シグマ受容体阻害剤として有用な５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
本発明は、式（Ｉ）を有する化合物（式中、点線（−−−−−によって表される）は任意の二重結合を表し、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はヒドロキシエチルであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、１個または２個のヒドロキシ基で任意に置換されたモルホリニル環を形成し、各Ｒ３は独立にヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、ｎは０、１、および２から選択される）、またはそのＮ−オキシド、塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体に関する（ただし、点線が二重結合を表し、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒に、モルホリニル環を形成し、かつｎが０である化合物は除外される）。式（Ｉ）の化合物の調製のための方法、特にシグマ受容体に媒介される疾患または状態の治療または予防のための医薬としての式（Ｉ）の化合物の使用も提供される。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シグマ受容体に対する阻害活性を有する化合物に関する。本発明はさらに、活性成分としてこれらの化合物を含む組成物、ならびにこれらの化合物および組成物を調製するためのプロセスに関する。
【０００２】
精神障害および神経障害は最も重篤かつ慢性的な疾患および状態に含まれる。これらの障害は、症状および病因の多重性のため、効果的に治療することが極めて困難でもある。
【０００３】
これらの精神障害および神経障害と格闘するための治療上の集積の中でも、シグマ受容体阻害剤は、精神障害ならびに運動障害（ジストニーおよび遅発性ジスキネジア、ならびにハンチントン舞踏病またはトゥレット症候群に関連する運動障害およびパーキンソン病における運動障害など）の治療に有用であることが見出された（非特許文献１）。
【０００４】
特許文献１および特許文献２は、シグマ受容体に対して薬理活性を有し、疼痛一般、特に神経因性疼痛またはアロディニアの治療に有用であるピラゾール含有化合物を記載する。これらの化合物は以下の化学構造：
【化１】
を有する。特許文献３は、ピラゾール環を有する可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化剤を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００６０２１４６２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００７０９８９５３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２０００２７３９４号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｗａｌｋｅｒ，Ｊ．Ｍ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９０年、第４２巻、３５５頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
この背景にもかかわらず、依然として当該技術分野で、疼痛一般の治療において、より具体的には神経因性疼痛またはアロディニアの処置において有用な、シグマ受容体に対する薬理活性を有する代替のピラゾール含有化合物を提供する必要性が存在する。
【０００８】
また、以下の薬理学的に関連する特性、例えば効力、シグマ受容体に対する親和性の増大、高められた鎮痛効果、減少した細胞毒性、改善された薬物動態、許容できる投薬量、および投薬負荷のうちの１以上において、当該技術分野で公知の他のものよりも優れる新しいシグマ受容体阻害剤を提供することは非常に望ましいであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）を有する化合物：
【化２】
（式中、
点線（−−−−−によって表される）は任意の二重結合を表し、
Ｒ１は水素であり、Ｒ２はヒドロキシエチルであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、１個または２個のヒドロキシ基で任意に置換されたモルホリニル環を形成し、
各Ｒ３は独立にヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
ｎは０、１、および２から選択される）
またはそのＮ−オキシド、塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体に関するが、
ただし、点線が二重結合を表し、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒に、モルホリニル環を形成し、かつｎが０である化合物は除外される。
【００１０】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、その塩、それらのプロドラッグ、第四級アミン、金属錯体、溶媒和物および立体化学的な異性体、それらの中間体の調製のための方法、および式（Ｉ）の化合物の調製における当該中間体の使用に関する。
【００１１】
本発明の１つの目的は、医薬としての使用のための式（Ｉ）の化合物それ自体、そのＮ−オキシド、その塩、それらのプロドラッグ、第四級アミン、金属錯体、溶媒和物および立体化学的な異性体に関する。
【００１２】
本発明の別のさらなる目的は、薬学的に許容できる担体と本願明細書中で特定される式（Ｉ）の化合物の薬学的有効量とを含む医薬組成物に関する。
【００１３】
本発明はさらに、シグマ受容体に媒介される疾患または状態に罹患している被験者に投与するための上述の医薬組成物に関する。
【００１４】
本発明のさらなる目的は、シグマ受容体に媒介される疾患または状態の治療または予防のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物、またはそのＮ−オキシド、塩、プロドラッグ、第四級アミン、金属錯体、溶媒和物もしくは立体化学的な異性体の使用に関する。
【００１５】
本発明の別のさらなる目的は、温血動物におけるシグマ受容体に媒介される疾患または状態の治療または予防のための方法であって、式（Ｉ）の化合物、またはそのＮ−オキシド、塩、プロドラッグ、第四級アミン、金属錯体、溶媒和物もしくは立体化学的な異性体の有効量の投与を含む方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の１つの実施形態は、式（Ｉ）を有する化合物：
【化３】
（式中、
点線（−−−−−によって表される）は任意の二重結合を表し、
Ｒ１は水素であり、Ｒ２はヒドロキシエチルであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、１個または２個のヒドロキシ基で任意に置換されたモルホリニル環を形成し、
各Ｒ３は独立にヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
ｎは０、１、および２から選択される）
またはそのＮ−オキシド、塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体に関するが、
ただし、点線が二重結合を表し、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒に、モルホリニル環を形成し、かつｎが０である化合物は除外される。
【００１７】
以下の定義は、特に注記しない限り、本願明細書で使用される用語に当てはまる。
【００１８】
本願明細書で使用する場合、基または基の部分としてのＣ１〜４アルキルは、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチルなどの１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の飽和炭化水素ラジカルを画定し、基または基の部分としてのＣ１〜６アルキルは、Ｃ１〜４アルキルについて画定された基およびペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなどの１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の飽和炭化水素ラジカルを画定する。
【００１９】
用語Ｃ１〜６アルコキシは、Ｃ１〜６アルキルオキシまたはＣ１〜６アルキルエーテルラジカルを意味し、ここで用語Ｃ１〜６アルキルは上で画定されたとおりである。適切なアルキルエーテルラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ヘキサノキシなどが挙げられる。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物またはその亜群において、置換基−Ｒ３は当該ナフチルまたは当該５，６−ジヒドロナフタレニル環のいずれかの炭素原子に結合されていてもよく、例えば、置換基−Ｒ３は、下記のように、炭素原子１、３、４、５、６、７、または８のいずれか１つに結合されていてもよい。
【化４】
【００２１】
上記画定において使用されるいずれの分子部分上のラジカル位置も、それが化学的に安定である限り、そのような部分の上のどこであってもよいことに留意されたい。
【００２２】
本願明細書におけるいずれの可変要素の画定において使用されるラジカルも、特に示さない限り、すべての可能な異性体を含む。例えばペンチルは１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルを含む。
【００２３】
いずれの構成要素においても、いずれの可変要素が複数回現れる場合でも、各画定は独立である。
【００２４】
本願明細書中で使用される場合はいつでも、用語「式（Ｉ）の化合物」、もしくは「本発明の化合物」または類似の用語は、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、塩、プロドラッグ、第四級アミン、金属錯体、溶媒和物および立体化学的な異性体を包含することが意図されている。本発明の１つの実施形態は、本願明細書中で特定される式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれかの亜族、ならびにそれらの可能な立体異性体にあるそれらのＮ−オキシドおよび塩を含む。本発明の別の実施形態は、本願明細書中で特定される式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれかの亜族、およびそれらの可能な立体異性体にあるそれらの塩を含む。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物はいくつかのキラル中心（ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ ｃｈｉｒａｌｉｔｙ）を有してもよく、かつ立体化学的な異性体として存在してもよい。用語「立体異性体」または「立体化学的な異性体」は、本願明細書で使用する場合、同じ結合順序によって結合された同じ原子から構成されているが交換可能ではない異なる三次元構造を有する、式（Ｉ）の化合物のすべての可能な化合物を画定する。
【００２６】
特に、
・ 当該点線（−−−−−によって表される）は存在しない、すなわち５，６−ジヒドロナフタレニル環を生じさせる二重結合は式（Ｉ）の化合物には存在せず、かつＲ３は炭素原子５、６、または５および６に結合されるか、または
・ Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、１個もしくは２個のヒドロキシ基で置換されたモルホリニル環を形成する
式（Ｉ）の化合物は確実に少なくとも１つのキラル中心を有する。
【００２７】
（Ｒ）または（Ｓ）が置換基内のキラル原子の絶対配置を表示するために使用される場合に関して、この表示は、当該置換基を分離して考慮するのではなく化合物全体を考慮に入れて行われる。
【００２８】
特に言及も示しもしない場合、ある化合物の化学表示は、その化合物が有する可能性があるすべての可能な立体化学的な異性体の混合物を包含する。当該混合物は、当該化合物の基本分子構造のすべてのジアステレオマーおよび／または鏡像異性体を含有してもよい。純粋な形態にある場合または混合された形態の両方の本発明の化合物のすべての立体化学的な異性体は、本発明の範囲の内に包含されることが意図されている。
【００２９】
本願明細書中で言及する場合の化合物および中間体の純粋な立体異性体は、当該化合物または中間体の同じ基本分子構造の他の鏡像異性体またはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体と定義される。特に、用語「立体異性体として純粋な」は、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち最低９０％の１つの異性体および最大１０％の他の可能な異性体）から１００％の立体異性体過剰率（すなわち１００％の１つの異性体で、他のものを含まない）を有する化合物または中間体、より特には９０％〜１００％の立体異性体過剰率を有する、なおより特には９４％〜１００％の立体異性体過剰率を有する、最も特には９７％〜１００％の立体異性体過剰率を有する化合物または中間体に関する。用語「鏡像異性体として純粋な」および「ジアステレオマーとして純粋な」は、その場合は、それぞれ当該混合物の鏡像体過剰率、およびジアステレオマー過剰率が考慮されることを除いて、同様に理解されたい。
【００３０】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体は、当該技術分野で公知の手順の適用により得てよい。例えば、鏡像異性体は、それらのジアステレオマー塩の、光学活性な酸または塩基を用いた選択的な結晶化によって互いから分離されてもよい。光学活性な酸または塩基の例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。あるいは、鏡像異性体は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィ手法によって分離されてもよい。当該純粋な立体化学的な異性体はまた、反応が立体特異的に起こるのであれば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的な異性体から誘導されてもよい。特定の立体異性体が所望される場合、好ましくは、当該化合物は立体特異的な調製方法によって合成されることになる。これらの方法では、鏡像異性体として純粋な出発物質を用いることが有利であろう。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は鏡像異性体のラセミ混合物として得てもよく、それらの鏡像異性体は、当該技術分野で公知の分割手順に従って、互いから分離することができる。ラセミの式（Ｉ）の化合物は、適切なキラル酸との反応によって、それらの対応するジアステレオマー塩形態へと変換されてもよい。当該ジアステレオマー塩形態は、その後、例えば選択的な結晶化または分別晶出によって分離することができ、生成物の鏡像異性体は、アルカリまたは酸によって遊離させることができる。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離する代替の方法は、液体クロマトグラフィ、特にキラル固定相を使用する液体クロマトグラフィを伴う。当該純粋な立体化学的な異性体はまた、反応が立体特異的に起こるのであれば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的な異性体から誘導されてもよい。特定の立体異性体が所望される場合、好ましくは、当該化合物は立体特異的な調製方法によって合成されてもよい。これらの方法では、鏡像異性体として純粋な出発物質を用いることが有利であろう。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物のジアステレオマーのラセミ化合物は、従来の方法により別々に得ることができる。用いられることが有利である可能性がある適切な物理的分離方法は、例えば、選択的な結晶化およびクロマトグラフィ、例えばカラムクロマトグラフィである。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、プロドラッグ、第四級アミン、または金属錯体、およびそれらの調製に使用される中間体のいくつかについては、絶対的な立体化学配置は実験的に決定されなかった。当業者は、例えば、Ｘ線回折などの公知の方法を使用してこのような化合物の絶対配置を決定することができる。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物およびその中間体のいくつかは、その互変異性体としても存在する可能性がある。そのような形態は、上記の式では明示的に示されてはいないが、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００３５】
本発明はまた、本発明の化合物上に現れる原子のすべての同位体を包含することが意図されている。同位体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を包含する。一般的な例として（しかしこれらに限定されない）、水素の同位体としてはトリチウムおよびジュウテリウムが挙げられる。炭素の同位体としてはＣ−１３およびＣ−１４が挙げられる。
【００３６】
語句「薬学的に許容できる」は、動物またはヒトへ投与されたときに有害な反応、アレルギー反応、または他の副作用をもたらさない分子実体および組成物を指す。
【００３７】
本願明細書全体で使用される場合の用語「プロドラッグ」は、エステル、アミドおよびホスフェートなどの、ある化合物の薬理学的に許容できる誘導体を意味し、そのため、この誘導体の生じるインビボ生体内変換生成物は、式（Ｉ）の化合物で画定される活性薬物である。プロドラッグを全般的に記載するＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎによる参考文献（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ ｅｄ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ． １９９２，「Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ」、１３−１５頁）は、本願明細書に援用したものとする。プロドラッグは、好ましくは優れた水溶性、高められたバイオアベイラビリティーを有し、インビボで活性な阻害剤へと容易に代謝される。本発明の化合物のプロドラッグは、当該化合物に存在する官能基を、修飾された化合物が慣用的な操作によるかまたはインビボのいずれかで当該親化合物へと切断されるように、修飾することによって調製されてもよい。
【００３８】
インビボで加水分解性でありヒドロキシまたはカルボキシル基を有する式（Ｉ）の化合物から誘導される薬学的に許容できるエステルプロドラッグは、本発明によれば好ましい。インビボ加水分解性エステルは、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて親の酸またはアルコールを生成するエステルである。カルボキシについての適切な薬学的に許容できるエステルとしては、Ｃ１〜６アルコキシメチルエステル（例えばメトキシメチル）、Ｃ１〜６アルカノイルオキシメチルエステル（例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル）、Ｃ３〜８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１〜６アルキルエステル（例えば１−シクロヘキシルカルボニル−オキシエチル）、１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル（例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル）、およびＣ１〜６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル（例えば１−メトキシカルボニル−オキシエチル）が挙げられ、これらは本発明の化合物中のいずれのカルボキシ基で形成されてもよい。
【００３９】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解性エステルは、そのエステルのインビボ加水分解の結果として分解して親ヒドロキシ基を与えるリン酸エステルなどの無機のエステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテルおよび関連化合物を包含する。α−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシ−メトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが挙げられる。ヒドロキシについてのインビボ加水分解性エステル形成基の選択肢としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシルカルボニル（アルキル炭酸エステルを与える）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを与える）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが挙げられる。ベンゾイル上の置換基の例としては、環窒素原子からメチレン基を介して当該ベンゾイル環の３位または４位へと連結されるモルホリノおよびピペラジノが挙げられる。
【００４０】
本願明細書中で言及する場合の用語「塩」は、式（Ｉ）が形成することができるいずれの安定な塩、好ましくは無毒な薬学的に許容できる塩、をも含むことが意図されている。薬学的に許容できない塩もまた本発明の範囲に包含される。なぜなら、それらは薬理活性を有する化合物の調製において有用である中間体に関するからである。この塩は、当該塩基形態を、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば塩化水素酸、臭化水素酸など）、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパン−トリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などの適切な酸で処理することにより、簡便に得ることができる。逆に、この塩形態は、アルカリを用いた処理によって遊離塩基形態へと変換できる。
【００４１】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な有機および無機の塩基での処理によってその無毒な金属塩またはアミン付加塩の形態へと変換されてもよい。適切な塩基塩形態には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムの塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミンとの塩、およびアミノ酸、例えばアルギニン、およびリジンとの塩が含まれる。
【００４２】
用語「塩」はまた、メタノール和物またはエタノール和物などの例えばアルコール和物を含めた、式（Ｉ）の化合物が形成することができる水和物または溶媒和物を含むことも意図されている。用語「溶媒和物」は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含有する式（Ｉ）の化合物の結晶形態を指す。水は溶媒であるため、溶媒和物は水和物をも包含する。用語「偽多形（ｐｓｅｕｄｏｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）」は、溶媒和物の同義語である。なぜなら、それは、溶媒分子が格子構造の中に組み込まれた多形の結晶性形態に当てはまるからである。溶媒和物の例は、水和物、およびメタノール和物またはエタノール和物などのアルコール和物である。
【００４３】
用語「第四級アミン」は、本願明細書で使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と適切な第四級化剤、例えば任意に置換されたハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化アリールアルキル、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルなどとの間の反応によって式（Ｉ）の化合物が形成することができる第四級アンモニウム塩を画定する。トリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキル、およびｐ−トルエンスルホン酸アルキルなどの良好な脱離基を有する他の反応物質も使用してよい。第四級アミンは正に帯電した窒素を有する。
【００４４】
薬学的に許容できる対イオンとしてはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロ酢酸アニオンおよび酢酸アニオンが挙げられる。選択された対イオンは、イオン交換樹脂を使用して導入することができる。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は金属結合特性、キレート形成特性、錯体形成特性を有してもよく、それゆえ金属錯体または金属キレートとして存在してもよいということは分かるであろう。式（Ｉ）の化合物のこのような金属化誘導体は、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００４６】
本発明の化合物のＮ−オキシド体は、１つ以上の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドへと酸化されている式（Ｉ）の化合物を含むことが意図されている。従って、本発明の特定の実施形態は、式（Ｉｂ）を有する化合物：
【化５】
（式中、
点線（−−−−−によって表される）は任意の二重結合を表し、
各Ｒ３は独立にヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
ｎは０、１および２から選択され、
Ｒ４はヒドロキシであり、
ｍは０、１および２から選択される）
その塩、プロドラッグ、溶媒和物または立体異性体に関する。
【００４７】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉｃ）を有する化合物：
【化６】
（式中、
点線（−−−−−によって表される）は任意の二重結合を表し、
各Ｒ３は独立にヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
ｎは１および２から選択され、
Ｒ４はヒドロキシであり、
ｍは０、１および２から選択される）
そのＮ−オキシド、塩、プロドラッグ、溶媒和物または立体異性体に関する。
【００４８】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉｃ’）を有する化合物：
【化７】
（式中、
点線（−−−−−によって表される）は任意の二重結合を表し、
各Ｒ３は独立にヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
ｎは０、１および２から選択され、
Ｒ４はヒドロキシであり、
ｍは１および２から選択される）
そのＮ−オキシド、塩、プロドラッグ、溶媒和物または立体異性体に関する。
【００４９】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉｄ）を有する化合物：
【化８】
（式中、
各Ｒ３は独立にヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
ｎは１および２から選択され、
Ｒ４はヒドロキシであり、
ｍは０、１および２から選択される）
そのＮ−オキシド、塩、プロドラッグ、溶媒和物または立体異性体に関する。
【００５０】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉｄ’）を有する化合物：
【化９】
（式中、
各Ｒ３は独立にヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
ｎは０、１および２から選択され、
Ｒ４はヒドロキシであり、
ｍは１および２から選択される）
そのＮ−オキシド、塩、プロドラッグ、溶媒和物または立体異性体に関する。
【００５１】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉｅ）を有する化合物：
【化１０】
（式中、
各Ｒ３は独立にヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
ｎは０、１および２から選択され、
Ｒ４はヒドロキシであり、
ｍは０、１および２から選択される）
そのＮ−オキシド、塩、プロドラッグ、溶媒和物または立体異性体に関する。
【００５２】
式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ’）および（Ｉｅ）の化合物において、置換基−Ｒ４は、当該モルホリニル環のいずれの炭素原子に結合されていてもよく、すなわち置換基−Ｒ４は下記のように、炭素原子２、３、５、または６のいずれか１つに、好ましくは炭素原子２または６に結合されていてもよい。
【化１１】
【００５３】
Ｒ４がヒドロキシル基である式（Ｉ）の化合物は化学的に安定である。実際に、歪のない６員の環状ヘミアセタールおよびヘミアミナールの安定性はよく報告されており、構造中にこのような部分を保有する様々な天然物が存在する（例えば、グルコースおよび多くの他のアルドースは環状ヘミアセタールとして存在する）。
【００５４】
本発明のさらなる実施形態は、式（Ｉｆ）を有する化合物：
【化１２】
（式中、
点線（−−−−−によって表される）は任意の二重結合を表し、
各Ｒ３は独立にヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
ｎは０、１、および２から選択される）
そのＮ−オキシド、塩、プロドラッグ、溶媒和物または立体異性体に関する。
【００５５】
本発明のさらなる実施形態は、式（Ｉｇ）を有する化合物：
【化１３】
（式中、
各Ｒ３は独立にヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
ｎは０、１、および２から選択される）
そのＮ−オキシド、塩、プロドラッグ、溶媒和物または立体異性体に関する。
【００５６】
本発明のさらなる実施形態は、式（Ｉｈ）を有する化合物：
【化１４】
（式中、
各Ｒ３は独立にヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
ｎは０、１、および２から選択される）
そのＮ−オキシド、塩、プロドラッグ、溶媒和物または立体異性体に関する。
【００５７】
本発明のさらなる実施形態は、当該ナフチルまたは５，６−ジヒドロナフタレニル環が、１位、３位、４位、５位、６位、７位、または８位で、好ましくは５位、６位、７位、または８位で、より好ましくは５位、６位、または７位で、Ｒ３によって、ヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシ基によって置換されており、このＣ１〜６アルコキシ基は好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、およびイソプロポキシ、より好ましくはメトキシ基から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその亜群のいずれかである。
【００５８】
本発明の１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって、
ａ１）適切な溶媒中で、および任意に触媒およびアルカリの水溶液の存在下で式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて式（ＩＶ）の化合物を得て、さらにこの式（ＩＶ）の化合物は適切な溶媒の中で式（Ｖ）の化合物との反応に供される工程、
【化１５】
または
ａ２）塩基および適切な溶媒の存在下で式（ＩＩ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応さる工程を含み、
【化１６】
これにより式（Ｉ）の化合物を得るプロセスであり、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）の化合物の各々において、当てはまる場合、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは上で画定されたとおりであり、
ＬＧ１、ＬＧ２、およびＬＧ３は各々脱離基を表す、
プロセスを提供する。
【００５９】
脱離基ＬＧ１、ＬＧ２、およびＬＧ３は、当業者に公知の様々な性質のものであってよい。好ましくは、それらはハロゲン化物、例えば臭化物または塩化物、またはアリールスルホニル基、例えばメシレート、トリフレート、またはトシレートから選択されてもよい。
【００６０】
本発明の１つの実施形態では、（ＩＩ）と（ＩＩＩ）とのの反応は求核置換であり、この求核置換では、酸素原子によって攻撃されたとき、ＬＧ１はＬＧ２と比べて最初に脱離することになるという意味で、ＬＧ１はＬＧ２よりも良好な脱離基である。脱離基の、特定の分子を離れる能力は当業者に公知であり、例えば臭化物は塩化物よりも良好な脱離基である。この反応は、トルエンのような炭化水素、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン、クロロホルム）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）などの双極性非プロトン性溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル、およびこれらと水との混合物などの反応不活性な適切な溶媒の中で行われる。
【００６１】
本発明の特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応は、触媒、好ましくは塩化テトラブチルアンモニウム、塩化トリエチルベンジルアンモニウム、塩化トリ−ｎ−オクチルメチルアンモニウム、塩化トリメチルデシルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニウム、および臭化テトラエチルアンモニウムのような第四級アンモニウム塩、またはホスホニウム塩などの相間移動触媒の存在下で、炭酸水素ナトリウムの水溶液、または水酸化ナトリウムの水溶液などのアルカリの水溶液を使用して、実施される。
【００６２】
得られる式（ＩＶ）の化合物は、上で示したような反応に不活性な適切な溶媒の中でさらに式（Ｖ）の化合物との反応に供される。この求核攻撃は式（Ｉ）の化合物を生じる。
【００６３】
１−ブロモ−２−クロロエタンなどの式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈのような供給業者から容易に入手できる。
【００６４】
以下の一覧には、市販の製品または参考文献のいずれかを用いて容易に調製される様々な式（Ｖ）の化合物が提供されている：
・ モルホリン、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから。
・ ２−アミノエタノール、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから。
・ ２−ヒドロキシモルホリン、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８１、１８（４）、８２５−８から。
・ ３−ヒドロキシモルホリン、Ｋｉｍ，Ｈ．Ｊ．，Ｆｉｓｈｂｅｉｎ，Ｊ．Ｃ． Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ． ２００３、１６（６）、７１５−７２０から。
【００６５】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、双極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯまたはＮ−メチルピロリドンなどの反応不活性な適切な溶媒の存在下で、例えば、水素化リチウムもしくは水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、またはナトリウムもしくはカリウムのメトキシドもしくはエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、または炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ヨウ化ナトリウムまたは炭酸セシウムといったアルカリのような当該ピラゾリン環のヒドロキシ基から水素を引き抜くのに十分強い塩基の存在下で式（ＩＩ）の化合物を（ＶＩ）と反応させることにより、調製されてもよい。得られるアルコラートは（ＶＩ）（式中、ＬＧ３は上述の適切な脱離基である）との反応に供される。
【００６６】
式（ＩＩ）の中間体は、アセトヒドラジド誘導体をアセト酢酸エチルと反応させることにより、ヒドラジン誘導体をブチン酸エチルと反応させることにより、またはエトキシ−アクリル酸ヒドラジドが濃鉱酸との反応に供されるＦ．ＥｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒおよびＷ．Ｈａｒｔｍａｎｎ、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１０２（１０）、３２６０−３２６７、１９６９によって与えられる方法により、国際公開第２００６０２１４６２号パンフレットおよび国際公開第２００７０９８９５３号パンフレット（これらは、参照により本願明細書に援用したものとする）に記載されるようにして得てもよい。
【００６７】
国際公開第２００６０２１４６２号パンフレットおよび国際公開第２００７０９８９５３号パンフレットに与えられる方法によれば、任意に置換されたナフタレン−２−イルヒドラジン、もしくは任意に置換された（５，６−ジヒドロナフタレン−２−イル）ヒドラジン（ともに下記のスキームでは式（ＩＸ）の化合物として描かれている）、またはそれらの塩は、トルエンなどの適切な溶媒の存在下で無水酢酸との反応に供される。その後、得られたアセトヒドラジド誘導体（Ｘ）は三塩化リンの存在下でアセト酢酸エチルとの反応に供され、環化して式（ＩＩ）の化合物を与える。当該任意に置換されたナフタレン−２−イルヒドラジン、任意に置換された（５，６−ジヒドロナフタレン−２−イル）ヒドラジン、またはそれらの塩、すなわち式（ＩＸ）によって表される化合物は、当業者に一般に知られている方法によって対応するアミノ誘導体（ＶＩＩＩ）へと還元される、ともに式（ＶＩＩ）によって表される任意に置換された２−ニトロナフタレンまたは任意に置換された７−ニトロ−１，２−ジヒドロナフタレンから得ることができる。式（ＶＩＩＩ）の化合物の得られたアミノ部分は、塩化水素の存在下で例えば亜硝酸ナトリウムを用いてさらに酸化されて、ジアゾニウム塩を形成し、このジアゾニウム塩はその後、水酸化ナトリウムの存在下でＳｎＣｌ２、または亜硫酸ナトリウムなどの還元剤によって還元され、これにより式（ＩＸ）の任意に置換されたナフタレン−２−イルヒドラジン、または任意に置換された（５，６−ジヒドロナフタレン−２−イル）ヒドラジンが得られる。
【化１７】
【００６８】
式（ＩＩ）の化合物は、互変異性体、すなわち下記のような式（ＩＩａ）の化合物を提示することができるということに留意されたい。式（ＩＩ）および（ＩＩａ）の化合物はともに、特に式（Ｉ）の化合物の中間体として、および式（Ｉ）の化合物の調製のために本発明において提供される方法において本発明の範囲の内に含まれる。
【化１８】
【００６９】
上記のそれぞれの反応において、得られた化合物の各々は、必要な場合は、反応混合物から当該技術分野で公知の方法に従って回収することができる。例えば、不溶性の物質が存在するとき、所望の化合物は、 −濾過によりその不溶性の物質を除去した後− 例えば減圧下で溶媒を除去することにより溶媒を除去することにより、および／または水をその残渣に加えてその混合物を水非混和性の有機溶媒（酢酸エチルなど）を用いて抽出することにより、得ることができる。任意に、所望の化合物は、例えば無水硫酸ナトリウムで乾燥し、さらに必要に応じて再結晶、カラムクロマトグラフィ、または他の手法などのいずれかの従来の方法を用いて精製した後に、得ることができる。
【００７０】
前出の反応において、および例示された反応において、反応生成物はその反応媒質から単離され、必要に応じて、抽出、結晶化およびクロマトグラフィなどの当該技術分野で一般に公知の方法によって、さらに精製されてもよいことは明らかである。
【００７１】
式（Ｉ）によって包含される様々な化合物は、当該技術分野で周知の官能基変換反応に従って互いに変換されてもよい。例えばすでに所望の置換基Ｒ３を含む式（ＩＩ）の化合物、またはすでに所望の置換基Ｒ１およびＲ２を含む式（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物のような適切な出発物質を利用することによって得られることが好ましい。
【００７２】
特に、Ｒ３としてヒドロキシ置換基を有する化合物では、そのようなヒドロキシ部分は、水素化リチウムまたは水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、またはナトリウムもしくはカリウムのメトキシドもしくはエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、または炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ヨウ化ナトリウム、炭酸セシウムといったアルカリのような塩基の存在下で、当該化合物をハロゲン化Ｃ１〜６アルキルと反応させることにより、対応するＣ１〜６アルコキシへと変換されてもよい。このハロゲン化Ｃ１〜６アルキルは、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化エチルから選択されてもよい。
【００７３】
加えて、Ｒ３としてＣ１〜６アルコキシ置換基を有する化合物では、そのようなＣ１〜６アルコキシ部分は、その関連する化合物を、塩化水素酸、臭化水素酸、またはヨウ化水素酸を用いるなどによって酸性条件に供するによって、対応するヒドロキシへと変換されてもよい。
【００７４】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、三価の窒素をそのＮ−オキシド体へと変換するための当該技術分野で公知の手順に従って、対応するＮ−オキシド体へと変換されてもよい。本発明の化合物のＮ−オキシド体は、１以上の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドへと酸化されている式（Ｉ）の化合物を包含することが意図されている。このＮ−酸化反応は、一般に式（Ｉ）の化合物を適切な有機または無機の過酸化物と反応させることにより実施されてもよい。適切な無機の過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含み、適切な有機過酸化物は、例えば、過安息香酸またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ過安息香酸、過アルカン酸、例えば過酢酸などの過酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含んでよい。適切な溶媒は、例えば、水、低級アルコール（例えばエタノールなど）、炭化水素（例えばトルエン）、ケトン（例えば２−ブタノン）、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）、およびこのような溶媒の混合物である。
【００７５】
別の実施形態では、本発明は式（ＩＩｂ）の化合物それ自体
【化１９】
（式中、
各Ｒ３は独立にヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
ｎは２である）
そのＮ−オキシド、塩、溶媒和物または立体異性体に関する。
【００７６】
別の実施形態では、本発明は式（ＩＩｂ’）の化合物それ自体
【化２０】
（式中、
Ｒ３はヒドロキシであり、
ｎは１および２から選択される）
そのＮ−オキシド、塩、溶媒和物または立体異性体に関する。
【００７７】
さらなる実施形態では、本発明は式（ＩＩｃ）の化合物それ自体
【化２１】
（式中、
各Ｒ３は独立にヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
ｎは０、１、および２から選択される）
そのＮ−オキシド、塩、溶媒和物または立体異性体に関する。
【００７８】
さらに別の実施形態では、本発明は式（ＩＶ）の化合物それ自体
【化２２】
（式中、
各Ｒ３は独立にヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
ｎは０、１、および２から選択され、
ＬＧ２は脱離基を表す）
そのＮ−オキシド、塩、溶媒和物または立体異性体に関する。
【００７９】
さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容できる塩、異性体、プロドラッグ、および溶媒和物の調製における中間体としての、各々独立に式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｂ’）、（ＩＩｃ）、および（ＩＶ）の化合物の使用に関する。
【００８０】
さらなる態様では、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物に関する。これに関して治療上有効量は、シグマ受容体によって媒介される疾患または状態を患う被験者においてこのような疾患または状態に対して予防的に作用するか、このような疾患または状態を安定化するかまたは治療するのに十分な量である。なおさらなる態様では、本発明は、本願明細書中で特定される医薬組成物を調製するためのプロセスであって、薬学的に許容できる担体を式（Ｉ）の化合物の治療上有効量と完全に混合する工程を含むプロセスに関する。
【００８１】
それゆえ、本発明の化合物は、投与目的のための種々の薬学形態へと処方されてもよい。適切な組成物として、薬物を全身投与するために通常用いられるすべての組成物を挙げることができる。本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分としての任意にその薬学的に許容できる塩または溶媒和物にある本発明の化合物の有効量が、完全混合物の中で薬学的に許容できる担体と合わされる。この担体は、投与のために所望される調剤の形態に応じて、実に様々な形態を採ってもよい。これらの医薬組成物は、経口的な、直腸への、経皮的な、または非経口注射による投与のために特に適した単位剤形にあることが望ましい。例えば当該組成物を経口剤形で調製する際には、例えば、水、グリコール類、油、アルコール、懸濁液、シロップ、エリキシル、エマルションおよび溶液、または固体担体（デンプン、糖類、カオリンなど）、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、散剤、丸剤、カプセル、および錠剤などの通常の薬学的媒質のいずれも、用いてよい。
【００８２】
投与の容易さのため、錠剤およびカプセルは、最も有利な経口投薬量単位形態を代表する。その場合、固体医薬担体が用いられることは明らかである。非経口組成物について、この担体は、通常少なくとも多くの部分で滅菌水を含むことになるが、例えば溶解性を支援するための他の成分が含まれてもよい。担体が生理食塩水溶液、グルコース溶液または生理食塩水およびグルコース溶液の混合物を含む注射可能溶液が、例えば調製されてもよい。注射可能な懸濁液も調製されてもよく、この場合は、適切な液体担体、懸濁剤などが用いられてもよい。使用の直前に液体形態の調剤へと変換されることが意図されている固体形態の調剤も含まれる。経皮投与に適した組成物では、担体は、任意に少量の割合でいずれかの性質の適切な添加剤（この添加剤は皮膚に対して顕著な有害効果を導入しないものである）と合わされた浸透促進剤および／または適切な湿潤剤を任意に含む。
【００８３】
本発明の化合物はまた、経口吸入またはガス注入の方法を介する投与のために当該技術分野で用いられる方法および処方物によって経口吸入またはガス注入を介して投与されてもよい。従って、一般に本発明の化合物は溶液、懸濁液または乾燥粉末の形態で肺へと投与されてもよく、溶液が好ましい。経口吸入またはガス注入を介した溶液、懸濁液または乾燥粉末の送達のために開発されたいずれのシステムも、本発明の化合物の投与に適している。
【００８４】
従って、本発明はまた、本発明の化合物と薬学的に許容できる担体とを含む、口を通した吸入またはガス注入による投与のために適合された医薬組成物を提供する。本発明の化合物は、噴霧された用量またはエアゾール化された用量での溶液の吸入を介して投与されてもよい。
【００８５】
投与様式に応じて、当該医薬組成物は、好ましくは、０．０５〜９９重量％、より好ましくは、０．１〜７０重量％、さらにより好ましくは、０．１〜５０重量％の当該活性成分と、１〜９９．９５重量％、より好ましくは、３０〜９９．９重量％、さらにより好ましくは、５０〜９９．９重量％の薬学的に許容できる担体とを含むことになる（すべての百分率は、当該総組成物重量に基づく）。
【００８６】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために上述の医薬組成物を単位剤形で処方することはとりわけ有利である。単位剤形は、本願明細書で使用する場合、単位投薬量として適切な物理的に別個の単位であって、各単位が、必要とされる医薬担体と連携して所望の治療効果をもたらすように算出された所定量の活性成分を含有する物理的に別個の単位を指す。このような単位剤形の例は、錠剤（刻み目が付けられた錠剤またはコーティングされた錠剤を含む）、カプセル、丸剤、座薬、粉末の小包、ウェーハ、注射可能な溶液または懸濁液、およびこれらの別々にされた複式物である。
【００８７】
本発明に係る化合物の１日の投薬量は、当然、投与様式、所望の治療および当該摂食障害の重症度に応じて変わる。しかしながら、一般に、満足できる結果は、本発明に係る化合物が０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、１０〜１０００ｍｇ／ｋｇの範囲の１日の投薬量で投与される場合に得られるであろう。
【００８８】
本発明の化合物はシグマ受容体に媒介される疾患または状態の予防または治療に適している。それらは、疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、またはアロディニアおよび／もしくは痛覚過敏を伴う他の疼痛状態を予防または治療する上で特に適している。
【００８９】
本発明の化合物、その薬学的に許容できる塩、溶媒和物は、それゆえ医薬として使用されてもよい。医薬または治療方法としてのこの使用は、シグマ受容体に媒介される疾患または状態と格闘する、特に疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、またはアロディニアおよび／もしくは痛覚過敏を伴う他の疼痛状態を治療または予防するのに有効量を、それを必要とする被験者に全身投与することを含む。
【００９０】
本発明はまた、シグマ受容体に媒介される疾患または状態、特に疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、またはアロディニアおよび／もしくは痛覚過敏を伴う他の疼痛状態の治療または予防のための医薬の製造のおける本発明の化合物の使用に関する。
【００９１】
本発明は、さらには、温血動物におけるシグマ受容体に媒介される疾患または状態を予防または治療する方法であって、本発明の化合物、その薬学的に許容できる塩または溶媒和物の有効量の投与を含む方法に関する。
【００９２】
以下の実施例は、本発明を例証することが意図されているが、本発明をそれら実施例に限定することは意図されていない。
【実施例】
【００９３】
実施例１：４−｛２−［１−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン塩酸塩
１．− ２，５−ジメチル−２−（６−メトキシナフタレン−２−イルジアゼニル）フラン−３（２Ｈ）−オン
Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ）中の２−アミノ−６−メトキシナフタレン（２．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、濃ＨＣｌ（８ｍｌ）を加え、これを氷浴中で冷却し、この混合物を０℃で３０分間振盪しながらＨ２Ｏ（１８ｍｌ）中のＮａＮＯ２溶液（１．１９ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を滴下した。
【００９４】
上記の溶液をＨ２Ｏ（８０ｍｌ）中に希釈し、２，５−ジメチルフラン−２，３−ジヒドロフラン−３−オン（１．９４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間振盪したままにすると、黄色の沈殿物が生成した。これを濾過し、水で洗浄し、乾燥した。これにより２，５−ジメチル−２−（６−メトキシナフタレン−２−イルジアゼニル）フラン−３−オン（４．２２ｇ、９５％）を、黄土色の固体の粗製形態で得た。この固体の粗製形態を以下の合成工程で直接使用した。
【００９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ：８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ）。
【００９６】
２．− ３−ヒドロキシ−５−メチル−１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
酢酸（３０ｍｌ）に溶解した２，５−ジメチル−２−（６−メトキシナフタレン−２−イルジアゼニル）フラン−３−オン（４．２ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）を、酢酸（２０ｍｌ）および塩酸約６Ｎ（１０ｍｌ）の混合物に滴下し、６０℃の温度で加熱した。この混合物を、６０℃で２時間振盪し続けた。この溶液を冷却し、水／氷（４００ｍｌ）の混合物に加え、得られた固体を濾過し、水で洗浄した。これを乾燥すると、１．６６ｇの粗製固体が残り、これをシリカゲルカラム中のクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ／石油エーテル １／３から１／１を用いて溶出する）によって精製した。０．４９ｇの褐色の固体を得た。
【００９７】
上記の濾過水をさらなる水で希釈し、別の沈殿物を得た。これは一度乾燥すると０．４３ｇあった。
【００９８】
０．９２ｇの３−ヒドロキシ−５−メチル−１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを得て（収率：２６％）、これを以下の合成工程で直接使用した。
【００９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ：７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ’＝８．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ’＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ）。
【０１００】
３．− ３−（２−クロロエトキシ）−５−メチル−１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
３−ヒドロキシ−５−メチル−１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．４８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（１．１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨの４０％水溶液（１０ｍｌ）、トルエン（１０ｍｌ）、および臭化テトラエチルアンモニウム（触媒量）の混合物を、激しく振盪しながら、５時間還流状態に加熱した。これを冷却し、相を分離させ、この有機相を水で数回洗浄し、これをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾固するまでエバポレートし、これにより３９１ｍｇの粗製油状物を得て、これをシリカゲルのカラム中のクロマトグラフィ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １０／０から９／１）によって精製した。１７０ｍｇの３−（２−クロロエトキシ）−５−メチル−１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを橙色に着色した油状物として回収した（２８％）。
【０１０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ：７．７５−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ’＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０１０２】
４．− ４−｛２−［１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の３−（２−クロロエトキシ）−５−メチル−１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．６３ｇ、２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．９６ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気中で２０時間、９５℃に加熱した。次に、これを冷却し、ＤＭＦを回転式エバポレータ（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）の中でエバポレートし、水およびジクロロメタンをこの残渣に加えた。この有機相を水で洗浄し、その後、それを２Ｎ ＨＣｌで数回抽出した。回収した酸性水をＮａＯＨ ２０％を加えることによって塩基性にし、これをジクロロメタンを用いて抽出し、これをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートし、これにより４４８ｍｇの無色の油状物の形態の４−｛２−［１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン（収率：６１％）の残渣が残った。
【０１０３】
ＨＰＬＣによって決定した純度：９３．２％。
【０１０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ：７．８（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ｊ’＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），５．７（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，４Ｈ），２．８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６（ｍ，４Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ）。
【０１０５】
５．− ４−｛２−［１−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン塩酸塩
濃ＨＣｌ（５ｍｌ）中の４−｛２−［１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン（４４８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液を７時間還流状態に加熱し、これを冷却しおよび回転式エバポレータの中で乾固するまでエバポレートした。３７５ｍｇの４−｛２−［１−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン塩酸塩を非晶性の固体の形態で得た。これは非常に吸湿性であった（収率：７９％）。
【０１０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ：７．８（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ｊ’＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６（ｍ，４Ｈ），３．３（溶媒＋ｍ，２Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ）。
【０１０７】
実施例２：４−｛２−［１−（５−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン
２−アミノ−５−メトキシナフタレン
ジメチルホルムアミド（１２５ｍｌ）中の市販の２−アミノ−５−ヒドロキシナフタレン（５．１６ｇ、３１．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、不活性窒素雰囲気中で氷を用いて冷却した。その後、ＮａＨ（１．３９ｇの、鉱油中６０％の分散物、３４．６ｍｍｏｌ）を、１０℃よりも低い温度を保って加え、約５℃で１５分間振盪した。その後、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に溶解したヨウ化メチル（４．４７ｇ、３１．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌したままにした。水を加え、これを回転式エバポレータの中で乾固するまでエバポレートした。残留する残渣に、水およびエチルエーテルを加えた。この水相をエーテルで新しく抽出し、回収した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾固するまでエバポレートした。得られた粗製スラリーに、イソプロピルアルコール／石油エーテル １／１の混合物を加え、数分間撹拌し、不溶性の沈殿物を濾過した。ＨＰＬＣによって決定した純度が９９％である４．２１ｇ（７７％）の２−アミノ−５−メトキシナフタレンを得た。
【０１０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ’＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｂｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０１０９】
（５−メトキシナフタレン−２−イル）ヒドラジン塩酸塩
−６℃に冷却した水（６５ｍｌ）および濃ＨＣｌ（２５ｍｌ）中の２−アミノ−５−メトキシナフタレン（３．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、水（１５ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（１．５５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を滴下した。これをおよそ同じ温度で４５分間撹拌し続け、その後濃ＨＣｌ（１０ｍｌ）中のＳｎＣｌ２（９．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この添加が実施されると、室温に到達するまで温度がゆっくりと上昇することを許容し、そしてこれを濾過した。濾過した固体を水およびエチルエーテルで洗浄し、その後、これを撹拌しながら、数分間、エチルエーテルの中に懸濁させた。これを濾過して乾燥し、３．５ｇの粗製の褐色固体を得て、この固体を以下の合成工程で直接使用した。
【０１１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：１０．３（ｂｓ，２Ｈ），８．５５（ｂｓ，１Ｈ），８．０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ’＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０１１１】
Ｎ’−（５−メトキシナフタレン−２−イル）アセトヒドラジド
上記ヒドラジン塩酸塩（１．５５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を水（２５ｍｌ）の中に懸濁させ、Ｋ２ＣＯ３（１ｇ）および酢酸エチル（２５ｍｌ）を加え、これを３０分間激しく振盪した。相を分離させ、この有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾固するまでエバポレートすると、１．２６ｇのヒドラジン塩基が暗色の固体形態で得られた。この固体を無水トルエン（２５ｍｌ）中に溶解し、１時間撹拌を保ちながら、無水酢酸（０．７５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、石油エーテルを加え、冷蔵庫の中で２時間放置した。これを濾過し、さらなる石油エーテルで洗浄し、ひとたび乾燥すると１．１ｇ（７１％）の９４％（ＨＰＬＣ）の純度を有するＮ’−（５−メトキシナフタレン−２−イル）アセトヒドラジドを赤みがかった色に着色した固体の形態で得た。
【０１１２】
３−ヒドロキシ−５−メチル−１−（５−メトキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
Ｎ’−（５−メトキシナフタレン−２−イル）アセトヒドラジド（１．１ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）およびアセト酢酸エチル（０．７５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の混合物に、撹拌を維持しながらＰＣｌ３（０．６５ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を加えた。これを、撹拌しながら、５５℃で３．５時間加熱した。これを室温まで冷却し、水を加え、これを撹拌し、不溶性の固体を濾過し、水で数回、その後エチルエーテルで洗浄した。ひとたび乾燥すると、１．１５ｇの緑がかった粗製固体を得て、これを酢酸エチル中で結晶化させると０．５７ｇの固体が得られ、この固体をシリカゲルカラムの中でのクロマトグラフィ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、８／２から０／１０まで）によって新しく精製し、これにより０．４９ｇ（４１％）の３−ヒドロキシ−５−メチル−１−（５−メトキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを土のような固体の形態で得た。
【０１１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．９５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ’＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），７．０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０１１４】
４−｛２−［１−（５−メトキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−５−メチル−１−（５−メトキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロエチルモルホリン塩酸塩（１３６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（触媒量）を加えた。この混合物を、不活性窒素雰囲気中、９０℃で８時間加熱した。その後これを冷却し、濾過し、濾過した生成物を回転式エバポレータの中で乾固するまでエバポレートした。この残渣を水とエチルエーテルとの間で分配した。この有機相を水およびその後２Ｎ ＨＣｌの水溶液で数回洗浄した。回収したこの酸性水相を２０％ ＮａＯＨ溶液で塩基性にし、これを酢酸エチルで抽出し、これを水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾固するまでエバポレートすると、２０４ｍｇ（９４％）の４−｛２−［１−（５−メトキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンが油状物の形態で得られた。
【０１１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ ８．２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ’＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８（ｓ，１Ｈ），４．２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０１１６】
４−｛２−［１−（５−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン塩酸塩
濃ＨＣｌ（２５ｍｌ）中の４−｛２−［１−（５−メトキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン（４００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で７時間加熱し、冷却し、回転式エバポレータの中で乾固するまでエバポレートした。残留する粗製の４−｛２−［１−（５−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン塩酸塩が残り、これをイソプロピルアルコール−石油エーテル中で結晶化し、０．３２ｇ（７６％）の生成物を、７０℃未満の融点（ｍ．ｐ．）を有しかつ非常に吸湿性の固体の非晶性形態として得た。
【０１１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：１０．５（ｂｓ，１Ｈ），１０．３（ｓ，１Ｈ），８．２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ’＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），６．９（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，Ｊ’＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０１１８】
実施例３：４−｛２−［１−（７−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン塩酸塩
２，５−ジメチル−２−（７−メトキシナフタレン−２−イルジアゼニル）フラン−３（２Ｈ）−オン
Ｈ２Ｏ（７２ｍｌ）中の２−アミノ−７−メトキシナフタレン（５ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、濃ＨＣｌ（１４．５ｍｌ）を加え、次いでこれを氷浴中で冷却し、この混合物を０℃で３０分間撹拌することを維持しながら、Ｈ２Ｏ（１８ｍｌ）中のＮａＮＯ２（２．１４ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。
【０１１９】
上記の溶液を水（１４０ｍｌ）で希釈し、２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロフラン−３−オン（３．６３ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌したままにした。次いでこれをエチルエーテルで数回抽出し、中性のｐＨに到達するまで回収した有機相を水で洗浄し、これを硫酸ナトリウムで乾燥した。６．８ｇ（８０％）の２，５−ジメチル−２−（７−メトキシナフタレン−２−イルジアゼニル）フラン−３−オンを、赤みがかった色に着色した油状物の形態で得た。
【０１２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：８．３５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９（ｄｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，Ｊ’＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ’＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｊ’＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）。
【０１２１】
３−ヒドロキシ−５−メチル−１−（７−メトキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
酢酸（２０ｍｌ）に溶解した２，５−ジメチル−２−（７−メトキシナフタレン−２−イルジアゼニル）フラン−３−オン（３．４ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩酸（３．５ｍｌ）に滴下し、６０℃の温度に加熱した。この混合物を６０℃で２時間撹拌し続けた。この溶液を冷却し、水／氷の混合物（４００ｍｌ）に注ぎ込み、固体沈殿物を濾過し、水で洗浄した。これを乾燥すると、固体粗製物が残り、これをトルエン中での結晶化によって精製し、これにより１．２３ｇ（４２％）の３−ヒドロキシ−５−メチル−１−（７−メトキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを灰色がかった白色に着色した固体の形態で得た。
【０１２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：９．９５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，３Ｈ），７．４（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ’＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ’＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０１２３】
４−｛２−［１−（７−メトキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン塩酸塩
０℃まで冷却したジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−５−メチル−１−（７−メトキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．５１ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨの鉱油中６０％分散物（０．３６ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）を加え、冷却槽を取り除き、それが室温に戻るまで（１．５時間）撹拌したままにした。その後、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解した２−クロロエチルモルホリン（１．０２ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を６０℃で２０時間加熱した。氷水を加え、これを回転式エバポレータの中で乾固するまでエバポレートした。得られたスラリーを水とエチルエーテルとの間で分配した。この水相を溶媒で新しく抽出し、回収した有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートすると２．１９ｇの粗生成物が得られ、これを、その塩酸塩（ＨＣｌを飽和させたジオキサンの中に溶解させることにより調製した）をイソプロピルアルコール−エチルエーテルの中で結晶化させることによって精製した。１．７８ｇ（７４％）の４−｛２−［１−（７−メトキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン塩酸塩を融点＝１４３〜１４７℃を有する固体として得た。
【０１２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １０．９（ｂｓ，１Ｈ），７．９５−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．５（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ’＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｊ’＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５（ｍ，４Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０１２５】
４−｛２−［１−（７−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン塩酸塩
濃ＨＣｌ（２０ｍｌ）中の４−｛２−［１−（７−メトキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン塩酸塩（１．３ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で６時間加熱し、これを冷却し回転式エバポレータの中で乾固するまでエバポレートした。残留する粗製油状物をエチルエーテルとともに撹拌し、得られた固体沈殿物を濾過し、エチルエーテルでさらに洗浄し、乾燥すると、１．２ｇ（９５％）の４−｛２−［１−（７−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン塩酸塩が融点＝１０３〜１０７℃を有する白色固体の形態で得られた。
【０１２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：１０．８（ｂｓ，１Ｈ），９．９（ｂｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），７．１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ＋Ｈ２Ｏ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０１２７】
実施例４：６−（５−メチル−３−（２−モルホリノエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，２−ジヒドロナフタレン−１，２−ジオール
標記の化合物を、２−アミノ−５−ヒドロキシナフタレンの代わりに６−アミノ−１，２−ジヒドロナフタレン−１，２−ジオールから出発して実施例２に記載したプロセスを使用して調製する。
【０１２８】
表１：実施例４に係る化合物番号１（ｍ／ｚ ３７２）の５００および１２５ＭＨｚ ＮＭＲデータ（溶媒：ＭｅＯＨ−ｄ４）
【表１】
【０１２９】
実施例５：６−（３−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ナフタレン−２−オール塩酸塩
２−（２−（１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチルアミノ）エタノール
【化２３】
Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（３０ｍｌ）中の３−（２−クロロエトキシ）−５−メチル−１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（０．１１５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）および触媒量のＮａＩの混合物を、窒素雰囲気の中で１１０℃に２０時間加熱した。次に、これを冷却し、水よび酢酸エチルを残渣に加えた。この有機相を水で数回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートし、これにより６６ｍｇの２−（２−（１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチルアミノ）エタノールの残渣が残った。この水相をジクロロメタンを用いて抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートすると粗製残渣が残り、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：酢酸エチル／メタノール、８／２から０／１０まで）によって精製し、これによりさらなる４０ｍｇの所望の化合物を得た。無色の油状物の形態の総重量１０４ｍｇ（収率：６５％）の２−（２−（１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチルアミノ）エタノールを得た。
【０１３０】
ＨＰＬＣによって決定した純度：９３．２％。
【０１３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ：７．８−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．５（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ’＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），５．７（ｓ，１Ｈ），４．３（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ）。
【０１３２】
６−（３−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ナフタレン−２−オール塩酸塩
【化２４】
濃ＨＣｌ（４ｍｌ）中の２−（２−（１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチルアミノ）エタノール（１０４ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）の溶液を還流状態に７時間加熱した。次いで、これを冷却し、回転式エバポレータの中で乾固するまでエバポレートし、粗製残渣をエチルエーテルで洗浄すると、９１ｍｇの６−（３−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ナフタレン−２−オール塩酸塩を、融点＝１１５〜１１８℃を有する固体として得た（収率：８１％）。
【０１３３】
ＨＰＬＣによって決定した純度：９７．２％。
【０１３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ：８．９（ｂｓ，２Ｈ），７．８５−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．５（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ’＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７（ｍ＋Ｈ２Ｏ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ）。
【０１３５】
以下の表２に、本発明に係る化合物をその対応する質量分析データとともに列挙する。
【０１３６】
表２
【表２−１】
【表２−２】
【０１３７】
実施例６：本発明に係るシグマ阻害剤についての結合親和性試験
本発明のいくつかの代表的な化合物を、そのシグマ−１阻害剤としての活性について試験した。以下の手順に従った。
【０１３８】
脳膜の調製およびσ１−受容体についての結合アッセイは、ＤｅＨａｖｅｎ−Ｈｕｄｋｉｎｓら、１９９２に記載されるようにして、いくつかの変更を加えて実施した。手短に言うと、モルモットの脳を、１０体積分（ｗ／ｖ）のＴｒｉｓ−ＨＣｌ ５０ｍＭ ０．３２Ｍ スクロース、ｐＨ ７．４の中で、１５０００ｒ．ｐ．ｍ．でＫｉｎｅｍａｔｉｃａ Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ ３０００を用いて３０秒間ホモジナイズした。このホモジネートを１０００ｇで、４℃で１０分間遠心分離にかけ、上清を集め、再度４８０００ｇで、４℃で１５分間遠心分離にかけた。このペレットを１０体積分のＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ ７．４）の中に再懸濁し、３７℃で３０分間インキュベーションし、４８０００ｇで、４℃で２０分間遠心分離にかけた。この後、このペレットを新しいＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ ７．４）の中に再懸濁し、使用するまで氷上で保存した。
【０１３９】
使用した放射リガンドは３．０ｎＭの［３Ｈ］−（＋）−ペンタゾシンであり、最終体積は２００μｌであった。上記インキュベーションはおよそ５ｍｇ組織正味重量／ｍＬの最終組織濃度の１００μｌの膜を加えることで開始し、インキュベーション時間は３７℃で１５０分であった。インキュベーション後、この膜をポリエチレンイミン０．１％を用いて前処理したガラス繊維フィルタープレート（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ−ＦＣ， Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）上に採取した。このフィルターを２００μｌの洗浄緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ Ｃｌ、ｐＨ＝７．４）で２回洗浄し、次いで２５μｌのＥｃｏｓｃｉｎｔ Ｈ液体シンチレーションカクテルを加えた。ミクロプレートを数時間固定させ、次いで液体シンチレーション分光測定（１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ、Ｗａｌｌａｃ）によって定量した。非特異的結合を、１μＭハロペリドールを用いて測定した。
【０１４０】
Ｍｉｃｒｏｂｅｔａリーダーは各ウェルあたりの１分間あたりのカウント（ｃｐｍ）を与え、これをＥｘｃｅｌ（登録商標）のワークシートで処理して２回の平均を得た。特異的結合値は、全結合（ＴＢ）から非特異的結合（ＮＳＢ）を差し引いて得た。
【０１４１】
各々の異なる化合物濃度に対する特異的結合の百分率を、以下のようにして、２回のｃｐｍの平均から算出した。
【数１】
【０１４２】
これらの値を、非線形ＩＣ５０（ｎＭ）算出およびグラフ表示のために使用した。阻害定数（Ｋｉ）を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆ方程式に従ってＩＣ５０から算出した。
【数２】
式中、［Ｌ］は、放射リガンドの特異的活性を使用して実験による全カウント（ｄｐｍ）から決定されるその放射リガンドの濃度を意味し、Ｋｄは、その放射リガンドの解離定数を意味する。
【０１４３】
［３Ｈ］−（＋）ペンタゾシンの飽和定数Ｋｄの過去報告よる値（ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ ｖａｌｕｅ）は３．１ｎＭであった。
【０１４４】
（参考文献）
ＤｅＨａｖｅｎ−Ｈｕｄｋｉｎｓ，Ｄ．Ｌ．，Ｌ．Ｃ．Ｆｌｅｉｓｓｎｅｒ、およびＦ．Ｙ．Ｆｏｒｄ−Ｒｉｃｅ、１９９２、Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ ［３Ｈ］ （＋） ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ ｔｏ σ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｓｉｔｅｓ ｉｎ ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇ ｂｒａｉｎ、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２２７、３７１−３７８。
【０１４５】
上記の実施例に従って調製した化合物についての結合親和性（ｎＭ単位のＫｉとして表される）および阻害濃度（ＩＣ５０として表される）は以下のとおりであった。
【０１４６】
表３
【表３】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シグマ受容体に対する阻害活性を有する化合物に関する。本発明はさらに、活性成分としてこれらの化合物を含む組成物、ならびにこれらの化合物および組成物を調製するためのプロセスに関する。
【０００２】
精神障害および神経障害は最も重篤かつ慢性的な疾患および状態に含まれる。これらの障害は、症状および病因の多重性のため、効果的に治療することが極めて困難でもある。
【０００３】
これらの精神障害および神経障害と格闘するための治療上の集積の中でも、シグマ受容体阻害剤は、精神障害ならびに運動障害（ジストニーおよび遅発性ジスキネジア、ならびにハンチントン舞踏病またはトゥレット症候群に関連する運動障害およびパーキンソン病における運動障害など）の治療に有用であることが見出された（非特許文献１）。
【０００４】
特許文献１および特許文献２は、シグマ受容体に対して薬理活性を有し、疼痛一般、特に神経因性疼痛またはアロディニアの治療に有用であるピラゾール含有化合物を記載する。これらの化合物は以下の化学構造：
【化１】
を有する。特許文献３は、ピラゾール環を有する可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化剤を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００６０２１４６２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００７０９８９５３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２０００２７３９４号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｗａｌｋｅｒ，Ｊ．Ｍ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９０年、第４２巻、３５５頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
この背景にもかかわらず、依然として当該技術分野で、疼痛一般の治療において、より具体的には神経因性疼痛またはアロディニアの処置において有用な、シグマ受容体に対する薬理活性を有する代替のピラゾール含有化合物を提供する必要性が存在する。
【０００８】
また、以下の薬理学的に関連する特性、例えば効力、シグマ受容体に対する親和性の増大、高められた鎮痛効果、減少した細胞毒性、改善された薬物動態、許容できる投薬量、および投薬負荷のうちの１以上において、当該技術分野で公知の他のものよりも優れる新しいシグマ受容体阻害剤を提供することは非常に望ましいであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）を有する化合物：
【化２】
（式中、
点線（−−−−−によって表される）は任意の二重結合を表し、
Ｒ１は水素であり、Ｒ２はヒドロキシエチルであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、１個または２個のヒドロキシ基で任意に置換されたモルホリニル環を形成し、
各Ｒ３は独立にヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
ｎは０、１、および２から選択される）
またはそのＮ−オキシド、塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体に関するが、
ただし、点線が二重結合を表し、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒に、モルホリニル環を形成し、かつｎが０である化合物は除外される。
【００１０】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、その塩、それらのプロドラッグ、第四級アミン、金属錯体、溶媒和物および立体化学的な異性体、それらの中間体の調製のための方法、および式（Ｉ）の化合物の調製における当該中間体の使用に関する。
【００１１】
本発明の１つの目的は、医薬としての使用のための式（Ｉ）の化合物それ自体、そのＮ−オキシド、その塩、それらのプロドラッグ、第四級アミン、金属錯体、溶媒和物および立体化学的な異性体に関する。
【００１２】
本発明の別のさらなる目的は、薬学的に許容できる担体と本願明細書中で特定される式（Ｉ）の化合物の薬学的有効量とを含む医薬組成物に関する。
【００１３】
本発明はさらに、シグマ受容体に媒介される疾患または状態に罹患している被験者に投与するための上述の医薬組成物に関する。
【００１４】
本発明のさらなる目的は、シグマ受容体に媒介される疾患または状態の治療または予防のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物、またはそのＮ−オキシド、塩、プロドラッグ、第四級アミン、金属錯体、溶媒和物もしくは立体化学的な異性体の使用に関する。
【００１５】
本発明の別のさらなる目的は、温血動物におけるシグマ受容体に媒介される疾患または状態の治療または予防のための方法であって、式（Ｉ）の化合物、またはそのＮ−オキシド、塩、プロドラッグ、第四級アミン、金属錯体、溶媒和物もしくは立体化学的な異性体の有効量の投与を含む方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の１つの実施形態は、式（Ｉ）を有する化合物：
【化３】
（式中、
点線（−−−−−によって表される）は任意の二重結合を表し、
Ｒ１は水素であり、Ｒ２はヒドロキシエチルであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、１個または２個のヒドロキシ基で任意に置換されたモルホリニル環を形成し、
各Ｒ３は独立にヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
ｎは０、１、および２から選択される）
またはそのＮ−オキシド、塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体に関するが、
ただし、点線が二重結合を表し、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒に、モルホリニル環を形成し、かつｎが０である化合物は除外される。
【００１７】
以下の定義は、特に注記しない限り、本願明細書で使用される用語に当てはまる。
【００１８】
本願明細書で使用する場合、基または基の部分としてのＣ１〜４アルキルは、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチルなどの１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の飽和炭化水素ラジカルを画定し、基または基の部分としてのＣ１〜６アルキルは、Ｃ１〜４アルキルについて画定された基およびペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなどの１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の飽和炭化水素ラジカルを画定する。
【００１９】
用語Ｃ１〜６アルコキシは、Ｃ１〜６アルキルオキシまたはＣ１〜６アルキルエーテルラジカルを意味し、ここで用語Ｃ１〜６アルキルは上で画定されたとおりである。適切なアルキルエーテルラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ヘキサノキシなどが挙げられる。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物またはその亜群において、置換基−Ｒ３は当該ナフチルまたは当該５，６−ジヒドロナフタレニル環のいずれかの炭素原子に結合されていてもよく、例えば、置換基−Ｒ３は、下記のように、炭素原子１、３、４、５、６、７、または８のいずれか１つに結合されていてもよい。
【化４】
【００２１】
上記画定において使用されるいずれの分子部分上のラジカル位置も、それが化学的に安定である限り、そのような部分の上のどこであってもよいことに留意されたい。
【００２２】
本願明細書におけるいずれの可変要素の画定において使用されるラジカルも、特に示さない限り、すべての可能な異性体を含む。例えばペンチルは１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルを含む。
【００２３】
いずれの構成要素においても、いずれの可変要素が複数回現れる場合でも、各画定は独立である。
【００２４】
本願明細書中で使用される場合はいつでも、用語「式（Ｉ）の化合物」、もしくは「本発明の化合物」または類似の用語は、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、塩、プロドラッグ、第四級アミン、金属錯体、溶媒和物および立体化学的な異性体を包含することが意図されている。本発明の１つの実施形態は、本願明細書中で特定される式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれかの亜族、ならびにそれらの可能な立体異性体にあるそれらのＮ−オキシドおよび塩を含む。本発明の別の実施形態は、本願明細書中で特定される式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれかの亜族、およびそれらの可能な立体異性体にあるそれらの塩を含む。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物はいくつかのキラル中心（ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ ｃｈｉｒａｌｉｔｙ）を有してもよく、かつ立体化学的な異性体として存在してもよい。用語「立体異性体」または「立体化学的な異性体」は、本願明細書で使用する場合、同じ結合順序によって結合された同じ原子から構成されているが交換可能ではない異なる三次元構造を有する、式（Ｉ）の化合物のすべての可能な化合物を画定する。
【００２６】
特に、
・ 当該点線（−−−−−によって表される）は存在しない、すなわち５，６−ジヒドロナフタレニル環を生じさせる二重結合は式（Ｉ）の化合物には存在せず、かつＲ３は炭素原子５、６、または５および６に結合されるか、または
・ Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、１個もしくは２個のヒドロキシ基で置換されたモルホリニル環を形成する
式（Ｉ）の化合物は確実に少なくとも１つのキラル中心を有する。
【００２７】
（Ｒ）または（Ｓ）が置換基内のキラル原子の絶対配置を表示するために使用される場合に関して、この表示は、当該置換基を分離して考慮するのではなく化合物全体を考慮に入れて行われる。
【００２８】
特に言及も示しもしない場合、ある化合物の化学表示は、その化合物が有する可能性があるすべての可能な立体化学的な異性体の混合物を包含する。当該混合物は、当該化合物の基本分子構造のすべてのジアステレオマーおよび／または鏡像異性体を含有してもよい。純粋な形態にある場合または混合された形態の両方の本発明の化合物のすべての立体化学的な異性体は、本発明の範囲の内に包含されることが意図されている。
【００２９】
本願明細書中で言及する場合の化合物および中間体の純粋な立体異性体は、当該化合物または中間体の同じ基本分子構造の他の鏡像異性体またはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体と定義される。特に、用語「立体異性体として純粋な」は、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち最低９０％の１つの異性体および最大１０％の他の可能な異性体）から１００％の立体異性体過剰率（すなわち１００％の１つの異性体で、他のものを含まない）を有する化合物または中間体、より特には９０％〜１００％の立体異性体過剰率を有する、なおより特には９４％〜１００％の立体異性体過剰率を有する、最も特には９７％〜１００％の立体異性体過剰率を有する化合物または中間体に関する。用語「鏡像異性体として純粋な」および「ジアステレオマーとして純粋な」は、その場合は、それぞれ当該混合物の鏡像体過剰率、およびジアステレオマー過剰率が考慮されることを除いて、同様に理解されたい。
【００３０】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体は、当該技術分野で公知の手順の適用により得てよい。例えば、鏡像異性体は、それらのジアステレオマー塩の、光学活性な酸または塩基を用いた選択的な結晶化によって互いから分離されてもよい。光学活性な酸または塩基の例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。あるいは、鏡像異性体は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィ手法によって分離されてもよい。当該純粋な立体化学的な異性体はまた、反応が立体特異的に起こるのであれば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的な異性体から誘導されてもよい。特定の立体異性体が所望される場合、好ましくは、当該化合物は立体特異的な調製方法によって合成されることになる。これらの方法では、鏡像異性体として純粋な出発物質を用いることが有利であろう。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は鏡像異性体のラセミ混合物として得てもよく、それらの鏡像異性体は、当該技術分野で公知の分割手順に従って、互いから分離することができる。ラセミの式（Ｉ）の化合物は、適切なキラル酸との反応によって、それらの対応するジアステレオマー塩形態へと変換されてもよい。当該ジアステレオマー塩形態は、その後、例えば選択的な結晶化または分別晶出によって分離することができ、生成物の鏡像異性体は、アルカリまたは酸によって遊離させることができる。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離する代替の方法は、液体クロマトグラフィ、特にキラル固定相を使用する液体クロマトグラフィを伴う。当該純粋な立体化学的な異性体はまた、反応が立体特異的に起こるのであれば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的な異性体から誘導されてもよい。特定の立体異性体が所望される場合、好ましくは、当該化合物は立体特異的な調製方法によって合成されてもよい。これらの方法では、鏡像異性体として純粋な出発物質を用いることが有利であろう。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物のジアステレオマーのラセミ化合物は、従来の方法により別々に得ることができる。用いられることが有利である可能性がある適切な物理的分離方法は、例えば、選択的な結晶化およびクロマトグラフィ、例えばカラムクロマトグラフィである。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、プロドラッグ、第四級アミン、または金属錯体、およびそれらの調製に使用される中間体のいくつかについては、絶対的な立体化学配置は実験的に決定されなかった。当業者は、例えば、Ｘ線回折などの公知の方法を使用してこのような化合物の絶対配置を決定することができる。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物およびその中間体のいくつかは、その互変異性体としても存在する可能性がある。そのような形態は、上記の式では明示的に示されてはいないが、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００３５】
本発明はまた、本発明の化合物上に現れる原子のすべての同位体を包含することが意図されている。同位体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を包含する。一般的な例として（しかしこれらに限定されない）、水素の同位体としてはトリチウムおよびジュウテリウムが挙げられる。炭素の同位体としてはＣ−１３およびＣ−１４が挙げられる。
【００３６】
語句「薬学的に許容できる」は、動物またはヒトへ投与されたときに有害な反応、アレルギー反応、または他の副作用をもたらさない分子実体および組成物を指す。
【００３７】
本願明細書全体で使用される場合の用語「プロドラッグ」は、エステル、アミドおよびホスフェートなどの、ある化合物の薬理学的に許容できる誘導体を意味し、そのため、この誘導体の生じるインビボ生体内変換生成物は、式（Ｉ）の化合物で画定される活性薬物である。プロドラッグを全般的に記載するＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎによる参考文献（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ ｅｄ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ． １９９２，「Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ」、１３−１５頁）は、本願明細書に援用したものとする。プロドラッグは、好ましくは優れた水溶性、高められたバイオアベイラビリティーを有し、インビボで活性な阻害剤へと容易に代謝される。本発明の化合物のプロドラッグは、当該化合物に存在する官能基を、修飾された化合物が慣用的な操作によるかまたはインビボのいずれかで当該親化合物へと切断されるように、修飾することによって調製されてもよい。
【００３８】
インビボで加水分解性でありヒドロキシまたはカルボキシル基を有する式（Ｉ）の化合物から誘導される薬学的に許容できるエステルプロドラッグは、本発明によれば好ましい。インビボ加水分解性エステルは、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて親の酸またはアルコールを生成するエステルである。カルボキシについての適切な薬学的に許容できるエステルとしては、Ｃ１〜６アルコキシメチルエステル（例えばメトキシメチル）、Ｃ１〜６アルカノイルオキシメチルエステル（例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル）、Ｃ３〜８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１〜６アルキルエステル（例えば１−シクロヘキシルカルボニル−オキシエチル）、１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル（例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル）、およびＣ１〜６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル（例えば１−メトキシカルボニル−オキシエチル）が挙げられ、これらは本発明の化合物中のいずれのカルボキシ基で形成されてもよい。
【００３９】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解性エステルは、そのエステルのインビボ加水分解の結果として分解して親ヒドロキシ基を与えるリン酸エステルなどの無機のエステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテルおよび関連化合物を包含する。α−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシ−メトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが挙げられる。ヒドロキシについてのインビボ加水分解性エステル形成基の選択肢としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシルカルボニル（アルキル炭酸エステルを与える）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを与える）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが挙げられる。ベンゾイル上の置換基の例としては、環窒素原子からメチレン基を介して当該ベンゾイル環の３位または４位へと連結されるモルホリノおよびピペラジノが挙げられる。
【００４０】
本願明細書中で言及する場合の用語「塩」は、式（Ｉ）が形成することができるいずれの安定な塩、好ましくは無毒な薬学的に許容できる塩、をも含むことが意図されている。薬学的に許容できない塩もまた本発明の範囲に包含される。なぜなら、それらは薬理活性を有する化合物の調製において有用である中間体に関するからである。この塩は、当該塩基形態を、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば塩化水素酸、臭化水素酸など）、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパン−トリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などの適切な酸で処理することにより、簡便に得ることができる。逆に、この塩形態は、アルカリを用いた処理によって遊離塩基形態へと変換できる。
【００４１】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な有機および無機の塩基での処理によってその無毒な金属塩またはアミン付加塩の形態へと変換されてもよい。適切な塩基塩形態には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムの塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミンとの塩、およびアミノ酸、例えばアルギニン、およびリジンとの塩が含まれる。
【００４２】
用語「塩」はまた、メタノール和物またはエタノール和物などの例えばアルコール和物を含めた、式（Ｉ）の化合物が形成することができる水和物または溶媒和物を含むことも意図されている。用語「溶媒和物」は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含有する式（Ｉ）の化合物の結晶形態を指す。水は溶媒であるため、溶媒和物は水和物をも包含する。用語「偽多形（ｐｓｅｕｄｏｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）」は、溶媒和物の同義語である。なぜなら、それは、溶媒分子が格子構造の中に組み込まれた多形の結晶性形態に当てはまるからである。溶媒和物の例は、水和物、およびメタノール和物またはエタノール和物などのアルコール和物である。
【００４３】
用語「第四級アミン」は、本願明細書で使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と適切な第四級化剤、例えば任意に置換されたハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化アリールアルキル、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルなどとの間の反応によって式（Ｉ）の化合物が形成することができる第四級アンモニウム塩を画定する。トリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキル、およびｐ−トルエンスルホン酸アルキルなどの良好な脱離基を有する他の反応物質も使用してよい。第四級アミンは正に帯電した窒素を有する。
【００４４】
薬学的に許容できる対イオンとしてはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロ酢酸アニオンおよび酢酸アニオンが挙げられる。選択された対イオンは、イオン交換樹脂を使用して導入することができる。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は金属結合特性、キレート形成特性、錯体形成特性を有してもよく、それゆえ金属錯体または金属キレートとして存在してもよいということは分かるであろう。式（Ｉ）の化合物のこのような金属化誘導体は、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００４６】
本発明の化合物のＮ−オキシド体は、１つ以上の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドへと酸化されている式（Ｉ）の化合物を含むことが意図されている。従って、本発明の特定の実施形態は、式（Ｉｂ）を有する化合物：
【化５】
（式中、
点線（−−−−−によって表される）は任意の二重結合を表し、
各Ｒ３は独立にヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
ｎは０、１および２から選択され、
Ｒ４はヒドロキシであり、
ｍは０、１および２から選択される）
その塩、プロドラッグ、溶媒和物または立体異性体に関する。
【００４７】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉｃ）を有する化合物：
【化６】
（式中、
点線（−−−−−によって表される）は任意の二重結合を表し、
各Ｒ３は独立にヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
ｎは１および２から選択され、
Ｒ４はヒドロキシであり、
ｍは０、１および２から選択される）
そのＮ−オキシド、塩、プロドラッグ、溶媒和物または立体異性体に関する。
【００４８】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉｃ’）を有する化合物：
【化７】
（式中、
点線（−−−−−によって表される）は任意の二重結合を表し、
各Ｒ３は独立にヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
ｎは０、１および２から選択され、
Ｒ４はヒドロキシであり、
ｍは１および２から選択される）
そのＮ−オキシド、塩、プロドラッグ、溶媒和物または立体異性体に関する。
【００４９】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉｄ）を有する化合物：
【化８】
（式中、
各Ｒ３は独立にヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
ｎは１および２から選択され、
Ｒ４はヒドロキシであり、
ｍは０、１および２から選択される）
そのＮ−オキシド、塩、プロドラッグ、溶媒和物または立体異性体に関する。
【００５０】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉｄ’）を有する化合物：
【化９】
（式中、
各Ｒ３は独立にヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
ｎは０、１および２から選択され、
Ｒ４はヒドロキシであり、
ｍは１および２から選択される）
そのＮ−オキシド、塩、プロドラッグ、溶媒和物または立体異性体に関する。
【００５１】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉｅ）を有する化合物：
【化１０】
（式中、
各Ｒ３は独立にヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
ｎは０、１および２から選択され、
Ｒ４はヒドロキシであり、
ｍは０、１および２から選択される）
そのＮ−オキシド、塩、プロドラッグ、溶媒和物または立体異性体に関する。
【００５２】
式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ’）および（Ｉｅ）の化合物において、置換基−Ｒ４は、当該モルホリニル環のいずれの炭素原子に結合されていてもよく、すなわち置換基−Ｒ４は下記のように、炭素原子２、３、５、または６のいずれか１つに、好ましくは炭素原子２または６に結合されていてもよい。
【化１１】
【００５３】
Ｒ４がヒドロキシル基である式（Ｉ）の化合物は化学的に安定である。実際に、歪のない６員の環状ヘミアセタールおよびヘミアミナールの安定性はよく報告されており、構造中にこのような部分を保有する様々な天然物が存在する（例えば、グルコースおよび多くの他のアルドースは環状ヘミアセタールとして存在する）。
【００５４】
本発明のさらなる実施形態は、式（Ｉｆ）を有する化合物：
【化１２】
（式中、
点線（−−−−−によって表される）は任意の二重結合を表し、
各Ｒ３は独立にヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
ｎは０、１、および２から選択される）
そのＮ−オキシド、塩、プロドラッグ、溶媒和物または立体異性体に関する。
【００５５】
本発明のさらなる実施形態は、式（Ｉｇ）を有する化合物：
【化１３】
（式中、
各Ｒ３は独立にヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
ｎは０、１、および２から選択される）
そのＮ−オキシド、塩、プロドラッグ、溶媒和物または立体異性体に関する。
【００５６】
本発明のさらなる実施形態は、式（Ｉｈ）を有する化合物：
【化１４】
（式中、
各Ｒ３は独立にヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
ｎは０、１、および２から選択される）
そのＮ−オキシド、塩、プロドラッグ、溶媒和物または立体異性体に関する。
【００５７】
本発明のさらなる実施形態は、当該ナフチルまたは５，６−ジヒドロナフタレニル環が、１位、３位、４位、５位、６位、７位、または８位で、好ましくは５位、６位、７位、または８位で、より好ましくは５位、６位、または７位で、Ｒ３によって、ヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシ基によって置換されており、このＣ１〜６アルコキシ基は好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、およびイソプロポキシ、より好ましくはメトキシ基から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその亜群のいずれかである。
【００５８】
本発明の１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって、
ａ１）適切な溶媒中で、および任意に触媒およびアルカリの水溶液の存在下で式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて式（ＩＶ）の化合物を得て、さらにこの式（ＩＶ）の化合物は適切な溶媒の中で式（Ｖ）の化合物との反応に供される工程、
【化１５】
または
ａ２）塩基および適切な溶媒の存在下で式（ＩＩ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応さる工程を含み、
【化１６】
これにより式（Ｉ）の化合物を得るプロセスであり、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）の化合物の各々において、当てはまる場合、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは上で画定されたとおりであり、
ＬＧ１、ＬＧ２、およびＬＧ３は各々脱離基を表す、
プロセスを提供する。
【００５９】
脱離基ＬＧ１、ＬＧ２、およびＬＧ３は、当業者に公知の様々な性質のものであってよい。好ましくは、それらはハロゲン化物、例えば臭化物または塩化物、またはアリールスルホニル基、例えばメシレート、トリフレート、またはトシレートから選択されてもよい。
【００６０】
本発明の１つの実施形態では、（ＩＩ）と（ＩＩＩ）とのの反応は求核置換であり、この求核置換では、酸素原子によって攻撃されたとき、ＬＧ１はＬＧ２と比べて最初に脱離することになるという意味で、ＬＧ１はＬＧ２よりも良好な脱離基である。脱離基の、特定の分子を離れる能力は当業者に公知であり、例えば臭化物は塩化物よりも良好な脱離基である。この反応は、トルエンのような炭化水素、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン、クロロホルム）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）などの双極性非プロトン性溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル、およびこれらと水との混合物などの反応不活性な適切な溶媒の中で行われる。
【００６１】
本発明の特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応は、触媒、好ましくは塩化テトラブチルアンモニウム、塩化トリエチルベンジルアンモニウム、塩化トリ−ｎ−オクチルメチルアンモニウム、塩化トリメチルデシルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニウム、および臭化テトラエチルアンモニウムのような第四級アンモニウム塩、またはホスホニウム塩などの相間移動触媒の存在下で、炭酸水素ナトリウムの水溶液、または水酸化ナトリウムの水溶液などのアルカリの水溶液を使用して、実施される。
【００６２】
得られる式（ＩＶ）の化合物は、上で示したような反応に不活性な適切な溶媒の中でさらに式（Ｖ）の化合物との反応に供される。この求核攻撃は式（Ｉ）の化合物を生じる。
【００６３】
１−ブロモ−２−クロロエタンなどの式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈのような供給業者から容易に入手できる。
【００６４】
以下の一覧には、市販の製品または参考文献のいずれかを用いて容易に調製される様々な式（Ｖ）の化合物が提供されている：
・ モルホリン、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから。
・ ２−アミノエタノール、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから。
・ ２−ヒドロキシモルホリン、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８１、１８（４）、８２５−８から。
・ ３−ヒドロキシモルホリン、Ｋｉｍ，Ｈ．Ｊ．，Ｆｉｓｈｂｅｉｎ，Ｊ．Ｃ． Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ． ２００３、１６（６）、７１５−７２０から。
【００６５】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、双極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯまたはＮ−メチルピロリドンなどの反応不活性な適切な溶媒の存在下で、例えば、水素化リチウムもしくは水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、またはナトリウムもしくはカリウムのメトキシドもしくはエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、または炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ヨウ化ナトリウムまたは炭酸セシウムといったアルカリのような当該ピラゾリン環のヒドロキシ基から水素を引き抜くのに十分強い塩基の存在下で式（ＩＩ）の化合物を（ＶＩ）と反応させることにより、調製されてもよい。得られるアルコラートは（ＶＩ）（式中、ＬＧ３は上述の適切な脱離基である）との反応に供される。
【００６６】
式（ＩＩ）の中間体は、アセトヒドラジド誘導体をアセト酢酸エチルと反応させることにより、ヒドラジン誘導体をブチン酸エチルと反応させることにより、またはエトキシ−アクリル酸ヒドラジドが濃鉱酸との反応に供されるＦ．ＥｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒおよびＷ．Ｈａｒｔｍａｎｎ、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１０２（１０）、３２６０−３２６７、１９６９によって与えられる方法により、国際公開第２００６０２１４６２号パンフレットおよび国際公開第２００７０９８９５３号パンフレット（これらは、参照により本願明細書に援用したものとする）に記載されるようにして得てもよい。
【００６７】
国際公開第２００６０２１４６２号パンフレットおよび国際公開第２００７０９８９５３号パンフレットに与えられる方法によれば、任意に置換されたナフタレン−２−イルヒドラジン、もしくは任意に置換された（５，６−ジヒドロナフタレン−２−イル）ヒドラジン（ともに下記のスキームでは式（ＩＸ）の化合物として描かれている）、またはそれらの塩は、トルエンなどの適切な溶媒の存在下で無水酢酸との反応に供される。その後、得られたアセトヒドラジド誘導体（Ｘ）は三塩化リンの存在下でアセト酢酸エチルとの反応に供され、環化して式（ＩＩ）の化合物を与える。当該任意に置換されたナフタレン−２−イルヒドラジン、任意に置換された（５，６−ジヒドロナフタレン−２−イル）ヒドラジン、またはそれらの塩、すなわち式（ＩＸ）によって表される化合物は、当業者に一般に知られている方法によって対応するアミノ誘導体（ＶＩＩＩ）へと還元される、ともに式（ＶＩＩ）によって表される任意に置換された２−ニトロナフタレンまたは任意に置換された７−ニトロ−１，２−ジヒドロナフタレンから得ることができる。式（ＶＩＩＩ）の化合物の得られたアミノ部分は、塩化水素の存在下で例えば亜硝酸ナトリウムを用いてさらに酸化されて、ジアゾニウム塩を形成し、このジアゾニウム塩はその後、水酸化ナトリウムの存在下でＳｎＣｌ２、または亜硫酸ナトリウムなどの還元剤によって還元され、これにより式（ＩＸ）の任意に置換されたナフタレン−２−イルヒドラジン、または任意に置換された（５，６−ジヒドロナフタレン−２−イル）ヒドラジンが得られる。
【化１７】
【００６８】
式（ＩＩ）の化合物は、互変異性体、すなわち下記のような式（ＩＩａ）の化合物を提示することができるということに留意されたい。式（ＩＩ）および（ＩＩａ）の化合物はともに、特に式（Ｉ）の化合物の中間体として、および式（Ｉ）の化合物の調製のために本発明において提供される方法において本発明の範囲の内に含まれる。
【化１８】
【００６９】
上記のそれぞれの反応において、得られた化合物の各々は、必要な場合は、反応混合物から当該技術分野で公知の方法に従って回収することができる。例えば、不溶性の物質が存在するとき、所望の化合物は、 −濾過によりその不溶性の物質を除去した後− 例えば減圧下で溶媒を除去することにより溶媒を除去することにより、および／または水をその残渣に加えてその混合物を水非混和性の有機溶媒（酢酸エチルなど）を用いて抽出することにより、得ることができる。任意に、所望の化合物は、例えば無水硫酸ナトリウムで乾燥し、さらに必要に応じて再結晶、カラムクロマトグラフィ、または他の手法などのいずれかの従来の方法を用いて精製した後に、得ることができる。
【００７０】
前出の反応において、および例示された反応において、反応生成物はその反応媒質から単離され、必要に応じて、抽出、結晶化およびクロマトグラフィなどの当該技術分野で一般に公知の方法によって、さらに精製されてもよいことは明らかである。
【００７１】
式（Ｉ）によって包含される様々な化合物は、当該技術分野で周知の官能基変換反応に従って互いに変換されてもよい。例えばすでに所望の置換基Ｒ３を含む式（ＩＩ）の化合物、またはすでに所望の置換基Ｒ１およびＲ２を含む式（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物のような適切な出発物質を利用することによって得られることが好ましい。
【００７２】
特に、Ｒ３としてヒドロキシ置換基を有する化合物では、そのようなヒドロキシ部分は、水素化リチウムまたは水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、またはナトリウムもしくはカリウムのメトキシドもしくはエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、または炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ヨウ化ナトリウム、炭酸セシウムといったアルカリのような塩基の存在下で、当該化合物をハロゲン化Ｃ１〜６アルキルと反応させることにより、対応するＣ１〜６アルコキシへと変換されてもよい。このハロゲン化Ｃ１〜６アルキルは、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化エチルから選択されてもよい。
【００７３】
加えて、Ｒ３としてＣ１〜６アルコキシ置換基を有する化合物では、そのようなＣ１〜６アルコキシ部分は、その関連する化合物を、塩化水素酸、臭化水素酸、またはヨウ化水素酸を用いるなどによって酸性条件に供するによって、対応するヒドロキシへと変換されてもよい。
【００７４】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、三価の窒素をそのＮ−オキシド体へと変換するための当該技術分野で公知の手順に従って、対応するＮ−オキシド体へと変換されてもよい。本発明の化合物のＮ−オキシド体は、１以上の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドへと酸化されている式（Ｉ）の化合物を包含することが意図されている。このＮ−酸化反応は、一般に式（Ｉ）の化合物を適切な有機または無機の過酸化物と反応させることにより実施されてもよい。適切な無機の過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含み、適切な有機過酸化物は、例えば、過安息香酸またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ過安息香酸、過アルカン酸、例えば過酢酸などの過酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含んでよい。適切な溶媒は、例えば、水、低級アルコール（例えばエタノールなど）、炭化水素（例えばトルエン）、ケトン（例えば２−ブタノン）、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）、およびこのような溶媒の混合物である。
【００７５】
別の実施形態では、本発明は式（ＩＩｂ）の化合物それ自体
【化１９】
（式中、
各Ｒ３は独立にヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
ｎは２である）
そのＮ−オキシド、塩、溶媒和物または立体異性体に関する。
【００７６】
別の実施形態では、本発明は式（ＩＩｂ’）の化合物それ自体
【化２０】
（式中、
Ｒ３はヒドロキシであり、
ｎは１および２から選択される）
そのＮ−オキシド、塩、溶媒和物または立体異性体に関する。
【００７７】
さらなる実施形態では、本発明は式（ＩＩｃ）の化合物それ自体
【化２１】
（式中、
各Ｒ３は独立にヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
ｎは０、１、および２から選択される）
そのＮ−オキシド、塩、溶媒和物または立体異性体に関する。
【００７８】
さらに別の実施形態では、本発明は式（ＩＶ）の化合物それ自体
【化２２】
（式中、
各Ｒ３は独立にヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
ｎは０、１、および２から選択され、
ＬＧ２は脱離基を表す）
そのＮ−オキシド、塩、溶媒和物または立体異性体に関する。
【００７９】
さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容できる塩、異性体、プロドラッグ、および溶媒和物の調製における中間体としての、各々独立に式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｂ’）、（ＩＩｃ）、および（ＩＶ）の化合物の使用に関する。
【００８０】
さらなる態様では、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物に関する。これに関して治療上有効量は、シグマ受容体によって媒介される疾患または状態を患う被験者においてこのような疾患または状態に対して予防的に作用するか、このような疾患または状態を安定化するかまたは治療するのに十分な量である。なおさらなる態様では、本発明は、本願明細書中で特定される医薬組成物を調製するためのプロセスであって、薬学的に許容できる担体を式（Ｉ）の化合物の治療上有効量と完全に混合する工程を含むプロセスに関する。
【００８１】
それゆえ、本発明の化合物は、投与目的のための種々の薬学形態へと処方されてもよい。適切な組成物として、薬物を全身投与するために通常用いられるすべての組成物を挙げることができる。本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分としての任意にその薬学的に許容できる塩または溶媒和物にある本発明の化合物の有効量が、完全混合物の中で薬学的に許容できる担体と合わされる。この担体は、投与のために所望される調剤の形態に応じて、実に様々な形態を採ってもよい。これらの医薬組成物は、経口的な、直腸への、経皮的な、または非経口注射による投与のために特に適した単位剤形にあることが望ましい。例えば当該組成物を経口剤形で調製する際には、例えば、水、グリコール類、油、アルコール、懸濁液、シロップ、エリキシル、エマルションおよび溶液、または固体担体（デンプン、糖類、カオリンなど）、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、散剤、丸剤、カプセル、および錠剤などの通常の薬学的媒質のいずれも、用いてよい。
【００８２】
投与の容易さのため、錠剤およびカプセルは、最も有利な経口投薬量単位形態を代表する。その場合、固体医薬担体が用いられることは明らかである。非経口組成物について、この担体は、通常少なくとも多くの部分で滅菌水を含むことになるが、例えば溶解性を支援するための他の成分が含まれてもよい。担体が生理食塩水溶液、グルコース溶液または生理食塩水およびグルコース溶液の混合物を含む注射可能溶液が、例えば調製されてもよい。注射可能な懸濁液も調製されてもよく、この場合は、適切な液体担体、懸濁剤などが用いられてもよい。使用の直前に液体形態の調剤へと変換されることが意図されている固体形態の調剤も含まれる。経皮投与に適した組成物では、担体は、任意に少量の割合でいずれかの性質の適切な添加剤（この添加剤は皮膚に対して顕著な有害効果を導入しないものである）と合わされた浸透促進剤および／または適切な湿潤剤を任意に含む。
【００８３】
本発明の化合物はまた、経口吸入またはガス注入の方法を介する投与のために当該技術分野で用いられる方法および処方物によって経口吸入またはガス注入を介して投与されてもよい。従って、一般に本発明の化合物は溶液、懸濁液または乾燥粉末の形態で肺へと投与されてもよく、溶液が好ましい。経口吸入またはガス注入を介した溶液、懸濁液または乾燥粉末の送達のために開発されたいずれのシステムも、本発明の化合物の投与に適している。
【００８４】
従って、本発明はまた、本発明の化合物と薬学的に許容できる担体とを含む、口を通した吸入またはガス注入による投与のために適合された医薬組成物を提供する。本発明の化合物は、噴霧された用量またはエアゾール化された用量での溶液の吸入を介して投与されてもよい。
【００８５】
投与様式に応じて、当該医薬組成物は、好ましくは、０．０５〜９９重量％、より好ましくは、０．１〜７０重量％、さらにより好ましくは、０．１〜５０重量％の当該活性成分と、１〜９９．９５重量％、より好ましくは、３０〜９９．９重量％、さらにより好ましくは、５０〜９９．９重量％の薬学的に許容できる担体とを含むことになる（すべての百分率は、当該総組成物重量に基づく）。
【００８６】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために上述の医薬組成物を単位剤形で処方することはとりわけ有利である。単位剤形は、本願明細書で使用する場合、単位投薬量として適切な物理的に別個の単位であって、各単位が、必要とされる医薬担体と連携して所望の治療効果をもたらすように算出された所定量の活性成分を含有する物理的に別個の単位を指す。このような単位剤形の例は、錠剤（刻み目が付けられた錠剤またはコーティングされた錠剤を含む）、カプセル、丸剤、座薬、粉末の小包、ウェーハ、注射可能な溶液または懸濁液、およびこれらの別々にされた複式物である。
【００８７】
本発明に係る化合物の１日の投薬量は、当然、投与様式、所望の治療および当該摂食障害の重症度に応じて変わる。しかしながら、一般に、満足できる結果は、本発明に係る化合物が０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、１０〜１０００ｍｇ／ｋｇの範囲の１日の投薬量で投与される場合に得られるであろう。
【００８８】
本発明の化合物はシグマ受容体に媒介される疾患または状態の予防または治療に適している。それらは、疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、またはアロディニアおよび／もしくは痛覚過敏を伴う他の疼痛状態を予防または治療する上で特に適している。
【００８９】
本発明の化合物、その薬学的に許容できる塩、溶媒和物は、それゆえ医薬として使用されてもよい。医薬または治療方法としてのこの使用は、シグマ受容体に媒介される疾患または状態と格闘する、特に疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、またはアロディニアおよび／もしくは痛覚過敏を伴う他の疼痛状態を治療または予防するのに有効量を、それを必要とする被験者に全身投与することを含む。
【００９０】
本発明はまた、シグマ受容体に媒介される疾患または状態、特に疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、またはアロディニアおよび／もしくは痛覚過敏を伴う他の疼痛状態の治療または予防のための医薬の製造のおける本発明の化合物の使用に関する。
【００９１】
本発明は、さらには、温血動物におけるシグマ受容体に媒介される疾患または状態を予防または治療する方法であって、本発明の化合物、その薬学的に許容できる塩または溶媒和物の有効量の投与を含む方法に関する。
【００９２】
以下の実施例は、本発明を例証することが意図されているが、本発明をそれら実施例に限定することは意図されていない。
【実施例】
【００９３】
実施例１：４−｛２−［１−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン塩酸塩
１．− ２，５−ジメチル−２−（６−メトキシナフタレン−２−イルジアゼニル）フラン−３（２Ｈ）−オン
Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ）中の２−アミノ−６−メトキシナフタレン（２．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、濃ＨＣｌ（８ｍｌ）を加え、これを氷浴中で冷却し、この混合物を０℃で３０分間振盪しながらＨ２Ｏ（１８ｍｌ）中のＮａＮＯ２溶液（１．１９ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を滴下した。
【００９４】
上記の溶液をＨ２Ｏ（８０ｍｌ）中に希釈し、２，５−ジメチルフラン−２，３−ジヒドロフラン−３−オン（１．９４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間振盪したままにすると、黄色の沈殿物が生成した。これを濾過し、水で洗浄し、乾燥した。これにより２，５−ジメチル−２−（６−メトキシナフタレン−２−イルジアゼニル）フラン−３−オン（４．２２ｇ、９５％）を、黄土色の固体の粗製形態で得た。この固体の粗製形態を以下の合成工程で直接使用した。
【００９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ：８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ）。
【００９６】
２．− ３−ヒドロキシ−５−メチル−１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
酢酸（３０ｍｌ）に溶解した２，５−ジメチル−２−（６−メトキシナフタレン−２−イルジアゼニル）フラン−３−オン（４．２ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）を、酢酸（２０ｍｌ）および塩酸約６Ｎ（１０ｍｌ）の混合物に滴下し、６０℃の温度で加熱した。この混合物を、６０℃で２時間振盪し続けた。この溶液を冷却し、水／氷（４００ｍｌ）の混合物に加え、得られた固体を濾過し、水で洗浄した。これを乾燥すると、１．６６ｇの粗製固体が残り、これをシリカゲルカラム中のクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ／石油エーテル １／３から１／１を用いて溶出する）によって精製した。０．４９ｇの褐色の固体を得た。
【００９７】
上記の濾過水をさらなる水で希釈し、別の沈殿物を得た。これは一度乾燥すると０．４３ｇあった。
【００９８】
０．９２ｇの３−ヒドロキシ−５−メチル−１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを得て（収率：２６％）、これを以下の合成工程で直接使用した。
【００９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ：７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ’＝８．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ’＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ）。
【０１００】
３．− ３−（２−クロロエトキシ）−５−メチル−１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
３−ヒドロキシ−５−メチル−１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．４８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（１．１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨの４０％水溶液（１０ｍｌ）、トルエン（１０ｍｌ）、および臭化テトラエチルアンモニウム（触媒量）の混合物を、激しく振盪しながら、５時間還流状態に加熱した。これを冷却し、相を分離させ、この有機相を水で数回洗浄し、これをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾固するまでエバポレートし、これにより３９１ｍｇの粗製油状物を得て、これをシリカゲルのカラム中のクロマトグラフィ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １０／０から９／１）によって精製した。１７０ｍｇの３−（２−クロロエトキシ）−５−メチル−１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを橙色に着色した油状物として回収した（２８％）。
【０１０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ：７．７５−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ’＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０１０２】
４．− ４−｛２−［１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の３−（２−クロロエトキシ）−５−メチル−１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．６３ｇ、２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．９６ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気中で２０時間、９５℃に加熱した。次に、これを冷却し、ＤＭＦを回転式エバポレータ（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）の中でエバポレートし、水およびジクロロメタンをこの残渣に加えた。この有機相を水で洗浄し、その後、それを２Ｎ ＨＣｌで数回抽出した。回収した酸性水をＮａＯＨ ２０％を加えることによって塩基性にし、これをジクロロメタンを用いて抽出し、これをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートし、これにより４４８ｍｇの無色の油状物の形態の４−｛２−［１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン（収率：６１％）の残渣が残った。
【０１０３】
ＨＰＬＣによって決定した純度：９３．２％。
【０１０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ：７．８（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ｊ’＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），５．７（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，４Ｈ），２．８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６（ｍ，４Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ）。
【０１０５】
５．− ４−｛２−［１−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン塩酸塩
濃ＨＣｌ（５ｍｌ）中の４−｛２−［１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン（４４８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液を７時間還流状態に加熱し、これを冷却しおよび回転式エバポレータの中で乾固するまでエバポレートした。３７５ｍｇの４−｛２−［１−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン塩酸塩を非晶性の固体の形態で得た。これは非常に吸湿性であった（収率：７９％）。
【０１０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ：７．８（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ｊ’＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６（ｍ，４Ｈ），３．３（溶媒＋ｍ，２Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ）。
【０１０７】
実施例２：４−｛２−［１−（５−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン
２−アミノ−５−メトキシナフタレン
ジメチルホルムアミド（１２５ｍｌ）中の市販の２−アミノ−５−ヒドロキシナフタレン（５．１６ｇ、３１．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、不活性窒素雰囲気中で氷を用いて冷却した。その後、ＮａＨ（１．３９ｇの、鉱油中６０％の分散物、３４．６ｍｍｏｌ）を、１０℃よりも低い温度を保って加え、約５℃で１５分間振盪した。その後、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に溶解したヨウ化メチル（４．４７ｇ、３１．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌したままにした。水を加え、これを回転式エバポレータの中で乾固するまでエバポレートした。残留する残渣に、水およびエチルエーテルを加えた。この水相をエーテルで新しく抽出し、回収した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾固するまでエバポレートした。得られた粗製スラリーに、イソプロピルアルコール／石油エーテル １／１の混合物を加え、数分間撹拌し、不溶性の沈殿物を濾過した。ＨＰＬＣによって決定した純度が９９％である４．２１ｇ（７７％）の２−アミノ−５−メトキシナフタレンを得た。
【０１０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ’＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｂｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０１０９】
（５−メトキシナフタレン−２−イル）ヒドラジン塩酸塩
−６℃に冷却した水（６５ｍｌ）および濃ＨＣｌ（２５ｍｌ）中の２−アミノ−５−メトキシナフタレン（３．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、水（１５ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（１．５５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を滴下した。これをおよそ同じ温度で４５分間撹拌し続け、その後濃ＨＣｌ（１０ｍｌ）中のＳｎＣｌ２（９．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この添加が実施されると、室温に到達するまで温度がゆっくりと上昇することを許容し、そしてこれを濾過した。濾過した固体を水およびエチルエーテルで洗浄し、その後、これを撹拌しながら、数分間、エチルエーテルの中に懸濁させた。これを濾過して乾燥し、３．５ｇの粗製の褐色固体を得て、この固体を以下の合成工程で直接使用した。
【０１１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：１０．３（ｂｓ，２Ｈ），８．５５（ｂｓ，１Ｈ），８．０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ’＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０１１１】
Ｎ’−（５−メトキシナフタレン−２−イル）アセトヒドラジド
上記ヒドラジン塩酸塩（１．５５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を水（２５ｍｌ）の中に懸濁させ、Ｋ２ＣＯ３（１ｇ）および酢酸エチル（２５ｍｌ）を加え、これを３０分間激しく振盪した。相を分離させ、この有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾固するまでエバポレートすると、１．２６ｇのヒドラジン塩基が暗色の固体形態で得られた。この固体を無水トルエン（２５ｍｌ）中に溶解し、１時間撹拌を保ちながら、無水酢酸（０．７５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、石油エーテルを加え、冷蔵庫の中で２時間放置した。これを濾過し、さらなる石油エーテルで洗浄し、ひとたび乾燥すると１．１ｇ（７１％）の９４％（ＨＰＬＣ）の純度を有するＮ’−（５−メトキシナフタレン−２−イル）アセトヒドラジドを赤みがかった色に着色した固体の形態で得た。
【０１１２】
３−ヒドロキシ−５−メチル−１−（５−メトキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
Ｎ’−（５−メトキシナフタレン−２−イル）アセトヒドラジド（１．１ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）およびアセト酢酸エチル（０．７５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の混合物に、撹拌を維持しながらＰＣｌ３（０．６５ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を加えた。これを、撹拌しながら、５５℃で３．５時間加熱した。これを室温まで冷却し、水を加え、これを撹拌し、不溶性の固体を濾過し、水で数回、その後エチルエーテルで洗浄した。ひとたび乾燥すると、１．１５ｇの緑がかった粗製固体を得て、これを酢酸エチル中で結晶化させると０．５７ｇの固体が得られ、この固体をシリカゲルカラムの中でのクロマトグラフィ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、８／２から０／１０まで）によって新しく精製し、これにより０．４９ｇ（４１％）の３−ヒドロキシ−５−メチル−１−（５−メトキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを土のような固体の形態で得た。
【０１１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．９５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ’＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），７．０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０１１４】
４−｛２−［１−（５−メトキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−５−メチル−１−（５−メトキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロエチルモルホリン塩酸塩（１３６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（触媒量）を加えた。この混合物を、不活性窒素雰囲気中、９０℃で８時間加熱した。その後これを冷却し、濾過し、濾過した生成物を回転式エバポレータの中で乾固するまでエバポレートした。この残渣を水とエチルエーテルとの間で分配した。この有機相を水およびその後２Ｎ ＨＣｌの水溶液で数回洗浄した。回収したこの酸性水相を２０％ ＮａＯＨ溶液で塩基性にし、これを酢酸エチルで抽出し、これを水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾固するまでエバポレートすると、２０４ｍｇ（９４％）の４−｛２−［１−（５−メトキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンが油状物の形態で得られた。
【０１１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ ８．２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ’＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８（ｓ，１Ｈ），４．２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０１１６】
４−｛２−［１−（５−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン塩酸塩
濃ＨＣｌ（２５ｍｌ）中の４−｛２−［１−（５−メトキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン（４００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で７時間加熱し、冷却し、回転式エバポレータの中で乾固するまでエバポレートした。残留する粗製の４−｛２−［１−（５−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン塩酸塩が残り、これをイソプロピルアルコール−石油エーテル中で結晶化し、０．３２ｇ（７６％）の生成物を、７０℃未満の融点（ｍ．ｐ．）を有しかつ非常に吸湿性の固体の非晶性形態として得た。
【０１１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：１０．５（ｂｓ，１Ｈ），１０．３（ｓ，１Ｈ），８．２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ’＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），６．９（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，Ｊ’＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０１１８】
実施例３：４−｛２−［１−（７−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン塩酸塩
２，５−ジメチル−２−（７−メトキシナフタレン−２−イルジアゼニル）フラン−３（２Ｈ）−オン
Ｈ２Ｏ（７２ｍｌ）中の２−アミノ−７−メトキシナフタレン（５ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、濃ＨＣｌ（１４．５ｍｌ）を加え、次いでこれを氷浴中で冷却し、この混合物を０℃で３０分間撹拌することを維持しながら、Ｈ２Ｏ（１８ｍｌ）中のＮａＮＯ２（２．１４ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。
【０１１９】
上記の溶液を水（１４０ｍｌ）で希釈し、２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロフラン−３−オン（３．６３ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌したままにした。次いでこれをエチルエーテルで数回抽出し、中性のｐＨに到達するまで回収した有機相を水で洗浄し、これを硫酸ナトリウムで乾燥した。６．８ｇ（８０％）の２，５−ジメチル−２−（７−メトキシナフタレン−２−イルジアゼニル）フラン−３−オンを、赤みがかった色に着色した油状物の形態で得た。
【０１２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：８．３５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９（ｄｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，Ｊ’＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ’＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｊ’＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）。
【０１２１】
３−ヒドロキシ−５−メチル−１−（７−メトキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
酢酸（２０ｍｌ）に溶解した２，５−ジメチル−２−（７−メトキシナフタレン−２−イルジアゼニル）フラン−３−オン（３．４ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩酸（３．５ｍｌ）に滴下し、６０℃の温度に加熱した。この混合物を６０℃で２時間撹拌し続けた。この溶液を冷却し、水／氷の混合物（４００ｍｌ）に注ぎ込み、固体沈殿物を濾過し、水で洗浄した。これを乾燥すると、固体粗製物が残り、これをトルエン中での結晶化によって精製し、これにより１．２３ｇ（４２％）の３−ヒドロキシ−５−メチル−１−（７−メトキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを灰色がかった白色に着色した固体の形態で得た。
【０１２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：９．９５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，３Ｈ），７．４（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ’＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ’＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０１２３】
４−｛２−［１−（７−メトキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン塩酸塩
０℃まで冷却したジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−５−メチル−１−（７−メトキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．５１ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨの鉱油中６０％分散物（０．３６ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）を加え、冷却槽を取り除き、それが室温に戻るまで（１．５時間）撹拌したままにした。その後、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解した２−クロロエチルモルホリン（１．０２ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を６０℃で２０時間加熱した。氷水を加え、これを回転式エバポレータの中で乾固するまでエバポレートした。得られたスラリーを水とエチルエーテルとの間で分配した。この水相を溶媒で新しく抽出し、回収した有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートすると２．１９ｇの粗生成物が得られ、これを、その塩酸塩（ＨＣｌを飽和させたジオキサンの中に溶解させることにより調製した）をイソプロピルアルコール−エチルエーテルの中で結晶化させることによって精製した。１．７８ｇ（７４％）の４−｛２−［１−（７−メトキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン塩酸塩を融点＝１４３〜１４７℃を有する固体として得た。
【０１２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １０．９（ｂｓ，１Ｈ），７．９５−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．５（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ’＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｊ’＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５（ｍ，４Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０１２５】
４−｛２−［１−（７−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン塩酸塩
濃ＨＣｌ（２０ｍｌ）中の４−｛２−［１−（７−メトキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン塩酸塩（１．３ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で６時間加熱し、これを冷却し回転式エバポレータの中で乾固するまでエバポレートした。残留する粗製油状物をエチルエーテルとともに撹拌し、得られた固体沈殿物を濾過し、エチルエーテルでさらに洗浄し、乾燥すると、１．２ｇ（９５％）の４−｛２−［１−（７−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン塩酸塩が融点＝１０３〜１０７℃を有する白色固体の形態で得られた。
【０１２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ：１０．８（ｂｓ，１Ｈ），９．９（ｂｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），７．１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ＋Ｈ２Ｏ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０１２７】
実施例４：６−（５−メチル−３−（２−モルホリノエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，２−ジヒドロナフタレン−１，２−ジオール
標記の化合物を、２−アミノ−５−ヒドロキシナフタレンの代わりに６−アミノ−１，２−ジヒドロナフタレン−１，２−ジオールから出発して実施例２に記載したプロセスを使用して調製する。
【０１２８】
表１：実施例４に係る化合物番号１（ｍ／ｚ ３７２）の５００および１２５ＭＨｚ ＮＭＲデータ（溶媒：ＭｅＯＨ−ｄ４）
【表１】
【０１２９】
実施例５：６−（３−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ナフタレン−２−オール塩酸塩
２−（２−（１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチルアミノ）エタノール
【化２３】
Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（３０ｍｌ）中の３−（２−クロロエトキシ）−５−メチル−１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（０．１１５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）および触媒量のＮａＩの混合物を、窒素雰囲気の中で１１０℃に２０時間加熱した。次に、これを冷却し、水よび酢酸エチルを残渣に加えた。この有機相を水で数回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートし、これにより６６ｍｇの２−（２−（１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチルアミノ）エタノールの残渣が残った。この水相をジクロロメタンを用いて抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートすると粗製残渣が残り、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：酢酸エチル／メタノール、８／２から０／１０まで）によって精製し、これによりさらなる４０ｍｇの所望の化合物を得た。無色の油状物の形態の総重量１０４ｍｇ（収率：６５％）の２−（２−（１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチルアミノ）エタノールを得た。
【０１３０】
ＨＰＬＣによって決定した純度：９３．２％。
【０１３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ：７．８−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．５（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ’＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），５．７（ｓ，１Ｈ），４．３（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ）。
【０１３２】
６−（３−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ナフタレン−２−オール塩酸塩
【化２４】
濃ＨＣｌ（４ｍｌ）中の２−（２−（１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチルアミノ）エタノール（１０４ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）の溶液を還流状態に７時間加熱した。次いで、これを冷却し、回転式エバポレータの中で乾固するまでエバポレートし、粗製残渣をエチルエーテルで洗浄すると、９１ｍｇの６−（３−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ナフタレン−２−オール塩酸塩を、融点＝１１５〜１１８℃を有する固体として得た（収率：８１％）。
【０１３３】
ＨＰＬＣによって決定した純度：９７．２％。
【０１３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ：８．９（ｂｓ，２Ｈ），７．８５−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．５（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ’＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７（ｍ＋Ｈ２Ｏ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ）。
【０１３５】
以下の表２に、本発明に係る化合物をその対応する質量分析データとともに列挙する。
【０１３６】
表２
【表２−１】
【表２−２】
【０１３７】
実施例６：本発明に係るシグマ阻害剤についての結合親和性試験
本発明のいくつかの代表的な化合物を、そのシグマ−１阻害剤としての活性について試験した。以下の手順に従った。
【０１３８】
脳膜の調製およびσ１−受容体についての結合アッセイは、ＤｅＨａｖｅｎ−Ｈｕｄｋｉｎｓら、１９９２に記載されるようにして、いくつかの変更を加えて実施した。手短に言うと、モルモットの脳を、１０体積分（ｗ／ｖ）のＴｒｉｓ−ＨＣｌ ５０ｍＭ ０．３２Ｍ スクロース、ｐＨ ７．４の中で、１５０００ｒ．ｐ．ｍ．でＫｉｎｅｍａｔｉｃａ Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ ３０００を用いて３０秒間ホモジナイズした。このホモジネートを１０００ｇで、４℃で１０分間遠心分離にかけ、上清を集め、再度４８０００ｇで、４℃で１５分間遠心分離にかけた。このペレットを１０体積分のＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ ７．４）の中に再懸濁し、３７℃で３０分間インキュベーションし、４８０００ｇで、４℃で２０分間遠心分離にかけた。この後、このペレットを新しいＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ ７．４）の中に再懸濁し、使用するまで氷上で保存した。
【０１３９】
使用した放射リガンドは３．０ｎＭの［３Ｈ］−（＋）−ペンタゾシンであり、最終体積は２００μｌであった。上記インキュベーションはおよそ５ｍｇ組織正味重量／ｍＬの最終組織濃度の１００μｌの膜を加えることで開始し、インキュベーション時間は３７℃で１５０分であった。インキュベーション後、この膜をポリエチレンイミン０．１％を用いて前処理したガラス繊維フィルタープレート（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ−ＦＣ， Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）上に採取した。このフィルターを２００μｌの洗浄緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ Ｃｌ、ｐＨ＝７．４）で２回洗浄し、次いで２５μｌのＥｃｏｓｃｉｎｔ Ｈ液体シンチレーションカクテルを加えた。ミクロプレートを数時間固定させ、次いで液体シンチレーション分光測定（１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ、Ｗａｌｌａｃ）によって定量した。非特異的結合を、１μＭハロペリドールを用いて測定した。
【０１４０】
Ｍｉｃｒｏｂｅｔａリーダーは各ウェルあたりの１分間あたりのカウント（ｃｐｍ）を与え、これをＥｘｃｅｌ（登録商標）のワークシートで処理して２回の平均を得た。特異的結合値は、全結合（ＴＢ）から非特異的結合（ＮＳＢ）を差し引いて得た。
【０１４１】
各々の異なる化合物濃度に対する特異的結合の百分率を、以下のようにして、２回のｃｐｍの平均から算出した。
【数１】
【０１４２】
これらの値を、非線形ＩＣ５０（ｎＭ）算出およびグラフ表示のために使用した。阻害定数（Ｋｉ）を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆ方程式に従ってＩＣ５０から算出した。
【数２】
式中、［Ｌ］は、放射リガンドの特異的活性を使用して実験による全カウント（ｄｐｍ）から決定されるその放射リガンドの濃度を意味し、Ｋｄは、その放射リガンドの解離定数を意味する。
【０１４３】
［３Ｈ］−（＋）ペンタゾシンの飽和定数Ｋｄの過去報告よる値（ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ ｖａｌｕｅ）は３．１ｎＭであった。
【０１４４】
（参考文献）
ＤｅＨａｖｅｎ−Ｈｕｄｋｉｎｓ，Ｄ．Ｌ．，Ｌ．Ｃ．Ｆｌｅｉｓｓｎｅｒ、およびＦ．Ｙ．Ｆｏｒｄ−Ｒｉｃｅ、１９９２、Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ ［３Ｈ］ （＋） ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ ｔｏ σ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｓｉｔｅｓ ｉｎ ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇ ｂｒａｉｎ、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２２７、３７１−３７８。
【０１４５】
上記の実施例に従って調製した化合物についての結合親和性（ｎＭ単位のＫｉとして表される）および阻害濃度（ＩＣ５０として表される）は以下のとおりであった。
【０１４６】
表３
【表３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）を有する化合物：
【化１】
（式中、
前記点線（−−−−−によって表される）は任意の二重結合を表し、
Ｒ１は水素であり、Ｒ２はヒドロキシエチルであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、１個または２個のヒドロキシ基で任意に置換されたモルホリニル環を形成し、
各Ｒ３は独立にヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
ｎは０、１、および２から選択される）
またはそのＮ−オキシド、塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体（ただし、点線が二重結合を表し、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒に、モルホリニル環を形成し、かつｎが０である化合物は除外される）。
【請求項２】
前記点線は二重結合を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物は式（Ｉｂ）
【化２】
（式中、
前記点線（−−−−−によって表される）は任意の二重結合を表し、
各Ｒ３は独立にヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
ｎは０、１および２から選択され、
Ｒ４はヒドロキシであり、
ｍは０、１および２から選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項４】
前記化合物は式（Ｉｃ）
【化３】
（式中、
前記点線（−−−−−によって表される）は任意の二重結合を表し、
各Ｒ３は独立にヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
ｎは１および２から選択され、
Ｒ４はヒドロキシであり、
ｍは０、１および２から選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物、またはそのＮ−オキシド、塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項５】
前記化合物は式（Ｉｃ’）
【化４】
（式中、
前記点線（−−−−−によって表される）は任意の二重結合を表し、
各Ｒ３は独立にヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
ｎは０、１および２から選択され、
Ｒ４はヒドロキシであり、
ｍは１および２から選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物、またはそのＮ−オキシド、塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項６】
前記化合物は式（Ｉｄ）
【化５】
（式中、
各Ｒ３は独立にヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
ｎは１および２から選択され、
Ｒ４はヒドロキシであり、
ｍは０、１および２から選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物、またはそのＮ−オキシド、塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項７】
前記化合物は式（Ｉｄ’）
【化６】
（式中、
各Ｒ３は独立にヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
ｎは０、１および２から選択され、
Ｒ４はヒドロキシであり、
ｍは１および２から選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物、またはそのＮ−オキシド、塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項８】
前記化合物は式（Ｉｆ）
【化７】
（式中、
前記点線（−−−−−）によって表される）は任意の二重結合を表し、
各Ｒ３は独立にヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
ｎは０、１、および２から選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物、またはそのＮ−オキシド、塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項９】
以下の、
２−［２−（５−メチル−１−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−エチルアミノ］−エタノール、
４−［２−（５−メチル−１−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−エチル］−モルホリン ４−オキシド、
６−（５−メチル−３−（２−モルホリノエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ナフタレン−１−オール、
４−（２−（１−（５−メトキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）モルホリン、
６−（５−メチル−３−（２−モルホリノエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ナフタレン−２−オール、
４−（２−（１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）モルホリン、
７−（５−メチル−３−（２−モルホリノエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ナフタレン−２−オール、
４−（２−（１−（７−メトキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）モルホリン、
４−（２−（５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）モルホリン−２−オール、
６−（５−メチル−３−（２−モルホリノエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，２−ジヒドロナフタレン−１，２−ジオール、
４−（２−（１−（５，６−ジメトキシ−５，６−ジヒドロナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）モルホリン、
２−（２−（１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチルアミノ）エタノール、
６−（３−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ナフタレン−２−オール、
から選択される請求項１に記載の化合物、およびそれらの薬学的に許容できる塩、それらのプロドラッグ、立体異性体ならびに溶媒和物。
【請求項１０】
請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の化合物の薬学的有効量と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
医薬としての使用のための、請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
シグマ受容体に媒介される疾患または状態の治療または予防のための医薬としての使用のための、請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記シグマ受容体に媒介される疾患または状態は疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、またはアロディニアおよび／もしくは痛覚過敏を伴う他の疼痛状態である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
シグマ受容体に媒介される疾患または状態の治療または予防のための医薬の製造のための、請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
前記シグマ受容体に媒介される疾患または状態は疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、またはアロディニアおよび／もしくは痛覚過敏を伴う他の疼痛状態である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、
ａ１）適切な溶媒中で、および任意に触媒およびアルカリの水溶液の存在下で式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得て、前記式（ＩＶ）の化合物を適切な溶媒中で式（Ｖ）の化合物とさらに反応させる工程、
【化８】
または
ａ２）塩基および適切な溶媒の存在下で式（ＩＩ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させる工程を含み、
【化９】
これにより式（Ｉ）の化合物を得るプロセスであり、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）の化合物の各々において、当てはまる場合、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは請求項１から請求項９のいずれか１項で画定されるとおりであり、
ＬＧ１、ＬＧ２、およびＬＧ３は各々脱離基を表す、プロセス。
【請求項１】
式（Ｉ）を有する化合物：
【化１】
（式中、
前記点線（−−−−−によって表される）は任意の二重結合を表し、
Ｒ１は水素であり、Ｒ２はヒドロキシエチルであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、１個または２個のヒドロキシ基で任意に置換されたモルホリニル環を形成し、
各Ｒ３は独立にヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
ｎは０、１、および２から選択される）
またはそのＮ−オキシド、塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体（ただし、点線が二重結合を表し、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒に、モルホリニル環を形成し、かつｎが０である化合物は除外される）。
【請求項２】
前記点線は二重結合を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物は式（Ｉｂ）
【化２】
（式中、
前記点線（−−−−−によって表される）は任意の二重結合を表し、
各Ｒ３は独立にヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
ｎは０、１および２から選択され、
Ｒ４はヒドロキシであり、
ｍは０、１および２から選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項４】
前記化合物は式（Ｉｃ）
【化３】
（式中、
前記点線（−−−−−によって表される）は任意の二重結合を表し、
各Ｒ３は独立にヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
ｎは１および２から選択され、
Ｒ４はヒドロキシであり、
ｍは０、１および２から選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物、またはそのＮ−オキシド、塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項５】
前記化合物は式（Ｉｃ’）
【化４】
（式中、
前記点線（−−−−−によって表される）は任意の二重結合を表し、
各Ｒ３は独立にヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
ｎは０、１および２から選択され、
Ｒ４はヒドロキシであり、
ｍは１および２から選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物、またはそのＮ−オキシド、塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項６】
前記化合物は式（Ｉｄ）
【化５】
（式中、
各Ｒ３は独立にヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
ｎは１および２から選択され、
Ｒ４はヒドロキシであり、
ｍは０、１および２から選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物、またはそのＮ−オキシド、塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項７】
前記化合物は式（Ｉｄ’）
【化６】
（式中、
各Ｒ３は独立にヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
ｎは０、１および２から選択され、
Ｒ４はヒドロキシであり、
ｍは１および２から選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物、またはそのＮ−オキシド、塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項８】
前記化合物は式（Ｉｆ）
【化７】
（式中、
前記点線（−−−−−）によって表される）は任意の二重結合を表し、
各Ｒ３は独立にヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり、
ｎは０、１、および２から選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物、またはそのＮ−オキシド、塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項９】
以下の、
２−［２−（５−メチル−１−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−エチルアミノ］−エタノール、
４−［２−（５−メチル−１−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−エチル］−モルホリン ４−オキシド、
６−（５−メチル−３−（２−モルホリノエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ナフタレン−１−オール、
４−（２−（１−（５−メトキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）モルホリン、
６−（５−メチル−３−（２−モルホリノエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ナフタレン−２−オール、
４−（２−（１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）モルホリン、
７−（５−メチル−３−（２−モルホリノエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ナフタレン−２−オール、
４−（２−（１−（７−メトキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）モルホリン、
４−（２−（５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）モルホリン−２−オール、
６−（５−メチル−３−（２−モルホリノエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，２−ジヒドロナフタレン−１，２−ジオール、
４−（２−（１−（５，６−ジメトキシ−５，６−ジヒドロナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）モルホリン、
２−（２−（１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチルアミノ）エタノール、
６−（３−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ナフタレン−２−オール、
から選択される請求項１に記載の化合物、およびそれらの薬学的に許容できる塩、それらのプロドラッグ、立体異性体ならびに溶媒和物。
【請求項１０】
請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の化合物の薬学的有効量と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
医薬としての使用のための、請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
シグマ受容体に媒介される疾患または状態の治療または予防のための医薬としての使用のための、請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記シグマ受容体に媒介される疾患または状態は疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、またはアロディニアおよび／もしくは痛覚過敏を伴う他の疼痛状態である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
シグマ受容体に媒介される疾患または状態の治療または予防のための医薬の製造のための、請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
前記シグマ受容体に媒介される疾患または状態は疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、またはアロディニアおよび／もしくは痛覚過敏を伴う他の疼痛状態である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、
ａ１）適切な溶媒中で、および任意に触媒およびアルカリの水溶液の存在下で式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得て、前記式（ＩＶ）の化合物を適切な溶媒中で式（Ｖ）の化合物とさらに反応させる工程、
【化８】
または
ａ２）塩基および適切な溶媒の存在下で式（ＩＩ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させる工程を含み、
【化９】
これにより式（Ｉ）の化合物を得るプロセスであり、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）の化合物の各々において、当てはまる場合、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは請求項１から請求項９のいずれか１項で画定されるとおりであり、
ＬＧ１、ＬＧ２、およびＬＧ３は各々脱離基を表す、プロセス。
【公表番号】特表２０１１−５１８８１１（Ｐ２０１１−５１８８１１Ａ）
【公表日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０５５３４（Ｐ２０１１−５０５５３４）
【出願日】平成２１年４月２７日（２００９．４．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５５０６５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３０３３１
【国際公開日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【出願人】（５０００３１１２４）ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ (55)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月２７日（２００９．４．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５５０６５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３０３３１
【国際公開日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【出願人】（５０００３１１２４）ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ (55)
【Ｆターム（参考）】
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