カリウムチャネル調節剤として有用な新規のベンズアミジン誘導体
本発明は、カリウムチャネルの強力な調節剤であることが判明し、そのため、カリウムチャネルの調節に反応するもののように多様な疾患又は障害の治療のための重要な候補である、式（Ｉ）の新規のベンズアミジン誘導体に関する。立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、それらのＮ−オキシド、又はそれらの医薬として許容できる付加塩であって、Ｂは存在しなくてもよく（即ち、複素環が形成されておらず）、存在しない場合、Ｂに隣接する窒素は水素を保持し（即ち「ＮＨ」）、ＡはＮＨ２若しくはＯＨを表し、又はＢは存在してもよく（即ち、複素環の一部を形成する）、存在する場合、Ｂは、Ｃ＝Ｏ若しくはＣ＝Ｓを表し、ＡはＮＨ若しくはＯを表し、残りの変数は請求項１に明記されている通りである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カリウムチャネルの強力な調節剤であることが判明し、そのため、カリウムチャネルの調節に反応する疾患又は障害などの多様な治療にとって重要な候補である新規のベンズアミジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
イオンチャネルは、全ての細胞の細胞膜を通過するイオンの流れを調節する細胞タンパク質であり、イオン（カリウム、塩素、ナトリウム等）の違いに対する選択的な透過性により分類される。イオンチャネルの最大かつ最も多様なサブグループであるカリウムチャネルは、カリウムイオンを選択的に通過させ、そうすることによって、主として、細胞の静止膜電位を調節し、かつ／又はその励起準位を調節する。
【０００３】
カリウムチャネルならびに他のイオンチャネルの機能障害は、細胞制御の喪失を引き起こし、生理的機能を変化させ、疾患状態を生じる。イオンチャネル遮断薬及びイオンチャネル開口薬は、後天性又は遺伝性のチャネル病においてイオンチャネル機能を調節し、かつ／又はイオンチャネル活性を回復するそれらの能力により、広範な病理学的疾患の薬物治療に使用されており、更に広範な治療適応症に対処する可能性を有する。例えば、カリウムチャネル開口薬の主な適応症は、糖尿病、動脈性高血圧症、心血管疾患、尿失禁、心房細胞、てんかん、疼痛及び癌などの多様な状態を包含する。
【０００４】
多種のカリウムチャネルの中で、大コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャネルサブタイプは、薬理学的介入及び新たなカリウムチャネル調節剤の開発に関する明白な部位である。その生理的役割は、それらが神経細胞の興奮性及び神経伝達物質の放出に重要な調整剤である神経系、ならびにそれらが血管、気管支気管、尿道、子宮又は胃腸管の筋肉組織の緊張を調節する際に極めて重要である平滑筋で特に研究されてきた。
【０００５】
これらの意味を考えると、ＢＫ開放特性を有する小型の薬剤は、喘息、尿失禁及び膀胱痙攣、胃腸管過剰運動性、精神病、脳卒中後の神経保護作用、痙攣、不安神経症及び疼痛等の筋肉及び神経細胞の過剰興奮性の多くの結果を調節及び制御する際に潜在的に強い影響を及ぼすことがある。心臓血管系に関する限りでは、これらのイオンチャネルの生理学的機能は、血管脱分極、血管収縮及び血管内圧の上昇を調節する、基本的な定常状態の機構を表し、ＢＫチャネルの選択的アクチベーターの開発は、高血圧症、勃起障害、冠動脈疾患、及び糖尿病又は高コレステロール血症に伴う血管合併症を含む、血管疾患の潜在的な薬物療法として見なされている。
【０００６】
ＷＯ第２００６／０５５７６０号及びＷＯ第２００７／１３９９６７号は、例えば癌の治療用のＨＳＰ９０阻害剤として有用なトリアゾール誘導体について記載している。しかし、本発明のベンズアミジン誘導体は記載されておらず、カリウムチャネル調節剤としてのその活性は、全く示唆されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、カリウムチャネル調節剤として有用な新規のベンズアミジン誘導体を提供することである。本発明のベンズアミジン誘導体は、式Ｉ、
【化１】
立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、それらのＮ−オキシド、又はそれらの医薬として許容できる付加塩により特徴付けることができる。
［式中、Ｂは存在しなくてもよく（即ち、複素環が形成されておらず）、存在しない場合、Ｂに隣接する窒素は水素を保持し（即ち「ＮＨ」）、ＡはＮＨ２若しくはＯＨを表し、又は
Ｂは存在してもよく（即ち、複素環の一部を形成する）、存在する場合、Ｂは、Ｃ＝Ｏ若しくはＣ＝Ｓを表し、ＡはＮＨ若しくはＯを表し、
Ｒ１はテトラゾリル基を表し、
Ｒ２及びＲ３は、互いに独立に水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、フェニルは、ハロ、トリフルオロメチル及び／又はヒドロキシで１回又は複数回場合により置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立にハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ及び／又はフェニルを表す］。
【０００８】
別の態様では、本発明は、治療上有効な量の本発明のベンズアミジン誘導体を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
第３の態様では、本発明は、医薬組成物の製造のための本発明のベンズアミジン誘導体の使用に関する。
【００１０】
更なる態様では、本発明は、ヒトを含む、生きている動物体の、カリウムチャネルの調節に反応する疾患、障害又は状態を治療、予防又は緩和する方法であって、それを必要とするこのような生きている動物体に治療上有効な量の本発明のベンズアミジン誘導体を投与するステップを含む方法を提供する。
【００１１】
本発明の他の目的は、以下の詳細な説明及び実施例から当業者には明らかとなろう。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
第１の態様では、本発明は、式Ｉの新規のベンズアミジン誘導体、
【化２】
立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、それらのＮ−オキシド、又はそれらの医薬として許容できる付加塩を提供する
［式中、Ｂは存在しなくてもよく（即ち、複素環が形成されておらず）、存在しない場合、Ｂに隣接する窒素は水素を保持し（即ち「ＮＨ」）、ＡはＮＨ２若しくはＯＨを表し、又は
Ｂは存在してもよく（即ち、複素環の一部を形成する）、存在する場合、ＢはＣ＝Ｏ若しくはＣ＝Ｓを表し、ＡはＮＨ若しくはＯを表し、
Ｒ１はテトラゾリル基を表し、
Ｒ２及びＲ３は、互いに独立に水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、フェニルは、ハロ、トリフルオロメチル及び／又はヒドロキシで１回又は複数回場合により置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ及び／又はフェニルを表す］。
【００１３】
好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、式Ｉの化合物、立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はそれらの医薬として許容できる付加塩である
［式中、Ａは、窒素（Ｎ）原子又は酸素（Ｏ）原子を表し、
Ｂは、存在しないか（即ち、複素環が形成されていない）、又は存在し（即ち複素環の一部を形成する）、存在する場合、ＢはＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを表し、
Ｒ１はテトラゾリル基を表し、
Ｒ２及びＲ３は、互いに独立に水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、フェニルは、ハロ、トリフルオロメチル及び／又はヒドロキシで１回又は複数回場合により置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ及び／又はフェニルを表す］。
【００１４】
別の好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、式Ｉａの化合物、
【化３】
立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、それらのＮ−オキシド、又はそれらの医薬として許容できる付加塩である
［式中、Ｂは存在しなくてもよく（即ち、複素環が形成されておらず）、存在しない場合、Ｂに隣接する窒素は水素を保持し（即ち「ＮＨ」）、ＡはＮＨ２若しくはＯＨを表し、又は
Ｂは存在してもよく（即ち、複素環の一部を形成する）、存在する場合、ＢはＣ＝Ｏ若しくはＣ＝Ｓを表し、ＡはＮＨ若しくはＯを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、上に定義した通りである（即ち、Ｒ３は水素を表す）］。
【００１５】
第３の好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、式Ｉａの化合物、立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はそれらの医薬として許容できる付加塩である［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、上に定義した通りである（即ち、Ｒ３は、水素を表す）］。
【００１６】
第４の好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、式Ｉｂの化合物、
【化４】
立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、それらのＮ−オキシド、又はそれらの医薬として許容できる付加塩である
［式中、Ｂは存在しなくてもよく（即ち、複素環が形成されておらず）、存在しない場合、Ｂに隣接する窒素は水素を保持し（即ち「ＮＨ」）、ＡはＮＨ２若しくはＯＨを表し、又は
Ｂは存在してもよく（即ち、複素環の一部を形成する）、存在する場合、Ｂは、Ｃ＝Ｏ若しくはＣ＝Ｓを表し、ＡはＮＨ若しくはＯを表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、上に定義した通りである（即ち、Ｒ３は水素を表す）］。
【００１７】
第５の好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、式Ｉｂａの化合物、立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はそれらの医薬として許容できる付加塩である［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、上に定義した通りである（即ち、Ｒ３は水素を表す）］。
【００１８】
第６の好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、式Ｉｃの化合物、
【化５】
立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、それらのＮ−オキシド、又はそれらの医薬として許容できる付加塩である
［式中、ＡはＮＨ２又はＯＨを表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上に定義した通りである］。
【００１９】
第７の好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、式Ｉｃａの化合物、立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はそれらの医薬として許容できる付加塩である［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上に定義した通りである］。
【００２０】
第８の好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物、それらのＮ−オキシド、又はそれらの医薬として許容できる付加塩である
［式中、Ｂは存在せず（即ち、複素環が形成されておらず）、Ｂに隣接する窒素は水素を保持し（即ち「ＮＨ」）、
ＡはＮＨ２又はＯＨを表す］。
【００２１】
より好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ若しくはＩｃの化合物、それらのＮ−オキシド、又はそれらの医薬として許容できる付加塩である［式中、Ａは、窒素（Ｎ）原子又は酸素（Ｏ）原子を表す］。
【００２２】
別のより好ましい実施形態では、Ａは窒素（Ｎ）原子を表す。
【００２３】
第３のより好ましい実施形態では、Ａは酸素（Ｏ）原子を表す。
【００２４】
第４のより好ましい実施形態では、ＡはＮＨ２を表す。
【００２５】
第５のより好ましい実施形態では、ＡはＯＨを表す。
【００２６】
第９の好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物、それらのＮ−オキシド、又はそれらの医薬として許容できる付加塩である［式中、Ｂは存在し（即ち、複素環の一部を形成する）、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを表し、ＡはＮＨ又はＯを表す］。
【００２７】
より好ましい実施形態では、ＢはＣ＝Ｏを表し、ＡはＮＨ又はＯを表す。
【００２８】
別のより好ましい実施形態では、ＢはＣ＝Ｏを表し、ＡはＮＨを表す。
【００２９】
第３のより好ましい実施形態では、ＢはＣ＝Ｏを表し、ＡはＯを表す。
【００３０】
第４のより好ましい実施形態では、ＢはＣ＝Ｓを表し、ＡはＮＨ又はＯを表す。
【００３１】
第５のより好ましい実施形態では、ＢはＣ＝Ｓを表し、ＡはＮＨを表す。
【００３２】
第６のより好ましい実施形態では、ＢはＣ＝Ｓを表し、ＡはＯを表す。
【００３３】
第１０の好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物、それらのＮ−オキシド、又はそれらの医薬として許容できる付加塩である［式中、Ｂは存在しないか（即ち、複素環が形成されておらず）、又はＢは存在し（即ち、複素環の一部を形成する）、存在する場合、ＢはＣ＝Ｏ若しくはＣ＝Ｓを表す］。
【００３４】
より好ましい実施形態では、Ｂは存在し（即ち、複素環の一部を形成する）、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを表す。
【００３５】
別のより好ましい実施形態では、Ｂは存在し（即ち、複素環の一部を形成する）、Ｃ＝Ｏを表す。
【００３６】
第３のより好ましい実施形態では、Ｂは存在し（即ち、複素環の一部を形成する）、Ｃ＝Ｓを表す。
【００３７】
第４のより好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、式Ｉｃの化合物であり、即ちＢは存在しない（即ち、複素環が形成されていない）。
【００３８】
第１１の好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ若しくはＩｃの化合物、それらのＮ−オキシド、又はそれらの医薬として許容できる付加塩である［式中、Ｒ１はテトラゾリル基を表す］。
【００３９】
より好ましい実施形態では、Ｒ１は１Ｈ−テトラゾール−５−イル基又は２Ｈ−テトラゾール−５−イル基を表す。
【００４０】
別のより好ましい実施形態では、Ｒ１は１Ｈ−テトラゾール−５−イル基を表す。
【００４１】
第３のより好ましい実施形態では、Ｒ１は２Ｈ−テトラゾール−５−イル基を表す。
【００４２】
第１２の好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ若しくはＩｃの化合物、それらのＮ−オキシド、又はそれらの医薬として許容できる付加塩である［式中、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立に水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、フェニルは、ハロ、トリフルオロメチル及び／又はヒドロキシで１回又は複数回場合により置換されていてもよい］。
【００４３】
より好ましい実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立に水素又はフェニルを表し、フェニルは、ハロ、トリフルオロメチル及び／又はヒドロキシで１回又は複数回場合により置換されていてもよい。
【００４４】
別のより好ましい実施形態では、Ｒ２はフェニルを表し、フェニルは、ハロ、トリフルオロメチル及び／又はヒドロキシで１回又は複数回場合により置換されていてもよく、Ｒ３は水素を表す。
【００４５】
第３のより好ましい実施形態では、Ｒ２はハロ、トリフルオロメチル又はヒドロキシで置換されているフェニルを表し、Ｒ３は水素を表す。
【００４６】
第４のより好ましい実施形態では、Ｒ２はトリフルオロメチルで置換されているフェニルを表し、Ｒ３は水素を表す。
【００４７】
第１３の好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ若しくはＩｃの化合物、それらのＮ−オキシド、又はそれらの医薬として許容できる付加塩である［式中、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ及び／又はフェニルを表す］。
【００４８】
より好ましい実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ及び／又はフェニルを表す。
【００４９】
別のより好ましい実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、ハロ又はトリフルオロメチルを表す。
【００５０】
第３のより好ましい実施形態では、Ｒ４及びＲ５はいずれも、ハロ、トリフルオロメチル又はフェニルを表す。
【００５１】
第４のより好ましい実施形態では、Ｒ４及びＲ５はいずれも、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ及び／又はフェニルを表す。
【００５２】
第５のより好ましい実施形態では、Ｒ４及びＲ５はいずれも、ハロ又はトリフルオロメチルを表す。
【００５３】
第６のより好ましい実施形態では、Ｒ４及びＲ５はいずれも、トリフルオロメチルを表す。
【００５４】
最も好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、
Ｎ−アミノ−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミジン；
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン、若しくは
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミジン、又は
それらの医薬として許容できる付加塩
である。
【００５５】
本明細書に記載の２つ以上の実施形態の任意の組合せは、本発明の範囲内と見なされる。
【００５６】
置換基の定義
本発明の文脈では、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。
【００５７】
医薬として許容できる塩
本発明のベンズアミジン誘導体は、意図される投与に適した任意の形態で提供することができる。適切な形態としては、本発明のベンズアミジン誘導体の医薬として（即ち、生理的に）許容できる塩及びプレドラッグ又はプロドラッグの形態が挙げられる。
【００５８】
医薬として許容できる付加塩の例としては、それだけに限らないが、無毒の、無機酸付加塩及び有機酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩由来、フタル酸塩、サルチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩等が挙げられる。このような塩は、当技術分野で周知であり、かつ記載されている手順により形成することができる。
【００５９】
本発明のベンズアミジン誘導体の医薬として許容できるカチオン性塩の例としては、それだけに限らないが、アニオン性基を含有する本発明のベンズアミジン誘導体のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、アンモニウムの塩等が挙げられる。このようなカチオン性塩は、当技術分野で周知であり、かつ記載されている手順により形成することができる。
【００６０】
立体異性体
本発明の化合物が、鏡像体、ジアステレオマー、ならびに幾何異性体（シストランス異性体）を含む、異なる立体異性体の形態で存在し得ることは、当業者であれば認識されよう。本発明は、このような全ての異性体、及びラセミ混合物を含むその任意の混合物を含む。
【００６１】
ラセミ形態は、公知の方法及び技法により光学対掌体に分割することができる。ラセミ化合物を光学対掌体に分割する１つの方法は、光学活性マトリックスでのクロマトグラフィーに基づいている。したがって、本発明のラセミ化合物は、例えば、Ｄ−又はＬ−（酒石酸塩、マンデル酸塩又はカンファースルホン酸塩）の塩の分別結晶化によりその光学対掌体に分割することができる。
【００６２】
光学異性体を分割するための更なる方法は、当技術分野で公知である。このような方法は、Ｊａｑｕｅｓ Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ Ａ及びＷｉｌｅｎ Ｓによる「鏡像体、ラセミ化合物及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）に記載されているものが挙げられる。
【００６３】
光学活性化合物は、光学活性出発物質又は光学活性中間体から調製することもできる。
【００６４】
調製方法
本発明による化合物は、従来の化学合成法、例えば実施例に記載されている方法により調製してもよい。
【００６５】
生物活性
本発明のベンズアミジン誘導体は、標準的な電気生理学的方法により測定した場合、カリウムチャネル調節活性を有することが判明した。カリウムチャネルでのその活性により、本発明のベンズアミジン誘導体は、広範な疾患及び状態の治療に有用であると考えられる。
【００６６】
特別な実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、呼吸器疾患、てんかん、痙攣、発作、欠神発作、血管痙攣、冠動脈痙攣、運動ニューロン疾患、ミオキミア、腎障害、多発性嚢胞腎、膀胱過剰興奮性、膀胱痙攣、尿生殖器疾患、尿失禁、膀胱流出路閉塞、勃起障害、胃腸障害、胃腸運動低下障害、胃腸運動不全、術後イレウス、便秘、胃食道逆流症、分泌性下痢、閉塞性若しくは炎症性の気道疾患、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠動脈性心疾患、運動失調、外傷性脳損傷、脳卒中、パーキンソン病、双極性障害、精神病、統合失調症、自閉症、不安神経症、気分障害、鬱病、躁鬱病、精神病性障害、認知症、学習障害、加齢による記憶喪失、記憶障害及び注意欠陥、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、月経困難症、ナルコレプシー、睡眠障害、睡眠時無呼吸、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、口腔乾燥症、心血管障害、高血圧症、筋強直性ジストロフィー、筋強直性筋ジストロフィー、痙性、口腔乾燥症、ＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、早産、癌、脳腫瘍、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、結腸炎、クローン結腸炎、免疫抑制、難聴、片頭痛、疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、三叉神経痛、失明、鼻漏、高眼圧症（緑内障）又は脱毛症の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。
【００６７】
より好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、呼吸器疾患、尿失禁、勃起障害、不安神経症、てんかん、精神病、統合失調症、双極性障害、鬱病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病又は疼痛の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。
【００６８】
別のより好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、精神病、統合失調症、双極性障害、鬱病、てんかん、パーキンソン病又は疼痛の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。
【００６９】
第３のより好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、疼痛、軽度、中等度若しくは重度の疼痛、急性、慢性又は再発性の疼痛、片頭痛により生じる疼痛、術後疼痛、幻肢痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、慢性頭痛、中心性疼痛、糖尿病性神経障害、治療後神経痛又は末梢神経損傷と関連する疼痛の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。
【００７０】
第４のより好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、心虚血、虚血性心疾患、肥大心、心筋症又は心不全の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。
【００７１】
第５のより好ましい実施形態では、本発明の化合物は、心血管疾患の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。より好ましい実施形態では、心血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、虚血／再かん流、高血圧症、再狭窄、動脈炎、心筋虚血又は虚血性心疾患である。
【００７２】
第６のより好ましい実施形態では、本発明の化合物は、心臓のプレコンディショニングを得るために有用であると考えられる。虚血プレコンディショニング及び心筋プレコンディショニングを含むプレコンディショニングは、長期にわたる虚血が開始する前の短期の虚血イベントを示している。本発明の化合物は、このような虚血イベントにより得られたプレコンディショニングと同様の効果を有していると考えられる。プレコンディショニングは、長期にわたる虚血イベントから生じるその後の組織損傷を防ぐ。
【００７３】
第７のより好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、統合失調症、鬱病又はパーキンソン病の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。
【００７４】
第８のより好ましい実施形態では、本発明の化合物は、閉塞性又は炎症性の気道疾患の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。より好ましい実施形態では、閉塞性又は炎症性の気道疾患は、気道過敏性、塵肺、例えばアルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、珪肺症、睫毛脱落、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症及び綿肺症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、気道過敏性の悪化又は嚢胞性繊維症である。
【００７５】
その最も好ましい実施形態では、閉塞性気道疾患は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。
【００７６】
第９のより好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、男性の性的機能不全及び女性の性的機能不全を含み、かつ男性の勃起障害を含む、性的機能不全の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。
【００７７】
更により好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、ホスホジエステラーゼ阻害剤、特にホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤、例えばシルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル及びジピリダモールと、又は内皮由来過分極因子を介した反応を強化する薬剤、特にカルシウムドベシル酸若しくは類似の２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸塩類似体と共投与してもよい。
【００７８】
最も好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル又はカルシウムドベシル酸と共に併用療法で使用される。
【００７９】
医薬品有効成分（ＡＰＩ）の適切な投与量は、１日当たり約０．１〜約１０００ｍｇＡＰＩ、より好ましくは１日当たり約１０〜約５００ｍｇＡＰＩ、最も好ましくは１日当たり約３０〜約１００ｍｇＡＰＩの範囲内であるが、正確な投与方法、それが投与される形態、考えられる適応症、対象、特に関与する対象の体重、更に担当医師若しくは担当獣医師の選択及び経験に依存することが、現在のところ企図されている。
【００８０】
本発明の好ましいベンズアミジン誘導体は、サブマイクロモル及びマイクロモルの範囲、即ち１以下〜約１００μＭの生物活性を示す。
【００８１】
医薬組成物
別の態様では、本発明は、治療上有効な量の本発明のベンズアミジン誘導体を含む新規の医薬組成物を提供する。
【００８２】
治療法で使用する本発明のベンズアミジン誘導体は、原料化学化合物の形態で投与してもよく、有効成分を場合により生理的に許容できる塩の形態で、１種又は複数の補助剤、賦形剤、担体、干渉剤、希釈剤及び／又は他の通例の医薬補助剤と共に医薬組成物中に導入することが好ましい。
【００８３】
好ましい実施形態では、本発明は、１種又は複数の医薬として許容できる担体、従って場合により当技術分野で公知であり使用されている他の治療成分及び／又は予防成分と共に本発明のベンズアミジン誘導体を含む医薬組成物を提供する。担体（複数可）は、製剤の他の成分と相容性であるという意味で「許容できる」ものであり、そのレシピエントに無害でなければならない。
【００８４】
本発明の医薬組成物は、所望の治療法に適している任意の好都合な経路により投与してもよい。好ましい投与経路としては、特に錠剤、カプセル、糖衣錠、粉末又は液体形態での経口投与、特に皮膚注射、皮下注射、筋肉注射又は静脈注射での非経口投与が挙げられる。本発明の医薬組成物は、所望の製剤に適した、標準的な方法及び従来の技法を使用することにより、当業者であれば製造することができる。所望される場合、有効成分の持続放出を得るのに適合した組成物を使用してもよい。
【００８５】
製剤及び投与の技法の更なる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最新版中に見出すことができる。
【００８６】
実際の投与量は、治療する疾患の性質及び重症度に依存し、医師の裁量内にあり、所望の治療効果をもたらすために、本発明の特定の状況に対して投与量を滴定することにより変化させてもよい。しかし、個々の用量当たり約１．０〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇの有効成分を含有する医薬組成物が、療法治療に適していることが現在企図されている。
【００８７】
有効成分は、１日当たり１回又は数回投与してもよい。十分な結果は、場合によっては、点滴で０．１μｇ／ｋｇ及び経口で１μｇ／ｋｇと低い投与量で得ることができる。投与量範囲の上限は、点滴で約１０ｍｇ／ｋｇ及び経口で１００ｍｇ／ｋｇであると現在考えられている。好ましい範囲は、点滴で約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、経口で約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００８８】
部分の医薬キット・オブ・パーツ
本発明によれば、少なくとも２つの別の単位用量形態（Ａ）及び（Ｂ）を含むキット・オブ・パーツも提供する：
（Ａ）本発明のベンズアミジン誘導体、及び
（Ｂ１）ホスホジエステラーゼ阻害剤、又は
（Ｂ２）内皮由来過分極因子を介した反応を増強する薬剤、ならびに場合により
（Ｃ）Ａのベンズアミジン誘導体、及びＢ１のホスホジエステラーゼ阻害剤又はＢ２の内皮由来過分極因子を介した反応を増強する薬剤をそれを必要とする患者に同時、順次又は別々に投与するための説明書。
【００８９】
より好ましい実施形態では、本発明に従って使用するホスホジエステラーゼ阻害剤（Ｂ１）は、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤であり、更により好ましい実施形態では、本発明に従って使用するホスホジエステラーゼ阻害剤は、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤であり、シルデナフィル、タダラフィル又はバルデナフィルである。
【００９０】
別のより好ましい実施形態では、本発明に従って使用する内皮由来過分極因子を介した反応を増強する薬剤（Ｂ２）は、ドベシル酸カルシウムである。
【００９１】
本発明のベンズアミジン誘導体、及び本発明に従って使用するホスホジエステラーゼ阻害剤又は内皮由来過分極因子を介した反応を増強する薬剤は、他方と共に投与するのに適した形態で好ましくは提供することができる。これは、２つの製剤の内のどちらか１つを、他の成分が投与される前、後、及び／又はそれと同時に（場合により繰り返し）投与することができる場合を含むことを企図している。
【００９２】
また、本発明のベンズアミジン誘導体、及び本発明に従って使用するホスホジエステラーゼ阻害剤又は内皮由来過分極因子を介した反応を増強する薬剤は、組み合わせた形態で、又は別々に若しくは別々に順次に投与してもよく、ここで順次投与は、時間的に近接しているか、又は時間的に離れている。これは特に、２つの製剤を時間的に十分近接して（場合により繰り返し）投与して、２つの製剤のいずれかを単独で、同じ治療期間にわたって、他方の製剤の不在下で、（場合により繰り返し）投与する場合よりも当該状態の治療の期間にわたって大きな有益な効果が患者にあるようにすることを含み得る。組合せが、特定の状態について及び特定の病状の治療期間にわたってより有益な効果をもたらすかどうかについての決定は、治療又は予防すべき病状に依存すると思われるが、当業者により日常的に実現され得る。
【００９３】
これに関連して使用する場合、「順次に投与される」及び「同時投与される」という用語は、陽性アロステリックニコチン受容体調節剤及び認知力向上薬の個々の用量を４８時間以内、例えば各々２４時間以内に互いに投与することを含む。
【００９４】
２つの成分を互いに合せることは、成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を別々の製剤として（即ち互いに独立して）提供することができ、次いで、併用療法で互いに組み合わせて使用するために一緒にするか、又は併用療法で互いに組み合わせて使用する「組合せパック」の別々の成分として一緒に包装して提供してもよいことを含む。
【００９５】
治療法
別の態様では、本発明は、ヒトを含む、生きている動物体の、カリウムチャネルの活性化に反応する疾患、障害又は状態を治療、予防又は緩和する方法であって、それを必要とするこうした生きている動物体に、治療上有効な量のカリウムチャネルを活性化できる化合物、又はその医薬として許容できる付加塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【００９６】
本発明により企図される好ましい医学的適応症は、上に記載されているものである。
【００９７】
医薬品有効成分（ＡＰＩ）の適切な投与量は、１日当たり約０．１〜約１０００ｍｇＡＰＩ、より好ましくは１日当たり約１〜約５００ｍｇＡＰＩ、最も好ましくは１日当たり約１〜約１００ｍｇＡＰＩの範囲内であるが、正確な投与方法、それが投与される形態、考えられる適応症、対象、特に関与する対象の体重、更に担当医師若しくは担当獣医師の選択及び経験に依存することが、現在のところ企図されている。
【実施例】
【００９８】
本発明を、以下の実施例を参照しながら更に例示するが、これらの実施例は特許請求の範囲に規定する本発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
【００９９】
（実施例１）
調製実施例
【化６】
【０１００】
本発明の化合物の合成経路を、スキーム１に概説する。この合成経路は、商業的に入手できるか、又は塩化チオニルで処理することにより対応する市販の安息香酸から調製される適切な塩化ベンゾイル（Ｚ）と、いくつかの２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン（Ｙ）とを結合し、対応するベンズアミド中間体Ｘを得ることを含む。アニリン誘導体Ｙは、例えばＷＯ第９８／４７８７９号及びＶａｌｇｅｉｒｓｓｏｎ等、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｒｙ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００４ ４７（２７）６９４８−６９５７に即に記載されているように合成するか、又はシアノ置換アリールハロゲン化物とアリールボロン酸との間のパラジウム触媒によるＳｕｚｕｋｉクロスカップリング反応の後、得られたシアノ誘導体を対応するテトラゾリル誘導体に変換することにより容易に合成することができる。
【０１０１】
この後者の実験手順の例として、アニリン中間体Ｃ及びＤの合成をスキーム２に報告する。ベンズアニリドＸの合成の例として、新規の中間体Ｅの実験手順が報告されている。次いで、ベンズアニリドＸを乾燥トルエン（約１００℃）中で五塩化リンで処理し、対応する塩化イミノイルを生成し（Ｅｌｙｏ Ｆ等、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９７４ ９（６）６０２−６に記載されているとおり）、次いで無水ヒドラジン又はヒドロキシルアミンの溶液と反応させて、対応するカルボヒドラゾンアミド又はアミドキシム（Ｗ）を得た。得られたカルボヒドラゾンアミド又はアミドキシムは最終的に、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール、ＣＤＩ又はトリホスゲンで閉環させて、スキーム１に記載の誘導体Ｑを得る。
【化７】
【０１０２】
４−アミノ−４’−クロロ−ビフェニル−３−カルボニトリル（中間体化合物）（Ｃ）
市販の２−アミノ−５−ブロモ−ベンゾニトリル（５．５ｇ、１ｅｑ）、４−クロロベンゼンボロン酸（４．８ｇ、１．１ｅｑ）、炭酸カリウム（１２．７ｇ、３．３ｅｑ）、ジメトキシエタン（８０ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）の混合物に、塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）（０．２ｇ）を加える。得られた混合物を２４時間還流し、次いで蒸発乾燥させる。溶離液としてジクロロメタンを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製する（５．３２ｇ、収率８３％）。
【０１０３】
４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルアミン（中間体化合物（Ｄ）
４−アミノ−４’−クロロ−ビフェニル−３−カルボニトリル（５．３ｇ、１ｅｑ）、アジ化ナトリウム（２．３ｇ、１．５ｅｑ）及び塩酸トレチルアミン（４．９ｇ、１．５ｅｑ）の混合物を、トルエン４０ｍｌに懸濁し、終夜加熱（６０℃）する。室温まで冷却した反応混合物に、水及び４Ｍ ＨＣｌを加え、白色沈殿物として表題化合物を得る。これを濾過により回収し（４．８３ｇ、収率７７％）、更なる精製なしに次のステップで使用する。
【０１０４】
Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（中間体化合物）（Ｅ）
ピリジン（４ｍｌ）中の３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン（０．２５ｇ）（ＵＳ第２００２０３７９０５号に記載されているように調製）の撹拌溶液に、市販の３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．２２６ｇ、１ｅｑ）を少量づつ加え、室温で１２時間撹拌し続ける。得られた反応混合物を蒸発乾燥させ、固体残渣を１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄し、次の反応にそのまま使用する（０．４１、収率９１％）。［Ｍ−Ｈ］−のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、５４４．０８０４Ｄａ．計算値５４４．０８１９８７Ｄａ、ｄｅｖ．−２．９ｐｐｍを示す。
【０１０５】
Ｎ−アミノ−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミジン（１）
窒素下で保持した乾燥トルエン（２５ｍｌ）及び乾燥塩化メチレン（３ｍｌ）中の中間体Ｅ（０．４ｇ）の撹拌溶液に、五塩化リン（０．７６ｇ、５ｅｑ）を加え、混合物を２０時間還流する。次いで、反応混合物を蒸発乾燥させ、残渣を乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中に溶解し、−１０℃まで冷却する。これに、市販のテトラヒドロフラン（７．３ｍｌ、１０ｅｑ）中の１Ｍのヒドラジン溶液を加え、反応混合物を自然に室温に達するようにさせ、室温で更に３時間撹拌する。新しい反応混合物を蒸発乾燥させると黄色の油が得られ、それを５ｍｌの石油エーテル４０−６０で処理すると結晶化した（０．３９ｇ、収率９５％）。この粗固体を塩化メチレン／石油エーテル（４０−６０）から結晶化することにより容易に精製した。［Ｍ−Ｈ］−のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、５５８．１０８５Ｄａ．Ｃａｌｃ．５５８．１０８８７Ｄａ、ｄｅｖ．−０．７ｐｐｍを示す。
【０１０６】
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（２）
乾燥ピリジン（３ｍｌ）中の化合物１（０．３５ｇ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（０．１１１ｇ、０．６ｅｑ）を加え、室温で２０分撹拌し続ける。溶液を７０℃で５時間加熱し、ピリジン溶液をｐｒｅｐ−ＬＣＭＳにより精製し、白色固体として表題化合物を得る（０．０４ｇ、収率１１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２，４３（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、８．４１−７．６０（１０Ｈ、ｍ、芳香族）。
【０１０７】
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミジン（３）
窒素下で保持した乾燥トルエン（４０ｍｌ）及び乾燥塩化メチレン（６ｍｌ）中の中間体Ｅ（１．００ｇ）の撹拌溶液に、五塩化リン（１．９ｇ、５ｅｑ）を加え、混合物を２０時間還流する。次いで、反応混合物を蒸発乾燥させ、油残渣を乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中に溶解し、窒素下で、０℃にて、無水エタノール（５０ｍｌ）中の過剰量のヒドロキシルアミンの撹拌溶液中にカニューレで滴下する。この撹拌溶液は、熱無水エタノール中でナトリウムメトキシド（０．９９ｇ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（１．２７ｇ）を混合し、沈殿した無機材料を濾過除去することにより調製する。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで蒸発乾燥させる。得られた固体残渣をｐｒｅｐ−ＬＣＭＳにより精製し、黄色固体として表題化合物を得る（０．４８ｇ、収率約４７％）。［Ｍ−Ｈ］−のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、５５９．０９１７Ｄａ．Ｃａｌｃ．５５９．０９２８８６Ｄａ、ｄｅｖ．−２．１ｐｐｍを示す。
【０１０８】
（実施例２）
生物活性
電気生理学的決定
本実験において、ヒトＢＫチャネルを発現できるＸｅｎｏｐｕｓ Ｏｏｃｙｔｅｓで電気生理学的に決定した際の膜電流上に対する本発明の化合物の影響を調べた。チャネルを通過する電流は、伝統的な２電極電圧クランプ技術を用いて記録される。
【０１０９】
これらの決定の結果は、以下の表１に示されており、基礎電流と比したＢＫ電流の増加として示されている。
【０１１０】
表１
ＢＫ電流への影響
【表１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カリウムチャネルの強力な調節剤であることが判明し、そのため、カリウムチャネルの調節に反応する疾患又は障害などの多様な治療にとって重要な候補である新規のベンズアミジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
イオンチャネルは、全ての細胞の細胞膜を通過するイオンの流れを調節する細胞タンパク質であり、イオン（カリウム、塩素、ナトリウム等）の違いに対する選択的な透過性により分類される。イオンチャネルの最大かつ最も多様なサブグループであるカリウムチャネルは、カリウムイオンを選択的に通過させ、そうすることによって、主として、細胞の静止膜電位を調節し、かつ／又はその励起準位を調節する。
【０００３】
カリウムチャネルならびに他のイオンチャネルの機能障害は、細胞制御の喪失を引き起こし、生理的機能を変化させ、疾患状態を生じる。イオンチャネル遮断薬及びイオンチャネル開口薬は、後天性又は遺伝性のチャネル病においてイオンチャネル機能を調節し、かつ／又はイオンチャネル活性を回復するそれらの能力により、広範な病理学的疾患の薬物治療に使用されており、更に広範な治療適応症に対処する可能性を有する。例えば、カリウムチャネル開口薬の主な適応症は、糖尿病、動脈性高血圧症、心血管疾患、尿失禁、心房細胞、てんかん、疼痛及び癌などの多様な状態を包含する。
【０００４】
多種のカリウムチャネルの中で、大コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャネルサブタイプは、薬理学的介入及び新たなカリウムチャネル調節剤の開発に関する明白な部位である。その生理的役割は、それらが神経細胞の興奮性及び神経伝達物質の放出に重要な調整剤である神経系、ならびにそれらが血管、気管支気管、尿道、子宮又は胃腸管の筋肉組織の緊張を調節する際に極めて重要である平滑筋で特に研究されてきた。
【０００５】
これらの意味を考えると、ＢＫ開放特性を有する小型の薬剤は、喘息、尿失禁及び膀胱痙攣、胃腸管過剰運動性、精神病、脳卒中後の神経保護作用、痙攣、不安神経症及び疼痛等の筋肉及び神経細胞の過剰興奮性の多くの結果を調節及び制御する際に潜在的に強い影響を及ぼすことがある。心臓血管系に関する限りでは、これらのイオンチャネルの生理学的機能は、血管脱分極、血管収縮及び血管内圧の上昇を調節する、基本的な定常状態の機構を表し、ＢＫチャネルの選択的アクチベーターの開発は、高血圧症、勃起障害、冠動脈疾患、及び糖尿病又は高コレステロール血症に伴う血管合併症を含む、血管疾患の潜在的な薬物療法として見なされている。
【０００６】
ＷＯ第２００６／０５５７６０号及びＷＯ第２００７／１３９９６７号は、例えば癌の治療用のＨＳＰ９０阻害剤として有用なトリアゾール誘導体について記載している。しかし、本発明のベンズアミジン誘導体は記載されておらず、カリウムチャネル調節剤としてのその活性は、全く示唆されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、カリウムチャネル調節剤として有用な新規のベンズアミジン誘導体を提供することである。本発明のベンズアミジン誘導体は、式Ｉ、
【化１】
立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、それらのＮ−オキシド、又はそれらの医薬として許容できる付加塩により特徴付けることができる。
［式中、Ｂは存在しなくてもよく（即ち、複素環が形成されておらず）、存在しない場合、Ｂに隣接する窒素は水素を保持し（即ち「ＮＨ」）、ＡはＮＨ２若しくはＯＨを表し、又は
Ｂは存在してもよく（即ち、複素環の一部を形成する）、存在する場合、Ｂは、Ｃ＝Ｏ若しくはＣ＝Ｓを表し、ＡはＮＨ若しくはＯを表し、
Ｒ１はテトラゾリル基を表し、
Ｒ２及びＲ３は、互いに独立に水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、フェニルは、ハロ、トリフルオロメチル及び／又はヒドロキシで１回又は複数回場合により置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立にハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ及び／又はフェニルを表す］。
【０００８】
別の態様では、本発明は、治療上有効な量の本発明のベンズアミジン誘導体を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
第３の態様では、本発明は、医薬組成物の製造のための本発明のベンズアミジン誘導体の使用に関する。
【００１０】
更なる態様では、本発明は、ヒトを含む、生きている動物体の、カリウムチャネルの調節に反応する疾患、障害又は状態を治療、予防又は緩和する方法であって、それを必要とするこのような生きている動物体に治療上有効な量の本発明のベンズアミジン誘導体を投与するステップを含む方法を提供する。
【００１１】
本発明の他の目的は、以下の詳細な説明及び実施例から当業者には明らかとなろう。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
第１の態様では、本発明は、式Ｉの新規のベンズアミジン誘導体、
【化２】
立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、それらのＮ−オキシド、又はそれらの医薬として許容できる付加塩を提供する
［式中、Ｂは存在しなくてもよく（即ち、複素環が形成されておらず）、存在しない場合、Ｂに隣接する窒素は水素を保持し（即ち「ＮＨ」）、ＡはＮＨ２若しくはＯＨを表し、又は
Ｂは存在してもよく（即ち、複素環の一部を形成する）、存在する場合、ＢはＣ＝Ｏ若しくはＣ＝Ｓを表し、ＡはＮＨ若しくはＯを表し、
Ｒ１はテトラゾリル基を表し、
Ｒ２及びＲ３は、互いに独立に水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、フェニルは、ハロ、トリフルオロメチル及び／又はヒドロキシで１回又は複数回場合により置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ及び／又はフェニルを表す］。
【００１３】
好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、式Ｉの化合物、立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はそれらの医薬として許容できる付加塩である
［式中、Ａは、窒素（Ｎ）原子又は酸素（Ｏ）原子を表し、
Ｂは、存在しないか（即ち、複素環が形成されていない）、又は存在し（即ち複素環の一部を形成する）、存在する場合、ＢはＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを表し、
Ｒ１はテトラゾリル基を表し、
Ｒ２及びＲ３は、互いに独立に水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、フェニルは、ハロ、トリフルオロメチル及び／又はヒドロキシで１回又は複数回場合により置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ及び／又はフェニルを表す］。
【００１４】
別の好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、式Ｉａの化合物、
【化３】
立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、それらのＮ−オキシド、又はそれらの医薬として許容できる付加塩である
［式中、Ｂは存在しなくてもよく（即ち、複素環が形成されておらず）、存在しない場合、Ｂに隣接する窒素は水素を保持し（即ち「ＮＨ」）、ＡはＮＨ２若しくはＯＨを表し、又は
Ｂは存在してもよく（即ち、複素環の一部を形成する）、存在する場合、ＢはＣ＝Ｏ若しくはＣ＝Ｓを表し、ＡはＮＨ若しくはＯを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、上に定義した通りである（即ち、Ｒ３は水素を表す）］。
【００１５】
第３の好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、式Ｉａの化合物、立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はそれらの医薬として許容できる付加塩である［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、上に定義した通りである（即ち、Ｒ３は、水素を表す）］。
【００１６】
第４の好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、式Ｉｂの化合物、
【化４】
立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、それらのＮ−オキシド、又はそれらの医薬として許容できる付加塩である
［式中、Ｂは存在しなくてもよく（即ち、複素環が形成されておらず）、存在しない場合、Ｂに隣接する窒素は水素を保持し（即ち「ＮＨ」）、ＡはＮＨ２若しくはＯＨを表し、又は
Ｂは存在してもよく（即ち、複素環の一部を形成する）、存在する場合、Ｂは、Ｃ＝Ｏ若しくはＣ＝Ｓを表し、ＡはＮＨ若しくはＯを表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、上に定義した通りである（即ち、Ｒ３は水素を表す）］。
【００１７】
第５の好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、式Ｉｂａの化合物、立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はそれらの医薬として許容できる付加塩である［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、上に定義した通りである（即ち、Ｒ３は水素を表す）］。
【００１８】
第６の好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、式Ｉｃの化合物、
【化５】
立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、それらのＮ−オキシド、又はそれらの医薬として許容できる付加塩である
［式中、ＡはＮＨ２又はＯＨを表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上に定義した通りである］。
【００１９】
第７の好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、式Ｉｃａの化合物、立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はそれらの医薬として許容できる付加塩である［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上に定義した通りである］。
【００２０】
第８の好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物、それらのＮ−オキシド、又はそれらの医薬として許容できる付加塩である
［式中、Ｂは存在せず（即ち、複素環が形成されておらず）、Ｂに隣接する窒素は水素を保持し（即ち「ＮＨ」）、
ＡはＮＨ２又はＯＨを表す］。
【００２１】
より好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ若しくはＩｃの化合物、それらのＮ−オキシド、又はそれらの医薬として許容できる付加塩である［式中、Ａは、窒素（Ｎ）原子又は酸素（Ｏ）原子を表す］。
【００２２】
別のより好ましい実施形態では、Ａは窒素（Ｎ）原子を表す。
【００２３】
第３のより好ましい実施形態では、Ａは酸素（Ｏ）原子を表す。
【００２４】
第４のより好ましい実施形態では、ＡはＮＨ２を表す。
【００２５】
第５のより好ましい実施形態では、ＡはＯＨを表す。
【００２６】
第９の好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物、それらのＮ−オキシド、又はそれらの医薬として許容できる付加塩である［式中、Ｂは存在し（即ち、複素環の一部を形成する）、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを表し、ＡはＮＨ又はＯを表す］。
【００２７】
より好ましい実施形態では、ＢはＣ＝Ｏを表し、ＡはＮＨ又はＯを表す。
【００２８】
別のより好ましい実施形態では、ＢはＣ＝Ｏを表し、ＡはＮＨを表す。
【００２９】
第３のより好ましい実施形態では、ＢはＣ＝Ｏを表し、ＡはＯを表す。
【００３０】
第４のより好ましい実施形態では、ＢはＣ＝Ｓを表し、ＡはＮＨ又はＯを表す。
【００３１】
第５のより好ましい実施形態では、ＢはＣ＝Ｓを表し、ＡはＮＨを表す。
【００３２】
第６のより好ましい実施形態では、ＢはＣ＝Ｓを表し、ＡはＯを表す。
【００３３】
第１０の好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物、それらのＮ−オキシド、又はそれらの医薬として許容できる付加塩である［式中、Ｂは存在しないか（即ち、複素環が形成されておらず）、又はＢは存在し（即ち、複素環の一部を形成する）、存在する場合、ＢはＣ＝Ｏ若しくはＣ＝Ｓを表す］。
【００３４】
より好ましい実施形態では、Ｂは存在し（即ち、複素環の一部を形成する）、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを表す。
【００３５】
別のより好ましい実施形態では、Ｂは存在し（即ち、複素環の一部を形成する）、Ｃ＝Ｏを表す。
【００３６】
第３のより好ましい実施形態では、Ｂは存在し（即ち、複素環の一部を形成する）、Ｃ＝Ｓを表す。
【００３７】
第４のより好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、式Ｉｃの化合物であり、即ちＢは存在しない（即ち、複素環が形成されていない）。
【００３８】
第１１の好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ若しくはＩｃの化合物、それらのＮ−オキシド、又はそれらの医薬として許容できる付加塩である［式中、Ｒ１はテトラゾリル基を表す］。
【００３９】
より好ましい実施形態では、Ｒ１は１Ｈ−テトラゾール−５−イル基又は２Ｈ−テトラゾール−５−イル基を表す。
【００４０】
別のより好ましい実施形態では、Ｒ１は１Ｈ−テトラゾール−５−イル基を表す。
【００４１】
第３のより好ましい実施形態では、Ｒ１は２Ｈ−テトラゾール−５−イル基を表す。
【００４２】
第１２の好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ若しくはＩｃの化合物、それらのＮ−オキシド、又はそれらの医薬として許容できる付加塩である［式中、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立に水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、フェニルは、ハロ、トリフルオロメチル及び／又はヒドロキシで１回又は複数回場合により置換されていてもよい］。
【００４３】
より好ましい実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立に水素又はフェニルを表し、フェニルは、ハロ、トリフルオロメチル及び／又はヒドロキシで１回又は複数回場合により置換されていてもよい。
【００４４】
別のより好ましい実施形態では、Ｒ２はフェニルを表し、フェニルは、ハロ、トリフルオロメチル及び／又はヒドロキシで１回又は複数回場合により置換されていてもよく、Ｒ３は水素を表す。
【００４５】
第３のより好ましい実施形態では、Ｒ２はハロ、トリフルオロメチル又はヒドロキシで置換されているフェニルを表し、Ｒ３は水素を表す。
【００４６】
第４のより好ましい実施形態では、Ｒ２はトリフルオロメチルで置換されているフェニルを表し、Ｒ３は水素を表す。
【００４７】
第１３の好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ若しくはＩｃの化合物、それらのＮ−オキシド、又はそれらの医薬として許容できる付加塩である［式中、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ及び／又はフェニルを表す］。
【００４８】
より好ましい実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ及び／又はフェニルを表す。
【００４９】
別のより好ましい実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、ハロ又はトリフルオロメチルを表す。
【００５０】
第３のより好ましい実施形態では、Ｒ４及びＲ５はいずれも、ハロ、トリフルオロメチル又はフェニルを表す。
【００５１】
第４のより好ましい実施形態では、Ｒ４及びＲ５はいずれも、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ及び／又はフェニルを表す。
【００５２】
第５のより好ましい実施形態では、Ｒ４及びＲ５はいずれも、ハロ又はトリフルオロメチルを表す。
【００５３】
第６のより好ましい実施形態では、Ｒ４及びＲ５はいずれも、トリフルオロメチルを表す。
【００５４】
最も好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、
Ｎ−アミノ−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミジン；
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン、若しくは
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミジン、又は
それらの医薬として許容できる付加塩
である。
【００５５】
本明細書に記載の２つ以上の実施形態の任意の組合せは、本発明の範囲内と見なされる。
【００５６】
置換基の定義
本発明の文脈では、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。
【００５７】
医薬として許容できる塩
本発明のベンズアミジン誘導体は、意図される投与に適した任意の形態で提供することができる。適切な形態としては、本発明のベンズアミジン誘導体の医薬として（即ち、生理的に）許容できる塩及びプレドラッグ又はプロドラッグの形態が挙げられる。
【００５８】
医薬として許容できる付加塩の例としては、それだけに限らないが、無毒の、無機酸付加塩及び有機酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩由来、フタル酸塩、サルチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩等が挙げられる。このような塩は、当技術分野で周知であり、かつ記載されている手順により形成することができる。
【００５９】
本発明のベンズアミジン誘導体の医薬として許容できるカチオン性塩の例としては、それだけに限らないが、アニオン性基を含有する本発明のベンズアミジン誘導体のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、アンモニウムの塩等が挙げられる。このようなカチオン性塩は、当技術分野で周知であり、かつ記載されている手順により形成することができる。
【００６０】
立体異性体
本発明の化合物が、鏡像体、ジアステレオマー、ならびに幾何異性体（シストランス異性体）を含む、異なる立体異性体の形態で存在し得ることは、当業者であれば認識されよう。本発明は、このような全ての異性体、及びラセミ混合物を含むその任意の混合物を含む。
【００６１】
ラセミ形態は、公知の方法及び技法により光学対掌体に分割することができる。ラセミ化合物を光学対掌体に分割する１つの方法は、光学活性マトリックスでのクロマトグラフィーに基づいている。したがって、本発明のラセミ化合物は、例えば、Ｄ−又はＬ−（酒石酸塩、マンデル酸塩又はカンファースルホン酸塩）の塩の分別結晶化によりその光学対掌体に分割することができる。
【００６２】
光学異性体を分割するための更なる方法は、当技術分野で公知である。このような方法は、Ｊａｑｕｅｓ Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ Ａ及びＷｉｌｅｎ Ｓによる「鏡像体、ラセミ化合物及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）に記載されているものが挙げられる。
【００６３】
光学活性化合物は、光学活性出発物質又は光学活性中間体から調製することもできる。
【００６４】
調製方法
本発明による化合物は、従来の化学合成法、例えば実施例に記載されている方法により調製してもよい。
【００６５】
生物活性
本発明のベンズアミジン誘導体は、標準的な電気生理学的方法により測定した場合、カリウムチャネル調節活性を有することが判明した。カリウムチャネルでのその活性により、本発明のベンズアミジン誘導体は、広範な疾患及び状態の治療に有用であると考えられる。
【００６６】
特別な実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、呼吸器疾患、てんかん、痙攣、発作、欠神発作、血管痙攣、冠動脈痙攣、運動ニューロン疾患、ミオキミア、腎障害、多発性嚢胞腎、膀胱過剰興奮性、膀胱痙攣、尿生殖器疾患、尿失禁、膀胱流出路閉塞、勃起障害、胃腸障害、胃腸運動低下障害、胃腸運動不全、術後イレウス、便秘、胃食道逆流症、分泌性下痢、閉塞性若しくは炎症性の気道疾患、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠動脈性心疾患、運動失調、外傷性脳損傷、脳卒中、パーキンソン病、双極性障害、精神病、統合失調症、自閉症、不安神経症、気分障害、鬱病、躁鬱病、精神病性障害、認知症、学習障害、加齢による記憶喪失、記憶障害及び注意欠陥、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、月経困難症、ナルコレプシー、睡眠障害、睡眠時無呼吸、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、口腔乾燥症、心血管障害、高血圧症、筋強直性ジストロフィー、筋強直性筋ジストロフィー、痙性、口腔乾燥症、ＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、早産、癌、脳腫瘍、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、結腸炎、クローン結腸炎、免疫抑制、難聴、片頭痛、疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、三叉神経痛、失明、鼻漏、高眼圧症（緑内障）又は脱毛症の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。
【００６７】
より好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、呼吸器疾患、尿失禁、勃起障害、不安神経症、てんかん、精神病、統合失調症、双極性障害、鬱病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病又は疼痛の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。
【００６８】
別のより好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、精神病、統合失調症、双極性障害、鬱病、てんかん、パーキンソン病又は疼痛の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。
【００６９】
第３のより好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、疼痛、軽度、中等度若しくは重度の疼痛、急性、慢性又は再発性の疼痛、片頭痛により生じる疼痛、術後疼痛、幻肢痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、慢性頭痛、中心性疼痛、糖尿病性神経障害、治療後神経痛又は末梢神経損傷と関連する疼痛の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。
【００７０】
第４のより好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、心虚血、虚血性心疾患、肥大心、心筋症又は心不全の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。
【００７１】
第５のより好ましい実施形態では、本発明の化合物は、心血管疾患の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。より好ましい実施形態では、心血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、虚血／再かん流、高血圧症、再狭窄、動脈炎、心筋虚血又は虚血性心疾患である。
【００７２】
第６のより好ましい実施形態では、本発明の化合物は、心臓のプレコンディショニングを得るために有用であると考えられる。虚血プレコンディショニング及び心筋プレコンディショニングを含むプレコンディショニングは、長期にわたる虚血が開始する前の短期の虚血イベントを示している。本発明の化合物は、このような虚血イベントにより得られたプレコンディショニングと同様の効果を有していると考えられる。プレコンディショニングは、長期にわたる虚血イベントから生じるその後の組織損傷を防ぐ。
【００７３】
第７のより好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、統合失調症、鬱病又はパーキンソン病の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。
【００７４】
第８のより好ましい実施形態では、本発明の化合物は、閉塞性又は炎症性の気道疾患の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。より好ましい実施形態では、閉塞性又は炎症性の気道疾患は、気道過敏性、塵肺、例えばアルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、珪肺症、睫毛脱落、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症及び綿肺症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、気道過敏性の悪化又は嚢胞性繊維症である。
【００７５】
その最も好ましい実施形態では、閉塞性気道疾患は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。
【００７６】
第９のより好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、男性の性的機能不全及び女性の性的機能不全を含み、かつ男性の勃起障害を含む、性的機能不全の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。
【００７７】
更により好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、ホスホジエステラーゼ阻害剤、特にホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤、例えばシルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル及びジピリダモールと、又は内皮由来過分極因子を介した反応を強化する薬剤、特にカルシウムドベシル酸若しくは類似の２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホン酸塩類似体と共投与してもよい。
【００７８】
最も好ましい実施形態では、本発明のベンズアミジン誘導体は、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル又はカルシウムドベシル酸と共に併用療法で使用される。
【００７９】
医薬品有効成分（ＡＰＩ）の適切な投与量は、１日当たり約０．１〜約１０００ｍｇＡＰＩ、より好ましくは１日当たり約１０〜約５００ｍｇＡＰＩ、最も好ましくは１日当たり約３０〜約１００ｍｇＡＰＩの範囲内であるが、正確な投与方法、それが投与される形態、考えられる適応症、対象、特に関与する対象の体重、更に担当医師若しくは担当獣医師の選択及び経験に依存することが、現在のところ企図されている。
【００８０】
本発明の好ましいベンズアミジン誘導体は、サブマイクロモル及びマイクロモルの範囲、即ち１以下〜約１００μＭの生物活性を示す。
【００８１】
医薬組成物
別の態様では、本発明は、治療上有効な量の本発明のベンズアミジン誘導体を含む新規の医薬組成物を提供する。
【００８２】
治療法で使用する本発明のベンズアミジン誘導体は、原料化学化合物の形態で投与してもよく、有効成分を場合により生理的に許容できる塩の形態で、１種又は複数の補助剤、賦形剤、担体、干渉剤、希釈剤及び／又は他の通例の医薬補助剤と共に医薬組成物中に導入することが好ましい。
【００８３】
好ましい実施形態では、本発明は、１種又は複数の医薬として許容できる担体、従って場合により当技術分野で公知であり使用されている他の治療成分及び／又は予防成分と共に本発明のベンズアミジン誘導体を含む医薬組成物を提供する。担体（複数可）は、製剤の他の成分と相容性であるという意味で「許容できる」ものであり、そのレシピエントに無害でなければならない。
【００８４】
本発明の医薬組成物は、所望の治療法に適している任意の好都合な経路により投与してもよい。好ましい投与経路としては、特に錠剤、カプセル、糖衣錠、粉末又は液体形態での経口投与、特に皮膚注射、皮下注射、筋肉注射又は静脈注射での非経口投与が挙げられる。本発明の医薬組成物は、所望の製剤に適した、標準的な方法及び従来の技法を使用することにより、当業者であれば製造することができる。所望される場合、有効成分の持続放出を得るのに適合した組成物を使用してもよい。
【００８５】
製剤及び投与の技法の更なる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最新版中に見出すことができる。
【００８６】
実際の投与量は、治療する疾患の性質及び重症度に依存し、医師の裁量内にあり、所望の治療効果をもたらすために、本発明の特定の状況に対して投与量を滴定することにより変化させてもよい。しかし、個々の用量当たり約１．０〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇの有効成分を含有する医薬組成物が、療法治療に適していることが現在企図されている。
【００８７】
有効成分は、１日当たり１回又は数回投与してもよい。十分な結果は、場合によっては、点滴で０．１μｇ／ｋｇ及び経口で１μｇ／ｋｇと低い投与量で得ることができる。投与量範囲の上限は、点滴で約１０ｍｇ／ｋｇ及び経口で１００ｍｇ／ｋｇであると現在考えられている。好ましい範囲は、点滴で約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、経口で約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００８８】
部分の医薬キット・オブ・パーツ
本発明によれば、少なくとも２つの別の単位用量形態（Ａ）及び（Ｂ）を含むキット・オブ・パーツも提供する：
（Ａ）本発明のベンズアミジン誘導体、及び
（Ｂ１）ホスホジエステラーゼ阻害剤、又は
（Ｂ２）内皮由来過分極因子を介した反応を増強する薬剤、ならびに場合により
（Ｃ）Ａのベンズアミジン誘導体、及びＢ１のホスホジエステラーゼ阻害剤又はＢ２の内皮由来過分極因子を介した反応を増強する薬剤をそれを必要とする患者に同時、順次又は別々に投与するための説明書。
【００８９】
より好ましい実施形態では、本発明に従って使用するホスホジエステラーゼ阻害剤（Ｂ１）は、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤であり、更により好ましい実施形態では、本発明に従って使用するホスホジエステラーゼ阻害剤は、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤であり、シルデナフィル、タダラフィル又はバルデナフィルである。
【００９０】
別のより好ましい実施形態では、本発明に従って使用する内皮由来過分極因子を介した反応を増強する薬剤（Ｂ２）は、ドベシル酸カルシウムである。
【００９１】
本発明のベンズアミジン誘導体、及び本発明に従って使用するホスホジエステラーゼ阻害剤又は内皮由来過分極因子を介した反応を増強する薬剤は、他方と共に投与するのに適した形態で好ましくは提供することができる。これは、２つの製剤の内のどちらか１つを、他の成分が投与される前、後、及び／又はそれと同時に（場合により繰り返し）投与することができる場合を含むことを企図している。
【００９２】
また、本発明のベンズアミジン誘導体、及び本発明に従って使用するホスホジエステラーゼ阻害剤又は内皮由来過分極因子を介した反応を増強する薬剤は、組み合わせた形態で、又は別々に若しくは別々に順次に投与してもよく、ここで順次投与は、時間的に近接しているか、又は時間的に離れている。これは特に、２つの製剤を時間的に十分近接して（場合により繰り返し）投与して、２つの製剤のいずれかを単独で、同じ治療期間にわたって、他方の製剤の不在下で、（場合により繰り返し）投与する場合よりも当該状態の治療の期間にわたって大きな有益な効果が患者にあるようにすることを含み得る。組合せが、特定の状態について及び特定の病状の治療期間にわたってより有益な効果をもたらすかどうかについての決定は、治療又は予防すべき病状に依存すると思われるが、当業者により日常的に実現され得る。
【００９３】
これに関連して使用する場合、「順次に投与される」及び「同時投与される」という用語は、陽性アロステリックニコチン受容体調節剤及び認知力向上薬の個々の用量を４８時間以内、例えば各々２４時間以内に互いに投与することを含む。
【００９４】
２つの成分を互いに合せることは、成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を別々の製剤として（即ち互いに独立して）提供することができ、次いで、併用療法で互いに組み合わせて使用するために一緒にするか、又は併用療法で互いに組み合わせて使用する「組合せパック」の別々の成分として一緒に包装して提供してもよいことを含む。
【００９５】
治療法
別の態様では、本発明は、ヒトを含む、生きている動物体の、カリウムチャネルの活性化に反応する疾患、障害又は状態を治療、予防又は緩和する方法であって、それを必要とするこうした生きている動物体に、治療上有効な量のカリウムチャネルを活性化できる化合物、又はその医薬として許容できる付加塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【００９６】
本発明により企図される好ましい医学的適応症は、上に記載されているものである。
【００９７】
医薬品有効成分（ＡＰＩ）の適切な投与量は、１日当たり約０．１〜約１０００ｍｇＡＰＩ、より好ましくは１日当たり約１〜約５００ｍｇＡＰＩ、最も好ましくは１日当たり約１〜約１００ｍｇＡＰＩの範囲内であるが、正確な投与方法、それが投与される形態、考えられる適応症、対象、特に関与する対象の体重、更に担当医師若しくは担当獣医師の選択及び経験に依存することが、現在のところ企図されている。
【実施例】
【００９８】
本発明を、以下の実施例を参照しながら更に例示するが、これらの実施例は特許請求の範囲に規定する本発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
【００９９】
（実施例１）
調製実施例
【化６】
【０１００】
本発明の化合物の合成経路を、スキーム１に概説する。この合成経路は、商業的に入手できるか、又は塩化チオニルで処理することにより対応する市販の安息香酸から調製される適切な塩化ベンゾイル（Ｚ）と、いくつかの２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン（Ｙ）とを結合し、対応するベンズアミド中間体Ｘを得ることを含む。アニリン誘導体Ｙは、例えばＷＯ第９８／４７８７９号及びＶａｌｇｅｉｒｓｓｏｎ等、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｒｙ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００４ ４７（２７）６９４８−６９５７に即に記載されているように合成するか、又はシアノ置換アリールハロゲン化物とアリールボロン酸との間のパラジウム触媒によるＳｕｚｕｋｉクロスカップリング反応の後、得られたシアノ誘導体を対応するテトラゾリル誘導体に変換することにより容易に合成することができる。
【０１０１】
この後者の実験手順の例として、アニリン中間体Ｃ及びＤの合成をスキーム２に報告する。ベンズアニリドＸの合成の例として、新規の中間体Ｅの実験手順が報告されている。次いで、ベンズアニリドＸを乾燥トルエン（約１００℃）中で五塩化リンで処理し、対応する塩化イミノイルを生成し（Ｅｌｙｏ Ｆ等、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９７４ ９（６）６０２−６に記載されているとおり）、次いで無水ヒドラジン又はヒドロキシルアミンの溶液と反応させて、対応するカルボヒドラゾンアミド又はアミドキシム（Ｗ）を得た。得られたカルボヒドラゾンアミド又はアミドキシムは最終的に、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール、ＣＤＩ又はトリホスゲンで閉環させて、スキーム１に記載の誘導体Ｑを得る。
【化７】
【０１０２】
４−アミノ−４’−クロロ−ビフェニル−３−カルボニトリル（中間体化合物）（Ｃ）
市販の２−アミノ−５−ブロモ−ベンゾニトリル（５．５ｇ、１ｅｑ）、４−クロロベンゼンボロン酸（４．８ｇ、１．１ｅｑ）、炭酸カリウム（１２．７ｇ、３．３ｅｑ）、ジメトキシエタン（８０ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）の混合物に、塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）（０．２ｇ）を加える。得られた混合物を２４時間還流し、次いで蒸発乾燥させる。溶離液としてジクロロメタンを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製する（５．３２ｇ、収率８３％）。
【０１０３】
４’−クロロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルアミン（中間体化合物（Ｄ）
４−アミノ−４’−クロロ−ビフェニル−３−カルボニトリル（５．３ｇ、１ｅｑ）、アジ化ナトリウム（２．３ｇ、１．５ｅｑ）及び塩酸トレチルアミン（４．９ｇ、１．５ｅｑ）の混合物を、トルエン４０ｍｌに懸濁し、終夜加熱（６０℃）する。室温まで冷却した反応混合物に、水及び４Ｍ ＨＣｌを加え、白色沈殿物として表題化合物を得る。これを濾過により回収し（４．８３ｇ、収率７７％）、更なる精製なしに次のステップで使用する。
【０１０４】
Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド（中間体化合物）（Ｅ）
ピリジン（４ｍｌ）中の３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン（０．２５ｇ）（ＵＳ第２００２０３７９０５号に記載されているように調製）の撹拌溶液に、市販の３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．２２６ｇ、１ｅｑ）を少量づつ加え、室温で１２時間撹拌し続ける。得られた反応混合物を蒸発乾燥させ、固体残渣を１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄し、次の反応にそのまま使用する（０．４１、収率９１％）。［Ｍ−Ｈ］−のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、５４４．０８０４Ｄａ．計算値５４４．０８１９８７Ｄａ、ｄｅｖ．−２．９ｐｐｍを示す。
【０１０５】
Ｎ−アミノ−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミジン（１）
窒素下で保持した乾燥トルエン（２５ｍｌ）及び乾燥塩化メチレン（３ｍｌ）中の中間体Ｅ（０．４ｇ）の撹拌溶液に、五塩化リン（０．７６ｇ、５ｅｑ）を加え、混合物を２０時間還流する。次いで、反応混合物を蒸発乾燥させ、残渣を乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中に溶解し、−１０℃まで冷却する。これに、市販のテトラヒドロフラン（７．３ｍｌ、１０ｅｑ）中の１Ｍのヒドラジン溶液を加え、反応混合物を自然に室温に達するようにさせ、室温で更に３時間撹拌する。新しい反応混合物を蒸発乾燥させると黄色の油が得られ、それを５ｍｌの石油エーテル４０−６０で処理すると結晶化した（０．３９ｇ、収率９５％）。この粗固体を塩化メチレン／石油エーテル（４０−６０）から結晶化することにより容易に精製した。［Ｍ−Ｈ］−のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、５５８．１０８５Ｄａ．Ｃａｌｃ．５５８．１０８８７Ｄａ、ｄｅｖ．−０．７ｐｐｍを示す。
【０１０６】
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（２）
乾燥ピリジン（３ｍｌ）中の化合物１（０．３５ｇ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（０．１１１ｇ、０．６ｅｑ）を加え、室温で２０分撹拌し続ける。溶液を７０℃で５時間加熱し、ピリジン溶液をｐｒｅｐ−ＬＣＭＳにより精製し、白色固体として表題化合物を得る（０．０４ｇ、収率１１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２，４３（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、８．４１−７．６０（１０Ｈ、ｍ、芳香族）。
【０１０７】
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミジン（３）
窒素下で保持した乾燥トルエン（４０ｍｌ）及び乾燥塩化メチレン（６ｍｌ）中の中間体Ｅ（１．００ｇ）の撹拌溶液に、五塩化リン（１．９ｇ、５ｅｑ）を加え、混合物を２０時間還流する。次いで、反応混合物を蒸発乾燥させ、油残渣を乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中に溶解し、窒素下で、０℃にて、無水エタノール（５０ｍｌ）中の過剰量のヒドロキシルアミンの撹拌溶液中にカニューレで滴下する。この撹拌溶液は、熱無水エタノール中でナトリウムメトキシド（０．９９ｇ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（１．２７ｇ）を混合し、沈殿した無機材料を濾過除去することにより調製する。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで蒸発乾燥させる。得られた固体残渣をｐｒｅｐ−ＬＣＭＳにより精製し、黄色固体として表題化合物を得る（０．４８ｇ、収率約４７％）。［Ｍ−Ｈ］−のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、５５９．０９１７Ｄａ．Ｃａｌｃ．５５９．０９２８８６Ｄａ、ｄｅｖ．−２．１ｐｐｍを示す。
【０１０８】
（実施例２）
生物活性
電気生理学的決定
本実験において、ヒトＢＫチャネルを発現できるＸｅｎｏｐｕｓ Ｏｏｃｙｔｅｓで電気生理学的に決定した際の膜電流上に対する本発明の化合物の影響を調べた。チャネルを通過する電流は、伝統的な２電極電圧クランプ技術を用いて記録される。
【０１０９】
これらの決定の結果は、以下の表１に示されており、基礎電流と比したＢＫ電流の増加として示されている。
【０１１０】
表１
ＢＫ電流への影響
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１のベンズアミジン誘導体、
【化１】
立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、それらのＮ−オキシド、又はそれらの医薬として許容できる付加塩
［式中、Ｂは存在しなくてもよく（即ち、複素環が形成されておらず）、存在しない場合、Ｂに隣接する窒素は水素を保持し（即ち「ＮＨ」）、ＡはＮＨ２若しくはＯＨを表し、又は
Ｂは存在してもよく（即ち、複素環の一部を形成する）、存在する場合、Ｂは、Ｃ＝Ｏ若しくはＣ＝Ｓを表し、ＡはＮＨ若しくはＯを表し、
Ｒ１はテトラゾリル基を表し、
Ｒ２及びＲ３は、互いに独立に水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、フェニルは、ハロ、トリフルオロメチル及び／又はヒドロキシで１回又は複数回場合により置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ及び／又はフェニルを表す］。
【請求項２】
Ｂは存在せず（即ち、複素環が形成されておらず）、Ｂに隣接する窒素は水素を保持し（即ち「ＮＨ」）、
ＡはＮＨ２又はＯＨを表す、請求項１に記載のベンズアミジン誘導体又はその医薬として許容できる付加塩。
【請求項３】
Ｂは存在し（即ち、複素環の一部を形成する）、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを表し、
ＡはＮＨ又はＯを表す、請求項１に記載のベンズアミジン誘導体又はその医薬として許容できる付加塩。
【請求項４】
Ｒ１はテトラゾリル基を表わす、請求項１から３までのいずれか一項に記載のベンズアミジン誘導体又はその医薬として許容できる付加塩。
【請求項５】
Ｒ２及びＲ３は、互いに独立に水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、フェニルは、ハロ、トリフルオロメチル及び／又はヒドロキシで１回又は複数回場合により置換されていてもよい、請求項１から４のいずれか一項に記載のベンズアミジン誘導体又はその医薬として許容できる付加塩。
【請求項６】
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ及び／又はフェニルを表す、請求項１から５のいずれか一項に記載のベンズアミジン誘導体又はその医薬として許容できる付加塩。
【請求項７】
Ｎ−アミノ−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミジン；
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン若しくは
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミジン、又は
それらの医薬として許容できる付加塩である、
請求項１に記載のベンズアミジン誘導体。
【請求項８】
１種又は複数の補助剤、賦形剤、担体及び／又は希釈剤と共に、請求項１から７までのいずれか一項に記載の治療上有効な量のベンズアミジン誘導体、又はその医薬として許容できる付加塩若しくはそのプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項９】
ヒトを含む、哺乳動物の、カリウムチャネルの調節に反応する疾患、障害又は状態の治療、予防又は緩和のための組成物／薬剤の製造のための請求項１から７までのいずれか一項に記載のベンズアミジン誘導体、又はその医薬として許容できる付加塩の使用。
【請求項１０】
疾患、障害又は状態が、呼吸器疾患、てんかん、痙攣、発作、欠神発作、血管痙攣、冠動脈痙攣、運動ニューロン疾患、ミオキミア、腎障害、多発性嚢胞腎、膀胱の過剰興奮性、膀胱痙攣、泌尿生殖器疾患、尿失禁、膀胱流出路閉塞、勃起障害、胃腸障害、胃腸運動低下、胃腸運動不全、術後イレウス、便秘、胃食道逆流症、分泌性下痢、閉塞性若しくは炎症性の気道疾患、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠動脈性心疾患、運動失調、外傷性脳損傷、脳卒中、パーキンソン病、双極性障害、精神病、統合失調症、自閉症、不安神経症、気分障害、鬱病、躁鬱病、精神病性障害、認知症、学習障害、加齢による記憶喪失、記憶障害及び注意欠陥、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、月経困難症、ナルコレプシー、睡眠障害、睡眠時無呼吸、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、口腔乾燥症、心血管障害、高血圧症、筋強直性ジストロフィー、筋強直性筋ジストロフィー、痙性、口腔乾燥症、ＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、早産、癌、脳腫瘍、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、結腸炎、クローン結腸炎、免疫抑制、難聴、片頭痛、疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、三叉神経痛、失明、鼻漏、高眼圧症（緑内障）又は脱毛症である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
ヒトを含む、生きている動物体の、カリウムチャネルの調節に反応する疾患、障害又は状態を治療、予防又は緩和する方法であって、それを必要とするような生きている動物体に、請求項１から７までのいずれか一項に記載の治療上有効な量のベンズアミジン誘導体を投与するステップを含む方法。
【請求項１】
式１のベンズアミジン誘導体、
【化１】
立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、それらのＮ−オキシド、又はそれらの医薬として許容できる付加塩
［式中、Ｂは存在しなくてもよく（即ち、複素環が形成されておらず）、存在しない場合、Ｂに隣接する窒素は水素を保持し（即ち「ＮＨ」）、ＡはＮＨ２若しくはＯＨを表し、又は
Ｂは存在してもよく（即ち、複素環の一部を形成する）、存在する場合、Ｂは、Ｃ＝Ｏ若しくはＣ＝Ｓを表し、ＡはＮＨ若しくはＯを表し、
Ｒ１はテトラゾリル基を表し、
Ｒ２及びＲ３は、互いに独立に水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、フェニルは、ハロ、トリフルオロメチル及び／又はヒドロキシで１回又は複数回場合により置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ及び／又はフェニルを表す］。
【請求項２】
Ｂは存在せず（即ち、複素環が形成されておらず）、Ｂに隣接する窒素は水素を保持し（即ち「ＮＨ」）、
ＡはＮＨ２又はＯＨを表す、請求項１に記載のベンズアミジン誘導体又はその医薬として許容できる付加塩。
【請求項３】
Ｂは存在し（即ち、複素環の一部を形成する）、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを表し、
ＡはＮＨ又はＯを表す、請求項１に記載のベンズアミジン誘導体又はその医薬として許容できる付加塩。
【請求項４】
Ｒ１はテトラゾリル基を表わす、請求項１から３までのいずれか一項に記載のベンズアミジン誘導体又はその医薬として許容できる付加塩。
【請求項５】
Ｒ２及びＲ３は、互いに独立に水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、フェニルは、ハロ、トリフルオロメチル及び／又はヒドロキシで１回又は複数回場合により置換されていてもよい、請求項１から４のいずれか一項に記載のベンズアミジン誘導体又はその医薬として許容できる付加塩。
【請求項６】
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ及び／又はフェニルを表す、請求項１から５のいずれか一項に記載のベンズアミジン誘導体又はその医薬として許容できる付加塩。
【請求項７】
Ｎ−アミノ−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミジン；
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン若しくは
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミジン、又は
それらの医薬として許容できる付加塩である、
請求項１に記載のベンズアミジン誘導体。
【請求項８】
１種又は複数の補助剤、賦形剤、担体及び／又は希釈剤と共に、請求項１から７までのいずれか一項に記載の治療上有効な量のベンズアミジン誘導体、又はその医薬として許容できる付加塩若しくはそのプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項９】
ヒトを含む、哺乳動物の、カリウムチャネルの調節に反応する疾患、障害又は状態の治療、予防又は緩和のための組成物／薬剤の製造のための請求項１から７までのいずれか一項に記載のベンズアミジン誘導体、又はその医薬として許容できる付加塩の使用。
【請求項１０】
疾患、障害又は状態が、呼吸器疾患、てんかん、痙攣、発作、欠神発作、血管痙攣、冠動脈痙攣、運動ニューロン疾患、ミオキミア、腎障害、多発性嚢胞腎、膀胱の過剰興奮性、膀胱痙攣、泌尿生殖器疾患、尿失禁、膀胱流出路閉塞、勃起障害、胃腸障害、胃腸運動低下、胃腸運動不全、術後イレウス、便秘、胃食道逆流症、分泌性下痢、閉塞性若しくは炎症性の気道疾患、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠動脈性心疾患、運動失調、外傷性脳損傷、脳卒中、パーキンソン病、双極性障害、精神病、統合失調症、自閉症、不安神経症、気分障害、鬱病、躁鬱病、精神病性障害、認知症、学習障害、加齢による記憶喪失、記憶障害及び注意欠陥、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、月経困難症、ナルコレプシー、睡眠障害、睡眠時無呼吸、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、口腔乾燥症、心血管障害、高血圧症、筋強直性ジストロフィー、筋強直性筋ジストロフィー、痙性、口腔乾燥症、ＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、早産、癌、脳腫瘍、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、結腸炎、クローン結腸炎、免疫抑制、難聴、片頭痛、疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、三叉神経痛、失明、鼻漏、高眼圧症（緑内障）又は脱毛症である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
ヒトを含む、生きている動物体の、カリウムチャネルの調節に反応する疾患、障害又は状態を治療、予防又は緩和する方法であって、それを必要とするような生きている動物体に、請求項１から７までのいずれか一項に記載の治療上有効な量のベンズアミジン誘導体を投与するステップを含む方法。
【公表番号】特表２０１０−５２６１１９（Ｐ２０１０−５２６１１９Ａ）
【公表日】平成２２年７月２９日（２０１０．７．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０６９２８（Ｐ２０１０−５０６９２８）
【出願日】平成２０年５月７日（２００８．５．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５５６２８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１３５５９１
【国際公開日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【出願人】（５０５３７７２０１）ノイロサーチ アクティーゼルスカブ (135)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年７月２９日（２０１０．７．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年５月７日（２００８．５．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５５６２８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１３５５９１
【国際公開日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【出願人】（５０５３７７２０１）ノイロサーチ アクティーゼルスカブ (135)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]