加後すぐに紫色になった。該混合物を８５℃に２３時間加熱し、さらにベンジルアミン（２００μＬ）を添加した。８５℃でさらに１８時間後、該溶液を室温に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、５％ＮａＨＣＯ3水溶液（３×）で洗浄し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2、次いで、４０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶離）により出発物質２９.９ｍｇを回収し、標記化合物４４０ｍｇ（収率７５％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７.７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.１５Ｈｚ）；７.４５−７.１８（５Ｈ，ｍ）；６.９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.１２Ｈｚ）；４.４３−４.３４（２Ｈ，ｍ）；４.２１−４.０１（３Ｈ，ｍ）；３.６８（２Ｈ，ｓ）；３.０５−２.９３（２Ｈ，ｍ）；１.８５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【００４５】
実施例５
【化１８】
２−(３−((ベンジルアミノ)メチル)−６−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−５−イル)酢酸メチル： 実施例４からのニトリル（３７４ｍｇ、１.１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に塩化水素を０℃で１時間通気した。フラスコを密封し、冷蔵庫中にて一夜放置した。該混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、希ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃで１回抽出し、合わせた有機層を濃縮して、黒ずんだ油状物として標記化合物３４４ｍｇ（収率８４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７.６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ）；７.３４−７.２３（５Ｈ，ｍ）；６.９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ）；４.４０−４.３０（２Ｈ，ｍ）；４.１７−４.１１（１Ｈ，ｍ）；３.９３−３.８０（４Ｈ，ｍ）；３.６７（３Ｈ，ｓ）；２.９８−２.８９（２Ｈ，ｍ）。
【００４６】
実施例６
【化１９】
２−((ベンジルアミノ)メチル)−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｅ]インドール−８(９Ｈ)−オン： 実施例５からのメチルエステル（４３ｍｇ）を酢酸エチル／エタノール（１：１）（１０ｍＬ）に溶解し、シリンジフィルターで濾過して、不溶物質を除去した。酸化白金（３５重量％）を添加し、該混合物を５０ｐｓｉの水素ガス下にてＰａｒｒ振盪器上に一夜置いた。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いるＴＬＣ分析は、出発物質が消費されたこと、およびより極性の生成物が形成されたことを示した。該混合物を０.５μｍシリンジフィルターで濾過し、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１：１）で洗浄し、濾液を減圧濃縮して、薄赤−茶色のガラスを得た。該粗物質をエタノール（２０ｍＬ）に再溶解し、濃ＨＣｌ ２０μＬを添加した。該溶液を７０℃に加温し、一夜撹拌した。反応混合物のＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９６：４））は、新しい生成物が形成されたこと、および出発物質が残存していないことを示した。反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧濃縮して、淡い橙色の薄膜を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーに付してＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９６：４）で溶離した。標記生成物を収率２２％で単離した。
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００６年５月２５日に出願した米国仮特許出願番号６０／８０８,３９４（その全体が出典明示により本明細書の一部を構成する）に基づく優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、シナプス後ドーパミンＤ2受容体でのドーパミン自己受容体アゴニストおよび部分アゴニストとして有用な化合物およびその誘導体の合成方法、ならびにその中間体に関する。
【背景技術】
【０００３】
統合失調症の臨床的処置は、長い間、統合失調症が、特に側坐核（中脳辺縁ドーパミン系）のような辺縁脳構造における、ドーパミン作動性神経伝達の機能亢進の結果であるという統合失調症のドーパミン仮説によって定義されてきた。実際に、統合失調症の陽性症状（幻覚、妄想、思考障害）は、ドーパミン受容体を遮断する神経遮断薬で成功裏に処置される。しかしながら、かかる処置は、黒質線条体ドーパミン受容体の遮断に起因する運動障害またはジスキネジア（錐体外路副作用）の発生を伴う。加えて、神経遮断薬は、中脳皮質ドーパミン系における神経伝達の相対的な活動低下に関連し、ドーパミンアゴニストによる処置に反応する統合失調症の陰性症状（引きこもり、無快感症、会話の貧困）を処置しない。
【０００４】
ドーパミン自己受容体アゴニストで抗精神病活性を誘発する試みは成功している（非特許文献１；非特許文献２）。最近、ドーパミンＤ２受容体での固有活性を決定する方法が公表された［非特許文献３］。報告されているように、固有活性は、該受容体の「低親和性アゴニスト」（ＬｏｗＡｇ）状態および該受容体の「高親和性アゴニスト」（ＨｉｇｈＡｇ）状態の比、すなわち、ＬｏｗＡｇ／ＨｉｇｈＡｇを用いて予想される。これらの比は、化合物の抗精神病作用を発揮する能力を特徴付ける、所定の化合物についてのアゴニスト、部分アゴニスト、およびアンタゴニスト活性と相関する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Corsini et al., Adv. Biochem. Psychopharmacol. 16, 645-648, 1977
【非特許文献２】Tamminga et al., Psychiatry 398-402, 1986
【非特許文献３】Lahti et al., Mol. Pharm. 42, 432-438, (1993)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ドーパミン自己受容体アゴニストは、ニューロン発火の減少ならびにドーパミン合成および放出の阻害によりドーパミン作動性神経伝達の機能的アンタゴニズムを生じる。ドーパミン自己受容体アゴニストはシナプス後ドーパミン受容体での部分アゴニストであるので、それらは、ジスキネジアの発生を予防するのに十分な残留レベルの刺激をもたらす。実際に、部分アゴニストは、所定の組織または脳領域においてドーパミン作動性刺激のレベルに応じてアゴニストまたはアンタゴニストとして機能する能力を有しており、したがって、統合失調症の陽性症状および陰性症状の両者に対して効果があると考えられる。かくして、新規ドーパミン部分アゴニストは、統合失調症および関連障害の処置にとって重要である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本明細書に記載するとおり、本発明は、シナプス後ドーパミンＤ2受容体でドーパミン自己受容体アゴニストおよび部分アゴニストとして活性を有する化合物の製造方法を提供する。これらの化合物は、統合失調症、統合失調感情障害、パーキンソン病、トゥレット症候群、高プロラクチン血症および薬物依存症のようなドーパミン作動性障害の治療に有用である。かかる化合物としては、式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩が挙げられる：
【化１】
（式中、
Ｒaは、−(ＣＨ2)nフェニルであり；
ｎは、１または２である）。
【０００８】
本発明はまた、かかる化合物の製造に有用な合成中間体を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
特定の実施態様の詳細な説明
本発明の方法および中間体は、例えばStack, et alの名における米国特許番号第５,７５６,５３２号（その全体が出典明示により本明細書の一部を構成する）に記載されるような化合物の製造に有用である。本発明の合成法は、容易に入手可能な試薬を使用してかかる化合物を大規模に製造するという利点がある。特定の実施態様では、本発明の化合物は、下記スキームＩに従って一般的に製造される：
【化２】
【００１０】
上記スキームＩでは、Ｒ1、Ｒ2、ＬＧ1およびＬＧ2は、各々、以下にて、ならびに、本明細書に記載するようなクラスおよびサブクラスにて定義するとおりである。
【００１１】
工程Ｓ−１では、４−ニトロカテコールＧが式Ｆで示されるエポキシド（ここで、ＬＧ1は、適当な脱離基である）で処理されて、式Ｅで示される化合物が得られる。適当な脱離基は、当該技術分野で周知であり、例えば、“Advanced Organic Chemistry,” Jerry March, 5th Ed., pp. 445-448, John Wiley and Sons, N.Yを参照。かかる脱離基としては、ハロゲン、スルホニルオキシ、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ、置換されていてもよいアルケニルスルホニルオキシ、置換されていてもよいアリールスルホニルオキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。適当な脱離基の例としては、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、メタンスルホニルオキシ（メシルオキシ）、トシルオキシ、トリフリルオキシ、ニトロフェニルスルホニルオキシ（ノシルオキシ）およびブロモフェニルスルホニルオキシ（ブロシルオキシ）が挙げられる。特定の実施態様では、ＬＧ1は、ハロゲンである。他の実施態様では、ＬＧ1は、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ、置換されていてもよいアルケニルスルホニルオキシまたは置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ基である。特定の実施態様では、ＬＧ1は、ハロゲンである。他の実施態様では、ＬＧ1は、クロロである。
【００１２】
工程Ｓ−２における水素のＭａｋｏｓｚａ代償性（vicarious）求核置換反応の使用が、式Ｅで示される化合物を適当に置換されているアセトニトリル化合物で処理することにより行われて、式Ｄで示される化合物が得られる。本明細書にて定義されるように、Ｒ1基は適当な脱離基である。特定の実施態様では、Ｒ1は、フェニル環が１個またはそれ以上の電子求引基によって置換されている−Ｏフェニルである。他の実施態様では、Ｒ1は、フェニル環がクロロによって置換されている−Ｏフェニルである。別の態様によると、Ｒ1は、クロロである。工程Ｓ−２での反応は、適当な塩基の存在下で行われる。特定の実施態様では、適当な塩基は強塩基である。かかる塩基としては、金属アルコキシドおよび金属の水素化物が挙げられる。特定の実施態様では、該塩基は、カリウムtert−ブトキシドである。特定の実施態様では、工程Ｓ−２では少なくとも１当量の塩基が使用される。他の実施態様では、約２〜約５当量の塩基が使用される。さらに他の実施態様では、約２.３〜約４当量の塩基が使用される。
【００１３】
工程Ｓ−３では、化合物Ｄのヒドロキシル基が適当な脱離基ＬＧ2へ変換される。このヒドロキシル基の脱離基への変換は当業者に周知であり、Marchに記載されているこれらの方法が挙げられる。かかるＬＧ2基としては、ハロゲン、アルコキシ、スルホニルオキシ、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ、置換されていてもよいアルケニルスルホニルオキシおよび置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。上記の「置換されていてもよい」基について、該基は、例えば、Ｃ1-4脂肪族、フルオロ置換Ｃ1-4脂肪族、ハロゲン、またはニトロで置換されていてもよい。適当な脱離基の例としては、クロロ、ヨード、ブロモ、メタンスルホニルオキシ（メシルオキシ）、トシルオキシ、トリフリルオキシ、ニトロ−フェニルスルホニルオキシ（ノシルオキシ）、およびブロモ−フェニルスルホニルオキシ（ブロシルオキシ）が挙げられる。本発明の一の態様によると、式Ｄで示される化合物におけるＬＧ2は、トルエンスルホニルオキシ（トシルオキシ）である。本発明の別の態様によると、式Ｅで示される化合物をトルエンスルホニルクロリド（トシルクロリド）と反応させて、ＬＧ2がトルエンスルホニルオキシ（トシルオキシ）である式Ｄで示される化合物が得られる。
【００１４】
特定の実施態様では、工程Ｓ−３は、エーテル溶媒、エステル溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒、またはニトリル溶媒中にて行われる。特定の実施態様では、この反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、アセトニトリル、または酢酸イソプロピル中にて行われる。他の実施態様では、該反応は、ＴＨＦ中にて行われる。本発明の一の態様によると、該反応は、適当な塩基の存在下で行われる。代表的な塩基としては、第３アミン、例えば、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピリジン、およびＤＩＰＥＡが挙げられる。特定の実施態様では、該反応は、約−２０℃〜約４０℃の温度で行われる。他の実施態様では、該反応は、約０℃の温度で行われる。
【００１５】
工程Ｓ−４では、式ＤのＬＧ2基がベンジルアミンによって置換されて、化合物Ｂが得られる。特定の実施態様では、この置換工程は、約１〜約５当量のベンジルアミンを使用して行われる。他の実施態様では、この工程は、約１〜約３.５当量のベンジルアミンを使用して行われる。別の態様によると、Ｓ−４は、適当な媒体中にて行われる。
【００１６】
適当な媒体は、合わせた化合物と一緒になってそれらの反応の進行を促進することができる溶媒または溶媒混合物である。適当な溶媒は、反応成分のうちの１つまたはそれ以上を可溶化することができるか、または別法として、適当な溶媒は、反応成分のうちの１つまたはそれ以上の懸濁液の撹拌を促進することができる。本発明に有用な適当な溶媒の例としては、プロトン溶媒、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、芳香族炭化水素、極性もしくは非極性の非プロトン溶媒、またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらまたは他のかかる適当な溶媒は、当該技術分野で周知であり、例えば、“Advanced Organic Chemistry”, Jerry March, 5th edition, John Wiley and Sons, N.Y.を参照。かかる適当な溶媒としては、極性非プロトン溶媒が挙げられる。特定の実施態様では、工程Ｓ−４は、ＤＭＳＯ中にて行われる。
【００１７】
特定の実施態様では、工程Ｓ−４での置換反応は、適当な塩基の存在下で行われてもよい。当業者であれば、アミノ基による脱離基の置換が適当な塩基の存在を伴うかまたは伴わずに行われることが分かるであろう。かかる適当な塩基は、当該技術分野で周知であり、有機塩基および無機塩基が挙げられる。
【００１８】
工程Ｓ−５では加水分解によって式Ｂのシアノ基の式Ａの−ＣＯ2Ｒ2基への変換が行われる。特定の実施態様では、工程Ｓ−５は、結果としてＲ2が対応するエステルを形成する式Ａで示される化合物が得られるようなアルコール溶媒中にて行われる。本発明の一の態様によると、工程Ｓ−５での加水分解は、式Ｂで示される化合物をアルコール中にてＨＣｌガスで処理することにより行われる。特定の実施態様では、工程Ｓ−５での加水分解は、式Ｂで示される化合物を低級アルキルアルコール中にてＨＣｌガスで処理することにより行われる。かかる低級アルキルアルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、およびイソプロパノールが挙げられる。
【００１９】
工程Ｓ−６では、式Ａのニトロ基が還元されてアミンが形成される。得られた化合物はそのままで環化して、式Ｉで示される化合物が得られる。当業者であれば、ニトロ基を対応するアミンに還元する多くの方法があることが分かるであろう。特定の実施態様では、還元／環化工程は、適当な触媒の存在下での水素添加によって行われる。他の実施態様では、適当な触媒は、白金触媒、Ｆｅ／ＨＣｌ、またはＳｎ／ＨＣｌである。さらに別の実施態様では、適当な触媒は、酸化白金である。
【００２０】
工程Ｓ−７で、式Ｉで示される化合物がフマル酸で処理されて、式Ｉ−ａで示される化合物が得られてもよい。
【００２１】
特定の実施態様では、本発明は、式Ｄ：
【化３】
で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）式Ｅ：
【化４】
で示される化合物を準備する工程；
および
（ｂ）適当な塩基の存在下にて式Ｅで示される化合物を式：
【化５】
（ここで、Ｒ1は、適当な脱離基である）
で示される化合物で処理する工程
を含む方法を提供する。
【００２２】
上記にて一般的に定義したように、Ｒ1は、適当な脱離基である。脱離基は、当該技術分野で周知であり、Marchに詳細に記載されているものが挙げられる。代表的な脱離基としては、ハロゲン、アルコキシ、およびフェノキシ基（ここで、フェニル環は１個またはそれ以上のハロゲン、ニトロおよびエステル基で置換されていてもよい）が挙げられる。特定の実施態様では、Ｒ1は、ハロゲンで置換されているフェノキシ基である。
【００２３】
上記したように、工程（ｂ）は、適当な塩基の存在下で行われる。特定の実施態様では、適当な塩基は強塩基である。代表的な強塩基としては、金属アルコキシドおよび金属の水素化物が挙げられる。特定の実施態様では、工程（ｂ）は、金属アルコキシドの存在下で行われる。他の実施態様では、工程（ｂ）は、カリウムtert−ブトキシドの存在下で行われる。
【００２４】
他の実施態様では、本発明は、式Ｃ：
【化６】
（ここで、ＬＧ2は適当な脱離基である）
で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）式Ｄ：
【化７】
で示される化合物を準備する工程；
および
（ｂ）式Ｄで示される化合物の遊離ヒドロキシル基を適当な脱離基に変換して式Ｃで示される化合物を得る工程
を含む方法を提供する。
【００２５】
工程（ｂ）では、化合物Ｄのヒドロキシル基は、求核置換を受ける脱離基ＬＧ2となるように活性化される。「求核置換を受ける」適当な「脱離基」は、所望の次なる求核化学物質で容易に置換される化学基である。本発明の一の態様によると、式Ｄで示される化合物をトルエンスルホニルクロリド（トシルクロリド）と反応させて、ＬＧ2がトルエンスルホニルオキシ（トシルオキシ）である式Ｃで示される化合物が得られる。
【００２６】
特定の実施態様では、この反応は、適当な媒体中にて行われる。特定の実施態様では、適当な媒体は、極性非プロトン溶媒またはハロゲン化炭化水素溶媒、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、アセトニトリル、または酢酸イソプロピルである。他の実施態様では、適当な媒体はジクロロメタンである。
【００２７】
本発明の一の態様によると、該反応は、適当な塩基の存在下で行われる。特定の実施態様では、適当な塩基は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）である。他の実施態様では、化合物Ｄの化合物Ｃへの変換は、触媒量の４−(ジメチルアミノ)ピリジンの存在下で行われる。
【００２８】
本発明の別の態様は、式Ｂ：
【化８】
で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）式Ｃ：
【化９】
（ここで、ＬＧ2は適当な脱離基である）
で示される化合物を準備する工程；
および
（ｂ）式Ｃで示される化合物をベンジルアミンで処理する工程
を含む方法を提供する。
【００２９】
特定の実施態様では、置換工程（ｂ）は、約１〜約５当量のベンジルアミンを使用して行われる。他の実施態様では、この工程は、約１〜約３.５当量のベンジルアミンを使用して行われる。別の態様によると、工程（ｂ）は、適当な媒体中にて行われる。
【００３０】
適当な媒体は、合わせた化合物と一緒になってそれらの反応の進行を促進することができる溶媒または溶媒混合物である。適当な溶媒は、反応成分のうちの１つまたはそれ以上を可溶化することができるか、または別法として、適当な溶媒は、反応成分のうちの１つまたはそれ以上の懸濁液の撹拌を促進することができる。本発明に有用な適当な溶媒の例は、プロトン溶媒、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、芳香族炭化水素、極性もしくは非極性の非プロトン溶媒、またはそれらの混合物である。かかる混合物としては、例えば、ベンゼン／メタノール／水；ベンゼン／水；ＤＭＥ／水、および同類ものもののようなプロトン溶媒および非プロトン溶媒の混合物が挙げられる。他の実施態様では、かかる適当な溶媒としては、極性非プロトン溶媒が挙げられる。特定の実施態様では、工程（ｂ）は、ＤＭＳＯ中にて行われる。
【００３１】
これらおよび他のかかる適当な溶媒は、当該技術分野において周知であり、例えば、“Advanced Organic Chemistry”, Jerry March, 5th edition, John Wiley and Sons, N.Y.を参照。
【００３２】
特定の実施態様では、工程（ｂ）での置換反応は、適当な塩基の存在下で行われてもよい。当業者には、アミノ基による脱離基の置換が適当な塩基の存在を伴うかまたは伴わずに行われることが分かるであろう。かかる適当な塩基は、当該技術分野において周知であり、有機塩基および無機塩基が挙げられる。
【００３３】
特定の実施態様では、本発明は、式Ａ：
【化１０】
（ここで、Ｒ2は、カルボキシレート保護基である）
で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）化合物Ｂ：
【化１１】
を準備する工程；
および
（ｂ）該化合物Ｂのニトリル基を加水分解して式Ａで示される化合物を得る工程
を含む方法を提供する。
【００３４】
上記のとおり、Ｒ2は、適当なカルボキシレート保護基である。保護カルボン酸は、当該技術分野において周知であり、Greene (1999)に詳細に記載されているものが挙げられる。適当な保護カルボン酸としては、さらに、置換されていてもよいＣ1-6脂肪族エステル、置換されていてもよいアリールエステル、シリルエステル、活性エステル、アミド、ヒドラジド、および同類のものが挙げられるが、これらに限定されるものでない。かかるエステル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ベンジル、およびフェニルエステルが挙げられ、ここで、各基は置換されていてもよい。さらなる適当な保護カルボン酸としては、オキサゾリンおよびオルトエステルが挙げられる。特定の実施態様では、Ｒ2は、置換されていてもよいＣ1-6脂肪族エステルまたは置換されていてもよいアリールエステルである。他の実施態様では、Ｒ2は、Ｃ1-6脂肪族エステルである。かかるＣ1-6脂肪族エステルとしては、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルが挙げられる。
【００３５】
工程（ｂ）での加水分解によって式Ｂのシアノ基の式Ａの−ＣＯ2Ｒ2基への変換が行われる。特定の実施態様では、工程（ｂ）は、Ｒ2が対応するエステルを形成する式Ａで示される化合物が形成されるようなアルコール溶媒中にて行われる。本発明の一の態様によると、工程（ｂ）での加水分解は、式Ｂで示される化合物をアルコール中にてＨＣｌガスで処理することにより行われる。特定の実施態様では、工程（ｂ）での加水分解は、式Ｂで示される化合物を低級アルキルアルコール中にてＨＣｌガスで処理することにより行われる。かかる低級アルキルアルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、およびイソプロパノールが挙げられる。
【００３６】
一の態様では、本発明は、上記スキームＩで示される工程に従って式Ｉ−ａで示されるキラル化合物を製造する方法を提供する。当然のことながら、スキームＩは、式Ｉ−ａで示されるラセミ化合物の製造方法を示しているが、式Ｆで示される適当なキラルグリシジルエーテルを使用して所望のエナンチオマーが同様に製造される。式Ｉ−ａで示されるキラル化合物の一般的な製造方法を下記スキームＩＩに示す。
【００３７】
【化１２】
【００３８】
式Ｅ'で示される化合物を製造する別法を下記スキームＩＩＩに示す。
【００３９】
【化１３】
【実施例】
【００４０】
融点は、Ｂｕｃｈｉ Ｂ−５４５融点測定装置にて得られたものであり、未校正である。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ３０１にて得られたものであり、13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、７５ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ３０１にて得られたものである。化学シフトは、ＴＭＳ（内部標準）に対してｐｐｍで報告される。
【００４１】
実施例１
【化１４】
(７−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−２−イル)メタノール： ＤＭＦ（１８０ｍＬ）中の４−ニトロカテコール（３０ｇ、０.１９ｍｏｌ）、炭酸リチウム（３６ｇ、０.４９ｍｏｌ）、およびエピクロロヒドリン（３８ｍＬ、０.４９ｍｏｌ）を７０〜８５℃に４７時間加熱した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を濃縮し、ＭｅＯＨから結晶化して、標記化合物の最初の産物５.９８ｇ（収率１４.７％、融点１３１.８〜１３５℃）および次の産物１.６４ｇ（収率４％、融点１３３.１〜１３６.７℃）を得た（文献による融点１３１〜１３４℃）。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ７.７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.９，２.７Ｈｚ）；７.７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ）；７.１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ）；５.１６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；４.４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１.４，２.１Ｈｚ）；４.３２−４.２３（１Ｈ，ｍ）；４.１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１.４，７.４Ｈｚ）；３.６６（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【００４２】
実施例２
【化１５】
２−(３−(ヒドロキシメチル)−６−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−５−イル)アセトニトリル： −５〜０℃にてラセミ(７−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−２−イル)メタノール（１.００ｇ、４.７３ｍｍｏｌ）および４−クロロフェノキシアセトニトリル（８２７ｍｇ、４.９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液をカリウムtert−ブトキシド（２.１２ｇ、１８.９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に滴下した。添加完了後（７分）、反応混合物を−５〜０℃で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化した後、水（２００ｍＬ）に浸した。該混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を１Ｎ ＮａＯＨ（３×５０ｍＬ）で洗浄して、４−クロロフェノールをほとんど除去した。溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２：３、１：１、３：２、１００：０の酢酸エチル／ヘキサンを使用する勾配溶離）によって精製して、出発物質１３９ｍｇ（回収率１４％）および固体としての標記化合物８０４ｍｇ（収率６８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７.７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.１２Ｈｚ）；７.０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.１２Ｈｚ）；４.５０−４.４０（２Ｈ，ｍ）；４.３０−３.９１（５Ｈ，ｍ）；２.２５−２.２１（１Ｈ，ｍ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １４８.０７、１４１.７１、１４１.５５、１１９.４４、１１７.０７、１１６.９６、１１５.７１、７４.３６、６５.３１、６１.１８、１４.８９。
【００４３】
実施例３
【化１６】
４−メチルベンゼンスルホン酸(８−(シアノメチル)−７−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−２−イル)メチル： 実施例２で得た２−(３−(ヒドロキシメチル)−６−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−５−イル)アセトニトリル（７２１.５ｍｇ、２.８８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中溶液をトシルクロリド（６０４.７ｍｇ、３.１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６０２μＬ、４.３２ｍｍｏｌ）および触媒ＤＭＡＰで処理した。４時間後、ＴＬＣ（１００％ＣＨ2Ｃｌ2）によると出発物質はなおも存在しており、さらにトシルクロリド（６０ｍｇ）を添加した。１８時間後、該溶液を１０％ＨＣｌ水溶液、次いで、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。濃縮およびＣＨ2Ｃｌ2との粉砕により、固体としての標記化合物７４６ｍｇ（収率６４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ７.８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３１Ｈｚ）；７.７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ）；７.４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１３Ｈｚ）；７.１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.１２Ｈｚ）；４.７４−４.６６（１Ｈ，ｍ）；４.４９−４.４２（２Ｈ，ｍ）；４.３０−４.１５（２Ｈ，ｍ）；３.９４（２Ｈ，ａｂ ｑ，Ｊab＝１６.８３Ｈｚ）；２.４１（３Ｈ，ｓ）。
【００４４】
実施例４
【化１７】
２−(３−((ベンジルアミノ)メチル)−６−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−５−イル)アセトニトリル： 実施例３で得られたトシラート化合物（７００ｍｇ、１.７３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）中溶液をベンジルアミン（４１６μＬ、３.８１ｍｍｏｌ）で処理した。溶液は、ベンジルアミンの添加後すぐに紫色になった。該混合物を８５℃に２３時間加熱し、さらにベンジルアミン（２００μＬ）を添加した。８５℃でさらに１８時間後、該溶液を室温に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、５％ＮａＨＣＯ3水溶液（３×）で洗浄し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2、次いで、４０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶離）により出発物質２９.９ｍｇを回収し、標記化合物４４０ｍｇ（収率７５％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７.７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.１５Ｈｚ）；７.４５−７.１８（５Ｈ，ｍ）；６.９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.１２Ｈｚ）；４.４３−４.３４（２Ｈ，ｍ）；４.２１−４.０１（３Ｈ，ｍ）；３.６８（２Ｈ，ｓ）；３.０５−２.９３（２Ｈ，ｍ）；１.８５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【００４５】
実施例５
【化１８】
２−(３−((ベンジルアミノ)メチル)−６−ニトロ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−５−イル)酢酸メチル： 実施例４からのニトリル（３７４ｍｇ、１.１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に塩化水素を０℃で１時間通気した。フラスコを密封し、冷蔵庫中にて一夜放置した。該混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、希ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃで１回抽出し、合わせた有機層を濃縮して、黒ずんだ油状物として標記化合物３４４ｍｇ（収率８４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７.６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ）；７.３４−７.２３（５Ｈ，ｍ）；６.９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ）；４.４０−４.３０（２Ｈ，ｍ）；４.１７−４.１１（１Ｈ，ｍ）；３.９３−３.８０（４Ｈ，ｍ）；３.６７（３Ｈ，ｓ）；２.９８−２.８９（２Ｈ，ｍ）。
【００４６】
実施例６
【化１９】
２−((ベンジルアミノ)メチル)−２,３−ジヒドロ−７Ｈ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｅ]インドール−８(９Ｈ)−オン： 実施例５からのメチルエステル（４３ｍｇ）を酢酸エチル／エタノール（１：１）（１０ｍＬ）に溶解し、シリンジフィルターで濾過して、不溶物質を除去した。酸化白金（３５重量％）を添加し、該混合物を５０ｐｓｉの水素ガス下にてＰａｒｒ振盪器上に一夜置いた。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いるＴＬＣ分析は、出発物質が消費されたこと、およびより極性の生成物が形成されたことを示した。該混合物を０.５μｍシリンジフィルターで濾過し、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１：１）で洗浄し、濾液を減圧濃縮して、薄赤−茶色のガラスを得た。該粗物質をエタノール（２０ｍＬ）に再溶解し、濃ＨＣｌ ２０μＬを添加した。該溶液を７０℃に加温し、一夜撹拌した。反応混合物のＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９６：４））は、新しい生成物が形成されたこと、および出発物質が残存していないことを示した。反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧濃縮して、淡い橙色の薄膜を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーに付してＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９６：４）で溶離した。標記生成物を収率２２％で単離した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｄ：
【化１】
で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）式Ｅ：
【化２】
で示される化合物を準備する工程；
および
（ｂ）適当な塩基の存在下にて該式Ｅで示される化合物を式：
【化３】
（ここで、Ｒ1は、適当な脱離基である）
で示される化合物で処理する工程
を含む方法。
【請求項２】
Ｒ1がハロゲンまたはフェノキシ基（ここで、フェニル環は、１つまたはそれ以上のハロゲン、ニトロ、またはエステル基で置換されていてもよい）である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ1がハロゲンで置換されているフェノキシ基である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
工程（ｂ）での適当な塩基が強塩基である、請求項１〜３いずれか１項記載の方法。
【請求項５】
強塩基が金属アルコキシドまたは金属の水素化物である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
強塩基がカリウムtert−ブトキシドである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
さらに、式Ｄで示される化合物の遊離ヒドロキシル基を適当な脱離基に変換して式Ｃ：
【化４】
（ここで、ＬＧ2は、適当な脱離基である）
で示される化合物を得る工程を含む、請求項１〜６いずれか１項記載の方法。
【請求項８】
ＬＧ2がトシルである、請求項７記載の方法。
【請求項９】
式Ｄで示される化合物の遊離ヒドロキシル基を適当な脱離基に変換する工程が適当な塩基の存在下で行われる、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
適当な塩基がトリエチルアミンである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
さらに、式Ｃで示される化合物をベンジルアミンで処理して化合物Ｂ：
【化５】
を得る工程を含む、請求項７〜１０いずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
式Ｃで示される化合物が約１〜約５当量のベンジルアミンで処理される、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
さらに、化合物Ｂのニトリル基を加水分解して式Ａ：
【化６】
（ここで、Ｒ2は、カルボキシレート保護基である）
で示される化合物を得る工程を含む、請求項１１または１２記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ2が置換されていてもよいＣ1-6脂肪族エステルまたは置換されていてもよいアリールエステルである、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ2がメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
さらに、式Ａで示される化合物のニトロ基を還元して化合物Ｉ：
【化７】
を得る工程を含む、請求項１３〜１５いずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
還元が適当な触媒の存在下における水素添加によって行われる、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
適当な触媒が白金触媒、Ｆｅ／ＨＣｌまたはＳｎ／ＨＣｌである、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
適当な触媒が酸化白金である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
さらに、化合物Ｉをフマル酸で処理して、化合物Ｉ−ａ：
【化８】
を得る工程を含む、請求項１６〜１９いずれか１項記載の方法。
【請求項１】
式Ｄ：
【化１】
で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）式Ｅ：
【化２】
で示される化合物を準備する工程；
および
（ｂ）適当な塩基の存在下にて該式Ｅで示される化合物を式：
【化３】
（ここで、Ｒ1は、適当な脱離基である）
で示される化合物で処理する工程
を含む方法。
【請求項２】
Ｒ1がハロゲンまたはフェノキシ基（ここで、フェニル環は、１つまたはそれ以上のハロゲン、ニトロ、またはエステル基で置換されていてもよい）である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ1がハロゲンで置換されているフェノキシ基である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
工程（ｂ）での適当な塩基が強塩基である、請求項１〜３いずれか１項記載の方法。
【請求項５】
強塩基が金属アルコキシドまたは金属の水素化物である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
強塩基がカリウムtert−ブトキシドである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
さらに、式Ｄで示される化合物の遊離ヒドロキシル基を適当な脱離基に変換して式Ｃ：
【化４】
（ここで、ＬＧ2は、適当な脱離基である）
で示される化合物を得る工程を含む、請求項１〜６いずれか１項記載の方法。
【請求項８】
ＬＧ2がトシルである、請求項７記載の方法。
【請求項９】
式Ｄで示される化合物の遊離ヒドロキシル基を適当な脱離基に変換する工程が適当な塩基の存在下で行われる、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
適当な塩基がトリエチルアミンである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
さらに、式Ｃで示される化合物をベンジルアミンで処理して化合物Ｂ：
【化５】
を得る工程を含む、請求項７〜１０いずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
式Ｃで示される化合物が約１〜約５当量のベンジルアミンで処理される、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
さらに、化合物Ｂのニトリル基を加水分解して式Ａ：
【化６】
（ここで、Ｒ2は、カルボキシレート保護基である）
で示される化合物を得る工程を含む、請求項１１または１２記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ2が置換されていてもよいＣ1-6脂肪族エステルまたは置換されていてもよいアリールエステルである、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ2がメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
さらに、式Ａで示される化合物のニトロ基を還元して化合物Ｉ：
【化７】
を得る工程を含む、請求項１３〜１５いずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
還元が適当な触媒の存在下における水素添加によって行われる、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
適当な触媒が白金触媒、Ｆｅ／ＨＣｌまたはＳｎ／ＨＣｌである、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
適当な触媒が酸化白金である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
さらに、化合物Ｉをフマル酸で処理して、化合物Ｉ−ａ：
【化８】
を得る工程を含む、請求項１６〜１９いずれか１項記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５３８３２４（Ｐ２００９−５３８３２４Ａ）
【公表日】平成２１年１１月５日（２００９．１１．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１２１８２（Ｐ２００９−５１２１８２）
【出願日】平成１９年５月２５日（２００７．５．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１２６２２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３９９９８
【国際公開日】平成１９年１２月６日（２００７．１２．６）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１１月５日（２００９．１１．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年５月２５日（２００７．５．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１２６２２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３９９９８
【国際公開日】平成１９年１２月６日（２００７．１２．６）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
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