コラーゲン生成促進剤
【課題】 諸種の香粧品における基本処方を大幅に変更することなく配合でき、しかも、表皮から経皮的に適用することによって著明なコラーゲン生成促進作用を発揮する手段とその用途を提供する。
【解決手段】 有効成分として、特定のオニウム塩と、Ｌ−アスコルビン酸又はその塩若しくは誘導体とをそれぞれ含んでなるコラーゲン生成促進剤と、コラーゲン生成促進成分として、特定のオニウム塩と、Ｌ−アスコルビン酸又はその塩若しくは誘導体とをそれぞれ含んでなる皮膚外用剤を提供することによって前記課題を解決する。
【解決手段】 有効成分として、特定のオニウム塩と、Ｌ−アスコルビン酸又はその塩若しくは誘導体とをそれぞれ含んでなるコラーゲン生成促進剤と、コラーゲン生成促進成分として、特定のオニウム塩と、Ｌ−アスコルビン酸又はその塩若しくは誘導体とをそれぞれ含んでなる皮膚外用剤を提供することによって前記課題を解決する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明はコラーゲン生成促進剤に関するものであり、とりわけ、有効成分として、オニウム塩と、Ｌ−アスコルビン酸又はその塩若しくは誘導体とをそれぞれ含んでなるコラーゲン生成促進剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
最近、皮膚の老化防止を標榜する、コラーゲンを配合した香粧品が市場を賑わしている。ところが、コラーゲンは、周知のとおり、分子量約１００，０００ダルトンの高分子物質であることから、表皮から経皮的に適用したのでは、皮下へ浸透する量に限界がある。また、これまで、香粧品へコラーゲンを０．０１乃至１０質量％配合することが提案されているれども（例えば、特許文献１などを参照）、香粧品へ１０質量％にも達する、大量の高分子物質を配合するとなると、使用感も含めて、香粧品の形態ごとに基本処方を丹念に見直し、コラーゲンを比較的大量に配合し得る処方を試行錯誤的に検索しなければならないという問題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開平１０−７２３３２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
斯かる状況に鑑み、この発明の課題は、諸種の香粧品における基本処方を大幅に変更することなく配合でき、しかも、生体の表皮から経皮的に適用することによってコラーゲンの生成を著明に促進する手段とその用途を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者が鋭意研究し、検索した結果、分子内にアミノビニル基を有し、その一端にフェニル基又はピリジル基のいずれかが結合してなるオニウム塩は、Ｌ−アスコルビン酸又はその塩若しくは誘導体と組み合わせて生体の表皮から経皮的に適用すると、後者の単用によっては容易に達成されない、高レベルのコラーゲン生成をもたらし、香粧品などの皮膚外用剤において極めて有用であることを見出した。
【０００６】
すなわち、この発明は、有効成分として、一般式１又は一般式２のいずれかで表されるオニウム塩と、Ｌ−アスコルビン酸又はその塩若しくは誘導体とをそれぞれ含んでなるコラーゲン生成促進剤を提供することによって前記課題を解決するものである。
【０００７】
【化１】
【０００８】
【化２】
【０００９】
（一般式１及び一般式２において、Ｒ１乃至Ｒ６は、それぞれ独立に、水素原子又は置換基を、また、Ｘ１−及びＸ２−は対イオンを表す。）
【００１０】
さらに、この発明は、コラーゲン生成促進成分として、一般式１又は一般式２のいずれかで表されるオニウム塩と、Ｌ−アスコルビン酸又はその塩若しくは誘導体とをそれぞれ含んでなる皮膚外用剤を提供することによって前記課題を解決するものである。
【００１１】
【化３】
【００１２】
【化４】
【００１３】
（一般式１及び一般式２において、Ｒ１乃至Ｒ６は、それぞれ独立に、水素原子又は置換基を、また、Ｘ１−及びＸ２−は対イオンを表す。）
【発明の効果】
【００１４】
この発明は、特定のオニウム塩が、生体において、Ｌ−アスコルビン酸類と組み合わせて適用すると、後者だけでは容易に達成されない、高レベルのコラーゲン生成をもたらすという独自の知見に基づくものである。この発明のコラーゲン生成促進剤におけるオニウム塩及びＬ−アスコルビン酸類は、人をはじめとする哺乳類の表皮へ経皮的に適用すると、コラーゲンの生成を著明に促進することから、香粧品などの皮膚外用剤へ含有せしめることによって、例えば、生理的老化（加齢）や光老化などによるコラーゲンの欠乏が直接又は間接の要因となる皮膚の不都合、例えば、肌あれ、小じわ、しみ、そばかす、くすみ、かさつき、湿疹、かぶれなどの予防や解消に著明な効果を発揮することとなる。また、この発明のコラーゲン生成促進剤は、比較的少量で著明な効果を発揮することから、香粧品などの皮膚外用剤へ適用する場合、香粧品における基本処方を大幅に変更しなくても済む実益がある。さらに、この発明のオニウム塩を、コラーゲンの生成促進を使用目的の一つとする、Ｌ−アスコルビン酸類を含有する香粧品などの皮膚外用剤へ配合するときには、皮膚外用剤へ本来配合すべきＬ−アスコルビン酸類の量を著減することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
この発明の実施の形態について説明すると、この発明でいうオニウム塩とは、分子内にアミノビニル基を有し、かつ、その一端にフェニル基又はピリジル基が結合してなる、一般式１又は一般式２のいずれかで表されるピリジニウム塩及びオキサゾリウム塩を意味する。一般式１及び一般式２において、Ｒ１乃至Ｒ６は、それぞれ独立に、水素原子又は置換基を表す。Ｒ１乃至Ｒ６における置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソプロペニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１，３−ブタジエニル基、２−ブテニル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、２−ペンテニル基、２−ペンテン−４−イニル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、５−メチルヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基などの脂肪族炭化水素基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などの脂環式炭化水素基、フェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、キシリル基、メシチル基、ｏ−クメニル基、ｍ−クメニル基、ｐ−クメニル基、ビフェニリル基などの芳香族炭化水素基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、フェノキシ基などのエーテル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基などのエステル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ジブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基などのアミノ基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基などのハロゲン基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、さらには、それらの組合わせによる置換基が挙げられる。
【００１６】
一般式１及び一般式２におけるＸ１−及びＸ２−は対イオンを表し、この発明の目的を逸脱しない範囲で、適宜のものを選択すればよい。個々の対イオンとしては、例えば、弗素イオン、塩素イオン、臭素イオン、沃素イオン、過塩素酸イオン、過臭素酸イオン、過沃素酸イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、燐酸イオン、硼酸イオンなどの無機酸アニオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、安息香酸イオン、ヒドロキシ安息香酸イオン、スルホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、エチル硫酸イオン、アスパラギン酸イオン、オロチン酸イオン、ニコチン酸イオンなどの有機酸アニオンが挙げられ、このうち、抗菌作用を有する点で、沃素イオンが好ましい。
【００１７】
上記したごときオニウム塩のうちで特に好ましいものとしては、一般式１及び一般式２におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル、イソプロペニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基などの炭素数５以下の直鎖状又は分岐を有する短鎖長脂肪族炭化水素基であって、Ｒ３及びＲ６が水素原子か、あるいは、クロロ基、ブロモ基、ヨード基などのハロゲン基又はメトキシ基、エトキシ基などのエーテル基である、例えば、化学式１で表されるピリジニウム塩（「感光素３０１号」、株式会社林原生物化学研究所製造）及び化学式２で表されるオキサゾリウム塩（「感光素４０１号」、株式会社林原生物化学研究所製造）などが挙げられる。なお、この発明で用いるオニウム塩は、いずれも、例えば、速水正明監修、『感光色素』、産業図書株式会社、１９９７年１０月１７日発行、１１乃至３２頁などに記載された方法に準じて所望量を得ることができ、市販品がある場合には、必要に応じて、それを適宜精製したうえで用いればよい。
【００１８】
【化５】
【００１９】
【化６】
【００２０】
この発明でいうＬ−アスコルビン酸の塩とは、例えば、Ｌ−アスコルビン酸のカリウム塩やナトリウム塩などの無機塩、さらには、アンモニウム塩などの有機塩を意味する。また、Ｌ−アスコルビン酸の誘導体とは、生体内において、化学反応や酵素などの作用によってＬ−アスコルビン酸を遊離する、例えば、Ｌ−アスコルビン酸の燐酸エステルや、Ｌ−アスコルビン酸のグルコシル誘導体並びにその塩及びアシル化誘導体などが挙げられる。これらのうち、安定性が高く、取扱い易い点で、例えば、２−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸、２−Ｏ−α−Ｄ−マルトシル−Ｌ−アスコルビン酸などの、Ｌ−アスコルビン酸のグルコシル誘導体とその塩が好ましい。なお、上記したごときＬ−アスコルビン酸誘導体は、例えば、同じ出願人らによる特開平３−１３９２８８号公報や特開平１１−２８６４９７号公報などに記載された方法により所望量を得ることができる。なお、以下においては、Ｌ−アスコルビン酸並びにその塩及び誘導体を一括して「Ｌ−アスコルビン酸類」と呼称することがある。
【００２１】
この発明によるコラーゲン生成促進剤は、一般式１又は一般式２で表されるオニウム塩の１又は複数と、Ｌ−アスコルビン酸又はその塩若しくは誘導体の１又は複数を含んでなる。既述したごとく、斯かる成分を含んでなるこの発明のコラーゲン生成促進剤は、生体の表皮から経皮的に適用すると、コラーゲンの生成を著明に促進することから、香粧品などの皮膚外用剤において極めて有用である。
【００２２】
そこで、この発明によるコラーゲン生成促進剤の用途に関連して、その主要な用途である皮膚外用剤について説明すると、この発明によるコラーゲン生成促進成分を含有せしめて皮膚外用剤とする場合、通常、一般式１又は一般式２のいずれかで表されるオニウム塩の１又は複数と、Ｌ−アスコルビン酸又はその塩若しくは誘導体の１又は複数とともに、香粧品の分野において汎用される、例えば、水、アセトン、トルエン、エチルメチルケトン、イソブチルメチルケトン、シクロヘキサン、ブタノール、酢酸イソアミル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどの溶剤、アボカド油、アーモンド油、オリーブ油、カカオ油、ゴマ油、サフラワー油、大豆油、ツバキ油、バーシック油、ヒマシ油、ミンク油、綿実油、モクロウ、ヤシ油、卵黄油などの油脂類、マッコウ鯨油、槌鯨油、ミツロウ、鯨ロウ、ラノリン、ホホバ油、カルナウバロウ、キャンデリラロウ、モンタンロウなどのロウ類、流動パラフィン、ワセリン、パラフィン、オゾケライト、セレシン、マイクロクリスタリンワックス、ポリエチレン末、スクワレン、スクワラン、プリスタンなどの炭化水素類、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、オレイン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、トール油、ラノリン脂肪酸などの脂肪酸類、エタノール、イソプロパノール、ラウリルアルコール、セタノール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、ラノリンアルコール、コレステロール、フィトステロール、２−ヘキシルデカノール、２−オクタデカノール、酸化エチレン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングルコール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ポリエチレングリコール、酸化プロピレン、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン、ブチルアルコール、ペンタエリトリトール、ソルビトール、マルチトール、グルコース、蔗糖、マルトース、トレハロースなどのアルコール類及び糖類、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸ミリスチル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、酢酸ラノリン、モノステアリン酸エチレングリコール、モノステアリンサンプロピレングリコール、ジオレイン酸プロピレングリコールなどのエステル類、アラビアガム、ベンゾインガム、ダンマルガム、グアヤク脂、アイルランド苔、カラヤガム、トラガカントガム、キャロブガム、クインスシード、寒天、カゼイン、デキストリン、ゼラチン、ペクチン、ペクチン酸ナトリウム、澱粉、デキストラン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ニトロセルロース、結晶セルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンイミンなどのポリマー類、脂肪酸石鹸、カルボン酸系、カルボン酸塩系、スルホン酸系、スルホン酸塩系、硫酸エステル塩系、燐酸エステル系、燐酸エステル塩系、アミン塩系、四級アンモニウム塩系、硫酸エステル系、ベタイン系、エーテル系、エーテルエステル系、エステル系、ブロックポリマー系、含窒素系のカチオン、アニオン、両性又は非イオン性界面活性剤、トコフェロール、セザモール、セザモリン、ゴシボール、燐脂質、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピルなどの酸化防止剤、ｐ−アミノ安息香酸エチル、サリチル酸フェニル、シノキサート、グアイアズレン、２−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、オキシベンゾンなどの紫外線吸収剤、乳酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、硼酸、アラントイン、アラントインヒドロキシアルミニウム、アラントインジヒドロキシアルミニウム、塩化亜鉛、カラミン、硫酸亜鉛、ｐ−フェノールスルホン酸亜鉛、硫酸アルミニウムカリウム、レソルシン、レソルシノール、塩化第二鉄などの皮膚収斂剤、エデト酸二ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリ燐酸ナトリウム、メタ燐酸ナトリウムなどの金属イオン封鎖剤、コンドロイチン硫酸ナトリウム、１，３−ブチレングリコール、乳酸ナトリウム、マルチトール、キシリトールなどの保湿剤、さらには、香粧品に汎用されるアミノ酸類、ビタミン類、ホルモン類、香料、色材、防腐剤、防黴剤、殺菌剤、抗生物質、発汗防止剤、消臭剤、皮膚漂白剤、有機塩基、エアゾール噴射剤、有機薬品、無機薬品、防虫剤、創傷治癒剤、抗ヒスタミン剤などの１又は複数が組み合わせて配合される。
【００２３】
皮膚外用剤におけるオニウム塩の配合量としては、皮膚外用剤の使用目的にもよるけれども、通常、０．０００１質量％を超え、０．０１質量％を超えない範囲、好ましくは、０．０００５乃至０．００５質量％の範囲で加減する。Ｌ−アスコルビン酸類は、通常、０．００１質量％を超え、１０質量％を超えない範囲、好ましくは、０．００５乃至５質量％の範囲で加減する。オニウム塩及びＬ−アスコルビン酸は、いずれも、上記した範囲を下回って配合すると、所期のコラーゲン生成促進が得られ難くなり、また、上記した範囲を上回って配合しても、配合量に見合ったコラーゲン生成が得られなくなることから、通常、上記した範囲で加減するのが望ましい。
【００２４】
この発明によるコラーゲン生成促進剤を含んでなる皮膚外用剤は、通常の香粧品としての形態である、例えば、クレンジングフォーム、クレンジングクリーム、化粧水、バニシングクリーム、ハイゼニッククリーム、ナリッシングクリーム、エモリエントクリーム、コールドクリーム、乳液、パックなどの基礎化粧品、ファンデーション、ほほ紅、アイライナー、マスカラ、アイシャドー、まゆずみ、おしろいなどの仕上化粧品、ボディクリーム、ボディローション、マッサージクリーム、ボディパウダーなどのボディ化粧品、さらには、浴用剤などの形態に調製することができ、皮膚へ塗布、貼付又は噴霧するか、あるいは、液状に調製した皮膚外用剤へ皮膚を浸漬したり皮膚を洗浄する。皮膚外用剤の形態にもよるけれども、用法としては、通常、例えば、１日当たり１乃至５回の頻度で、１週間当たり１乃至７日間適用する。
【００２５】
この発明によるコラーゲン生成促進剤を含んでなる皮膚外用剤は、後述する実験例などからも明らかなように、人をはじめとする哺乳類において、表皮から経皮的に適用することによって、コラーゲンの生成を著明に促進することから、例えば、コラーゲンの欠乏が直接又は間接の要因となる皮膚の不都合、例えば、肌あれ、小じわ、しみ、そばかす、くすみ、かさつき、湿疹、かぶれなどの予防や解消に効果を発揮する。また、一般式１又は一般式２のいずれかで表されるオニウム塩は、Ｌ−アスコルビン酸類と組み合わせて用いることによって、生体内においてＬ−アスコルビン酸類単独では容易に達成できない、高レベルのコラーゲン生成をもたらすことから、コラーゲンの生成促進を目的の一つとする、Ｌ−アスコルビン酸類を含有する香粧品などの皮膚外用剤へ配合することによって、皮膚外用剤へ本来配合すべきＬ−アスコルビン酸類の量を著減することができる実益がある。皮膚外用剤の種類やその使用目的にもよるけれども、この発明のコラーゲン生成促進剤は、一般に、少量配合することによって所期の効果が得られることから、天然のコラーゲンをそのまま配合する場合などとは違って、香粧品などの皮膚外用剤の基本処方を大幅に変更する必要がない。しかも、この発明で用いるオニウム塩及びＬ−アスコルビン酸類は、いずれも、低分子の物質であって、生体組織に対する親和性も大きいことから、表皮から経皮的に適用しても容易に有効量を皮下へ浸透させることができる。
【００２６】
次に、この発明によるコラーゲン生成促進剤のコラーゲン生成促進能につき、実験例に基づいて説明する。
【実験例１】
【００２７】
〈生体外におけるコラーゲン生成促進〉
人新生児の包皮に由来する正常線維芽細胞（商品名『ＮＨＤＦ』、倉敷紡績株式会社販売）を２０体積％仔ウシ血清を補足したダルベッコ変法イーグル培地（ｐＨ７．４）に分散させ、培養プレートへ播種した。その後、常法にしたがって、培地を適宜交換しながら、均一な細胞単層を形成するまで培養した後、培養物に対して、化学式１で表されるピリジニウム塩（「感光素３０１号」、純度９８％以上、株式会社林原生物化学研究所製造）又は化学式２で表されるオキサゾリウム塩（「感光素４０１号」、純度９８％以上、株式会社林原生物化学研究所製造」）のいずれかと、２−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸（商品名『アスコルビン酸 ２−グルコシド』、純度９８％以上、株式会社林原生物化研究所製造、以下、「ＡＡ−２Ｇ」と略記する。）とを表１に示す濃度にそれぞれ溶解させた上記と同様の培地を添加し、３７℃でさらに６日間培養した。
【００２８】
培養物から細胞を採取し、常法にしたがってペプシンで処理した後、市販のコラーゲン定量キット（商品名『Ｓｉｒｃｏｌ Ｃｏｌｌａｇｅｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ』、フナコシ株式会社販売）を用いて細胞表面の可溶性コラーゲンの量を調べた。併行して、オニウム塩又はＡＡ−２Ｇのいずれかを省略した以外は上記と同様に処理する４種類の系を別に設け、対照とした。結果を表１に併記する。
【００２９】
【表１】
【００３０】
表１の結果に見られるとおり、本例の試験に供したオニウム塩は、いずれも、単独では検出し得るレベルのコラーゲンを生成しなかった。また、宮田聡美ら『ナチュラル・メディスンズ』、第５６巻、第５号、１９１乃至１９４頁（２００２年）などにコラーゲンの生成促進作用が報告されているＡＡ−２Ｇも、単用によるコラーゲンの生成量は６乃至１２μｇ／ウェル程度にすぎなかった。ところが、培地にＡＡ−２Ｇと化学式１又は化学式２のいずれかで表されるオニウム塩とを添加すると、細胞表面におけるコラーゲンレベルが著増し、コラーゲンレベルがＡＡ−２Ｇ単用の場合の３乃至５倍にも達した。
【００３１】
これらの実験結果は、一般式１又は一般式２のいずれかで表されるオニウム塩とＬ−アスコルビン酸類とを組み合わせて生体へ適用すると、後者のＬ−アスコルビン酸類だけでは達成されない、極めて高レベルのコラーゲン生成がもたらされることを物語っている。なお、固相酵素免疫測定法による数値データは割愛するけれども、化学式１又は化学式２で表されるオニウム塩とＡＡ−２Ｇとを組み合わせて適用した系の培養上清は、哺乳類において、コラーゲン関連遺伝子の転写を促進することによってコラーゲンの生成を促進すると考えられている形質転換成長因子（ＴＧＦ−β１）を著量含んでいた。Ｌ−アスコルビン酸類は、例えば、林照伸ら『フラグランス・ジャーナル』、第２０巻、第２号、３２乃至４０頁（１９９２年）に記載されているように、コラーゲンにおけるプロリン残基及びリジン残基の水酸化を触媒する酵素の補助因子としてコラーゲンの生成を促進することが知られている。本例の実験において、著量のＴＧＦ−β１が特定の培養上清に検出されたことは、生体へ適用された一般式１又は一般式２で表されるオニウム塩が、Ｌ−アスコルビン酸類の存在下において、先ず、ＴＧＦ−β１の産生を誘発し、次いで、その誘発されたＴＧＦ−β１がコラーゲンの生成を誘発する、別のコラーゲン生成機構の存在を示唆している。
【実験例２】
【００３２】
〈生体内におけるコラーゲン生成促進〉
一群の成熟白色家兎の背部に２ｃｍ前後の切創をつくり、直ちに手術糸で縫合した。その後、２週間に亙って切創部へ化学式１で表されるピリジニウム塩（「感光素３０１号」、純度９８％以上、株式会社林原生物化学研究所製造）又は化学式２で表されるオキサゾリウム塩（「感光素４０１号」、純度９８％以上、株式会社林原生物化学研究所製造）のいずれかと、２−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸（商品名『アスコルビン酸 ２−グルコシド』、純度９８％以上、株式会社林原生物化研究所製造）とを、それぞれ、０．００５質量％及び５質量％になるように蒸留水に溶解せしめてなる液状コラーゲン生成促進剤を毎日１回塗布した。併行して、蒸留水のみを塗布する系を設け、対照とした。
【００３３】
塗布を開始してから２週間目に、常法にしたがって、切創部位の組織を摘出し、染色した後、顕微鏡により組織検査したところ、この発明によるコラーゲン生成促進剤を塗布した系は、いずれにおいても、対照と比較して、切創部を中心に有意により顕著な新生肉芽組織が増生し、コラーゲンがその随所に浮腫状に染出された。この実験結果は、この発明によるコラーゲン生成促進剤が、生体において、表皮から経皮的に適用して有効であることを物語っている。
【００３４】
以下、この発明の実施の形態につき、実施例に基づいて説明する。
【実施例１】
【００３５】
〈化粧水〉
次に示す化粧水の基本処方に対して、常法にしたがって、化学式１で表されるピリジニウム塩（「感光素３０１号」、純度９８％以上、株式会社林原生物化学研究所製造）、化学式２で表されるオキサゾリウム塩（「感光素４０１号」、純度９８％以上、株式会社林原生物化学研究所製造）、化学式３で表されるピリジニウム塩（商品名『ＮＫ−４１７』、純度９８％以上、株式会社林原生物化学研究所製造）、化学式４で表されるピリジニウム塩（商品名『ＮＫ−７６４』、純度９８％以上、株式会社林原生物化学研究所製造）、化学式５で表されるピリジニウム塩（商品名『ＮＫ−７７２』、純度９８％以上、株式会社林原生物化学研究所製造）、化学式６で表されるオキサゾリウム塩（商品名『ＮＫ−９３５』、純度９８％以上、株式会社林原生物化学研究所製造）、化学式７で表されるオキサゾリウム塩（商品名『ＮＫ−１６２４』、純度９８％以上、株式会社林原生物化学研究所製造）又は化学式８で表されるオキサゾリウム塩（商品名『ＮＫ−９７４』、純度９８％以上、株式会社林原生物化学研究所製造）のいずれかと、市販の化粧品製造用Ｌ−アスコルビン酸又は２−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸（商品名『アスコルビン酸 ２−グルコシド』、純度９８％以上、株式会社林原生物化学研究所製造）のいずれかとを、それぞれ、０．００１質量％及び０．５質量％になるように配合することによって、１６種類の液状皮膚外用剤を得た。
【００３６】
【化７】
【００３７】
【化８】
【００３８】
【化９】
【００３９】
【化１０】
【００４０】
【化１１】
【００４１】
【化１２】
【００４２】
クエン酸 ０．１質量部
ｐ−フェノールスルホン酸亜鉛 ０．２質量部
ソルビトール ２．０質量部
α，α−トレハロース ０．３質量部
グリセリン ３．０質量部
ポリオキシエチレンオレイルエーテル（２０ＥＯ）
１．０質量部
エタノール １５．０質量部
香料 ０．２質量部
防腐剤 適量
精製水 ７８．２質量部
【００４３】
皮膚洗浄能を兼備する本例の皮膚外用剤は、いずれも、化粧水として有用である。
【実施例２】
【００４４】
〈バニシングクリーム〉
次に示すバニシングクリームの基本処方に対して、常法に従って、実施例１におけると同様の化学式１乃至化学式８で表されるオニウム塩のいずれかと、市販の化粧品製造用Ｌ−アスコルビン酸又は２−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸（商品名『アスコルビン酸 ２−グルコシド』、純度９８％以上、株式会社林原生物化学研究所製造）のいずれかとを、それぞれ、０．００５質量％及び１質量％になるように配合することによって、１６種類のクリーム状皮膚外用剤を得た。
【００４５】
ステアリン酸 １０．０質量部
ステアリルアルコール ４．０質量部
ステアリン酸ブチル ８．０質量部
モノステアリン酸グリセリン（自己乳化型）
２．０質量部
香料 １．０質量部
防腐剤 適量
酸化防止剤 適量
プロピレングリコール １０．０質量部
グリセリン ４．０質量部
α，α−トレハロース ０．３質量部
水酸化カリウム ０．４質量部
精製水 ６０．３質量部
【００４６】
皮膚洗浄能を兼備する本例の皮膚外用剤は、いずれも、バニシングクリームとして有用である。
【実施例３】
【００４７】
〈パック〉
次に示すピールオフ型パックの基本処方に対して、常法にしたがって、実施例１におけると同様の化学式１乃至化学式８で表されるオニウム塩のいずれかと、市販の化粧品製造用Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム又は２−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸（商品名『アスコルビン酸 ２−グルコシド』、純度９８％以上、株式会社林原生物化学研究所製造）のいずれかとを、それぞれ、０．００１質量％及び０．１質量％になるように配合することによって、１６種類のペースト状皮膚外用剤を調製した。
【００４８】
酢酸ビニル樹脂エマルジョン １５．０質量部
ポリビニルアルコール １０．０質量部
オリーブ油 ３．０質量部
ソルビトール ５．０質量部
酸化チタン ８．０質量部
カオリン ７．０質量部
エタノール ５．０質量部
香料 ０．５質量部
防腐剤 適量
精製水 ４６．５質量部
【００４９】
抗菌作用を兼備する本例の皮膚外用剤は、いずれも、美白パックとして有用である。
【実施例４】
【００５０】
〈ファンデーション〉
次に示すファンデーションの基本処方に対して、常法にしたがって、実施例１におけると同様の化学式１乃至化学式８で表されるオニウム塩のいずれかと、市販の化粧品製造用Ｌ−アスコルビン酸又は２−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸（商品名『アスコルビン酸 ２−グルコシド』、純度９８％以上、株式会社林原生物化学研究所製造）のいずれかとを、それぞれ、０．０００５質量％及び０．１質量％になるように配合することによって、１６種類の油性軟膏状皮膚外用剤を得た。
【００５１】
流動パラフィン ２４．５質量部
パルミチン酸イソプロピル １５．０質量部
ラノリルアルコール ２．０質量部
酢酸ラノリン ３．０質量部
マイクロクリスタリンワックス ７．０質量部
オゾケライト ８．０質量部
キャデリラロウ ０．５質量部
酸化チタン １５．０質量部
カオリン １５．０質量部
タルク ６．０質量部
色材 ４．０質量部
防腐剤 適量
酸化防止剤 適量
香料 適量
【００５２】
殺菌作用を兼備し、化粧くずれし難い本例の皮膚外用剤は、いずれも、ファンデーションとして有用である。
【実施例５】
【００５３】
〈浴用剤〉
次に示す浴用剤の基本処方に対して、常法にしたがって、実施例１におけると同様の化学式１乃至化学式８で表されるオニウム塩のいずれかと、市販の化粧品製造用Ｌ−アスコルビン酸又は２−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸（商品名『アスコルビン酸 ２−グルコシド』、純度９８％以上、株式会社林原生物化学研究所製造）のいずれかとをとを、それぞれ、０．００３質量％及び３質量％になるように配合することによって、１６種類の粉末状皮膚外用剤を得た。
【００５４】
セスキ酸ナトリウム ４０．０質量部
食塩 １０．０質量部
硫酸ナトリウム ４９．３質量部
液体ラノリン ０．５質量部
色材 ０．２質量部
香料 適量
【００５５】
抗菌作用を兼備し、溶解し易い本例の皮膚外用剤は、いずれも、浴用剤として有用である。本例の皮膚外用剤を浴用剤として用いる場合には、温水１リットルに対して、１０乃至５０ｇを目安に溶解する。
【産業上の利用可能性】
【００５６】
以上説明したごとく、この発明は、特定のオニウム塩が、生体において、Ｌ−アスコルビン酸類と組み合わせて適用すると、後者だけでは容易に達成されない、高レベルのコラーゲン生成をもたらすという独自の知見に基づくものである。この発明のコラーゲン生成促進剤におけるオニウム塩及びＬ−アスコルビン酸類は、人をはじめとする哺乳類の表皮へ経皮的に適用すると、コラーゲンの生成を著明に促進することから、香粧品などの皮膚外用剤へ含有せしめることによって、例えば、生理的老化（加齢）や光老化などによるコラーゲンの欠乏が直接又は間接の要因となる皮膚の不都合、例えば、肌あれ、小じわ、しみ、そばかす、くすみ、かさつき、湿疹、かぶれなどの予防や解消に著明な効果を発揮することとなる。また、この発明のコラーゲン生成促進剤は、比較的少量で著明な効果を発揮することから、香粧品などの皮膚外用剤へ適用する場合、香粧品における基本処方を大幅に変更しなくても済む実益がある。さらに、この発明のオニウム塩を、コラーゲンの生成促進を使用目的の一つとする、Ｌ−アスコルビン酸類を含有する香粧品などの皮膚外用剤へ配合するときには、皮膚外用剤へ本来配合すべきＬ−アスコルビン酸類の量を著減することができる。
【００５７】
斯く顕著な効果を奏するこの発明は、斯界に貢献すること誠に多大な、意義のある発明であると言える。
【技術分野】
【０００１】
この発明はコラーゲン生成促進剤に関するものであり、とりわけ、有効成分として、オニウム塩と、Ｌ−アスコルビン酸又はその塩若しくは誘導体とをそれぞれ含んでなるコラーゲン生成促進剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
最近、皮膚の老化防止を標榜する、コラーゲンを配合した香粧品が市場を賑わしている。ところが、コラーゲンは、周知のとおり、分子量約１００，０００ダルトンの高分子物質であることから、表皮から経皮的に適用したのでは、皮下へ浸透する量に限界がある。また、これまで、香粧品へコラーゲンを０．０１乃至１０質量％配合することが提案されているれども（例えば、特許文献１などを参照）、香粧品へ１０質量％にも達する、大量の高分子物質を配合するとなると、使用感も含めて、香粧品の形態ごとに基本処方を丹念に見直し、コラーゲンを比較的大量に配合し得る処方を試行錯誤的に検索しなければならないという問題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開平１０−７２３３２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
斯かる状況に鑑み、この発明の課題は、諸種の香粧品における基本処方を大幅に変更することなく配合でき、しかも、生体の表皮から経皮的に適用することによってコラーゲンの生成を著明に促進する手段とその用途を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者が鋭意研究し、検索した結果、分子内にアミノビニル基を有し、その一端にフェニル基又はピリジル基のいずれかが結合してなるオニウム塩は、Ｌ−アスコルビン酸又はその塩若しくは誘導体と組み合わせて生体の表皮から経皮的に適用すると、後者の単用によっては容易に達成されない、高レベルのコラーゲン生成をもたらし、香粧品などの皮膚外用剤において極めて有用であることを見出した。
【０００６】
すなわち、この発明は、有効成分として、一般式１又は一般式２のいずれかで表されるオニウム塩と、Ｌ−アスコルビン酸又はその塩若しくは誘導体とをそれぞれ含んでなるコラーゲン生成促進剤を提供することによって前記課題を解決するものである。
【０００７】
【化１】
【０００８】
【化２】
【０００９】
（一般式１及び一般式２において、Ｒ１乃至Ｒ６は、それぞれ独立に、水素原子又は置換基を、また、Ｘ１−及びＸ２−は対イオンを表す。）
【００１０】
さらに、この発明は、コラーゲン生成促進成分として、一般式１又は一般式２のいずれかで表されるオニウム塩と、Ｌ−アスコルビン酸又はその塩若しくは誘導体とをそれぞれ含んでなる皮膚外用剤を提供することによって前記課題を解決するものである。
【００１１】
【化３】
【００１２】
【化４】
【００１３】
（一般式１及び一般式２において、Ｒ１乃至Ｒ６は、それぞれ独立に、水素原子又は置換基を、また、Ｘ１−及びＸ２−は対イオンを表す。）
【発明の効果】
【００１４】
この発明は、特定のオニウム塩が、生体において、Ｌ−アスコルビン酸類と組み合わせて適用すると、後者だけでは容易に達成されない、高レベルのコラーゲン生成をもたらすという独自の知見に基づくものである。この発明のコラーゲン生成促進剤におけるオニウム塩及びＬ−アスコルビン酸類は、人をはじめとする哺乳類の表皮へ経皮的に適用すると、コラーゲンの生成を著明に促進することから、香粧品などの皮膚外用剤へ含有せしめることによって、例えば、生理的老化（加齢）や光老化などによるコラーゲンの欠乏が直接又は間接の要因となる皮膚の不都合、例えば、肌あれ、小じわ、しみ、そばかす、くすみ、かさつき、湿疹、かぶれなどの予防や解消に著明な効果を発揮することとなる。また、この発明のコラーゲン生成促進剤は、比較的少量で著明な効果を発揮することから、香粧品などの皮膚外用剤へ適用する場合、香粧品における基本処方を大幅に変更しなくても済む実益がある。さらに、この発明のオニウム塩を、コラーゲンの生成促進を使用目的の一つとする、Ｌ−アスコルビン酸類を含有する香粧品などの皮膚外用剤へ配合するときには、皮膚外用剤へ本来配合すべきＬ−アスコルビン酸類の量を著減することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
この発明の実施の形態について説明すると、この発明でいうオニウム塩とは、分子内にアミノビニル基を有し、かつ、その一端にフェニル基又はピリジル基が結合してなる、一般式１又は一般式２のいずれかで表されるピリジニウム塩及びオキサゾリウム塩を意味する。一般式１及び一般式２において、Ｒ１乃至Ｒ６は、それぞれ独立に、水素原子又は置換基を表す。Ｒ１乃至Ｒ６における置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソプロペニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１，３−ブタジエニル基、２−ブテニル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、２−ペンテニル基、２−ペンテン−４−イニル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、５−メチルヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基などの脂肪族炭化水素基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などの脂環式炭化水素基、フェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、キシリル基、メシチル基、ｏ−クメニル基、ｍ−クメニル基、ｐ−クメニル基、ビフェニリル基などの芳香族炭化水素基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、フェノキシ基などのエーテル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基などのエステル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ジブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基などのアミノ基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基などのハロゲン基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、さらには、それらの組合わせによる置換基が挙げられる。
【００１６】
一般式１及び一般式２におけるＸ１−及びＸ２−は対イオンを表し、この発明の目的を逸脱しない範囲で、適宜のものを選択すればよい。個々の対イオンとしては、例えば、弗素イオン、塩素イオン、臭素イオン、沃素イオン、過塩素酸イオン、過臭素酸イオン、過沃素酸イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、燐酸イオン、硼酸イオンなどの無機酸アニオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、安息香酸イオン、ヒドロキシ安息香酸イオン、スルホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、エチル硫酸イオン、アスパラギン酸イオン、オロチン酸イオン、ニコチン酸イオンなどの有機酸アニオンが挙げられ、このうち、抗菌作用を有する点で、沃素イオンが好ましい。
【００１７】
上記したごときオニウム塩のうちで特に好ましいものとしては、一般式１及び一般式２におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル、イソプロペニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基などの炭素数５以下の直鎖状又は分岐を有する短鎖長脂肪族炭化水素基であって、Ｒ３及びＲ６が水素原子か、あるいは、クロロ基、ブロモ基、ヨード基などのハロゲン基又はメトキシ基、エトキシ基などのエーテル基である、例えば、化学式１で表されるピリジニウム塩（「感光素３０１号」、株式会社林原生物化学研究所製造）及び化学式２で表されるオキサゾリウム塩（「感光素４０１号」、株式会社林原生物化学研究所製造）などが挙げられる。なお、この発明で用いるオニウム塩は、いずれも、例えば、速水正明監修、『感光色素』、産業図書株式会社、１９９７年１０月１７日発行、１１乃至３２頁などに記載された方法に準じて所望量を得ることができ、市販品がある場合には、必要に応じて、それを適宜精製したうえで用いればよい。
【００１８】
【化５】
【００１９】
【化６】
【００２０】
この発明でいうＬ−アスコルビン酸の塩とは、例えば、Ｌ−アスコルビン酸のカリウム塩やナトリウム塩などの無機塩、さらには、アンモニウム塩などの有機塩を意味する。また、Ｌ−アスコルビン酸の誘導体とは、生体内において、化学反応や酵素などの作用によってＬ−アスコルビン酸を遊離する、例えば、Ｌ−アスコルビン酸の燐酸エステルや、Ｌ−アスコルビン酸のグルコシル誘導体並びにその塩及びアシル化誘導体などが挙げられる。これらのうち、安定性が高く、取扱い易い点で、例えば、２−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸、２−Ｏ−α−Ｄ−マルトシル−Ｌ−アスコルビン酸などの、Ｌ−アスコルビン酸のグルコシル誘導体とその塩が好ましい。なお、上記したごときＬ−アスコルビン酸誘導体は、例えば、同じ出願人らによる特開平３−１３９２８８号公報や特開平１１−２８６４９７号公報などに記載された方法により所望量を得ることができる。なお、以下においては、Ｌ−アスコルビン酸並びにその塩及び誘導体を一括して「Ｌ−アスコルビン酸類」と呼称することがある。
【００２１】
この発明によるコラーゲン生成促進剤は、一般式１又は一般式２で表されるオニウム塩の１又は複数と、Ｌ−アスコルビン酸又はその塩若しくは誘導体の１又は複数を含んでなる。既述したごとく、斯かる成分を含んでなるこの発明のコラーゲン生成促進剤は、生体の表皮から経皮的に適用すると、コラーゲンの生成を著明に促進することから、香粧品などの皮膚外用剤において極めて有用である。
【００２２】
そこで、この発明によるコラーゲン生成促進剤の用途に関連して、その主要な用途である皮膚外用剤について説明すると、この発明によるコラーゲン生成促進成分を含有せしめて皮膚外用剤とする場合、通常、一般式１又は一般式２のいずれかで表されるオニウム塩の１又は複数と、Ｌ−アスコルビン酸又はその塩若しくは誘導体の１又は複数とともに、香粧品の分野において汎用される、例えば、水、アセトン、トルエン、エチルメチルケトン、イソブチルメチルケトン、シクロヘキサン、ブタノール、酢酸イソアミル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどの溶剤、アボカド油、アーモンド油、オリーブ油、カカオ油、ゴマ油、サフラワー油、大豆油、ツバキ油、バーシック油、ヒマシ油、ミンク油、綿実油、モクロウ、ヤシ油、卵黄油などの油脂類、マッコウ鯨油、槌鯨油、ミツロウ、鯨ロウ、ラノリン、ホホバ油、カルナウバロウ、キャンデリラロウ、モンタンロウなどのロウ類、流動パラフィン、ワセリン、パラフィン、オゾケライト、セレシン、マイクロクリスタリンワックス、ポリエチレン末、スクワレン、スクワラン、プリスタンなどの炭化水素類、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、オレイン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、トール油、ラノリン脂肪酸などの脂肪酸類、エタノール、イソプロパノール、ラウリルアルコール、セタノール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、ラノリンアルコール、コレステロール、フィトステロール、２−ヘキシルデカノール、２−オクタデカノール、酸化エチレン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングルコール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ポリエチレングリコール、酸化プロピレン、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン、ブチルアルコール、ペンタエリトリトール、ソルビトール、マルチトール、グルコース、蔗糖、マルトース、トレハロースなどのアルコール類及び糖類、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸ミリスチル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、酢酸ラノリン、モノステアリン酸エチレングリコール、モノステアリンサンプロピレングリコール、ジオレイン酸プロピレングリコールなどのエステル類、アラビアガム、ベンゾインガム、ダンマルガム、グアヤク脂、アイルランド苔、カラヤガム、トラガカントガム、キャロブガム、クインスシード、寒天、カゼイン、デキストリン、ゼラチン、ペクチン、ペクチン酸ナトリウム、澱粉、デキストラン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ニトロセルロース、結晶セルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンイミンなどのポリマー類、脂肪酸石鹸、カルボン酸系、カルボン酸塩系、スルホン酸系、スルホン酸塩系、硫酸エステル塩系、燐酸エステル系、燐酸エステル塩系、アミン塩系、四級アンモニウム塩系、硫酸エステル系、ベタイン系、エーテル系、エーテルエステル系、エステル系、ブロックポリマー系、含窒素系のカチオン、アニオン、両性又は非イオン性界面活性剤、トコフェロール、セザモール、セザモリン、ゴシボール、燐脂質、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピルなどの酸化防止剤、ｐ−アミノ安息香酸エチル、サリチル酸フェニル、シノキサート、グアイアズレン、２−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、オキシベンゾンなどの紫外線吸収剤、乳酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、硼酸、アラントイン、アラントインヒドロキシアルミニウム、アラントインジヒドロキシアルミニウム、塩化亜鉛、カラミン、硫酸亜鉛、ｐ−フェノールスルホン酸亜鉛、硫酸アルミニウムカリウム、レソルシン、レソルシノール、塩化第二鉄などの皮膚収斂剤、エデト酸二ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリ燐酸ナトリウム、メタ燐酸ナトリウムなどの金属イオン封鎖剤、コンドロイチン硫酸ナトリウム、１，３−ブチレングリコール、乳酸ナトリウム、マルチトール、キシリトールなどの保湿剤、さらには、香粧品に汎用されるアミノ酸類、ビタミン類、ホルモン類、香料、色材、防腐剤、防黴剤、殺菌剤、抗生物質、発汗防止剤、消臭剤、皮膚漂白剤、有機塩基、エアゾール噴射剤、有機薬品、無機薬品、防虫剤、創傷治癒剤、抗ヒスタミン剤などの１又は複数が組み合わせて配合される。
【００２３】
皮膚外用剤におけるオニウム塩の配合量としては、皮膚外用剤の使用目的にもよるけれども、通常、０．０００１質量％を超え、０．０１質量％を超えない範囲、好ましくは、０．０００５乃至０．００５質量％の範囲で加減する。Ｌ−アスコルビン酸類は、通常、０．００１質量％を超え、１０質量％を超えない範囲、好ましくは、０．００５乃至５質量％の範囲で加減する。オニウム塩及びＬ−アスコルビン酸は、いずれも、上記した範囲を下回って配合すると、所期のコラーゲン生成促進が得られ難くなり、また、上記した範囲を上回って配合しても、配合量に見合ったコラーゲン生成が得られなくなることから、通常、上記した範囲で加減するのが望ましい。
【００２４】
この発明によるコラーゲン生成促進剤を含んでなる皮膚外用剤は、通常の香粧品としての形態である、例えば、クレンジングフォーム、クレンジングクリーム、化粧水、バニシングクリーム、ハイゼニッククリーム、ナリッシングクリーム、エモリエントクリーム、コールドクリーム、乳液、パックなどの基礎化粧品、ファンデーション、ほほ紅、アイライナー、マスカラ、アイシャドー、まゆずみ、おしろいなどの仕上化粧品、ボディクリーム、ボディローション、マッサージクリーム、ボディパウダーなどのボディ化粧品、さらには、浴用剤などの形態に調製することができ、皮膚へ塗布、貼付又は噴霧するか、あるいは、液状に調製した皮膚外用剤へ皮膚を浸漬したり皮膚を洗浄する。皮膚外用剤の形態にもよるけれども、用法としては、通常、例えば、１日当たり１乃至５回の頻度で、１週間当たり１乃至７日間適用する。
【００２５】
この発明によるコラーゲン生成促進剤を含んでなる皮膚外用剤は、後述する実験例などからも明らかなように、人をはじめとする哺乳類において、表皮から経皮的に適用することによって、コラーゲンの生成を著明に促進することから、例えば、コラーゲンの欠乏が直接又は間接の要因となる皮膚の不都合、例えば、肌あれ、小じわ、しみ、そばかす、くすみ、かさつき、湿疹、かぶれなどの予防や解消に効果を発揮する。また、一般式１又は一般式２のいずれかで表されるオニウム塩は、Ｌ−アスコルビン酸類と組み合わせて用いることによって、生体内においてＬ−アスコルビン酸類単独では容易に達成できない、高レベルのコラーゲン生成をもたらすことから、コラーゲンの生成促進を目的の一つとする、Ｌ−アスコルビン酸類を含有する香粧品などの皮膚外用剤へ配合することによって、皮膚外用剤へ本来配合すべきＬ−アスコルビン酸類の量を著減することができる実益がある。皮膚外用剤の種類やその使用目的にもよるけれども、この発明のコラーゲン生成促進剤は、一般に、少量配合することによって所期の効果が得られることから、天然のコラーゲンをそのまま配合する場合などとは違って、香粧品などの皮膚外用剤の基本処方を大幅に変更する必要がない。しかも、この発明で用いるオニウム塩及びＬ−アスコルビン酸類は、いずれも、低分子の物質であって、生体組織に対する親和性も大きいことから、表皮から経皮的に適用しても容易に有効量を皮下へ浸透させることができる。
【００２６】
次に、この発明によるコラーゲン生成促進剤のコラーゲン生成促進能につき、実験例に基づいて説明する。
【実験例１】
【００２７】
〈生体外におけるコラーゲン生成促進〉
人新生児の包皮に由来する正常線維芽細胞（商品名『ＮＨＤＦ』、倉敷紡績株式会社販売）を２０体積％仔ウシ血清を補足したダルベッコ変法イーグル培地（ｐＨ７．４）に分散させ、培養プレートへ播種した。その後、常法にしたがって、培地を適宜交換しながら、均一な細胞単層を形成するまで培養した後、培養物に対して、化学式１で表されるピリジニウム塩（「感光素３０１号」、純度９８％以上、株式会社林原生物化学研究所製造）又は化学式２で表されるオキサゾリウム塩（「感光素４０１号」、純度９８％以上、株式会社林原生物化学研究所製造」）のいずれかと、２−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸（商品名『アスコルビン酸 ２−グルコシド』、純度９８％以上、株式会社林原生物化研究所製造、以下、「ＡＡ−２Ｇ」と略記する。）とを表１に示す濃度にそれぞれ溶解させた上記と同様の培地を添加し、３７℃でさらに６日間培養した。
【００２８】
培養物から細胞を採取し、常法にしたがってペプシンで処理した後、市販のコラーゲン定量キット（商品名『Ｓｉｒｃｏｌ Ｃｏｌｌａｇｅｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ』、フナコシ株式会社販売）を用いて細胞表面の可溶性コラーゲンの量を調べた。併行して、オニウム塩又はＡＡ−２Ｇのいずれかを省略した以外は上記と同様に処理する４種類の系を別に設け、対照とした。結果を表１に併記する。
【００２９】
【表１】
【００３０】
表１の結果に見られるとおり、本例の試験に供したオニウム塩は、いずれも、単独では検出し得るレベルのコラーゲンを生成しなかった。また、宮田聡美ら『ナチュラル・メディスンズ』、第５６巻、第５号、１９１乃至１９４頁（２００２年）などにコラーゲンの生成促進作用が報告されているＡＡ−２Ｇも、単用によるコラーゲンの生成量は６乃至１２μｇ／ウェル程度にすぎなかった。ところが、培地にＡＡ−２Ｇと化学式１又は化学式２のいずれかで表されるオニウム塩とを添加すると、細胞表面におけるコラーゲンレベルが著増し、コラーゲンレベルがＡＡ−２Ｇ単用の場合の３乃至５倍にも達した。
【００３１】
これらの実験結果は、一般式１又は一般式２のいずれかで表されるオニウム塩とＬ−アスコルビン酸類とを組み合わせて生体へ適用すると、後者のＬ−アスコルビン酸類だけでは達成されない、極めて高レベルのコラーゲン生成がもたらされることを物語っている。なお、固相酵素免疫測定法による数値データは割愛するけれども、化学式１又は化学式２で表されるオニウム塩とＡＡ−２Ｇとを組み合わせて適用した系の培養上清は、哺乳類において、コラーゲン関連遺伝子の転写を促進することによってコラーゲンの生成を促進すると考えられている形質転換成長因子（ＴＧＦ−β１）を著量含んでいた。Ｌ−アスコルビン酸類は、例えば、林照伸ら『フラグランス・ジャーナル』、第２０巻、第２号、３２乃至４０頁（１９９２年）に記載されているように、コラーゲンにおけるプロリン残基及びリジン残基の水酸化を触媒する酵素の補助因子としてコラーゲンの生成を促進することが知られている。本例の実験において、著量のＴＧＦ−β１が特定の培養上清に検出されたことは、生体へ適用された一般式１又は一般式２で表されるオニウム塩が、Ｌ−アスコルビン酸類の存在下において、先ず、ＴＧＦ−β１の産生を誘発し、次いで、その誘発されたＴＧＦ−β１がコラーゲンの生成を誘発する、別のコラーゲン生成機構の存在を示唆している。
【実験例２】
【００３２】
〈生体内におけるコラーゲン生成促進〉
一群の成熟白色家兎の背部に２ｃｍ前後の切創をつくり、直ちに手術糸で縫合した。その後、２週間に亙って切創部へ化学式１で表されるピリジニウム塩（「感光素３０１号」、純度９８％以上、株式会社林原生物化学研究所製造）又は化学式２で表されるオキサゾリウム塩（「感光素４０１号」、純度９８％以上、株式会社林原生物化学研究所製造）のいずれかと、２−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸（商品名『アスコルビン酸 ２−グルコシド』、純度９８％以上、株式会社林原生物化研究所製造）とを、それぞれ、０．００５質量％及び５質量％になるように蒸留水に溶解せしめてなる液状コラーゲン生成促進剤を毎日１回塗布した。併行して、蒸留水のみを塗布する系を設け、対照とした。
【００３３】
塗布を開始してから２週間目に、常法にしたがって、切創部位の組織を摘出し、染色した後、顕微鏡により組織検査したところ、この発明によるコラーゲン生成促進剤を塗布した系は、いずれにおいても、対照と比較して、切創部を中心に有意により顕著な新生肉芽組織が増生し、コラーゲンがその随所に浮腫状に染出された。この実験結果は、この発明によるコラーゲン生成促進剤が、生体において、表皮から経皮的に適用して有効であることを物語っている。
【００３４】
以下、この発明の実施の形態につき、実施例に基づいて説明する。
【実施例１】
【００３５】
〈化粧水〉
次に示す化粧水の基本処方に対して、常法にしたがって、化学式１で表されるピリジニウム塩（「感光素３０１号」、純度９８％以上、株式会社林原生物化学研究所製造）、化学式２で表されるオキサゾリウム塩（「感光素４０１号」、純度９８％以上、株式会社林原生物化学研究所製造）、化学式３で表されるピリジニウム塩（商品名『ＮＫ−４１７』、純度９８％以上、株式会社林原生物化学研究所製造）、化学式４で表されるピリジニウム塩（商品名『ＮＫ−７６４』、純度９８％以上、株式会社林原生物化学研究所製造）、化学式５で表されるピリジニウム塩（商品名『ＮＫ−７７２』、純度９８％以上、株式会社林原生物化学研究所製造）、化学式６で表されるオキサゾリウム塩（商品名『ＮＫ−９３５』、純度９８％以上、株式会社林原生物化学研究所製造）、化学式７で表されるオキサゾリウム塩（商品名『ＮＫ−１６２４』、純度９８％以上、株式会社林原生物化学研究所製造）又は化学式８で表されるオキサゾリウム塩（商品名『ＮＫ−９７４』、純度９８％以上、株式会社林原生物化学研究所製造）のいずれかと、市販の化粧品製造用Ｌ−アスコルビン酸又は２−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸（商品名『アスコルビン酸 ２−グルコシド』、純度９８％以上、株式会社林原生物化学研究所製造）のいずれかとを、それぞれ、０．００１質量％及び０．５質量％になるように配合することによって、１６種類の液状皮膚外用剤を得た。
【００３６】
【化７】
【００３７】
【化８】
【００３８】
【化９】
【００３９】
【化１０】
【００４０】
【化１１】
【００４１】
【化１２】
【００４２】
クエン酸 ０．１質量部
ｐ−フェノールスルホン酸亜鉛 ０．２質量部
ソルビトール ２．０質量部
α，α−トレハロース ０．３質量部
グリセリン ３．０質量部
ポリオキシエチレンオレイルエーテル（２０ＥＯ）
１．０質量部
エタノール １５．０質量部
香料 ０．２質量部
防腐剤 適量
精製水 ７８．２質量部
【００４３】
皮膚洗浄能を兼備する本例の皮膚外用剤は、いずれも、化粧水として有用である。
【実施例２】
【００４４】
〈バニシングクリーム〉
次に示すバニシングクリームの基本処方に対して、常法に従って、実施例１におけると同様の化学式１乃至化学式８で表されるオニウム塩のいずれかと、市販の化粧品製造用Ｌ−アスコルビン酸又は２−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸（商品名『アスコルビン酸 ２−グルコシド』、純度９８％以上、株式会社林原生物化学研究所製造）のいずれかとを、それぞれ、０．００５質量％及び１質量％になるように配合することによって、１６種類のクリーム状皮膚外用剤を得た。
【００４５】
ステアリン酸 １０．０質量部
ステアリルアルコール ４．０質量部
ステアリン酸ブチル ８．０質量部
モノステアリン酸グリセリン（自己乳化型）
２．０質量部
香料 １．０質量部
防腐剤 適量
酸化防止剤 適量
プロピレングリコール １０．０質量部
グリセリン ４．０質量部
α，α−トレハロース ０．３質量部
水酸化カリウム ０．４質量部
精製水 ６０．３質量部
【００４６】
皮膚洗浄能を兼備する本例の皮膚外用剤は、いずれも、バニシングクリームとして有用である。
【実施例３】
【００４７】
〈パック〉
次に示すピールオフ型パックの基本処方に対して、常法にしたがって、実施例１におけると同様の化学式１乃至化学式８で表されるオニウム塩のいずれかと、市販の化粧品製造用Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム又は２−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸（商品名『アスコルビン酸 ２−グルコシド』、純度９８％以上、株式会社林原生物化学研究所製造）のいずれかとを、それぞれ、０．００１質量％及び０．１質量％になるように配合することによって、１６種類のペースト状皮膚外用剤を調製した。
【００４８】
酢酸ビニル樹脂エマルジョン １５．０質量部
ポリビニルアルコール １０．０質量部
オリーブ油 ３．０質量部
ソルビトール ５．０質量部
酸化チタン ８．０質量部
カオリン ７．０質量部
エタノール ５．０質量部
香料 ０．５質量部
防腐剤 適量
精製水 ４６．５質量部
【００４９】
抗菌作用を兼備する本例の皮膚外用剤は、いずれも、美白パックとして有用である。
【実施例４】
【００５０】
〈ファンデーション〉
次に示すファンデーションの基本処方に対して、常法にしたがって、実施例１におけると同様の化学式１乃至化学式８で表されるオニウム塩のいずれかと、市販の化粧品製造用Ｌ−アスコルビン酸又は２−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸（商品名『アスコルビン酸 ２−グルコシド』、純度９８％以上、株式会社林原生物化学研究所製造）のいずれかとを、それぞれ、０．０００５質量％及び０．１質量％になるように配合することによって、１６種類の油性軟膏状皮膚外用剤を得た。
【００５１】
流動パラフィン ２４．５質量部
パルミチン酸イソプロピル １５．０質量部
ラノリルアルコール ２．０質量部
酢酸ラノリン ３．０質量部
マイクロクリスタリンワックス ７．０質量部
オゾケライト ８．０質量部
キャデリラロウ ０．５質量部
酸化チタン １５．０質量部
カオリン １５．０質量部
タルク ６．０質量部
色材 ４．０質量部
防腐剤 適量
酸化防止剤 適量
香料 適量
【００５２】
殺菌作用を兼備し、化粧くずれし難い本例の皮膚外用剤は、いずれも、ファンデーションとして有用である。
【実施例５】
【００５３】
〈浴用剤〉
次に示す浴用剤の基本処方に対して、常法にしたがって、実施例１におけると同様の化学式１乃至化学式８で表されるオニウム塩のいずれかと、市販の化粧品製造用Ｌ−アスコルビン酸又は２−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸（商品名『アスコルビン酸 ２−グルコシド』、純度９８％以上、株式会社林原生物化学研究所製造）のいずれかとをとを、それぞれ、０．００３質量％及び３質量％になるように配合することによって、１６種類の粉末状皮膚外用剤を得た。
【００５４】
セスキ酸ナトリウム ４０．０質量部
食塩 １０．０質量部
硫酸ナトリウム ４９．３質量部
液体ラノリン ０．５質量部
色材 ０．２質量部
香料 適量
【００５５】
抗菌作用を兼備し、溶解し易い本例の皮膚外用剤は、いずれも、浴用剤として有用である。本例の皮膚外用剤を浴用剤として用いる場合には、温水１リットルに対して、１０乃至５０ｇを目安に溶解する。
【産業上の利用可能性】
【００５６】
以上説明したごとく、この発明は、特定のオニウム塩が、生体において、Ｌ−アスコルビン酸類と組み合わせて適用すると、後者だけでは容易に達成されない、高レベルのコラーゲン生成をもたらすという独自の知見に基づくものである。この発明のコラーゲン生成促進剤におけるオニウム塩及びＬ−アスコルビン酸類は、人をはじめとする哺乳類の表皮へ経皮的に適用すると、コラーゲンの生成を著明に促進することから、香粧品などの皮膚外用剤へ含有せしめることによって、例えば、生理的老化（加齢）や光老化などによるコラーゲンの欠乏が直接又は間接の要因となる皮膚の不都合、例えば、肌あれ、小じわ、しみ、そばかす、くすみ、かさつき、湿疹、かぶれなどの予防や解消に著明な効果を発揮することとなる。また、この発明のコラーゲン生成促進剤は、比較的少量で著明な効果を発揮することから、香粧品などの皮膚外用剤へ適用する場合、香粧品における基本処方を大幅に変更しなくても済む実益がある。さらに、この発明のオニウム塩を、コラーゲンの生成促進を使用目的の一つとする、Ｌ−アスコルビン酸類を含有する香粧品などの皮膚外用剤へ配合するときには、皮膚外用剤へ本来配合すべきＬ−アスコルビン酸類の量を著減することができる。
【００５７】
斯く顕著な効果を奏するこの発明は、斯界に貢献すること誠に多大な、意義のある発明であると言える。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分として、一般式１又は一般式２のいずれかで表されるオニウム塩と、Ｌ−アスコルビン酸又はその塩若しくは誘導体とからなる、Ｌ−アスコルビン酸又はその塩若しくは誘導体単独の場合よりもコラーゲン生成促進作用が増強されていることを特徴とするコラーゲン生成促進剤。
【化１３】
【化１４】
（一般式１及び一般式２において、Ｒ１乃至Ｒ６は、それぞれ独立に、水素原子又は置換基を、また、Ｘ１−及びＸ２−は対イオンを表す。）
【請求項２】
オニウム塩が化学式１又は化学式２のいずれかで表される請求項１に記載のコラーゲン生成促進剤。
【化１５】
【化１６】
【請求項３】
有効成分として、一般式１又は一般式２のいずれかで表されるオニウム塩と、Ｌ−アスコルビン酸又はその塩若しくは誘導体とをそれぞれ含んでなる、Ｌ−アスコルビン酸又はその塩若しくは誘導体単独の場合よりもコラーゲン生成促進作用が増強されていることを特徴とする、蛋白質分解酵素を含まない皮膚外用剤。
【化１７】
【化１８】
（一般式１及び一般式２において、Ｒ１乃至Ｒ６は、それぞれ独立に、水素原子又は置換基を、また、Ｘ１−及びＸ２−は対イオンを表す。）
【請求項４】
オニウム塩が化学式１又は化学式２のいずれかで表される請求項３に記載の皮膚外用剤。
【化１９】
【化２０】
【請求項５】
コラーゲン生成を促進するために用いられる旨の表示が付されていることを特徴とする請求項３又は４に記載の皮膚外用剤。
【請求項１】
有効成分として、一般式１又は一般式２のいずれかで表されるオニウム塩と、Ｌ−アスコルビン酸又はその塩若しくは誘導体とからなる、Ｌ−アスコルビン酸又はその塩若しくは誘導体単独の場合よりもコラーゲン生成促進作用が増強されていることを特徴とするコラーゲン生成促進剤。
【化１３】
【化１４】
（一般式１及び一般式２において、Ｒ１乃至Ｒ６は、それぞれ独立に、水素原子又は置換基を、また、Ｘ１−及びＸ２−は対イオンを表す。）
【請求項２】
オニウム塩が化学式１又は化学式２のいずれかで表される請求項１に記載のコラーゲン生成促進剤。
【化１５】
【化１６】
【請求項３】
有効成分として、一般式１又は一般式２のいずれかで表されるオニウム塩と、Ｌ−アスコルビン酸又はその塩若しくは誘導体とをそれぞれ含んでなる、Ｌ−アスコルビン酸又はその塩若しくは誘導体単独の場合よりもコラーゲン生成促進作用が増強されていることを特徴とする、蛋白質分解酵素を含まない皮膚外用剤。
【化１７】
【化１８】
（一般式１及び一般式２において、Ｒ１乃至Ｒ６は、それぞれ独立に、水素原子又は置換基を、また、Ｘ１−及びＸ２−は対イオンを表す。）
【請求項４】
オニウム塩が化学式１又は化学式２のいずれかで表される請求項３に記載の皮膚外用剤。
【化１９】
【化２０】
【請求項５】
コラーゲン生成を促進するために用いられる旨の表示が付されていることを特徴とする請求項３又は４に記載の皮膚外用剤。
【公開番号】特開２００９−１０２４１４（Ｐ２００９−１０２４１４Ａ）
【公開日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２３２６１（Ｐ２００９−２３２６１）
【出願日】平成２１年２月４日（２００９．２．４）
【分割の表示】特願２００３−９３２９（Ｐ２００３−９３２９）の分割
【原出願日】平成１５年１月１７日（２００３．１．１７）
【出願人】（０００１５５９０８）株式会社林原生物化学研究所 (168)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年２月４日（２００９．２．４）
【分割の表示】特願２００３−９３２９（Ｐ２００３−９３２９）の分割
【原出願日】平成１５年１月１７日（２００３．１．１７）
【出願人】（０００１５５９０８）株式会社林原生物化学研究所 (168)
【Ｆターム（参考）】
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