本発明は、好ましい薬理学的特徴の予期しない組合せを有する、ＭＣＰ−１受容体活性の新規のアンタゴニストまたは部分アゴニスト／アンタゴニスト：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−（（Ｓ）−２−オキソ−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。本発明の結晶形もまた提供される。それを含む医薬組成物、並びに炎症性疾患、アレルギー性、自己免疫、代謝、癌および／または循環器疾患の治療剤としてのその使用方法もまた、本発明の目的である。本開示はまた、式（Ｉ）の化合物、例えば、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−（（Ｓ）−２−オキソ−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド：


［式中、Ｒ_１、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、および「ＨＥＴ」は、本明細書に記載されたものである］
の製造方法も提供する。本方法の有用な中間体である化合物もまた、本明細書で提供される。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−（（Ｓ）−２−オキソ−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミドである化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−（（Ｓ）−２−オキソ−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミドが結晶形である請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｎ−２型を含む、請求項１〜２の結晶形。
【請求項４】
結晶が約＋２２℃（室温）の温度であり、下表：

に実質的に等しい単位格子パラメータの特徴を有する、請求項１〜３の結晶形。
【請求項５】
約２２℃の温度で、５．５、９．１、１２．１、１４．０および１９．２から選択される３つ以上の２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンの特徴を有する、請求項１〜４の結晶形。
【請求項６】
約２２℃の温度で、５．５、９．１、１２．１、１４．０および１９．２から選択される４つ以上の２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンの特徴をさらに有する、請求項１〜５の結晶形。
【請求項７】
実質的に表３に記載される部分原子座標の特徴を有する、請求項１〜６の結晶形。
【請求項８】
実質的に図２の粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１〜７の結晶形。
【請求項９】
請求項１〜８の化合物、および医薬的に許容される担体もしくは希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜９の化合物の治療上の有効量を哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類における疾患の治療方法であって、該疾患が、糖尿病、肥満症、メタボリックシンドローム、脳卒中、神経因性疼痛、虚血性心筋症、乾癬、高血圧症、強皮症、骨関節炎、動脈瘤、発熱、循環器疾患、クローン病、うっ血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ感染、ＨＩＶ関連痴呆、乾癬、突発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的もしくは化学的に誘発した頭部外傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、血管炎、不安定プラーク、関節リウマチ、再狭窄、静脈新生内膜過形成、透析−移植新生内膜過形成、動静脈シャント内膜過形成、臓器移植、慢性移植腎症、および癌から選択される方法。
【請求項１１】
該疾患が、糖尿病、肥満症、クローン病、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、および臓器移植から選択される、請求項１０の方法。
【請求項１２】
該疾患が、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、クローン病、および糖尿病から選択される、請求項１０〜１１の方法。
【請求項１３】
該疾患が糖尿病である、請求項１０〜１２の方法。
【請求項１４】
該疾患がアテローム性動脈硬化症である、請求項１０〜１２の方法。
【請求項１５】
該疾患がクローン病である、請求項１０〜１２の方法。
【請求項１６】
該疾患が多発性硬化症である、請求項１０〜１２の方法。
【請求項１７】
式（Ｘ）：
【化１】

Ｘ
を有する化合物の製造方法であって、
約−５〜約５℃の温度で、式Ｖの化合物のエステル部分を加水分解剤で加水分解して、化合物ＶＩの酸を形成し：
【化２】

酸触媒の存在下で、式ＶＩａの化合物であるＨＯ−Ｚ−ＯＨを式ＩＶの化合物と反応させて（適宜、インサイチューで）、カルボン酸部分を有する式ＶＩＩの化合物を得て：
【化３】

式ＶＩＩのケタールのカルボン酸部分を式ＶＩＩＩ：
【化４】

ＶＩＩＩ
の対応のイソシアネートに変換し；
対応の酸無水物である（Ｒ₁₀ＣＯ）₂Ｏの存在下で、式ＶＩＩＩのイソシアネートを式Ｒ₁₀ＣＯＷの化合物と反応させて、ケタール部分を有する式ＩＸ：
【化５】

ＩＸ
のアミドを形成し；並びに
式ＩＸのアミドのケタール部分を加水分解して、式Ｘの化合物を形成する段階を含むことを特徴とする方法
［上記の式中、
Ｒ₁およびＲ₂は独立して、水素またはアミン保護基であり；
Ｒ₄およびＲ₁₀は独立して、Ｃ_1-6アルキルまたは適宜置換されたベンジルであり；
Ｒ₈およびＲ₉は独立して、水素またはＣ_1-6アルキルであり；
Ｗは、ＯＨまたはＯＣ_1-6アルキルであり；
Ｚは、−（ＣＴ₁Ｔ₂）₂−、−（ＣＴ₁Ｔ₂）₃−、または
【化６】

であり；並びに
Ｔ₁、Ｔ₂およびＴ₃は各々独立して、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ₃、ＯＣ_1-4アルキル、ＯＣＦ₃、およびＣ（＝Ｏ）Ｃ_1-4アルキルから選択される］。
【請求項１８】
該還元的アミノ化段階が、以下：
ａ） 化合物Ｘおよび式ＨＮＲ₈Ｒ₉を有するアミンの非プロトン溶媒溶液にルイス酸を加えて、式Ｘａ：
【化７】

のイミン−エナミンを形成すること；並びに
ｂ） 式Ｘａのイミン−エナミン還元剤で処理して、ピロリドニルアミン部分を有する式Ｘの化合物を得ること
を含むことを特徴とする、請求項１７の方法。
【請求項１９】
式ＶＩＩの化合物が、（７Ｒ，８Ｓ）−８−（（３Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸、またはその塩であり；
式ＶＩＩａの化合物が、（（３Ｓ）−１−（（７Ｒ，８Ｓ）−７−（アジドカルボニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−オキソ−３−ピロリジニル）カルバミン酸ベンジル、またはその塩であり；
式ＶＩＩＩの化合物が、（（３Ｓ）−１−（（７Ｒ，８Ｓ）−７−イソシアナト−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−オキソ−３−ピロリジニル）カルバミン酸ベンジル、またはその塩であり；
式ＩＸの化合物が、（（３Ｓ）−１−（（７Ｒ，８Ｓ）−７−アセトアミド−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−オキソ−３−ピロリジニル）カルバミン酸ベンジル、またはその塩であり；
式Ｘの化合物が、（（３Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アセトアミド−４−オキソシクロヘキシル）−２−オキソ−３−ピロリジニル）カルバミン酸ベンジル、またはその塩であり；並びに
式ＸＩの化合物が、（（３Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アセトアミド−４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）−２−オキソ−３−ピロリジニル）カルバミン酸ベンジル、またはその塩である、請求項１７〜１８の方法。
【請求項２０】
（７Ｒ，８Ｓ）−８−（（３Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸、またはその塩；
（（３Ｓ）−１−（（７Ｒ，８Ｓ）−７−（アジドカルボニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−オキソ−３−ピロリジニル）カルバミン酸ベンジル、またはその塩；
（（３Ｓ）−１−（（７Ｒ，８Ｓ）−７−イソシアナト−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−オキソ−３−ピロリジニル）カルバミン酸ベンジル、またはその塩；
（（３Ｓ）−１−（（７Ｒ，８Ｓ）−７−アセトアミド−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−オキソ−３−ピロリジニル）カルバミン酸ベンジル、またはその塩；
（（３Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アセトアミド−４−オキソシクロヘキシル）−２−オキソ−３−ピロリジニル）カルバミン酸ベンジル、またはその塩；並びに
（（３Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アセトアミド−４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）−２−オキソ−３−ピロリジニル）カルバミン酸ベンジル、またはその塩
から選択される化合物。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】


【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【公表番号】特表２００９−５４４７５６（Ｐ２００９−５４４７５６Ａ）
【公表日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２２９５２（Ｐ２００９−５２２９５２）
【出願日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７４３７７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１４３６０
【国際公開日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ　ＳＱＵＩＢＢ　ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】