コレクション及びその使用方法
本開示は、ヒト免疫レパートリー中のＶＨ及びＶＬクラス対を特定し、最も多く出現し好ましい生物物理学的特性を有するものであるＶＨ及びＶＬクラス対を決定する方法を可能にする。より具体的には、本開示のコレクションは、高度に多様化されたＣＤＲを有する最も多く出現する及び／又は好ましいＶＨ及びＶＬクラス対形成体を含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
可変重鎖及び可変軽鎖フレームワーク領域を含む合成抗体又はそれらの機能的断片のコレクションであって、
前記可変重鎖フレームワーク領域及び可変軽鎖フレームワーク領域が、生殖系タンパク質対の生殖系タンパク質配列を含み、
前記生殖系タンパク質対が、以下の特性：
ｉ）Ｆａｂ型の相対的提示率が、サンプリングしたＦａｂの上位７５％以内の値を含むこと、
ｉｉ）Ｆａｂ型の発現レベルが、Ｆａｂ ＶＨ１−６９ ＶＬＡ＿Ｖｌ１−４０ ＡＹＡと比較して少なくとも０．４であること、
ｉｉｉ）Ｆａｂ型の熱安定性が、６０℃以上にて少なくとも４５分間であること、
ｉｖ）Ｆａｂ型のウシ又はマウス血清安定性が、３７℃にて１０日間を超えていること、
ｖ）ＩｇＧ型の発現レベルが、ＭＯＲ０３０８０と比べて少なくとも０．４であること、及び
ｖｉ）ＩｇＧ型の血清安定性が、３７℃にて１４日間であることを含み、
前記抗体又はそれらの機能的断片のコレクションが、少なくとも２個の異なる生殖系タンパク質対の生殖系タンパク質配列を含み、
前記生殖系タンパク質対が、生殖系遺伝子対によりコードされているコレクション。
【請求項２】
前記可変重鎖及び可変軽鎖フレームワーク領域が、以下の特性；
ｉ）Ｆａｂ型の相対的提示率が、サンプリングしたＦａｂの上位７５％以内の値を含むこと、
ｉｉ）Ｆａｂ型の発現レベルが、Ｆａｂ ＶＨ１−６９ ＶＬＡ＿Ｖｌ１−４０ ＡＹＡと比較して少なくとも０．４であること、
ｉｉｉ）Ｆａｂ型の熱安定性が、６０℃以上にて少なくとも４５分間であること、
ｉｖ）Ｆａｂ型のウシ又はマウス血清安定性が、３７℃にて１０日間を超えていること、
ｖ）ＩｇＧ型の発現レベルが、ＭＯＲ０３０８０と比べて少なくとも０．４であること、及び
ｖｉ）ＩｇＧ型のウシ血清安定性が、３７℃にて１４日間であることを含む前記生殖系タンパク質対の生殖系タンパク質配列から本質的になる、請求項１に記載のコレクション。
【請求項３】
前記可変重鎖及び可変軽鎖フレームワーク領域が、以下の特性；
ｉ）Ｆａｂ型の相対的提示率が、サンプリングしたＦａｂの上位７５％以内の値を含むこと、
ｉｉ）Ｆａｂ型の発現レベルが、Ｆａｂ ＶＨ１−６９ ＶＬＡ＿Ｖｌ１−４０ ＡＹＡと比較して少なくとも０．４であること、
ｉｉｉ）Ｆａｂ型の熱安定性が、６０℃以上にて少なくとも４５分間であること、
ｉｖ）Ｆａｂ型のウシ又はマウス血清安定性が、３７℃にて１０日間を超えていること、
ｖ）ＩｇＧ型の発現レベルが、ＭＯＲ０３０８０と比べて少なくとも０．４であること、及び
ｖｉ）ＩｇＧ型のウシ血清安定性が、３７℃にて１４日間であることを含む前記生殖系タンパク質対の生殖系タンパク質配列からなる、請求項１または２に記載のコレクション。
【請求項４】
前記生殖系遺伝子対が、前記ヒト免疫レパートリー中少なくとも０．０５％の濃度で存在する、請求項１乃至３のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項５】
前記生殖系遺伝子対が、前記ヒト免疫レパートリー中少なくとも０．２３％の濃度で存在する、請求項１乃至４のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項６】
前記生殖系遺伝子対が、前記ヒト免疫レパートリー中少なくとも０．５１％の濃度で存在する、請求項１乃至５のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項７】
前記生殖系遺伝子対が、前記未感作ヒト免疫レパートリー中少なくとも０．０７％の濃度で存在する、請求項１乃至６のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項８】
前記生殖系遺伝子対が、前記未感作ヒト免疫レパートリー中少なくとも０．５２％の濃度で存在する、請求項１乃至７のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項９】
前記生殖系遺伝子対が、前記未感作ヒト免疫レパートリー中少なくとも０．８８％の濃度で存在する、請求項１乃至８のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項１０】
前記抗体又はそれらの機能的断片が、ヒト配列を含む、請求項１乃至９のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項１１】
前記抗体又はそれらの機能的断片のコレクションが、少なくとも１７個の異なる生殖系タンパク質対の生殖系タンパク質配列を含む、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項１２】
前記抗体又はそれらの機能的断片が、生殖系タンパク質配列を含む１つ又は複数の相補性決定領域を含む、請求項１乃至１１のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項１３】
前記抗体又はそれらの機能的断片が、生殖系タンパク質配列を含むＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、及びＦＲ３領域を含む、請求項１乃至１２のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項１４】
前記抗体又はそれらの機能的断片が、ＪＨ４、Ｊκ１、及びＪλ２／３からなる群から選択されるＦＲ４領域を含む、請求項１乃至１３のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項１５】
前記抗体又はそれらの機能的断片が、多様化されたＨＣＤＲ３領域を含む、請求項１乃至１４のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項１６】
前記抗体又はそれらの機能的断片が、多様化されたＬＣＤＲ３領域を含む、請求項１乃至１５のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項１７】
前記コレクションが、１×１０４個の抗体又はそれらの機能的断片を含む、請求項１乃至１６のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項１８】
前記生殖系タンパク質対が、サンプリングしたＦａｂの上位６０％以内の値を含むＦａｂ型の相対的提示率を含む、請求項１乃至１７のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項１９】
前記生殖系タンパク質対が、Ｆａｂ ＶＨ１−６９ ＶＬＡ＿Ｖｌ１−４０ ＡＹＡと比較して、少なくとも０．６のＦａｂ型の発現レベルを含む、請求項１乃至１９のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項２０】
前記生殖系タンパク質対が、７０℃以上にて４５分間のＦａｂ型の熱安定性を含む、請求項１乃至１９のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項２１】
前記生殖系タンパク質対が、ＭＯＲ０３０８０と比較して、少なくとも０．６のＩｇＧ型の発現レベルを含む、請求項１乃至２０のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項２２】
可変重鎖及び可変軽鎖フレームワーク領域が、ＩＧＨＶ３−２３／ＩＧＫＶ１−５、ＩＧＨＶ３−２３／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ４−３９／ＩＧＫＶ３−１５、ＩＧＨＶ３−２３／ＩＧＫＶ３−１５、ＩＧＨＶ４−３９／ＩＧＫＶ１−３９／１Ｄ−３９、ＩＧＨＶ１−１８／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ３−３０／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ４−３９／ＩＧＫＶ１−５、ＩＧＨＶ１−６９／ＩＧＫＶ１−３９／１Ｄ−３９、ＩＧＨＶ５−５１／ＩＧＬＶ１−４０、ＩＧＨＶ４−３９／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ３−２３／ＩＧＬＶ２−１４、ＩＧＨＶ４−３９／ＩＧＬＶ３−２１、ＩＧＨＶ３−２３／ＩＧＫＶ１−３９／１Ｄ−３９、ＩＧＨＶ３−３０／ＩＧＫＶ１−３９／１Ｄ−３９、ＩＧＨＶ１−６９／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ３−４８／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ１−２／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ３−３０／ＩＧＫＶ４−１、ＩＧＨＶ５−５１／ＩＧＬＶ２−１４、ＩＧＨＶ５−５１／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ３−７／ＩＧＫＶ１−３９／１Ｄ−３９、ＩＧＨＶ３−７／ＩＧＫＶ１−５、ＩＧＨＶ３−１５／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ４−３９／ＩＧＬＶ２−１４、ＩＧＨＶ３−２３／ＩＧＫＶ３−１１、ＩＧＨＶ３−３０／ＩＧＫＶ１−５、ＩＧＨＶ３−３０／ＩＧＫＶ３−１５、ＩＧＨＶ３−２１／ＩＧＫＶ１−５、ＩＧＨＶ３−２１／ＩＧＫＶ３−１５、ＩＧＨＶ３−３０／ＩＧＬＶ１−５１、ＩＧＨＶ３−２１／ＩＧＬＶ１−５１、及びＩＧＨＶ１−６９／ＩＧＫＶ３−１１からなる群から選択される生殖系タンパク質対の生殖系タンパク質配列を含む、請求項１乃至２１のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項２３】
前記抗体の前記機能的断片が、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、Ｆｖ、及びｓｃＦｖからなる群から選択される、請求項１乃至２２のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項２４】
請求項１乃至２３のいずれか１項に記載のコレクションをコードする核酸のコレクション。
【請求項２５】
請求項２４に記載の核酸を含むベクター。
【請求項２６】
請求項２４に記載の核酸又は請求項２５に記載のベクターを含む組換え宿主細胞。
【請求項２７】
原核生物又は真核生物である、請求項２６に記載の組換え宿主細胞。
【請求項２８】
大腸菌又は哺乳動物である、請求項２７に記載の組換え宿主細胞。
【請求項２９】
可変重鎖及び可変軽鎖のフレームワーク領域を含む合成抗体又はその機能的断片のコレクションであって、前記フレームワーク領域が、生殖系タンパク質配列を含み、前記生殖系タンパク質配列が、以下の特性：
ｉ）前記相補性決定領域における翻訳後修飾が４つ以下であること、
ｉｉ）前記相補性決定領域におけるメチオニンが２つ以下であること、
ｉｉｉ）未対形成システインが１つ以下であること、
ｉｖ）潜在的なＴ細胞エピトープが１つ以下であること、
ｖ）凝集傾向が中程度であるか又は低いこと、及び
ｖｉ）等電点が少なくとも７．５であることを含み、
前記抗体又はそれらの機能的断片のコレクションが、少なくとも２個の異なる可変重鎖生殖系タンパク質配列を含み、
前記生殖系タンパク質配列が生殖系遺伝子配列によりコードされているコレクション。
【請求項３０】
前記可変重鎖及び可変軽鎖生殖系遺伝子配列が、前記ヒト免疫レパートリー中少なくとも０．５％の濃度で存在する、請求項２９に記載のコレクション。
【請求項３１】
前記抗体又はそれらの機能的断片のコレクションが、少なくとも５個の異なる可変重鎖生殖系タンパク質配列を含む、請求項２９又は３０に記載のコレクション。
【請求項３２】
前記抗体又はそれらの機能的断片が、ヒト配列を含む、請求項２９乃至３１のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項３３】
前記可変重鎖及び可変軽鎖生殖系遺伝子配列が、前記ヒト免疫レパートリー中、少なくとも５．０％の濃度で存在する、請求項２９乃至３２のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項３４】
前記抗体又はそれらの機能的断片が、生殖系タンパク質配列を含む１つ又は複数の相補性決定領域を含む、請求項２９乃至３３のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項３５】
前記抗体又はそれらの機能的断片が、生殖系タンパク質配列を含むＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、及びＦＲ３を含む、請求項２９乃至３４のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項３６】
前記抗体又はそれらの機能的断片が、ＪＨ４、Ｊκ１、及び、Ｊλ２／３からなる群から選択されるＦＲ４領域を含む、請求項２９乃至３５のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項３７】
前記抗体又はそれらの機能的断片が、多様化されたＨＣＤＲ３領域をさらに含む、請求項２９乃至３６のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項３８】
前記抗体又はそれらの機能的断片が、多様化されたＬＣＤＲ３領域を更に含む、請求項２９乃至３７のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項３９】
前記コレクションが、１×１０４個の抗体又はそれらの機能的断片を含む、請求項２９乃至３８のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項４０】
前記可変重鎖生殖系タンパク質配列が、ＩＧＨＶ３−２３、ＩＧＨＶ３−３０、ＩＧＨＶ４−３９、ＩＧＨＶ４−３４、ＩＧＨＶ４−５９、ＩＧＨＶ１−６９、ＩＧＨＶ５−５１、ＩＧＨＶ３−７、ＩＧＨＶ１−１８、ＩＧＨＶ３−４８、ＩＧＨＶ３−１５、ＩＧＨＶ３−２１、ＩＧＨＶ１−２、ＩＧＨＶ３−３３、ＩＧＨＶ４−３１、ＩＧＨＶ３−５３、ＩＧＨＶ３−１１、ＩＧＨＶ３−９、ＩＧＨＶ４−４、ＩＧＨＶ１−４６、ＩＧＨＶ３−７４、ＩＧＨＶ１−２４、ＩＧＨＶ４−６１、ＩＧＨＶ１−８、ＩＧＨＶ１−３、ＩＧＨＶ３−４９、ＩＧＨＶ３−４３、ＩＧＨＶ４−２８、ＩＧＨＶ３−６４、及びＩＧＨＶ７−８１からなる群から選択される、請求項２９乃至３９のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項４１】
前記可変κ軽鎖生殖系タンパク質配列が、ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＫＶ１−３９／１Ｄ−３９、ＩＧＫＶ１−５、ＩＧＫＶ３−１５、ＩＧＫＶ４−１、ＩＧＫＶ３−１１、ＩＧＫＶ２−２８／２Ｄ−２８、ＩＧＫＶ１−３３／１Ｄ−３３、ＩＧＫＶ２−３０、ＩＧＫＶ１−９、ＩＧＫＶ１−１７、ＩＧＫＶ１−２７、ＩＧＫＶ１−８、ＩＧＫＶ１−１６、ＩＧＫＶ１−６、ＩＧＫＶ１−１２、ＩＧＫＶ２Ｄ−２９、ＩＧＫＶ１−１３、ＩＧＫＶ１Ｄ−８、及びｌＧＫＶ２−２４からなる群から選択される、請求項２９乃至４０のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項４２】
前記可変λ軽鎖生殖系タンパク質配列が、ＩＧＬＶ２−１４、ＩＧＬＶ１−４０、ＩＧＬＶ１−４４、ＩＧＬＶ１−５１、ＩＧＬＶ２−２３、ＩＧＬＶ３−２１、ＩＧＬＶ１−４７、ＩＧＬＶ３−１、ＩＧＬＶ２−１１、ＩＧＬＶ２−８、ＩＧＬＶ６−５７、ＩＧＬＶ３−２５、ＩＧＬＶ７−４６、ＩＧＬＶ１−３６、ＩＧＬＶ７−４３、ＩＧＬＶ９−４９、ＩＧＬＶ４−６９、ＩＧＬＶ２−１８、ＩＧＬＶ３−１０、及びＩＧＬＶ３−２７からなる群から選択される、請求項２９乃至４１のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項４３】
請求項１乃至３のいずれか１項に記載の合成抗体又はそれらの機能的断片のコレクションを産生する方法。
【請求項４４】
前記産生ステップが、可変重鎖及び可変軽鎖フレームワーク領域を含む抗体又はそれらの機能的断片のコレクションを生成することを更に含み、
前記可変重鎖フレームワーク領域及び可変軽鎖フレームワーク領域が、生殖系タンパク質対の生殖系タンパク質配列を含み、
前記生殖系タンパク質対が、以下の特性：
ｉ）Ｆａｂ型の相対的提示率が、サンプリングしたＦａｂの上位７５％以内の値を含むこと、
ｉｉ）Ｆａｂ型の発現レベルが、Ｆａｂ ＶＨ１−６９ ＶＬＡ＿Ｖｌ１−４０ ＡＹＡと比較して少なくとも０．４であること、
ｉｉｉ）Ｆａｂ型の熱安定性が、６０℃以上にて少なくとも４５分間であること、
ｉｖ）Ｆａｂ型のウシ又はマウス血清安定性が、３７℃にて１０日間を超えていること、
ｖ）ＩｇＧ型の発現レベルが、ＭＯＲ０３０８０と比べて少なくとも０．４であること、及び
ｖｉ）ＩｇＧ型のウシ血清安定性が、３７℃にて１４日間であることを含み、
前記抗体又はそれらの機能的断片のコレクションが、少なくとも２つの異なる生殖系タンパク質対を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記産生ステップが、
ａ）前記ヒト免疫レパートリーに存在する前記可変重鎖及び可変軽鎖生殖系遺伝子対を含むデータを取得するステップと、
ｂ）以下の特性：
ｉ）Ｆａｂ型の相対的提示率が、サンプリングしたＦａｂの上位７５％以内の値を含むこと、
ｉｉ）Ｆａｂ型の発現レベルが、Ｆａｂ ｐＭｘ１１＿ＦＨ ＶＨ１−６９ ＶＬＡ＿Ｖｌ１−４０ ＡＹＡと比較して少なくとも０．４であること、
ｉｉｉ）Ｆａｂ型の熱安定性が、６０℃以上にて少なくとも４５分間であること、
ｉｖ）Ｆａｂ型のウシ又はマウス血清安定性が、３７℃にて１０日間を超えていること、
ｖ）ＩｇＧ型の発現レベルが、ＭＯＲ０３０８０と比べて少なくとも０．４であること、及び
ｖｉ）ＩｇＧ型のウシ血清安定性が、３７℃にて１４日間であることを含む前記可変重鎖及び可変軽鎖生殖系タンパク質対を特定するステップと、
ｃ）ステップｂ）で特定された前記生殖系タンパク質対の前記可変重鎖及び可変軽鎖生殖系タンパク質配列を含む抗体又はそれらの機能的断片のコレクションの生成するステップとを更に含む、請求項４３又は４４に記載の方法。
【請求項４６】
ステップｂ）が、
ｂａ）前記ヒト免疫レパートリー中少なくとも０．０５％の濃度で存在する前記可変重鎖及び可変軽鎖生殖系遺伝子対を特定するステップと、
ｂｂ）ステップｂａ）で特定された前記生殖系タンパク質対を含む抗体又はそれらの機能的断片を生成するステップと、
ｂｃ）前記生殖系タンパク質対の以下の特性：
ｉ）Ｆａｂ型の相対的提示率、
ｉｉ）Ｆａｂ型の発現レベル、
ｉｉｉ）６０℃以上におけるＦａｂ型の熱安定性、
ｉｖ）３７℃にて１０日間を超えるＦａｂ型のウシ又はマウス血清安定性、
ｖ）ＩｇＧ型の発現レベル、及び
ｖｉ）３７℃にて１４日間のＩｇＧ型のウシ血清安定性を評価するステップとを更に含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
ステップａ）が、
ａａ）試料からヒトＢ細胞を単離するステップと、
ａｂ）前記Ｂ細胞に由来するｃＤＮＡを生成するステップと、
ａｃ）前記Ｂ細胞に由来する前記ｃＤＮＡをＰＣＲ増幅するステップと、
ａｄ）前記ＰＣＲ産物を配列決定するステップと、
ａｅ）各ＰＣＲ産物の前記生殖系遺伝子を特定するステップとを更に含む、請求項４５又は４６に記載の方法。
【請求項４８】
コレクションを生成する前記ステップが、
ｃａ）前記抗体又はそれらの機能的断片をコードする前記核酸を合成するステップと、
ｃｂ）前記核酸をベクターにクローニングするステップと、
ｃｃ）前記抗体又はそれらの機能的断片を発現させるステップとを更に含む、請求項４３乃至４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記生殖系遺伝子対が、前記ヒト免疫レパートリー中少なくとも０．０５％の濃度で存在する、請求項４３乃至４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記生殖系遺伝子対が、前記ヒト免疫レパートリー中少なくとも０．２３％の濃度で存在する、請求項４３乃至４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記生殖系遺伝子対が、前記ヒト免疫レパートリー中少なくとも０．５１％の濃度で存在する、請求項４３乃至５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記生殖系遺伝子対が、前記未感作ヒト免疫レパートリー中少なくとも０．０７％の濃度で存在する、請求項４３乃至５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記生殖系遺伝子対が、前記未感作ヒト免疫レパートリー中少なくとも０．５２％の濃度で存在する、請求項４３乃至５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記生殖系遺伝子対が、前記未感作ヒト免疫レパートリー中少なくとも０．８８％の濃度で存在する、請求項４３乃至５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記抗体又はそれらの機能的断片が、ヒト配列を含む、請求項４３乃至５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記抗体又はそれらの機能的断片が、少なくとも１７個の異なる生殖系タンパク質対の生殖系タンパク質配列を含む、請求項４３乃至５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記抗体又はそれらの機能的断片が、生殖系タンパク質配列を含む１つ又は複数の相補性決定領域を含む、請求項４３乃至５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
前記抗体又はそれらの機能的断片が、生殖系タンパク質配列を含むＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、及び、ＦＲ３を含む、請求項４３乃至５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
前記抗体又はそれらの機能的断片が、ＪＨ４、Ｊκ１、及びＪλ２／３からなる群から選択されるＦＲ４領域を含む、請求項４３乃至５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
前記抗体又はそれらの機能的断片が、多様化されたＨＣＤＲ３領域を含む、請求項４３乃至５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記抗体又はそれらの機能的断片が、多様化されたＬＣＤＲ３領域を含む、請求項４３乃至６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
前記コレクションが、１×１０４個の抗体又はそれらの機能的断片を含む、請求項４３乃至６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記生殖系タンパク質対が、サンプリングしたＦａｂの上位６０％以内の値を含むＦａｂ型の相対的提示率を含む、請求項４３乃至６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
前記生殖系タンパク質対が、Ｆａｂ ＶＨ１−６９ ＶＬＡ＿Ｖｌ１−４０ ＡＹＡと比較して、少なくとも０．６のＦａｂ型の発現レベルを含む、請求項４３乃至６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６５】
前記生殖系タンパク質対が、７０℃以上にて４５分間のＦａｂ型の熱安定性を含む、請求項４３乃至６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
前記生殖系タンパク質対が、ＭＯＲ０３０８０と比較して、少なくとも０．６のＩｇＧ型の発現レベルを含む、請求項４３乃至６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
前記可変重鎖及び可変軽鎖フレームワーク領域が、ＩＧＨＶ３−２３／ＩＧＫＶ１−５、ＩＧＨＶ３−２３／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ４−３９／ＩＧＫＶ３−１５、ＩＧＨＶ３−２３／ＩＧＫＶ３−１５、ＩＧＨＶ４−５９／ＩＧＫＶ１−３９／１Ｄ−３９、ＩＧＨＶ４−３９／ＩＧＫＶ１−３９／１Ｄ−３９、ＩＧＨＶ４−５９／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ１−１８／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ３−３０／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ４−３９／ＩＧＫＶ１−５、ＩＧＨＶ１−６９／ＩＧＫＶ１−３９／１Ｄ−３９、ＩＧＨＶ５−５１／ＩＧＬＶ１−４０、ＩＧＨＶ３−２３／ＩＧＫＶ４−１、ＩＧＨＶ４−３９／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ３−２３／ＩＧＬＶ２−１４、ＩＧＨＶ４−３９／ＩＧＬＶ３−２１、ＩＧＨＶ３−２３／ＩＧＫＶ１−３９／１Ｄ−３９、ＩＧＨＶ３−３０／ＩＧＫＶ１−３９／１Ｄ−３９、ＩＧＨＶ３−３０／ＩＧＫＶ３−１１、ＩＧＨＶ１−６９／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ３−４８／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ１−２／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ３−３０／ＩＧＫＶ４−１、ＩＧＨＶ５−５１／ＩＧＬＶ２−１４、ＩＧＨＶ４−５９／ＩＧＫＶ４−１、ＩＧＨＶ５−５１／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ３−７／ＩＧＫＶ１−３９／１Ｄ−３９、ＩＧＨＶ３−７／ＩＧＫＶ１−５、ＩＧＨＶ３−１５／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ４−３９／ＩＧＬＶ２−１４、ＩＧＨＶ４−３９／ＩＧＬＶ２−８、ＩＧＨＶ３−２３／ＩＧＫＶ３−１１、ＩＧＨＶ３−３０／ＩＧＫＶ１−５、ＩＧＨＶ３−３０／ＩＧＫＶ３−１５、ＩＧＨＶ３−２１／ＩＧＫＶ１−５、ＩＧＨＶ３−２１／ＩＧＫＶ３−１５、ＩＧＨＶ３−３０／ＩＧＬＶ１−５１、ＩＧＨＶ３−２１／ＩＧＬＶ１−５１、ＩＧＨＶ３−５３／ＩＧＬＶ１−４４、ＩＧＨＶ４−５９／ＩＧＫＶ３−１５、ＩＧＨＶ５−５１／ＩＧＫＶ４−１、ＩＧＨＶ１−６９／ＩＧＫＶ４−１、及びＩＧＨＶ１−６９／ＩＧＫＶ３−１１からなる群から選択される生殖系タンパク質対の生殖系タンパク質配列を含む、請求項４３乃至６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
前記抗体の前記機能的断片が、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、Ｆｖ、及びｓｃＦｖからなる群から選択される、請求項４３乃至６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
Ｃ末端制限部位を含むシグナル配列又はリーダー配列をコードする単離された核酸。
【請求項７０】
前記制限部位が、ＮｈｅＩである、請求項６９に記載の核酸。
【請求項７１】
前記シグナル配列又はリーダー配列が、ｐｈｏＡ又はヒト重鎖リーダー配列を含む、請求項６９又は７０に記載の核酸。
【請求項７２】
前記制限部位が、ＮｄｅＩである、請求項６９に記載の核酸。
【請求項７３】
前記シグナル配列が、ｏｍｐＡ又はヒトカッパリーダー配列を含む、請求項６９又は７２に記載の核酸。
【請求項７４】
請求項６９乃至７３のいずれか１項に記載の核酸を含むベクター。
【請求項７５】
請求項７４に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項７６】
原核生物又は真核生物である、請求項７５に記載の宿主細胞。
【請求項７７】
大腸菌である、請求項７５又は７６に記載の宿主細胞。
【請求項７８】
哺乳動物である、請求項７５又は７６に記載の宿主細胞。
【請求項７９】
生殖系タンパク質対の生殖系タンパク質配列を含むＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、及びＦＲ３を含む単離された抗体又はその機能的断片であって、前記生殖系タンパク質対が、ＩＧＨＶ３−２３／ＩＧＫＶ１−５、ＩＧＨＶ３−２３／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ４−３９／ＩＧＫＶ３−１５、ＩＧＨＶ３−２３／ＩＧＫＶ３−１５、ＩＧＨＶ４−３９／ＩＧＫＶ１−３９／１Ｄ−３９、ＩＧＨＶ１−１８／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ３−３０／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ４−３９／ＩＧＫＶ１−５、ＩＧＨＶ１−６９／ＩＧＫＶ１−３９／１Ｄ−３９、ＩＧＨＶ５−５１／ＩＧＬＶ１−４０、ＩＧＨＶ４−３９／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ３−２３／ＩＧＬＶ２−１４、ＩＧＨＶ４−３９／ＩＧＬＶ３−２１、ＩＧＨＶ３−２３／ＩＧＫＶ１−３９／１Ｄ−３９、ＩＧＨＶ３−３０／ＩＧＫＶ１−３９／１Ｄ−３９、ＩＧＨＶ１−６９／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ３−４８／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ１−２／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ３−３０／ＩＧＫＶ４−１、ＩＧＨＶ５−５１／ＩＧＬＶ２−１４、ＩＧＨＶ５−５１／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ３−７／ＩＧＫＶ１−３９／１Ｄ−３９、ＩＧＨＶ３−７／ＩＧＫＶ１−５、ＩＧＨＶ３−１５／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ４−３９／ＩＧＬＶ２−１４、ＩＧＨＶ３−２３／ＩＧＫＶ３−１１、ＩＧＨＶ３−３０／ＩＧＫＶ１−５、ＩＧＨＶ３−３０／ＩＧＫＶ３−１５、ＩＧＨＶ３−２１／ＩＧＫＶ１−５、ＩＧＨＶ３−２１／ＩＧＫＶ３−１５、ＩＧＨＶ３−３０／ＩＧＬＶ１−５１、ＩＧＨＶ３−２１／ＩＧＬＶ１−５１、及びＩＧＨＶ１−６９／Ｉからなる群から選択される、単離された抗体又はその機能的断片。
【請求項１】
可変重鎖及び可変軽鎖フレームワーク領域を含む合成抗体又はそれらの機能的断片のコレクションであって、
前記可変重鎖フレームワーク領域及び可変軽鎖フレームワーク領域が、生殖系タンパク質対の生殖系タンパク質配列を含み、
前記生殖系タンパク質対が、以下の特性：
ｉ）Ｆａｂ型の相対的提示率が、サンプリングしたＦａｂの上位７５％以内の値を含むこと、
ｉｉ）Ｆａｂ型の発現レベルが、Ｆａｂ ＶＨ１−６９ ＶＬＡ＿Ｖｌ１−４０ ＡＹＡと比較して少なくとも０．４であること、
ｉｉｉ）Ｆａｂ型の熱安定性が、６０℃以上にて少なくとも４５分間であること、
ｉｖ）Ｆａｂ型のウシ又はマウス血清安定性が、３７℃にて１０日間を超えていること、
ｖ）ＩｇＧ型の発現レベルが、ＭＯＲ０３０８０と比べて少なくとも０．４であること、及び
ｖｉ）ＩｇＧ型の血清安定性が、３７℃にて１４日間であることを含み、
前記抗体又はそれらの機能的断片のコレクションが、少なくとも２個の異なる生殖系タンパク質対の生殖系タンパク質配列を含み、
前記生殖系タンパク質対が、生殖系遺伝子対によりコードされているコレクション。
【請求項２】
前記可変重鎖及び可変軽鎖フレームワーク領域が、以下の特性；
ｉ）Ｆａｂ型の相対的提示率が、サンプリングしたＦａｂの上位７５％以内の値を含むこと、
ｉｉ）Ｆａｂ型の発現レベルが、Ｆａｂ ＶＨ１−６９ ＶＬＡ＿Ｖｌ１−４０ ＡＹＡと比較して少なくとも０．４であること、
ｉｉｉ）Ｆａｂ型の熱安定性が、６０℃以上にて少なくとも４５分間であること、
ｉｖ）Ｆａｂ型のウシ又はマウス血清安定性が、３７℃にて１０日間を超えていること、
ｖ）ＩｇＧ型の発現レベルが、ＭＯＲ０３０８０と比べて少なくとも０．４であること、及び
ｖｉ）ＩｇＧ型のウシ血清安定性が、３７℃にて１４日間であることを含む前記生殖系タンパク質対の生殖系タンパク質配列から本質的になる、請求項１に記載のコレクション。
【請求項３】
前記可変重鎖及び可変軽鎖フレームワーク領域が、以下の特性；
ｉ）Ｆａｂ型の相対的提示率が、サンプリングしたＦａｂの上位７５％以内の値を含むこと、
ｉｉ）Ｆａｂ型の発現レベルが、Ｆａｂ ＶＨ１−６９ ＶＬＡ＿Ｖｌ１−４０ ＡＹＡと比較して少なくとも０．４であること、
ｉｉｉ）Ｆａｂ型の熱安定性が、６０℃以上にて少なくとも４５分間であること、
ｉｖ）Ｆａｂ型のウシ又はマウス血清安定性が、３７℃にて１０日間を超えていること、
ｖ）ＩｇＧ型の発現レベルが、ＭＯＲ０３０８０と比べて少なくとも０．４であること、及び
ｖｉ）ＩｇＧ型のウシ血清安定性が、３７℃にて１４日間であることを含む前記生殖系タンパク質対の生殖系タンパク質配列からなる、請求項１または２に記載のコレクション。
【請求項４】
前記生殖系遺伝子対が、前記ヒト免疫レパートリー中少なくとも０．０５％の濃度で存在する、請求項１乃至３のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項５】
前記生殖系遺伝子対が、前記ヒト免疫レパートリー中少なくとも０．２３％の濃度で存在する、請求項１乃至４のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項６】
前記生殖系遺伝子対が、前記ヒト免疫レパートリー中少なくとも０．５１％の濃度で存在する、請求項１乃至５のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項７】
前記生殖系遺伝子対が、前記未感作ヒト免疫レパートリー中少なくとも０．０７％の濃度で存在する、請求項１乃至６のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項８】
前記生殖系遺伝子対が、前記未感作ヒト免疫レパートリー中少なくとも０．５２％の濃度で存在する、請求項１乃至７のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項９】
前記生殖系遺伝子対が、前記未感作ヒト免疫レパートリー中少なくとも０．８８％の濃度で存在する、請求項１乃至８のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項１０】
前記抗体又はそれらの機能的断片が、ヒト配列を含む、請求項１乃至９のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項１１】
前記抗体又はそれらの機能的断片のコレクションが、少なくとも１７個の異なる生殖系タンパク質対の生殖系タンパク質配列を含む、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項１２】
前記抗体又はそれらの機能的断片が、生殖系タンパク質配列を含む１つ又は複数の相補性決定領域を含む、請求項１乃至１１のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項１３】
前記抗体又はそれらの機能的断片が、生殖系タンパク質配列を含むＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、及びＦＲ３領域を含む、請求項１乃至１２のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項１４】
前記抗体又はそれらの機能的断片が、ＪＨ４、Ｊκ１、及びＪλ２／３からなる群から選択されるＦＲ４領域を含む、請求項１乃至１３のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項１５】
前記抗体又はそれらの機能的断片が、多様化されたＨＣＤＲ３領域を含む、請求項１乃至１４のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項１６】
前記抗体又はそれらの機能的断片が、多様化されたＬＣＤＲ３領域を含む、請求項１乃至１５のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項１７】
前記コレクションが、１×１０４個の抗体又はそれらの機能的断片を含む、請求項１乃至１６のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項１８】
前記生殖系タンパク質対が、サンプリングしたＦａｂの上位６０％以内の値を含むＦａｂ型の相対的提示率を含む、請求項１乃至１７のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項１９】
前記生殖系タンパク質対が、Ｆａｂ ＶＨ１−６９ ＶＬＡ＿Ｖｌ１−４０ ＡＹＡと比較して、少なくとも０．６のＦａｂ型の発現レベルを含む、請求項１乃至１９のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項２０】
前記生殖系タンパク質対が、７０℃以上にて４５分間のＦａｂ型の熱安定性を含む、請求項１乃至１９のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項２１】
前記生殖系タンパク質対が、ＭＯＲ０３０８０と比較して、少なくとも０．６のＩｇＧ型の発現レベルを含む、請求項１乃至２０のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項２２】
可変重鎖及び可変軽鎖フレームワーク領域が、ＩＧＨＶ３−２３／ＩＧＫＶ１−５、ＩＧＨＶ３−２３／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ４−３９／ＩＧＫＶ３−１５、ＩＧＨＶ３−２３／ＩＧＫＶ３−１５、ＩＧＨＶ４−３９／ＩＧＫＶ１−３９／１Ｄ−３９、ＩＧＨＶ１−１８／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ３−３０／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ４−３９／ＩＧＫＶ１−５、ＩＧＨＶ１−６９／ＩＧＫＶ１−３９／１Ｄ−３９、ＩＧＨＶ５−５１／ＩＧＬＶ１−４０、ＩＧＨＶ４−３９／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ３−２３／ＩＧＬＶ２−１４、ＩＧＨＶ４−３９／ＩＧＬＶ３−２１、ＩＧＨＶ３−２３／ＩＧＫＶ１−３９／１Ｄ−３９、ＩＧＨＶ３−３０／ＩＧＫＶ１−３９／１Ｄ−３９、ＩＧＨＶ１−６９／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ３−４８／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ１−２／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ３−３０／ＩＧＫＶ４−１、ＩＧＨＶ５−５１／ＩＧＬＶ２−１４、ＩＧＨＶ５−５１／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ３−７／ＩＧＫＶ１−３９／１Ｄ−３９、ＩＧＨＶ３−７／ＩＧＫＶ１−５、ＩＧＨＶ３−１５／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ４−３９／ＩＧＬＶ２−１４、ＩＧＨＶ３−２３／ＩＧＫＶ３−１１、ＩＧＨＶ３−３０／ＩＧＫＶ１−５、ＩＧＨＶ３−３０／ＩＧＫＶ３−１５、ＩＧＨＶ３−２１／ＩＧＫＶ１−５、ＩＧＨＶ３−２１／ＩＧＫＶ３−１５、ＩＧＨＶ３−３０／ＩＧＬＶ１−５１、ＩＧＨＶ３−２１／ＩＧＬＶ１−５１、及びＩＧＨＶ１−６９／ＩＧＫＶ３−１１からなる群から選択される生殖系タンパク質対の生殖系タンパク質配列を含む、請求項１乃至２１のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項２３】
前記抗体の前記機能的断片が、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、Ｆｖ、及びｓｃＦｖからなる群から選択される、請求項１乃至２２のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項２４】
請求項１乃至２３のいずれか１項に記載のコレクションをコードする核酸のコレクション。
【請求項２５】
請求項２４に記載の核酸を含むベクター。
【請求項２６】
請求項２４に記載の核酸又は請求項２５に記載のベクターを含む組換え宿主細胞。
【請求項２７】
原核生物又は真核生物である、請求項２６に記載の組換え宿主細胞。
【請求項２８】
大腸菌又は哺乳動物である、請求項２７に記載の組換え宿主細胞。
【請求項２９】
可変重鎖及び可変軽鎖のフレームワーク領域を含む合成抗体又はその機能的断片のコレクションであって、前記フレームワーク領域が、生殖系タンパク質配列を含み、前記生殖系タンパク質配列が、以下の特性：
ｉ）前記相補性決定領域における翻訳後修飾が４つ以下であること、
ｉｉ）前記相補性決定領域におけるメチオニンが２つ以下であること、
ｉｉｉ）未対形成システインが１つ以下であること、
ｉｖ）潜在的なＴ細胞エピトープが１つ以下であること、
ｖ）凝集傾向が中程度であるか又は低いこと、及び
ｖｉ）等電点が少なくとも７．５であることを含み、
前記抗体又はそれらの機能的断片のコレクションが、少なくとも２個の異なる可変重鎖生殖系タンパク質配列を含み、
前記生殖系タンパク質配列が生殖系遺伝子配列によりコードされているコレクション。
【請求項３０】
前記可変重鎖及び可変軽鎖生殖系遺伝子配列が、前記ヒト免疫レパートリー中少なくとも０．５％の濃度で存在する、請求項２９に記載のコレクション。
【請求項３１】
前記抗体又はそれらの機能的断片のコレクションが、少なくとも５個の異なる可変重鎖生殖系タンパク質配列を含む、請求項２９又は３０に記載のコレクション。
【請求項３２】
前記抗体又はそれらの機能的断片が、ヒト配列を含む、請求項２９乃至３１のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項３３】
前記可変重鎖及び可変軽鎖生殖系遺伝子配列が、前記ヒト免疫レパートリー中、少なくとも５．０％の濃度で存在する、請求項２９乃至３２のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項３４】
前記抗体又はそれらの機能的断片が、生殖系タンパク質配列を含む１つ又は複数の相補性決定領域を含む、請求項２９乃至３３のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項３５】
前記抗体又はそれらの機能的断片が、生殖系タンパク質配列を含むＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、及びＦＲ３を含む、請求項２９乃至３４のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項３６】
前記抗体又はそれらの機能的断片が、ＪＨ４、Ｊκ１、及び、Ｊλ２／３からなる群から選択されるＦＲ４領域を含む、請求項２９乃至３５のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項３７】
前記抗体又はそれらの機能的断片が、多様化されたＨＣＤＲ３領域をさらに含む、請求項２９乃至３６のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項３８】
前記抗体又はそれらの機能的断片が、多様化されたＬＣＤＲ３領域を更に含む、請求項２９乃至３７のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項３９】
前記コレクションが、１×１０４個の抗体又はそれらの機能的断片を含む、請求項２９乃至３８のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項４０】
前記可変重鎖生殖系タンパク質配列が、ＩＧＨＶ３−２３、ＩＧＨＶ３−３０、ＩＧＨＶ４−３９、ＩＧＨＶ４−３４、ＩＧＨＶ４−５９、ＩＧＨＶ１−６９、ＩＧＨＶ５−５１、ＩＧＨＶ３−７、ＩＧＨＶ１−１８、ＩＧＨＶ３−４８、ＩＧＨＶ３−１５、ＩＧＨＶ３−２１、ＩＧＨＶ１−２、ＩＧＨＶ３−３３、ＩＧＨＶ４−３１、ＩＧＨＶ３−５３、ＩＧＨＶ３−１１、ＩＧＨＶ３−９、ＩＧＨＶ４−４、ＩＧＨＶ１−４６、ＩＧＨＶ３−７４、ＩＧＨＶ１−２４、ＩＧＨＶ４−６１、ＩＧＨＶ１−８、ＩＧＨＶ１−３、ＩＧＨＶ３−４９、ＩＧＨＶ３−４３、ＩＧＨＶ４−２８、ＩＧＨＶ３−６４、及びＩＧＨＶ７−８１からなる群から選択される、請求項２９乃至３９のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項４１】
前記可変κ軽鎖生殖系タンパク質配列が、ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＫＶ１−３９／１Ｄ−３９、ＩＧＫＶ１−５、ＩＧＫＶ３−１５、ＩＧＫＶ４−１、ＩＧＫＶ３−１１、ＩＧＫＶ２−２８／２Ｄ−２８、ＩＧＫＶ１−３３／１Ｄ−３３、ＩＧＫＶ２−３０、ＩＧＫＶ１−９、ＩＧＫＶ１−１７、ＩＧＫＶ１−２７、ＩＧＫＶ１−８、ＩＧＫＶ１−１６、ＩＧＫＶ１−６、ＩＧＫＶ１−１２、ＩＧＫＶ２Ｄ−２９、ＩＧＫＶ１−１３、ＩＧＫＶ１Ｄ−８、及びｌＧＫＶ２−２４からなる群から選択される、請求項２９乃至４０のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項４２】
前記可変λ軽鎖生殖系タンパク質配列が、ＩＧＬＶ２−１４、ＩＧＬＶ１−４０、ＩＧＬＶ１−４４、ＩＧＬＶ１−５１、ＩＧＬＶ２−２３、ＩＧＬＶ３−２１、ＩＧＬＶ１−４７、ＩＧＬＶ３−１、ＩＧＬＶ２−１１、ＩＧＬＶ２−８、ＩＧＬＶ６−５７、ＩＧＬＶ３−２５、ＩＧＬＶ７−４６、ＩＧＬＶ１−３６、ＩＧＬＶ７−４３、ＩＧＬＶ９−４９、ＩＧＬＶ４−６９、ＩＧＬＶ２−１８、ＩＧＬＶ３−１０、及びＩＧＬＶ３−２７からなる群から選択される、請求項２９乃至４１のいずれか１項に記載のコレクション。
【請求項４３】
請求項１乃至３のいずれか１項に記載の合成抗体又はそれらの機能的断片のコレクションを産生する方法。
【請求項４４】
前記産生ステップが、可変重鎖及び可変軽鎖フレームワーク領域を含む抗体又はそれらの機能的断片のコレクションを生成することを更に含み、
前記可変重鎖フレームワーク領域及び可変軽鎖フレームワーク領域が、生殖系タンパク質対の生殖系タンパク質配列を含み、
前記生殖系タンパク質対が、以下の特性：
ｉ）Ｆａｂ型の相対的提示率が、サンプリングしたＦａｂの上位７５％以内の値を含むこと、
ｉｉ）Ｆａｂ型の発現レベルが、Ｆａｂ ＶＨ１−６９ ＶＬＡ＿Ｖｌ１−４０ ＡＹＡと比較して少なくとも０．４であること、
ｉｉｉ）Ｆａｂ型の熱安定性が、６０℃以上にて少なくとも４５分間であること、
ｉｖ）Ｆａｂ型のウシ又はマウス血清安定性が、３７℃にて１０日間を超えていること、
ｖ）ＩｇＧ型の発現レベルが、ＭＯＲ０３０８０と比べて少なくとも０．４であること、及び
ｖｉ）ＩｇＧ型のウシ血清安定性が、３７℃にて１４日間であることを含み、
前記抗体又はそれらの機能的断片のコレクションが、少なくとも２つの異なる生殖系タンパク質対を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記産生ステップが、
ａ）前記ヒト免疫レパートリーに存在する前記可変重鎖及び可変軽鎖生殖系遺伝子対を含むデータを取得するステップと、
ｂ）以下の特性：
ｉ）Ｆａｂ型の相対的提示率が、サンプリングしたＦａｂの上位７５％以内の値を含むこと、
ｉｉ）Ｆａｂ型の発現レベルが、Ｆａｂ ｐＭｘ１１＿ＦＨ ＶＨ１−６９ ＶＬＡ＿Ｖｌ１−４０ ＡＹＡと比較して少なくとも０．４であること、
ｉｉｉ）Ｆａｂ型の熱安定性が、６０℃以上にて少なくとも４５分間であること、
ｉｖ）Ｆａｂ型のウシ又はマウス血清安定性が、３７℃にて１０日間を超えていること、
ｖ）ＩｇＧ型の発現レベルが、ＭＯＲ０３０８０と比べて少なくとも０．４であること、及び
ｖｉ）ＩｇＧ型のウシ血清安定性が、３７℃にて１４日間であることを含む前記可変重鎖及び可変軽鎖生殖系タンパク質対を特定するステップと、
ｃ）ステップｂ）で特定された前記生殖系タンパク質対の前記可変重鎖及び可変軽鎖生殖系タンパク質配列を含む抗体又はそれらの機能的断片のコレクションの生成するステップとを更に含む、請求項４３又は４４に記載の方法。
【請求項４６】
ステップｂ）が、
ｂａ）前記ヒト免疫レパートリー中少なくとも０．０５％の濃度で存在する前記可変重鎖及び可変軽鎖生殖系遺伝子対を特定するステップと、
ｂｂ）ステップｂａ）で特定された前記生殖系タンパク質対を含む抗体又はそれらの機能的断片を生成するステップと、
ｂｃ）前記生殖系タンパク質対の以下の特性：
ｉ）Ｆａｂ型の相対的提示率、
ｉｉ）Ｆａｂ型の発現レベル、
ｉｉｉ）６０℃以上におけるＦａｂ型の熱安定性、
ｉｖ）３７℃にて１０日間を超えるＦａｂ型のウシ又はマウス血清安定性、
ｖ）ＩｇＧ型の発現レベル、及び
ｖｉ）３７℃にて１４日間のＩｇＧ型のウシ血清安定性を評価するステップとを更に含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
ステップａ）が、
ａａ）試料からヒトＢ細胞を単離するステップと、
ａｂ）前記Ｂ細胞に由来するｃＤＮＡを生成するステップと、
ａｃ）前記Ｂ細胞に由来する前記ｃＤＮＡをＰＣＲ増幅するステップと、
ａｄ）前記ＰＣＲ産物を配列決定するステップと、
ａｅ）各ＰＣＲ産物の前記生殖系遺伝子を特定するステップとを更に含む、請求項４５又は４６に記載の方法。
【請求項４８】
コレクションを生成する前記ステップが、
ｃａ）前記抗体又はそれらの機能的断片をコードする前記核酸を合成するステップと、
ｃｂ）前記核酸をベクターにクローニングするステップと、
ｃｃ）前記抗体又はそれらの機能的断片を発現させるステップとを更に含む、請求項４３乃至４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記生殖系遺伝子対が、前記ヒト免疫レパートリー中少なくとも０．０５％の濃度で存在する、請求項４３乃至４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記生殖系遺伝子対が、前記ヒト免疫レパートリー中少なくとも０．２３％の濃度で存在する、請求項４３乃至４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記生殖系遺伝子対が、前記ヒト免疫レパートリー中少なくとも０．５１％の濃度で存在する、請求項４３乃至５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記生殖系遺伝子対が、前記未感作ヒト免疫レパートリー中少なくとも０．０７％の濃度で存在する、請求項４３乃至５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記生殖系遺伝子対が、前記未感作ヒト免疫レパートリー中少なくとも０．５２％の濃度で存在する、請求項４３乃至５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記生殖系遺伝子対が、前記未感作ヒト免疫レパートリー中少なくとも０．８８％の濃度で存在する、請求項４３乃至５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記抗体又はそれらの機能的断片が、ヒト配列を含む、請求項４３乃至５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記抗体又はそれらの機能的断片が、少なくとも１７個の異なる生殖系タンパク質対の生殖系タンパク質配列を含む、請求項４３乃至５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記抗体又はそれらの機能的断片が、生殖系タンパク質配列を含む１つ又は複数の相補性決定領域を含む、請求項４３乃至５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
前記抗体又はそれらの機能的断片が、生殖系タンパク質配列を含むＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、及び、ＦＲ３を含む、請求項４３乃至５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
前記抗体又はそれらの機能的断片が、ＪＨ４、Ｊκ１、及びＪλ２／３からなる群から選択されるＦＲ４領域を含む、請求項４３乃至５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
前記抗体又はそれらの機能的断片が、多様化されたＨＣＤＲ３領域を含む、請求項４３乃至５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記抗体又はそれらの機能的断片が、多様化されたＬＣＤＲ３領域を含む、請求項４３乃至６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
前記コレクションが、１×１０４個の抗体又はそれらの機能的断片を含む、請求項４３乃至６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記生殖系タンパク質対が、サンプリングしたＦａｂの上位６０％以内の値を含むＦａｂ型の相対的提示率を含む、請求項４３乃至６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
前記生殖系タンパク質対が、Ｆａｂ ＶＨ１−６９ ＶＬＡ＿Ｖｌ１−４０ ＡＹＡと比較して、少なくとも０．６のＦａｂ型の発現レベルを含む、請求項４３乃至６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６５】
前記生殖系タンパク質対が、７０℃以上にて４５分間のＦａｂ型の熱安定性を含む、請求項４３乃至６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
前記生殖系タンパク質対が、ＭＯＲ０３０８０と比較して、少なくとも０．６のＩｇＧ型の発現レベルを含む、請求項４３乃至６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
前記可変重鎖及び可変軽鎖フレームワーク領域が、ＩＧＨＶ３−２３／ＩＧＫＶ１−５、ＩＧＨＶ３−２３／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ４−３９／ＩＧＫＶ３−１５、ＩＧＨＶ３−２３／ＩＧＫＶ３−１５、ＩＧＨＶ４−５９／ＩＧＫＶ１−３９／１Ｄ−３９、ＩＧＨＶ４−３９／ＩＧＫＶ１−３９／１Ｄ−３９、ＩＧＨＶ４−５９／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ１−１８／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ３−３０／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ４−３９／ＩＧＫＶ１−５、ＩＧＨＶ１−６９／ＩＧＫＶ１−３９／１Ｄ−３９、ＩＧＨＶ５−５１／ＩＧＬＶ１−４０、ＩＧＨＶ３−２３／ＩＧＫＶ４−１、ＩＧＨＶ４−３９／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ３−２３／ＩＧＬＶ２−１４、ＩＧＨＶ４−３９／ＩＧＬＶ３−２１、ＩＧＨＶ３−２３／ＩＧＫＶ１−３９／１Ｄ−３９、ＩＧＨＶ３−３０／ＩＧＫＶ１−３９／１Ｄ−３９、ＩＧＨＶ３−３０／ＩＧＫＶ３−１１、ＩＧＨＶ１−６９／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ３−４８／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ１−２／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ３−３０／ＩＧＫＶ４−１、ＩＧＨＶ５−５１／ＩＧＬＶ２−１４、ＩＧＨＶ４−５９／ＩＧＫＶ４−１、ＩＧＨＶ５−５１／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ３−７／ＩＧＫＶ１−３９／１Ｄ−３９、ＩＧＨＶ３−７／ＩＧＫＶ１−５、ＩＧＨＶ３−１５／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ４−３９／ＩＧＬＶ２−１４、ＩＧＨＶ４−３９／ＩＧＬＶ２−８、ＩＧＨＶ３−２３／ＩＧＫＶ３−１１、ＩＧＨＶ３−３０／ＩＧＫＶ１−５、ＩＧＨＶ３−３０／ＩＧＫＶ３−１５、ＩＧＨＶ３−２１／ＩＧＫＶ１−５、ＩＧＨＶ３−２１／ＩＧＫＶ３−１５、ＩＧＨＶ３−３０／ＩＧＬＶ１−５１、ＩＧＨＶ３−２１／ＩＧＬＶ１−５１、ＩＧＨＶ３−５３／ＩＧＬＶ１−４４、ＩＧＨＶ４−５９／ＩＧＫＶ３−１５、ＩＧＨＶ５−５１／ＩＧＫＶ４−１、ＩＧＨＶ１−６９／ＩＧＫＶ４−１、及びＩＧＨＶ１−６９／ＩＧＫＶ３−１１からなる群から選択される生殖系タンパク質対の生殖系タンパク質配列を含む、請求項４３乃至６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
前記抗体の前記機能的断片が、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、Ｆｖ、及びｓｃＦｖからなる群から選択される、請求項４３乃至６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
Ｃ末端制限部位を含むシグナル配列又はリーダー配列をコードする単離された核酸。
【請求項７０】
前記制限部位が、ＮｈｅＩである、請求項６９に記載の核酸。
【請求項７１】
前記シグナル配列又はリーダー配列が、ｐｈｏＡ又はヒト重鎖リーダー配列を含む、請求項６９又は７０に記載の核酸。
【請求項７２】
前記制限部位が、ＮｄｅＩである、請求項６９に記載の核酸。
【請求項７３】
前記シグナル配列が、ｏｍｐＡ又はヒトカッパリーダー配列を含む、請求項６９又は７２に記載の核酸。
【請求項７４】
請求項６９乃至７３のいずれか１項に記載の核酸を含むベクター。
【請求項７５】
請求項７４に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項７６】
原核生物又は真核生物である、請求項７５に記載の宿主細胞。
【請求項７７】
大腸菌である、請求項７５又は７６に記載の宿主細胞。
【請求項７８】
哺乳動物である、請求項７５又は７６に記載の宿主細胞。
【請求項７９】
生殖系タンパク質対の生殖系タンパク質配列を含むＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、及びＦＲ３を含む単離された抗体又はその機能的断片であって、前記生殖系タンパク質対が、ＩＧＨＶ３−２３／ＩＧＫＶ１−５、ＩＧＨＶ３−２３／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ４−３９／ＩＧＫＶ３−１５、ＩＧＨＶ３−２３／ＩＧＫＶ３−１５、ＩＧＨＶ４−３９／ＩＧＫＶ１−３９／１Ｄ−３９、ＩＧＨＶ１−１８／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ３−３０／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ４−３９／ＩＧＫＶ１−５、ＩＧＨＶ１−６９／ＩＧＫＶ１−３９／１Ｄ−３９、ＩＧＨＶ５−５１／ＩＧＬＶ１−４０、ＩＧＨＶ４−３９／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ３−２３／ＩＧＬＶ２−１４、ＩＧＨＶ４−３９／ＩＧＬＶ３−２１、ＩＧＨＶ３−２３／ＩＧＫＶ１−３９／１Ｄ−３９、ＩＧＨＶ３−３０／ＩＧＫＶ１−３９／１Ｄ−３９、ＩＧＨＶ１−６９／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ３−４８／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ１−２／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ３−３０／ＩＧＫＶ４−１、ＩＧＨＶ５−５１／ＩＧＬＶ２−１４、ＩＧＨＶ５−５１／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ３−７／ＩＧＫＶ１−３９／１Ｄ−３９、ＩＧＨＶ３−７／ＩＧＫＶ１−５、ＩＧＨＶ３−１５／ＩＧＫＶ３−２０、ＩＧＨＶ４−３９／ＩＧＬＶ２−１４、ＩＧＨＶ３−２３／ＩＧＫＶ３−１１、ＩＧＨＶ３−３０／ＩＧＫＶ１−５、ＩＧＨＶ３−３０／ＩＧＫＶ３−１５、ＩＧＨＶ３−２１／ＩＧＫＶ１−５、ＩＧＨＶ３−２１／ＩＧＫＶ３−１５、ＩＧＨＶ３−３０／ＩＧＬＶ１−５１、ＩＧＨＶ３−２１／ＩＧＬＶ１−５１、及びＩＧＨＶ１−６９／Ｉからなる群から選択される、単離された抗体又はその機能的断片。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
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【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【図４５Ａ】
【図４５Ｂ】
【図４５Ｃ】
【図４６Ａ】
【図４６Ｂ】
【図４６Ｃ】
【図４７Ａ】
【図４７Ｂ】
【図４８】
【図４９】
【図５０】
【図５１】
【図５２】
【図５３】
【図５４】
【図５５】
【図５６】
【図５７】
【図５８】
【図５９】
【図６０】
【図６１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
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【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
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【図３９】
【図４０】
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【図４３】
【図４４】
【図４５Ａ】
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【図４５Ｃ】
【図４６Ａ】
【図４６Ｂ】
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【図４７Ａ】
【図４７Ｂ】
【図４８】
【図４９】
【図５０】
【図５１】
【図５２】
【図５３】
【図５４】
【図５５】
【図５６】
【図５７】
【図５８】
【図５９】
【図６０】
【図６１】
【公表番号】特表２０１２−５２７８８１（Ｐ２０１２−５２７８８１Ａ）
【公表日】平成２４年１１月１２日（２０１２．１１．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１２４０７（Ｐ２０１２−５１２４０７）
【出願日】平成２２年５月２９日（２０１０．５．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５７５０７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３６５９８
【国際公開日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【出願人】（５０２２４７７８７）モルフォシス・アー・ゲー (8)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１１月１２日（２０１２．１１．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月２９日（２０１０．５．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５７５０７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３６５９８
【国際公開日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【出願人】（５０２２４７７８７）モルフォシス・アー・ゲー (8)
【Ｆターム（参考）】
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