本発明は、樹状細胞のような抗原提示細胞中のサイトカインシグナル伝達調節物質による抗原提示の調節に関する。本発明は、ＳＯＣＳ（ＳＯＣＳ１〜７、ＣＩＳ）、ＳＨＰ（ＳＨＰ−１およびＳＨＰ−２）若しくはＰＩＡＳ（ＰＩＡＳ１、ＰＩＡＳ３、ＰＩＡＳｘおよびＰＩＡＳｙ）のようなサイトカインシグナル伝達調節物質の調節による抗原提示の調節方法を提供する。本発明は、抗原提示がサイトカインシグナル伝達調節物質の調節により高められるワクチンおよび治療法を提供する。本発明はまた、自己腫瘍抗原の提示に頼る腫瘍のワクチン接種方法における自己寛容を破壊するための機構も提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
免疫細胞の免疫能を高めるための組成物であって、サイトカインシグナル伝達のサプレッサー（ＳＯＣＳ）、ＳＨ２含有ホスファターゼ（ＳＨＰ）若しくは活性化型ＳＴＡＴのタンパク質インヒビター（ＰＩＡＳ）のいずれか１種若しくはそれ以上のインヒビターを含んでなり、前記インヒビターが前記細胞中での負の調節経路を妨害する、上記組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物であって、前記インヒビターが、小分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ミクロＲＮＡ、アンチセンス核酸、リボザイム、トランスドミナントネガティブ変異体をコードする発現ベクター、細胞内抗体、ペプチドおよび小分子よりなる群から選択される、上記組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の組成物であって、前記インヒビターがｓｉＲＮＡである、上記組成物。
【請求項４】
請求項３に記載の組成物であって、前記ｓｉＲＮＡが、二本鎖オリゴヌクレオチド、一本鎖オリゴヌクレオチドおよびポリヌクレオチドよりなる群から選択される、上記組成物。
【請求項５】
請求項３に記載の組成物であって、前記ｓｉＲＮＡが化学的に合成される、上記組成物。
【請求項６】
生理学的に許容できる担体をさらに含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
請求項６に記載の組成物であって、前記生理学的に許容できる担体がリポソームである、上記組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の組成物であって、前記インヒビターが、発現ベクターにクローン化された単離されたポリヌクレオチドによりコードされる、上記組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の組成物であって、前記発現ベクターが、プラスミドＤＮＡ、ウイルスベクター、細菌ベクターおよび哺乳動物ベクターよりなる群から選択される、上記組成物。
【請求項１０】
請求項８に記載の組成物であって、前記発現ベクターが、前記単離されたポリヌクレオチドの宿主細胞のゲノム中への組込みを助長する組込みシグナル配列をさらに含んでなる、上記組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の組成物であって、前記ＳＯＣＳが、ＳＯＣＳ１、ＳＯＣＳ２、ＳＯＣＳ３、ＳＯＣＳ４、ＳＯＣＳ５、ＳＯＣＳ６、ＳＯＣＳ７、およびサイトカインで誘導可能なＳＨ２ドメイン含有タンパク質（ＣＩＳ）よりなる群から選択される、上記組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の組成物であって、前記ＳＨＰがＳＨＰ−１およびＳＨＰ−２よりなる群から選択される、上記組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の組成物であって、前記ＰＩＡＳが、ＰＩＡＳ１、ＰＩＡＳ３、ＰＩＡＳｘおよびＰＩＡＳｙよりなる群から選択される、上記組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の組成物であって、最低１個のエピトープを有する抗原をさらに含んでなり、前記エピトープが哺乳動物において免疫応答を導き出すことが可能である、上記組成物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の組成物であって、前記抗原が発現ベクターにより発現される、上記組成物。
【請求項１６】
請求項１４に記載の組成物であって、前記抗原が単離されたポリペプチドである、上記組成物。
【請求項１７】
請求項１４に記載の組成物であって、前記最低１個のエピトープが哺乳動物においてＣＤ４＋ Ｔ細胞応答を誘導する、上記組成物。
【請求項１８】
請求項１４に記載の組成物であって、前記最低１個のエピトープが哺乳動物においてＣＤ８＋ Ｔ細胞応答を誘導する、上記組成物。
【請求項１９】
請求項１４に記載の組成物であって、前記最低１個のエピトープが哺乳動物においてＢ細胞応答を誘導する、上記組成物。
【請求項２０】
請求項１４に記載の組成物であって、前記抗原が疾患と関連する、上記組成物。
【請求項２１】
請求項２０に記載の組成物であって、前記疾患が、感染性疾患、癌および自己免疫疾患よりなる群から選択される、上記組成物。
【請求項２２】
請求項２０に記載の組成物であって、前記抗原が感染性疾患と関連する、上記組成物。
【請求項２３】
請求項２２に記載の組成物であって、前記感染性疾患が、ウイルス、細菌、真菌および原生動物よりなる群から選択される病原性微生物により引き起こされる、上記組成物。
【請求項２４】
請求項１４に記載の組成物であって、前記抗原がウイルス遺伝子によりコードされる、上記組成物。
【請求項２５】
請求項２４に記載の組成物であって、前記ウイルス遺伝子が、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、パピローマウイルスおよびヘルペスウイルスよりなる群から選択されるウイルス由来である、上記組成物。
【請求項２６】
請求項２４に記載の組成物であって、前記抗原が、Ｂ型肝炎ウイルスｅ抗原遺伝子、Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原遺伝子、およびＢ型肝炎ウイルスコア抗原遺伝子よりなる群から選択されるウイルス遺伝子によりコードされる、上記組成物。
【請求項２７】
請求項２４に記載の組成物であって、前記抗原が、ヒト免疫不全ウイルスのＥｎｖ ｇｐ１６０遺伝子、Ｇａｇ遺伝子、Ｐｏｌ遺伝子、Ｒｅｖ遺伝子、Ｔａｔ遺伝子、Ｖｉｆ遺伝子およびＮｅｆ遺伝子よりなる群から選択されるウイルス遺伝子によりコードされる、上記組成物。
【請求項２８】
請求項２４に記載の組成物であって、前記抗原が、パピローマウイルスＥ７遺伝子およびパピローマウイルスＥ６よりなる群から選択されるウイルス遺伝子によりコードされる、上記組成物。
【請求項２９】
請求項２５に記載の組成物であって、前記抗原が、単純疱疹ウイルス１型、単純疱疹ウイルス２型、エプスタイン−バーウイルス、サイトメガロウイルス、ヒトヘルペスウイルス６、ヒトヘルペスウイルス７およびヒトヘルペスウイルス８よりなる群から選択されるヘルペスウイルス由来のウイルス遺伝子によりコードされる、上記組成物。
【請求項３０】
請求項２１に記載の組成物であって、前記癌が、乳癌、子宮頚癌、黒色腫、腎癌および前立腺癌よりなる群から選択される、上記組成物。
【請求項３１】
請求項１４に記載の組成物であって、前記抗原が過剰発現される腫瘍関連抗原、精巣腫瘍抗原、変異した腫瘍関連抗原、分化腫瘍関連抗原チロシナーゼ、ＭＡＲＴ、ｔｒｐ、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−３、ｇｐ１００、ＨＥＲ−２、ＲａｓおよびＰＳＡよりなる群から選択される腫瘍関連抗原である、上記組成物。
【請求項３２】
請求項３１に記載の組成物であって、前記腫瘍関連抗原が、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ＣＡＳＰ、ＣＤＫ、Ｒａｓ、ｐ５３、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ、ＣＥＡ、ＭＵＣ、ＴＷ１、ＰＡＰ、スルビビン、テロメラーゼ、ＥＧＦＲ、ＰＳＭＡ、ＰＳＡ、ＰＳＣＡ、チロシナーゼ、ＭＡＲＴ、ＴＲＰ、ｇｐ１００、ＭＡＲＴ、ＭＡＧＥ、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＬＡＧＥ／ＮＹ−ＥＳＯ、ＲＡＧＥ、ＳＳＸ−２、ＣＤ１９およびＣＤ２０よりなる群から選択される、上記組成物。
【請求項３３】
請求項２０に記載の組成物であって、前記疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬およびクローン病よりなる群から選択される、上記組成物。
【請求項３４】
サイトカイン若しくはＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストをさらに含んでなる、請求項１４に記載の組成物。
【請求項３５】
請求項３４に記載の組成物であって、前記サイトカイン若しくはＴＬＲアゴニストが発現ベクターにより発現される、上記組成物。
【請求項３６】
請求項３４に記載の組成物であって、前記ＴＬＲアゴニストが単離されたポリペプチドである、上記組成物。
【請求項３７】
請求項３４に記載の組成物であって、前記サイトカインが単離されたポリペプチドである、上記組成物。
【請求項３８】
請求項３４に記載の組成物であって、前記サイトカインが、ＩＬ−１２、ＴＮＦα、ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮγ、ＩＬ−７、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１およびＩＬ−２３よりなる群から選択される、上記組成物。
【請求項３９】
請求項１に記載の組成物であって、さらに、前記インヒビターがヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）シグナル伝達の阻害を抑制する、上記組成物。
【請求項４０】
請求項１に記載の組成物であって、さらに、前記インヒビターがＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）シグナル伝達の阻害を抑制する、上記組成物。
【請求項４１】
請求項１に記載の組成物であって、さらに、前記インヒビターがＮＦ−κＢシグナル伝達の阻害を抑制する、上記組成物。
【請求項４２】
請求項１に記載の組成物であって、さらに、前記インヒビターが抗原受容体シグナル伝達の阻害を抑制する、上記組成物。
【請求項４３】
細胞の免疫能を高めるための組成物であって、インヒビターをコードする第一のポリヌクレオチド（前記インヒビターは前記細胞中でのサイトカインシグナル伝達の調節物質を阻害するものである）、および最低１個のエピトープを有する抗原をコードする第二のポ
リヌクレオチド（前記最低１個のエピトープが哺乳動物における免疫応答を誘導するものである）を含んでなるベクターを含んでなる、上記組成物。
【請求項４４】
請求項４３に記載の組成物であって、前記サイトカインシグナル伝達調節物質が、ＳＯＣＳ（ＳＯＣＳ１〜７、ＣＩＳ）、ＳＨＰ（ＳＨＰ−１およびＳＨＰ−２）ならびにＰＩＡＳ（ＰＩＡＳ１、ＰＩＡＳ３、ＰＩＡＳｘおよびＰＩＡＳｙ）よりなる群から選択される、上記組成物。
【請求項４５】
請求項４３に記載の組成物であって、前記インヒビターが、小分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ミクロＲＮＡ、アンチセンス核酸、リボザイム、トランスドミナントネガティブ変異体をコードする発現ベクター、細胞内抗体、ペプチドおよび小分子よりなる群から選択される、上記組成物。
【請求項４６】
請求項４３に記載の組成物であって、前記ベクターが、プラスミドＤＮＡ、ウイルスベクター、細菌ベクターおよび哺乳動物ベクターよりなる群から選択される、上記組成物。
【請求項４７】
細胞の免疫能を高めるための組成物であって、インヒビターをコードする第一のポリヌクレオチド（前記インヒビターは前記細胞中でのサイトカインシグナル伝達の調節物質を阻害するものである）、およびサイトカイン若しくはＴＬＲアゴニストをコードする第二のポリヌクレオチドを含んでなるベクターを含んでなる、上記組成物。
【請求項４８】
請求項４７に記載の組成物であって、サイトカインをコードする前記第二のポリヌクレオチドが、ＩＬ−１２、ＴＮＦα、ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮγ、ＩＬ−７、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１およびＩＬ−２３よりなる群から選択される、上記組成物。
【請求項４９】
サイトカインシグナル伝達調節物質のインヒビターを含んでなる細胞。
【請求項５０】
請求項４９に記載の細胞であって、前記サイトカインシグナル伝達調節物質が、ＳＯＣＳ（ＳＯＣＳ１〜７、ＣＩＳ）、ＳＨＰ（ＳＨＰ−１およびＳＨＰ−２）ならびにＰＩＡＳ（ＰＩＡＳ１、ＰＩＡＳ３、ＰＩＡＳｘおよびＰＩＡＳｙ）よりなる群から選択される、上記細胞。
【請求項５１】
請求項４９に記載の細胞であって、前記インヒビターが、小分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ミクロＲＮＡ、アンチセンス核酸、リボザイム、トランスドミナントネガティブ変異体をコードする発現ベクター、細胞内抗体、ペプチドおよび小分子よりなる群から選択される、上記細胞。
【請求項５２】
請求項４９に記載の細胞であって、細胞が、ＡＰＣ、樹状細胞、単球／マクロファージ、Ｔ細胞およびＢ細胞よりなる群から選択される免疫細胞である、上記細胞。
【請求項５３】
請求項５２に記載の細胞であって、Ｔ細胞が、細胞傷害性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞および制御性Ｔ細胞である、上記細胞。
【請求項５４】
最低１個のエピトープを有する抗原をさらに含んでなり、前記エピトープが哺乳動物において免疫応答を導き出すことが可能である、請求項４９に記載の細胞。
【請求項５５】
サイトカインをコードするポリヌクレオチドを含んでなる発現ベクターをさらに含んでなる、請求項４９に記載の細胞。
【請求項５６】
サイレンスした（ｓｉｌｅｎｃｅｄ）細胞の生成方法であって、サイトカインシグナル伝達調節物質のインヒビターと細胞を接触させることを含んでなる、上記方法。
【請求項５７】
請求項５６に記載の方法であって、前記サイトカインシグナル伝達調節物質が、ＳＯＣＳ（ＳＯＣＳ１〜７、ＣＩＳ）、ＳＨＰ（ＳＨＰ−１およびＳＨＰ−２）ならびにＰＩＡＳ（ＰＩＡＳ１、ＰＩＡＳ３、ＰＩＡＳｘおよびＰＩＡＳｙ）よりなる群から選択される、上記方法。
【請求項５８】
請求項５６に記載の方法であって、前記インヒビターが、小分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ミクロＲＮＡ、アンチセンス核酸、リボザイム、トランスドミナントネガティブ変異体をコードする発現ベクター、細胞内抗体、ペプチドおよび小分子よりなる群から選択される、上記方法。
【請求項５９】
サイレンスかつパルスした細胞の生成方法であって、サイトカインシグナル伝達調節物質のインヒビターと細胞を接触させること、およびさらに最低１個のエピトープを有する抗原と前記細胞を接触させることを含んでなり、前記エピトープが哺乳動物において免疫応答を導き出すことが可能である、上記方法。
【請求項６０】
請求項５９に記載の方法であって、前記サイトカインシグナル伝達調節物質が、ＳＯＣＳ（ＳＯＣＳ１〜７、ＣＩＳ）、ＳＨＰ（ＳＨＰ−１およびＳＨＰ−２）ならびにＰＩＡＳ（ＰＩＡＳ１、ＰＩＡＳ３、ＰＩＡＳｘおよびＰＩＡＳｙ）よりなる群から選択される、上記方法。
【請求項６１】
請求項５９に記載の方法であって、前記インヒビターが、小分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ミクロＲＮＡ、アンチセンス核酸、リボザイム、トランスドミナントネガティブ変異体をコードする発現ベクター、細胞内抗体、ペプチドおよび小分子よりなる群から選択される、上記方法。
【請求項６２】
哺乳動物において免疫応答を導き出す方法であって、サイトカインシグナル伝達調節物質のインヒビターを含んでなる組成物をそれの必要な哺乳動物に投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項６３】
請求項６２に記載の方法であって、前記サイトカインシグナル伝達調節物質が、ＳＯＣＳ（ＳＯＣＳ１〜７、ＣＩＳ）、ＳＨＰ（ＳＨＰ−１およびＳＨＰ−２）ならびにＰＩＡＳ（ＰＩＡＳ１、ＰＩＡＳ３、ＰＩＡＳｘおよびＰＩＡＳｙ）よりなる群から選択される、上記方法。
【請求項６４】
請求項６２に記載の方法であって、前記インヒビターが、小分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ミクロＲＮＡ、アンチセンス核酸、リボザイム、トランスドミナントネガティブ変異体をコードする発現ベクター、細胞内抗体、ペプチドおよび小分子よりなる群から選択される、上記方法。
【請求項６５】
哺乳動物において免疫応答を導き出す方法であって、サイレンスした細胞を含んでなる組成物をそれの必要な哺乳動物に投与することを含んでなり、前記サイレンスした細胞がサイトカインシグナル伝達調節物質のインヒビターを含んでなる、上記方法。
【請求項６６】
請求項６５に記載の方法であって、前記サイトカインシグナル伝達調節物質が、ＳＯＣＳ（ＳＯＣＳ１〜７、ＣＩＳ）、ＳＨＰ（ＳＨＰ−１およびＳＨＰ−２）ならびにＰＩＡＳ（ＰＩＡＳ１、ＰＩＡＳ３、ＰＩＡＳｘおよびＰＩＡＳｙ）よりなる群から選択される、上記方法。
【請求項６７】
請求項６５に記載の方法であって、前記インヒビターが、小分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ミクロＲＮＡ、アンチセンス核酸、リボザイム、トランスドミナントネガティブ変異体をコードする発現ベクター、細胞内抗体、ペプチドおよび小分子よりなる群から選択される、上記方法。
【請求項６８】
請求項６５に記載の方法であって、前記サイレンスした細胞が、それの必要な哺乳動物に前記サイレンスした細胞を投与する前にｉｎ ｖｉｔｒｏで抗原と接触される、上記方法。
【請求項６９】
請求項６５に記載の方法であって、前記サイレンスした細胞が、それの必要な哺乳動物への前記サイレンスした細胞の投与後にｉｎ ｖｉｖｏで抗原と接触される、上記方法。

【図２】

【図３】

【図４Ａ−４Ｂ】

【図５Ａ】

【図５Ｂ】

【図５Ｃ】

【図６Ａ】

【図６Ｂ】

【図６Ｃ】

【図６Ｄ】

【図６Ｅ】

【図７Ａ】

【図７Ｂ】

【図７Ｃ】

【図７Ｄ】

【図７Ｅ】

【図８Ａ】

【図８Ｂ】

【図８Ｃ】

【図９Ａ】

【図９Ｂ】

【図９Ｃ】

【図１０Ａ】

【図１０Ｂ】

【図１０Ｃ】

【図１０Ｄ】

【図１１Ａ−１】

【図１１Ａ−２】

【図１１Ｂ】

【図１１Ｃ】

【図１２Ａ】

【図１２Ｂ】

【図１２Ｃ】

【図１２Ｄ】

【図１３Ａ】

【図１３Ｂ】

【図１３Ｃ】

【図１３Ｄ】

【図１４Ａ】

【図１４Ｂ】

【図１５Ａ】

【図１５Ｂ】

【図１５Ｃ】

【図１５Ｄ】

【図１６Ａ−１】

【図１６Ａ−２】

【図１６Ｂ】

【図１６Ｃ】

【図１６Ｄ】

【図１７Ａ】

【図１７Ｂ】

【図１７Ｃ】

【図１７Ｄ】

【図１８Ａ】

【図１８Ｂ】

【図１８Ｃ】

【図１８Ｄ】

【図１９Ａ】

【図１９Ｂ】

【図１９Ｃ】

【図１９Ｄ】

【図１９Ｅ】

【図２０Ａ】

【図２０Ｂ】

【図２０Ｃ】

【図２０Ｄ】

【図２１Ａ】

【図２１Ｂ】

【図２１Ｃ】

【図２２Ａ】

【図２２Ｂ】

【図２２Ｃ】

【図２３Ａ】

【図２３Ｂ】

【図２３Ｃ】

【図２４】

【図２５Ａ】

【図２５Ｂ】

【図２６Ａ】

【図２６Ｂ】

【図２７Ａ】

【図２７Ｂ】

【図２８】

【図２９】

【図３０】

【公表番号】特表２００８−５２２９５１（Ｐ２００８−５２２９５１Ａ）
【公表日】平成２０年７月３日（２００８．７．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２２５１５（Ｐ２００７−５２２５１５）
【出願日】平成１７年６月２３日（２００５．６．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２２３９６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１１２８６９
【国際公開日】平成１８年１０月２６日（２００６．１０．２６）
【出願人】（５０７０２１３００）
【Ｆターム（参考）】