サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン
【課題】ＣＤＫに関連する疾患および障害の処置または予防または軽減において有用な化合物を提供すること。
【解決手段】本発明は、その多くの実施形態において、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとしての新規クラスのピラゾロ［１，５−α］ピリミジン化合物、このような化合物を調製する方法、このような化合物を一種以上含有する薬学的組成物、このような化合物を一種以上含有する薬学的処方物を調製する方法、およびこのような化合物または薬学的組成物を使用してＣＤＫと関連する一種以上の疾患を処置するか、予防するか、阻害するか、または改善する方法を提供する。
【解決手段】本発明は、その多くの実施形態において、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとしての新規クラスのピラゾロ［１，５−α］ピリミジン化合物、このような化合物を調製する方法、このような化合物を一種以上含有する薬学的組成物、このような化合物を一種以上含有する薬学的処方物を調製する方法、およびこのような化合物または薬学的組成物を使用してＣＤＫと関連する一種以上の疾患を処置するか、予防するか、阻害するか、または改善する方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、この化合物を含有する薬学的組成物、ならびにこの化合物および組成物を使用して疾患（例えば、癌、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、心臓血管疾患、ならびに真菌性疾患）を処置するための処置方法に関する。本願は、２００２年９月４日に出願された、米国仮特許出願番号６０／４０７，９９９からの優先権の権利を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、セリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、これらは、細胞周期および細胞増殖の背後にある駆動力である。個々のＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ７、ＣＤＫ８など）は、細胞周期の進行において異なる役割を果たし、そしてＧ１期、Ｓ期、またはＧ２Ｍ期の酵素のいずれかとして分類され得る。制御されない増殖は、癌細胞の特徴であり、そしてＣＤＫ機能の誤調節は、多くの重要な固形腫瘍において、高い頻度で起こる。ＣＤＫ２およびＣＤＫ４は、特に興味深い。なぜなら、これらの活性は、広範な種々のヒト癌において頻繁に誤調節されるからである。ＣＤＫ２活性は、細胞周期のＧ１期を介してＳ期への進行のために必要とされ、そしてＣＤＫ２は、Ｇ１チェックポイントの主要な構成要素の１つである。チェックポイントは、細胞周期の事象の適切な順序を維持するように働き、そして細胞が傷害または増殖シグナルに応答することを可能にし、一方で、癌細胞における適切なチェックポイント制御の損失は、腫瘍原性に寄与する。ＣＤＫ２経路は、腫瘍抑制因子機能（例えば、ｐ５２、ＲＢ、およびｐ２７）および癌遺伝子活性化（サイクリンＥ）のレベルで腫瘍原性に影響を与える。多くの報告は、ＣＤＫ２の共アクチベーター（サイクリンＥ）とインヒビター（ｐ２７）との両方が、乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、および他の癌において、それぞれ過剰発現または過少発現のいずれかをされることを実証した。これらの変更された発現は、増加したＣＤＫ２活性レベルおよび乏しい全体の生存に相関することが示された。この観察は、ＣＤＫ２およびその調節経路を何年もの間開発が強要される目標とし、アデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）と競合する多数の有機低分子およびペプチドが、文献において、潜在的な癌処置のためのＣＤＫインヒビターとして報告されている。米国特許第６，４１３，９７４号の第１欄第２３行〜第１５欄第１０行は、種々のＣＤＫおよび種々の型の癌とそれらとの関係の、良好な記載を与える。
【０００３】
ＣＤＫインヒビターは、公知である。例えば、フラボピリドール（式Ｉ）は、現在ヒト臨床試験を受けている、非選択的ＣＤＫインヒビターである。Ａ．Ｍ．Ｓａｎｄｅｒｏｗｉｃｚら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（１９９８）１６，２９８６−２９９９。
【０００４】
【化１３】
【０００５】
他の公知のＣＤＫインヒビターとしては、例えば、オロモウシン（ｏｌｏｍｏｕｃｉｎｅ）（Ｊ．Ｖｅｓｅｌｙら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９４）２２４，７７１−７８６）およびロスコビチン（ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）（Ｉ．Ｍｅｉｊｅｒら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９７）２４３，５２７−５３６）が挙げられる。米国特許第６，１０７，３０５号は、ＣＤＫインヒビターとして特定のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物を記載する。’３０５特許からの例示的な化合物は、式ＩＩを有する：
【０００６】
【化１４】
【０００７】
Ｋ．Ｓ．Ｋｉｍら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５（２００２）３９０５−３９２７およびＷＯ０２／１０１６２は、ＣＤＫインヒビターとして、特定のアミノチアゾール化合物を開示する。
【０００８】
ピラゾロピリミジンは、公知である。例えば、ＷＯ９２／１８５０４、ＷＯ０２／５００７９、ＷＯ９５／３５２９８、ＷＯ０２／４０４８５、ＥＰ９４３０４１０４．６、ＥＰ０６２８５５９（米国特許第５，６０２，１３６号、同第５，６０２，１３７号および同第５，５７１，８１３号に相当）、米国特許第６，３８３，７９０号、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９９９）４７ ９２８、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７７）２０，２９６、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７６）１９ ５１７およびＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９６２）１０ ６２０は、種々のピラゾロピリミジンを開示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ＣＤＫに関連する疾患および障害を処置するための、新たな化合物、処方物、処置および治療に対する必要性が存在する。従って、本発明の目的は、このような疾患および障害の処置または予防または軽減において有用な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
その多くの実施形態において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとしての新規なクラスのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、このような化合物を調製する方法、１つ以上のこのような化合物を含有する薬学的組成物、１つ以上のこのような化合物を含有する薬学的処方物を調製する方法、およびこのような化合物または薬学的組成物を使用する、ＣＤＫに関連する１つ以上の疾患の処置、予防、阻害または軽減の方法を提供する。
【００１１】
１つの局面において、本願は、化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、この化合物は、式ＩＩＩに示される一般構造を有する：
【００１２】
【化１５】
【００１３】
ここで：
Ｑは、−Ｓ（Ｏ２）−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、このアリールまたはヘテロアリールは、置換されていなくても、または一つ以上の部分で必要に応じて独立して置換されていてもよく、この部分は、同じであっても、または異なっていてもよく、各部分は、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、アルキル、アリールおよびＯＣＦ３からなる群より独立して選択され；
Ｒ２は、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ６、ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６；同じであっても異なっていてもよい１〜６個のＲ９基で置換された、アルキニル、ヘテロアリール、ＣＦ３、ヘテロシクリル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、アルキルからなる群より選択され、Ｒ９は、以下：
【００１４】
【化１６】
【００１５】
に示すＲ９の列挙から独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル、
【００１６】
【化１７】
【００１７】
からなる群より選択され、ここで、Ｒ３についてのこのアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル、ならびに構造をＲ３について直前に示すヘテロシクリル部分の各々は、置換されていなくても、または一つ以上の部分で必要に応じて独立して置換されていてもよく、この部分は、同じであっても、または異なっていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、このアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、置換されていなくても、または一つ以上の部分で必要に応じて独立して置換されていてもよく、この部分は、同じであっても、または異なっていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、このアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、置換されていなくても、または一つ以上の部分で必要に応じて独立して置換されていてもよく、この部分は、同じであっても、または異なっていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群より独立して選択されるか；
または、必要に応じて、（ｉ）この部分−ＮＲ５Ｒ１０中のＲ５およびＲ１０、もしくは、（ｉｉ）この部分−ＮＲ５Ｒ６中のＲ５およびＲ６は、一緒に結合して、シクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分を形成してもよく、このシクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分のそれぞれは、置換されていないか、または、必要に応じて独立して一つ以上のＲ９基で置換されており；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、このアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアリールアルキルのそれぞれは、置換されていなくても、または一つ以上の部分で必要に応じて独立して置換されていてもよく、この部分は、同じであっても、または異なっていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ８は、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ９は、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より選択され；
ｍは０〜４であって；そして、
ｎは１〜４である。
【００１８】
式ＩＩＩの化合物は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用であり得、そして増殖疾患（例えば、癌、炎症、および関節炎）の処置および予防において有用であり得る。これらはまた、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、心臓血管疾患、ウイルス性疾患および真菌性疾患の処置において有用であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
（詳細な説明）
１つの実施形態において、本発明は、構造式ＩＩＩによって表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示し、ここで、種々の部分は、上に定義されたとおりである。
【００２０】
別の実施形態において、Ｒは、フェニル、ナフチル、２−ピリジル、４−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル−Ｎ−オキシド、３−ピリジル−Ｎ−オキシド、１，３−チアゾール−２−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−３−イルおよびピリダジン−３−イルからなる群より選択される。
【００２１】
別の実施形態において、Ｒ２は、ＣＦ３、ＣＮ、シクロアルキル、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨ２ＯＲ６、アリールまたはヘテロアリールである。
【００２２】
別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、またはハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、低級アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択される一つ以上の部分で置換されたアリール、ヘテロシクリル、またはハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択される一つ以上の部分で置換されたヘテロアリール、
【００２３】
【化１８】
【００２４】
である。
【００２５】
別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたは低級アルキルである。
【００２６】
別の実施形態において、Ｒ５は、Ｈまたは低級アルキルである。
【００２７】
別の実施形態において、ｍは、０〜２である。
【００２８】
別の実施形態において、ｎは、１または２である。
【００２９】
さらなる実施形態において、Ｒは、フェニル、２−ピリジル、４−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル−Ｎ−オキシド、３−ピリジル−Ｎ−オキシド、１，３−チアゾール−２−イルおよびピリミジン−５−イルからなる群より選択される。
【００３０】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、ＣＦ３、ＣＮまたはシクロアルキルである。
【００３１】
さらなる実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４もしくはアリールまたは
【００３２】
【化１９】
【００３３】
であり、このアルキルおよびアリールは、置換されていないか、または一つ以上の部分で必要に応じて独立して置換されており、この部分は、同じであっても、または異なっていてもよく、各部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、低級アルキル、メトキシおよびＣＮからなる群より独立して選択される。
【００３４】
さらなる実施形態において、Ｒ４はＨである。
【００３５】
さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。
【００３６】
さらなる実施形態において、ｍは０である。
【００３７】
さらなる実施形態において、Ｒは、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−ピリジルのＮ−オキシドまたは３−ピリジルのＮ−オキシドである。
【００３８】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。
【００３９】
さらなる実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘテロアリール、Ｃｌ、置換されていないフェニル、またはＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群より選択される１以上の部分で置換されたフェニル、
【００４０】
【化２０】
【００４１】
である。
【００４２】
さらなる実施形態において、Ｒ３は、
【００４３】
【化２１】
【００４４】
である。
【００４５】
さらなる実施形態において、Ｒ８は（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３であり、ここで、ｎは１または２である
さらなる実施形態において、Ｒ３は、フラニルである。
【００４６】
本発明の化合物の群を、表１に示す。
【００４７】
【化２２】
【００４８】
【化２３】
【００４９】
【化２４】
【００５０】
上記および本開示を通して使用される場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである：
「患者」は、ヒトと動物との両方を包含する。
【００５１】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００５２】
「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖であり得、そして約１〜約２０個の炭素原子を鎖中に含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、約１〜約１２個の炭素原子を、鎖中に含む。より好ましいアルキル基は、約１〜約６個の炭素原子を鎖中に含む。分枝鎖とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」とは、約１〜約６個の炭素原子を鎖中に有する、直鎖であっても分枝鎖であってもよい基を意味する。用語「置換アルキル」とは、アルキル基が、１つ以上の置換基で置換され得ることを意味し、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが挙げられる。
【００５３】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、そして直鎖であっても分枝鎖であってもよく、そして約２〜約１５個の炭素原子を鎖中に含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、約２〜約１２個の炭素原子を、鎖中に含む；そしてより好ましくは、約２〜約４個の炭素原子を、鎖中に含む。分枝鎖とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味し、これは、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」とは、アルキニル基が、１つ以上の置換基で置換され得ることを意味し、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、独立して、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される。
【００５４】
「アリール」とは、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族単環式環系または芳香族多環式環系を意味する。アリール基は、必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」で置換され得、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして本明細書中に定義されるとおりである。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００５５】
「ヘテロアリール」とは、約５〜約１４個の環原子、好ましくは、約５〜約１０個の環原子を含み、ここで、これらの環原子のうちの１つ以上が、単独でかまたは組み合わせで、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である、芳香族単環式環系または芳香族多環式環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」によって置換され得、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして本明細書中に定義されるとおりである。ヘテロアリールの語根の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
【００５６】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリールおよびアルキルが先に記載されたとおりである、アリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチル、およびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００５７】
「アルキルアリール」とは、アルキルおよびアリールが先に記載されたとおりである、アルキル−アリール基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを介する。
【００５８】
「シクロアルキル」とは、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の、単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」で置換され得、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして上に定義されるとおりである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００５９】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましくは、フッ素、塩素および臭素である。
【００６０】
「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族の環系に結合する置換基を意味し、これらは、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換える。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群より選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、水素、アルキル、アリール、およびアラルキルからなる群より選択される。
【００６１】
「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含み、ここで、環系中の１つ以上の原子が、単独でかまたは組み合わせて、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である、非芳香族の飽和単環式環系または飽和多環式環系を意味する。この環系中には、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語根の前の接頭語である、アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中のあらゆる−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）基、−Ｎ（ＣＢｚ）基、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などのように保護されて存在し得；このような保護された部分はまた、本発明の一部とみなされる。ヘテロシクリルは、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよい、本明細書中で定義された通りの１以上の「環系置換基」で置換され得る。このヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへと酸化され得る。適切な単環式へテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルなどが挙げられる。
【００６２】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にはヒドロキシル基は存在せず、ならびに、別のヘテロ原子に隣接する炭素原子上にはＮ基もＳ基も存在しないことに注意すべきである。従って、例えば、環
【００６３】
【化２５】
【００６４】
において、２および５の印のついた炭素に直接結合する−ＯＨは存在しない。
【００６５】
「アルキニルアルキル」は、アルキニルおよびアルキルが、先に定義された通りである、アルキニル−アルキル−基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを介してである。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【００６６】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは、上記の通りである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分に対する結合は、アルキルを介してである。
【００６７】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、ここで、アルキルは、上記で定義された通りである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００６８】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、種々の基は、上記の通りである。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【００６９】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、アリール基は、上記の通りである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【００７０】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル基は、上記の通りである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介してである。
【００７１】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、アリール基は、上記の通りである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介してである。
【００７２】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル基が、先に定義された通りである、アラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシもしくは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。
【００７３】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アルキル基は、上記の通りである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を介してである。
【００７４】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、アリール基は上記の通りである。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を介してである。
【００７５】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アラルキル基は、上記の通りである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分に対する結合は、硫黄を介してである。
【００７６】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。
【００７７】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。
【００７８】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。
【００７９】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。アルキル基が低級アルキルであるアルキル−Ｓ（Ｏ２）−基が好ましい。親部分に対する結合は、スルホニルを介してである。
【００８０】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分に対する結合は、スルホニルを介してである。
【００８１】
用語「置換された」は、指定された原子上の１つ以上の水素が、指示された群から選択されたもので置き換えられていることを意味するが、ただし、既存の状況下での指定された原子の通常の原子価は超えず、置換により安定な化合物を生じる。置換基および／または可変基の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造体」とは、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および、有効な治療剤への処方に耐える程度に十分頑強である化合物を意味する。
【００８２】
用語「必要に応じて置換された」は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【００８３】
本明細書中の文、スキーム、実施例および表において、不飽和価を有するあらゆるヘテロ原子が、その原子価を満たすように水素原子を有するものとみなされることがまた、注意されるべきである。
【００８４】
化合物中の官能基が「保護された」と称される場合、これは、この基が、修飾された形態にあって、化合物が反応に供される場合に、保護された部位において所望でない副反応を防止することを意味する。適切な保護基は、当業者によって、ならびに、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋのような標準的な教科書を参照して認識される。
【００８５】
任意の可変基（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の構成または式ＩＩＩ中に１回より多く生じる場合、各出現箇所におけるその定義は、他の出現箇所毎にその定義が独立している。
【００８６】
本明細書中で使用する場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、ならびに特定の量での特定の成分の組合せから直接的もしくは間接的に生じる任意の製品を包含することが意図される。
【００８７】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で企図される。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用する場合、被験体に投与される際に代謝プロセスまたは化学プロセスによる化学的転換を経て、式ＩＩＩの化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を生じる薬物前駆体である化合物を示す。プロドラッグの議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに提供され、これらは共に、参考として本明細書中で援用される。
【００８８】
「溶媒和物」は、本発明の化合物の、１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を含む。特定の例において、この溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に取り込まれる場合に、単離され得る。「溶媒和物」は、液相溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール和物（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノール和物（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００８９】
「有効量」または「治療的有効量」は、ＣＤＫを阻害する際に有効な、従って、所望の治療効果、緩和効果、阻害効果または予防効果を生じる際に有効な、本発明の化合物または組成物の量を意味する。
【００９０】
式ＩＩＩの化合物は、これもまた本発明の範囲内にある塩を形成し得る。本明細書中の式ＩＩＩの化合物に対する言及は、他に示さない限り、その塩に対する言及を含むと理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用する場合、無機酸および／または有機酸を用いて形成された酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基を用いて形成された塩基性塩を示す。さらに、式ＩＩＩの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールであるが、これらに限定されない）および酸性部分（例えば、カルボン酸であるが、これらに限定されない）の両方を含む場合、双性イオン（「内部の塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する場合の用語「塩」の範囲に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性の生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。式ＩＩＩの化合物の塩は、例えば、媒体中（例えば、塩が沈殿する媒体中、または水性媒体中）で、式ＩＩＩの化合物をある量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させることによって形成され得、その後、凍結乾燥され得る。
【００９１】
例示的な酸付加塩としては、以下が挙げられる：酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルン酸塩、二硫酸酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても公知）など。加えて、塩基性の薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適切であると一般にみなされる酸は、例えば、以下によって考察される：Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（ウェブサイト上））これらの開示は、参考として本明細書中で援用される。
【００９２】
例示的な塩基性塩としては、以下が挙げられる：アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）との塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、およびヨウ化ブチル）、スルホン酸ジアルキル（例えば、スルホン酸ジメチル、スルホン酸ジエチル、およびスルホン酸ジブチル）、長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、およびヨウ化ステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などのような薬剤を用いて四級化され得る。
【００９３】
全てのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内である薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そして全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態と等価であるとみなされる。
【００９４】
式ＩＩＩの化合物ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、その互変異性体形態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。全てのこのような互変異性体形態は、本発明の一部として本明細書中で企図される。
【００９５】
本発明の化合物（この化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにこのプロドラッグの塩および溶媒和物を含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るもの（エナンチオマー形態（これは、不斉炭素の非存在下でさえ存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含む））は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）として、本発明の範囲内であると企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないかもしれないか、または例えば、ラセミ化合物として混合され得るか、あるいは他の全ての立体異性体または他の選択された立体異性体と、混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって規定されるような、Ｓ配置またはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに対して等しく適用されることが意図される。
【００９６】
本発明に従う化合物は、薬理学的特質を有し；特に、式ＩＩＩの化合物は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）（例えば、ＣＤＣ２（ＣＤＫ１）、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７およびＣＤＫ８）のような、プロテインキナーゼのインヒビターであり得る。式ＩＩＩの新規化合物は、癌のような増殖性疾患、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌性疾患、神経障害／神経変性障害、関節炎、炎症、抗増殖性疾患（例えば、眼性網膜症）、ニューロン性疾患、脱毛症疾患ならびに心臓血管性疾患の治療において有用であることが予期される。これら疾患および障害の多くは、前出の米国特許第６，４１３，９７４号に列挙され、この開示は、本明細書中に援用される。
【００９７】
より具体的には、式ＩＩＩの化合物は、以下を含む（しかし、これらに限定されない）、種々の癌の処置において有効なものであり得る：膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮細胞癌を含む皮膚癌、を含む癌腫：
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽性白血病、Ｂ細胞性リンパ腫、Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系統の造血性腫瘍；
急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異型性症候群、ならびに前骨髄球性白血病を含む、骨髄系統の造血性腫瘍；
繊維肉腫および横紋筋肉腫を含む、間葉起源の腫瘍；
星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍；ならびに
黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、ケラトアカントーマ（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞癌、およびカポジ肉腫を含む、他の腫瘍。
【００９８】
一般に細胞増殖の調節におけるＣＤＫの重要な役割に起因して、インヒビターは、可逆的な細胞増殖抑制剤として作用し得、これは、異常な細胞増殖（例えば、良性前立腺肥大、家族性腺腫性ポリポーシス）、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成または血管手術直後の再狭窄、肥大性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、内毒素性ショック、および真菌感染症を特徴とする任意の疾患プロセスの処置において有用であり得る。
【００９９】
式ＩＩＩの化合物はまた、ＣＤＫ５が、τタンパク質のリン酸化に関係しているという近年の発見により示されるように、アルツハイマー病の処置において有効であり得る（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，（１９９５）１１７，７４１−７４９）。
【０１００】
式ＩＩＩの化合物は、アポトーシスを誘導、または阻害し得る。アポトーシス反応は、種々のヒト疾患において、異常なものであり得る。アポトーシスの調節因子としての式ＩＩＩの化合物は、以下の処置に有効である：癌（本明細書中上述の型を含むが、これらに限定されない）、ウイルス感染（ヘルペスウイルス（ｈｅｒｐｅｖｉｒｕｓ）、ポックスウイルス、Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウイルス、シンドビスウイルス、およびアデノウイルスを含むが、これらに限定されない）、ＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳ発症の予防、自己免疫疾患（全身性の狼瘡、エリテマトーデス、自己免疫媒介性糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および真性自己免疫性糖尿病を含むが、これらに限定されない）、神経変性障害（アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連性痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮症および小脳変性症を含むが、これらに限定されない）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞に関連する虚血性障害、脳卒中損傷および再潅流損傷、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘発性肝臓疾患またはアルコール関連性肝臓疾患、血液疾患（慢性的貧血および再生不良性貧血（ａｐｌａｓｔｉｃ ａｎｅｍｉａ）を含むが、これらに限定されない）、筋骨格系の変性疾患（骨粗しょう症および関節炎を含むが、これらに限定されない）、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患ならびに癌性疼痛。
【０１０１】
ＣＤＫのインヒビターとしての、式ＩＩＩの化合物は、細胞のＲＮＡ合成およびＤＮＡ合成のレベルを調節し得る。これらの因子は、そのため、ウイルス感染（ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルス、およびアデノウイルスを含むが、これらに限定されない）の処置において、有用である。
【０１０２】
式ＩＩＩの化合物は、癌の予防的化学療法にまた、有用なものであり得る。予防的化学療法は、変異促進性事象の開始を阻止することによるか、または既に傷害を被ったか、前悪性細胞の進行を阻止するか、もしくは腫瘍再発を阻害するかのいずれかにより、侵襲性癌の発生を阻害するものとして定義される。
【０１０３】
式ＩＩＩの化合物はまた、腫瘍の血管新生および転移を阻害するのに有用なものであり得る。
【０１０４】
式ＩＩＩの化合物はまた、例えば、プロテインキナーゼＣ、ｈｅｒ２、ｒａｆ １、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦレセプター、ＰＤＧＦレセプター、ＩＧＦレセプター、ＰＩ３キナーゼ、ｗｅｅ１キナーゼ、Ｓｒｃ、ＡｂＩのような、他のプロテインキナーゼのインヒビターとして作用し得、そのため、他のプロテインキナーゼに関連する疾患の処置に有効であり得る。
【０１０５】
本発明の別の局面は、哺乳動物に少なくとも一つの治療有効量の式ＩＩＩの化合物か、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、もしくは、溶媒和物を投与することにより、ＣＤＫに関連する疾患または、状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を処置する方法である。
【０１０６】
好ましい投薬量は、式ＩＩＩの化合物の約０．００１〜５００ｍｇ／体重ｋｇ／日である。特に好ましい投薬量は、式ＩＩＩの化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物の約０．０１〜２５ｍｇ／体重ｋｇ／日である。
【０１０７】
本発明の化合物はまた、放射線療法のような一以上の抗癌処置との、および／または以下から選択される、一以上の抗癌剤との併用（同時に投与されるか、または連続的に投与される）において、有用であり得る：細胞増殖抑制剤、細胞傷害性剤（例えば、ＤＮＡ相互作用剤（例えば、シスプラチンまたはドキソルビシン）であるが、これらに限定されない）；タキサン（例えば、タキソテール、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩインヒビター（例えば、エトポシド）；トポイソメラーゼＩインヒビター（例えば、イリノテカン（すなわち、ＣＰＴ−１１）、カンプトスター（ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）、もしくはトポテカン）；チューブリン相互作用剤（例えば、パクリタキセル、ドセタキセルもしくはエポチロン）；ホルモン剤（例えば、タモキシフェン）；チミジル酸シンセターゼインヒビター（例えば、５−フルオロウラシル）；代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｘｔｒｅｘａｔｅ））；アルキル化剤（例えば、テモゾロミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ製のＴＥＭＯＤＡＲＴＭ）、シクロフォスファミド）；ファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター（例えば、ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、もしくはＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ製のＳＣＨ６６３３６）、チピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製のＺａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）もしくはＲ１１５７７７）、Ｌ７７８，１２３（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ製のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）、ＢＭＳ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ製のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）；シグナル伝達インヒビター（例えば、Ｉｒｅｓｓａ（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅｎｇｌａｎｄ製）、Ｔａｒｃｅｖａ（ＥＧＦＲキナーゼインヒビター）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えば、Ｃ２２５）、ＧＬＥＥＶＥＣＴＭ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ製のＣ−ａｂｌキナーゼインヒビター）；例えば、イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）、Ｐｅｇ−イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）のようなインターフェロン；ホルモン療法の併用；アロマターゼの併用；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、およびゲムシタビンよりなる群。
【０１０８】
他の抗癌剤（抗新生物剤としても知られる）としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン（Ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｎｅ）、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンリン酸塩、オキサリプラチン、ロイコビリン、オキサリプラチン（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ Ｐｈａｒｍａｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｆｒａｎｃｅ製のＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ネイベルベン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、またはヘキサメチルメラミンを含むが、これらに限定されない。
【０１０９】
一定用量として処方された場合、このような併用製品は、本明細書中に記載される投薬量範囲内において、本発明の化合物を使用し、そしてその投薬量範囲内において、他の薬学的活性因子または処置を使用する。例えば、ＣＤＣ２インヒビターであるオロムチンは、アポトーシス誘導において公知の細胞傷害性剤と相乗的に作用することが見出された（Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．（１９９５）１０８，２８９７）。式ＩＩＩの化合物はまた、併用処方物が、不適切である場合、公知の抗癌剤または細胞傷害性剤と共に連続的に投与され得る。本発明は、投与の順序に制限されない；式ＩＩＩの化合物は、公知の抗癌剤または細胞傷害性剤の投与前もしくは投与後のいずれでも投与され得る。例えば、サイクリン依存性キナーゼインヒビターであるフラボピリドールの細胞傷害性活性は、抗癌剤を用いた投与の順序により、影響される（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（１９９７）５７，３３７５）。このような技術は、当業者および主治医の技術の範囲内のものである。
【０１１０】
従って、一つの局面において、本発明は、一定量の少なくとも一つの式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、ならびに一定量の上に列挙された一以上の抗癌処置および抗癌剤を含む、併用を含み、ここで化合物／処置の量は、望ましい治療効果を生じる。
【０１１１】
本発明の化合物の薬理学的特性は、多数の薬理学的アッセイにより確認され得る。後に記載される、例示された薬理学的アッセイは、本発明に従う化合物およびその塩を用いて実施された。
【０１１２】
本発明はまた、式ＩＩＩの少なくとも一つの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および少なくとも一つの薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物に関する。
【０１１３】
本発明により記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性な、薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれであってもよい。固形調製物は、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤を含む。散剤および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から成り得る。適切な固形キャリア（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、またはラクトース）は、当該分野において公知である。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固形の投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアの例および種々の組成物についての製造方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（１９９０）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに、見出され得る。
【０１１４】
液状形態の調製物としては、液剤、懸濁剤、および乳濁剤が挙げられる。例としては、非経口的な注射もしくは、経口用の液剤、懸濁剤および乳濁剤のための甘味料および乳白剤の添加のための記載した水溶液、または水−プロピレングリコール溶液であり得る。液状形態の調製物はまた、経鼻投与のための溶液を含み得る。
【０１１５】
吸入に適切なエアロゾル調製物は、溶液および粉末形状の固体を含み得、これは、不活性の圧縮ガス（例えば、窒素）のような、薬学的に受容可能なキャリアとの併用におけるものであり得る。
【０１１６】
また含まれるものは、使用の直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのために、液状形態の調製物へと変えられることが意図される固形調製物である。このような液体形態は、溶液、懸濁液、および乳濁液を含む。
【０１１７】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能なものであり得る。経皮組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、および／または乳濁剤の形態を取り得、そして、この目的のために当該分野において従来のものであるような、マトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含められ得る。
【０１１８】
本発明の化合物はまた、皮下に送達され得る。
【０１１９】
好ましくはこの化合物は、経口投与される。
【０１２０】
好ましくは、この薬学的調製物は、単位投薬形態におけるものである。このような形態においては、調製物は、活性成分の適切な量、例えば、所望の目的を達成するための有効量を含む、適切な大きさの単位用量へと細分化される。
【０１２１】
調製物の単位用量における活性化合物の量は、特定用途に従って、変化し得るか、または約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇに調整され得る。
【０１２２】
使用される実際の投薬量は、患者の必要要件、および処置される状態の重篤度に従って変化され得る。特定の状況のための適切な投薬量レジメンの決定は、当業者の技術の範囲内のものである。便宜のため、一日の全投薬量は、分割され得、そして必要に応じてその日の間に、分けて投与され得る。
【０１２３】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与量ならびに投与回数は、患者の年齢、状態、および大きさ、ならびに処置される症状の重篤度のような要因を考慮して主治医の判断に従って調節される。経口投与についての代表的な推奨される一日の投薬レジメンは、２回〜４回に分割された用量において、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１２４】
本発明の別の局面は、治療有効量の少なくとも一つの式ＩＩＩの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤を含むキットである。
【０１２５】
本発明のさらに別の局面は、一定量の少なくとも一つの式ＩＩＩの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、ならびに一定量の上記の少なくとも一つの抗癌治療および／または抗癌剤を含むキットであり、ここで二以上の成分の量は、所望される治療効果を生じる。
【０１２６】
本明細書中に開示される発明は、以下の調製物および実施例（開示の範囲を限定すると解釈されるべきではない）により例証される。代替的な機構経路および類似の構造は、当業者に明らかである。
【０１２７】
ＮＭＲデータが示される場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ，１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかで得られた。そして、プロトンの数を伴うＭｅ４Ｓｉに由来するｐｐｍ下降フィールド（ｄｏｗｎ ｆｉｅｌｄ）、多重性、括弧内に示された結合定数（ヘルツ）として報告される。ＬＣ／ＭＳデータが示された場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ−１０Ａ ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ白金Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ ＩＤ；勾配フロー（ｇｒａｄｉｅｎｔ ｆｌｏｗ）：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分−停止、を使用して実施された。保持時間および観測された親イオンを示す。
【０１２８】
以下の溶媒および試薬は、括弧内のその略語として、言及され得る。
【０１２９】
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ；
ジクロロメタン：ＣＨ２Ｃｌ２；
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ；
メタノ−ル：ＭｅＯＨ；
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ；
トリエチルアミン：Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ；
ブトキシカルボニル：ｎ−ＢｏｃまたはＢｏｃ；
核磁気共鳴分光学：ＮＭＲ；
液体クロマトグラフィー質量分析：ＬＣＭＳ；
高分解能質量分析：ＨＲＭＳ；
ミリリットル：ｍＬ；
ミリモル：ｍｍｏｌ；
マイクロリットル：μｌ；
グラム：ｇ；
ミリグラム：ｍｇ；
室温またはｒｔ（周囲）：約２５℃；
Ｎ−ブロモスクシンイミド：ＮＢＳ；
Ｎ−クロロスクシンイミド：ＮＣＳ。
【実施例】
【０１３０】
一般的に、本発明に記載される化合物は、下記の一般経路により調製され得る。ｔ−ブトキシドカリウムおよびギ酸エチルを用いた出発ニトリルの処理（スキーム１）は、中間体エノール２を生じ、これはヒドラジンを用いた処理によって、所望の置換された３−アミノピラゾールを生じる。適切に官能化された５型ケトエステルを用いた３型化合物の縮合は、スキーム３に示すようなピリドン６を生じる。この一般的な経路において使用されるケトエステルは、市販されるものであっても、スキーム２に例示されるように作製され得てもよい。
【０１３１】
（スキーム１）
【０１３２】
【化２５Ａ】
【０１３３】
７型塩化物は、ＰＯＣｌ３を用いたピリドン６の処理により調製され得る。Ｒ２がＨと同じである場合、この位置における置換は、求電性のハロゲン化、アシル化、および種々の他の求電性の芳香族置換により、９型化合物上で可能である。
【０１３４】
（スキーム２）
【０１３５】
【化２６】
【０１３６】
Ｎ７−アミノ官能性の取り込みは、アンモニアを用いた反応による、９型化合物の塩化物の置換により達成され得る（スキーム３）。適切に置換された酸塩化物またはスルホニル塩化物を用いたアシル化は、所望の１０型化合物を生じる。
【０１３７】
（スキーム３）
【０１３８】
【化２７】
【０１３９】
６型化合物においてＲ３がＯＥｔである場合、１２型二塩化物は、スキーム４に概説されるように、容易に調製され得る。７塩化物の選択的な置換は、１３型の化合物を生じ、これは、１４型生成物または対応するスルホンイミドへと容易に変換され得る。
【０１４０】
（スキーム４）
【０１４１】
【化２８】
【０１４２】
（調製実施例１）
【０１４３】
【化２９】
【０１４４】
独国特許ＤＥ１９８３４０４７Ａ１の第１９頁の手順に従った。無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＫＯｔＢｕ（６．１７ｇ、０．０５５ｍｏｌ）溶液に、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中のシクロプロピルアセトニトリル（２．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ）およびギ酸エチル（４．０７ｇ、０．０５５ｍｏｌ）の溶液を滴下した。沈殿物がすぐに形成された。この混合物を１２時間撹拌した。これを減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を用いて、残渣を撹拌した。得られた残渣をデカントし、そしてＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で、残渣からＥｔ２Ｏを除去した。冷Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に残渣を溶解し、１２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを４〜５に調節した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して黄褐色の液体としてアルデヒドを得た。
【０１４５】
（工程Ｂ：）
【０１４６】
【化３０】
【０１４７】
調製実施例１の工程Ａ由来の生成物（２．１２ｇ、０．０１９５ｍｏｌ）、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１．９５ｇ、０．０３９ｍｏｌ）および氷ＣＨ３ＣＯ２Ｈ（１．８ｇ、０．０２９ｍｏｌ）の１．８ｇ（０．０２９ｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた。この混合物を６時間還流させ、そして真空下で、濃縮させた。この残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）でスラリーにし、そしてｐＨを、１Ｎ ＮａＯＨを用いて調整した。有機層を、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、ろう状の橙色固体としての生成物を得た。
【０１４８】
（調製実施例２〜３）
表２のカラム２に示すニトリルに置換する以外は、調製実施例１に示したものと本質的に同一の手順により、表２のカラム３の化合物を、調製した。
【０１４９】
【化３１】
【０１５０】
（調製実施例４）
【０１５１】
【化３２】
【０１５２】
反応を、（Ｏｌｓｅｎ，Ｋ．Ｏ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９８７）５２，４５３１−４５３６）に概説されるように行った。そのため、−６５℃〜−７０℃でＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミドの撹拌溶液に、新たに蒸留した酢酸エチルを滴下した。得られた溶液を、３０分間撹拌し、そして酸塩化物を、ＴＨＦ溶液として加えた。反応混合物を、３０分間、−６５℃〜−７０℃にて撹拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加により、終了した。得られた二相の混合物を周囲温度まで温めた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて希釈し、有機層を回収した。水層を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を合わせ、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して粗製β−ケトエステルを生じた。これを、続く縮合において使用した。
【０１５３】
（調製実施例５〜１０）
表３のカラム２に示す酸塩化物に置換する以外は、調製実施例４に示したものと本質的に同一の手順により、表３のカラム３に示すβ−ケトエステルを調製した：
【０１５４】
【化３３】
【０１５５】
（調製実施例１１）
【０１５６】
【化３４】
【０１５７】
ＴＨＦ中の酸溶液に、Ｅｔ３Ｎを加え、続いて−２０℃〜−３０℃で、イソブチルクロロホルメートを加えた。混合物を−２０〜−３０℃にて３０分間撹拌した後、トリエチルアミンヒドロクロリドを、アルゴン下で濾別し、そして、濾液を、−６５℃〜−７０℃にてＬＤＡ−ＥｔＯＡｃ反応混合物（方法Ａに概説されるように調製した）に加えた。１Ｎ ＨＣｌの添加、続く反応混合物の慣用的な溶解、および溶媒のエバポレーション後、粗製β−ケトエステルを、単離した。この粗製物質を、続く縮合において、使用した。
【０１５８】
（調製実施例１２〜１４）
表４のカラム２に示す酸塩化物で置換する以外は、調製実施例１１に示したものと本質的に同一の手順により、表４のカラム３に示す化合物を調製した：
【０１５９】
【化３５】
【０１６０】
（調製実施例１５）
【０１６１】
【化３６】
【０１６２】
ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中の３−アミノピラゾール（２．０ｇ、２４．０７ｍｍｏｌ）およびエチルベンゾイルアセテート（４．５８ｍＬ、１．１当量）の溶液を、３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷やし、減圧下で濃縮した。得られる固体をＥｔＯＡｃで希釈して濾過して、白色固体（２．０４ｇ、４０％収率）を得た。
【０１６３】
（調製実施例１６〜３７）
表５のカラム２に示されるアミノピラゾールおよび表５のカラム３に示されるエステルに置換する以外は、調製実施例１５に記載した手順と本質的に同一の手順によって、表５のカラム４に示される化合物を調製した：
【０１６４】
【化３７】
【０１６５】
【化３８】
【０１６６】
【化３９】
【０１６７】
【化４０】
【０１６８】
（調製実施例３８）
【０１６９】
【化４１】
【０１７０】
酢酸（５．０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のエチルベンゾイルアセテート（１．７６ｍＬ、１．１当量）および３−アミノ−４−シアノピラゾール（１．０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を、７２時間加熱還流した。得られる溶液を室温まで冷やし、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈した。得られる沈殿物を濾過して、酢酸エチルで洗浄して減圧下で乾燥した（０．４７ｇ、２１％収率）。
【０１７１】
（調製実施例３９）
【０１７２】
【化４２】
【０１７３】
米国特許第３，９０７，７９９号の手順に従った。ナトリウム（２．３ｇ、２当量）を、エタノール（１５０ｍＬ）に少しずつ加えた。ナトリウムが完全に溶解したとき、３−アミノピラゾール（４．２ｇ、０．０５ｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（８．７ｇ、１．１当量）を加えて、得られる溶液を３時間加熱還流した。得られる懸濁液を室温まで冷やし、濾過した。このフィルタケークを水に溶解し、濃ＨＣｌを用いてｐＨを１〜２に調整し、得られる固体を濾過して、水（１００ｍＬ）で洗浄して、減圧下で乾燥して、白色固体（４．７５ｇ、６３％収率）を得た。
【０１７４】
（調製実施例４０〜４１）
表６のカラム２に示される化合物に置換すること以外は、調製実施例９に記載される手順と本質的に同様の手順によって、表６のカラム３に示される化合物を調製する：
【０１７５】
【化４３】
【０１７６】
（調製実施例４２）
【０１７７】
【化４４】
【０１７８】
ＰＯＣｌ３（５ｍＬ）およびピリジン（０．２５ｍＬ）中の調製実施例１５で調製される化合物（１．０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて３日間攪拌した。得られるスラリーをＥｔ２Ｏで希釈して、濾過して、そしてこの固体残渣をＥｔ２Ｏで洗浄した。合わせたＥｔ２Ｏ洗浄物を０℃まで冷却し、氷で処理した。激しい反応が終了したら、得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、分離し、そして水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物を水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色固体（０．８６ｇ、７９％収率）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２３０。
【０１７９】
（調製実施例４３〜６５）
表７のカラム２に示される化合物に置換すること以外は、調製実施例４２に記載される手順と本質的に同様の手順によって、表７のカラム３に示される化合物を調製した：
【０１８０】
【化４５】
【０１８１】
【化４６】
【０１８２】
【化４７】
【０１８３】
【化４８】
【０１８４】
（調製実施例６６）
【０１８５】
【化４９】
【０１８６】
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の調製実施例４２からの化合物（１．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（１．２４ｍＬ、３．０５当量）を添加し、そして得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、そして過剰のＰＯＣｌ３を、氷の添加によってクエンチした。得られた溶液を１Ｎ ＮａＯＨで中和し、Ｈ２Ｏで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ溶液を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（０．９５ｇ、８５％の収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２５８。
【０１８７】
（調製実施例６７）
【０１８８】
【化５０】
【０１８９】
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中のＰＰｈ３（４．０７ｇ、４．０当量）およびＣＢｒ４（２．５７ｇ、２．０当量）の溶液に、調製実施例１６８において調製した化合物（１．０ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で１時間攪拌し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ溶液を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（１．０７ｇ、６７％の収率）。
【０１９０】
（調製実施例６８）
【０１９１】
【化５１】
【０１９２】
ＰＯＣｌ３（６２ｍＬ）を、窒素下５℃まで冷まして、ジメチルアニリン（１１．４ｇ、２．８当量）および調製実施例３９で調製される化合物（４．７５ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃まで温めて、一晩攪拌した。反応混合物を３０℃まで冷まして、ＰＯＣｌ３を減圧下で蒸留した。この残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解して氷に注いだ。１５分攪拌した後、混合物のｐＨを、固体ＮａＨＣＯ３を用いて７〜８に調整した。層を分離させて、有機相を水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過して濃縮した。溶離液として５０：５０のＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン溶液を使用してジメチルアニリンを溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。次いで、溶離液を７５：２５のＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサンに変えて、所望の生成物（４．５８ｇ、７７％収率）を溶出させた。ＭＳ：ＭＨ＋＝１８８。
【０１９３】
（調製実施例６９〜７０）
表８のカラム２に示される化合物に置換すること以外は、調製実施例６８に記載される手順と本質的に同様の手順によって、表８のカラム３に示される化合物を調製する：
【０１９４】
【化５２】
【０１９５】
（調製実施例７１）
【０１９６】
【化５３】
【０１９７】
調製実施例４２で調製される化合物（０．１０ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）溶液を、ＮＢＳ（０．０８５ｇ、１．１当量）で処理した。この反応混合物を室温で１時間攪拌して、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、溶離液として２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（０．１３ｇ、１００％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３０８。
【０１９８】
（調製実施例７２〜９０）
ＮＢＳまたはＮＩＳを用い、そして表９のカラム２に示す化合物に置換する以外は、調製実施例７１に示した手順と本質的に同一の手順により、表９のカラム３に示す化合物を調製する：
【０１９９】
【化５４】
【０２００】
【化５５】
【０２０１】
【化５６】
【０２０２】
【化５７】
【０２０３】
（調製実施例９１）
【０２０４】
【化５８】
【０２０５】
調製実施例７１において調製した化合物（３．０８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（５０ｍＬ、１００．０ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍ ＮＨ３、および３７％水性ＮＨ３（１０．０ｍＬ）を、閉じた圧力容器中で５０℃にて１日間攪拌した。溶媒をエバポレートし、そして粗製生成物を、３：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。淡黄色固体（２．３０ｇ、８０％）が得られた。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝２８９．
（調製実施例９２〜１０１）
表１０のカラム２に示す化合物に置換する以外は、調製実施例９１に示した手順と本質的に同一の手順により、表１０のカラム３に示す化合物を調製する。
【０２０６】
【化５９】
【０２０７】
【化６０】
【０２０８】
【化６１】
【０２０９】
（調製実施例１０２）
【０２１０】
【化６２】
【０２１１】
無水ジオキサン（１０ｍＬ）中の調製実施例９５で調製した化合物（０．５０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．６６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で２５℃にて攪拌し、次いでＢｏｃ２Ｏ（１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃にて２０時間攪拌する。この反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）中に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒をエバポレートする。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得る。
【０２１２】
（調製実施例１０３〜１０６）
表１１のカラム２に示す化合物に置換する以外は、調製実施例１０２に示した手順と本質的に同一の手順により、表１１のカラム３に示す化合物を調製する。
【０２１３】
【化６３】
【０２１４】
（調製実施例１０７）
【０２１５】
【化６４】
【０２１６】
無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の調製実施例１０２で調製した化合物（１．００ｍｍｏｌ）、トリエチル（トリフルオロメチル）シラン（３．６０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（３．６０ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（４．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、閉じた圧力容器中で８０℃にて７２時間攪拌する。ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）を添加し、そして混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過する。溶媒をエバポレートし、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得る。
【０２１７】
（調製実施例１０８〜１０９）
表１２のカラム２に示す化合物に置換する以外は、調製実施例１０７に示した手順と本質的に同一の手順により、表１２のカラム３に示す化合物を調製する。
【０２１８】
【化６５】
【０２１９】
（調製実施例１１０）
【０２２０】
【化６６】
【０２２１】
−７８℃のＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の調製実施例１０６で調製した化合物（０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃のｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．１６Ｍ、５．０当量）を添加する。反応混合物を−７８℃にて２時間攪拌し、Ｈ２Ｏでクエンチし、室温まで温め、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮する。粗製生成物を分取ＴＬＣによって精製して、所望の生成物を得る。
【０２２２】
（調製実施例１１１）
【０２２３】
【化６７】
【０２２４】
ＴＦＡを０℃にてＮ２下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２中の調製実施例１０７で調製した化合物の攪拌溶液に添加する。この混合物を０℃にて１０分間攪拌し、次いで２５℃にて２時間攪拌する。これを１０％水性Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過する。溶媒をエバポレートし、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得る。
【０２２５】
（調製実施例１１２〜１１４）
表１３のカラム２に示す化合物に置換する以外は、実施例に示した手順と本質的に同一の手順により、表１３のカラム３に示す化合物を調製する。
【０２２６】
【化６８】
【０２２７】
（実施例１）
【０２２８】
【化６９】
【０２２９】
調製実施例９２からの生成物（１．０当量）、イソニコチノイルクロリドヒドロクロリド（１．１当量）およびピリジン（２．５当量）をＣＨ２Ｃｌ２中で２４時間攪拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０２３０】
（実施例２〜１１）
表１４のカラム２に示す化合物に置換する以外は、実施例１に示した手順と本質的に同一の手順により、表１４のカラム３に示す化合物を調製する。
【０２３１】
【化７０】
【０２３２】
【化７１】
【０２３３】
【化７２】
【０２３４】
（実施例１２）
【０２３５】
【化７３】
【０２３６】
調製実施例１０７からの生成物（１．０当量）、４−ピリジルスルホニルクロリドヒドロクロリド（１．１当量）およびピリジン（２．５当量）をＣＨ２Ｃｌ２中で２４時間攪拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０２３７】
（実施例１３〜２２）
表１５のカラム２に示す化合物に置換する以外は、実施例１２に示した手順と本質的に同一の手順により、表１５のカラム３に示す化合物を調製する：
【０２３８】
【化７４】
【０２３９】
【化７５】
【０２４０】
【化７６】
【０２４１】
（実施例２３）
【０２４２】
【化７７】
【０２４３】
（工程Ａ）
室温のジオキサン／ＤＩＰＥＡ（２．５／１．０）中の実施例６ で調製した化合物の溶液に、シクロペンチルアミン（１．２当量）を滴下する。得られた溶液を還流しながら１６時間加熱し、室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮する。粗製物質を分取薄層クロマトグラフィー（８×１０００μＭ）によって精製する。
【０２４４】
（工程Ｂ）
室温のＣＨ２Ｃｌ２中の実施例２３の工程Ａで調製した化合物の溶液に、ＴＦＡ（５当量）を滴下する。得られた溶液を室温にて１８時間攪拌し、そして減圧下で濃縮する。粗製物質をＣＨ２Ｃｌ２中に再溶解し、そして有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×２ｍＬ）およびブライン（１×２ｍＬ）で連続的に洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして減圧下で濃縮する。粗製物質を分取薄層クロマトグラフィー（８×１０００μＭ）によって精製する。
【０２４５】
（実施例２４〜３３）
表１６のカラム２の塩化物に示す化合物に置換する以外は、実施例２３に示した手順と本質的に同一の手順により、表１６のカラム３に示す化合物を調製する。
【０２４６】
【化７８】
【０２４７】
【化７９】
【０２４８】
【化８０】
【０２４９】
（実施例３４）
【０２５０】
【化８１】
【０２５１】
無水アセトニトリル中の実施例１０で調製した化合物の溶液に、ＴＭＳＩ（４当量）を室温にて滴下する。１０分後、アセトニトリルを減圧下で除去する。得られた黄色泡状体を２Ｎ ＨＣｌ溶液（７ｍＬ）で処理し、次いで直ちにＥｔ２Ｏ（５×）で洗浄する。水性物のｐＨ を５０％ＮａＯＨ（ａｑ）によって１０に調整し、そして生成物をＮａＣｌ（ｓ）でのこの溶液の飽和、続いてＣＨ２Ｃｌ２（５×）での抽出によって単離して、所望の生成物を得る。
【０２５２】
（実施例３５〜３７）
表１７のカラム２に示す化合物に置換する以外は、実施例３４に示した手順と本質的に同一の手順により、表１７のカラム３に示す化合物を調製した。
【０２５３】
【化８２】
【０２５４】
（アッセイ）
本発明の化合物についてのアッセイを、以下の通りに実施し得る。
【０２５５】
（バキュロウイルス構築）：サイクリンＥを、アミノ末端に５ヒスチジン残基を加えて、ＰＣＲによりｐＶＬ１３９３（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）にクローン化して、ニッケル樹脂上での精製を可能にする。発現するタンパク質は、約４５ｋＤａである。ＣＤＫ２を、カルボキシ末端に赤血球凝集素エピトープタグ（ＹＤＶＰＤＹＡＳ）を加えて、ＰＣＲによりｐＶＬ１３９３にクローン化する。発現するタンパク質は、約３４ｋＤａの大きさである。
【０２５６】
（酵素産生）：サイクリンＥおよびＣＤＫ２を発現する組換えバキュロウイルスを、等しい感染多重度（ＭＯＩ＝５）で４８時間、ＳＦ９細胞に共感染させる。細胞を、１０００ＲＰＭで１０分間の遠心分離により集めて、次いで、このペレットを、３０分間、ペレット容積の５倍量の溶解緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ ＮＰ ４０、１ｍＭ ＤＴＴおよびプロテアーゼインヒビター（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＧｍｂＨ，Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を含む）に、氷上で溶解させる。溶解産物を１５０００ＰＲＭで１０分間遠沈させて、この上清を保持する。（１リットルのＳＦ９細胞につき）５ｍＬのニッケルビーズを、溶解緩衝液（Ｑｉａｇｅｎ ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙ）中で３回洗浄する。バキュロウイルス上清にイミダゾールを加えて２０ｍＭの最終濃度にして、次いで、ニッケルビーズを用いて４５分間４℃にてインキュベートする。タンパク質を、２５０ｍＭイミダゾールを含む溶解緩衝液で溶出させる。溶出物を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０、１ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭ
ＭｇＣｌ２、１００μＭオルトバナジン酸ナトリウムおよび２０％グリセロールを含む２Ｌのキナーゼ緩衝液中で一晩透析する。酵素を、アリコートに分けて−７０℃で保存する。
【０２５７】
（インビトロでのキナーゼアッセイ）：サイクリンＥ／ＣＤＫ２キナーゼアッセイを、低タンパク質結合９６−ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）において行なう。酵素を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴおよび０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウムを含むキナーゼ緩衝液中に希釈して５０μｇ／ｍｌの最終濃度にする。これらの反応で使用される基質は、ヒストンＨ１由来のビオチン化ペプチド（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ製）である。この基質を氷上で解凍して、キナーゼ緩衝液中で２μＭになるように希釈する。化合物を１０％ＤＭＳＯに希釈して、所望の濃度にする。各キナーゼ反応について、２０μｌの５０μｇ／ｍｌ酵素溶液（１μｇの酵素）および２０μｌの２μＭ基質溶液を混合して、次いで、試験するために、各ウェルにおいて、１０μｌの希釈された化合物と混ぜ合わせる。このキナーゼ反応を、５０μｌの２μＭ ＡＴＰおよび０．１μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ製）の添加によって開始する。この反応を、１時間室温にて行なう。反応を、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１ｍＭ ＡＴＰ、５ｍＭ ＥＤＴＡおよび５ｍｇ／ｍｌストレプトアビジンコーティングＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ製）を含む２００μｌの停止緩衝液を、１５分間にわたって加えることにより停止させる。次いで、このＳＰＡビーズを、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、９６ウェルＧＦ／Ｂフィルタプレート（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）上に捕獲する。このビーズを２Ｍ ＮａＣｌを用いて２回、次いで、１％リン酸を含む２Ｍ ＮａＣｌで２回洗浄することによって、非特異的シグナルを除去する。次いで、放射性シグナルを、トップカウント９６ウェル液体シンチレーション計数器（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ製）を用いて測定する。
【０２５８】
（ＩＣ５０決定）：用量−応答曲線を、各２連で、阻害化合物の８ポイント段階希釈から作成される阻害データからプロットする。化合物の濃度を、キナーゼ活性％に対してプロットして、未処理サンプルのＣＰＭにより除算した処理されたサンプルのＣＰＭによって計算する。次いで、ＩＣ５０値を得るために、用量−応答曲線を、標準Ｓ字曲線に当てはめて、ＩＣ５０値を非曲線回帰分析によって誘導する。
【０２５９】
本発明を、上記の特定の実施形態に関して記載しているが、その多くの代替物、改変体、それらの他のバリエーションは、当業者に明らかである。全てのそのような代替物、改変体、およびバリエーションは、本発明の精神および範囲内に含まれることが意図される。
【０２６０】
本発明はまた、以下の項目を提供する。
（項目１）
構造式：
【化１】
によって表される化合物であって、ここで、
Ｑは、−Ｓ（Ｏ２）−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、置換されていなくても、または一つ以上の部分で必要に応じて独立して置換されていてもよく、該部分は、同じであっても、または異なっていてもよく、該各部分は、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、アルキル、アリールおよびＯＣＦ３からなる群より独立して選択され；
Ｒ２は、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６；同じであっても異なっていてもよい１〜６個のＲ９基で置換された、アルキニル、ヘテロアリール、ＣＦ３、ヘテロシクリル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、アルキルからなる群より選択され、Ｒ９は、以下：
【化２】
に示すＲ９の列挙から独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル、
【化３】
からなる群より選択され、ここで、Ｒ３についての該アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル、ならびに構造をＲ３について直前に示すヘテロシクリル部分の各々は、置換されていなくても、または一つ以上の部分で必要に応じて独立して置換されていてもよく、該部分は、同じであっても、または異なっていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、置換されていなくても、または一つ以上の部分で必要に応じて独立して置換されていてもよく、該部分は、同じであっても、または異なっていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、置換されていなくても、または一つ以上の部分で必要に応じて独立して置換されていてもよく、該部分は、同じであっても、または異なっていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群より独立して選択されるか；
または、必要に応じて、（ｉ）該部分−ＮＲ５Ｒ１０中のＲ５およびＲ１０、もしくは、（ｉｉ）該部分−ＮＲ５Ｒ６中のＲ５およびＲ６は、一緒に結合して、シクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分を形成してもよく、該シクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分のそれぞれは、置換されていないか、または、必要に応じて独立して一つ以上のＲ９基で置換されており；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアリールアルキルのそれぞれは、置換されていなくても、または一つ以上の部分で必要に応じて独立して置換されていてもよく、該部分は、同じであっても、または異なっていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ８は、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ９は、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より選択され；
ｍは０〜４であって；そして、
ｎは１〜４である、
化合物。
（項目２）
項目１に記載の化合物であって、Ｒが、フェニル、ナフチル、２−ピリジル、４−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル−Ｎ−オキシド、３−ピリジル−Ｎ−オキシド、１，３−チアゾール−２−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−３−イルおよびピリダジン−３−イルからなる群より独立して選択され、
Ｒ２が、ＣＦ３、ＣＮ、シクロアルキル、−ＯＲ６、−ＣＨ２ＯＲ６またはヘテロアリールであり；
Ｒ３が、Ｈ、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、またはハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、低級アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択される一つ以上の部分で置換されたアリール、ヘテロシクリル、またはハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択される一つ以上の部分で置換されたヘテロアリール、
【化４】
であり；
Ｒ４が、Ｈ、ハロまたは低級アルキルであり；
Ｒ５が、Ｈまたは低級アルキルであり；
ｍが、０〜２であり；そして、
ｎが、１または２である、
化合物。
（項目３）
Ｒが、フェニル、２−ピリジル、４−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル−Ｎ−オキシド、３−ピリジル−Ｎ−オキシド、１，３−チアゾール−２−イルおよびピリミジン−５−イルからなる群より選択される、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ２が、ＣＦ３、ＣＮ、シクロアルキル、−ＯＲ６、−ＣＨ２ＯＲ６またはヘテロアリールである、項目２に記載の化合物。
（項目５）
項目２に記載の化合物であって、Ｒ３が、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４もしくはアリールまたは
【化５】
であり、該アルキルおよびアリールが、置換されていないか、または一つ以上の部分で必要に応じて独立して置換されており、該部分は、同じであっても、または異なっていてもよく、各部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、低級アルキル、メトキシおよびＣＮからなる群より独立して選択される、化合物。
（項目６）
Ｒ４がＨである、項目２に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ５がＨである、項目２に記載の化合物。
（項目８）
ｍが０である、項目２に記載の化合物。
（項目９）
Ｒが２−ピリジルである、項目２に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒが３−ピリジルである、項目２に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒが４−ピリジルである、項目２に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒが、４−ピリジルのＮ−オキシドまたは３−ピリジルのＮ−オキシドである、項目２に記載の化合物。
（項目１３）
前記Ｒ２がＣＦ３である、項目４に記載の化合物。
（項目１４）
前記Ｒ２がＣＮである、項目４に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ２がシクロアルキルである、項目４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ２が−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＣＨ３である、項目４に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ２が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、項目１５に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ２がヘテロアリールである、項目４に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ３が低級アルキルまたは低級アリールである、項目２に記載の化合物。
（項目２０）
前記低級アルキルが、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ３が、ｔ−ブチルである、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ３が、Ｃｌ、置換されていないフェニル、またはＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群より選択される１以上の部分で置換されたフェニル、ヘテロアリール、
【化６】
である、項目２に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ３が、
【化７】
である、項目１５に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ８が（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３であって、ｎが１または２である、項目１７に記載の化合物。
（項目２５）
前記ヘテロアリールが、フラニルである、項目２２に記載の化合物。
（項目２６）
化合物または薬学的に受容可能なこれらの塩もしくはこれらの溶媒和物であって、該化合物は、以下：
【化８】
【化９】
【化１０】
からなる群より選択される、化合物または薬学的に受容可能なこれらの塩もしくはこれらの溶媒和物。
（項目２７）
化合物または薬学的に受容可能なこれらの塩もしくはこれらの溶媒和物であって、式：
【化１１】
【化１２】
の化合物または薬学的に受容可能なこれらの塩もしくはこれらの溶媒和物。
（項目２８）
一つ以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害する方法であって、このような阻害の必要な患者に項目１に記載の少なくとも一つの化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
（項目２９）
サイクリン依存性キナーゼと関連する一つ以上の疾患を処置する方法であって、このような処置の必要な患者に項目１に記載の少なくとも一つの化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
（項目３０）
前記サイクリン依存性キナーゼがＣＤＫ２である、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記疾患が、以下：
膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮癌を含めた皮膚癌；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫；
急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ならびに前骨髄球性白血病；
線維肉腫、横紋筋肉腫；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン腫；
黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫からなる群より選択される、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
サイクリン依存性キナーゼと関連する一つ以上の疾患を処置する方法であって、該方法は、このような処置の必要な哺乳動物に、
一定量の第一の化合物であって、該第一化合物が、項目１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはこれらの溶媒和物である、化合物；および
一定量の少なくとも一つの第二の化合物であって、該第二化合物が抗癌剤である、化合物；
を投与する工程を包含し、
該第一化合物の量および該第二化合物の量は、治療効果を生じる量である、方法。
（項目３３）
放射線療法をさらに包含する、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、ＣＰＴ−１１、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、５ＦＵ、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベク、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、オキサリプラチン、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｉｒｉｎ）、ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトーテン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、または、ヘキサメチルメラミンからなる群より選択される、項目３２に記載の方法。
（項目３５）
治療有効量の項目１に記載の少なくとも一つの化合物を、少なくとも一つの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する、薬学的組成物。
（項目３６）
項目３５に記載の薬学的組成物であって、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、ＣＰＴ−１１、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、５ＦＵ、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベク、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトーテン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、または、ヘキサメチルメラミンからなる群より選択される一種以上の抗癌剤をさらに含有する、薬学的組成物。
（項目３７）
単離され、そして精製された形態である、項目１に記載の化合物。
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、この化合物を含有する薬学的組成物、ならびにこの化合物および組成物を使用して疾患（例えば、癌、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、心臓血管疾患、ならびに真菌性疾患）を処置するための処置方法に関する。本願は、２００２年９月４日に出願された、米国仮特許出願番号６０／４０７，９９９からの優先権の権利を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、セリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、これらは、細胞周期および細胞増殖の背後にある駆動力である。個々のＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ７、ＣＤＫ８など）は、細胞周期の進行において異なる役割を果たし、そしてＧ１期、Ｓ期、またはＧ２Ｍ期の酵素のいずれかとして分類され得る。制御されない増殖は、癌細胞の特徴であり、そしてＣＤＫ機能の誤調節は、多くの重要な固形腫瘍において、高い頻度で起こる。ＣＤＫ２およびＣＤＫ４は、特に興味深い。なぜなら、これらの活性は、広範な種々のヒト癌において頻繁に誤調節されるからである。ＣＤＫ２活性は、細胞周期のＧ１期を介してＳ期への進行のために必要とされ、そしてＣＤＫ２は、Ｇ１チェックポイントの主要な構成要素の１つである。チェックポイントは、細胞周期の事象の適切な順序を維持するように働き、そして細胞が傷害または増殖シグナルに応答することを可能にし、一方で、癌細胞における適切なチェックポイント制御の損失は、腫瘍原性に寄与する。ＣＤＫ２経路は、腫瘍抑制因子機能（例えば、ｐ５２、ＲＢ、およびｐ２７）および癌遺伝子活性化（サイクリンＥ）のレベルで腫瘍原性に影響を与える。多くの報告は、ＣＤＫ２の共アクチベーター（サイクリンＥ）とインヒビター（ｐ２７）との両方が、乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、および他の癌において、それぞれ過剰発現または過少発現のいずれかをされることを実証した。これらの変更された発現は、増加したＣＤＫ２活性レベルおよび乏しい全体の生存に相関することが示された。この観察は、ＣＤＫ２およびその調節経路を何年もの間開発が強要される目標とし、アデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）と競合する多数の有機低分子およびペプチドが、文献において、潜在的な癌処置のためのＣＤＫインヒビターとして報告されている。米国特許第６，４１３，９７４号の第１欄第２３行〜第１５欄第１０行は、種々のＣＤＫおよび種々の型の癌とそれらとの関係の、良好な記載を与える。
【０００３】
ＣＤＫインヒビターは、公知である。例えば、フラボピリドール（式Ｉ）は、現在ヒト臨床試験を受けている、非選択的ＣＤＫインヒビターである。Ａ．Ｍ．Ｓａｎｄｅｒｏｗｉｃｚら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（１９９８）１６，２９８６−２９９９。
【０００４】
【化１３】
【０００５】
他の公知のＣＤＫインヒビターとしては、例えば、オロモウシン（ｏｌｏｍｏｕｃｉｎｅ）（Ｊ．Ｖｅｓｅｌｙら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９４）２２４，７７１−７８６）およびロスコビチン（ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）（Ｉ．Ｍｅｉｊｅｒら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９７）２４３，５２７−５３６）が挙げられる。米国特許第６，１０７，３０５号は、ＣＤＫインヒビターとして特定のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物を記載する。’３０５特許からの例示的な化合物は、式ＩＩを有する：
【０００６】
【化１４】
【０００７】
Ｋ．Ｓ．Ｋｉｍら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５（２００２）３９０５−３９２７およびＷＯ０２／１０１６２は、ＣＤＫインヒビターとして、特定のアミノチアゾール化合物を開示する。
【０００８】
ピラゾロピリミジンは、公知である。例えば、ＷＯ９２／１８５０４、ＷＯ０２／５００７９、ＷＯ９５／３５２９８、ＷＯ０２／４０４８５、ＥＰ９４３０４１０４．６、ＥＰ０６２８５５９（米国特許第５，６０２，１３６号、同第５，６０２，１３７号および同第５，５７１，８１３号に相当）、米国特許第６，３８３，７９０号、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９９９）４７ ９２８、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７７）２０，２９６、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７６）１９ ５１７およびＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９６２）１０ ６２０は、種々のピラゾロピリミジンを開示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ＣＤＫに関連する疾患および障害を処置するための、新たな化合物、処方物、処置および治療に対する必要性が存在する。従って、本発明の目的は、このような疾患および障害の処置または予防または軽減において有用な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
その多くの実施形態において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとしての新規なクラスのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、このような化合物を調製する方法、１つ以上のこのような化合物を含有する薬学的組成物、１つ以上のこのような化合物を含有する薬学的処方物を調製する方法、およびこのような化合物または薬学的組成物を使用する、ＣＤＫに関連する１つ以上の疾患の処置、予防、阻害または軽減の方法を提供する。
【００１１】
１つの局面において、本願は、化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、この化合物は、式ＩＩＩに示される一般構造を有する：
【００１２】
【化１５】
【００１３】
ここで：
Ｑは、−Ｓ（Ｏ２）−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、このアリールまたはヘテロアリールは、置換されていなくても、または一つ以上の部分で必要に応じて独立して置換されていてもよく、この部分は、同じであっても、または異なっていてもよく、各部分は、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、アルキル、アリールおよびＯＣＦ３からなる群より独立して選択され；
Ｒ２は、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ６、ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６；同じであっても異なっていてもよい１〜６個のＲ９基で置換された、アルキニル、ヘテロアリール、ＣＦ３、ヘテロシクリル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、アルキルからなる群より選択され、Ｒ９は、以下：
【００１４】
【化１６】
【００１５】
に示すＲ９の列挙から独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル、
【００１６】
【化１７】
【００１７】
からなる群より選択され、ここで、Ｒ３についてのこのアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル、ならびに構造をＲ３について直前に示すヘテロシクリル部分の各々は、置換されていなくても、または一つ以上の部分で必要に応じて独立して置換されていてもよく、この部分は、同じであっても、または異なっていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、このアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、置換されていなくても、または一つ以上の部分で必要に応じて独立して置換されていてもよく、この部分は、同じであっても、または異なっていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、このアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、置換されていなくても、または一つ以上の部分で必要に応じて独立して置換されていてもよく、この部分は、同じであっても、または異なっていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群より独立して選択されるか；
または、必要に応じて、（ｉ）この部分−ＮＲ５Ｒ１０中のＲ５およびＲ１０、もしくは、（ｉｉ）この部分−ＮＲ５Ｒ６中のＲ５およびＲ６は、一緒に結合して、シクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分を形成してもよく、このシクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分のそれぞれは、置換されていないか、または、必要に応じて独立して一つ以上のＲ９基で置換されており；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、このアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアリールアルキルのそれぞれは、置換されていなくても、または一つ以上の部分で必要に応じて独立して置換されていてもよく、この部分は、同じであっても、または異なっていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ８は、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ９は、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より選択され；
ｍは０〜４であって；そして、
ｎは１〜４である。
【００１８】
式ＩＩＩの化合物は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用であり得、そして増殖疾患（例えば、癌、炎症、および関節炎）の処置および予防において有用であり得る。これらはまた、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、心臓血管疾患、ウイルス性疾患および真菌性疾患の処置において有用であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
（詳細な説明）
１つの実施形態において、本発明は、構造式ＩＩＩによって表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示し、ここで、種々の部分は、上に定義されたとおりである。
【００２０】
別の実施形態において、Ｒは、フェニル、ナフチル、２−ピリジル、４−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル−Ｎ−オキシド、３−ピリジル−Ｎ−オキシド、１，３−チアゾール−２−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−３−イルおよびピリダジン−３−イルからなる群より選択される。
【００２１】
別の実施形態において、Ｒ２は、ＣＦ３、ＣＮ、シクロアルキル、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨ２ＯＲ６、アリールまたはヘテロアリールである。
【００２２】
別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、またはハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、低級アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択される一つ以上の部分で置換されたアリール、ヘテロシクリル、またはハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択される一つ以上の部分で置換されたヘテロアリール、
【００２３】
【化１８】
【００２４】
である。
【００２５】
別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたは低級アルキルである。
【００２６】
別の実施形態において、Ｒ５は、Ｈまたは低級アルキルである。
【００２７】
別の実施形態において、ｍは、０〜２である。
【００２８】
別の実施形態において、ｎは、１または２である。
【００２９】
さらなる実施形態において、Ｒは、フェニル、２−ピリジル、４−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル−Ｎ−オキシド、３−ピリジル−Ｎ−オキシド、１，３−チアゾール−２−イルおよびピリミジン−５−イルからなる群より選択される。
【００３０】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、ＣＦ３、ＣＮまたはシクロアルキルである。
【００３１】
さらなる実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４もしくはアリールまたは
【００３２】
【化１９】
【００３３】
であり、このアルキルおよびアリールは、置換されていないか、または一つ以上の部分で必要に応じて独立して置換されており、この部分は、同じであっても、または異なっていてもよく、各部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、低級アルキル、メトキシおよびＣＮからなる群より独立して選択される。
【００３４】
さらなる実施形態において、Ｒ４はＨである。
【００３５】
さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。
【００３６】
さらなる実施形態において、ｍは０である。
【００３７】
さらなる実施形態において、Ｒは、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−ピリジルのＮ−オキシドまたは３−ピリジルのＮ−オキシドである。
【００３８】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。
【００３９】
さらなる実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘテロアリール、Ｃｌ、置換されていないフェニル、またはＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群より選択される１以上の部分で置換されたフェニル、
【００４０】
【化２０】
【００４１】
である。
【００４２】
さらなる実施形態において、Ｒ３は、
【００４３】
【化２１】
【００４４】
である。
【００４５】
さらなる実施形態において、Ｒ８は（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３であり、ここで、ｎは１または２である
さらなる実施形態において、Ｒ３は、フラニルである。
【００４６】
本発明の化合物の群を、表１に示す。
【００４７】
【化２２】
【００４８】
【化２３】
【００４９】
【化２４】
【００５０】
上記および本開示を通して使用される場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである：
「患者」は、ヒトと動物との両方を包含する。
【００５１】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００５２】
「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖であり得、そして約１〜約２０個の炭素原子を鎖中に含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、約１〜約１２個の炭素原子を、鎖中に含む。より好ましいアルキル基は、約１〜約６個の炭素原子を鎖中に含む。分枝鎖とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」とは、約１〜約６個の炭素原子を鎖中に有する、直鎖であっても分枝鎖であってもよい基を意味する。用語「置換アルキル」とは、アルキル基が、１つ以上の置換基で置換され得ることを意味し、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが挙げられる。
【００５３】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、そして直鎖であっても分枝鎖であってもよく、そして約２〜約１５個の炭素原子を鎖中に含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、約２〜約１２個の炭素原子を、鎖中に含む；そしてより好ましくは、約２〜約４個の炭素原子を、鎖中に含む。分枝鎖とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味し、これは、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」とは、アルキニル基が、１つ以上の置換基で置換され得ることを意味し、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、独立して、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される。
【００５４】
「アリール」とは、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族単環式環系または芳香族多環式環系を意味する。アリール基は、必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」で置換され得、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして本明細書中に定義されるとおりである。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００５５】
「ヘテロアリール」とは、約５〜約１４個の環原子、好ましくは、約５〜約１０個の環原子を含み、ここで、これらの環原子のうちの１つ以上が、単独でかまたは組み合わせで、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である、芳香族単環式環系または芳香族多環式環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」によって置換され得、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして本明細書中に定義されるとおりである。ヘテロアリールの語根の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
【００５６】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリールおよびアルキルが先に記載されたとおりである、アリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチル、およびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００５７】
「アルキルアリール」とは、アルキルおよびアリールが先に記載されたとおりである、アルキル−アリール基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを介する。
【００５８】
「シクロアルキル」とは、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の、単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」で置換され得、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして上に定義されるとおりである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００５９】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましくは、フッ素、塩素および臭素である。
【００６０】
「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族の環系に結合する置換基を意味し、これらは、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換える。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群より選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、水素、アルキル、アリール、およびアラルキルからなる群より選択される。
【００６１】
「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含み、ここで、環系中の１つ以上の原子が、単独でかまたは組み合わせて、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である、非芳香族の飽和単環式環系または飽和多環式環系を意味する。この環系中には、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語根の前の接頭語である、アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中のあらゆる−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）基、−Ｎ（ＣＢｚ）基、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などのように保護されて存在し得；このような保護された部分はまた、本発明の一部とみなされる。ヘテロシクリルは、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよい、本明細書中で定義された通りの１以上の「環系置換基」で置換され得る。このヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへと酸化され得る。適切な単環式へテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルなどが挙げられる。
【００６２】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にはヒドロキシル基は存在せず、ならびに、別のヘテロ原子に隣接する炭素原子上にはＮ基もＳ基も存在しないことに注意すべきである。従って、例えば、環
【００６３】
【化２５】
【００６４】
において、２および５の印のついた炭素に直接結合する−ＯＨは存在しない。
【００６５】
「アルキニルアルキル」は、アルキニルおよびアルキルが、先に定義された通りである、アルキニル−アルキル−基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを介してである。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【００６６】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは、上記の通りである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分に対する結合は、アルキルを介してである。
【００６７】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、ここで、アルキルは、上記で定義された通りである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００６８】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、種々の基は、上記の通りである。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【００６９】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、アリール基は、上記の通りである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【００７０】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル基は、上記の通りである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介してである。
【００７１】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、アリール基は、上記の通りである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介してである。
【００７２】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル基が、先に定義された通りである、アラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシもしくは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。
【００７３】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アルキル基は、上記の通りである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を介してである。
【００７４】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、アリール基は上記の通りである。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を介してである。
【００７５】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アラルキル基は、上記の通りである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分に対する結合は、硫黄を介してである。
【００７６】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。
【００７７】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。
【００７８】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。
【００７９】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。アルキル基が低級アルキルであるアルキル−Ｓ（Ｏ２）−基が好ましい。親部分に対する結合は、スルホニルを介してである。
【００８０】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分に対する結合は、スルホニルを介してである。
【００８１】
用語「置換された」は、指定された原子上の１つ以上の水素が、指示された群から選択されたもので置き換えられていることを意味するが、ただし、既存の状況下での指定された原子の通常の原子価は超えず、置換により安定な化合物を生じる。置換基および／または可変基の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造体」とは、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および、有効な治療剤への処方に耐える程度に十分頑強である化合物を意味する。
【００８２】
用語「必要に応じて置換された」は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【００８３】
本明細書中の文、スキーム、実施例および表において、不飽和価を有するあらゆるヘテロ原子が、その原子価を満たすように水素原子を有するものとみなされることがまた、注意されるべきである。
【００８４】
化合物中の官能基が「保護された」と称される場合、これは、この基が、修飾された形態にあって、化合物が反応に供される場合に、保護された部位において所望でない副反応を防止することを意味する。適切な保護基は、当業者によって、ならびに、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋのような標準的な教科書を参照して認識される。
【００８５】
任意の可変基（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の構成または式ＩＩＩ中に１回より多く生じる場合、各出現箇所におけるその定義は、他の出現箇所毎にその定義が独立している。
【００８６】
本明細書中で使用する場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、ならびに特定の量での特定の成分の組合せから直接的もしくは間接的に生じる任意の製品を包含することが意図される。
【００８７】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で企図される。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用する場合、被験体に投与される際に代謝プロセスまたは化学プロセスによる化学的転換を経て、式ＩＩＩの化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を生じる薬物前駆体である化合物を示す。プロドラッグの議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに提供され、これらは共に、参考として本明細書中で援用される。
【００８８】
「溶媒和物」は、本発明の化合物の、１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を含む。特定の例において、この溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に取り込まれる場合に、単離され得る。「溶媒和物」は、液相溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール和物（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノール和物（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００８９】
「有効量」または「治療的有効量」は、ＣＤＫを阻害する際に有効な、従って、所望の治療効果、緩和効果、阻害効果または予防効果を生じる際に有効な、本発明の化合物または組成物の量を意味する。
【００９０】
式ＩＩＩの化合物は、これもまた本発明の範囲内にある塩を形成し得る。本明細書中の式ＩＩＩの化合物に対する言及は、他に示さない限り、その塩に対する言及を含むと理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用する場合、無機酸および／または有機酸を用いて形成された酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基を用いて形成された塩基性塩を示す。さらに、式ＩＩＩの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールであるが、これらに限定されない）および酸性部分（例えば、カルボン酸であるが、これらに限定されない）の両方を含む場合、双性イオン（「内部の塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する場合の用語「塩」の範囲に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性の生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。式ＩＩＩの化合物の塩は、例えば、媒体中（例えば、塩が沈殿する媒体中、または水性媒体中）で、式ＩＩＩの化合物をある量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させることによって形成され得、その後、凍結乾燥され得る。
【００９１】
例示的な酸付加塩としては、以下が挙げられる：酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルン酸塩、二硫酸酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても公知）など。加えて、塩基性の薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適切であると一般にみなされる酸は、例えば、以下によって考察される：Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（ウェブサイト上））これらの開示は、参考として本明細書中で援用される。
【００９２】
例示的な塩基性塩としては、以下が挙げられる：アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）との塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、およびヨウ化ブチル）、スルホン酸ジアルキル（例えば、スルホン酸ジメチル、スルホン酸ジエチル、およびスルホン酸ジブチル）、長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、およびヨウ化ステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などのような薬剤を用いて四級化され得る。
【００９３】
全てのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内である薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そして全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態と等価であるとみなされる。
【００９４】
式ＩＩＩの化合物ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、その互変異性体形態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。全てのこのような互変異性体形態は、本発明の一部として本明細書中で企図される。
【００９５】
本発明の化合物（この化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにこのプロドラッグの塩および溶媒和物を含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るもの（エナンチオマー形態（これは、不斉炭素の非存在下でさえ存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含む））は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）として、本発明の範囲内であると企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないかもしれないか、または例えば、ラセミ化合物として混合され得るか、あるいは他の全ての立体異性体または他の選択された立体異性体と、混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって規定されるような、Ｓ配置またはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに対して等しく適用されることが意図される。
【００９６】
本発明に従う化合物は、薬理学的特質を有し；特に、式ＩＩＩの化合物は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）（例えば、ＣＤＣ２（ＣＤＫ１）、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７およびＣＤＫ８）のような、プロテインキナーゼのインヒビターであり得る。式ＩＩＩの新規化合物は、癌のような増殖性疾患、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌性疾患、神経障害／神経変性障害、関節炎、炎症、抗増殖性疾患（例えば、眼性網膜症）、ニューロン性疾患、脱毛症疾患ならびに心臓血管性疾患の治療において有用であることが予期される。これら疾患および障害の多くは、前出の米国特許第６，４１３，９７４号に列挙され、この開示は、本明細書中に援用される。
【００９７】
より具体的には、式ＩＩＩの化合物は、以下を含む（しかし、これらに限定されない）、種々の癌の処置において有効なものであり得る：膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮細胞癌を含む皮膚癌、を含む癌腫：
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽性白血病、Ｂ細胞性リンパ腫、Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系統の造血性腫瘍；
急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異型性症候群、ならびに前骨髄球性白血病を含む、骨髄系統の造血性腫瘍；
繊維肉腫および横紋筋肉腫を含む、間葉起源の腫瘍；
星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍；ならびに
黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、ケラトアカントーマ（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞癌、およびカポジ肉腫を含む、他の腫瘍。
【００９８】
一般に細胞増殖の調節におけるＣＤＫの重要な役割に起因して、インヒビターは、可逆的な細胞増殖抑制剤として作用し得、これは、異常な細胞増殖（例えば、良性前立腺肥大、家族性腺腫性ポリポーシス）、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成または血管手術直後の再狭窄、肥大性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、内毒素性ショック、および真菌感染症を特徴とする任意の疾患プロセスの処置において有用であり得る。
【００９９】
式ＩＩＩの化合物はまた、ＣＤＫ５が、τタンパク質のリン酸化に関係しているという近年の発見により示されるように、アルツハイマー病の処置において有効であり得る（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，（１９９５）１１７，７４１−７４９）。
【０１００】
式ＩＩＩの化合物は、アポトーシスを誘導、または阻害し得る。アポトーシス反応は、種々のヒト疾患において、異常なものであり得る。アポトーシスの調節因子としての式ＩＩＩの化合物は、以下の処置に有効である：癌（本明細書中上述の型を含むが、これらに限定されない）、ウイルス感染（ヘルペスウイルス（ｈｅｒｐｅｖｉｒｕｓ）、ポックスウイルス、Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウイルス、シンドビスウイルス、およびアデノウイルスを含むが、これらに限定されない）、ＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳ発症の予防、自己免疫疾患（全身性の狼瘡、エリテマトーデス、自己免疫媒介性糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および真性自己免疫性糖尿病を含むが、これらに限定されない）、神経変性障害（アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連性痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮症および小脳変性症を含むが、これらに限定されない）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞に関連する虚血性障害、脳卒中損傷および再潅流損傷、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘発性肝臓疾患またはアルコール関連性肝臓疾患、血液疾患（慢性的貧血および再生不良性貧血（ａｐｌａｓｔｉｃ ａｎｅｍｉａ）を含むが、これらに限定されない）、筋骨格系の変性疾患（骨粗しょう症および関節炎を含むが、これらに限定されない）、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患ならびに癌性疼痛。
【０１０１】
ＣＤＫのインヒビターとしての、式ＩＩＩの化合物は、細胞のＲＮＡ合成およびＤＮＡ合成のレベルを調節し得る。これらの因子は、そのため、ウイルス感染（ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルス、およびアデノウイルスを含むが、これらに限定されない）の処置において、有用である。
【０１０２】
式ＩＩＩの化合物は、癌の予防的化学療法にまた、有用なものであり得る。予防的化学療法は、変異促進性事象の開始を阻止することによるか、または既に傷害を被ったか、前悪性細胞の進行を阻止するか、もしくは腫瘍再発を阻害するかのいずれかにより、侵襲性癌の発生を阻害するものとして定義される。
【０１０３】
式ＩＩＩの化合物はまた、腫瘍の血管新生および転移を阻害するのに有用なものであり得る。
【０１０４】
式ＩＩＩの化合物はまた、例えば、プロテインキナーゼＣ、ｈｅｒ２、ｒａｆ １、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦレセプター、ＰＤＧＦレセプター、ＩＧＦレセプター、ＰＩ３キナーゼ、ｗｅｅ１キナーゼ、Ｓｒｃ、ＡｂＩのような、他のプロテインキナーゼのインヒビターとして作用し得、そのため、他のプロテインキナーゼに関連する疾患の処置に有効であり得る。
【０１０５】
本発明の別の局面は、哺乳動物に少なくとも一つの治療有効量の式ＩＩＩの化合物か、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、もしくは、溶媒和物を投与することにより、ＣＤＫに関連する疾患または、状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を処置する方法である。
【０１０６】
好ましい投薬量は、式ＩＩＩの化合物の約０．００１〜５００ｍｇ／体重ｋｇ／日である。特に好ましい投薬量は、式ＩＩＩの化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物の約０．０１〜２５ｍｇ／体重ｋｇ／日である。
【０１０７】
本発明の化合物はまた、放射線療法のような一以上の抗癌処置との、および／または以下から選択される、一以上の抗癌剤との併用（同時に投与されるか、または連続的に投与される）において、有用であり得る：細胞増殖抑制剤、細胞傷害性剤（例えば、ＤＮＡ相互作用剤（例えば、シスプラチンまたはドキソルビシン）であるが、これらに限定されない）；タキサン（例えば、タキソテール、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩインヒビター（例えば、エトポシド）；トポイソメラーゼＩインヒビター（例えば、イリノテカン（すなわち、ＣＰＴ−１１）、カンプトスター（ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）、もしくはトポテカン）；チューブリン相互作用剤（例えば、パクリタキセル、ドセタキセルもしくはエポチロン）；ホルモン剤（例えば、タモキシフェン）；チミジル酸シンセターゼインヒビター（例えば、５−フルオロウラシル）；代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｘｔｒｅｘａｔｅ））；アルキル化剤（例えば、テモゾロミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ製のＴＥＭＯＤＡＲＴＭ）、シクロフォスファミド）；ファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター（例えば、ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、もしくはＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ製のＳＣＨ６６３３６）、チピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製のＺａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）もしくはＲ１１５７７７）、Ｌ７７８，１２３（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ製のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）、ＢＭＳ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ製のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）；シグナル伝達インヒビター（例えば、Ｉｒｅｓｓａ（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅｎｇｌａｎｄ製）、Ｔａｒｃｅｖａ（ＥＧＦＲキナーゼインヒビター）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えば、Ｃ２２５）、ＧＬＥＥＶＥＣＴＭ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ製のＣ−ａｂｌキナーゼインヒビター）；例えば、イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）、Ｐｅｇ−イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）のようなインターフェロン；ホルモン療法の併用；アロマターゼの併用；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、およびゲムシタビンよりなる群。
【０１０８】
他の抗癌剤（抗新生物剤としても知られる）としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン（Ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｎｅ）、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンリン酸塩、オキサリプラチン、ロイコビリン、オキサリプラチン（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ Ｐｈａｒｍａｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｆｒａｎｃｅ製のＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ネイベルベン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、またはヘキサメチルメラミンを含むが、これらに限定されない。
【０１０９】
一定用量として処方された場合、このような併用製品は、本明細書中に記載される投薬量範囲内において、本発明の化合物を使用し、そしてその投薬量範囲内において、他の薬学的活性因子または処置を使用する。例えば、ＣＤＣ２インヒビターであるオロムチンは、アポトーシス誘導において公知の細胞傷害性剤と相乗的に作用することが見出された（Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．（１９９５）１０８，２８９７）。式ＩＩＩの化合物はまた、併用処方物が、不適切である場合、公知の抗癌剤または細胞傷害性剤と共に連続的に投与され得る。本発明は、投与の順序に制限されない；式ＩＩＩの化合物は、公知の抗癌剤または細胞傷害性剤の投与前もしくは投与後のいずれでも投与され得る。例えば、サイクリン依存性キナーゼインヒビターであるフラボピリドールの細胞傷害性活性は、抗癌剤を用いた投与の順序により、影響される（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（１９９７）５７，３３７５）。このような技術は、当業者および主治医の技術の範囲内のものである。
【０１１０】
従って、一つの局面において、本発明は、一定量の少なくとも一つの式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、ならびに一定量の上に列挙された一以上の抗癌処置および抗癌剤を含む、併用を含み、ここで化合物／処置の量は、望ましい治療効果を生じる。
【０１１１】
本発明の化合物の薬理学的特性は、多数の薬理学的アッセイにより確認され得る。後に記載される、例示された薬理学的アッセイは、本発明に従う化合物およびその塩を用いて実施された。
【０１１２】
本発明はまた、式ＩＩＩの少なくとも一つの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および少なくとも一つの薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物に関する。
【０１１３】
本発明により記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性な、薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれであってもよい。固形調製物は、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤を含む。散剤および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から成り得る。適切な固形キャリア（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、またはラクトース）は、当該分野において公知である。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固形の投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアの例および種々の組成物についての製造方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（１９９０）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに、見出され得る。
【０１１４】
液状形態の調製物としては、液剤、懸濁剤、および乳濁剤が挙げられる。例としては、非経口的な注射もしくは、経口用の液剤、懸濁剤および乳濁剤のための甘味料および乳白剤の添加のための記載した水溶液、または水−プロピレングリコール溶液であり得る。液状形態の調製物はまた、経鼻投与のための溶液を含み得る。
【０１１５】
吸入に適切なエアロゾル調製物は、溶液および粉末形状の固体を含み得、これは、不活性の圧縮ガス（例えば、窒素）のような、薬学的に受容可能なキャリアとの併用におけるものであり得る。
【０１１６】
また含まれるものは、使用の直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのために、液状形態の調製物へと変えられることが意図される固形調製物である。このような液体形態は、溶液、懸濁液、および乳濁液を含む。
【０１１７】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能なものであり得る。経皮組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、および／または乳濁剤の形態を取り得、そして、この目的のために当該分野において従来のものであるような、マトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含められ得る。
【０１１８】
本発明の化合物はまた、皮下に送達され得る。
【０１１９】
好ましくはこの化合物は、経口投与される。
【０１２０】
好ましくは、この薬学的調製物は、単位投薬形態におけるものである。このような形態においては、調製物は、活性成分の適切な量、例えば、所望の目的を達成するための有効量を含む、適切な大きさの単位用量へと細分化される。
【０１２１】
調製物の単位用量における活性化合物の量は、特定用途に従って、変化し得るか、または約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇに調整され得る。
【０１２２】
使用される実際の投薬量は、患者の必要要件、および処置される状態の重篤度に従って変化され得る。特定の状況のための適切な投薬量レジメンの決定は、当業者の技術の範囲内のものである。便宜のため、一日の全投薬量は、分割され得、そして必要に応じてその日の間に、分けて投与され得る。
【０１２３】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与量ならびに投与回数は、患者の年齢、状態、および大きさ、ならびに処置される症状の重篤度のような要因を考慮して主治医の判断に従って調節される。経口投与についての代表的な推奨される一日の投薬レジメンは、２回〜４回に分割された用量において、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１２４】
本発明の別の局面は、治療有効量の少なくとも一つの式ＩＩＩの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤を含むキットである。
【０１２５】
本発明のさらに別の局面は、一定量の少なくとも一つの式ＩＩＩの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、ならびに一定量の上記の少なくとも一つの抗癌治療および／または抗癌剤を含むキットであり、ここで二以上の成分の量は、所望される治療効果を生じる。
【０１２６】
本明細書中に開示される発明は、以下の調製物および実施例（開示の範囲を限定すると解釈されるべきではない）により例証される。代替的な機構経路および類似の構造は、当業者に明らかである。
【０１２７】
ＮＭＲデータが示される場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ，１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかで得られた。そして、プロトンの数を伴うＭｅ４Ｓｉに由来するｐｐｍ下降フィールド（ｄｏｗｎ ｆｉｅｌｄ）、多重性、括弧内に示された結合定数（ヘルツ）として報告される。ＬＣ／ＭＳデータが示された場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ−１０Ａ ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ白金Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ ＩＤ；勾配フロー（ｇｒａｄｉｅｎｔ ｆｌｏｗ）：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分−停止、を使用して実施された。保持時間および観測された親イオンを示す。
【０１２８】
以下の溶媒および試薬は、括弧内のその略語として、言及され得る。
【０１２９】
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ；
ジクロロメタン：ＣＨ２Ｃｌ２；
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ；
メタノ−ル：ＭｅＯＨ；
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ；
トリエチルアミン：Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ；
ブトキシカルボニル：ｎ−ＢｏｃまたはＢｏｃ；
核磁気共鳴分光学：ＮＭＲ；
液体クロマトグラフィー質量分析：ＬＣＭＳ；
高分解能質量分析：ＨＲＭＳ；
ミリリットル：ｍＬ；
ミリモル：ｍｍｏｌ；
マイクロリットル：μｌ；
グラム：ｇ；
ミリグラム：ｍｇ；
室温またはｒｔ（周囲）：約２５℃；
Ｎ−ブロモスクシンイミド：ＮＢＳ；
Ｎ−クロロスクシンイミド：ＮＣＳ。
【実施例】
【０１３０】
一般的に、本発明に記載される化合物は、下記の一般経路により調製され得る。ｔ−ブトキシドカリウムおよびギ酸エチルを用いた出発ニトリルの処理（スキーム１）は、中間体エノール２を生じ、これはヒドラジンを用いた処理によって、所望の置換された３−アミノピラゾールを生じる。適切に官能化された５型ケトエステルを用いた３型化合物の縮合は、スキーム３に示すようなピリドン６を生じる。この一般的な経路において使用されるケトエステルは、市販されるものであっても、スキーム２に例示されるように作製され得てもよい。
【０１３１】
（スキーム１）
【０１３２】
【化２５Ａ】
【０１３３】
７型塩化物は、ＰＯＣｌ３を用いたピリドン６の処理により調製され得る。Ｒ２がＨと同じである場合、この位置における置換は、求電性のハロゲン化、アシル化、および種々の他の求電性の芳香族置換により、９型化合物上で可能である。
【０１３４】
（スキーム２）
【０１３５】
【化２６】
【０１３６】
Ｎ７−アミノ官能性の取り込みは、アンモニアを用いた反応による、９型化合物の塩化物の置換により達成され得る（スキーム３）。適切に置換された酸塩化物またはスルホニル塩化物を用いたアシル化は、所望の１０型化合物を生じる。
【０１３７】
（スキーム３）
【０１３８】
【化２７】
【０１３９】
６型化合物においてＲ３がＯＥｔである場合、１２型二塩化物は、スキーム４に概説されるように、容易に調製され得る。７塩化物の選択的な置換は、１３型の化合物を生じ、これは、１４型生成物または対応するスルホンイミドへと容易に変換され得る。
【０１４０】
（スキーム４）
【０１４１】
【化２８】
【０１４２】
（調製実施例１）
【０１４３】
【化２９】
【０１４４】
独国特許ＤＥ１９８３４０４７Ａ１の第１９頁の手順に従った。無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＫＯｔＢｕ（６．１７ｇ、０．０５５ｍｏｌ）溶液に、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中のシクロプロピルアセトニトリル（２．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ）およびギ酸エチル（４．０７ｇ、０．０５５ｍｏｌ）の溶液を滴下した。沈殿物がすぐに形成された。この混合物を１２時間撹拌した。これを減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を用いて、残渣を撹拌した。得られた残渣をデカントし、そしてＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で、残渣からＥｔ２Ｏを除去した。冷Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に残渣を溶解し、１２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを４〜５に調節した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して黄褐色の液体としてアルデヒドを得た。
【０１４５】
（工程Ｂ：）
【０１４６】
【化３０】
【０１４７】
調製実施例１の工程Ａ由来の生成物（２．１２ｇ、０．０１９５ｍｏｌ）、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１．９５ｇ、０．０３９ｍｏｌ）および氷ＣＨ３ＣＯ２Ｈ（１．８ｇ、０．０２９ｍｏｌ）の１．８ｇ（０．０２９ｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた。この混合物を６時間還流させ、そして真空下で、濃縮させた。この残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）でスラリーにし、そしてｐＨを、１Ｎ ＮａＯＨを用いて調整した。有機層を、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、ろう状の橙色固体としての生成物を得た。
【０１４８】
（調製実施例２〜３）
表２のカラム２に示すニトリルに置換する以外は、調製実施例１に示したものと本質的に同一の手順により、表２のカラム３の化合物を、調製した。
【０１４９】
【化３１】
【０１５０】
（調製実施例４）
【０１５１】
【化３２】
【０１５２】
反応を、（Ｏｌｓｅｎ，Ｋ．Ｏ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９８７）５２，４５３１−４５３６）に概説されるように行った。そのため、−６５℃〜−７０℃でＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミドの撹拌溶液に、新たに蒸留した酢酸エチルを滴下した。得られた溶液を、３０分間撹拌し、そして酸塩化物を、ＴＨＦ溶液として加えた。反応混合物を、３０分間、−６５℃〜−７０℃にて撹拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加により、終了した。得られた二相の混合物を周囲温度まで温めた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて希釈し、有機層を回収した。水層を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を合わせ、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して粗製β−ケトエステルを生じた。これを、続く縮合において使用した。
【０１５３】
（調製実施例５〜１０）
表３のカラム２に示す酸塩化物に置換する以外は、調製実施例４に示したものと本質的に同一の手順により、表３のカラム３に示すβ−ケトエステルを調製した：
【０１５４】
【化３３】
【０１５５】
（調製実施例１１）
【０１５６】
【化３４】
【０１５７】
ＴＨＦ中の酸溶液に、Ｅｔ３Ｎを加え、続いて−２０℃〜−３０℃で、イソブチルクロロホルメートを加えた。混合物を−２０〜−３０℃にて３０分間撹拌した後、トリエチルアミンヒドロクロリドを、アルゴン下で濾別し、そして、濾液を、−６５℃〜−７０℃にてＬＤＡ−ＥｔＯＡｃ反応混合物（方法Ａに概説されるように調製した）に加えた。１Ｎ ＨＣｌの添加、続く反応混合物の慣用的な溶解、および溶媒のエバポレーション後、粗製β−ケトエステルを、単離した。この粗製物質を、続く縮合において、使用した。
【０１５８】
（調製実施例１２〜１４）
表４のカラム２に示す酸塩化物で置換する以外は、調製実施例１１に示したものと本質的に同一の手順により、表４のカラム３に示す化合物を調製した：
【０１５９】
【化３５】
【０１６０】
（調製実施例１５）
【０１６１】
【化３６】
【０１６２】
ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中の３−アミノピラゾール（２．０ｇ、２４．０７ｍｍｏｌ）およびエチルベンゾイルアセテート（４．５８ｍＬ、１．１当量）の溶液を、３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷やし、減圧下で濃縮した。得られる固体をＥｔＯＡｃで希釈して濾過して、白色固体（２．０４ｇ、４０％収率）を得た。
【０１６３】
（調製実施例１６〜３７）
表５のカラム２に示されるアミノピラゾールおよび表５のカラム３に示されるエステルに置換する以外は、調製実施例１５に記載した手順と本質的に同一の手順によって、表５のカラム４に示される化合物を調製した：
【０１６４】
【化３７】
【０１６５】
【化３８】
【０１６６】
【化３９】
【０１６７】
【化４０】
【０１６８】
（調製実施例３８）
【０１６９】
【化４１】
【０１７０】
酢酸（５．０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のエチルベンゾイルアセテート（１．７６ｍＬ、１．１当量）および３−アミノ−４−シアノピラゾール（１．０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を、７２時間加熱還流した。得られる溶液を室温まで冷やし、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈した。得られる沈殿物を濾過して、酢酸エチルで洗浄して減圧下で乾燥した（０．４７ｇ、２１％収率）。
【０１７１】
（調製実施例３９）
【０１７２】
【化４２】
【０１７３】
米国特許第３，９０７，７９９号の手順に従った。ナトリウム（２．３ｇ、２当量）を、エタノール（１５０ｍＬ）に少しずつ加えた。ナトリウムが完全に溶解したとき、３−アミノピラゾール（４．２ｇ、０．０５ｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（８．７ｇ、１．１当量）を加えて、得られる溶液を３時間加熱還流した。得られる懸濁液を室温まで冷やし、濾過した。このフィルタケークを水に溶解し、濃ＨＣｌを用いてｐＨを１〜２に調整し、得られる固体を濾過して、水（１００ｍＬ）で洗浄して、減圧下で乾燥して、白色固体（４．７５ｇ、６３％収率）を得た。
【０１７４】
（調製実施例４０〜４１）
表６のカラム２に示される化合物に置換すること以外は、調製実施例９に記載される手順と本質的に同様の手順によって、表６のカラム３に示される化合物を調製する：
【０１７５】
【化４３】
【０１７６】
（調製実施例４２）
【０１７７】
【化４４】
【０１７８】
ＰＯＣｌ３（５ｍＬ）およびピリジン（０．２５ｍＬ）中の調製実施例１５で調製される化合物（１．０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて３日間攪拌した。得られるスラリーをＥｔ２Ｏで希釈して、濾過して、そしてこの固体残渣をＥｔ２Ｏで洗浄した。合わせたＥｔ２Ｏ洗浄物を０℃まで冷却し、氷で処理した。激しい反応が終了したら、得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、分離し、そして水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物を水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色固体（０．８６ｇ、７９％収率）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２３０。
【０１７９】
（調製実施例４３〜６５）
表７のカラム２に示される化合物に置換すること以外は、調製実施例４２に記載される手順と本質的に同様の手順によって、表７のカラム３に示される化合物を調製した：
【０１８０】
【化４５】
【０１８１】
【化４６】
【０１８２】
【化４７】
【０１８３】
【化４８】
【０１８４】
（調製実施例６６）
【０１８５】
【化４９】
【０１８６】
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の調製実施例４２からの化合物（１．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（１．２４ｍＬ、３．０５当量）を添加し、そして得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、そして過剰のＰＯＣｌ３を、氷の添加によってクエンチした。得られた溶液を１Ｎ ＮａＯＨで中和し、Ｈ２Ｏで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ溶液を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（０．９５ｇ、８５％の収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２５８。
【０１８７】
（調製実施例６７）
【０１８８】
【化５０】
【０１８９】
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中のＰＰｈ３（４．０７ｇ、４．０当量）およびＣＢｒ４（２．５７ｇ、２．０当量）の溶液に、調製実施例１６８において調製した化合物（１．０ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で１時間攪拌し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ溶液を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（１．０７ｇ、６７％の収率）。
【０１９０】
（調製実施例６８）
【０１９１】
【化５１】
【０１９２】
ＰＯＣｌ３（６２ｍＬ）を、窒素下５℃まで冷まして、ジメチルアニリン（１１．４ｇ、２．８当量）および調製実施例３９で調製される化合物（４．７５ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃まで温めて、一晩攪拌した。反応混合物を３０℃まで冷まして、ＰＯＣｌ３を減圧下で蒸留した。この残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解して氷に注いだ。１５分攪拌した後、混合物のｐＨを、固体ＮａＨＣＯ３を用いて７〜８に調整した。層を分離させて、有機相を水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過して濃縮した。溶離液として５０：５０のＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン溶液を使用してジメチルアニリンを溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。次いで、溶離液を７５：２５のＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサンに変えて、所望の生成物（４．５８ｇ、７７％収率）を溶出させた。ＭＳ：ＭＨ＋＝１８８。
【０１９３】
（調製実施例６９〜７０）
表８のカラム２に示される化合物に置換すること以外は、調製実施例６８に記載される手順と本質的に同様の手順によって、表８のカラム３に示される化合物を調製する：
【０１９４】
【化５２】
【０１９５】
（調製実施例７１）
【０１９６】
【化５３】
【０１９７】
調製実施例４２で調製される化合物（０．１０ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）溶液を、ＮＢＳ（０．０８５ｇ、１．１当量）で処理した。この反応混合物を室温で１時間攪拌して、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、溶離液として２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（０．１３ｇ、１００％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３０８。
【０１９８】
（調製実施例７２〜９０）
ＮＢＳまたはＮＩＳを用い、そして表９のカラム２に示す化合物に置換する以外は、調製実施例７１に示した手順と本質的に同一の手順により、表９のカラム３に示す化合物を調製する：
【０１９９】
【化５４】
【０２００】
【化５５】
【０２０１】
【化５６】
【０２０２】
【化５７】
【０２０３】
（調製実施例９１）
【０２０４】
【化５８】
【０２０５】
調製実施例７１において調製した化合物（３．０８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（５０ｍＬ、１００．０ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍ ＮＨ３、および３７％水性ＮＨ３（１０．０ｍＬ）を、閉じた圧力容器中で５０℃にて１日間攪拌した。溶媒をエバポレートし、そして粗製生成物を、３：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。淡黄色固体（２．３０ｇ、８０％）が得られた。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝２８９．
（調製実施例９２〜１０１）
表１０のカラム２に示す化合物に置換する以外は、調製実施例９１に示した手順と本質的に同一の手順により、表１０のカラム３に示す化合物を調製する。
【０２０６】
【化５９】
【０２０７】
【化６０】
【０２０８】
【化６１】
【０２０９】
（調製実施例１０２）
【０２１０】
【化６２】
【０２１１】
無水ジオキサン（１０ｍＬ）中の調製実施例９５で調製した化合物（０．５０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．６６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で２５℃にて攪拌し、次いでＢｏｃ２Ｏ（１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃にて２０時間攪拌する。この反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）中に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒をエバポレートする。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得る。
【０２１２】
（調製実施例１０３〜１０６）
表１１のカラム２に示す化合物に置換する以外は、調製実施例１０２に示した手順と本質的に同一の手順により、表１１のカラム３に示す化合物を調製する。
【０２１３】
【化６３】
【０２１４】
（調製実施例１０７）
【０２１５】
【化６４】
【０２１６】
無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の調製実施例１０２で調製した化合物（１．００ｍｍｏｌ）、トリエチル（トリフルオロメチル）シラン（３．６０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（３．６０ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（４．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、閉じた圧力容器中で８０℃にて７２時間攪拌する。ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）を添加し、そして混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過する。溶媒をエバポレートし、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得る。
【０２１７】
（調製実施例１０８〜１０９）
表１２のカラム２に示す化合物に置換する以外は、調製実施例１０７に示した手順と本質的に同一の手順により、表１２のカラム３に示す化合物を調製する。
【０２１８】
【化６５】
【０２１９】
（調製実施例１１０）
【０２２０】
【化６６】
【０２２１】
−７８℃のＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の調製実施例１０６で調製した化合物（０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃のｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．１６Ｍ、５．０当量）を添加する。反応混合物を−７８℃にて２時間攪拌し、Ｈ２Ｏでクエンチし、室温まで温め、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮する。粗製生成物を分取ＴＬＣによって精製して、所望の生成物を得る。
【０２２２】
（調製実施例１１１）
【０２２３】
【化６７】
【０２２４】
ＴＦＡを０℃にてＮ２下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２中の調製実施例１０７で調製した化合物の攪拌溶液に添加する。この混合物を０℃にて１０分間攪拌し、次いで２５℃にて２時間攪拌する。これを１０％水性Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過する。溶媒をエバポレートし、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得る。
【０２２５】
（調製実施例１１２〜１１４）
表１３のカラム２に示す化合物に置換する以外は、実施例に示した手順と本質的に同一の手順により、表１３のカラム３に示す化合物を調製する。
【０２２６】
【化６８】
【０２２７】
（実施例１）
【０２２８】
【化６９】
【０２２９】
調製実施例９２からの生成物（１．０当量）、イソニコチノイルクロリドヒドロクロリド（１．１当量）およびピリジン（２．５当量）をＣＨ２Ｃｌ２中で２４時間攪拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０２３０】
（実施例２〜１１）
表１４のカラム２に示す化合物に置換する以外は、実施例１に示した手順と本質的に同一の手順により、表１４のカラム３に示す化合物を調製する。
【０２３１】
【化７０】
【０２３２】
【化７１】
【０２３３】
【化７２】
【０２３４】
（実施例１２）
【０２３５】
【化７３】
【０２３６】
調製実施例１０７からの生成物（１．０当量）、４−ピリジルスルホニルクロリドヒドロクロリド（１．１当量）およびピリジン（２．５当量）をＣＨ２Ｃｌ２中で２４時間攪拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０２３７】
（実施例１３〜２２）
表１５のカラム２に示す化合物に置換する以外は、実施例１２に示した手順と本質的に同一の手順により、表１５のカラム３に示す化合物を調製する：
【０２３８】
【化７４】
【０２３９】
【化７５】
【０２４０】
【化７６】
【０２４１】
（実施例２３）
【０２４２】
【化７７】
【０２４３】
（工程Ａ）
室温のジオキサン／ＤＩＰＥＡ（２．５／１．０）中の実施例６ で調製した化合物の溶液に、シクロペンチルアミン（１．２当量）を滴下する。得られた溶液を還流しながら１６時間加熱し、室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮する。粗製物質を分取薄層クロマトグラフィー（８×１０００μＭ）によって精製する。
【０２４４】
（工程Ｂ）
室温のＣＨ２Ｃｌ２中の実施例２３の工程Ａで調製した化合物の溶液に、ＴＦＡ（５当量）を滴下する。得られた溶液を室温にて１８時間攪拌し、そして減圧下で濃縮する。粗製物質をＣＨ２Ｃｌ２中に再溶解し、そして有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×２ｍＬ）およびブライン（１×２ｍＬ）で連続的に洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして減圧下で濃縮する。粗製物質を分取薄層クロマトグラフィー（８×１０００μＭ）によって精製する。
【０２４５】
（実施例２４〜３３）
表１６のカラム２の塩化物に示す化合物に置換する以外は、実施例２３に示した手順と本質的に同一の手順により、表１６のカラム３に示す化合物を調製する。
【０２４６】
【化７８】
【０２４７】
【化７９】
【０２４８】
【化８０】
【０２４９】
（実施例３４）
【０２５０】
【化８１】
【０２５１】
無水アセトニトリル中の実施例１０で調製した化合物の溶液に、ＴＭＳＩ（４当量）を室温にて滴下する。１０分後、アセトニトリルを減圧下で除去する。得られた黄色泡状体を２Ｎ ＨＣｌ溶液（７ｍＬ）で処理し、次いで直ちにＥｔ２Ｏ（５×）で洗浄する。水性物のｐＨ を５０％ＮａＯＨ（ａｑ）によって１０に調整し、そして生成物をＮａＣｌ（ｓ）でのこの溶液の飽和、続いてＣＨ２Ｃｌ２（５×）での抽出によって単離して、所望の生成物を得る。
【０２５２】
（実施例３５〜３７）
表１７のカラム２に示す化合物に置換する以外は、実施例３４に示した手順と本質的に同一の手順により、表１７のカラム３に示す化合物を調製した。
【０２５３】
【化８２】
【０２５４】
（アッセイ）
本発明の化合物についてのアッセイを、以下の通りに実施し得る。
【０２５５】
（バキュロウイルス構築）：サイクリンＥを、アミノ末端に５ヒスチジン残基を加えて、ＰＣＲによりｐＶＬ１３９３（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）にクローン化して、ニッケル樹脂上での精製を可能にする。発現するタンパク質は、約４５ｋＤａである。ＣＤＫ２を、カルボキシ末端に赤血球凝集素エピトープタグ（ＹＤＶＰＤＹＡＳ）を加えて、ＰＣＲによりｐＶＬ１３９３にクローン化する。発現するタンパク質は、約３４ｋＤａの大きさである。
【０２５６】
（酵素産生）：サイクリンＥおよびＣＤＫ２を発現する組換えバキュロウイルスを、等しい感染多重度（ＭＯＩ＝５）で４８時間、ＳＦ９細胞に共感染させる。細胞を、１０００ＲＰＭで１０分間の遠心分離により集めて、次いで、このペレットを、３０分間、ペレット容積の５倍量の溶解緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ ＮＰ ４０、１ｍＭ ＤＴＴおよびプロテアーゼインヒビター（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＧｍｂＨ，Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を含む）に、氷上で溶解させる。溶解産物を１５０００ＰＲＭで１０分間遠沈させて、この上清を保持する。（１リットルのＳＦ９細胞につき）５ｍＬのニッケルビーズを、溶解緩衝液（Ｑｉａｇｅｎ ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙ）中で３回洗浄する。バキュロウイルス上清にイミダゾールを加えて２０ｍＭの最終濃度にして、次いで、ニッケルビーズを用いて４５分間４℃にてインキュベートする。タンパク質を、２５０ｍＭイミダゾールを含む溶解緩衝液で溶出させる。溶出物を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０、１ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭ
ＭｇＣｌ２、１００μＭオルトバナジン酸ナトリウムおよび２０％グリセロールを含む２Ｌのキナーゼ緩衝液中で一晩透析する。酵素を、アリコートに分けて−７０℃で保存する。
【０２５７】
（インビトロでのキナーゼアッセイ）：サイクリンＥ／ＣＤＫ２キナーゼアッセイを、低タンパク質結合９６−ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）において行なう。酵素を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴおよび０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウムを含むキナーゼ緩衝液中に希釈して５０μｇ／ｍｌの最終濃度にする。これらの反応で使用される基質は、ヒストンＨ１由来のビオチン化ペプチド（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ製）である。この基質を氷上で解凍して、キナーゼ緩衝液中で２μＭになるように希釈する。化合物を１０％ＤＭＳＯに希釈して、所望の濃度にする。各キナーゼ反応について、２０μｌの５０μｇ／ｍｌ酵素溶液（１μｇの酵素）および２０μｌの２μＭ基質溶液を混合して、次いで、試験するために、各ウェルにおいて、１０μｌの希釈された化合物と混ぜ合わせる。このキナーゼ反応を、５０μｌの２μＭ ＡＴＰおよび０．１μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ製）の添加によって開始する。この反応を、１時間室温にて行なう。反応を、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１ｍＭ ＡＴＰ、５ｍＭ ＥＤＴＡおよび５ｍｇ／ｍｌストレプトアビジンコーティングＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ製）を含む２００μｌの停止緩衝液を、１５分間にわたって加えることにより停止させる。次いで、このＳＰＡビーズを、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、９６ウェルＧＦ／Ｂフィルタプレート（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）上に捕獲する。このビーズを２Ｍ ＮａＣｌを用いて２回、次いで、１％リン酸を含む２Ｍ ＮａＣｌで２回洗浄することによって、非特異的シグナルを除去する。次いで、放射性シグナルを、トップカウント９６ウェル液体シンチレーション計数器（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ製）を用いて測定する。
【０２５８】
（ＩＣ５０決定）：用量−応答曲線を、各２連で、阻害化合物の８ポイント段階希釈から作成される阻害データからプロットする。化合物の濃度を、キナーゼ活性％に対してプロットして、未処理サンプルのＣＰＭにより除算した処理されたサンプルのＣＰＭによって計算する。次いで、ＩＣ５０値を得るために、用量−応答曲線を、標準Ｓ字曲線に当てはめて、ＩＣ５０値を非曲線回帰分析によって誘導する。
【０２５９】
本発明を、上記の特定の実施形態に関して記載しているが、その多くの代替物、改変体、それらの他のバリエーションは、当業者に明らかである。全てのそのような代替物、改変体、およびバリエーションは、本発明の精神および範囲内に含まれることが意図される。
【０２６０】
本発明はまた、以下の項目を提供する。
（項目１）
構造式：
【化１】
によって表される化合物であって、ここで、
Ｑは、−Ｓ（Ｏ２）−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、置換されていなくても、または一つ以上の部分で必要に応じて独立して置換されていてもよく、該部分は、同じであっても、または異なっていてもよく、該各部分は、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、アルキル、アリールおよびＯＣＦ３からなる群より独立して選択され；
Ｒ２は、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６；同じであっても異なっていてもよい１〜６個のＲ９基で置換された、アルキニル、ヘテロアリール、ＣＦ３、ヘテロシクリル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、アルキルからなる群より選択され、Ｒ９は、以下：
【化２】
に示すＲ９の列挙から独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル、
【化３】
からなる群より選択され、ここで、Ｒ３についての該アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル、ならびに構造をＲ３について直前に示すヘテロシクリル部分の各々は、置換されていなくても、または一つ以上の部分で必要に応じて独立して置換されていてもよく、該部分は、同じであっても、または異なっていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、置換されていなくても、または一つ以上の部分で必要に応じて独立して置換されていてもよく、該部分は、同じであっても、または異なっていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、置換されていなくても、または一つ以上の部分で必要に応じて独立して置換されていてもよく、該部分は、同じであっても、または異なっていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群より独立して選択されるか；
または、必要に応じて、（ｉ）該部分−ＮＲ５Ｒ１０中のＲ５およびＲ１０、もしくは、（ｉｉ）該部分−ＮＲ５Ｒ６中のＲ５およびＲ６は、一緒に結合して、シクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分を形成してもよく、該シクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分のそれぞれは、置換されていないか、または、必要に応じて独立して一つ以上のＲ９基で置換されており；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアリールアルキルのそれぞれは、置換されていなくても、または一つ以上の部分で必要に応じて独立して置換されていてもよく、該部分は、同じであっても、または異なっていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ８は、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ９は、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より選択され；
ｍは０〜４であって；そして、
ｎは１〜４である、
化合物。
（項目２）
項目１に記載の化合物であって、Ｒが、フェニル、ナフチル、２−ピリジル、４−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル−Ｎ−オキシド、３−ピリジル−Ｎ−オキシド、１，３−チアゾール−２−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−３−イルおよびピリダジン−３−イルからなる群より独立して選択され、
Ｒ２が、ＣＦ３、ＣＮ、シクロアルキル、−ＯＲ６、−ＣＨ２ＯＲ６またはヘテロアリールであり；
Ｒ３が、Ｈ、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、またはハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、低級アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択される一つ以上の部分で置換されたアリール、ヘテロシクリル、またはハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択される一つ以上の部分で置換されたヘテロアリール、
【化４】
であり；
Ｒ４が、Ｈ、ハロまたは低級アルキルであり；
Ｒ５が、Ｈまたは低級アルキルであり；
ｍが、０〜２であり；そして、
ｎが、１または２である、
化合物。
（項目３）
Ｒが、フェニル、２−ピリジル、４−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル−Ｎ−オキシド、３−ピリジル−Ｎ−オキシド、１，３−チアゾール−２−イルおよびピリミジン−５−イルからなる群より選択される、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ２が、ＣＦ３、ＣＮ、シクロアルキル、−ＯＲ６、−ＣＨ２ＯＲ６またはヘテロアリールである、項目２に記載の化合物。
（項目５）
項目２に記載の化合物であって、Ｒ３が、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４もしくはアリールまたは
【化５】
であり、該アルキルおよびアリールが、置換されていないか、または一つ以上の部分で必要に応じて独立して置換されており、該部分は、同じであっても、または異なっていてもよく、各部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、低級アルキル、メトキシおよびＣＮからなる群より独立して選択される、化合物。
（項目６）
Ｒ４がＨである、項目２に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ５がＨである、項目２に記載の化合物。
（項目８）
ｍが０である、項目２に記載の化合物。
（項目９）
Ｒが２−ピリジルである、項目２に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒが３−ピリジルである、項目２に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒが４−ピリジルである、項目２に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒが、４−ピリジルのＮ−オキシドまたは３−ピリジルのＮ−オキシドである、項目２に記載の化合物。
（項目１３）
前記Ｒ２がＣＦ３である、項目４に記載の化合物。
（項目１４）
前記Ｒ２がＣＮである、項目４に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ２がシクロアルキルである、項目４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ２が−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＣＨ３である、項目４に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ２が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、項目１５に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ２がヘテロアリールである、項目４に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ３が低級アルキルまたは低級アリールである、項目２に記載の化合物。
（項目２０）
前記低級アルキルが、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ３が、ｔ−ブチルである、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ３が、Ｃｌ、置換されていないフェニル、またはＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群より選択される１以上の部分で置換されたフェニル、ヘテロアリール、
【化６】
である、項目２に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ３が、
【化７】
である、項目１５に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ８が（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３であって、ｎが１または２である、項目１７に記載の化合物。
（項目２５）
前記ヘテロアリールが、フラニルである、項目２２に記載の化合物。
（項目２６）
化合物または薬学的に受容可能なこれらの塩もしくはこれらの溶媒和物であって、該化合物は、以下：
【化８】
【化９】
【化１０】
からなる群より選択される、化合物または薬学的に受容可能なこれらの塩もしくはこれらの溶媒和物。
（項目２７）
化合物または薬学的に受容可能なこれらの塩もしくはこれらの溶媒和物であって、式：
【化１１】
【化１２】
の化合物または薬学的に受容可能なこれらの塩もしくはこれらの溶媒和物。
（項目２８）
一つ以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害する方法であって、このような阻害の必要な患者に項目１に記載の少なくとも一つの化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
（項目２９）
サイクリン依存性キナーゼと関連する一つ以上の疾患を処置する方法であって、このような処置の必要な患者に項目１に記載の少なくとも一つの化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
（項目３０）
前記サイクリン依存性キナーゼがＣＤＫ２である、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記疾患が、以下：
膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮癌を含めた皮膚癌；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫；
急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ならびに前骨髄球性白血病；
線維肉腫、横紋筋肉腫；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン腫；
黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫からなる群より選択される、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
サイクリン依存性キナーゼと関連する一つ以上の疾患を処置する方法であって、該方法は、このような処置の必要な哺乳動物に、
一定量の第一の化合物であって、該第一化合物が、項目１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはこれらの溶媒和物である、化合物；および
一定量の少なくとも一つの第二の化合物であって、該第二化合物が抗癌剤である、化合物；
を投与する工程を包含し、
該第一化合物の量および該第二化合物の量は、治療効果を生じる量である、方法。
（項目３３）
放射線療法をさらに包含する、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、ＣＰＴ−１１、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、５ＦＵ、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベク、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、オキサリプラチン、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｉｒｉｎ）、ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトーテン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、または、ヘキサメチルメラミンからなる群より選択される、項目３２に記載の方法。
（項目３５）
治療有効量の項目１に記載の少なくとも一つの化合物を、少なくとも一つの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する、薬学的組成物。
（項目３６）
項目３５に記載の薬学的組成物であって、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、ＣＰＴ−１１、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、５ＦＵ、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベク、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトーテン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、または、ヘキサメチルメラミンからなる群より選択される一種以上の抗癌剤をさらに含有する、薬学的組成物。
（項目３７）
単離され、そして精製された形態である、項目１に記載の化合物。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書中に記載の発明。
【請求項１】
本明細書中に記載の発明。
【公開番号】特開２０１０−１６８４０６（Ｐ２０１０−１６８４０６Ａ）
【公開日】平成２２年８月５日（２０１０．８．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１１２６９５（Ｐ２０１０−１１２６９５）
【出願日】平成２２年５月１４日（２０１０．５．１４）
【分割の表示】特願２００４−５３４４５９（Ｐ２００４−５３４４５９）の分割
【原出願日】平成１５年９月３日（２００３．９．３）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【出願人】（５０４０２３９３６）ファーマコピア インコーポレーテッド (6)
【氏名又は名称原語表記】Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ， Ｉｎｃ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年８月５日（２０１０．８．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月１４日（２０１０．５．１４）
【分割の表示】特願２００４−５３４４５９（Ｐ２００４−５３４４５９）の分割
【原出願日】平成１５年９月３日（２００３．９．３）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【出願人】（５０４０２３９３６）ファーマコピア インコーポレーテッド (6)
【氏名又は名称原語表記】Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ， Ｉｎｃ
【Ｆターム（参考）】
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