スチリルピリジン誘導体及びアミロイド斑を結合させ画像化するためのその使用
本発明は、アミロイド沈着を画像化する方法、スチリルピリジン化合物、及びアミロイド沈着を画像化する上で有用である放射性標識されたスチリルピリジン化合物の製造方法に関する。本発明は、同様に、アミロイドタンパク質が凝集してアミロイド沈着を形成するのを阻害するための化合物及びその製造方法、及びアミロイド沈着に対し治療薬を送達する方法にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規のスチリルピリジン化合物、アミロイド−β凝集を診断用に画像化し阻害する上でのその使用及び、これらの化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知衰退、不可逆的記憶喪失、失見当及び言語機能障害を特徴とする進行性神経変性障害である。ＡＤ脳切片を死後検査することにより、高度にリン酸化されたタンパク質のフィラメントにより形成された数多くの神経原線維のもつれ（ＮＦＴ）及びアミロイド−β（Ａβ）ペプチドから成る豊富な老人斑（ＳＰ）が明らかとなる（最近の精査及び付加的引用については、Ｇｉｎｓｂｅｒｇ，Ｓ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．、「アルツハイマー病及び関連疾患の分子病理学」、Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｃｏｒｔｅｘ：Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ａｎｄ Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｃｏｒｔｅｘ中、Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ，ＮＹ（１９９９年）、ｐｐ．６０３−６５４；Ｖｏｇｅｌｓｂｅｒｇ−Ｒａｇａｇｌｉａ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ、「アルツハイマー病におけるタウの細胞生物学及び細胞骨格病理学」、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（１９９９年）、ｐｐ．３５９−３７２）。
【０００３】
アミロイドーシスは、患者の組織内のさまざまな不溶性線維状タンパク質の蓄積を特徴とする身体状態である。アミロイドタンパク質の凝集とそれに続く凝集体及び／又はアミロイドタンパク質のさらなる組合せによって、アミロイド沈着が形成される。脳内のβ−アミロイド（Ａβ）ペプチドの凝集体の形成及び蓄積は、ＡＤの発生及び進行における危機的な因子である。
【０００４】
アルツハイマー病におけるアミロイド沈着の役割に加えて、アミロイド沈着の存在は、地中海熱、Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群、突発性骨髄腫、アミロイド多発ニューロパシー、アミロイド心筋症、全身性老人性アミロイドーシス、アミロイド多発ニューロパシー、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳内出血、ダウン症候群、スクレイピー、クロイツフェルト・ヤコブ病、クール、ゲルストマン・ストリスラー・シャインカー症候群、甲状腺髄様癌、摘出心房アミロイド、透析患者におけるβ2−ミクログロブリンアミロイド、封入体筋炎、筋肉消耗性疾患におけるβ2−アミロイド沈着及びランゲルハンス島糖尿病ＩＩ型インスリノーマといったような疾病において示されてきた。
【０００５】
アミロイドペプチドＡβ1-40及びＡβ1-42の線維状凝集体は、ＡＤ患者における老人斑及び脳血管アミロイド沈着の中に見られるアミロイド前駆体タンパク質から誘導された主要代謝ペプチドである（Ｘｉａ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９７：９２９９−９３０４（２０００年））。Ａβ斑形成の予防と好転は、この疾病に対する１つの治療として標的にされている（Ｓｅｌｋｏｅ，Ｄ．，Ｊ．ＪＡＭＡ ２８３：１６１５−１６１７（２０００年）；Ｗｏｌｆｅ，Ｍ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：６−９（１９９８年）；Ｓｋｏｖｒｏｎｓｋｙ，Ｄ．Ｍ．，及びＬｅｅ，Ｖ．Ｍ．，ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ ２７：１６１−１６３（２０００年））。
【０００６】
家族性ＡＤ（ＦＡＤ）は、Ａ前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、プレセニリン１（ＰＳ１）及びプレセニリン２（ＰＳ２）遺伝子内の多重突然変異によってひき起こされる（Ｇｉｎｓｂｅｒｇ，Ｓ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ、「アルツハイマー病及び関連疾患の分子病理学」、Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｃｏｒｔｅｘ：Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ａｎｄ Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｃｏｒｔｅｘ中、Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ，ＮＹ（１９９９年），ｐｐ．６０３−６５４；Ｖｏｇｅｌｓｂｅｒｇ−Ｒａｇａｇｌｉａ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ、「アルツハイマー病におけるタウの細胞生物学及び細胞骨格病理学」、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（１９９９年），ｐｐ．３５９−３７２）。
【０００７】
ＡＤに内在する正確な機序は完全に理解されていないが、これまで研究された全ての病原性ＦＡＤ突然変異は、アミロイド生成性がより高い４２−４３アミノ酸長形のＡβペプチドの産生を増大させる。かくして少なくともＦＡＤにおいては、Ａβ産生の異常調節だけで、神経変性を導く事象カスケードを充分に誘発するものと思われる。実際、アミロイドカスケードの仮説は、脳内の細胞外線維状Ａβ凝集体の形成がＡＤの発症における重要な事象であり得るということを示唆している（Ｓｅｌｋｏｅ，Ｄ．Ｊ．，「β−アミロイド前駆体タンパク質の生物学及びアルツハイマー病の機序」Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（１９９９年），ｐｐ．２９３−３１０；Ｓｅｌｋｏｅ，Ｄ．Ｊ．，Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．２８３：１６１５−１６１７（２０００）；Ｎａｓｌｕｎｄ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．２８３：１５７１−１５７７（２０００年）；Ｇｏｌｄｅ，Ｔ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １５０２：１７２−１８７ （２０００年））。
【０００８】
脳内の線維状Ａβの産生を阻害しその蓄積を低減させようとする上でさまざまなアプローチが現在ＡＤに対する療法候補として評価されつつある（Ｓｋｏｖｒｏｎｓｋｙ，Ｄ．Ｍ．及びＬｅｅ，Ｖ．Ｍ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ ２１：１６１−１６３（２０００年）；Ｖａｓｓａｒ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８６：７３５−７４１（１９９９年）；Ｗｏｌｆｅ，Ｍ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：６−９（１９９８年）；Ｍｏｏｒｅ，Ｃ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：３４３４−３４４２（２０００年）；Ｆｉｎｄｅｉｓ，Ｍ．Ａ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １５０２−７６−８４（２０００年）；Ｋｕｎｅｒ，Ｐ．，Ｂｏｈｒｍａｎｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：１６７３−１６７８（２０００年））。従って、線維状Ａβ凝集体を特異的に結合させるリガンドを開発することに関心がある。細胞外ＳＰはアクセス可能な標的であることから、これらの新しいリガンドをインビボ診断ツールとして及び生存している患者におけるＡＤアミロイド形成の研究においてＡβの進行性被着を視覚化するためのプローブとして使用することができると思われる。
【０００９】
この目的で、線維状Ａβ凝集特異的リガントを開発するための複数の興味深いアプローチが報告されてきた（Ａｓｈｂｕｒｎ，Ｔ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．３：３５１−３５８（１９９６年）；Ｈａｎ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８：４５０６−４５０７（１９９６）；Ｋｌｕｎｋ，Ｗ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ３５：６２７（１９９４年）；Ｋｌｕｎｋ，Ｗ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ １６：５４１−５４８（１９９５年）；Ｋｌｕｎｋ，Ｗ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ，Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａｂｓｔｒａｃｔ ２３：１６３８（１９９７年）；Ｍａｔｈｉｓ，Ｃ．Ａ．，ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．ＸＩＩｔｈ Ｉｎｔｌ．Ｓｙｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ：９４−９５（１９９７年）；Ｌｏｒｅｎｚｏ，Ａ．及びＹａｎｋｎｅｒ，Ｂ．Ａ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１：１２２４３−１２２４７（１９９４年）；Ｚｈｅｎ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：２８０５−２８１５（１９９９年））。最も魅力的なアプローチは、高共役クリサミン−Ｇ（ＣＧ）及びコンゴレッド（ＣＲ）に基づくものであり、後者は、死後ＡＤ脳切片内のＳＰ及びＮＦＴの螢光染色のために使用されてきた（Ａｓｈｂｕｒｎ，Ｔ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ ３：３５１−３５８（１９９６年）；Ｋｌｕｎｋ，Ｗ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．３７：１２７３−１２８１（１９８９年））。ＣＲ、ＣＧ及びＣＧの３’−ブロモ−及び３’−ヨード誘導体の線維状Ａβ凝集体に対する結合についての阻害定数（Ｋｉ）はそれぞれ２，８００、３７０、３００及び２５０ｎＭである（Ｍａｔｈｉｓ，Ｃ．Ａ．，ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．ＸＩＩｔｈ Ｉｎｔｌ．Ｓｙｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ：９４−９５（１９９７年））。これらの化合物は、インビトロでＡβ（１−４０）ペプチド凝集体に対し、ならびにＡＤ脳切片内で線維状Ａβ被着物に対して選択的に結合することが示されてきた（Ｍａｔｈｉｓ，Ｃ．Ａ．，ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．ＸＩＩｔｈ Ｉｎｔｌ．Ｓｙｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ：９４−９５（１９９７年））。
【００１０】
脳内のＡβ凝集体を画像化することの潜在的利益がいくつか存在する。画像化技術は、脳内に余剰のＡβ斑をもつ潜在的患者（従って、これらの患者はアルツハイマー病を発生させる可能性が高い）を識別することにより診断を改善させる。これは又、疾病の進行を監視するためにも有用である。斑防止薬による治療が利用可能となった場合、脳内のＡβ斑の画像化は、治療を監視するための本質的な手段を提供し得る。かくして、患者の体内のアミロイド沈着を検出し定量するための単純で非侵襲性の方法が熱望されてきた。現在、アミロイド沈着の検出には、生検又は剖検材料の組織学的分析が関与する。両方の方法共、欠点がある。例えば、剖検は、死後診断のためにしか使用できない。
【００１１】
インビボでのアミロイド沈着の直接的画像化は、被着物が、正常な組織と同じ物理的特性（例えば密度及び含水量）の多くを有することから、困難である。磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）及びコンピュータ断層撮影（ＣＡＴ）を用いてアミロイド沈着を画像化する試みは、期待外れであり、一部の有利な条件下でしかアミロイド沈着を検出できなかった。さらに、抗体、血清アミロイドＰタンパク質又はその他のプローブ分子でアミロイド沈着を標識するための研究努力により組織周辺に幾分かの選択性が得られたが、組織内部の画像化は貧弱なものであった。
【００１２】
生きた脳の中のＡβ凝集体を検出するための潜在的リガントは、無傷の血液−脳障壁を横断しなければならない。かくして、（コンゴレッドに比べて）比較的小さい分子サイズと高い親油性をもつリガンドを用いることにより、脳の摂取を改善することができる。ＡＤ脳におけるＡβ凝集体の染色のための染料として、高共役チオフラビン（Ｓ及びＴ）が一般に用いられる（Ｅｌｈａｄｄａｏｕｉ，Ａ．，ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ １：３５１−３５６（１９９５年））。
【００１３】
（主として高リン酸化タウタンパク質から成る）もつれ及び（Ａβタンパク質凝集体を含有する）斑の両方を結合させるための高親油性トレーサ［18Ｆ］ＦＤＤＮＰが報告されてきた（Ｓｈｏｇｈｉ−Ｊａｄｉｄ Ｋ，ｅｔ ａｌ，Ａｍ Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００２年；１０：２４−３５）。陽電子放出型断層撮影法（ＰＥＴ）を用いて、このトレーサが、９人のＡＤ患者と７人の比較用対象において斑ともつれの被着物を特異的に標識することが報告された（Ｎｏｒｄｂｅｒｇ Ａ．Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２００４年；３：５１９−２７）。関心対象の脳領域と脳橋の相対的滞留時間と呼ばれる新規の薬物動態分析手順を用いて、ＡＤ患者と比較用対象の間の差異が実証された。相対的滞留時間は、ＡＤ患者において有意に高いものであった。このことは、ＦＤＤＮＰが、インビトロでＡβ原線維に対してそしてエクスビボでＡβ斑に対して結合するために一部のＮＳＡＩＤと競合するという興味ある発見によりさらに複雑なものとなっている（Ａｇｄｅｐｐａ ＥＤ，ｅｔ ａｌ．２００１年；Ａｇｄｅｐｐａ ＥＤ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．２００３年；ｌ１７：７２３−３０）。
【００１４】
（［11Ｃ］ＰＩＢとも呼ばれる）ベンゾチアゾールアニリン誘導体［11Ｃ］６−ＯＨ−ＢＴＡ−１を用いることにより、ＡＤ患者の脳内でβ−アミロイドを画像化することが最近になって報告された。（Ｍａｔｈｉｓ ＣＡ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ．２００４年；１０：１４６９−９２；Ｍａｔｈｉｓ ＣＡ，ｅｔ ａｌ，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．２００５年，６２：１９６−２００）。［18Ｆ］ＦＤＤＮＰについて観察されたこととは異なり、［11Ｃ］６−ＯＨ−ＢＴＡ−１は、特異的にインビボで線維状Ａβに結合する。軽度のＡＤと診断された患者は、ＡＤにおいては大量のアミロイド沈着を含むことがわかっている皮質内に、著しい［11Ｃ］６−ＯＨ−ＢＴＡ−１の保持を示した。ＡＤ患者群においては、［11Ｃ］６−ＯＨ−ＢＴＡ−１の保持は、前頭皮質で最も顕著に増大していた。頭頂葉皮質、側頭皮質及び後頭皮質内、そして線条体内でも、大幅な増加が観察された。［11Ｃ］６−ＯＨ−ＢＴＡ−１の保持は、ＡＤ患者及び比較用対象において、（皮質下白質、脳橋及び小脳といったような）アミロイド被着による影響を比較的受けていないものとして知られている部域内で同等であった。近年、もう１つの11Ｃ標識されたＡβ斑標的化プローブ、スチルベン誘導体−［11Ｃ］ＳＢ−１３が研究されてきた。［3Ｈ］ＳＢ−１３を用いたインビトロ結合は、該化合物が優れた結合親和力を示したこと、そしてＡＤ症例の皮質灰白質内では結合が明らかに測定できるが白質内ではできないということを示唆している。（Ｋｕｎｇ Ｍ−Ｐ，ｅｔ ａｌ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２００４年；１０２５：８９−１０５）。対照の脳の皮質組織ホモジネート内には非常に低い特異的結合しか存在しなかった。ＡＤ皮質ホモジネート内の［3Ｈ］ＳＢ−１３のＫｄ値は、２．４±０．２ｎＭであった。高い結合能力と匹敵する値が観察された（１４〜４５ｐｍｏｌ／ｍｇのタンパク質）（同上）。予想された通り、ＡＤ患者において、［11Ｃ］ＳＢ−１３は、軽度乃至中度のＡＤ患者で前頭皮質（恐らくは、高密度のＡβ斑を含む部域）中で高い蓄積を示したが、年齢適合対照の対象においてはこれを示さなかった。（Ｖｅｒｈｏｅｆｆ ＮＰ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００４年；１２：５８４−９５）。
【００１５】
患者の体内のアミロイド沈着を画像化し定量するための非侵襲性技術を得ることが有用であると思われる。さらに、アミロイドタンパク質が凝集してアミロイド沈着を形成するのを阻害する化合物、及びアミロイドタンパク質凝集を阻害する１つの化合物の能力を決定するための方法を得ることが有用であると思われる。
【発明の開示】
【００１６】
発明の概要
本発明は、構造式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ及びＩＩＩの新規化合物を提供する。
本発明は、同様に、構造式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ及びＩＩＩの放射性標識化合物、医薬として許容される担体又は希釈剤を含む診断用組成物をも提供する。
【００１７】
本発明はさらに、検出可能な量の構造式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ及びＩＩＩの標識化合物又はその医薬として許容される塩、エステル、アミド又はプロドラッグを患者に導入する段階を含む、アミロイド沈着を画像化する方法を提供している。
【００１８】
本発明は同様に、アミロイドを阻害する量の構造式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ及びＩＩＩの標識化合物又はその医薬として許容される塩、エステル、アミド又はプロドラッグを哺乳動物に投与する段階を含む、アミロイドタンパク質の凝集を阻害するための方法をも提供する。
【００１９】
本発明のさらなる態様は、本明細書に記述された構造式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ及びＩＩＩのアミロイド阻害及び画像化化合物を合成するために有用な方法及び中間体に向けられている。
【００２０】
発明の詳細な説明
式Ｉ：
【００２１】
【化１】
【００２２】
で表される化合物又は医薬として許容される塩であって、式中、
ｎが１〜６の整数であり；Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの１つ以上３つ以下のものがＮであり；その他のものは許容される通りに−ＣＨ又は−ＣＲ2であり；
Ｒ1は、
ａ．−（ＣＨ2）pＮＲaＲb、ここで、Ｒa及びＲbが独立して水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル又はハロ（Ｃ1-4）アルキルであり、ｐが０〜５の整数である；
ｂ．ヒドロキシ、
ｃ．Ｃ1-4アルコキシ
ｄ．ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル、
ｅ．ハロゲン、
ｆ．シアノ、
ｇ．水素、
ｈ．ニトロ、
ｉ．（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
ｊ．ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
ｋ．ホルミル、
ｌ．−ＮＨＣＯ（Ｃ1-4アルキル）、及び
ｍ．−ＯＣＯ（Ｃ1-4アルキル）、
からなる群から選択され；
【００２３】
Ｒ2は、
ｉ．式：
【００２４】
【化２】
【００２５】
（式中、ｑは１〜１０の整数であり；Ｚはハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換ベンジルオキシ、ハロゲン置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ、及びハロゲン置換、Ｃ6-10アリールからなる群から選択されるか、そうでなければＺはヒドロキシであってよく；各ケースにおいてＲ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33が水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択されるか、そうでなければＺはヒドロキシである）；
【００２６】
ｉ’．式：
【００２７】
【化３】
【００２８】
（式中、ｑが１〜１０の整数であり、Ｒx及びＲyは水素、ヒドロキシ又はＣ1-4アルキルであり；ｔは０、１、２、又は３であり；Ｚ、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は以上で記述された通りである）；、
【００２９】
ｉｉ．式：
【００３０】
【化４】
【００３１】
（式中、Ｙは、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ、及びハロゲン置換Ｃ6-10アリールからなる群から選択され；Ｕは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ、及びハロゲン置換Ｃ6-10アリールからなる群から選択され；Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40は各ケースにおいて、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される）；
【００３２】
ｉｉ’．式：
【００３３】
【化５】
【００３４】
（式中、Ｒx及びＲyが水素、ヒドロキシ又はＣ1-4アルキルであり；ｔが０、１、２又は３であり；Ｙ、Ｕ、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40が以上で記述された通りである）；
【００３５】
ｉｉｉ．ＮＲ’Ｒ”、ここで、Ｒ’とＲ”のうちの少なくとも１つが（ＣＨ2）dＸであり、Ｘがハロゲン、好ましくはＦ又は18Ｆであり；ｄが１〜４の整数であり；Ｒ’とＲ”のうちのもう一方のものが、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロ（Ｃ1-4）アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択される；
【００３６】
ｉｖ．ＮＲ’Ｒ”−（Ｃ1-4）アルキル、ここで、Ｒ’とＲ”のうちの少なくとも１つが（ＣＨ2）dＸであり、Ｘがハロゲン、好ましくはＦ又は18Ｆであり、ｄが１〜４の整数であり；Ｒ’とＲ”のうちのもう一方のものが、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロ（Ｃ1-4）アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択される；
【００３７】
ｖ．ハロ（Ｃ1-4）アルキル；及び
ｖｉ．下記の構造：［ハロ（Ｃ1-4）アルキル−Ｏ−（Ｃ1-4）アルキル］−を有するエーテル（Ｒ−Ｏ−Ｒ）
からなる群から選択され；
【００３８】
Ｒ7及びＲ8は、各ケースにおいて、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される。
【００３９】
好ましい化合物には、構造上の単数又は複数の出現においてハロゲンが放射性標識ハロゲンである化合物が含まれる。同様に好ましいのは、ハロゲンがＩ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、Ｆ又は18Ｆからなる群から選択されている化合物である。特に好ましい化合物は、18Ｆを含有する化合物である。123Ｉを含有する化合物も特に好まれる。
【００４０】
Ｒ1の有用な値が以上で列挙されている。好ましい値は、ヒドロキシ又はＮＲaＲb（ＣＨ2）p−であり、ここで、ｐは０〜５の整数であり、Ｒa及びＲbは独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は（ＣＨ2）dＸであり、Ｘはハロゲンであり、ｄは１〜４の整数である。ｐの有用な値としては、０〜５の整数が含まれる。好ましくはｐは０、１又は２である。最も好ましくは、Ｒ1がＮＲaＲbを表わすようにｐは０である。好ましい実施形態において、Ｒ1は、それぞれの架橋との関係においてメタ又はパラ位置のいずれかにある。Ｒ1の好ましい値はＮＲaＲbであり、式中Ｒa及びＲbは、独立して水素又はＣ1-4アルキルである。この実施形態においては、Ｃ1-4アルキルがメチルであることが好ましい。好ましくはＲa及びＲbのうちの一方が水素であり、もう一方がＣ1-4アルキル、例えばメチルである。最も好ましくは、Ｒa及びＲbの両方がメチルである。Ｒ1のもう１つの好ましい値はヒドロキシである。同様に好ましいのは、投与後にＲ1の好ましい値を生み出す任意のプロドラッグ基である。かかるプロドラッグ基は当該技術分野において周知である。
【００４１】
ｎの有用な値としては、１〜６の整数が含まれる。好ましくは、ｎの値は１〜４である。最も好ましくは、ｎの値は１〜３である。ｎが１であることが特に好ましい。
【００４２】
Ｒ7とＲ8の有用な値は、各ケースにおいて、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される。ｎの値は、化合物中に存在するＲ7及びＲ8基の数を決定する。特定の化合物中に２回以上存在する場合、Ｒ7及びＲ8の各ケースにおいて、値はＲ7及びＲ8のいずれかもう一方の値と異なるものであってよい。好ましい実施形態においては、Ｒ7及びＲ8は各々、すべてのケースにおいて水素である。
【００４３】
Ｒ2の有用な値としては、以上で描かれているように、部分構造ｉ、ｉ’、ｉｉ、ｉｉ’、ｉｉｉ、ｉｖ、ｖ及びｖｉが含まれる。式Ｉの好ましい実施形態においては、Ｒ2は、それぞれの架橋との関係においてメタ又はパラ位置のいずれかにある。好ましくは、Ｒ2は部分構造ｉ又はｉｉである。同様に好ましいのは、部分構造ｉ’及びｉｉ’である。これらの実施形態においては、ｑの有用な値には、１〜１０の整数が含まれる。好ましくは、Ｒ2がｉ又はｉ’である化合物において、ｑは１〜５の整数である。最も好ましくは、ｑは１〜４、特に３又は４である。部分構造ｉ又はｉ’において、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33の有用な値には独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルが含まれる。好ましい化合物としては、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33のうちの単数又は複数のものが水素である化合物が含まれる。より好ましい化合物としては、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33の各々が水素である化合物が含まれる。
【００４４】
部分構造ｉｉ又はｉｉ’の中で、Ｙ、Ｕ及びＲ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40の有用な値は、以上で記述されている。好ましい化合物としては、Ｕがヒドロキシである化合物が含まれる。
【００４５】
有用な化合物としては、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの１個以上３個以下のものがＮであり、その他のものは許容される通りに−ＣＨ又は−ＣＲ2である化合物が含まれる。ＮがＡ4の位置にあることが最も好ましい。
【００４６】
式Ｉの好ましい化合物には、Ａ4がＮであり、下記の式：
【００４７】
【化６】
【００４８】
を有し、式中、Ｒa及びＲbが水素又はＣ1−Ｃ4アルキルから独立して選択され、Ｚが上述の通りであり、ｑが１〜５の整数である化合物が含まれる。好ましい化合物の例としては、
【００４９】
【化７】
【００５０】
が含まれ、ここで、ｑが１〜４の整数であり；例えば、
【００５１】
【化８】
【００５２】
である。
【００５３】
Ｒ2がｉｉである場合、式Ｉのその他の好ましい化合物としては、
【００５４】
【化９】
【００５５】
が含まれる。
【００５６】
もう１つの態様においては、本発明は、下記の構造：
【００５７】
【化１０】
【００５８】
を有する式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩に関し、式中、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの１つ以上３つ以下のものがＮであり、その他のものは許容される通りに−ＣＨ又は−ＣＲ2であり；ｎが１〜６の整数であり；Ｒ1が、以上で記述された全ての有用な値、好ましくはヒドロキシ又はＮＲaＲb（ＣＨ2）p−を含み、ここでｐは０〜５の整数であり、Ｒa及びＲbは独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は（ＣＨ2）dＸであり、Ｘはハロゲンであり、ｄは１〜６の整数であり；
【００５９】
Ｒ2は、
ｉ．式：
【００６０】
【化１１】
【００６１】
（式中、ｑが２〜１０の整数であり；Ｚが−Ｃｈである）；
【００６２】
ｉ’．式：
【００６３】
【化１２】
【００６４】
（式中、ｑが１〜１０の整数であり、Ｒx及びＲyが水素、ヒドロキシ又はＣ1-4アルキルであり、ｔが０、１、２、又は３であり；Ｚ、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33が、記述された通りであり；Ｚが−Ｃｈである）；
【００６５】
ｉｉ．式：
【００６６】
【化１３】
【００６７】
（式中、Ｚが−Ｃｈで、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33が以上で記述された通りである）；
【００６８】
ｉｉｉ．式：
【００６９】
【化１４】
【００７０】
（式中、Ｙが−Ｃｈであり；Ｕが水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ及びハロゲン置換Ｃ6-10アリールであり；Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40は各ケースにおいて、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される）；
【００７１】
ｉｉｉ’．式：
【００７２】
【化１５】
【００７３】
（式中、Ｒx及びＲyが水素、ヒドロキシ又はＣ1-4アルキルであり；ｔが０、１、２又は３であり、Ｙ、Ｕ、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40が以上で記述された通りである）；
【００７４】
ｉｖ．−（ＣＨ2）w−Ｃｈ、ここで、ｗが１〜１０の整数である；
ｖ．−Ｃｈ；及び
ｖｉ．−（ＣＨ2）w−Ｃｈ、ここで、ｗが１〜１０の整数である
からなる群から選択され、
【００７５】
ここで、「−Ｃｈ」部分が、金属と錯化して金属キレートを形成する能力をもつキレート化リガンドである、式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩に向けられている。当該技術分野においては数多くのリガンドが公知であり、本発明の化合物用の標識化部分としての使用に適している。当業者であれば、かかるリガンドが化合物を標識するための１つの方法を提供すること、そして本発明は、数多くが互換性あるものである特定のリガンドに制限されないということを理解する。好ましくは、このリガンドは、３又は４座リガンド、例えばＮ3、Ｎ2Ｓ、ＮＳ2、Ｎ4及び、限定されないが、下記の構造：
【００７６】
【化１６】
【００７７】
で表わされるＮ2Ｓ2タイプのリガントであり、ここで、Ｒpが水素又はスルフヒドリル保護基であり、Ｒ9Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ43及びＲ44が各ケースにおいて水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される。９９ｍ−Ｔｃといった金属と錯化された場合、−Ｃｈは、下記の構造：
【００７８】
【化１７】
【００７９】
を有する。
【００８０】
付加的には、レニウム放射性同位体を、テクネチウムではなくむしろ４座リガントで錯化することができる。キレート化部分が金属と錯化されていない場合、Ｒpは両方共水素であり、そうでなければ、メチルオキシメチル、メトキシエトキンメチル、ｐ−メトキンベンジル又はベンジルを含めた、硫黄に利用可能なさまざまな保護基のいずれかであり得る。硫黄保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９１年）の中で詳細に記述されている。保護基Ｒpは、トリフルオロ酢酸、塩化第２水銀又は液体アンモニア中のナトリウムといったような、有機合成の技術分野において周知の適切な方法によって除去することができる。アセトアミドメチル及びベンズアミドメチルを含むルイス酸不安定基の場合、Ｒpを無傷の状態に残すことができる。この場合のテクネチウムでのリガンドの標識は、保護基を分割し、保護されたジアミンジチオールを未保護形態と同等のものにする。さらに、一般的なＮ2Ｓ2タイプのいくつかのリガンドが知られており、本発明の範囲を変更することなく、これを互換的に使用することができ；及び、
Ｒ7及びＲ8は各々のケースにおいて、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルから成る群から独立して選択される。
【００８１】
Ｒ1の好ましい値は、ヒドロキシ又はＮＲaＲb（ＣＨ2）p−であり、ここで、ｐは０〜５の整数であり、Ｒa及びＲbは独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は（ＣＨ2）dＸであり、ここでＸはハロゲンであり、ｄは１〜４の整数である。ｐの有用な値としては、０〜５の整数が含まれる。好ましくは、ｐは０、１又は２である。最も好ましくは、ｐは、Ｒ1がＮＲaＲbを表わすことになるように０である。好ましい実施形態においては、Ｒ1は、それぞれの架橋との関係においてメタ又はパラ位置のいずれかにある。Ｒ1の好ましい値は、ＮＲaＲbであり、式中Ｒa及びＲbは独立して水素又はＣ1-4アルキルである。この実施形態においては、Ｃ1-4アルキルがメチルであることが好ましい。好ましくは、Ｒa及びＲbのうちの１つは水素であり、もう一方はメチルといったようなＣ1-4アルキルであり、そうでなければＲaとＲbの両方がメチルである。Ｒ1のもう１つの好ましい値は、ヒドロキシである。Ｒ1として同じく好ましいのは、体内への投与後、以上に列挙したＲ1の好ましい値まで代謝するか又は分解する任意の基である。かかる基は、当該技術分野においてプロドラッグを構成するものとして知られており、プロドラッグを形成する能力をもつ基は、当業者にとっては周知のものである。
【００８２】
ｎの有用な値としては、１〜６の整数が含まれる。好ましくは、ｎの値は１〜４である。最も好ましくは、ｎの値は１〜３である。ｎが１であることが特に好ましい。
【００８３】
Ｒ7及びＲ8の有用な値は、各ケースにおいて、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルから成る群から独立して選択される。ｎの値は、化合物中に存在するＲ7及びＲ8基の数を決定する。特定の化合物中に２回以上存在する場合、Ｒ7及びＲ8の各ケースにおいて、値はＲ7及びＲ8のいずれかもう一方の値と異なるものであってよい。好ましい実施形態においては、Ｒ7及びＲ8は各々、全てのケースにおいて水素である。
【００８４】
Ｒ2の有用な値としては、以上で描かれているように、部分構造ｉ、ｉ’、ｉｉ、ｉｉｉ及びｉｉｉ’が含まれる。式Ｉの好ましい実施形態においては、Ｒ2は、それぞれの架橋との関係においてメタ又はパラ位置のいずれかにある。好ましくは、Ｒ2がｉ及びｉ’である化合物において、ｑは２〜５の整数である。最も好ましくは、ｑは３又は４である。部分構造ｉ又はｉ’においては、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33の有用な値には、独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルが含まれる。好ましい化合物としては、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33のうちの単数又は複数のものが水素である化合物が含まれる。最も好ましい化合物としては、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33の各々が水素である化合物が含まれる。
【００８５】
部分構造ｉｉｉ又はｉｉｉ’において、Ｕ及びＲ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40の有用な値は以上で記述されている。好ましい化合物としては、Ｕがヒドロキシである化合物が含まれる。
【００８６】
有用な化合物としては、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの１つ、３つ以下のものがＮであり、その他のものは許容される通りに−ＣＨ又は−ＣＲ2である化合物が含まれる。Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの１つだけがＮである場合、それはＡ4であることが好ましい。
【００８７】
もう１つの態様において、本発明は、下記の構造：
【００８８】
【化１８】
【００８９】
を有する式ＩＩで表される化合物又は医薬として許容されるその塩に関し、式中、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの１つ以上３つ以下のものがＮであり、その他のものは、許容される通りに−ＣＨ、−ＣＲ2又は−ＣＲ3であり；Ｒ5及びＲ5’は独立して水素又はＣ1-4アルキルであり；Ｒ1及びＲ2は、各ケースにおいて、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、シアノ、カルボキシ（Ｃ1-5）アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ハロ（Ｃ1-4）アルキル、ホルミル及びＮＲ6Ｒ7（ＣＨ2）p−（ここで、ｐは０〜５の整数であり、Ｒ6及びＲ7は独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は（ＣＨ2）dＸであり、ここでＸは水素であり、ｄは１〜４の整数である）からなる群から独立して選択され；Ｒ1及びＲ2について以上で列挙した値を加えて、Ｒ1及び／又はＲ2が独立してヒドロキシでもあり得；Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、シアノ、カルボキシ（Ｃ1-5）アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ハロ（Ｃ1-4）アルキル、ホルミル、ＮＲ6Ｒ7（ＣＨ2）p−（ここで、ｐは０〜５の整数であり、Ｒ6及びＲ7は独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は（ＣＨ2）dＸであり、Ｘはハロゲンであり、ｄは１〜４の整数である）、18フルオロメチル、18フルオロエチル、18フルオロプロピル及びＳｎ（アルキル）3からなる群から選択され；
【００９０】
Ｒ4は、
ａ．Ｃ1-4アルキルチオ
ｂ．Ｃ1-4アルキルスルホニル、
ｃ．ヒドロキシ、
ｄ．Ｃ1-4アルコキシ、
ｅ．ｐが０〜５の整数であり、Ｒ6及びＲ7が独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は（ＣＨ2）dＸであり、ここでＸがハロゲンであり、ｄが１〜４の整数であるものとして、ＮＲ6Ｒ7（ＣＨ2）p−、
ｆ．フェニル（Ｃ1-4）アルキル、
ｇ．Ｃ6-10アリール、
ｈ．ヘテロアリール、
ｉ．複素環
ｊ．複素環（Ｃ1-4）アルキル、及び
ｋ．Ｃ3-6シクロアルキル
からなる群から選択され；
【００９１】
ここで、前記フェニル（Ｃ1-4）アルキル、Ｃ6-10アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ1-4）アルキル又はＣ3-6シクロアルキルが、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ又はメチルアミノのうちの１つにより置換され；Ｘ’は、水素、18フルオロメチル、18フルオロエチル、18フルオロプロピル、125Ｉ、123Ｉ、131Ｉ、18Ｆ、76Ｂｒ、77Ｂｒ又はＳｎ（アルキル）3であり；ただし、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4のうちの１つがＮＲ6Ｒ7（ＣＨ2）p−であるか又は、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4のうちの１つがヒドロキシであることが条件となっている、式ＩＩの化合物又は医薬として許容される塩に向けられている。もう１つの実施形態においては、Ｒ1、Ｒ2又はＲ4のうちの１つがヒドロキシであることも想定されている。
【００９２】
Ｒ5及びＲ5’の有用な値としては、以上で列挙した全ての値が含まれる。好ましくは、Ｒ5及びＲ5’は独立して水素又はメチルといったＣ1-4アルキルである。同様に好ましいのは、Ｒ1及びＲ2は独立してヒドロキシ、モノメチルアミン又はジメチルアミンである。
【００９３】
Ｒ3の有用な値としては、以上で列挙した全ての値が含まれる。より好ましくは、Ｒ3は水素、18フルオロメチル、18フルオロエチル、18フルオロプロピル、125Ｉ、123Ｉ、131Ｉ又は18Ｆである。
【００９４】
Ｒ1及びＲ2の有用な値には、以上で列挙した全ての値が含まれる。好ましくは、Ｒ1及びＲ2は独立して水素又はメチルといったＣ1-4アルキルである。
【００９５】
Ｒ4の有用な値としては、以上に列挙した全ての値が含まれる。好ましくはＲ4はメチルチオ、メチルスルホニル、ヒドロキシ、メトキシ又はＮＲ6Ｒ7（ＣＨ2）p−である。
【００９６】
Ｘ’の有用な値としては、以上に列挙した全ての値が含まれる。好ましい値としては、水素、18フルオロメチル、18フルオロエチル又は18フルオロプロピル、125Ｉ、123Ｉ、131Ｉ及び18Ｆが含まれる。
【００９７】
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの１つだけがＮである本発明の全ての化合物においては、Ａ4がＮであることがさらに好ましい。
【００９８】
本発明の代表的な化合物としては、
【００９９】
【化１９】
【０１００】
が含まれ、式中、−ＣｈはＮ2Ｓ2タイプのキレート化部分であり、Ｘ、ｑ、Ｒa、Ｒb、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は上述の通りである。最も好ましくは、Ｒa及びＲbは両方共メチルである。
【０１０１】
もう１つの実施形態に入るのは、下記の一般構造：
【０１０２】
【化２０】
【０１０３】
を有する式Ｉ’ａで表される化合物であり、式中、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの１つ以上３つ以下のものがＮであり、その他のものは−ＣＨであり；ｑは１〜１０の整数であり；Ｒ’とＲ”は各々独立して水素又はＣ1-4アルキルであり、Ｘは放射性標識されたハロゲン又は−Ｃｈ部分である。これらの化合物の一例としては、下記の構造：
【０１０４】
【化２１】
【０１０５】
を有する式Ｉａで表される化合物が含まれ、式中、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの１つ以上３つ以下のものがＮであり、その他のものは−ＣＨであり；ｑは１〜１０の整数であり；Ｘは放射性標識されたハロゲン又は−Ｃｈ部分である。好ましくは、モノ又はジＣ1-4アルキルアミノ、より好ましくはモノメチルアミノ又はジメチルアミノ及びＰＥＧ置換基が、エチレン架橋との関係においてパラ位置にある。同様に、Ａ4がＮであり、Ａ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ5が各々−ＣＨであることが好ましい。ｑの好ましい値は２〜５の整数であり；特に好ましい値は、３及び４である。Ｘの好ましい値としては、123Ｉ及び18Ｆが含まれる。Ｘの最も好ましい値は18Ｆである。
【０１０６】
本発明のもう１つの実施形態に入るのは、下記の構造：
【０１０７】
【化２２】
【０１０８】
を有する式ＩＩＩで表される化合物及び医薬として許容されるその塩であり、式中、ｎは１〜６の整数であり、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの１つ以上３つ以下がＮであり、その他は許容される通りに−ＣＨ、−ＣＲ2、又は−ＣＲ3であり；Ｒ1は、式Ｉの下で、上記に列挙されている全ての有用な値を含み、好ましくはヒドロキシ又はＮＲaＲb（ＣＨ2）p−であり、式中ｐは０〜５の整数であり、Ｒa及びＲbは独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は（ＣＨ2）dＸであり、ここでＸはハロゲン、ｄは１〜４の整数であり、Ｒ3は125Ｉ、123Ｉ、131Ｉ、18Ｆ、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、76Ｂｒ、77Ｂｒ又はＳｎ（アルキル）3の群から選択され；
【０１０９】
Ｒ2は、
ｉ．式：
【０１１０】
【化２３】
【０１１１】
（式中、ｑが１〜１０の整数であり；Ｚが水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択されており；Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33が各ケースにおいて水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される）；
【０１１２】
ｉ’．式：
【０１１３】
【化２４】
【０１１４】
（式中、ｑが１〜１０の整数であり、Ｒx及びＲyが水素、ヒドロキシ又はＣ1-4アルキルであり；ｔが０、１、２又は３であり；Ｚ、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33が記述されている通りである）；
【０１１５】
ｉｉ．式：
【０１１６】
【化２５】
【０１１７】
（式中、Ｙ及びＵが水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択されており；Ｕが水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ及びハロゲン置換Ｃ6-10アリールからなる群から選択されており；Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40は各ケースにおいて、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される）；
【０１１８】
ｉｉ’．式：
【０１１９】
【化２６】
【０１２０】
（式中、Ｒx及びＲyが水素、ヒドロキシ又はＣ1-4アルキルであり；ｔが０、１、２、又は３であり、Ｙ、Ｕ、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40が以上で記述されている通りである）；
【０１２１】
ｉｉｉ．ＮＲ’Ｒ”、ここで、Ｒ’とＲ”のうちの少なくとも１つが（ＣＨ2）dＸであり、Ｘがハロゲン、好ましくはＦ又は18Ｆであり；ｄが１〜４の整数であり；Ｒ’とＲ”のうちのもう一方のものが、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロ（Ｃ1-4）アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択される；
【０１２２】
ｉｖ．ＮＲ’Ｒ”−（Ｃ1-4）アルキル、ここで、Ｒ’とＲ”のうちの少なくとも１つが（ＣＨ2）dＸであり、Ｘがハロゲン、好ましくはＦ又は18Ｆであり、ｄが１〜４の整数であり；Ｒ’とＲ”のうちのもう一方のものが、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロ（Ｃ1-4）アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル、からなる群から選択される；
【０１２３】
ｖ．ハロ（Ｃ1-4）アルキル；及び
ｖｉ．下記の構造：［ハロ（Ｃ1-4）アルキル−Ｏ−（Ｃ1-4）アルキル］−を有するエーテル（Ｒ−Ｏ−Ｒ）
からなる群から選択され；及び
【０１２４】
Ｒ7及びＲ8は、各ケースにおいて、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される。
【０１２５】
好ましい化合物としては、構造上の単数又は複数の出現の中でハロゲンが放射性標識されたハロゲンである化合物が含まれる。同様に好ましいのは、ハロゲンがＩ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、Ｆ又は18Ｆから成る群から選択されている化合物である。特に好ましい化合物は、18Ｆを含有するものである。123Ｉを含有する化合物も同様に特に好まれる。
【０１２６】
Ｒ1の有用な値は、以上で列挙されている。好ましい値はヒドロキシ又はＮＲaＲb（ＣＨ2）p−であり、式中ｐは０〜５の整数であり、Ｒa及びＲbは独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は（ＣＨ2）dＸでありここでＸはハロゲンであり、ｄは１〜４の整数である。ｐの有用な値としては０〜５の整数が含まれている。好ましくはｐは０、１又は２である。最も好ましくは、Ｒ1がＮＲaＲbを表わすような形でｐは０である。好ましい実施形態においては、Ｒ1は、それぞれの架橋との関係においてメタ又はパラ位置にある。Ｒ1の好ましい値は、ＮＲaＲbであり、式中Ｒa及びＲbは独立して水素又はＣ1-4アルキルである。この実施形態においては、Ｃ1-4アルキルがメチルであることが好ましい。好ましくは、Ｒa及びＲbのうちの少なくとも一方が水素であり、他方がメチルといったようなＣ1-4アルキルである。最も好ましくは、Ｒa及びＲbの両方がメチルである。Ｒ1のもう一方の好ましい値はヒドロキシである。Ｒ1として同様に好ましいのは、体内への投与後、以上で列挙したＲ1の好ましい値まで代謝又は分解する任意の基である。かかる基は、当該技術分野においてプロドラッグを構成するものとして知られており、プロドラッグを形成する能力をもつ基は、当業者にとって周知のものである。
【０１２７】
ｎの有用な値としては１〜６の整数が含まれる。好ましくは、ｎの値は１〜４である。最も好ましくは、ｎの値は１〜３である。ｎが１であることが特に好ましい。
【０１２８】
Ｒ7及びＲ8の有用な値は、各ケースにおいて、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルから成る群から独立して選択される。ｎの値は、化合物中に存在するＲ7及びＲ8基の数を決定する。特定の化合物中に２回以上存在する場合、Ｒ7及びＲ8の各ケースにおいて、値はＲ7及びＲ8のいずれかもう一方の値と異なるものであってよい。好ましい実施形態においては、Ｒ7及びＲ8は各々、全てのケースにおいて水素である。
【０１２９】
Ｒ2の有用な値としては、以上で描かれているように、部分構造ｉ、ｉ’、ｉｉ、ｉｉ’ｉｉｉ、ｉｖ、ｖ及びｖｉが含まれる。構造式Ｉの好ましい実施形態においては、Ｒ2は、それぞれの架橋との関係においてメタ又はパラ位置のいずれかにある。好ましくは、Ｒ2は、部分構造ｉ又はｉｉである。同様に好ましいのは部分構造ｉ’及びｉｉ’である。これらの実施形態においては、ｑの固有の値として１〜１０の整数が含まれる。好ましくは、Ｒ2がｉ及びｉ’である化合物において、ｑは２〜５の整数である。最も好ましくは、ｑは１〜４、特に３又は４である。部分構造ｉ又はｉ’においては、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33の有用な値には、独立してが含まれる。好ましい化合物としては、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33のうちの単数又は複数のものが水素である化合物が含まれる。最も好ましい化合物としては、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33の各々が水素である化合物が含まれる。
【０１３０】
部分構造ｉｉ又はｉｉ’において、Ｙ、Ｕ及びＲ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40の有用な値は以上で記述されている。好ましい化合物としては、Ｕがヒドロキシである化合物が含まれる。
【０１３１】
有用な化合物としては、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの１つ以上、３つ以下のものがＮであり、その他のものは許容される通りに−ＣＨ又は−ＣＲ2である化合物が含まれる。ＮがＡ4位置にあることがさらに好ましい。
【０１３２】
式ＩＩＩの特に有用な化合物としては、Ａ4がＮであり、その他が、許容される通りに−ＣＨ、−ＣＲ2又は−ＣＲ3である化合物が含まれる。
【０１３３】
Ａ4がＮである構造式ＩＩＩの特に好ましい化合物としては、下記：
【０１３４】
【化２７】
【０１３５】
（式中、Ｒa及びＲbは独立して、水素又はＣ1−Ｃ4アルキルから選択され、ｑは１〜４の整数であり、Ｒ3は好ましくは123Ｉ又は18Ｆである）
を含む。
【０１３６】
式ＩＩＩの最も好ましい化合物の例としては、下記：
【０１３７】
【化２８】
【０１３８】
が含まれる。
【０１３９】
Ｒ2がｉｉである場合、式ＩＩＩのその他の好ましい化合物としては、下記：
【０１４０】
【化２９】
【０１４１】
（式中、Ｙは水素及びＦからなる群から選択される）
が含まれる。
【０１４２】
Ｒ2がｉ又はｉ’でｔが０である場合の構造式ＩＩＩの化合物としては、下記：
【０１４３】
【化３０】
【０１４４】
（式中、Ｒ1及びＲ3が式ＩＩＩの下で以上で記述された通りである）
などのヒドロキシエーテルが含まれる。
【０１４５】
ｔがゼロ以外のものである−（ＣＲxＲy）tを含有する式ＩとＩＩＩの全ての実施形態においては、化合物は、置換基と窒素含有環の間には少なくとも１つの炭素−炭素結合が存在している下記の一般的構造：
【０１４６】
【化３１】
【０１４７】
を有する。
【０１４８】
本発明の化合物は同様に、放射性標識として炭素の放射性同位体を含有することもできる。これは、その原子についてのバックグラウンドレベルのものを上回る比活性をもつ、好ましくは11Ｃである単数又は複数の放射性炭素原子を含む化合物を意味する。この点において、天然に存在する元素が、放射性同位体を一部含んださまざまな同位体の形で存在するということは周知である。天然に存在する元素の放射能は、これらの同位体の天然の分布又は存在度の結果であり、一般にバックグラウンドレベルと呼ばれる。本発明の炭素標識化合物は、天然存在度より高い、従ってバックグランドレベルを上回る比活性を有する。本発明の炭素標識化合物（単複）を含む本明細書で請求されている組成物は、追跡、画像化、放射線治療法などのためにその組成物を使用できるほどの化合物量を有する。
【０１４９】
本明細書に開示されているいくつかの実施形態においては、ハロゲン、好ましくは18Ｆ又はキレート化剤は、可変的な数のエトキシ基をもつＰＥＧ鎖を通してスチリルピリジン主鎖に連結されている。フッ素化スチリルピリジン２は、高い結合親和力を示した（Ｋｉ＝２．５±０．４ｎＭ）。ジメチルチオ類似体は、最大の親和力を示した。これは、モノメチルアミノ置換された時点でより高い親和力を有する傾向のあるスチルベン類似体と対照的である。本明細書のスキーム１−３で示されているように、放射性標識はうまく実施され、標的化合物を提供した。スキーム５の中の化合物２の合成は、約６０分の調製時間；最高３５％の放射化学的収率（減衰補正済み）；９８％超の放射化学的純度；及び約１０００〜約１５００Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性という結果をもたらした。正常なマウスにおける18Ｆペジル化スチリルピリジンのインビボ生体内分布は、ｉｖ（静脈内）注射の後に優れた脳内進入及び急速な洗い出しを示した。２の死後ＡＤ脳切片のオートラジオグラフィは、Ａβ斑の存在に関する特異的結合を確認した。
【０１５０】
Ｃ6-10アリールの範囲下の好ましい値としては、フェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルが含まれる。ヘテロアリールの範囲下の好ましい値には、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、ピリジニル、インドリル及びイミダゾリルが含まれる。複素環の範囲下の好ましい値としては、ピペリジニル、ピロリジニル及びモルホリニルが含まれる。Ｃ6-10アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ1-4）アルキル又はＣ1-6シクロアルキルの好ましい実施形態には、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ又はメチルアミノのうちの１つで置換された環が含まれる。
【０１５１】
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、溶媒和、特に水和されてもよい。水和は、化合物又は化合物を含む組成物の製造中に発生し得、そうでなければ、化合物の吸湿性に起因して経時的に発生し得る。さらに、本発明の化合物は、水、エタノールなどといった医薬として許容される溶媒と溶媒和された形態と同様非溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的では、未溶媒和形態と等価とみなされる。
【０１５２】
任意の変数が、いずれかの構成成分中又は式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ又はＩＩＩ中で２回以上発生する場合、各出現時点でのその定義は、その他全ての出現でのその定義からは独立したものである。同様に、置換基及び／又は変数の組合せは、かかる組合せが安定した化合物を結果としてもたらす場合にのみ許容可能である。
【０１５３】
本明細書において単独で又はもう１つの基の一部として用いられている「アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル及びイソブチルといったような最大８個の炭素、好ましくは６個の炭素、より好ましくは４個の炭素の直鎖及び分岐の両方のラジカルを意味する。
【０１５４】
「アルコキシ」という用語はここでは、限定的な意味なくメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどを含め、酸素原子に結合されて、鎖長がそれに限定されるのでないかぎり以上で定義づけされた通りの直鎖又は分岐アルキルラジカルを意味するものとして使用される。好ましくは、アルコキシ鎖は長さが１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子である。
【０１５５】
本明細書において単独で又はもう１つの基の一部として用いられている「モノアルキルアミン」という用語は、以上で定義されている通りの１つのアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。
【０１５６】
本明細書において単独で、又はもう１つの基の一部として用いられている「ジアルキルアミン」という用語は、以上で定義されている通りの２つのアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。
【０１５７】
本明細書において単独で、又はもう１つの基の一部として用いられている「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素及びそれらの同位体を意味する。「放射性ハロゲン」という用語は、放射性ハロゲン同位体を特定的に意味する。
【０１５８】
本明細書で用いられている「ハロアルキル」という用語は、クロロメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル及び２−クロロエチルといったような、単数又は複数の塩素、臭素、フッ素又はヨウ素で置換された（ただしフッ素及び塩素が好ましい）上述のアルキル基のいずれかを意味する。
【０１５９】
本明細書において単独で、又はもう１つの基の一部として用いられている「アルキルチオ」という用語は、Ｒが以上で定義されている通りのＣ1-4アルキルであるものとして、Ｒ−Ｓという構造のチオエーテルを意味する。
【０１６０】
本明細書において単独で、又はもう１つの基の一部として用いられている「アルキルスルホニル」という用語は、Ｒが以上で定義されている通りのＣ1-4アルキルであるものとしてＲ−ＳＯ2という構造のスルホンを意味する、
【０１６１】
本明細書において単独で、又はもう１つの基の一部として用いられている「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、又はテトラヒドロナフチルといった、環部分内に６〜１２個の炭素、好ましくは環部分内に６〜１０個の炭素を含有する単環式又は２環式芳香族基を意味する。
【０１６２】
指摘されている場合を除いて、本明細書で使用されている「複素環」（「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ」又は「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ」）という用語は、飽和又は不飽和であり得かつ炭素原子とＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択された１〜３個へテロ原子で構成されていて、窒素及び硫黄へテロ原子が任意には酸化されていてよい、安定した５員〜７員のモノー複素環系を表わしている。特に有用な環は、１つの酸素又は硫黄又は２個の窒素ヘテロ原子と組合わされた１個の窒素を含有する。かかる複素環基の例としては、ピペリジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダジニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル及びピラゾリジニル、最も好ましくはチアモルホリニル、ピペラジニル及びモルホリニルがある。
【０１６３】
「ヘテロ原子」という用語は、ここでは、酸素原子（「Ｏ」）、硫黄原子（「Ｓ」）、又は窒素原子（「Ｎ」）を意味するべく用いられている。ヘテロ原子が窒素である場合、それは、Ｒ基が互いに独立して水素又はＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アミノアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、ハロベンジルであり得、そうでなければＲ1及びＲ2が一緒に合わされて前記環内にＯ、Ｓ又はＮＲcを任意に有する（なおＲcは水素又はＣ1-4アルキルである）５員〜７員の複素環を形成するものとして、ＮＲＲ部分を形成し得る、ということが認識される。
【０１６４】
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４個の環原子；環状アレイ内で共有される６、１０又は１４個のΠ電子を有し；炭素原子及び１、２、３又は４個の酸素、窒素又は硫黄ヘテロ原子を含有する基を意味する（なおここで、ヘテロアリール基の例としては、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カラバゾリル、カルバゾリル、α、β又はγ−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラザニル及びフェノキサジニル基がある）。
【０１６５】
本明細書において単独で、又はもう１つの基の一部として用いられている「アラルキル」又は「アリールアルキル」という用語は、ベンジル、フェニルエチル又は２−ナフチルメチルといったようなアリール置換基を有する上述の通りのＣ1-6アルキル基を意味する。
【０１６６】
本発明のもう１つの態様は、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物を調製する方法に関する。
【０１６７】
ジメチルアミノ置換スチリルピリジン誘導体１及びそのフルオロペジル化化合物２の合成は、スキーム１内に示されている。化合物１は、ＤＭＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下でのジエチル４−（ジメチルアミノ）ベンジルホスホネートと６−クロロニコチンアルデヒドの間のウィッティッヒ反応により得られた。ＴＨＦ中の水素化ナトリウムを用いた２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エタノール2での化合物Ｉの直接的アルキル化により、フルオロペジル化化合物２が得られ（収量３３％）、これは、放射性標識のための低温規準として使用することができる。モノメチルアミノ置換された誘導体６の調製は、スキーム２に示された経路を介して達成された。還流条件下でメタノール中のナトリウムメトキシドの存在下で４−ニトロ−ベンジルホスホネートと６−クロロニコチンアルデヒドの間でウィッティッヒ反応を行なうことで、高収量（８８％）で化合物３が得られた。化合物３は、反応後に容易にろ過でき、次の段階で直接使用できる。さらなる精製は全く必要でない。ＴＨＦ中の水素化ナトリウムを用いて２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エタノールで３をアルキル化することにより、化合物４を得た（収量３０％）。化合物４のニトロ基をエタノール中の塩化第一スズを用いて還元して、化合物５を得た（収量５８％）。５のモノメチル化を、パラホルムアルデヒド、ナトリウムメトキシド及び水素化ホウ素ナトリウムを用いて達成して、比較的高い収量（７３％）で化合物６を得た。
【０１６８】
所望のＦ−１８標識されたジメチルアミノ置換スチリルピリジン誘導体［18Ｆ］２を作製するために、トシレート１０（スキーム３）を前駆体として使用した。１０の調製は、ＤＭＦ中のトリエチレングリュールでの３のマイクロ波援用アルキル化で開始し、化合物７が得られた（収量７７％）。その後７のニトロ基を、塩化第一スズを用いてアミンまで還元させて化合物８を得（収量７６％）、その後酢酸中のパラホルムアルデヒド、シアノホウ化水素ナトリウムを用いてジメチル化させて高収量（９５％）で化合物９を得た。まず最初に９のメシル化が試みられたが、９のメシル酸塩は非常に不安定であり、調製中に分解した。９のトシル化はピリジン中の塩化トシルを用いてうまく達成され、放射性標識された［18Ｆ］２を作るための前駆体として所望のトシル酸塩を提供した（収量４１％）。
【０１６９】
【化３２】
【０１７０】
【化３３】
【０１７１】
【化３４】
【０１７２】
【化３５】
【０１７３】
スキーム５〜７は、式ＩＩＩの化合物のための合成経路を描いている。スキーム５は本発明の化合物を調製するために有用な複数の中間体の合成を描いている。スキーム６及び７は、本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物の合成を描いている。化合物Ｉ７−Ｉ１０においては、化合物名内の「Ｉ」は、「中間体」を意味する。
【０１７４】
【化３６】
【０１７５】
【化３７】
【０１７６】
【化３８】
【０１７７】
Ｔｃ−９９ｍ錯体は、以下の要領で調製可能である。少量（１〜２ｍｇ）の非放射性標識化合物を、１００μＬのＥｔＯＨ中に溶解させ、２００μＬのＨ細胞（１Ｎ）と１ｍＬのＳｎ−グルコヘプタネート溶液（８〜３２μｇのＳｎＣｌ2及び８０〜３２０μｇのＮａ−グルコヘプタネートを含有するもの、ｐＨ６．６７）及び５０μｌのＥＤＴＡ溶液（０．１Ｎ）と混合する。その後、［99mＴｃ］過テクネチウム酸（１００〜２００μＬ；２〜２０ｍＣｉの範囲内）食塩溶液を加える。反応を１００ＥＣで３０分間加熱し、その後室温まで冷却させる。反応混合物を、生成物形成及び純度検査のためＴＬＣ（ＥｔＯＨ；濃ＮＨ3９：１）上で分析する。混合物をｐＨ５．０までリン酸緩衝液で中和することができる。
【０１７８】
本発明は、さらに、還元剤そして任意には適切なキレート化剤の存在下で過テクネチウム酸の形でのテクネチウム−９９ｍを適切なＣｈ含有化合物と反応させることによって、本発明に従ったテクネチウム−９９ｍ錯体を調製する方法にも関する。
【０１７９】
還元剤は、生理食塩溶液中でモリブデン−テクネチウムジェネレータから溶出されるＴｃ−９９ｍ過テクネチウム酸を還元するのに役立つ。適切な還元剤は、例えば亜ジチオン酸塩、ホルムアミジンスルフィン酸、ジアミノエタンジルスフィネート又は適切な金属還元剤例えばＳｎ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）、Ｔｉ（ＩＩＩ）又はＳｂ（ＩＩＩ）である。Ｓｎ（ＩＩ）が特に適切であることがわかっている。
【０１８０】
上述の錯体形成反応のためには、テクネチウム−９９ｍを、塩としてか又は比較的弱いキレート化剤に結合したテクネチウムの形で本発明の適切な化合物と反応させる。後者の場合、所望のテクネチウム−９９ｍ錯体は、リガンド交換により形成される。放射性核種のための適切なキレート化剤の例としては、ジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、オルトフタル酸、リンゴ酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、アスコリビン酸、サリチル酸又はこれらの酸の誘導体；リン化合物、例えばピロリン酸塩；又はエノラートがある。この用途では、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、グルコヘプトン酸又はそれらの誘導体が特に適したキレート化剤であるが、それは、これらのキレート化剤のうちの１つを伴うテクネチウム−９９ｍのキレートが所望のリガンド交換を特に容易に受けるからである。
【０１８１】
［ＴｃvＯ］+3Ｎ2Ｓ2錯体を調製するための最も一般的に用いられる手順は、一般的な出発材料である［99mＴｃ］過テクネチウム酸の塩化第１スズ（ＩＩ）還元に基づくものである。標識手順は通常、Ｔｃ−９９ｍ（Ｓｎ）−グルコヘプトネートとＮ2Ｓ2リガンドのＴｃ−９９ｍリガンド交換反応に依存している。塩化第１スズ（ＩＩ）の調製及び一貫した第１スズ（ＩＩ）形態でのその保存は、標識反応の成功にとってきわめて重要である。空気に感応するスズイオンを安定化させためには、スズイオンが窒素やアルゴンといった不活性ガスの下で過剰量のグルコヘプトネートと混合された凍結乾燥粉末形態にある凍結乾燥キットを使用することが、核医療における一般的実践方法である。凍結乾燥された塩化第１スズ／グルコヘプトン酸ナトリウムキットの調製により、標識反応は確実に再現性及び予測可能性あるものとなる。Ｎ2Ｓ2リガンドは通常、空気感応性があり（チオールは空気により容易に酸化される）、リガンドの分解を導くその後の反応が存在する。リガンドを保存するための最も便利で予測可能な方法は、アルゴン又は窒素下で１００〜５００μｇのリガンドを含む凍結乾燥されたキットを生産することである。
【０１８２】
本発明の化合物を、造影剤として使用する場合には、これらの化合物は、適切な放射性ハロゲン同位体で標識されなくてはならない。125Ｉ−同位体は、実験室内試験にとって有用であるが、半減期が比較的長く（６０日）、125Ｉのガンマ放射が低い（３０−６５ＫｅＶ）ことから、実際の診断用途には一般的に有用ではない。同位体123Ｉは、１３時間という半減期と１５９ＫｅＶのガンマエネルギーを有し、従って、診断目的で使用されるべきリガンドの標識はこの同位体によるものとなることが予想される。使用可能なその他の同位体としては、131Ｉ（半減期２時間）が含まれ得る。適切な臭素同位体には、77Ｂｒ及び76Ｂｒが含まれる。
【０１８３】
本発明の放射性ハロゲン化化合物は、キットの形でユーザーに提供することのできる材料からの形成に好適である。造影剤を形成するためのキットは、例えば、最適な錯化条件に適したｐＨ及び濃度の構造式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ又はＩＩＩの中間体の生理学的に適切な溶液が入ったバイアルなどを収納し得る。ユーザーは、過酸化水素といったような酸化剤及び例えばＮａ123Ｉといった放射性同位体を適量、バイアルに添加することになる。このとき、結果として得られる標識されたリガンドを患者に静脈内投与し、そこからのガンマ線又は光電子放出を測定することで脳内レセプタを画像化することができる。
【０１８４】
本発明に従った放射性医薬組成物は容易にかつ単純に調製できるため、ユーザーは直ちに該調製を行なうことができる。従って本発明は、同様に
（１）任意には乾燥条件にあり、同様に任意には不活性で医薬として許容される担体及び／又は補助物質が添加された、本発明の非放射性標識化合物、及び
（２）還元剤及び任意にはキレート化剤
を含むキットにおいて、成分（１）及び（２）が任意には組合わされていてよく；さらに、過テクネチウム酸溶液の形のテクネチウム９９ｍと成分（１）及び（２）を反応させることにより上述の方法を実施するための処方を伴う使用説明書が任意には含まれていてよい、キットにも関する。
【０１８５】
上述のキットのための適切な還元剤及びキレート化剤の例は、以上に列挙した。過テクネチウム酸溶液は、モリブデン−テクネチウムジェネレータからユーザーが獲得し得るものである。かかるジェネレータは、放射線診断手順を実施する数多くの機関において入手可能である。前述の通り、成分（１）及び（２）は、それらに相溶性があることも条件として、組合せ可能である。組合わされた成分が好ましくは凍結乾燥されているこのような１成分キットは、単純な要領でユーザーが過テクネチウム酸溶液と反応させるのにきわめて適している。
【０１８６】
望まれる場合、放射性診断用薬は、ｐＨ制御剤（例えば酸、塩基、緩衝液）、安定化剤（例えばアスコルビン酸）又は等張化剤（例えば塩化ナトリウム）といったような任意の添加剤を含有し得る。
【０１８７】
本明細書で使用されているような「医薬として許容される塩」という用語は、正しい医療上の判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応など無く患者の組織と接触した状態で使用するのに適しており、適正なリスク便益比で釣り合い、かつそれらの意図された用途にとって有効である本発明の化合物のカルボキシレート塩又は酸付加塩、ならびに可能な場合には本発明の化合物の両性イオン形態を意味する。「塩」という用語は、本発明の比較的非毒性の、無機及び有機酸付加塩を意味する。同様に含まれているのは、脂肪族モノ及びジカルボン酸、例えば酢酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン及びアルカンジオン酸、芳香族酸及び脂肪酸及び芳香族スルホン酸といったような非毒性有機酸から誘導された塩である。これらの塩は、化合物の最終的単離及び精製の間にインサイチュで、又はその遊離塩基の形態での精製された化合物を適切な有機又は無機酸と別々に反応させかくして形成された塩を単離することによって調製され得る。さらなる代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、二硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩メシル酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオン酸及びラウリルスルホン酸塩（ｌａｕｒｙｌｓｕｌｐｈｏｎａｔｅ）、プロピオン酸塩、ピバル酸塩、シクラミン酸塩、イセチオン酸塩などが含まれる。これらは、アルカリ及びアルカリ土類金属をベースとするカチオン、たとえばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびに非毒性アンモニウム、第４級アンモニウム及び、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むアミンカチオン（但しそれらに限定されるわけではない）を含んでいてよい（例えば、参考として本明細書に内含されているＢｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ ６６：１−１９（１９７７年）を参照のこと）。
【０１８８】
本画像化方法の第１段階では、構造式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ又はＩＩＩの標識化合物が、検出可能な量で組織又は患者の体内に導入される。該化合物は、標準的には、医薬組成物の一部であり、当業者にとって周知の方法により組織又は患者の体内に投与される。
【０１８９】
患者に対する標識化合物の投与は、全体的又は局所的投与経路によるものであり得る。例えば、経口、直腸、非経口（静脈内、筋内又は皮下）、嚢内、膣内、腹腔内、膀胱内投与、局所施用（粉末、軟こう又は滴下剤）で、又は口腔内又は鼻腔内スプレーとして、化合物を投与することができる。標識化合物は、それが体全体に送達されるような形で患者に投与され得る。代替的には、関心対象の特定の器官又は組織に対して、標識化合物を投与することができる。例えば、患者体内のアルツハイマー病の進行を診断し又は追跡するために、脳内のアミロイド沈着を探し定量することが望ましい。脳のインビボ造影剤の最も望ましい特徴の１つは、ボーラス静脈内注入の後に無傷の血液−脳障壁を横断する能力にある。
【０１９０】
本発明の好ましい実施形態においては、標識化合物は、検出可能な量で患者の体内に導入され、化合物がアミロイド沈着と会合した状態となるのに充分な時間が経過した後、標識化合物は、患者の体内で非侵襲的に検出される。本発明のもう１つの実施形態においては、構造式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ又はＩＩＩの放射性標識化合物が患者に導入され、化合物がアミロイド沈着と会合状態となるのに充分な時間が与えられ、次に患者からの組織標本が除去され、組織内の標識化合物は患者と別に検出される。本発明の第３の実施形態においては、組織標本が患者から取り出され、構造式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ又はＩＩＩの標識化合物が組織標本内に導入される。化合物がアミロイド沈着に結合した状態となるのに充分な時間の後、化合物を検出する。
【０１９１】
「組織」という用語は、患者の体の一部分を意味する。組織の例としては、脳、心臓、肝臓、血管及び動脈が含まれる。検出可能な量というのは、選ばれた検出方法により検出されるのに必要な標識化合物の量である。検出を提供するために患者に導入すべき標識化合物の量は、当業者が容易に決定できるものである。例えば、選択された検出方法によって化合物が検出されるまで、増大する量の標識化合物を患者に与えることができる。化合物の検出を提供するために、化合物に標識が導入される。
【０１９２】
「患者」という用語は、ヒト及びその他の動物を意味する。当業者は同様に、化合物がアミロイド沈着と会合状態となるのに充分な時間量を決定することにも慣れている。この必要時間量は、患者に検出可能量の構造式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ又はＩＩＩの標識化合物を導入し、その後投与からさまざまな時間の経過後に標識化合物を検出することによって容易に決定可能である。
【０１９３】
「会合された」という用語は、標識化合物とアミロイド沈着の間の化学的相互作用を意味する。会合の例としては、共有結合、イオン結合、親水性−親水性相互作用、疎水性−疎水性相互作用及び錯体、が含まれる。
【０１９４】
当業者であれば、標識化合物を検出するためのさまざまな方法に精通している。例えば、磁気共鳴影像法（ＭＲＩ）、陽電子放出型断層撮影法（ＰＥＴ）、又は単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）を用いて、放射性標識化合物を検出することができる。化合物内に導入される標識は、望まれる検出方法によって左右される。例えば、ＰＥＴが検出方法として選択される場合、化合物は、11Ｃ又は18Ｆといったような陽電子放出原子を有していなくてはならない。
【０１９５】
放射性診断用薬は、信頼性の高い診断を確保できる充分な放射能及び放射能濃度を有するべきである。例えば、放射性金属がテクネチウム−９９ｍである場合、これは通常投与時点において約０．５〜５．０ｍｌ中０．１〜５０ｍＣｉの量で含まれていてよい。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物の量は、放射性金属を用いて安定したキレート化合物を形成するのに充分なものであってよい。
【０１９６】
放射性診断用薬としてのこのように形成されたキレート化合物は充分に安定しており、従って、このままで直ちに投与することができ、又使用するまで保管することもできる。望ましい場合、放射性診断用薬は、ｐＨ調整剤（例えば酸、塩基、緩衝液）、安定化剤（例えばアスコルビン酸）又は等張化剤（例えば塩化ナトリウム）といったような任意の添加剤を含有し得る。
【０１９７】
アミロイド沈着の画像化は同様に、アミロイド沈着の量を決定できるように定量的に実施することもできる。
【０１９８】
画像化のための好ましい化合物としては、11Ｃ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、18Ｆ、76Ｂｒ又は77Ｂｒといったような放射性同位体が含まれる。
【０１９９】
本発明のもう１つの態様は、アミロイド斑の凝集を阻害する方法である。本発明は同様に、上述の構造式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物をアミロイド阻害量だけ患者に投与することにより、アミロイドタンパク質が凝集してアミロイド沈着を形成するのを阻害する方法をも提供する。
【０２００】
当業者であれば、アミロイド沈着の成長が減少するか又は停止するまで患者に対し構造式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物を増大する量で投与するだけで、アミロイド阻害量を容易に決定することができる。上述の通りの画像化を用いるか又は患者から組織標本を採取しその中のアミロイド沈着を観察することによって、成長速度を査定することができる。本発明の化合物は、一日約０．１〜約１０００ｍｇの範囲の投薬量レベルで患者に投与することができる。約７０ｋｇの体重をもつ正常な成人については、一日体重１キログラムあたり約０．０１〜約１００ｍｇの範囲の投薬量で充分である。しかしながら使用される特定的投薬量は変動し得る。例えば、投薬量は、患者の要件、治療対象の身体条件の重症度及び使用されている化合物の薬理学的活性を含む数多くの要因により左右される可能性がある。特定の患者についての最適な投薬量の決定は、当業者にとっては周知のことである。
【０２０１】
以下の例は、本発明の方法及び組成物を例示するものであるが、限定的なものではない。通常遭遇し当業者にとって明白であるさまざまな条件及びパラメータのその他の適切な修正及び適合化も、本発明の精神及び範囲内に入る。
【０２０２】
合成に用いられる全ての試薬は、市販の製品であり、相反する指示のないかぎりさらなる精製無く使用された。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ3中のＢｒｕｋｅｒＤＰＸ分光計（２００ＭＨｚ）上で得られた。化学シフトは、内部ＴＭＳとの関係におけるδ値（１００万分の１）として報告されている。結合定数はヘルツ単位で報告されている。多重度は、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｂｒ（広幅線）、ｍ（多重線）により定義されている。元素分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌｏｂ ＩＮＣにより実施された。各手順について、「標準精密処理（ｗｏｒｋｕｐ）」というのは、標示された有機溶媒の添加；まずは水で、次に食塩水での有機層の洗浄、水層からの有機層の分離；無水硫酸ナトリウムでの組合せ型有機層の乾燥；硫酸ナトリウムのろ過及び減圧下での有機溶媒の除去、という段階を意味する。
【実施例】
【０２０３】
実施例１
化合物２の合成
（Ｅ）−２−クロロ−５−（４−ジメチルアミノスチリル）ピリジン（１）
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５．０ｍｌ）中のジエチル−（４−ジメチルアミノーベンジル）−ホスホネート（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。次に２−クロロ−５−ピリジルアルデヒド（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。水を加えて、混合物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９、ｖ／ｖ）で抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＰＴＬＣ（展開溶媒としてＤＣＭ中２０％のヘキサン）で精製して、生成物１を得た（４８ｍｇ、収量：６２％）。
【０２０４】
【化３９】
【０２０５】
（Ｅ）−２−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−５−（４−ジメチルアミノスチリル）ピリジン（２）
水素化ナトリウム（９５％、１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５．０ｍｌ）中の２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エタノール（３９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で２０分間撹拌した後、化合物５（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間１００℃まで加熱した。室温まで冷却した後、水を加えて、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＰＴＬＣ（展開溶媒としてＤＣＭ中４％のＭｅＯＨ）で精製して生成物２を得た（１６ｍｇ、収量；３２．９％）：
【０２０６】
【化４０】
【０２０７】
実施例２
化合物６の合成
（Ｅ）−２−クロロ−５−（４−ニトロスチリル）ピリジン（３）：
ナトリウムメトキシド（メタノール中１Ｍ、５．０ｍｌ）を、メタノール（５．０ｍｌ）中のジエチル−（４−ニトロ−ベンジル）−ホスホネート（５４６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−ピリジルアルデヒド（２８３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。次に反応混合物を１時間還流に付した。０℃まで冷却した後、黄色の沈殿物をろ過し、低温メタノールで洗浄して生成物３を得（４５８ｍｇ、収量：８８％）、さらなる精製なく次のステップのために直接使用した。３：
【０２０８】
【化４１】
【０２０９】
（Ｅ）−２−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−５−（４−ニトロスチリル）ピリジン（４）
窒素雰囲気の保護下で、２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）−エタノールa（６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（２６．４ｍｇ、鉱油中の６０％分散、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物中に０℃で添加した。混合物を３０分間室温で撹拌して、化合物３（８５．７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応混合物を２時間１００℃まで加熱し、冷却した。酢酸エチルと水を加え、有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＰＴＬＣ（展開溶媒としてＤＣＭ中２％のＭｅＯＨ）で精製し、生成物４を得た（３７ｍｇ、収量：３０％）：
【０２１０】
【化４２】
【０２１１】
（Ｅ）−２−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−５−（４−アミノスチリル）ピリジン（５）
化合物４（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）中に溶解させ、その後塩化第１スズ（５１．４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と濃塩酸（０．２５ｍｌ）を添加した。反応混合物を２時間還流に付し、冷却した。２ＮのＮａＯＨを使用してｐＨを１０に調整した。ジクロロメタンを加え、有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＰＴＬＣ（展開溶媒としてＤＣＭ中３％のＭｅＯＨ）で精製して生成物５を得た（１８ｍｇ、収量：５８％）：
【０２１２】
【化４３】
【０２１３】
（Ｅ）−２−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−５−（４−メチルアミノスチリル）ピリジン（６）
ナトリウムメトキシド（メタノール中１Ｍ、０．２３ｍｌ）を、メタノール（５ｍｌ）中の化合物５（１５．８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その後パラホルムアルデヒド（６．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間還流に付し、次に氷浴で０℃まで冷却した。ホウ化水素ナトリム（１０．４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。混合物を再度１時間還流に付して冷却した。ジクロロメタンと水を加え、有機層を分離し、塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＰＴＬＣ（展開溶媒としてＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）で精製し生成物６を得た（１２ｍｇ、収量：７３％）：
【０２１４】
【化４４】
【０２１５】
実施例３
化合物１０の合成
（Ｅ）−２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−５−（４−ニトロスチリル）ピリジン（７）
無水ＤＭＦ（５．０ｍｌ）中のトリエチレングリコール（５７６ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１５８．７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、化合物３（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びの混合物を、電子レンジで使用可能なバイアル（Ｂｉｏｔａｇｅ製）中に封入し、１８０℃で２５分間マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ｓｙｓｔｅｍ）に付した。室温まで冷却した後、水を加えて、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＰＴＬＣ（展開溶媒としてＤＣＭ中４％のＭｅＯＨ）で精製し、生成物７を得た（１１０ｍｇ、収量：７７％）：
【０２１６】
【化４５】
【０２１７】
（Ｅ）−２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−５−（４−アミノスチリル）ピリジン（８）
【０２１８】
塩化第１スズ（２０２．８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍｌ）中の化合物７（１００ｍｇ０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その後濃塩酸（０．５ｍｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間還流に付し、次に０℃まで冷却した。黄色の沈殿物をろ過により収集し、その後酢酸エチル中に懸濁させた。飽和ＮａＨＣＯ3を加えてｐＨを９に調整した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＰＴＬＣ（展開溶媒としてＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）で精製し、生成物８を得た（７０ｍｇ、収量：７６％）：
【０２１９】
【化４６】
【０２２０】
（Ｅ）−２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−５−（４−ジメチルアミノスチリル）ピリジン（９）
シアノホウ化水素ナトリウム（３６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、酢酸（１０ｍｌ）中のパラホルムアルデヒド（５７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）と化合物８（６５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌し、氷の上に注いだ。重炭酸ナトリウムを使用してｐＨを９に調整した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＰＴＬＣ（展開溶媒としてＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）で精製し、生成物９を得た（６７ｍｇ、収量：９５％）：
【０２２１】
【化４７】
【０２２２】
（Ｅ）−２−（２−（２−（２−トシルオキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−５−（４−ジメチルアミノスチリル）ピリジン（１０）
塩化トシル（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、０℃で、ピリジン（５．０ｍｌ）中の化合物９（４３ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１時間０℃で撹拌し、次に室温になるまで温めて３時間撹拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＰＴＬＣ（展開溶媒としてＤＣＭ中４％のＭｅＯＨ）で精製し、生成物１０を得た（２５ｍｇ、収量：４１％）：
【０２２３】
【化４８】
【０２２４】
実施例４
化合物１１ａの合成
ａ．中間体Ｉ８及びＩ９の合成
２−ヒドロキシ−３−ブロモ−５−ヨードピリジン（Ｉ８）
以前に報告された方法（Ｍｅａｎａ Ａ、ｅｔ ａｌ、Ｓｙｎｌｅｔｔ、２００３年、１６７８−１６８２）に従って、化合物Ｉ８を、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２．４８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−２−ヒドロキシピリジンＩ７（１．７４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から、薄茶色の固体として調製した（２．５５ｇ、８５％）。
【０２２５】
【化４９】
【０２２６】
｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝−３−ブロモ−５−ヨードピリジン（Ｉ９）
−１０℃で、１０ｍＬのＴＨＦ中のＩ８（０．３９３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エタノール（０．２００ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ3（０．５１１ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に対して、５ｍＬのＴＨＦ中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ、０．３９４ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。氷塩水浴を除去して、反応を２時間室温（ｒ．ｔ．）に保った。反応溶液を濃縮して、ＦＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3、１／９９）により精製し、無色の粘性液体であるＩ９を得た（０．４２３ｇ、７５％）。
【０２２７】
【化５０】
【０２２８】
ｂ．化合物１１ａの合成
（Ｅ）−（５−ブロモ−６−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−（４−ジメチルアミノフェニル）−エチレン（１１ａ）
２ｍＬのＤＭＦ中の、４−ジメチルアミノスチレン（０．１１０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｉ９（０．２１７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．１７３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ、０．３２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２、０．００６ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物を、１５分間窒素でパージすることにより脱酸素し、その後２時間６５℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）での標準精密処理に付した。粗生成物をＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０／７０）により精製し、その結果明黄色の固体として１１ａを得た（０．１７８ｇ、７９％）。
【０２２９】
【化５１】
【０２３０】
実施例５
化合物１１ｂの合成
（Ｅ）−（５−ブロモ−６−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−（４−メチルアミノフェニル）−エチレン（１１ｂ）
化合物１１ｂを、４−メチルアミノスチレン（０．０７３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＩ９（０．２１７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から、明黄色の粘性液体として調製した（０．１１３ｇ、収量５２％）。
【０２３１】
【化５２】
【０２３２】
実施例６
化合物１１ｅの合成
（Ｅ）−（５−ブロモ−６−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−［４−Ｎ−メチル−４−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノフェニル］−エチレン（１１ｃ）
化合物１１ｃを、４−Ｎ−メチル−４−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノスチレン（０．２１９ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びＩ９（０．２７３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）から、白色の粘性液体として調製した（０．３１９ｇ、収量９４％）。
【０２３３】
【化５３】
【０２３４】
（Ｅ）−（５−ブロモ−６−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−（４−アセトキシフェニル）−エチレン（１１ｄ）
４−アセトキシスチレン（０．１２２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＩ９（０．２１７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、白色の粘性液体として化合物１１ｄを調製した（０．１８１ｇ、収量７７％）。
【０２３５】
【化５４】
【０２３６】
（Ｅ）−（５−ブロモ−６−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチレン（１１ｅ）
酢酸塩１１ｄ（０．１４５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（０．０６４ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／ＴＨＦ（５ｍＬ／５ｍＬ）中に入れ、反応混合物を２時間室温で撹拌した。ＥｔＯＡｃでの標準精密処理の後、粗生成物をＰＴＬＣで精製して、白色の固体として１１ｅを得た（０．１２８ｇ、９７％）。
【０２３７】
【化５５】
【０２３８】
実施例７
化合物１２ｂの合成
（Ｅ）−（５−トリ−ブチルスタンニル−６−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−（４−メチルアミノフェニル）−エチレン（１２ｂ）
１１ｂ（０．０６９ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）から、明黄色の油として化合物１２ｂを調製した（０．０６８ｇ、６８％収量）。
【０２３９】
【化５６】
【０２４０】
実施例８
化合物１２ｅの合成
（Ｅ）−（５−トリ−ブチルスタンニル−６−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチレン（１２ｅ）
化合物１２ｅを、１１ｅ（０．０３２ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）から白色の粘性液体として調製した（０．０４０ｇ、８４％収量）。
【０２４１】
【化５７】
【０２４２】
実施例９
化合物１３ａの合成
（Ｅ）−（５−トリ−ブチルスタンニル−６−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−（４−ジメチルアミノフェニル）−エチレン（１２ａ）
トルエン中の、１１ａ（０．０５２ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、ビス（トリブチルスズ）（（Ｂｕ3Ｓｎ）2、０．３３３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及ビパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、０．０１３ｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を、１８時間１１０℃で加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、５ｍＬの１０％ＫＦで処理した。さらに０．５時間勢いよく撹拌した後に、ＥｔＯＡｃとそれに続くＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５／７５）での標準精密処理により、明黄色の油として１２ａを得た（０．０５２ｇ、６８％）。
【０２４３】
【化５８】
【０２４４】
（Ｅ）−（５−ヨード−６−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−（４−ジメチルアミノフェニル）−エチレン（１３ａ）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のヨウ素（Ｉ2、０．０６３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１２ａ（０．１１４ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の氷浴冷却済の溶液に滴下により添加した。添加後、反応を１時間０℃で撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2を用いた標準精密処理の後、粗生成物をＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５／７５）により精製して、明黄色固体１３ａを得た（０．０３７ｇ、４８％）。
【０２４５】
【化５９】
【０２４６】
実施例１０
化合物１３ｂの合成
（Ｅ）−（５−トリ−ブチルスタンニル−６−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−［４−Ｎ−メチル−４−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノフェニル］−エチレン（１２ｃ）
化合物１２ｃを、１１ｃ（０．０７２ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）から白色の粘性液体として調製した（０．０７７ｇ、７７％収量）。
【０２４７】
【化６０】
【０２４８】
（Ｅ）−（５−ヨード−６−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−［４−Ｎ−メチル−４−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノフェニル］−エチレン（１３ｃ）
化合物１３ｃを、１２ｃ（０．０２４ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）から白色の粘性液体として調製した（０．０１８ｇ、９８％）。
【０２４９】
【化６１】
【０２５０】
（Ｅ）−（５−ヨード−６−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−（４−メチルアミノフェニル）−エチレン（１３ｂ）
０℃の、２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の１３ｃ（０．０１４ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（２８μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に対して、トリメチルシリルトリフラート（３４μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、反応溶液をＣＨ2Ｃｌ2での標準精密処理に付した。粗生成物をＰＴＬＣで精製して、明黄色粘性液体の１３ｂを得た（０．０１０ｇ、８８％）。
【０２５１】
【化６２】
【０２５２】
実施例１１
化合物１３ｅの合成
（Ｅ）−（５−トリ−ブチルスタンニル−６−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチレン（１２ｅ）
化合物１２ｅを、１１ｅ（０．０３２ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）から白色の粘性液体（０．０４０ｇ、８４％収量）として調製した。
【０２５３】
【化６３】
【０２５４】
（Ｅ）−（５−ヨード−６−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチレン（１３ｅ）
化合物１３ｅを、１２ｅ（０．０１２ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）から白色固体として調製した（０．００８ｇ、９０％）。
【０２５５】
【化６４】
【０２５６】
実施例１２
化合物１４ａの合成
２−ヒドロキシエトキシ−３−ブロモ−５−ヨードピリジン（９ｂ）
【０２５７】
−１０℃の、２０ｍＬのＴＨＦ中のＩ８（上記実施例４参照）（０．９０６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）エタノール（０．５５４ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ3（０．９４４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に対して、１０ｍＬのＴＨＦ中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（０．７２８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。氷塩浴を除去して、反応を２時間室温に保った。反応溶液を濃縮し、ＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５／９５）により精製して、無色粘性液体である２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）エトキシ−３−ブロモ−５−ヨードピリジンを得た（０．９９５ｇ、７２％）。
【０２５８】
【化６５】
【０２５９】
（Ｅ）−［５−ブロモ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（４−ジメチルアミノフェニル）−エチレン（１４ａ）
化合物１４ａを、４−ジメチルアミノスチレン（０．０３１ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）及びＩ１０（０．０７３ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）から明黄色の固体として調製した（０．０２２ｇ、２９％収量）。
【０２６０】
【化６６】
【０２６１】
実施例１３
化合物１４ｂの合成
（Ｅ）−［５−ブロモ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（４−メチルアミノフェニル）−エチレン（１４ｂ）
化合物１４ｂを、４−メチルアミノスチレン（０．１４０ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）及び１１０（０．２４１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）から明黄色の粘性液体として調製した（０．１４９ｇ、６１％収量）。
【０２６２】
【化６７】
【０２６３】
実施例１４
化合物１４ｄの合成
（Ｅ）−［５−ブロモ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（４−アセトキシフェニル）−エチレン（１４ｄ）
【０２６４】
化合物１４ｄを４−アセトキシスチレン（０．１３０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び１０（０．２４４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）から白色の粘性液体として調製した（０．０３１ｇ、１２％収量）。
【０２６５】
【化６８】
【０２６６】
実施例１５
化合物１４ｅの合成
（Ｅ）−［５−ブロモ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチレン（１４ｅ）
１１ｅの調製に記述されているような類似の手順において、化合物１４ｅを、酢酸塩１４ｄ（０．０３１ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）から白色固体として調製した（０．０２０ｇ、７３％）。
【０２６７】
【化６９】
【０２６８】
実施例１６
化合物１５ｅの合成
（Ｅ）−［５−トリ−ブチルスタンニル−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチレン（１５ｅ）
化合物Ｉ５ｅを、１４ｅ（０．０３１ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）から白色の粘性液体として調製した（０．０１２ｇ、２４％収量）。
【０２６９】
【化７０】
【０２７０】
実施例１７
化合物１６ａの合成
（Ｅ）−［５−トリ−ブチルスタンニル−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（４−ジメチルアミノフェニル）−エチレン（１５ａ）
化合物１５ａを、１４ａ（０．１００ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）から明黄色の油として調製した（０．１０５ｇ、６６％収量）。
【０２７１】
【化７１】
【０２７２】
（Ｅ）−［５−ヨード−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（４−ジメチルアミノフェニル）−エチレン（１６ａ）
化合物１６ａを、１５ａ（０．０１１ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）から、明黄色の固体として調製した（０．００４ｇ、５０％）。
【０２７３】
【化７２】
【０２７４】
実施例１８
化合物１６ｂの合成
（Ｅ）−［５−トリ−ブチルスタンニル−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（４−メチルアミノフェニル）−エチレン（１５ｂ）
化合物１５ｂを、１４ｂ（０．０５２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から明黄色の油として調製した（０．０５９ｇ、６４％収量）。
【０２７５】
【化７３】
【０２７６】
（Ｅ）−［５−ヨード−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（４−メチルアミノフェニル）−エチレン（１６ｂ）
【０２７７】
化合物１６ｂを、１５ｂ（０．０３２ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）から明黄色の固体として調製した（０．００５ｇ、２１％）。
【０２７８】
【化７４】
【０２７９】
実施例１９
放射性ヨウ素化
放射性ヨウ素化された化合物［125Ｉ］１３ａ、１３ｂ、１６ａ、１６ｂ及び１６ｅを、以前に記述された方法（参考）に従って対応するトリブチルチン前駆体からヨード脱スタニル化反応を介して調製した。過酸化水素（５０μＬ、３％ｗ／ｖ）を封入したバイアル中で５０μＬのトリブチルチン前駆体（４μｇ／μＬＥｔＯＨ）、５０μＬの１ＮのＨｃｌ及び［125Ｉ］ＮａＩ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒより購入した１〜５ｍＣｉ）の混合物に添加した。反応を５〜１０分間室温で進行させ、飽和ＮａＨＳＯ3を１００μＬ添加することで終結させた。１．５ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液での中和の後、酢酸エチル（３×１ｍＬ）で反応混合物を抽出した。組合された抽出物を、乾燥するまで蒸発させた。１００μＬのＥｔＯＨ中で残渣を溶解させ、逆相カラムを用いてＨＰＬＣにより精製した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８分析カラム、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、ＣＨ3ＣＮ／ギ酸アンモニウム緩衝液（１ｍＭ）８／２又は７／３；流速０．５〜１．０ｍＬ／分）。担体無添加の生成物を乾燥に至るまで蒸発させ、１００％のＥｔＯＨ（１μＣｉ／μＬ）中で再度溶解させ、これを動物研究及びオートラジオグラフィ研究のため最高６週間−２０℃で保管した。
【０２８０】
実施例２０
結合試験
標準ヨード脱スタニル化反応を用いて、２，２００Ｃｉ／ｍｍｏｌの非活性及び９５％超の放射化学的純度をもつ［125Ｉ］ＩＭＰＹを調製し、Ｋｕｎｇ、Ｍ．−Ｐ−；Ｈｏｕ、Ｃ；Ｚｈｕａｎｇ、Ｚ．−Ｐ．；Ｃｒｏｓｓ．Ａ．Ｊ．：Ｍａｉｅｒ、Ｄ．Ｌ；Ｋｕｎｇ、Ｈ．Ｆ．、「２重トランスジェニックＰＳＡＰＰマウスにおけるｂ−アミロイド斑のための潜在的造影剤としてのＩＭＰＹの特徴づけ」Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ、２００４年、３１、１１３６−１１４５、の中で以前に記述されている通り、単純化されたＣ−４ミニカラムにより精製した。競合結合検定を、１２×７５ｍｍのホウケイ酸ガラス管の中で実施した。反応混合物は、１ｍｌの最終体積中に５０μｌのプールされたＡＤ脳ホモジネート（２０〜５０μｇ）、５０μｌの［125Ｉ］ＩＭＰＹ（ＰＢＳ中で希釈された０．０４〜０．０６ｎＭ）及び５０μｌの阻害物質（０．１％のウシ血清アルブミンを含有するＰＢＳ中で連続希釈された１０-5〜１０-10Ｍ）を含有していた。同じ検定管の中で６００ｎＭＩＭＰＹの存在下で非特異的結合を定義づけした。混合物を２時間３７℃でインキュベートし、結合及び遊離放射能を、ＢｒａｎｄｅｌＭ−２４Ｒ細胞収穫装置を用いたＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂフィルタを通した真空ろ過によって分離し、その後室温でＰＢＳ３ｍｌで２回洗浄した。結合Ｉ−１２５リガンドを含有するフィルタを、７０％の計数効率をもつガンマ計数器（Ｐａｃｋａｒｄ５０００）の中で計数した。検定条件の下で、特異的に結合した画分は、合計放射能の１５％未満であった。阻害実験の結果を、Ｋｉ値の計算のもととなった平衡結合データ分析を用いた非線形回帰分析に付した。図１及び６は、本発明の選択された化合物についてのＫｉ値を示している。
【０２８１】
実施例２１
フィルムオートラジオグラフィ
［18Ｆ］トレーサ：粉末化されたドライアイス内で脳を凍結させることにより、ＡＤ対象由来の脳切片を得、厚み２０マイクロメートルの切片に切断した。室温で１時間、切片を［18Ｆ］トレーサ（２００，０００〜２５０，０００ｃｐｍ／２００μｌ）と共にインキュベートした。その後、切片を４０％のＥｔＯＨ中の飽和Ｌｉ2ＣＯ3内に浸漬し（２回の２分間洗浄）、４０％のＥｔＯＨで洗浄し（１回の２分間洗浄）、その後３０秒間水で洗い流した。乾燥後に、18Ｆ標識した切片をコダックＭＲフィルムに一晩曝露した。結果は図２内のフィルム中に描かれている。
【０２８２】
［125Ｉ］トレーサ：ヒト脳組織の類似の切片を用いて異なるプローブを比較するために、６個の確認済みＡＤ症例と１つの対照対象由来のヒトマクロアレイ脳切片を組立てた。切片上の斑の存在及び局在化を、モノクローナルＡβ抗体４Ｇ８（Ｓｉｇｍａ）での免疫組織化学染色で確認した。切片を［125Ｉ］トレーサ（２００，０００〜２５０，０００ｃｐｍ／２００μＬ）と、１時間室温でインキュベートした。その後、４０％のＥｔＯＨ中の飽和Ｌｉ2ＣＯ3内に浸漬し（２回２分間洗浄）、４０％のＥｔＯＨで洗浄し（１回２分間洗浄）、その後３０秒間水で洗い流した。乾燥後、125Ｉ標識切片を一晩コダックＢｉｏｍａｘＭＲフィルムに曝露した。
【０２８３】
実施例２２
マウス内の器官分布
イソフルラン麻酔下にある間に、［125Ｉ］トレーサ（５〜１０μＣｉ）を含有する０．１％のウシ血清アルブンミン溶液０．１５ｍＬを直接、ＩＣＲマウス（２２〜２５ｇ、雄）の尾静脈の中に注入した。注入後の指定された時点で、頚椎脱臼によりマウス（各時点についてｎ＝３）を屠殺した。関心対象の器官を取り出し、計量し、放射能を自動ガンマ計数器で計数した。器官１個あたりの百分率用量を、注入された材料の適切な希釈されたアリコートに対する組織計数の比較によって計算した。血液の総活性を、それが合計体重の７％であるという仮定の下で計算した。標本１ｇあたりの％用量を、希釈した初期用量の計数と標本計数の比較により計算した。
【０２８４】
【表１】
【０２８５】
【表２Ａ】
【０２８６】
【表２Ｂ】
【０２８７】
当業者には、本発明の範囲又はその任意の実施形態に影響を及ぼすことなく、条件、処方及びその他のパラメータの広い同等の範囲の中で同じことを実施できる、ということがわかる。本明細書で引用されている特許、特許出願及び刊行物は全て、その全体が本明細書に参考として完全に内含されている。
【図面の簡単な説明】
【０２８８】
【図１】本発明の化合物を画像化した結果として得られたフィルムを示す。
【図２】スチルベン類似体と比較したスチリルピリジン２の脳及び骨摂取を示す。
【図３】スチルベン類似体とスチリルピリジン２を比較するフィルムオートラジオグラフィを示す。
【図４】ＡＤ脳ホモジネート内のスチリルピリジン２の飽和曲線を示す。
【図５】本発明の複数の化合物及びそのそれぞれの結合データを示す。
【図６】マイクロアレイ脳切片のインビトロオートラジオグラフィを示す。
【図７】プールされたヒト肝臓ミクロソーム画分に向かうＦ−１８標識されたトレーサのインビトロ安定性を描いている。ミクロソーム画分無しのＰＢＳ中のトレーサが対照として役立った。値（未変化の親化合物の％）は、デュプリケートの平均であった。
【図８】は、プールされたＡＤ及び対照の脳組織ホモジネートに対する［18Ｆ］２の特異的結合を描いている。灰白質及び白質は、皮質領域から切除した。主として灰白質内で高い特異的結合が検出された。提示された値は、６つの測定の平均±ＳＥＭである。白質ホモジネート内で比較的低い結合が観察された。これとは対照的に、灰白質又は白質のいずれであれ、対照脳のホモジネートは、有意に低い［18Ｆ］２の特異的結合を示した。
【図９】（上）化合物［18Ｆ］２のＨＰＬＣプロフィール；（下）非放射性基準化合物２のＵＶトレース（３５０ｎｍ）を示す。ＨＰＬＣ条件；Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ−１８カラム５μ２５０×４．６ｎｍ、ＣＨ3ＣＮ／ギ酸アンモニウム緩衝液（１ｍＭ）８／２ｖ／ｖ、１ｍＬ／分。Ｒｔ．６．３４分（放射性）、６．０５分（ＵＶ）。保持時間の隔たりは、検出器の構成に起因していた。
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規のスチリルピリジン化合物、アミロイド−β凝集を診断用に画像化し阻害する上でのその使用及び、これらの化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知衰退、不可逆的記憶喪失、失見当及び言語機能障害を特徴とする進行性神経変性障害である。ＡＤ脳切片を死後検査することにより、高度にリン酸化されたタンパク質のフィラメントにより形成された数多くの神経原線維のもつれ（ＮＦＴ）及びアミロイド−β（Ａβ）ペプチドから成る豊富な老人斑（ＳＰ）が明らかとなる（最近の精査及び付加的引用については、Ｇｉｎｓｂｅｒｇ，Ｓ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．、「アルツハイマー病及び関連疾患の分子病理学」、Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｃｏｒｔｅｘ：Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ａｎｄ Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｃｏｒｔｅｘ中、Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ，ＮＹ（１９９９年）、ｐｐ．６０３−６５４；Ｖｏｇｅｌｓｂｅｒｇ−Ｒａｇａｇｌｉａ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ、「アルツハイマー病におけるタウの細胞生物学及び細胞骨格病理学」、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（１９９９年）、ｐｐ．３５９−３７２）。
【０００３】
アミロイドーシスは、患者の組織内のさまざまな不溶性線維状タンパク質の蓄積を特徴とする身体状態である。アミロイドタンパク質の凝集とそれに続く凝集体及び／又はアミロイドタンパク質のさらなる組合せによって、アミロイド沈着が形成される。脳内のβ−アミロイド（Ａβ）ペプチドの凝集体の形成及び蓄積は、ＡＤの発生及び進行における危機的な因子である。
【０００４】
アルツハイマー病におけるアミロイド沈着の役割に加えて、アミロイド沈着の存在は、地中海熱、Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群、突発性骨髄腫、アミロイド多発ニューロパシー、アミロイド心筋症、全身性老人性アミロイドーシス、アミロイド多発ニューロパシー、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳内出血、ダウン症候群、スクレイピー、クロイツフェルト・ヤコブ病、クール、ゲルストマン・ストリスラー・シャインカー症候群、甲状腺髄様癌、摘出心房アミロイド、透析患者におけるβ2−ミクログロブリンアミロイド、封入体筋炎、筋肉消耗性疾患におけるβ2−アミロイド沈着及びランゲルハンス島糖尿病ＩＩ型インスリノーマといったような疾病において示されてきた。
【０００５】
アミロイドペプチドＡβ1-40及びＡβ1-42の線維状凝集体は、ＡＤ患者における老人斑及び脳血管アミロイド沈着の中に見られるアミロイド前駆体タンパク質から誘導された主要代謝ペプチドである（Ｘｉａ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９７：９２９９−９３０４（２０００年））。Ａβ斑形成の予防と好転は、この疾病に対する１つの治療として標的にされている（Ｓｅｌｋｏｅ，Ｄ．，Ｊ．ＪＡＭＡ ２８３：１６１５−１６１７（２０００年）；Ｗｏｌｆｅ，Ｍ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：６−９（１９９８年）；Ｓｋｏｖｒｏｎｓｋｙ，Ｄ．Ｍ．，及びＬｅｅ，Ｖ．Ｍ．，ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ ２７：１６１−１６３（２０００年））。
【０００６】
家族性ＡＤ（ＦＡＤ）は、Ａ前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、プレセニリン１（ＰＳ１）及びプレセニリン２（ＰＳ２）遺伝子内の多重突然変異によってひき起こされる（Ｇｉｎｓｂｅｒｇ，Ｓ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ、「アルツハイマー病及び関連疾患の分子病理学」、Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｃｏｒｔｅｘ：Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ａｎｄ Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｃｏｒｔｅｘ中、Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ，ＮＹ（１９９９年），ｐｐ．６０３−６５４；Ｖｏｇｅｌｓｂｅｒｇ−Ｒａｇａｇｌｉａ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ、「アルツハイマー病におけるタウの細胞生物学及び細胞骨格病理学」、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（１９９９年），ｐｐ．３５９−３７２）。
【０００７】
ＡＤに内在する正確な機序は完全に理解されていないが、これまで研究された全ての病原性ＦＡＤ突然変異は、アミロイド生成性がより高い４２−４３アミノ酸長形のＡβペプチドの産生を増大させる。かくして少なくともＦＡＤにおいては、Ａβ産生の異常調節だけで、神経変性を導く事象カスケードを充分に誘発するものと思われる。実際、アミロイドカスケードの仮説は、脳内の細胞外線維状Ａβ凝集体の形成がＡＤの発症における重要な事象であり得るということを示唆している（Ｓｅｌｋｏｅ，Ｄ．Ｊ．，「β−アミロイド前駆体タンパク質の生物学及びアルツハイマー病の機序」Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（１９９９年），ｐｐ．２９３−３１０；Ｓｅｌｋｏｅ，Ｄ．Ｊ．，Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．２８３：１６１５−１６１７（２０００）；Ｎａｓｌｕｎｄ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．２８３：１５７１−１５７７（２０００年）；Ｇｏｌｄｅ，Ｔ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １５０２：１７２−１８７ （２０００年））。
【０００８】
脳内の線維状Ａβの産生を阻害しその蓄積を低減させようとする上でさまざまなアプローチが現在ＡＤに対する療法候補として評価されつつある（Ｓｋｏｖｒｏｎｓｋｙ，Ｄ．Ｍ．及びＬｅｅ，Ｖ．Ｍ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ ２１：１６１−１６３（２０００年）；Ｖａｓｓａｒ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８６：７３５−７４１（１９９９年）；Ｗｏｌｆｅ，Ｍ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：６−９（１９９８年）；Ｍｏｏｒｅ，Ｃ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：３４３４−３４４２（２０００年）；Ｆｉｎｄｅｉｓ，Ｍ．Ａ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １５０２−７６−８４（２０００年）；Ｋｕｎｅｒ，Ｐ．，Ｂｏｈｒｍａｎｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：１６７３−１６７８（２０００年））。従って、線維状Ａβ凝集体を特異的に結合させるリガンドを開発することに関心がある。細胞外ＳＰはアクセス可能な標的であることから、これらの新しいリガンドをインビボ診断ツールとして及び生存している患者におけるＡＤアミロイド形成の研究においてＡβの進行性被着を視覚化するためのプローブとして使用することができると思われる。
【０００９】
この目的で、線維状Ａβ凝集特異的リガントを開発するための複数の興味深いアプローチが報告されてきた（Ａｓｈｂｕｒｎ，Ｔ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．３：３５１−３５８（１９９６年）；Ｈａｎ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８：４５０６−４５０７（１９９６）；Ｋｌｕｎｋ，Ｗ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ３５：６２７（１９９４年）；Ｋｌｕｎｋ，Ｗ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ １６：５４１−５４８（１９９５年）；Ｋｌｕｎｋ，Ｗ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ，Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａｂｓｔｒａｃｔ ２３：１６３８（１９９７年）；Ｍａｔｈｉｓ，Ｃ．Ａ．，ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．ＸＩＩｔｈ Ｉｎｔｌ．Ｓｙｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ：９４−９５（１９９７年）；Ｌｏｒｅｎｚｏ，Ａ．及びＹａｎｋｎｅｒ，Ｂ．Ａ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１：１２２４３−１２２４７（１９９４年）；Ｚｈｅｎ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：２８０５−２８１５（１９９９年））。最も魅力的なアプローチは、高共役クリサミン−Ｇ（ＣＧ）及びコンゴレッド（ＣＲ）に基づくものであり、後者は、死後ＡＤ脳切片内のＳＰ及びＮＦＴの螢光染色のために使用されてきた（Ａｓｈｂｕｒｎ，Ｔ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ ３：３５１−３５８（１９９６年）；Ｋｌｕｎｋ，Ｗ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．３７：１２７３−１２８１（１９８９年））。ＣＲ、ＣＧ及びＣＧの３’−ブロモ−及び３’−ヨード誘導体の線維状Ａβ凝集体に対する結合についての阻害定数（Ｋｉ）はそれぞれ２，８００、３７０、３００及び２５０ｎＭである（Ｍａｔｈｉｓ，Ｃ．Ａ．，ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．ＸＩＩｔｈ Ｉｎｔｌ．Ｓｙｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ：９４−９５（１９９７年））。これらの化合物は、インビトロでＡβ（１−４０）ペプチド凝集体に対し、ならびにＡＤ脳切片内で線維状Ａβ被着物に対して選択的に結合することが示されてきた（Ｍａｔｈｉｓ，Ｃ．Ａ．，ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．ＸＩＩｔｈ Ｉｎｔｌ．Ｓｙｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ：９４−９５（１９９７年））。
【００１０】
脳内のＡβ凝集体を画像化することの潜在的利益がいくつか存在する。画像化技術は、脳内に余剰のＡβ斑をもつ潜在的患者（従って、これらの患者はアルツハイマー病を発生させる可能性が高い）を識別することにより診断を改善させる。これは又、疾病の進行を監視するためにも有用である。斑防止薬による治療が利用可能となった場合、脳内のＡβ斑の画像化は、治療を監視するための本質的な手段を提供し得る。かくして、患者の体内のアミロイド沈着を検出し定量するための単純で非侵襲性の方法が熱望されてきた。現在、アミロイド沈着の検出には、生検又は剖検材料の組織学的分析が関与する。両方の方法共、欠点がある。例えば、剖検は、死後診断のためにしか使用できない。
【００１１】
インビボでのアミロイド沈着の直接的画像化は、被着物が、正常な組織と同じ物理的特性（例えば密度及び含水量）の多くを有することから、困難である。磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）及びコンピュータ断層撮影（ＣＡＴ）を用いてアミロイド沈着を画像化する試みは、期待外れであり、一部の有利な条件下でしかアミロイド沈着を検出できなかった。さらに、抗体、血清アミロイドＰタンパク質又はその他のプローブ分子でアミロイド沈着を標識するための研究努力により組織周辺に幾分かの選択性が得られたが、組織内部の画像化は貧弱なものであった。
【００１２】
生きた脳の中のＡβ凝集体を検出するための潜在的リガントは、無傷の血液−脳障壁を横断しなければならない。かくして、（コンゴレッドに比べて）比較的小さい分子サイズと高い親油性をもつリガンドを用いることにより、脳の摂取を改善することができる。ＡＤ脳におけるＡβ凝集体の染色のための染料として、高共役チオフラビン（Ｓ及びＴ）が一般に用いられる（Ｅｌｈａｄｄａｏｕｉ，Ａ．，ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ １：３５１−３５６（１９９５年））。
【００１３】
（主として高リン酸化タウタンパク質から成る）もつれ及び（Ａβタンパク質凝集体を含有する）斑の両方を結合させるための高親油性トレーサ［18Ｆ］ＦＤＤＮＰが報告されてきた（Ｓｈｏｇｈｉ−Ｊａｄｉｄ Ｋ，ｅｔ ａｌ，Ａｍ Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００２年；１０：２４−３５）。陽電子放出型断層撮影法（ＰＥＴ）を用いて、このトレーサが、９人のＡＤ患者と７人の比較用対象において斑ともつれの被着物を特異的に標識することが報告された（Ｎｏｒｄｂｅｒｇ Ａ．Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２００４年；３：５１９−２７）。関心対象の脳領域と脳橋の相対的滞留時間と呼ばれる新規の薬物動態分析手順を用いて、ＡＤ患者と比較用対象の間の差異が実証された。相対的滞留時間は、ＡＤ患者において有意に高いものであった。このことは、ＦＤＤＮＰが、インビトロでＡβ原線維に対してそしてエクスビボでＡβ斑に対して結合するために一部のＮＳＡＩＤと競合するという興味ある発見によりさらに複雑なものとなっている（Ａｇｄｅｐｐａ ＥＤ，ｅｔ ａｌ．２００１年；Ａｇｄｅｐｐａ ＥＤ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．２００３年；ｌ１７：７２３−３０）。
【００１４】
（［11Ｃ］ＰＩＢとも呼ばれる）ベンゾチアゾールアニリン誘導体［11Ｃ］６−ＯＨ−ＢＴＡ−１を用いることにより、ＡＤ患者の脳内でβ−アミロイドを画像化することが最近になって報告された。（Ｍａｔｈｉｓ ＣＡ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ．２００４年；１０：１４６９−９２；Ｍａｔｈｉｓ ＣＡ，ｅｔ ａｌ，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．２００５年，６２：１９６−２００）。［18Ｆ］ＦＤＤＮＰについて観察されたこととは異なり、［11Ｃ］６−ＯＨ−ＢＴＡ−１は、特異的にインビボで線維状Ａβに結合する。軽度のＡＤと診断された患者は、ＡＤにおいては大量のアミロイド沈着を含むことがわかっている皮質内に、著しい［11Ｃ］６−ＯＨ−ＢＴＡ−１の保持を示した。ＡＤ患者群においては、［11Ｃ］６−ＯＨ−ＢＴＡ−１の保持は、前頭皮質で最も顕著に増大していた。頭頂葉皮質、側頭皮質及び後頭皮質内、そして線条体内でも、大幅な増加が観察された。［11Ｃ］６−ＯＨ−ＢＴＡ−１の保持は、ＡＤ患者及び比較用対象において、（皮質下白質、脳橋及び小脳といったような）アミロイド被着による影響を比較的受けていないものとして知られている部域内で同等であった。近年、もう１つの11Ｃ標識されたＡβ斑標的化プローブ、スチルベン誘導体−［11Ｃ］ＳＢ−１３が研究されてきた。［3Ｈ］ＳＢ−１３を用いたインビトロ結合は、該化合物が優れた結合親和力を示したこと、そしてＡＤ症例の皮質灰白質内では結合が明らかに測定できるが白質内ではできないということを示唆している。（Ｋｕｎｇ Ｍ−Ｐ，ｅｔ ａｌ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２００４年；１０２５：８９−１０５）。対照の脳の皮質組織ホモジネート内には非常に低い特異的結合しか存在しなかった。ＡＤ皮質ホモジネート内の［3Ｈ］ＳＢ−１３のＫｄ値は、２．４±０．２ｎＭであった。高い結合能力と匹敵する値が観察された（１４〜４５ｐｍｏｌ／ｍｇのタンパク質）（同上）。予想された通り、ＡＤ患者において、［11Ｃ］ＳＢ−１３は、軽度乃至中度のＡＤ患者で前頭皮質（恐らくは、高密度のＡβ斑を含む部域）中で高い蓄積を示したが、年齢適合対照の対象においてはこれを示さなかった。（Ｖｅｒｈｏｅｆｆ ＮＰ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００４年；１２：５８４−９５）。
【００１５】
患者の体内のアミロイド沈着を画像化し定量するための非侵襲性技術を得ることが有用であると思われる。さらに、アミロイドタンパク質が凝集してアミロイド沈着を形成するのを阻害する化合物、及びアミロイドタンパク質凝集を阻害する１つの化合物の能力を決定するための方法を得ることが有用であると思われる。
【発明の開示】
【００１６】
発明の概要
本発明は、構造式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ及びＩＩＩの新規化合物を提供する。
本発明は、同様に、構造式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ及びＩＩＩの放射性標識化合物、医薬として許容される担体又は希釈剤を含む診断用組成物をも提供する。
【００１７】
本発明はさらに、検出可能な量の構造式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ及びＩＩＩの標識化合物又はその医薬として許容される塩、エステル、アミド又はプロドラッグを患者に導入する段階を含む、アミロイド沈着を画像化する方法を提供している。
【００１８】
本発明は同様に、アミロイドを阻害する量の構造式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ及びＩＩＩの標識化合物又はその医薬として許容される塩、エステル、アミド又はプロドラッグを哺乳動物に投与する段階を含む、アミロイドタンパク質の凝集を阻害するための方法をも提供する。
【００１９】
本発明のさらなる態様は、本明細書に記述された構造式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ及びＩＩＩのアミロイド阻害及び画像化化合物を合成するために有用な方法及び中間体に向けられている。
【００２０】
発明の詳細な説明
式Ｉ：
【００２１】
【化１】
【００２２】
で表される化合物又は医薬として許容される塩であって、式中、
ｎが１〜６の整数であり；Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの１つ以上３つ以下のものがＮであり；その他のものは許容される通りに−ＣＨ又は−ＣＲ2であり；
Ｒ1は、
ａ．−（ＣＨ2）pＮＲaＲb、ここで、Ｒa及びＲbが独立して水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル又はハロ（Ｃ1-4）アルキルであり、ｐが０〜５の整数である；
ｂ．ヒドロキシ、
ｃ．Ｃ1-4アルコキシ
ｄ．ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル、
ｅ．ハロゲン、
ｆ．シアノ、
ｇ．水素、
ｈ．ニトロ、
ｉ．（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
ｊ．ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
ｋ．ホルミル、
ｌ．−ＮＨＣＯ（Ｃ1-4アルキル）、及び
ｍ．−ＯＣＯ（Ｃ1-4アルキル）、
からなる群から選択され；
【００２３】
Ｒ2は、
ｉ．式：
【００２４】
【化２】
【００２５】
（式中、ｑは１〜１０の整数であり；Ｚはハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換ベンジルオキシ、ハロゲン置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ、及びハロゲン置換、Ｃ6-10アリールからなる群から選択されるか、そうでなければＺはヒドロキシであってよく；各ケースにおいてＲ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33が水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択されるか、そうでなければＺはヒドロキシである）；
【００２６】
ｉ’．式：
【００２７】
【化３】
【００２８】
（式中、ｑが１〜１０の整数であり、Ｒx及びＲyは水素、ヒドロキシ又はＣ1-4アルキルであり；ｔは０、１、２、又は３であり；Ｚ、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は以上で記述された通りである）；、
【００２９】
ｉｉ．式：
【００３０】
【化４】
【００３１】
（式中、Ｙは、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ、及びハロゲン置換Ｃ6-10アリールからなる群から選択され；Ｕは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ、及びハロゲン置換Ｃ6-10アリールからなる群から選択され；Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40は各ケースにおいて、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される）；
【００３２】
ｉｉ’．式：
【００３３】
【化５】
【００３４】
（式中、Ｒx及びＲyが水素、ヒドロキシ又はＣ1-4アルキルであり；ｔが０、１、２又は３であり；Ｙ、Ｕ、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40が以上で記述された通りである）；
【００３５】
ｉｉｉ．ＮＲ’Ｒ”、ここで、Ｒ’とＲ”のうちの少なくとも１つが（ＣＨ2）dＸであり、Ｘがハロゲン、好ましくはＦ又は18Ｆであり；ｄが１〜４の整数であり；Ｒ’とＲ”のうちのもう一方のものが、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロ（Ｃ1-4）アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択される；
【００３６】
ｉｖ．ＮＲ’Ｒ”−（Ｃ1-4）アルキル、ここで、Ｒ’とＲ”のうちの少なくとも１つが（ＣＨ2）dＸであり、Ｘがハロゲン、好ましくはＦ又は18Ｆであり、ｄが１〜４の整数であり；Ｒ’とＲ”のうちのもう一方のものが、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロ（Ｃ1-4）アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択される；
【００３７】
ｖ．ハロ（Ｃ1-4）アルキル；及び
ｖｉ．下記の構造：［ハロ（Ｃ1-4）アルキル−Ｏ−（Ｃ1-4）アルキル］−を有するエーテル（Ｒ−Ｏ−Ｒ）
からなる群から選択され；
【００３８】
Ｒ7及びＲ8は、各ケースにおいて、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される。
【００３９】
好ましい化合物には、構造上の単数又は複数の出現においてハロゲンが放射性標識ハロゲンである化合物が含まれる。同様に好ましいのは、ハロゲンがＩ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、Ｆ又は18Ｆからなる群から選択されている化合物である。特に好ましい化合物は、18Ｆを含有する化合物である。123Ｉを含有する化合物も特に好まれる。
【００４０】
Ｒ1の有用な値が以上で列挙されている。好ましい値は、ヒドロキシ又はＮＲaＲb（ＣＨ2）p−であり、ここで、ｐは０〜５の整数であり、Ｒa及びＲbは独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は（ＣＨ2）dＸであり、Ｘはハロゲンであり、ｄは１〜４の整数である。ｐの有用な値としては、０〜５の整数が含まれる。好ましくはｐは０、１又は２である。最も好ましくは、Ｒ1がＮＲaＲbを表わすようにｐは０である。好ましい実施形態において、Ｒ1は、それぞれの架橋との関係においてメタ又はパラ位置のいずれかにある。Ｒ1の好ましい値はＮＲaＲbであり、式中Ｒa及びＲbは、独立して水素又はＣ1-4アルキルである。この実施形態においては、Ｃ1-4アルキルがメチルであることが好ましい。好ましくはＲa及びＲbのうちの一方が水素であり、もう一方がＣ1-4アルキル、例えばメチルである。最も好ましくは、Ｒa及びＲbの両方がメチルである。Ｒ1のもう１つの好ましい値はヒドロキシである。同様に好ましいのは、投与後にＲ1の好ましい値を生み出す任意のプロドラッグ基である。かかるプロドラッグ基は当該技術分野において周知である。
【００４１】
ｎの有用な値としては、１〜６の整数が含まれる。好ましくは、ｎの値は１〜４である。最も好ましくは、ｎの値は１〜３である。ｎが１であることが特に好ましい。
【００４２】
Ｒ7とＲ8の有用な値は、各ケースにおいて、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される。ｎの値は、化合物中に存在するＲ7及びＲ8基の数を決定する。特定の化合物中に２回以上存在する場合、Ｒ7及びＲ8の各ケースにおいて、値はＲ7及びＲ8のいずれかもう一方の値と異なるものであってよい。好ましい実施形態においては、Ｒ7及びＲ8は各々、すべてのケースにおいて水素である。
【００４３】
Ｒ2の有用な値としては、以上で描かれているように、部分構造ｉ、ｉ’、ｉｉ、ｉｉ’、ｉｉｉ、ｉｖ、ｖ及びｖｉが含まれる。式Ｉの好ましい実施形態においては、Ｒ2は、それぞれの架橋との関係においてメタ又はパラ位置のいずれかにある。好ましくは、Ｒ2は部分構造ｉ又はｉｉである。同様に好ましいのは、部分構造ｉ’及びｉｉ’である。これらの実施形態においては、ｑの有用な値には、１〜１０の整数が含まれる。好ましくは、Ｒ2がｉ又はｉ’である化合物において、ｑは１〜５の整数である。最も好ましくは、ｑは１〜４、特に３又は４である。部分構造ｉ又はｉ’において、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33の有用な値には独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルが含まれる。好ましい化合物としては、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33のうちの単数又は複数のものが水素である化合物が含まれる。より好ましい化合物としては、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33の各々が水素である化合物が含まれる。
【００４４】
部分構造ｉｉ又はｉｉ’の中で、Ｙ、Ｕ及びＲ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40の有用な値は、以上で記述されている。好ましい化合物としては、Ｕがヒドロキシである化合物が含まれる。
【００４５】
有用な化合物としては、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの１個以上３個以下のものがＮであり、その他のものは許容される通りに−ＣＨ又は−ＣＲ2である化合物が含まれる。ＮがＡ4の位置にあることが最も好ましい。
【００４６】
式Ｉの好ましい化合物には、Ａ4がＮであり、下記の式：
【００４７】
【化６】
【００４８】
を有し、式中、Ｒa及びＲbが水素又はＣ1−Ｃ4アルキルから独立して選択され、Ｚが上述の通りであり、ｑが１〜５の整数である化合物が含まれる。好ましい化合物の例としては、
【００４９】
【化７】
【００５０】
が含まれ、ここで、ｑが１〜４の整数であり；例えば、
【００５１】
【化８】
【００５２】
である。
【００５３】
Ｒ2がｉｉである場合、式Ｉのその他の好ましい化合物としては、
【００５４】
【化９】
【００５５】
が含まれる。
【００５６】
もう１つの態様においては、本発明は、下記の構造：
【００５７】
【化１０】
【００５８】
を有する式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩に関し、式中、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの１つ以上３つ以下のものがＮであり、その他のものは許容される通りに−ＣＨ又は−ＣＲ2であり；ｎが１〜６の整数であり；Ｒ1が、以上で記述された全ての有用な値、好ましくはヒドロキシ又はＮＲaＲb（ＣＨ2）p−を含み、ここでｐは０〜５の整数であり、Ｒa及びＲbは独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は（ＣＨ2）dＸであり、Ｘはハロゲンであり、ｄは１〜６の整数であり；
【００５９】
Ｒ2は、
ｉ．式：
【００６０】
【化１１】
【００６１】
（式中、ｑが２〜１０の整数であり；Ｚが−Ｃｈである）；
【００６２】
ｉ’．式：
【００６３】
【化１２】
【００６４】
（式中、ｑが１〜１０の整数であり、Ｒx及びＲyが水素、ヒドロキシ又はＣ1-4アルキルであり、ｔが０、１、２、又は３であり；Ｚ、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33が、記述された通りであり；Ｚが−Ｃｈである）；
【００６５】
ｉｉ．式：
【００６６】
【化１３】
【００６７】
（式中、Ｚが−Ｃｈで、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33が以上で記述された通りである）；
【００６８】
ｉｉｉ．式：
【００６９】
【化１４】
【００７０】
（式中、Ｙが−Ｃｈであり；Ｕが水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ及びハロゲン置換Ｃ6-10アリールであり；Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40は各ケースにおいて、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される）；
【００７１】
ｉｉｉ’．式：
【００７２】
【化１５】
【００７３】
（式中、Ｒx及びＲyが水素、ヒドロキシ又はＣ1-4アルキルであり；ｔが０、１、２又は３であり、Ｙ、Ｕ、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40が以上で記述された通りである）；
【００７４】
ｉｖ．−（ＣＨ2）w−Ｃｈ、ここで、ｗが１〜１０の整数である；
ｖ．−Ｃｈ；及び
ｖｉ．−（ＣＨ2）w−Ｃｈ、ここで、ｗが１〜１０の整数である
からなる群から選択され、
【００７５】
ここで、「−Ｃｈ」部分が、金属と錯化して金属キレートを形成する能力をもつキレート化リガンドである、式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩に向けられている。当該技術分野においては数多くのリガンドが公知であり、本発明の化合物用の標識化部分としての使用に適している。当業者であれば、かかるリガンドが化合物を標識するための１つの方法を提供すること、そして本発明は、数多くが互換性あるものである特定のリガンドに制限されないということを理解する。好ましくは、このリガンドは、３又は４座リガンド、例えばＮ3、Ｎ2Ｓ、ＮＳ2、Ｎ4及び、限定されないが、下記の構造：
【００７６】
【化１６】
【００７７】
で表わされるＮ2Ｓ2タイプのリガントであり、ここで、Ｒpが水素又はスルフヒドリル保護基であり、Ｒ9Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ43及びＲ44が各ケースにおいて水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される。９９ｍ−Ｔｃといった金属と錯化された場合、−Ｃｈは、下記の構造：
【００７８】
【化１７】
【００７９】
を有する。
【００８０】
付加的には、レニウム放射性同位体を、テクネチウムではなくむしろ４座リガントで錯化することができる。キレート化部分が金属と錯化されていない場合、Ｒpは両方共水素であり、そうでなければ、メチルオキシメチル、メトキシエトキンメチル、ｐ−メトキンベンジル又はベンジルを含めた、硫黄に利用可能なさまざまな保護基のいずれかであり得る。硫黄保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９１年）の中で詳細に記述されている。保護基Ｒpは、トリフルオロ酢酸、塩化第２水銀又は液体アンモニア中のナトリウムといったような、有機合成の技術分野において周知の適切な方法によって除去することができる。アセトアミドメチル及びベンズアミドメチルを含むルイス酸不安定基の場合、Ｒpを無傷の状態に残すことができる。この場合のテクネチウムでのリガンドの標識は、保護基を分割し、保護されたジアミンジチオールを未保護形態と同等のものにする。さらに、一般的なＮ2Ｓ2タイプのいくつかのリガンドが知られており、本発明の範囲を変更することなく、これを互換的に使用することができ；及び、
Ｒ7及びＲ8は各々のケースにおいて、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルから成る群から独立して選択される。
【００８１】
Ｒ1の好ましい値は、ヒドロキシ又はＮＲaＲb（ＣＨ2）p−であり、ここで、ｐは０〜５の整数であり、Ｒa及びＲbは独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は（ＣＨ2）dＸであり、ここでＸはハロゲンであり、ｄは１〜４の整数である。ｐの有用な値としては、０〜５の整数が含まれる。好ましくは、ｐは０、１又は２である。最も好ましくは、ｐは、Ｒ1がＮＲaＲbを表わすことになるように０である。好ましい実施形態においては、Ｒ1は、それぞれの架橋との関係においてメタ又はパラ位置のいずれかにある。Ｒ1の好ましい値は、ＮＲaＲbであり、式中Ｒa及びＲbは独立して水素又はＣ1-4アルキルである。この実施形態においては、Ｃ1-4アルキルがメチルであることが好ましい。好ましくは、Ｒa及びＲbのうちの１つは水素であり、もう一方はメチルといったようなＣ1-4アルキルであり、そうでなければＲaとＲbの両方がメチルである。Ｒ1のもう１つの好ましい値は、ヒドロキシである。Ｒ1として同じく好ましいのは、体内への投与後、以上に列挙したＲ1の好ましい値まで代謝するか又は分解する任意の基である。かかる基は、当該技術分野においてプロドラッグを構成するものとして知られており、プロドラッグを形成する能力をもつ基は、当業者にとっては周知のものである。
【００８２】
ｎの有用な値としては、１〜６の整数が含まれる。好ましくは、ｎの値は１〜４である。最も好ましくは、ｎの値は１〜３である。ｎが１であることが特に好ましい。
【００８３】
Ｒ7及びＲ8の有用な値は、各ケースにおいて、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルから成る群から独立して選択される。ｎの値は、化合物中に存在するＲ7及びＲ8基の数を決定する。特定の化合物中に２回以上存在する場合、Ｒ7及びＲ8の各ケースにおいて、値はＲ7及びＲ8のいずれかもう一方の値と異なるものであってよい。好ましい実施形態においては、Ｒ7及びＲ8は各々、全てのケースにおいて水素である。
【００８４】
Ｒ2の有用な値としては、以上で描かれているように、部分構造ｉ、ｉ’、ｉｉ、ｉｉｉ及びｉｉｉ’が含まれる。式Ｉの好ましい実施形態においては、Ｒ2は、それぞれの架橋との関係においてメタ又はパラ位置のいずれかにある。好ましくは、Ｒ2がｉ及びｉ’である化合物において、ｑは２〜５の整数である。最も好ましくは、ｑは３又は４である。部分構造ｉ又はｉ’においては、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33の有用な値には、独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルが含まれる。好ましい化合物としては、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33のうちの単数又は複数のものが水素である化合物が含まれる。最も好ましい化合物としては、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33の各々が水素である化合物が含まれる。
【００８５】
部分構造ｉｉｉ又はｉｉｉ’において、Ｕ及びＲ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40の有用な値は以上で記述されている。好ましい化合物としては、Ｕがヒドロキシである化合物が含まれる。
【００８６】
有用な化合物としては、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの１つ、３つ以下のものがＮであり、その他のものは許容される通りに−ＣＨ又は−ＣＲ2である化合物が含まれる。Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの１つだけがＮである場合、それはＡ4であることが好ましい。
【００８７】
もう１つの態様において、本発明は、下記の構造：
【００８８】
【化１８】
【００８９】
を有する式ＩＩで表される化合物又は医薬として許容されるその塩に関し、式中、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの１つ以上３つ以下のものがＮであり、その他のものは、許容される通りに−ＣＨ、−ＣＲ2又は−ＣＲ3であり；Ｒ5及びＲ5’は独立して水素又はＣ1-4アルキルであり；Ｒ1及びＲ2は、各ケースにおいて、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、シアノ、カルボキシ（Ｃ1-5）アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ハロ（Ｃ1-4）アルキル、ホルミル及びＮＲ6Ｒ7（ＣＨ2）p−（ここで、ｐは０〜５の整数であり、Ｒ6及びＲ7は独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は（ＣＨ2）dＸであり、ここでＸは水素であり、ｄは１〜４の整数である）からなる群から独立して選択され；Ｒ1及びＲ2について以上で列挙した値を加えて、Ｒ1及び／又はＲ2が独立してヒドロキシでもあり得；Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、シアノ、カルボキシ（Ｃ1-5）アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ハロ（Ｃ1-4）アルキル、ホルミル、ＮＲ6Ｒ7（ＣＨ2）p−（ここで、ｐは０〜５の整数であり、Ｒ6及びＲ7は独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は（ＣＨ2）dＸであり、Ｘはハロゲンであり、ｄは１〜４の整数である）、18フルオロメチル、18フルオロエチル、18フルオロプロピル及びＳｎ（アルキル）3からなる群から選択され；
【００９０】
Ｒ4は、
ａ．Ｃ1-4アルキルチオ
ｂ．Ｃ1-4アルキルスルホニル、
ｃ．ヒドロキシ、
ｄ．Ｃ1-4アルコキシ、
ｅ．ｐが０〜５の整数であり、Ｒ6及びＲ7が独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は（ＣＨ2）dＸであり、ここでＸがハロゲンであり、ｄが１〜４の整数であるものとして、ＮＲ6Ｒ7（ＣＨ2）p−、
ｆ．フェニル（Ｃ1-4）アルキル、
ｇ．Ｃ6-10アリール、
ｈ．ヘテロアリール、
ｉ．複素環
ｊ．複素環（Ｃ1-4）アルキル、及び
ｋ．Ｃ3-6シクロアルキル
からなる群から選択され；
【００９１】
ここで、前記フェニル（Ｃ1-4）アルキル、Ｃ6-10アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ1-4）アルキル又はＣ3-6シクロアルキルが、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ又はメチルアミノのうちの１つにより置換され；Ｘ’は、水素、18フルオロメチル、18フルオロエチル、18フルオロプロピル、125Ｉ、123Ｉ、131Ｉ、18Ｆ、76Ｂｒ、77Ｂｒ又はＳｎ（アルキル）3であり；ただし、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4のうちの１つがＮＲ6Ｒ7（ＣＨ2）p−であるか又は、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4のうちの１つがヒドロキシであることが条件となっている、式ＩＩの化合物又は医薬として許容される塩に向けられている。もう１つの実施形態においては、Ｒ1、Ｒ2又はＲ4のうちの１つがヒドロキシであることも想定されている。
【００９２】
Ｒ5及びＲ5’の有用な値としては、以上で列挙した全ての値が含まれる。好ましくは、Ｒ5及びＲ5’は独立して水素又はメチルといったＣ1-4アルキルである。同様に好ましいのは、Ｒ1及びＲ2は独立してヒドロキシ、モノメチルアミン又はジメチルアミンである。
【００９３】
Ｒ3の有用な値としては、以上で列挙した全ての値が含まれる。より好ましくは、Ｒ3は水素、18フルオロメチル、18フルオロエチル、18フルオロプロピル、125Ｉ、123Ｉ、131Ｉ又は18Ｆである。
【００９４】
Ｒ1及びＲ2の有用な値には、以上で列挙した全ての値が含まれる。好ましくは、Ｒ1及びＲ2は独立して水素又はメチルといったＣ1-4アルキルである。
【００９５】
Ｒ4の有用な値としては、以上に列挙した全ての値が含まれる。好ましくはＲ4はメチルチオ、メチルスルホニル、ヒドロキシ、メトキシ又はＮＲ6Ｒ7（ＣＨ2）p−である。
【００９６】
Ｘ’の有用な値としては、以上に列挙した全ての値が含まれる。好ましい値としては、水素、18フルオロメチル、18フルオロエチル又は18フルオロプロピル、125Ｉ、123Ｉ、131Ｉ及び18Ｆが含まれる。
【００９７】
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの１つだけがＮである本発明の全ての化合物においては、Ａ4がＮであることがさらに好ましい。
【００９８】
本発明の代表的な化合物としては、
【００９９】
【化１９】
【０１００】
が含まれ、式中、−ＣｈはＮ2Ｓ2タイプのキレート化部分であり、Ｘ、ｑ、Ｒa、Ｒb、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は上述の通りである。最も好ましくは、Ｒa及びＲbは両方共メチルである。
【０１０１】
もう１つの実施形態に入るのは、下記の一般構造：
【０１０２】
【化２０】
【０１０３】
を有する式Ｉ’ａで表される化合物であり、式中、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの１つ以上３つ以下のものがＮであり、その他のものは−ＣＨであり；ｑは１〜１０の整数であり；Ｒ’とＲ”は各々独立して水素又はＣ1-4アルキルであり、Ｘは放射性標識されたハロゲン又は−Ｃｈ部分である。これらの化合物の一例としては、下記の構造：
【０１０４】
【化２１】
【０１０５】
を有する式Ｉａで表される化合物が含まれ、式中、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの１つ以上３つ以下のものがＮであり、その他のものは−ＣＨであり；ｑは１〜１０の整数であり；Ｘは放射性標識されたハロゲン又は−Ｃｈ部分である。好ましくは、モノ又はジＣ1-4アルキルアミノ、より好ましくはモノメチルアミノ又はジメチルアミノ及びＰＥＧ置換基が、エチレン架橋との関係においてパラ位置にある。同様に、Ａ4がＮであり、Ａ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ5が各々−ＣＨであることが好ましい。ｑの好ましい値は２〜５の整数であり；特に好ましい値は、３及び４である。Ｘの好ましい値としては、123Ｉ及び18Ｆが含まれる。Ｘの最も好ましい値は18Ｆである。
【０１０６】
本発明のもう１つの実施形態に入るのは、下記の構造：
【０１０７】
【化２２】
【０１０８】
を有する式ＩＩＩで表される化合物及び医薬として許容されるその塩であり、式中、ｎは１〜６の整数であり、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの１つ以上３つ以下がＮであり、その他は許容される通りに−ＣＨ、−ＣＲ2、又は−ＣＲ3であり；Ｒ1は、式Ｉの下で、上記に列挙されている全ての有用な値を含み、好ましくはヒドロキシ又はＮＲaＲb（ＣＨ2）p−であり、式中ｐは０〜５の整数であり、Ｒa及びＲbは独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は（ＣＨ2）dＸであり、ここでＸはハロゲン、ｄは１〜４の整数であり、Ｒ3は125Ｉ、123Ｉ、131Ｉ、18Ｆ、18Ｆ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、76Ｂｒ、77Ｂｒ又はＳｎ（アルキル）3の群から選択され；
【０１０９】
Ｒ2は、
ｉ．式：
【０１１０】
【化２３】
【０１１１】
（式中、ｑが１〜１０の整数であり；Ｚが水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択されており；Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33が各ケースにおいて水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される）；
【０１１２】
ｉ’．式：
【０１１３】
【化２４】
【０１１４】
（式中、ｑが１〜１０の整数であり、Ｒx及びＲyが水素、ヒドロキシ又はＣ1-4アルキルであり；ｔが０、１、２又は３であり；Ｚ、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33が記述されている通りである）；
【０１１５】
ｉｉ．式：
【０１１６】
【化２５】
【０１１７】
（式中、Ｙ及びＵが水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択されており；Ｕが水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ及びハロゲン置換Ｃ6-10アリールからなる群から選択されており；Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40は各ケースにおいて、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される）；
【０１１８】
ｉｉ’．式：
【０１１９】
【化２６】
【０１２０】
（式中、Ｒx及びＲyが水素、ヒドロキシ又はＣ1-4アルキルであり；ｔが０、１、２、又は３であり、Ｙ、Ｕ、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40が以上で記述されている通りである）；
【０１２１】
ｉｉｉ．ＮＲ’Ｒ”、ここで、Ｒ’とＲ”のうちの少なくとも１つが（ＣＨ2）dＸであり、Ｘがハロゲン、好ましくはＦ又は18Ｆであり；ｄが１〜４の整数であり；Ｒ’とＲ”のうちのもう一方のものが、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロ（Ｃ1-4）アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択される；
【０１２２】
ｉｖ．ＮＲ’Ｒ”−（Ｃ1-4）アルキル、ここで、Ｒ’とＲ”のうちの少なくとも１つが（ＣＨ2）dＸであり、Ｘがハロゲン、好ましくはＦ又は18Ｆであり、ｄが１〜４の整数であり；Ｒ’とＲ”のうちのもう一方のものが、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロ（Ｃ1-4）アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル、からなる群から選択される；
【０１２３】
ｖ．ハロ（Ｃ1-4）アルキル；及び
ｖｉ．下記の構造：［ハロ（Ｃ1-4）アルキル−Ｏ−（Ｃ1-4）アルキル］−を有するエーテル（Ｒ−Ｏ−Ｒ）
からなる群から選択され；及び
【０１２４】
Ｒ7及びＲ8は、各ケースにおいて、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される。
【０１２５】
好ましい化合物としては、構造上の単数又は複数の出現の中でハロゲンが放射性標識されたハロゲンである化合物が含まれる。同様に好ましいのは、ハロゲンがＩ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、Ｆ又は18Ｆから成る群から選択されている化合物である。特に好ましい化合物は、18Ｆを含有するものである。123Ｉを含有する化合物も同様に特に好まれる。
【０１２６】
Ｒ1の有用な値は、以上で列挙されている。好ましい値はヒドロキシ又はＮＲaＲb（ＣＨ2）p−であり、式中ｐは０〜５の整数であり、Ｒa及びＲbは独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は（ＣＨ2）dＸでありここでＸはハロゲンであり、ｄは１〜４の整数である。ｐの有用な値としては０〜５の整数が含まれている。好ましくはｐは０、１又は２である。最も好ましくは、Ｒ1がＮＲaＲbを表わすような形でｐは０である。好ましい実施形態においては、Ｒ1は、それぞれの架橋との関係においてメタ又はパラ位置にある。Ｒ1の好ましい値は、ＮＲaＲbであり、式中Ｒa及びＲbは独立して水素又はＣ1-4アルキルである。この実施形態においては、Ｃ1-4アルキルがメチルであることが好ましい。好ましくは、Ｒa及びＲbのうちの少なくとも一方が水素であり、他方がメチルといったようなＣ1-4アルキルである。最も好ましくは、Ｒa及びＲbの両方がメチルである。Ｒ1のもう一方の好ましい値はヒドロキシである。Ｒ1として同様に好ましいのは、体内への投与後、以上で列挙したＲ1の好ましい値まで代謝又は分解する任意の基である。かかる基は、当該技術分野においてプロドラッグを構成するものとして知られており、プロドラッグを形成する能力をもつ基は、当業者にとって周知のものである。
【０１２７】
ｎの有用な値としては１〜６の整数が含まれる。好ましくは、ｎの値は１〜４である。最も好ましくは、ｎの値は１〜３である。ｎが１であることが特に好ましい。
【０１２８】
Ｒ7及びＲ8の有用な値は、各ケースにおいて、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルから成る群から独立して選択される。ｎの値は、化合物中に存在するＲ7及びＲ8基の数を決定する。特定の化合物中に２回以上存在する場合、Ｒ7及びＲ8の各ケースにおいて、値はＲ7及びＲ8のいずれかもう一方の値と異なるものであってよい。好ましい実施形態においては、Ｒ7及びＲ8は各々、全てのケースにおいて水素である。
【０１２９】
Ｒ2の有用な値としては、以上で描かれているように、部分構造ｉ、ｉ’、ｉｉ、ｉｉ’ｉｉｉ、ｉｖ、ｖ及びｖｉが含まれる。構造式Ｉの好ましい実施形態においては、Ｒ2は、それぞれの架橋との関係においてメタ又はパラ位置のいずれかにある。好ましくは、Ｒ2は、部分構造ｉ又はｉｉである。同様に好ましいのは部分構造ｉ’及びｉｉ’である。これらの実施形態においては、ｑの固有の値として１〜１０の整数が含まれる。好ましくは、Ｒ2がｉ及びｉ’である化合物において、ｑは２〜５の整数である。最も好ましくは、ｑは１〜４、特に３又は４である。部分構造ｉ又はｉ’においては、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33の有用な値には、独立してが含まれる。好ましい化合物としては、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33のうちの単数又は複数のものが水素である化合物が含まれる。最も好ましい化合物としては、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33の各々が水素である化合物が含まれる。
【０１３０】
部分構造ｉｉ又はｉｉ’において、Ｙ、Ｕ及びＲ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40の有用な値は以上で記述されている。好ましい化合物としては、Ｕがヒドロキシである化合物が含まれる。
【０１３１】
有用な化合物としては、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの１つ以上、３つ以下のものがＮであり、その他のものは許容される通りに−ＣＨ又は−ＣＲ2である化合物が含まれる。ＮがＡ4位置にあることがさらに好ましい。
【０１３２】
式ＩＩＩの特に有用な化合物としては、Ａ4がＮであり、その他が、許容される通りに−ＣＨ、−ＣＲ2又は−ＣＲ3である化合物が含まれる。
【０１３３】
Ａ4がＮである構造式ＩＩＩの特に好ましい化合物としては、下記：
【０１３４】
【化２７】
【０１３５】
（式中、Ｒa及びＲbは独立して、水素又はＣ1−Ｃ4アルキルから選択され、ｑは１〜４の整数であり、Ｒ3は好ましくは123Ｉ又は18Ｆである）
を含む。
【０１３６】
式ＩＩＩの最も好ましい化合物の例としては、下記：
【０１３７】
【化２８】
【０１３８】
が含まれる。
【０１３９】
Ｒ2がｉｉである場合、式ＩＩＩのその他の好ましい化合物としては、下記：
【０１４０】
【化２９】
【０１４１】
（式中、Ｙは水素及びＦからなる群から選択される）
が含まれる。
【０１４２】
Ｒ2がｉ又はｉ’でｔが０である場合の構造式ＩＩＩの化合物としては、下記：
【０１４３】
【化３０】
【０１４４】
（式中、Ｒ1及びＲ3が式ＩＩＩの下で以上で記述された通りである）
などのヒドロキシエーテルが含まれる。
【０１４５】
ｔがゼロ以外のものである−（ＣＲxＲy）tを含有する式ＩとＩＩＩの全ての実施形態においては、化合物は、置換基と窒素含有環の間には少なくとも１つの炭素−炭素結合が存在している下記の一般的構造：
【０１４６】
【化３１】
【０１４７】
を有する。
【０１４８】
本発明の化合物は同様に、放射性標識として炭素の放射性同位体を含有することもできる。これは、その原子についてのバックグラウンドレベルのものを上回る比活性をもつ、好ましくは11Ｃである単数又は複数の放射性炭素原子を含む化合物を意味する。この点において、天然に存在する元素が、放射性同位体を一部含んださまざまな同位体の形で存在するということは周知である。天然に存在する元素の放射能は、これらの同位体の天然の分布又は存在度の結果であり、一般にバックグラウンドレベルと呼ばれる。本発明の炭素標識化合物は、天然存在度より高い、従ってバックグランドレベルを上回る比活性を有する。本発明の炭素標識化合物（単複）を含む本明細書で請求されている組成物は、追跡、画像化、放射線治療法などのためにその組成物を使用できるほどの化合物量を有する。
【０１４９】
本明細書に開示されているいくつかの実施形態においては、ハロゲン、好ましくは18Ｆ又はキレート化剤は、可変的な数のエトキシ基をもつＰＥＧ鎖を通してスチリルピリジン主鎖に連結されている。フッ素化スチリルピリジン２は、高い結合親和力を示した（Ｋｉ＝２．５±０．４ｎＭ）。ジメチルチオ類似体は、最大の親和力を示した。これは、モノメチルアミノ置換された時点でより高い親和力を有する傾向のあるスチルベン類似体と対照的である。本明細書のスキーム１−３で示されているように、放射性標識はうまく実施され、標的化合物を提供した。スキーム５の中の化合物２の合成は、約６０分の調製時間；最高３５％の放射化学的収率（減衰補正済み）；９８％超の放射化学的純度；及び約１０００〜約１５００Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性という結果をもたらした。正常なマウスにおける18Ｆペジル化スチリルピリジンのインビボ生体内分布は、ｉｖ（静脈内）注射の後に優れた脳内進入及び急速な洗い出しを示した。２の死後ＡＤ脳切片のオートラジオグラフィは、Ａβ斑の存在に関する特異的結合を確認した。
【０１５０】
Ｃ6-10アリールの範囲下の好ましい値としては、フェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルが含まれる。ヘテロアリールの範囲下の好ましい値には、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、ピリジニル、インドリル及びイミダゾリルが含まれる。複素環の範囲下の好ましい値としては、ピペリジニル、ピロリジニル及びモルホリニルが含まれる。Ｃ6-10アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ1-4）アルキル又はＣ1-6シクロアルキルの好ましい実施形態には、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ又はメチルアミノのうちの１つで置換された環が含まれる。
【０１５１】
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、溶媒和、特に水和されてもよい。水和は、化合物又は化合物を含む組成物の製造中に発生し得、そうでなければ、化合物の吸湿性に起因して経時的に発生し得る。さらに、本発明の化合物は、水、エタノールなどといった医薬として許容される溶媒と溶媒和された形態と同様非溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的では、未溶媒和形態と等価とみなされる。
【０１５２】
任意の変数が、いずれかの構成成分中又は式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ又はＩＩＩ中で２回以上発生する場合、各出現時点でのその定義は、その他全ての出現でのその定義からは独立したものである。同様に、置換基及び／又は変数の組合せは、かかる組合せが安定した化合物を結果としてもたらす場合にのみ許容可能である。
【０１５３】
本明細書において単独で又はもう１つの基の一部として用いられている「アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル及びイソブチルといったような最大８個の炭素、好ましくは６個の炭素、より好ましくは４個の炭素の直鎖及び分岐の両方のラジカルを意味する。
【０１５４】
「アルコキシ」という用語はここでは、限定的な意味なくメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどを含め、酸素原子に結合されて、鎖長がそれに限定されるのでないかぎり以上で定義づけされた通りの直鎖又は分岐アルキルラジカルを意味するものとして使用される。好ましくは、アルコキシ鎖は長さが１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子である。
【０１５５】
本明細書において単独で又はもう１つの基の一部として用いられている「モノアルキルアミン」という用語は、以上で定義されている通りの１つのアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。
【０１５６】
本明細書において単独で、又はもう１つの基の一部として用いられている「ジアルキルアミン」という用語は、以上で定義されている通りの２つのアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。
【０１５７】
本明細書において単独で、又はもう１つの基の一部として用いられている「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素及びそれらの同位体を意味する。「放射性ハロゲン」という用語は、放射性ハロゲン同位体を特定的に意味する。
【０１５８】
本明細書で用いられている「ハロアルキル」という用語は、クロロメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル及び２−クロロエチルといったような、単数又は複数の塩素、臭素、フッ素又はヨウ素で置換された（ただしフッ素及び塩素が好ましい）上述のアルキル基のいずれかを意味する。
【０１５９】
本明細書において単独で、又はもう１つの基の一部として用いられている「アルキルチオ」という用語は、Ｒが以上で定義されている通りのＣ1-4アルキルであるものとして、Ｒ−Ｓという構造のチオエーテルを意味する。
【０１６０】
本明細書において単独で、又はもう１つの基の一部として用いられている「アルキルスルホニル」という用語は、Ｒが以上で定義されている通りのＣ1-4アルキルであるものとしてＲ−ＳＯ2という構造のスルホンを意味する、
【０１６１】
本明細書において単独で、又はもう１つの基の一部として用いられている「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、又はテトラヒドロナフチルといった、環部分内に６〜１２個の炭素、好ましくは環部分内に６〜１０個の炭素を含有する単環式又は２環式芳香族基を意味する。
【０１６２】
指摘されている場合を除いて、本明細書で使用されている「複素環」（「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ」又は「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ」）という用語は、飽和又は不飽和であり得かつ炭素原子とＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択された１〜３個へテロ原子で構成されていて、窒素及び硫黄へテロ原子が任意には酸化されていてよい、安定した５員〜７員のモノー複素環系を表わしている。特に有用な環は、１つの酸素又は硫黄又は２個の窒素ヘテロ原子と組合わされた１個の窒素を含有する。かかる複素環基の例としては、ピペリジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダジニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル及びピラゾリジニル、最も好ましくはチアモルホリニル、ピペラジニル及びモルホリニルがある。
【０１６３】
「ヘテロ原子」という用語は、ここでは、酸素原子（「Ｏ」）、硫黄原子（「Ｓ」）、又は窒素原子（「Ｎ」）を意味するべく用いられている。ヘテロ原子が窒素である場合、それは、Ｒ基が互いに独立して水素又はＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アミノアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、ハロベンジルであり得、そうでなければＲ1及びＲ2が一緒に合わされて前記環内にＯ、Ｓ又はＮＲcを任意に有する（なおＲcは水素又はＣ1-4アルキルである）５員〜７員の複素環を形成するものとして、ＮＲＲ部分を形成し得る、ということが認識される。
【０１６４】
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４個の環原子；環状アレイ内で共有される６、１０又は１４個のΠ電子を有し；炭素原子及び１、２、３又は４個の酸素、窒素又は硫黄ヘテロ原子を含有する基を意味する（なおここで、ヘテロアリール基の例としては、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カラバゾリル、カルバゾリル、α、β又はγ−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラザニル及びフェノキサジニル基がある）。
【０１６５】
本明細書において単独で、又はもう１つの基の一部として用いられている「アラルキル」又は「アリールアルキル」という用語は、ベンジル、フェニルエチル又は２−ナフチルメチルといったようなアリール置換基を有する上述の通りのＣ1-6アルキル基を意味する。
【０１６６】
本発明のもう１つの態様は、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物を調製する方法に関する。
【０１６７】
ジメチルアミノ置換スチリルピリジン誘導体１及びそのフルオロペジル化化合物２の合成は、スキーム１内に示されている。化合物１は、ＤＭＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下でのジエチル４−（ジメチルアミノ）ベンジルホスホネートと６−クロロニコチンアルデヒドの間のウィッティッヒ反応により得られた。ＴＨＦ中の水素化ナトリウムを用いた２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エタノール2での化合物Ｉの直接的アルキル化により、フルオロペジル化化合物２が得られ（収量３３％）、これは、放射性標識のための低温規準として使用することができる。モノメチルアミノ置換された誘導体６の調製は、スキーム２に示された経路を介して達成された。還流条件下でメタノール中のナトリウムメトキシドの存在下で４−ニトロ−ベンジルホスホネートと６−クロロニコチンアルデヒドの間でウィッティッヒ反応を行なうことで、高収量（８８％）で化合物３が得られた。化合物３は、反応後に容易にろ過でき、次の段階で直接使用できる。さらなる精製は全く必要でない。ＴＨＦ中の水素化ナトリウムを用いて２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エタノールで３をアルキル化することにより、化合物４を得た（収量３０％）。化合物４のニトロ基をエタノール中の塩化第一スズを用いて還元して、化合物５を得た（収量５８％）。５のモノメチル化を、パラホルムアルデヒド、ナトリウムメトキシド及び水素化ホウ素ナトリウムを用いて達成して、比較的高い収量（７３％）で化合物６を得た。
【０１６８】
所望のＦ−１８標識されたジメチルアミノ置換スチリルピリジン誘導体［18Ｆ］２を作製するために、トシレート１０（スキーム３）を前駆体として使用した。１０の調製は、ＤＭＦ中のトリエチレングリュールでの３のマイクロ波援用アルキル化で開始し、化合物７が得られた（収量７７％）。その後７のニトロ基を、塩化第一スズを用いてアミンまで還元させて化合物８を得（収量７６％）、その後酢酸中のパラホルムアルデヒド、シアノホウ化水素ナトリウムを用いてジメチル化させて高収量（９５％）で化合物９を得た。まず最初に９のメシル化が試みられたが、９のメシル酸塩は非常に不安定であり、調製中に分解した。９のトシル化はピリジン中の塩化トシルを用いてうまく達成され、放射性標識された［18Ｆ］２を作るための前駆体として所望のトシル酸塩を提供した（収量４１％）。
【０１６９】
【化３２】
【０１７０】
【化３３】
【０１７１】
【化３４】
【０１７２】
【化３５】
【０１７３】
スキーム５〜７は、式ＩＩＩの化合物のための合成経路を描いている。スキーム５は本発明の化合物を調製するために有用な複数の中間体の合成を描いている。スキーム６及び７は、本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物の合成を描いている。化合物Ｉ７−Ｉ１０においては、化合物名内の「Ｉ」は、「中間体」を意味する。
【０１７４】
【化３６】
【０１７５】
【化３７】
【０１７６】
【化３８】
【０１７７】
Ｔｃ−９９ｍ錯体は、以下の要領で調製可能である。少量（１〜２ｍｇ）の非放射性標識化合物を、１００μＬのＥｔＯＨ中に溶解させ、２００μＬのＨ細胞（１Ｎ）と１ｍＬのＳｎ−グルコヘプタネート溶液（８〜３２μｇのＳｎＣｌ2及び８０〜３２０μｇのＮａ−グルコヘプタネートを含有するもの、ｐＨ６．６７）及び５０μｌのＥＤＴＡ溶液（０．１Ｎ）と混合する。その後、［99mＴｃ］過テクネチウム酸（１００〜２００μＬ；２〜２０ｍＣｉの範囲内）食塩溶液を加える。反応を１００ＥＣで３０分間加熱し、その後室温まで冷却させる。反応混合物を、生成物形成及び純度検査のためＴＬＣ（ＥｔＯＨ；濃ＮＨ3９：１）上で分析する。混合物をｐＨ５．０までリン酸緩衝液で中和することができる。
【０１７８】
本発明は、さらに、還元剤そして任意には適切なキレート化剤の存在下で過テクネチウム酸の形でのテクネチウム−９９ｍを適切なＣｈ含有化合物と反応させることによって、本発明に従ったテクネチウム−９９ｍ錯体を調製する方法にも関する。
【０１７９】
還元剤は、生理食塩溶液中でモリブデン−テクネチウムジェネレータから溶出されるＴｃ−９９ｍ過テクネチウム酸を還元するのに役立つ。適切な還元剤は、例えば亜ジチオン酸塩、ホルムアミジンスルフィン酸、ジアミノエタンジルスフィネート又は適切な金属還元剤例えばＳｎ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）、Ｔｉ（ＩＩＩ）又はＳｂ（ＩＩＩ）である。Ｓｎ（ＩＩ）が特に適切であることがわかっている。
【０１８０】
上述の錯体形成反応のためには、テクネチウム−９９ｍを、塩としてか又は比較的弱いキレート化剤に結合したテクネチウムの形で本発明の適切な化合物と反応させる。後者の場合、所望のテクネチウム−９９ｍ錯体は、リガンド交換により形成される。放射性核種のための適切なキレート化剤の例としては、ジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、オルトフタル酸、リンゴ酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、アスコリビン酸、サリチル酸又はこれらの酸の誘導体；リン化合物、例えばピロリン酸塩；又はエノラートがある。この用途では、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、グルコヘプトン酸又はそれらの誘導体が特に適したキレート化剤であるが、それは、これらのキレート化剤のうちの１つを伴うテクネチウム−９９ｍのキレートが所望のリガンド交換を特に容易に受けるからである。
【０１８１】
［ＴｃvＯ］+3Ｎ2Ｓ2錯体を調製するための最も一般的に用いられる手順は、一般的な出発材料である［99mＴｃ］過テクネチウム酸の塩化第１スズ（ＩＩ）還元に基づくものである。標識手順は通常、Ｔｃ−９９ｍ（Ｓｎ）−グルコヘプトネートとＮ2Ｓ2リガンドのＴｃ−９９ｍリガンド交換反応に依存している。塩化第１スズ（ＩＩ）の調製及び一貫した第１スズ（ＩＩ）形態でのその保存は、標識反応の成功にとってきわめて重要である。空気に感応するスズイオンを安定化させためには、スズイオンが窒素やアルゴンといった不活性ガスの下で過剰量のグルコヘプトネートと混合された凍結乾燥粉末形態にある凍結乾燥キットを使用することが、核医療における一般的実践方法である。凍結乾燥された塩化第１スズ／グルコヘプトン酸ナトリウムキットの調製により、標識反応は確実に再現性及び予測可能性あるものとなる。Ｎ2Ｓ2リガンドは通常、空気感応性があり（チオールは空気により容易に酸化される）、リガンドの分解を導くその後の反応が存在する。リガンドを保存するための最も便利で予測可能な方法は、アルゴン又は窒素下で１００〜５００μｇのリガンドを含む凍結乾燥されたキットを生産することである。
【０１８２】
本発明の化合物を、造影剤として使用する場合には、これらの化合物は、適切な放射性ハロゲン同位体で標識されなくてはならない。125Ｉ−同位体は、実験室内試験にとって有用であるが、半減期が比較的長く（６０日）、125Ｉのガンマ放射が低い（３０−６５ＫｅＶ）ことから、実際の診断用途には一般的に有用ではない。同位体123Ｉは、１３時間という半減期と１５９ＫｅＶのガンマエネルギーを有し、従って、診断目的で使用されるべきリガンドの標識はこの同位体によるものとなることが予想される。使用可能なその他の同位体としては、131Ｉ（半減期２時間）が含まれ得る。適切な臭素同位体には、77Ｂｒ及び76Ｂｒが含まれる。
【０１８３】
本発明の放射性ハロゲン化化合物は、キットの形でユーザーに提供することのできる材料からの形成に好適である。造影剤を形成するためのキットは、例えば、最適な錯化条件に適したｐＨ及び濃度の構造式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ又はＩＩＩの中間体の生理学的に適切な溶液が入ったバイアルなどを収納し得る。ユーザーは、過酸化水素といったような酸化剤及び例えばＮａ123Ｉといった放射性同位体を適量、バイアルに添加することになる。このとき、結果として得られる標識されたリガンドを患者に静脈内投与し、そこからのガンマ線又は光電子放出を測定することで脳内レセプタを画像化することができる。
【０１８４】
本発明に従った放射性医薬組成物は容易にかつ単純に調製できるため、ユーザーは直ちに該調製を行なうことができる。従って本発明は、同様に
（１）任意には乾燥条件にあり、同様に任意には不活性で医薬として許容される担体及び／又は補助物質が添加された、本発明の非放射性標識化合物、及び
（２）還元剤及び任意にはキレート化剤
を含むキットにおいて、成分（１）及び（２）が任意には組合わされていてよく；さらに、過テクネチウム酸溶液の形のテクネチウム９９ｍと成分（１）及び（２）を反応させることにより上述の方法を実施するための処方を伴う使用説明書が任意には含まれていてよい、キットにも関する。
【０１８５】
上述のキットのための適切な還元剤及びキレート化剤の例は、以上に列挙した。過テクネチウム酸溶液は、モリブデン−テクネチウムジェネレータからユーザーが獲得し得るものである。かかるジェネレータは、放射線診断手順を実施する数多くの機関において入手可能である。前述の通り、成分（１）及び（２）は、それらに相溶性があることも条件として、組合せ可能である。組合わされた成分が好ましくは凍結乾燥されているこのような１成分キットは、単純な要領でユーザーが過テクネチウム酸溶液と反応させるのにきわめて適している。
【０１８６】
望まれる場合、放射性診断用薬は、ｐＨ制御剤（例えば酸、塩基、緩衝液）、安定化剤（例えばアスコルビン酸）又は等張化剤（例えば塩化ナトリウム）といったような任意の添加剤を含有し得る。
【０１８７】
本明細書で使用されているような「医薬として許容される塩」という用語は、正しい医療上の判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応など無く患者の組織と接触した状態で使用するのに適しており、適正なリスク便益比で釣り合い、かつそれらの意図された用途にとって有効である本発明の化合物のカルボキシレート塩又は酸付加塩、ならびに可能な場合には本発明の化合物の両性イオン形態を意味する。「塩」という用語は、本発明の比較的非毒性の、無機及び有機酸付加塩を意味する。同様に含まれているのは、脂肪族モノ及びジカルボン酸、例えば酢酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン及びアルカンジオン酸、芳香族酸及び脂肪酸及び芳香族スルホン酸といったような非毒性有機酸から誘導された塩である。これらの塩は、化合物の最終的単離及び精製の間にインサイチュで、又はその遊離塩基の形態での精製された化合物を適切な有機又は無機酸と別々に反応させかくして形成された塩を単離することによって調製され得る。さらなる代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、二硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩メシル酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオン酸及びラウリルスルホン酸塩（ｌａｕｒｙｌｓｕｌｐｈｏｎａｔｅ）、プロピオン酸塩、ピバル酸塩、シクラミン酸塩、イセチオン酸塩などが含まれる。これらは、アルカリ及びアルカリ土類金属をベースとするカチオン、たとえばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびに非毒性アンモニウム、第４級アンモニウム及び、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むアミンカチオン（但しそれらに限定されるわけではない）を含んでいてよい（例えば、参考として本明細書に内含されているＢｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ ６６：１−１９（１９７７年）を参照のこと）。
【０１８８】
本画像化方法の第１段階では、構造式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ又はＩＩＩの標識化合物が、検出可能な量で組織又は患者の体内に導入される。該化合物は、標準的には、医薬組成物の一部であり、当業者にとって周知の方法により組織又は患者の体内に投与される。
【０１８９】
患者に対する標識化合物の投与は、全体的又は局所的投与経路によるものであり得る。例えば、経口、直腸、非経口（静脈内、筋内又は皮下）、嚢内、膣内、腹腔内、膀胱内投与、局所施用（粉末、軟こう又は滴下剤）で、又は口腔内又は鼻腔内スプレーとして、化合物を投与することができる。標識化合物は、それが体全体に送達されるような形で患者に投与され得る。代替的には、関心対象の特定の器官又は組織に対して、標識化合物を投与することができる。例えば、患者体内のアルツハイマー病の進行を診断し又は追跡するために、脳内のアミロイド沈着を探し定量することが望ましい。脳のインビボ造影剤の最も望ましい特徴の１つは、ボーラス静脈内注入の後に無傷の血液−脳障壁を横断する能力にある。
【０１９０】
本発明の好ましい実施形態においては、標識化合物は、検出可能な量で患者の体内に導入され、化合物がアミロイド沈着と会合した状態となるのに充分な時間が経過した後、標識化合物は、患者の体内で非侵襲的に検出される。本発明のもう１つの実施形態においては、構造式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ又はＩＩＩの放射性標識化合物が患者に導入され、化合物がアミロイド沈着と会合状態となるのに充分な時間が与えられ、次に患者からの組織標本が除去され、組織内の標識化合物は患者と別に検出される。本発明の第３の実施形態においては、組織標本が患者から取り出され、構造式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ又はＩＩＩの標識化合物が組織標本内に導入される。化合物がアミロイド沈着に結合した状態となるのに充分な時間の後、化合物を検出する。
【０１９１】
「組織」という用語は、患者の体の一部分を意味する。組織の例としては、脳、心臓、肝臓、血管及び動脈が含まれる。検出可能な量というのは、選ばれた検出方法により検出されるのに必要な標識化合物の量である。検出を提供するために患者に導入すべき標識化合物の量は、当業者が容易に決定できるものである。例えば、選択された検出方法によって化合物が検出されるまで、増大する量の標識化合物を患者に与えることができる。化合物の検出を提供するために、化合物に標識が導入される。
【０１９２】
「患者」という用語は、ヒト及びその他の動物を意味する。当業者は同様に、化合物がアミロイド沈着と会合状態となるのに充分な時間量を決定することにも慣れている。この必要時間量は、患者に検出可能量の構造式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ又はＩＩＩの標識化合物を導入し、その後投与からさまざまな時間の経過後に標識化合物を検出することによって容易に決定可能である。
【０１９３】
「会合された」という用語は、標識化合物とアミロイド沈着の間の化学的相互作用を意味する。会合の例としては、共有結合、イオン結合、親水性−親水性相互作用、疎水性−疎水性相互作用及び錯体、が含まれる。
【０１９４】
当業者であれば、標識化合物を検出するためのさまざまな方法に精通している。例えば、磁気共鳴影像法（ＭＲＩ）、陽電子放出型断層撮影法（ＰＥＴ）、又は単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）を用いて、放射性標識化合物を検出することができる。化合物内に導入される標識は、望まれる検出方法によって左右される。例えば、ＰＥＴが検出方法として選択される場合、化合物は、11Ｃ又は18Ｆといったような陽電子放出原子を有していなくてはならない。
【０１９５】
放射性診断用薬は、信頼性の高い診断を確保できる充分な放射能及び放射能濃度を有するべきである。例えば、放射性金属がテクネチウム−９９ｍである場合、これは通常投与時点において約０．５〜５．０ｍｌ中０．１〜５０ｍＣｉの量で含まれていてよい。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物の量は、放射性金属を用いて安定したキレート化合物を形成するのに充分なものであってよい。
【０１９６】
放射性診断用薬としてのこのように形成されたキレート化合物は充分に安定しており、従って、このままで直ちに投与することができ、又使用するまで保管することもできる。望ましい場合、放射性診断用薬は、ｐＨ調整剤（例えば酸、塩基、緩衝液）、安定化剤（例えばアスコルビン酸）又は等張化剤（例えば塩化ナトリウム）といったような任意の添加剤を含有し得る。
【０１９７】
アミロイド沈着の画像化は同様に、アミロイド沈着の量を決定できるように定量的に実施することもできる。
【０１９８】
画像化のための好ましい化合物としては、11Ｃ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、18Ｆ、76Ｂｒ又は77Ｂｒといったような放射性同位体が含まれる。
【０１９９】
本発明のもう１つの態様は、アミロイド斑の凝集を阻害する方法である。本発明は同様に、上述の構造式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物をアミロイド阻害量だけ患者に投与することにより、アミロイドタンパク質が凝集してアミロイド沈着を形成するのを阻害する方法をも提供する。
【０２００】
当業者であれば、アミロイド沈着の成長が減少するか又は停止するまで患者に対し構造式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物を増大する量で投与するだけで、アミロイド阻害量を容易に決定することができる。上述の通りの画像化を用いるか又は患者から組織標本を採取しその中のアミロイド沈着を観察することによって、成長速度を査定することができる。本発明の化合物は、一日約０．１〜約１０００ｍｇの範囲の投薬量レベルで患者に投与することができる。約７０ｋｇの体重をもつ正常な成人については、一日体重１キログラムあたり約０．０１〜約１００ｍｇの範囲の投薬量で充分である。しかしながら使用される特定的投薬量は変動し得る。例えば、投薬量は、患者の要件、治療対象の身体条件の重症度及び使用されている化合物の薬理学的活性を含む数多くの要因により左右される可能性がある。特定の患者についての最適な投薬量の決定は、当業者にとっては周知のことである。
【０２０１】
以下の例は、本発明の方法及び組成物を例示するものであるが、限定的なものではない。通常遭遇し当業者にとって明白であるさまざまな条件及びパラメータのその他の適切な修正及び適合化も、本発明の精神及び範囲内に入る。
【０２０２】
合成に用いられる全ての試薬は、市販の製品であり、相反する指示のないかぎりさらなる精製無く使用された。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ3中のＢｒｕｋｅｒＤＰＸ分光計（２００ＭＨｚ）上で得られた。化学シフトは、内部ＴＭＳとの関係におけるδ値（１００万分の１）として報告されている。結合定数はヘルツ単位で報告されている。多重度は、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｂｒ（広幅線）、ｍ（多重線）により定義されている。元素分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌｏｂ ＩＮＣにより実施された。各手順について、「標準精密処理（ｗｏｒｋｕｐ）」というのは、標示された有機溶媒の添加；まずは水で、次に食塩水での有機層の洗浄、水層からの有機層の分離；無水硫酸ナトリウムでの組合せ型有機層の乾燥；硫酸ナトリウムのろ過及び減圧下での有機溶媒の除去、という段階を意味する。
【実施例】
【０２０３】
実施例１
化合物２の合成
（Ｅ）−２−クロロ−５−（４−ジメチルアミノスチリル）ピリジン（１）
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５．０ｍｌ）中のジエチル−（４−ジメチルアミノーベンジル）−ホスホネート（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。次に２−クロロ−５−ピリジルアルデヒド（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。水を加えて、混合物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９、ｖ／ｖ）で抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＰＴＬＣ（展開溶媒としてＤＣＭ中２０％のヘキサン）で精製して、生成物１を得た（４８ｍｇ、収量：６２％）。
【０２０４】
【化３９】
【０２０５】
（Ｅ）−２−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−５−（４−ジメチルアミノスチリル）ピリジン（２）
水素化ナトリウム（９５％、１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５．０ｍｌ）中の２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エタノール（３９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で２０分間撹拌した後、化合物５（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間１００℃まで加熱した。室温まで冷却した後、水を加えて、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＰＴＬＣ（展開溶媒としてＤＣＭ中４％のＭｅＯＨ）で精製して生成物２を得た（１６ｍｇ、収量；３２．９％）：
【０２０６】
【化４０】
【０２０７】
実施例２
化合物６の合成
（Ｅ）−２−クロロ−５−（４−ニトロスチリル）ピリジン（３）：
ナトリウムメトキシド（メタノール中１Ｍ、５．０ｍｌ）を、メタノール（５．０ｍｌ）中のジエチル−（４−ニトロ−ベンジル）−ホスホネート（５４６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−ピリジルアルデヒド（２８３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。次に反応混合物を１時間還流に付した。０℃まで冷却した後、黄色の沈殿物をろ過し、低温メタノールで洗浄して生成物３を得（４５８ｍｇ、収量：８８％）、さらなる精製なく次のステップのために直接使用した。３：
【０２０８】
【化４１】
【０２０９】
（Ｅ）−２−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−５−（４−ニトロスチリル）ピリジン（４）
窒素雰囲気の保護下で、２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）−エタノールa（６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（２６．４ｍｇ、鉱油中の６０％分散、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物中に０℃で添加した。混合物を３０分間室温で撹拌して、化合物３（８５．７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応混合物を２時間１００℃まで加熱し、冷却した。酢酸エチルと水を加え、有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＰＴＬＣ（展開溶媒としてＤＣＭ中２％のＭｅＯＨ）で精製し、生成物４を得た（３７ｍｇ、収量：３０％）：
【０２１０】
【化４２】
【０２１１】
（Ｅ）−２−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−５−（４−アミノスチリル）ピリジン（５）
化合物４（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）中に溶解させ、その後塩化第１スズ（５１．４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と濃塩酸（０．２５ｍｌ）を添加した。反応混合物を２時間還流に付し、冷却した。２ＮのＮａＯＨを使用してｐＨを１０に調整した。ジクロロメタンを加え、有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＰＴＬＣ（展開溶媒としてＤＣＭ中３％のＭｅＯＨ）で精製して生成物５を得た（１８ｍｇ、収量：５８％）：
【０２１２】
【化４３】
【０２１３】
（Ｅ）−２−（２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ）−５−（４−メチルアミノスチリル）ピリジン（６）
ナトリウムメトキシド（メタノール中１Ｍ、０．２３ｍｌ）を、メタノール（５ｍｌ）中の化合物５（１５．８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その後パラホルムアルデヒド（６．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間還流に付し、次に氷浴で０℃まで冷却した。ホウ化水素ナトリム（１０．４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。混合物を再度１時間還流に付して冷却した。ジクロロメタンと水を加え、有機層を分離し、塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＰＴＬＣ（展開溶媒としてＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）で精製し生成物６を得た（１２ｍｇ、収量：７３％）：
【０２１４】
【化４４】
【０２１５】
実施例３
化合物１０の合成
（Ｅ）−２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−５−（４−ニトロスチリル）ピリジン（７）
無水ＤＭＦ（５．０ｍｌ）中のトリエチレングリコール（５７６ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１５８．７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、化合物３（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びの混合物を、電子レンジで使用可能なバイアル（Ｂｉｏｔａｇｅ製）中に封入し、１８０℃で２５分間マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ｓｙｓｔｅｍ）に付した。室温まで冷却した後、水を加えて、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＰＴＬＣ（展開溶媒としてＤＣＭ中４％のＭｅＯＨ）で精製し、生成物７を得た（１１０ｍｇ、収量：７７％）：
【０２１６】
【化４５】
【０２１７】
（Ｅ）−２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−５−（４−アミノスチリル）ピリジン（８）
【０２１８】
塩化第１スズ（２０２．８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍｌ）中の化合物７（１００ｍｇ０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その後濃塩酸（０．５ｍｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間還流に付し、次に０℃まで冷却した。黄色の沈殿物をろ過により収集し、その後酢酸エチル中に懸濁させた。飽和ＮａＨＣＯ3を加えてｐＨを９に調整した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＰＴＬＣ（展開溶媒としてＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）で精製し、生成物８を得た（７０ｍｇ、収量：７６％）：
【０２１９】
【化４６】
【０２２０】
（Ｅ）−２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−５−（４−ジメチルアミノスチリル）ピリジン（９）
シアノホウ化水素ナトリウム（３６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、酢酸（１０ｍｌ）中のパラホルムアルデヒド（５７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）と化合物８（６５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌し、氷の上に注いだ。重炭酸ナトリウムを使用してｐＨを９に調整した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＰＴＬＣ（展開溶媒としてＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）で精製し、生成物９を得た（６７ｍｇ、収量：９５％）：
【０２２１】
【化４７】
【０２２２】
（Ｅ）−２−（２−（２−（２−トシルオキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−５−（４−ジメチルアミノスチリル）ピリジン（１０）
塩化トシル（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、０℃で、ピリジン（５．０ｍｌ）中の化合物９（４３ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１時間０℃で撹拌し、次に室温になるまで温めて３時間撹拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＰＴＬＣ（展開溶媒としてＤＣＭ中４％のＭｅＯＨ）で精製し、生成物１０を得た（２５ｍｇ、収量：４１％）：
【０２２３】
【化４８】
【０２２４】
実施例４
化合物１１ａの合成
ａ．中間体Ｉ８及びＩ９の合成
２−ヒドロキシ−３−ブロモ−５−ヨードピリジン（Ｉ８）
以前に報告された方法（Ｍｅａｎａ Ａ、ｅｔ ａｌ、Ｓｙｎｌｅｔｔ、２００３年、１６７８−１６８２）に従って、化合物Ｉ８を、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２．４８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−２−ヒドロキシピリジンＩ７（１．７４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から、薄茶色の固体として調製した（２．５５ｇ、８５％）。
【０２２５】
【化４９】
【０２２６】
｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝−３−ブロモ−５−ヨードピリジン（Ｉ９）
−１０℃で、１０ｍＬのＴＨＦ中のＩ８（０．３９３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、２−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）エタノール（０．２００ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ3（０．５１１ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に対して、５ｍＬのＴＨＦ中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ、０．３９４ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。氷塩水浴を除去して、反応を２時間室温（ｒ．ｔ．）に保った。反応溶液を濃縮して、ＦＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3、１／９９）により精製し、無色の粘性液体であるＩ９を得た（０．４２３ｇ、７５％）。
【０２２７】
【化５０】
【０２２８】
ｂ．化合物１１ａの合成
（Ｅ）−（５−ブロモ−６−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−（４−ジメチルアミノフェニル）−エチレン（１１ａ）
２ｍＬのＤＭＦ中の、４−ジメチルアミノスチレン（０．１１０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｉ９（０．２１７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．１７３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ、０．３２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２、０．００６ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物を、１５分間窒素でパージすることにより脱酸素し、その後２時間６５℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）での標準精密処理に付した。粗生成物をＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０／７０）により精製し、その結果明黄色の固体として１１ａを得た（０．１７８ｇ、７９％）。
【０２２９】
【化５１】
【０２３０】
実施例５
化合物１１ｂの合成
（Ｅ）−（５−ブロモ−６−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−（４−メチルアミノフェニル）−エチレン（１１ｂ）
化合物１１ｂを、４−メチルアミノスチレン（０．０７３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＩ９（０．２１７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から、明黄色の粘性液体として調製した（０．１１３ｇ、収量５２％）。
【０２３１】
【化５２】
【０２３２】
実施例６
化合物１１ｅの合成
（Ｅ）−（５−ブロモ−６−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−［４−Ｎ−メチル−４−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノフェニル］−エチレン（１１ｃ）
化合物１１ｃを、４−Ｎ−メチル−４−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノスチレン（０．２１９ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びＩ９（０．２７３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）から、白色の粘性液体として調製した（０．３１９ｇ、収量９４％）。
【０２３３】
【化５３】
【０２３４】
（Ｅ）−（５−ブロモ−６−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−（４−アセトキシフェニル）−エチレン（１１ｄ）
４−アセトキシスチレン（０．１２２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＩ９（０．２１７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、白色の粘性液体として化合物１１ｄを調製した（０．１８１ｇ、収量７７％）。
【０２３５】
【化５４】
【０２３６】
（Ｅ）−（５−ブロモ−６−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチレン（１１ｅ）
酢酸塩１１ｄ（０．１４５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（０．０６４ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／ＴＨＦ（５ｍＬ／５ｍＬ）中に入れ、反応混合物を２時間室温で撹拌した。ＥｔＯＡｃでの標準精密処理の後、粗生成物をＰＴＬＣで精製して、白色の固体として１１ｅを得た（０．１２８ｇ、９７％）。
【０２３７】
【化５５】
【０２３８】
実施例７
化合物１２ｂの合成
（Ｅ）−（５−トリ−ブチルスタンニル−６−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−（４−メチルアミノフェニル）−エチレン（１２ｂ）
１１ｂ（０．０６９ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）から、明黄色の油として化合物１２ｂを調製した（０．０６８ｇ、６８％収量）。
【０２３９】
【化５６】
【０２４０】
実施例８
化合物１２ｅの合成
（Ｅ）−（５−トリ−ブチルスタンニル−６−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチレン（１２ｅ）
化合物１２ｅを、１１ｅ（０．０３２ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）から白色の粘性液体として調製した（０．０４０ｇ、８４％収量）。
【０２４１】
【化５７】
【０２４２】
実施例９
化合物１３ａの合成
（Ｅ）−（５−トリ−ブチルスタンニル−６−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−（４−ジメチルアミノフェニル）−エチレン（１２ａ）
トルエン中の、１１ａ（０．０５２ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、ビス（トリブチルスズ）（（Ｂｕ3Ｓｎ）2、０．３３３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及ビパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、０．０１３ｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を、１８時間１１０℃で加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、５ｍＬの１０％ＫＦで処理した。さらに０．５時間勢いよく撹拌した後に、ＥｔＯＡｃとそれに続くＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５／７５）での標準精密処理により、明黄色の油として１２ａを得た（０．０５２ｇ、６８％）。
【０２４３】
【化５８】
【０２４４】
（Ｅ）−（５−ヨード−６−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−（４−ジメチルアミノフェニル）−エチレン（１３ａ）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のヨウ素（Ｉ2、０．０６３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１２ａ（０．１１４ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の氷浴冷却済の溶液に滴下により添加した。添加後、反応を１時間０℃で撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2を用いた標準精密処理の後、粗生成物をＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５／７５）により精製して、明黄色固体１３ａを得た（０．０３７ｇ、４８％）。
【０２４５】
【化５９】
【０２４６】
実施例１０
化合物１３ｂの合成
（Ｅ）−（５−トリ−ブチルスタンニル−６−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−［４−Ｎ−メチル−４−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノフェニル］−エチレン（１２ｃ）
化合物１２ｃを、１１ｃ（０．０７２ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）から白色の粘性液体として調製した（０．０７７ｇ、７７％収量）。
【０２４７】
【化６０】
【０２４８】
（Ｅ）−（５−ヨード−６−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−［４−Ｎ−メチル−４−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノフェニル］−エチレン（１３ｃ）
化合物１３ｃを、１２ｃ（０．０２４ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）から白色の粘性液体として調製した（０．０１８ｇ、９８％）。
【０２４９】
【化６１】
【０２５０】
（Ｅ）−（５−ヨード−６−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−（４−メチルアミノフェニル）−エチレン（１３ｂ）
０℃の、２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の１３ｃ（０．０１４ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（２８μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に対して、トリメチルシリルトリフラート（３４μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、反応溶液をＣＨ2Ｃｌ2での標準精密処理に付した。粗生成物をＰＴＬＣで精製して、明黄色粘性液体の１３ｂを得た（０．０１０ｇ、８８％）。
【０２５１】
【化６２】
【０２５２】
実施例１１
化合物１３ｅの合成
（Ｅ）−（５−トリ−ブチルスタンニル−６−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチレン（１２ｅ）
化合物１２ｅを、１１ｅ（０．０３２ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）から白色の粘性液体（０．０４０ｇ、８４％収量）として調製した。
【０２５３】
【化６３】
【０２５４】
（Ｅ）−（５−ヨード−６−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチレン（１３ｅ）
化合物１３ｅを、１２ｅ（０．０１２ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）から白色固体として調製した（０．００８ｇ、９０％）。
【０２５５】
【化６４】
【０２５６】
実施例１２
化合物１４ａの合成
２−ヒドロキシエトキシ−３−ブロモ−５−ヨードピリジン（９ｂ）
【０２５７】
−１０℃の、２０ｍＬのＴＨＦ中のＩ８（上記実施例４参照）（０．９０６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）エタノール（０．５５４ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ3（０．９４４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に対して、１０ｍＬのＴＨＦ中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（０．７２８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。氷塩浴を除去して、反応を２時間室温に保った。反応溶液を濃縮し、ＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５／９５）により精製して、無色粘性液体である２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）エトキシ−３−ブロモ−５−ヨードピリジンを得た（０．９９５ｇ、７２％）。
【０２５８】
【化６５】
【０２５９】
（Ｅ）−［５−ブロモ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（４−ジメチルアミノフェニル）−エチレン（１４ａ）
化合物１４ａを、４−ジメチルアミノスチレン（０．０３１ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）及びＩ１０（０．０７３ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）から明黄色の固体として調製した（０．０２２ｇ、２９％収量）。
【０２６０】
【化６６】
【０２６１】
実施例１３
化合物１４ｂの合成
（Ｅ）−［５−ブロモ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（４−メチルアミノフェニル）−エチレン（１４ｂ）
化合物１４ｂを、４−メチルアミノスチレン（０．１４０ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）及び１１０（０．２４１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）から明黄色の粘性液体として調製した（０．１４９ｇ、６１％収量）。
【０２６２】
【化６７】
【０２６３】
実施例１４
化合物１４ｄの合成
（Ｅ）−［５−ブロモ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（４−アセトキシフェニル）−エチレン（１４ｄ）
【０２６４】
化合物１４ｄを４−アセトキシスチレン（０．１３０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び１０（０．２４４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）から白色の粘性液体として調製した（０．０３１ｇ、１２％収量）。
【０２６５】
【化６８】
【０２６６】
実施例１５
化合物１４ｅの合成
（Ｅ）−［５−ブロモ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチレン（１４ｅ）
１１ｅの調製に記述されているような類似の手順において、化合物１４ｅを、酢酸塩１４ｄ（０．０３１ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）から白色固体として調製した（０．０２０ｇ、７３％）。
【０２６７】
【化６９】
【０２６８】
実施例１６
化合物１５ｅの合成
（Ｅ）−［５−トリ−ブチルスタンニル−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチレン（１５ｅ）
化合物Ｉ５ｅを、１４ｅ（０．０３１ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）から白色の粘性液体として調製した（０．０１２ｇ、２４％収量）。
【０２６９】
【化７０】
【０２７０】
実施例１７
化合物１６ａの合成
（Ｅ）−［５−トリ−ブチルスタンニル−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（４−ジメチルアミノフェニル）−エチレン（１５ａ）
化合物１５ａを、１４ａ（０．１００ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）から明黄色の油として調製した（０．１０５ｇ、６６％収量）。
【０２７１】
【化７１】
【０２７２】
（Ｅ）−［５−ヨード−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（４−ジメチルアミノフェニル）−エチレン（１６ａ）
化合物１６ａを、１５ａ（０．０１１ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）から、明黄色の固体として調製した（０．００４ｇ、５０％）。
【０２７３】
【化７２】
【０２７４】
実施例１８
化合物１６ｂの合成
（Ｅ）−［５−トリ−ブチルスタンニル−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（４−メチルアミノフェニル）−エチレン（１５ｂ）
化合物１５ｂを、１４ｂ（０．０５２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から明黄色の油として調製した（０．０５９ｇ、６４％収量）。
【０２７５】
【化７３】
【０２７６】
（Ｅ）−［５−ヨード−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（４−メチルアミノフェニル）−エチレン（１６ｂ）
【０２７７】
化合物１６ｂを、１５ｂ（０．０３２ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）から明黄色の固体として調製した（０．００５ｇ、２１％）。
【０２７８】
【化７４】
【０２７９】
実施例１９
放射性ヨウ素化
放射性ヨウ素化された化合物［125Ｉ］１３ａ、１３ｂ、１６ａ、１６ｂ及び１６ｅを、以前に記述された方法（参考）に従って対応するトリブチルチン前駆体からヨード脱スタニル化反応を介して調製した。過酸化水素（５０μＬ、３％ｗ／ｖ）を封入したバイアル中で５０μＬのトリブチルチン前駆体（４μｇ／μＬＥｔＯＨ）、５０μＬの１ＮのＨｃｌ及び［125Ｉ］ＮａＩ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒより購入した１〜５ｍＣｉ）の混合物に添加した。反応を５〜１０分間室温で進行させ、飽和ＮａＨＳＯ3を１００μＬ添加することで終結させた。１．５ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液での中和の後、酢酸エチル（３×１ｍＬ）で反応混合物を抽出した。組合された抽出物を、乾燥するまで蒸発させた。１００μＬのＥｔＯＨ中で残渣を溶解させ、逆相カラムを用いてＨＰＬＣにより精製した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８分析カラム、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、ＣＨ3ＣＮ／ギ酸アンモニウム緩衝液（１ｍＭ）８／２又は７／３；流速０．５〜１．０ｍＬ／分）。担体無添加の生成物を乾燥に至るまで蒸発させ、１００％のＥｔＯＨ（１μＣｉ／μＬ）中で再度溶解させ、これを動物研究及びオートラジオグラフィ研究のため最高６週間−２０℃で保管した。
【０２８０】
実施例２０
結合試験
標準ヨード脱スタニル化反応を用いて、２，２００Ｃｉ／ｍｍｏｌの非活性及び９５％超の放射化学的純度をもつ［125Ｉ］ＩＭＰＹを調製し、Ｋｕｎｇ、Ｍ．−Ｐ−；Ｈｏｕ、Ｃ；Ｚｈｕａｎｇ、Ｚ．−Ｐ．；Ｃｒｏｓｓ．Ａ．Ｊ．：Ｍａｉｅｒ、Ｄ．Ｌ；Ｋｕｎｇ、Ｈ．Ｆ．、「２重トランスジェニックＰＳＡＰＰマウスにおけるｂ−アミロイド斑のための潜在的造影剤としてのＩＭＰＹの特徴づけ」Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ、２００４年、３１、１１３６−１１４５、の中で以前に記述されている通り、単純化されたＣ−４ミニカラムにより精製した。競合結合検定を、１２×７５ｍｍのホウケイ酸ガラス管の中で実施した。反応混合物は、１ｍｌの最終体積中に５０μｌのプールされたＡＤ脳ホモジネート（２０〜５０μｇ）、５０μｌの［125Ｉ］ＩＭＰＹ（ＰＢＳ中で希釈された０．０４〜０．０６ｎＭ）及び５０μｌの阻害物質（０．１％のウシ血清アルブミンを含有するＰＢＳ中で連続希釈された１０-5〜１０-10Ｍ）を含有していた。同じ検定管の中で６００ｎＭＩＭＰＹの存在下で非特異的結合を定義づけした。混合物を２時間３７℃でインキュベートし、結合及び遊離放射能を、ＢｒａｎｄｅｌＭ−２４Ｒ細胞収穫装置を用いたＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂフィルタを通した真空ろ過によって分離し、その後室温でＰＢＳ３ｍｌで２回洗浄した。結合Ｉ−１２５リガンドを含有するフィルタを、７０％の計数効率をもつガンマ計数器（Ｐａｃｋａｒｄ５０００）の中で計数した。検定条件の下で、特異的に結合した画分は、合計放射能の１５％未満であった。阻害実験の結果を、Ｋｉ値の計算のもととなった平衡結合データ分析を用いた非線形回帰分析に付した。図１及び６は、本発明の選択された化合物についてのＫｉ値を示している。
【０２８１】
実施例２１
フィルムオートラジオグラフィ
［18Ｆ］トレーサ：粉末化されたドライアイス内で脳を凍結させることにより、ＡＤ対象由来の脳切片を得、厚み２０マイクロメートルの切片に切断した。室温で１時間、切片を［18Ｆ］トレーサ（２００，０００〜２５０，０００ｃｐｍ／２００μｌ）と共にインキュベートした。その後、切片を４０％のＥｔＯＨ中の飽和Ｌｉ2ＣＯ3内に浸漬し（２回の２分間洗浄）、４０％のＥｔＯＨで洗浄し（１回の２分間洗浄）、その後３０秒間水で洗い流した。乾燥後に、18Ｆ標識した切片をコダックＭＲフィルムに一晩曝露した。結果は図２内のフィルム中に描かれている。
【０２８２】
［125Ｉ］トレーサ：ヒト脳組織の類似の切片を用いて異なるプローブを比較するために、６個の確認済みＡＤ症例と１つの対照対象由来のヒトマクロアレイ脳切片を組立てた。切片上の斑の存在及び局在化を、モノクローナルＡβ抗体４Ｇ８（Ｓｉｇｍａ）での免疫組織化学染色で確認した。切片を［125Ｉ］トレーサ（２００，０００〜２５０，０００ｃｐｍ／２００μＬ）と、１時間室温でインキュベートした。その後、４０％のＥｔＯＨ中の飽和Ｌｉ2ＣＯ3内に浸漬し（２回２分間洗浄）、４０％のＥｔＯＨで洗浄し（１回２分間洗浄）、その後３０秒間水で洗い流した。乾燥後、125Ｉ標識切片を一晩コダックＢｉｏｍａｘＭＲフィルムに曝露した。
【０２８３】
実施例２２
マウス内の器官分布
イソフルラン麻酔下にある間に、［125Ｉ］トレーサ（５〜１０μＣｉ）を含有する０．１％のウシ血清アルブンミン溶液０．１５ｍＬを直接、ＩＣＲマウス（２２〜２５ｇ、雄）の尾静脈の中に注入した。注入後の指定された時点で、頚椎脱臼によりマウス（各時点についてｎ＝３）を屠殺した。関心対象の器官を取り出し、計量し、放射能を自動ガンマ計数器で計数した。器官１個あたりの百分率用量を、注入された材料の適切な希釈されたアリコートに対する組織計数の比較によって計算した。血液の総活性を、それが合計体重の７％であるという仮定の下で計算した。標本１ｇあたりの％用量を、希釈した初期用量の計数と標本計数の比較により計算した。
【０２８４】
【表１】
【０２８５】
【表２Ａ】
【０２８６】
【表２Ｂ】
【０２８７】
当業者には、本発明の範囲又はその任意の実施形態に影響を及ぼすことなく、条件、処方及びその他のパラメータの広い同等の範囲の中で同じことを実施できる、ということがわかる。本明細書で引用されている特許、特許出願及び刊行物は全て、その全体が本明細書に参考として完全に内含されている。
【図面の簡単な説明】
【０２８８】
【図１】本発明の化合物を画像化した結果として得られたフィルムを示す。
【図２】スチルベン類似体と比較したスチリルピリジン２の脳及び骨摂取を示す。
【図３】スチルベン類似体とスチリルピリジン２を比較するフィルムオートラジオグラフィを示す。
【図４】ＡＤ脳ホモジネート内のスチリルピリジン２の飽和曲線を示す。
【図５】本発明の複数の化合物及びそのそれぞれの結合データを示す。
【図６】マイクロアレイ脳切片のインビトロオートラジオグラフィを示す。
【図７】プールされたヒト肝臓ミクロソーム画分に向かうＦ−１８標識されたトレーサのインビトロ安定性を描いている。ミクロソーム画分無しのＰＢＳ中のトレーサが対照として役立った。値（未変化の親化合物の％）は、デュプリケートの平均であった。
【図８】は、プールされたＡＤ及び対照の脳組織ホモジネートに対する［18Ｆ］２の特異的結合を描いている。灰白質及び白質は、皮質領域から切除した。主として灰白質内で高い特異的結合が検出された。提示された値は、６つの測定の平均±ＳＥＭである。白質ホモジネート内で比較的低い結合が観察された。これとは対照的に、灰白質又は白質のいずれであれ、対照脳のホモジネートは、有意に低い［18Ｆ］２の特異的結合を示した。
【図９】（上）化合物［18Ｆ］２のＨＰＬＣプロフィール；（下）非放射性基準化合物２のＵＶトレース（３５０ｎｍ）を示す。ＨＰＬＣ条件；Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ−１８カラム５μ２５０×４．６ｎｍ、ＣＨ3ＣＮ／ギ酸アンモニウム緩衝液（１ｍＭ）８／２ｖ／ｖ、１ｍＬ／分。Ｒｔ．６．３４分（放射性）、６．０５分（ＵＶ）。保持時間の隔たりは、検出器の構成に起因していた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
｛式中
ｎが１〜６の整数であり；
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの１つ以上３つ以下のものがＮであり、その他のものは許容される通りに−ＣＨ又は−ＣＲ2であり；
Ｒ1は、
ａ．−（ＣＨ2）pＮＲ’Ｒ”、ここで、Ｒ’及びＲ”が独立して水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル又はハロ（Ｃ1-4）アルキルであり、ｐが０〜５の整数である、
ｂ．ヒドロキシ、
ｃ．Ｃ1-4アルコキシ、
ｄ．ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル、
ｅ．ハロゲン、
ｆ．シアノ、
ｇ．水素、
ｈ．ニトロ、
ｉ．（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
ｊ．ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
ｋ．ホルミル、
ｌ．−ＮＨＣＯ（Ｃ1-4アルキル）、及び
ｍ．−ＯＣＯ（Ｃ1-4アルキル）
からなる群から選択され；
Ｒ2は、
ｉ’．式：
【化２】
（式中、ｑは１〜１０の整数であり；Ｒx及びＲyは水素、ヒドロキシ又はＣ1-4アルキルであり；ｔは０、１、２、又は３であり；Ｚはヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換ベンジルオキシ、ハロゲン置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ、及びハロゲン置換Ｃ6-10アリールからなる群から選択され；各ケースにおいてＲ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33が水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される）；
ｉｉ’．式：
【化３】
（式中、
Ｒx及びＲyは水素、ヒドロキシ又はＣ1-4アルキルであり；ｔは０、１、２、又は３であり；
Ｙは、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ、及びハロゲン置換Ｃ6-10アリールからなる群から選択され；
Ｕは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ、及びハロゲン置換Ｃ6-10アリールからなる群から選択され；
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40は各ケースにおいて、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される）；
ｉｉｉ．ＮＲ’Ｒ”、ここで、Ｒ’とＲ”のうちの少なくとも１つが（ＣＨ2）dＸであり、Ｘがハロゲン、好ましくはＦ又は18Ｆであり、ｄが１〜４の整数であり；Ｒ’とＲ”のうちのもう一方のものが、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロ（Ｃ1-4）アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択される；
ｉｖ．ＮＲ’Ｒ”−（Ｃ1-4）アルキル、ここで、Ｒ’とＲ”のうちの少なくとも１つが（ＣＨ2）dＸであり、Ｘがハロゲン、好ましくはＦ又は18Ｆであり、ｄが１〜４の整数であり；Ｒ’とＲ”のうちのもう一方のものが、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロ（Ｃ1-4）アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択される；
ｖ．ハロ（Ｃ1-4）アルキル；及び
ｖｉ．下記の構造：［ハロ（Ｃ1-4）アルキル−Ｏ−（Ｃ1-4）アルキル］−を有するエーテル（Ｒ−Ｏ−Ｒ）
からなる群から選択され；及び
Ｒ7及びＲ8は、各ケースにおいて、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される｝
で表される化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２】
下記の式：
【化４】
｛式中、
ｎが１〜６の整数であり；
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの１つ以上３つ以下のものがＮであり；その他のものは許容される通りに−ＣＨ又は−ＣＲ2であり；
Ｒ1は、ヒドロキシ又はＮＲaＲb（ＣＨ2）p−であり、ここで、ｐが０〜５の整数であり、Ｒa及びＲbが独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は（ＣＨ2）dＸであり、Ｘはハロゲンであり、ｄが１〜４の整数であり；
Ｒ2は、
ｉ．式：
【化５】
（式中、ｑは１〜１０の整数であり；Ｚは、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換ベンジルオキシ、ハロゲン置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ、及びハロゲン置換Ｃ6-10アリールからなる群から選択され；各ケースにおいてＲ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33が水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される）；
ｉｉ．式：
【化６】
（式中、Ｙは、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ及びハロゲン置換Ｃ6-10アリールからなる群から選択され；
Ｕは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ、及びハロゲン置換Ｃ6-10アリールからなる群から選択され；
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40は各ケースにおいて、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される）；
ｉｉｉ．ＮＲ’Ｒ”、ここで、Ｒ’とＲ”のうちの少なくとも１つが（ＣＨ2）dＸであり、Ｘがハロゲン、好ましくはＦ又は18Ｆであり、ｄが１〜４の整数であり、Ｒ’とＲ”のうちのもう一方のものが、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロ（Ｃ1-4）アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択される；
ｉｖ．ＮＲ’Ｒ”−（Ｃ１−４）アルキル、ここで、Ｒ’とＲ”のうちの少なくとも１つが（ＣＨ2）dＸであり、Ｘがハロゲン、好ましくはＦ又は18Ｆであり、ｄが１〜４の整数であり、Ｒ’とＲ”のうちのもう一方のものが、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロ（Ｃ1-4）アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択される）；
ｖ．ハロ（Ｃ1-4）アルキル；及び
ｖｉ．下記の構造：［ハロ（Ｃ1-4）アルキル−Ｏ−（Ｃ1-4）アルキル］−を有するエーテル（Ｒ−Ｏ−Ｒ）
からなる群から選択され；及び
Ｒ7及びＲ8は、各ケースにおいて、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される｝
を有する、請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項３】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記ハロゲンが、各ケースにおいて放射線標識されたハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記ハロゲンが、各ケースにおいてＩ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、Ｆ又は18Ｆからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1がＮＲaＲb（ＣＨ2）p−であり、Ｒa及びＲbが独立して水素又はＣ1-4アルキルであり、ｐが０である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が
【化７】
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
ｑが１〜５の整数である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ7及びＲ8が各々水素である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33が、各ケースにおいて水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ4がＮであり、下記の式：
【化８】
（式中、Ｒa及びＲbが独立して水素又はＣ1-4アルキルであり、ＺがＩ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、Ｆ又は18Ｆである）
を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
下記の式：
【化９】
を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
式：
【化１０】
を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
下記の式：
【化１１】
（式中、ＺがＩ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、Ｆ又は18Ｆである）
を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
下記の式：
【化１２】
を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ2が、式：
【化１３】
（式中、Ｚがヒドロキシである）
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１７】
ｑが１〜５の整数である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ7及びＲ8が各々水素である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33が各ケースにおいて水素であり、ｑが１、２又は３である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ2が、式：
【化１４】
（式中、Ｕがヒドロキシである）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36及びＲ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40が各ケースにおいて水素である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
下記の構造：
【化１５】
（式中、Ｒa及びＲbが独立して水素又はＣ1-4アルキルである）
を有する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
下記の構造：
【化１６】
を有する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
下記の構造：
【化１７】
｛式中、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの１つ以上３つ以下のものがＮであり、その他のものは許容される通りに−ＣＨ又は−ＣＲ2であり；
ｎが１〜６の整数であり；
Ｒ1は、
ａ．−（ＣＨ2）pＮＲ’Ｒ”、ここで、Ｒ’及びＲ”が独立して水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル又はハロ（Ｃ1-4）アルキルであり、ｐが０〜５の整数である、
ｂ．ヒドロキシ、
ｃ．Ｃ1-4アルコキシ、
ｄ．ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル、
ｅ．ハロゲン、
ｆ．シアノ、
ｇ．水素、
ｈ．ニトロ、
ｉ．（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
ｊ．ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
ｋ．ホルミル、
ｌ．−ＮＨＣＯ（Ｃ1-4アルキル）、及び
ｍ．−ＯＣＯ（Ｃ1-4アルキル）
からなる群から選択され；
Ｒ2は、
ｉ’．式：
【化１８】
（式中、ｑは１〜１０の整数であり、Ｒx及びＲyは水素、ヒドロキシ又はＣ1-4アルキルであり：ｔは０、１、２、又は３であり；Ｚはヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換ベンジルオキシ、ハロゲン置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ、及びハロゲン置換Ｃ6-10アリールからなる群から選択され；各ケースにおいてＲ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33が水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される）；
ｉｉ’．式：
【化１９】
（式中、
Ｒx及びＲyは水素、ヒドロキシ又はＣ1-4アルキルであり；ｔは０、１、２、又は３であり；
Ｙは、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ、及びハロゲン置換Ｃ6-10アリールからなる群から選択され；
Ｕは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ、及びハロゲン置換Ｃ6-10アリールからなる群から選択され；及び
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40は各ケースにおいて、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される）；
ｉｉｉ．ＮＲ’Ｒ”、ここで、Ｒ’とＲ”のうちの少なくとも１つが（ＣＨ2）dＸであり、Ｘがハロゲン、好ましくはＦ又は18Ｆであり、ｄが１〜４の整数であり；Ｒ’とＲ”のうちのもう一方のものが、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロ（Ｃ1-4）アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択される；
ｉｖ．ＮＲ’Ｒ”−（Ｃ1-4）アルキル、ここで、Ｒ’とＲ”のうちの少なくとも１つが（ＣＨ2）dＸであり、Ｘがハロゲン、好ましくはＦ又は18Ｆであり、ｄが１〜４の整数であり；Ｒ’とＲ”のうちのもう一方のものが、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロ（Ｃ1-4）アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択される；
ｖ．ハロ（Ｃ1-4）アルキル；及び
ｖｉ．下記の構造：［ハロ（Ｃ1-4）アルキル−Ｏ−（Ｃ1-4）アルキル］−を有するエーテル（Ｒ−Ｏ−Ｒ）
からなる群から選択され；
Ｒ7及びＲ8は、各ケースにおいて、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される｝
を有する化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２５】
下記の構造：
【化２０】
｛式中
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの１つ以上３つ以下のものがＮであり；その他のものは許容される通りに−ＣＨ又は−ＣＲ2であり；
ｎが１〜６の整数であり；
Ｒ1は、ヒドロキシ又はＮＲaＲb（ＣＨ2）p−であり、ここで、ｐが０〜５の整数であり、Ｒa及びＲbが独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は（ＣＨ2）dＸであり、Ｘはハロゲンであり、ｄが１〜６の整数であり；
Ｒ2は、
ｉ．式：
【化２１】
（式中、ｑが２〜１０の整数であり；Ｚが−Ｃｈである）；
ｉｉ．式：
【化２２】
（式中、Ｚが−Ｃｈであり、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33が上述の通りである）；
ｉｉｉ．式：
【化２３】
（式中、
Ｙが−Ｃｈであり；
Ｕが、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ及びハロゲン置換Ｃ6-10アリールからなる群から選択され；及び
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40は各ケースにおいて、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される）；
ｉｖ．−（ＣＨ2）w−Ｏ−Ｃｈ、ここで、ｗが１〜１０の整数である；
ｖ．−Ｃｈ；及び
ｖｉ．−（ＣＨ2）w−Ｃｈ、ここで、ｗが１〜１０の整数である）
からなる群から選択され、ここで、−ＣｈはＮ2Ｓ2タイプでのキレート化部分である）；
Ｒ7及びＲ8は、各ケースにおいて、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される｝
を有する、請求項２４に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２６】
前記Ｎ2Ｓ2部分が、下記の構造：
【化２４】
（式中、Ｒpは水素又はスルフヒドリル保護基であり、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ43及びＲ44が各ケースにおいて水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される）
を有する、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
前記−Ｃｈが、下記の構造：
【化２５】
を有する、請求項２６に記載の化合物の放射性金属錯体。
【請求項２８】
下記の構造：
【化２６】
（式中、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの１つ以上３つ以下のものがＮであり、その他のものは、許容される通りに−ＣＨ、−ＣＲ3又は−ＣＲ4であり；
Ｒ5及びＲ5’は独立して水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ1及びＲ2は、各ケースにおいて、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、シアノ、カルボキシ（Ｃ1-5）アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ハロ（Ｃ1-4）アルキル、ホルミル及びＮＲ6Ｒ7（ＣＨ2）p−（ここで、ｐは０〜５の整数であり、Ｒ6及びＲ7は独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は（ＣＨ2）dＸ（ここで、Ｘは水素であり、ｄは１〜４の整数である）である）からなる群から独立して選択され；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、シアノ、カルボキシ（Ｃ1-5）アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ハロ（Ｃ1-4）アルキル、ホルミル、ＮＲ6Ｒ7（ＣＨ2）p−（ここで、ｐは０〜５の整数であり、Ｒ6及びＲ7は独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は（ＣＨ2）dＸ（ここで、Ｘはハロゲンであり、ｄは１〜４の整数である）である）、18フルオロメチル、18フルオロエチル、18フルオロプロピル及びＳｎ（アルキル）3からなる群から選択され；
Ｒ4は、
ａ．Ｃ1-4アルキルチオ、
ｂ．Ｃ1-4アルキルスルホニル、
ｃ．ヒドロキシ、
ｄ．Ｃ1-4アルコキシ、
ｅ．ＮＲ6Ｒ7（ＣＨ2）p−、ここで、ｐが０〜５の整数であり、Ｒ6及びＲ7が独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は（ＣＨ2）dＸであり、Ｘがハロゲンであり、ｄが１〜４の整数であり；
ｆ．フェニル（Ｃ1-4）アルキル、
ｇ．Ｃ6-10アリール、
ｈ．ヘテロアリール、
ｉ．複素環、
ｊ．複素環（Ｃ1-4）アルキル、及び
ｋ．Ｃ3-6シクロアルキル
からなる群から選択され；
前記フェニル（Ｃ1-4）アルキル、Ｃ6-10アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ1-4）アルキル又はＣ3-6シクロアルキルが、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ又はメチルアミノのうちの１つにより置換され；及び
Ｘ’は、水素、18フルオロメチル、18フルオロエチル又は18フルオロプロピル、125Ｉ、123Ｉ、131Ｉ、18Ｆ、76Ｂｒ、77Ｂｒ又はＳｎ（アルキル）3であり、
ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4のうちの１つがＮＲ6Ｒ7（ＣＨ2）p−であるか又はＲ1、Ｒ2及びＲ4のうちの１つがヒドロキシであることが条件となっている）
を有する、式ＩＩで表される化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２９】
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの１つ以上３つ以下のものがＮであり、その他のものは、許容される通りに−ＣＨ、−ＣＲ3又は−ＣＲ4であり；
Ｒ5及びＲ5’は独立して水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ1及びＲ2は、各ケースにおいて、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、シアノ、カルボキシ（Ｃ1-5）アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ハロ（Ｃ1-4）アルキル、ホルミル及びＮＲ6Ｒ7（ＣＨ2）p−（ここで、ｐは０〜５の整数であり、Ｒ6及びＲ7は独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は（ＣＨ2）dＸであり、ここでＸは水素であり、ｄは１〜４の整数である）からなる群から独立して選択され；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、シアノ、カルボキシ（Ｃ1-5）アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ハロ（Ｃ1-4）アルキル、ホルミル、ＮＲ6Ｒ7（ＣＨ2）p−（ここで、ｐは０〜５の整数であり、Ｒ6及びＲ7は独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は（ＣＨ2）dＸであり、ここでＸはハロゲンであり、ｄは１〜４の整数である）、18フルオロメチル、18フルオロエチル、18フルオロプロピル及びＳｎ（アルキル）3からなる群から選択され；
Ｒ4は、
ａ．Ｃ1-4アルキルチオ、
ｂ．Ｃ1-4アルキルスルホニル、
ｃ．ヒドロキシ、
ｄ．Ｃ1-4アルコキシ、
ｅ．ＮＲ6Ｒ7（ＣＨ2）p−、ここで、ｐが０〜５の整数であり、Ｒ6及びＲ7が独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は（ＣＨ2）dＸであり、Ｘがハロゲンであり、ｄが１〜４の整数であり、
ｆ．フェニル（Ｃ1-4）アルキル、
ｇ．Ｃ6-10アリール、
ｈ．ヘテロアリール、
ｉ．複素環、
ｊ．複素環（Ｃ1-4）アルキル、及び
ｋ．Ｃ3-6シクロアルキル
からなる群から選択され；
ここで、前記フェニル（Ｃ1-4）アルキル、Ｃ6-10アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ1-4）アルキル又はＣ3-6シクロアルキルが、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ又はメチルアミノのうちの１つにより置換され；及び
Ｘ’は、水素、18フルオロメチル、18フルオロエチル又は18フルオロプロピル、125Ｉ、123Ｉ、131Ｉ、18Ｆ、76Ｂｒ、77Ｂｒ又はＳｎ（アルキル）3であり、
ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4のうちの１つがＮＲ6Ｒ7（ＣＨ2）p−であることが条件となっている、
請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ5が水素又はメチルであり；
Ｒ3が水素であり；及び
Ｒ1及びＲ2が水素又はＣ1-4アルキルである、
請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ1が水素であり；及び
Ｒ4がＮＲ6Ｒ7であり、ここで、Ｒ6及びＲ7が水素又はＣ1-4アルキルである、
請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｘ’が123Ｉである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｘ’が18フルオロメチル、18フルオロエチル又は18フルオロプロピルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ3が18フルオロメチル、18フルオロエチル、18フルオロプロピル、125Ｉ、123Ｉ、131Ｉ、18Ｆ、76Ｂｒ又は77Ｂｒである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３５】
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ又はＩＩＩで表される化合物を含む組成物であって、前記化合物が11Ｃ同位体を含有し、前記同位体が、天然の存在量より多い量で前記組成物中に存在し、前記11Ｃ同位体を含有する前記化合物がバックグラウンドレベルより高い比活性度を有する、前記組成物。
【請求項３６】
下記の一般的構造：
【化２７】
（式中、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの１つ以上３つ以下のものがＮであり、その他の−ＣＨであり；ｑが１〜１０の整数であり；Ｒ’及びＲ”が各々独立して水素又はＣ1-4アルキルであり、Ｘが放射性標識されたハロゲン又は−Ｃｈ部分である）
を有する式Ｉａで表される化合物。
【請求項３７】
Ｒ’及びＲ”のうちの１つが水素であり、もう一方がＣ1-4アルキルである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
下記の一般的な構造：
【化２８】
｛式中、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの１つ以上３つ以下のものがＮであり、その他のものは許容される通りに−ＣＨ、−ＣＲ2又は−ＣＲ3であり；
ｎが１〜６の整数であり；
Ｒ1は、
ａ．−（ＣＨ2）pＮＲ’Ｒ”、ここで、Ｒ’及びＲ”が独立して水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル又はハロ（Ｃ1-4）アルキルであり、ｐが０〜５の整数である、
ｂ．ヒドロキシ、
ｃ．Ｃ1-4アルコキシ
ｄ．ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル、
ｅ．ハロゲン、
ｆ．シアノ、
ｇ．水素、
ｈ．ニトロ、
ｉ．（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
ｊ．ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
ｋ．ホルミル、
ｌ．−ＮＨＣＯ（Ｃ1-4アルキル）、及び
ｍ．−ＯＣＯ（Ｃ1-4アルキル）
からなる群から選択され；
Ｒ3は、放射性ハロゲン、放射性ハロ（Ｃ1-4）アルキル又は−Ｓｎ（Ｃ1-4アルキル）3であり；及び
Ｒ2は、
ｉ’．式：
【化２９】
（式中、ｑは１〜１０の整数であり、Ｒx及びＲyは水素、ヒドロキシ又はＣ1-4アルキルであり：ｔは０、１、２、又は３であり；Ｚは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択され、各ケースにおいてＲ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33が水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される）；
ｉｉ．式中：
【化３０】
（式中、Ｙは、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ、及びハロゲン置換Ｃ6-10アリールからなる群から選択され；
Ｕは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ及びハロゲン置換Ｃ6-10アリールからなる群から選択され；及び
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40は各ケースにおいて、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される）；
ｉｉ’．式：
【化３１】
（式中、Ｒx及びＲyは水素、ヒドロキシ又はＣ1-4アルキルであり；ｔは０、１、２又は３であり；Ｙ、Ｕ、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40は以上で記述される通りである）；
ｉｉｉ．ＮＲ’Ｒ”、ここで、Ｒ’とＲ”のうちの少なくとも１つが（ＣＨ2）dＸであり、Ｘがハロゲン、好ましくはＦ又は18Ｆであり、ｄが１〜４の整数であり；Ｒ’とＲ”のうちのもう一方のものが、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロ（Ｃ1-4）アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択される；
ｉｖ．ＮＲ’Ｒ”−（Ｃ1-4）アルキル、ここで、Ｒ’とＲ”のうちの少なくとも１つが（ＣＨ2）dＸであり、Ｘがハロゲン、好ましくはＦ又は18Ｆであり、ｄが１〜４の整数であり；Ｒ’とＲ”のうちのもう一方のものが、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロ（Ｃ1-4）アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択される；
ｖ．ハロ（Ｃ1-4）アルキル；及び
ｖｉ．下記の構造：［ハロ（Ｃ1-4）アルキル−Ｏ−（Ｃ1-4）アルキル］−を有するエーテル（Ｒ−Ｏ−Ｒ）
からなる群から選択され；及び
Ｒ7及びＲ8は、各ケースにおいて、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される｝
を有する式ＩＩＩで表される化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項３９】
Ｒ3が、125Ｉ、123Ｉ、131Ｉ、18Ｆ、18Ｆ（Ｃ1-4アルキル）、76Ｂｒ、77Ｂｒ及び−Ｓｎ（Ｃ1-4アルキル）3からなる群から選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ1がヒドロキシ、−ＯＣＯ（Ｃ1-4アルキル）及び−（ＣＨ2）pＮＲ’Ｒ”からなる群から選択され、ここで、Ｒ’及びＲ”は独立して水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル又はハロ（Ｃ1-4）アルキルであり、ｐが０〜５の整数である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ1がヒドロキシ又は−（ＣＨ2）pＮＲ’Ｒ”であり、ここで、Ｒ’及びＲ”が独立して水素又はＣ1-4アルキルであり、ｐが０である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４２】
Ａ4がＮであり、Ａ1、Ａ2、Ａ3及びＡ5が各々Ｃである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ2が、
【化３２】
であり、式中、ｑは１〜４の整数であり；Ｚはハロゲン又はヒドロキシであり、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は各ケースにおいて、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｚがフルオロであり、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33が各ケースにおいて水素である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ2が、
【化３３】
であり、式中、
Ｙは、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ及びハロゲン置換Ｃ6-10アリールからなる群から選択され；
Ｕは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ、及びハロゲン置換Ｃ6-10アリールからなる群から選択され；及び
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40は、各ケースにおいて、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｕがヒドロキシである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｙがハロゲン又は水素である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40が各ケースにおいて水素である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４９】
下記の構造：
【化３４】
（式中、Ｙが水素及びＦからなる群から選択される）
の１つを有する、請求項３８に記載の化合物。
【請求項５０】
請求項１、３、２８及び３８のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項５１】
請求項１、３、２８及び３８のいずれか１項に記載の放射性標識化合物を含む、アミロイド沈着を画像化するための診断用組成物。
【請求項５２】
アミロイド沈着を画像化する方法であって、
ａ．哺乳動物に対して、検出可能な量の請求項５１に記載の診断組成物を導入する段階；
ｂ．標識化合物にアミロイド沈着と会合させるのに充分な時間を与える段階；
ｃ．単数又は複数のアミロイド沈着と会合された標識化合物を検出する段階
を含む前記方法。
【請求項５３】
アミロイド斑凝集を阻害するのに有効な量で請求項５０に記載の組成物を投与する段階を含む、哺乳動物の体内でアミロイド斑凝集を阻害する方法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
｛式中
ｎが１〜６の整数であり；
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの１つ以上３つ以下のものがＮであり、その他のものは許容される通りに−ＣＨ又は−ＣＲ2であり；
Ｒ1は、
ａ．−（ＣＨ2）pＮＲ’Ｒ”、ここで、Ｒ’及びＲ”が独立して水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル又はハロ（Ｃ1-4）アルキルであり、ｐが０〜５の整数である、
ｂ．ヒドロキシ、
ｃ．Ｃ1-4アルコキシ、
ｄ．ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル、
ｅ．ハロゲン、
ｆ．シアノ、
ｇ．水素、
ｈ．ニトロ、
ｉ．（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
ｊ．ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
ｋ．ホルミル、
ｌ．−ＮＨＣＯ（Ｃ1-4アルキル）、及び
ｍ．−ＯＣＯ（Ｃ1-4アルキル）
からなる群から選択され；
Ｒ2は、
ｉ’．式：
【化２】
（式中、ｑは１〜１０の整数であり；Ｒx及びＲyは水素、ヒドロキシ又はＣ1-4アルキルであり；ｔは０、１、２、又は３であり；Ｚはヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換ベンジルオキシ、ハロゲン置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ、及びハロゲン置換Ｃ6-10アリールからなる群から選択され；各ケースにおいてＲ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33が水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される）；
ｉｉ’．式：
【化３】
（式中、
Ｒx及びＲyは水素、ヒドロキシ又はＣ1-4アルキルであり；ｔは０、１、２、又は３であり；
Ｙは、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ、及びハロゲン置換Ｃ6-10アリールからなる群から選択され；
Ｕは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ、及びハロゲン置換Ｃ6-10アリールからなる群から選択され；
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40は各ケースにおいて、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される）；
ｉｉｉ．ＮＲ’Ｒ”、ここで、Ｒ’とＲ”のうちの少なくとも１つが（ＣＨ2）dＸであり、Ｘがハロゲン、好ましくはＦ又は18Ｆであり、ｄが１〜４の整数であり；Ｒ’とＲ”のうちのもう一方のものが、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロ（Ｃ1-4）アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択される；
ｉｖ．ＮＲ’Ｒ”−（Ｃ1-4）アルキル、ここで、Ｒ’とＲ”のうちの少なくとも１つが（ＣＨ2）dＸであり、Ｘがハロゲン、好ましくはＦ又は18Ｆであり、ｄが１〜４の整数であり；Ｒ’とＲ”のうちのもう一方のものが、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロ（Ｃ1-4）アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択される；
ｖ．ハロ（Ｃ1-4）アルキル；及び
ｖｉ．下記の構造：［ハロ（Ｃ1-4）アルキル−Ｏ−（Ｃ1-4）アルキル］−を有するエーテル（Ｒ−Ｏ−Ｒ）
からなる群から選択され；及び
Ｒ7及びＲ8は、各ケースにおいて、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される｝
で表される化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２】
下記の式：
【化４】
｛式中、
ｎが１〜６の整数であり；
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの１つ以上３つ以下のものがＮであり；その他のものは許容される通りに−ＣＨ又は−ＣＲ2であり；
Ｒ1は、ヒドロキシ又はＮＲaＲb（ＣＨ2）p−であり、ここで、ｐが０〜５の整数であり、Ｒa及びＲbが独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は（ＣＨ2）dＸであり、Ｘはハロゲンであり、ｄが１〜４の整数であり；
Ｒ2は、
ｉ．式：
【化５】
（式中、ｑは１〜１０の整数であり；Ｚは、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換ベンジルオキシ、ハロゲン置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ、及びハロゲン置換Ｃ6-10アリールからなる群から選択され；各ケースにおいてＲ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33が水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される）；
ｉｉ．式：
【化６】
（式中、Ｙは、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ及びハロゲン置換Ｃ6-10アリールからなる群から選択され；
Ｕは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ、及びハロゲン置換Ｃ6-10アリールからなる群から選択され；
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40は各ケースにおいて、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される）；
ｉｉｉ．ＮＲ’Ｒ”、ここで、Ｒ’とＲ”のうちの少なくとも１つが（ＣＨ2）dＸであり、Ｘがハロゲン、好ましくはＦ又は18Ｆであり、ｄが１〜４の整数であり、Ｒ’とＲ”のうちのもう一方のものが、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロ（Ｃ1-4）アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択される；
ｉｖ．ＮＲ’Ｒ”−（Ｃ１−４）アルキル、ここで、Ｒ’とＲ”のうちの少なくとも１つが（ＣＨ2）dＸであり、Ｘがハロゲン、好ましくはＦ又は18Ｆであり、ｄが１〜４の整数であり、Ｒ’とＲ”のうちのもう一方のものが、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロ（Ｃ1-4）アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択される）；
ｖ．ハロ（Ｃ1-4）アルキル；及び
ｖｉ．下記の構造：［ハロ（Ｃ1-4）アルキル−Ｏ−（Ｃ1-4）アルキル］−を有するエーテル（Ｒ−Ｏ−Ｒ）
からなる群から選択され；及び
Ｒ7及びＲ8は、各ケースにおいて、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される｝
を有する、請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項３】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記ハロゲンが、各ケースにおいて放射線標識されたハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記ハロゲンが、各ケースにおいてＩ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、Ｆ又は18Ｆからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1がＮＲaＲb（ＣＨ2）p−であり、Ｒa及びＲbが独立して水素又はＣ1-4アルキルであり、ｐが０である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が
【化７】
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
ｑが１〜５の整数である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ7及びＲ8が各々水素である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33が、各ケースにおいて水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ4がＮであり、下記の式：
【化８】
（式中、Ｒa及びＲbが独立して水素又はＣ1-4アルキルであり、ＺがＩ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、Ｆ又は18Ｆである）
を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
下記の式：
【化９】
を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
式：
【化１０】
を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
下記の式：
【化１１】
（式中、ＺがＩ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、Ｆ又は18Ｆである）
を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
下記の式：
【化１２】
を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ2が、式：
【化１３】
（式中、Ｚがヒドロキシである）
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１７】
ｑが１〜５の整数である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ7及びＲ8が各々水素である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33が各ケースにおいて水素であり、ｑが１、２又は３である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ2が、式：
【化１４】
（式中、Ｕがヒドロキシである）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36及びＲ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40が各ケースにおいて水素である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
下記の構造：
【化１５】
（式中、Ｒa及びＲbが独立して水素又はＣ1-4アルキルである）
を有する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
下記の構造：
【化１６】
を有する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
下記の構造：
【化１７】
｛式中、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの１つ以上３つ以下のものがＮであり、その他のものは許容される通りに−ＣＨ又は−ＣＲ2であり；
ｎが１〜６の整数であり；
Ｒ1は、
ａ．−（ＣＨ2）pＮＲ’Ｒ”、ここで、Ｒ’及びＲ”が独立して水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル又はハロ（Ｃ1-4）アルキルであり、ｐが０〜５の整数である、
ｂ．ヒドロキシ、
ｃ．Ｃ1-4アルコキシ、
ｄ．ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル、
ｅ．ハロゲン、
ｆ．シアノ、
ｇ．水素、
ｈ．ニトロ、
ｉ．（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
ｊ．ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
ｋ．ホルミル、
ｌ．−ＮＨＣＯ（Ｃ1-4アルキル）、及び
ｍ．−ＯＣＯ（Ｃ1-4アルキル）
からなる群から選択され；
Ｒ2は、
ｉ’．式：
【化１８】
（式中、ｑは１〜１０の整数であり、Ｒx及びＲyは水素、ヒドロキシ又はＣ1-4アルキルであり：ｔは０、１、２、又は３であり；Ｚはヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換ベンジルオキシ、ハロゲン置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ、及びハロゲン置換Ｃ6-10アリールからなる群から選択され；各ケースにおいてＲ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33が水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される）；
ｉｉ’．式：
【化１９】
（式中、
Ｒx及びＲyは水素、ヒドロキシ又はＣ1-4アルキルであり；ｔは０、１、２、又は３であり；
Ｙは、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ、及びハロゲン置換Ｃ6-10アリールからなる群から選択され；
Ｕは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ、及びハロゲン置換Ｃ6-10アリールからなる群から選択され；及び
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40は各ケースにおいて、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される）；
ｉｉｉ．ＮＲ’Ｒ”、ここで、Ｒ’とＲ”のうちの少なくとも１つが（ＣＨ2）dＸであり、Ｘがハロゲン、好ましくはＦ又は18Ｆであり、ｄが１〜４の整数であり；Ｒ’とＲ”のうちのもう一方のものが、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロ（Ｃ1-4）アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択される；
ｉｖ．ＮＲ’Ｒ”−（Ｃ1-4）アルキル、ここで、Ｒ’とＲ”のうちの少なくとも１つが（ＣＨ2）dＸであり、Ｘがハロゲン、好ましくはＦ又は18Ｆであり、ｄが１〜４の整数であり；Ｒ’とＲ”のうちのもう一方のものが、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロ（Ｃ1-4）アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択される；
ｖ．ハロ（Ｃ1-4）アルキル；及び
ｖｉ．下記の構造：［ハロ（Ｃ1-4）アルキル−Ｏ−（Ｃ1-4）アルキル］−を有するエーテル（Ｒ−Ｏ−Ｒ）
からなる群から選択され；
Ｒ7及びＲ8は、各ケースにおいて、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される｝
を有する化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２５】
下記の構造：
【化２０】
｛式中
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの１つ以上３つ以下のものがＮであり；その他のものは許容される通りに−ＣＨ又は−ＣＲ2であり；
ｎが１〜６の整数であり；
Ｒ1は、ヒドロキシ又はＮＲaＲb（ＣＨ2）p−であり、ここで、ｐが０〜５の整数であり、Ｒa及びＲbが独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は（ＣＨ2）dＸであり、Ｘはハロゲンであり、ｄが１〜６の整数であり；
Ｒ2は、
ｉ．式：
【化２１】
（式中、ｑが２〜１０の整数であり；Ｚが−Ｃｈである）；
ｉｉ．式：
【化２２】
（式中、Ｚが−Ｃｈであり、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33が上述の通りである）；
ｉｉｉ．式：
【化２３】
（式中、
Ｙが−Ｃｈであり；
Ｕが、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ及びハロゲン置換Ｃ6-10アリールからなる群から選択され；及び
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40は各ケースにおいて、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される）；
ｉｖ．−（ＣＨ2）w−Ｏ−Ｃｈ、ここで、ｗが１〜１０の整数である；
ｖ．−Ｃｈ；及び
ｖｉ．−（ＣＨ2）w−Ｃｈ、ここで、ｗが１〜１０の整数である）
からなる群から選択され、ここで、−ＣｈはＮ2Ｓ2タイプでのキレート化部分である）；
Ｒ7及びＲ8は、各ケースにおいて、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される｝
を有する、請求項２４に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２６】
前記Ｎ2Ｓ2部分が、下記の構造：
【化２４】
（式中、Ｒpは水素又はスルフヒドリル保護基であり、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ43及びＲ44が各ケースにおいて水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される）
を有する、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
前記−Ｃｈが、下記の構造：
【化２５】
を有する、請求項２６に記載の化合物の放射性金属錯体。
【請求項２８】
下記の構造：
【化２６】
（式中、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの１つ以上３つ以下のものがＮであり、その他のものは、許容される通りに−ＣＨ、−ＣＲ3又は−ＣＲ4であり；
Ｒ5及びＲ5’は独立して水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ1及びＲ2は、各ケースにおいて、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、シアノ、カルボキシ（Ｃ1-5）アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ハロ（Ｃ1-4）アルキル、ホルミル及びＮＲ6Ｒ7（ＣＨ2）p−（ここで、ｐは０〜５の整数であり、Ｒ6及びＲ7は独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は（ＣＨ2）dＸ（ここで、Ｘは水素であり、ｄは１〜４の整数である）である）からなる群から独立して選択され；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、シアノ、カルボキシ（Ｃ1-5）アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ハロ（Ｃ1-4）アルキル、ホルミル、ＮＲ6Ｒ7（ＣＨ2）p−（ここで、ｐは０〜５の整数であり、Ｒ6及びＲ7は独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は（ＣＨ2）dＸ（ここで、Ｘはハロゲンであり、ｄは１〜４の整数である）である）、18フルオロメチル、18フルオロエチル、18フルオロプロピル及びＳｎ（アルキル）3からなる群から選択され；
Ｒ4は、
ａ．Ｃ1-4アルキルチオ、
ｂ．Ｃ1-4アルキルスルホニル、
ｃ．ヒドロキシ、
ｄ．Ｃ1-4アルコキシ、
ｅ．ＮＲ6Ｒ7（ＣＨ2）p−、ここで、ｐが０〜５の整数であり、Ｒ6及びＲ7が独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は（ＣＨ2）dＸであり、Ｘがハロゲンであり、ｄが１〜４の整数であり；
ｆ．フェニル（Ｃ1-4）アルキル、
ｇ．Ｃ6-10アリール、
ｈ．ヘテロアリール、
ｉ．複素環、
ｊ．複素環（Ｃ1-4）アルキル、及び
ｋ．Ｃ3-6シクロアルキル
からなる群から選択され；
前記フェニル（Ｃ1-4）アルキル、Ｃ6-10アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ1-4）アルキル又はＣ3-6シクロアルキルが、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ又はメチルアミノのうちの１つにより置換され；及び
Ｘ’は、水素、18フルオロメチル、18フルオロエチル又は18フルオロプロピル、125Ｉ、123Ｉ、131Ｉ、18Ｆ、76Ｂｒ、77Ｂｒ又はＳｎ（アルキル）3であり、
ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4のうちの１つがＮＲ6Ｒ7（ＣＨ2）p−であるか又はＲ1、Ｒ2及びＲ4のうちの１つがヒドロキシであることが条件となっている）
を有する、式ＩＩで表される化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２９】
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの１つ以上３つ以下のものがＮであり、その他のものは、許容される通りに−ＣＨ、−ＣＲ3又は−ＣＲ4であり；
Ｒ5及びＲ5’は独立して水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ1及びＲ2は、各ケースにおいて、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、シアノ、カルボキシ（Ｃ1-5）アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ハロ（Ｃ1-4）アルキル、ホルミル及びＮＲ6Ｒ7（ＣＨ2）p−（ここで、ｐは０〜５の整数であり、Ｒ6及びＲ7は独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は（ＣＨ2）dＸであり、ここでＸは水素であり、ｄは１〜４の整数である）からなる群から独立して選択され；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、シアノ、カルボキシ（Ｃ1-5）アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ハロ（Ｃ1-4）アルキル、ホルミル、ＮＲ6Ｒ7（ＣＨ2）p−（ここで、ｐは０〜５の整数であり、Ｒ6及びＲ7は独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は（ＣＨ2）dＸであり、ここでＸはハロゲンであり、ｄは１〜４の整数である）、18フルオロメチル、18フルオロエチル、18フルオロプロピル及びＳｎ（アルキル）3からなる群から選択され；
Ｒ4は、
ａ．Ｃ1-4アルキルチオ、
ｂ．Ｃ1-4アルキルスルホニル、
ｃ．ヒドロキシ、
ｄ．Ｃ1-4アルコキシ、
ｅ．ＮＲ6Ｒ7（ＣＨ2）p−、ここで、ｐが０〜５の整数であり、Ｒ6及びＲ7が独立して水素、Ｃ1-4アルキル又は（ＣＨ2）dＸであり、Ｘがハロゲンであり、ｄが１〜４の整数であり、
ｆ．フェニル（Ｃ1-4）アルキル、
ｇ．Ｃ6-10アリール、
ｈ．ヘテロアリール、
ｉ．複素環、
ｊ．複素環（Ｃ1-4）アルキル、及び
ｋ．Ｃ3-6シクロアルキル
からなる群から選択され；
ここで、前記フェニル（Ｃ1-4）アルキル、Ｃ6-10アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ1-4）アルキル又はＣ3-6シクロアルキルが、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ又はメチルアミノのうちの１つにより置換され；及び
Ｘ’は、水素、18フルオロメチル、18フルオロエチル又は18フルオロプロピル、125Ｉ、123Ｉ、131Ｉ、18Ｆ、76Ｂｒ、77Ｂｒ又はＳｎ（アルキル）3であり、
ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4のうちの１つがＮＲ6Ｒ7（ＣＨ2）p−であることが条件となっている、
請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ5が水素又はメチルであり；
Ｒ3が水素であり；及び
Ｒ1及びＲ2が水素又はＣ1-4アルキルである、
請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ1が水素であり；及び
Ｒ4がＮＲ6Ｒ7であり、ここで、Ｒ6及びＲ7が水素又はＣ1-4アルキルである、
請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｘ’が123Ｉである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｘ’が18フルオロメチル、18フルオロエチル又は18フルオロプロピルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ3が18フルオロメチル、18フルオロエチル、18フルオロプロピル、125Ｉ、123Ｉ、131Ｉ、18Ｆ、76Ｂｒ又は77Ｂｒである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３５】
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ又はＩＩＩで表される化合物を含む組成物であって、前記化合物が11Ｃ同位体を含有し、前記同位体が、天然の存在量より多い量で前記組成物中に存在し、前記11Ｃ同位体を含有する前記化合物がバックグラウンドレベルより高い比活性度を有する、前記組成物。
【請求項３６】
下記の一般的構造：
【化２７】
（式中、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの１つ以上３つ以下のものがＮであり、その他の−ＣＨであり；ｑが１〜１０の整数であり；Ｒ’及びＲ”が各々独立して水素又はＣ1-4アルキルであり、Ｘが放射性標識されたハロゲン又は−Ｃｈ部分である）
を有する式Ｉａで表される化合物。
【請求項３７】
Ｒ’及びＲ”のうちの１つが水素であり、もう一方がＣ1-4アルキルである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
下記の一般的な構造：
【化２８】
｛式中、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5のうちの１つ以上３つ以下のものがＮであり、その他のものは許容される通りに−ＣＨ、−ＣＲ2又は−ＣＲ3であり；
ｎが１〜６の整数であり；
Ｒ1は、
ａ．−（ＣＨ2）pＮＲ’Ｒ”、ここで、Ｒ’及びＲ”が独立して水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル又はハロ（Ｃ1-4）アルキルであり、ｐが０〜５の整数である、
ｂ．ヒドロキシ、
ｃ．Ｃ1-4アルコキシ
ｄ．ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル、
ｅ．ハロゲン、
ｆ．シアノ、
ｇ．水素、
ｈ．ニトロ、
ｉ．（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
ｊ．ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
ｋ．ホルミル、
ｌ．−ＮＨＣＯ（Ｃ1-4アルキル）、及び
ｍ．−ＯＣＯ（Ｃ1-4アルキル）
からなる群から選択され；
Ｒ3は、放射性ハロゲン、放射性ハロ（Ｃ1-4）アルキル又は−Ｓｎ（Ｃ1-4アルキル）3であり；及び
Ｒ2は、
ｉ’．式：
【化２９】
（式中、ｑは１〜１０の整数であり、Ｒx及びＲyは水素、ヒドロキシ又はＣ1-4アルキルであり：ｔは０、１、２、又は３であり；Ｚは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択され、各ケースにおいてＲ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33が水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される）；
ｉｉ．式中：
【化３０】
（式中、Ｙは、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ、及びハロゲン置換Ｃ6-10アリールからなる群から選択され；
Ｕは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ及びハロゲン置換Ｃ6-10アリールからなる群から選択され；及び
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40は各ケースにおいて、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される）；
ｉｉ’．式：
【化３１】
（式中、Ｒx及びＲyは水素、ヒドロキシ又はＣ1-4アルキルであり；ｔは０、１、２又は３であり；Ｙ、Ｕ、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40は以上で記述される通りである）；
ｉｉｉ．ＮＲ’Ｒ”、ここで、Ｒ’とＲ”のうちの少なくとも１つが（ＣＨ2）dＸであり、Ｘがハロゲン、好ましくはＦ又は18Ｆであり、ｄが１〜４の整数であり；Ｒ’とＲ”のうちのもう一方のものが、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロ（Ｃ1-4）アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択される；
ｉｖ．ＮＲ’Ｒ”−（Ｃ1-4）アルキル、ここで、Ｒ’とＲ”のうちの少なくとも１つが（ＣＨ2）dＸであり、Ｘがハロゲン、好ましくはＦ又は18Ｆであり、ｄが１〜４の整数であり；Ｒ’とＲ”のうちのもう一方のものが、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロ（Ｃ1-4）アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から選択される；
ｖ．ハロ（Ｃ1-4）アルキル；及び
ｖｉ．下記の構造：［ハロ（Ｃ1-4）アルキル−Ｏ−（Ｃ1-4）アルキル］−を有するエーテル（Ｒ−Ｏ−Ｒ）
からなる群から選択され；及び
Ｒ7及びＲ8は、各ケースにおいて、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される｝
を有する式ＩＩＩで表される化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項３９】
Ｒ3が、125Ｉ、123Ｉ、131Ｉ、18Ｆ、18Ｆ（Ｃ1-4アルキル）、76Ｂｒ、77Ｂｒ及び−Ｓｎ（Ｃ1-4アルキル）3からなる群から選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ1がヒドロキシ、−ＯＣＯ（Ｃ1-4アルキル）及び−（ＣＨ2）pＮＲ’Ｒ”からなる群から選択され、ここで、Ｒ’及びＲ”は独立して水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル又はハロ（Ｃ1-4）アルキルであり、ｐが０〜５の整数である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ1がヒドロキシ又は−（ＣＨ2）pＮＲ’Ｒ”であり、ここで、Ｒ’及びＲ”が独立して水素又はＣ1-4アルキルであり、ｐが０である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４２】
Ａ4がＮであり、Ａ1、Ａ2、Ａ3及びＡ5が各々Ｃである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ2が、
【化３２】
であり、式中、ｑは１〜４の整数であり；Ｚはハロゲン又はヒドロキシであり、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は各ケースにおいて、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｚがフルオロであり、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33が各ケースにおいて水素である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ2が、
【化３３】
であり、式中、
Ｙは、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ及びハロゲン置換Ｃ6-10アリールからなる群から選択され；
Ｕは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン置換ベンゾイルオキシ、ハロゲン置換フェニル（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン置換アリールオキシ、及びハロゲン置換Ｃ6-10アリールからなる群から選択され；及び
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40は、各ケースにおいて、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキルからなる群から独立して選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｕがヒドロキシである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｙがハロゲン又は水素である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39及びＲ40が各ケースにおいて水素である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４９】
下記の構造：
【化３４】
（式中、Ｙが水素及びＦからなる群から選択される）
の１つを有する、請求項３８に記載の化合物。
【請求項５０】
請求項１、３、２８及び３８のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項５１】
請求項１、３、２８及び３８のいずれか１項に記載の放射性標識化合物を含む、アミロイド沈着を画像化するための診断用組成物。
【請求項５２】
アミロイド沈着を画像化する方法であって、
ａ．哺乳動物に対して、検出可能な量の請求項５１に記載の診断組成物を導入する段階；
ｂ．標識化合物にアミロイド沈着と会合させるのに充分な時間を与える段階；
ｃ．単数又は複数のアミロイド沈着と会合された標識化合物を検出する段階
を含む前記方法。
【請求項５３】
アミロイド斑凝集を阻害するのに有効な量で請求項５０に記載の組成物を投与する段階を含む、哺乳動物の体内でアミロイド斑凝集を阻害する方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【公表番号】特表２００９−５３２３４９（Ｐ２００９−５３２３４９Ａ）
【公表日】平成２１年９月１０日（２００９．９．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０２９１２（Ｐ２００９−５０２９１２）
【出願日】平成１９年３月２６日（２００７．３．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００７４００
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２６７３３
【国際公開日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【出願人】（５００４２９１０３）ザ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ペンシルバニア (102)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年９月１０日（２００９．９．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月２６日（２００７．３．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００７４００
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２６７３３
【国際公開日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【出願人】（５００４２９１０３）ザ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ペンシルバニア (102)
【Ｆターム（参考）】
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