スニチニブ及びその塩の調製方法
式（I）（式中、XはCl又はイミダゾールである）の新規中間体を用いてのスニチニブ又はその塩の調製方法が、記載されている。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スニチニブ（sunitinib）及びその塩の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式：
【化１】
【０００３】
で表されるスニチニブ塩基（“スニチニブ”）は、スニチニブ塩、例えば下記式：
【化２】
【０００４】
で表されるスニチニブマレートのための中間体である。
【０００５】
スニチニブマレートは、Pfizerにより商品名Sutent（商標）として市販されている。それは種々のタイプの癌の処理のために使用される経口、多標的チロシンキナーゼインヒビターである。
スニチニブ及びその塩類、その調製方法、及びそれらの塩の使用は、アメリカ特許第6,573,293 B2号（“USZ93”）に開示されている。
【０００６】
US’293に開示されるスニチニブの調製は、５−ホルミル−２，４−1H−ピロール−３−カルボン酸のアミド化により行われ、５−ホルミル−２，４−1H−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）アミドが43％の収率で得られる。次に、得られるアミドがピロリジンの存在下で、エタノール中、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンにより縮合され、スニチニブが得られる。前記方法は、次のスキームに示され得る：
【０００７】
【化３】
【０００８】
US’293 におけるアミド化反応は、活性化されたカルボン酸誘導体に対して実施される。Journal of Organic Chemistry, 2003, 68, 6447によれば、この反応はまた、副産物の形成も導く。さらに、US’293に使用されるアミドカップリング試薬は、毒性で、危険で且つ高価な試薬である。
【０００９】
US 2006/0009510 (US '510)及びJournal of Organic Chemistry, 2003 , 68, 6447は、下記スキームに記載されるように、アセトニトリル及びVislmeier試薬の存在下で、N−[２−（ジエチルアミノ）エチル]−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボキサミドと５−フルオロ−２−オキシンドールとの反応による、74％の収率でのスニチニブの調製のための他の合成を開示する：
【００１０】
【化４】
【００１１】
アメリカ特許第7,119,209号はまた、下記スキームに記載されるように、アミドの現場調製のための第２段階に使用される、イミダゾール誘導体としてのピロール成分の第１の活性化による、スニチニブの調製のための他の方法も開示する：
【００１２】
【化５】
【００１３】
産業規模のために適切である、スニチニブ及びその塩の調製のための改良された方法についての必要性が当業界に存在する。
【発明の概要】
【００１４】
１つの態様においては、本発明は、下記式１：
【化６】
【００１５】
[式中、Xは、Cl又はイミダゾールのいずれかである]で表される５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボニル置換基を包含する。
【００１６】
もう１つの態様においては、本発明は、式１の化合物から、下記式：
【化７】
【００１７】
[式中、ｎは0又は１のいずれかであり、HAは二酸、好ましくはリンゴ酸である]で表されるスニチニブ及びその塩の調製を包含する。
【００１８】
もう１つの態様においては、本発明は、下記構造：
【化８】
【００１９】
で表される５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸（化合物４）と、塩素化剤又は１，１−カルボニルジイミダゾールのいずれかとを反応せしめることを含んで成る、式１の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−カルボニル置換基の調製方法を包含する。
【００２０】
もう１つの態様においては、本発明は、本発明の方法に従って、式１の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボニル置換基を調製し、そしてそれをスニチニブ及びその塩に転換することを含んで成る、スニチニブ及びその塩の調製方法を包含する。好ましくは、スニチニブ塩は、スニチニブマレートである。
【００２１】
もう１つの態様においては、本発明は、下記構造：
【化９】
【００２２】
を有するスニチニブの調製方法を包含し、ここで前記方法は、下記式１：
【化１０】
【００２３】
で表される化合物と、下記構造：
【化１１】
で表される式３の２−ジエチルアミノエチルアミンとを反応することを含んで成る。
【００２４】
さらにもう１つの態様においては、本発明は、本発明の方法に従ってスニチニブを調製し、そしてそれをスニチニブ塩に転換することを含んで成る、スニチニブ塩の調製方法を包含する。好ましくは、スニチニブ塩はスニチニブマレートである。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の結晶形１の粉末XRDパターンを示す。
【図２】図２は、式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の結晶形１のFTIRスペクトルを示す。
【００２６】
【図３】図３は、式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の結晶形２の粉末XRDパターンを示す。
【図４】図４は、式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の結晶形２のFTIRスペクトルを示す。
【００２７】
【図５】図５は、式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の結晶形３の粉末XRDパターンを示す。
【図６】図６は、式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の結晶形３のFTIRスペクトルを示す。
【００２８】
【図７】図７は、式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の結晶形４の粉末XRDパターンを示す。
【図８】図８は、式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の結晶形４のFTIRスペクトルを示す。
【００２９】
【図９】図９は、５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸のピロリジニウム塩のPXRDパターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
発明の特定の記載：
本発明は、スニチニブ及びその塩の調製方法を提供する。本発明の好ましい態様は、例えば下記構造：
【００３１】
【化１２】
【００３２】
[式中、XはCl又はイミダゾールのいずれかである]で表される新規中間体を通して、既知方法に比較して、高い収率を達成できる。式１の化合物の調製は、式４のカルボン酸を提供する縮合反応まず行い、そして次に、それを塩素化するか、又はそれと１，１−カルボニルジイミダゾールとを反応せしめ、式１の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボニル置換基を得ることにより実施される。
【００３３】
次に、得られる式１の化合物が式３の２−ジエチルアミノエチルアミンと反応せしめられる。好ましくは、スニチニブは、XがClである場合、約80％又はそれ以上、好ましくは少なくとも82％の収率で、及び少なくとも99.5％の純度で生成される。好ましくはスニチニブは、Xがイミダゾールである場合、約90％又はそれ以上、好ましくは少なくとも93％の収率で、及び/又は少なくとも98％の純度で生成される。
【００３４】
しかしながら、塩素化は、縮合反応の前、次のスキームに記載のようにして行われる：
【化１３】
【００３５】
約48％の出発PCAが未反応のまま残る。例12を参照のこと。さらに、前記方法がさらに、PCA及びその塩素化された誘導体を含む混合物に対してアミド化反応を実施することにより続けられる場合、式５の化合物が非常に低い収率（３％）で形成される。例12を参照のこと。
【００３６】
XがClである場合、式１の化合物は、式1aと呼ばれる、５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボニル塩化物を言及する。５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボニル塩化物は、1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 298 K): 513.84 (s, IH), 11.03 (s, IH), 7.78 ( dd, J 9.4,2.5 Hz, IH), 7.69 (s, IH), 6.90 (ddd, J 9.4,8.5,2.5, IH), 6.83 (dd, J 8.5,4.6. IH), 2.51 (s, 3H), 2.48 (s, 3H); 13C-NMR (DMSO-d6, 100.6 MHz, 298 K):δ170.0, 166.6, 158.7, 141.3, 135.2, 133.8, 127.4, 126.5, 125.1, 116.1, 114.7, 113.1; FTIR: 3168, 3043, 1739, 1676, 1570, 1480,1421,1329, 1195, 1151, 1037, 821, 800; MS: m/z 301（（M＋H）＋に対応する）、及びそれらの組合せから成る群から選択されたデータにより特徴づけられ得る。
【００３７】
Xがイミダゾールである場合、式１の化合物は、式1bと呼ばれる、５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−（カルボニル−１−イミダゾール）を言及する。５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−（カルボニル−１−イミダゾール）は、1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 298 K):δ13.99 (s, IH), 11.03 (s, IH), 8.18 (s, IH), 7.78 dd, J 9.3,2.5 Hz, IH), 7.75 (s, IH), 7.64 (m, IH), 7.13 (bs, IH), 6.96 (td, J 9.0,2.5 Hz, IH), 6.85 (dd, J 8.4,4.5 Hz, IH), 2.31 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); 13C-NMR (DMSO-d6, 100.6 MHz, 298 K): δ170.0, 162.8, 158.8, 127.1, 117.7, 113.7, 110.8, 107.0, 13.8, 10.9; FTIR: 3106, 3047, 2829, 1658, 1570, 1478,1416,1334, 1200, 1153, 867, 803（ GC/MS: m/z 350で、イオンは２つの主断片化m/z 283及び m/z 68を有する）及びそれらの組合せから成る群から選択されたデータにより特徴づけられ得る。
【００３８】
式１の化合物は、下記構造：
【化１４】
【００３９】
[式中、ｎは０又は１のいずれかであり、HAは二酸、好ましくはリンゴ酸である]を有するスニチニブ及びその塩を調製するために使用され得る。
ｎが0である場合、上記式は、スニチニブ塩基（“スニチニブ”）に対応する。ｎが１である場合、上記式はスニチニブ塩、好ましくはスニチニブマレートに対応する。
最初に、前記方法は式１の調製を含んで成る。前記方法は、次のスキームにより示され得る：
【００４０】
【化１５】
【００４１】
ここで、カルボン酸成分が塩素化剤又は１，１−カルボニルジイミダゾール（“CDI”）と反応する。前記方法は、式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸と、塩素化剤又は１，１−カルボニルジイミダゾールのいずれかとを反応することを含んで成る。好ましくは、塩素化剤は、塩化チオニル又は塩化オキサリル、より好ましくは塩化チオニルである。
【００４２】
１つの態様においては、式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸は、下記式：
【００４３】
【化１６】
【００４４】
で表される５−ホルミル−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸（PCA）、及び下記式：
【００４５】
【化１７】
【００４６】
で表される５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（FDI）を、ピロリジンの存在下で反応せしめ、そして約25℃〜約70℃の温度でpHを酸性pHに調節し、懸濁液を得ることを含んで成る方法により調製される。
【００４７】
好ましくは、前記反応は、５−ホルミル−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸（PCA）、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（FDI）及び溶媒を組合し、混合物を得ることを含んで成る。好ましくは、この混合物は、ピロリジン及び第２量の溶媒と共に組み合わされ、懸濁液が得られる。
【００４８】
好ましくは、溶媒は、エタノール、メタノール及びそれらの混合物から成る群から選択される。
好ましくは、懸濁液は、約５〜約20分間、より好ましくは約10〜約15分間、撹拌され、溶液が得られる。
【００４９】
さらに、次に前記溶液は、加熱され、反応が促進され得る。好ましくは、加熱は約40℃〜約70℃、より好ましくは約45℃〜約55℃、最も好ましくは約50℃の温度で行われる。
【００５０】
好ましくは、加熱は約0.3〜約16時間、より好ましくは約２〜約６時間、行われ；好ましくは５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸のピロリジニウム塩が形成し、そして沈殿する。
【００５１】
任意には、５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の沈殿されたピロリジニウム塩が回収され得る。
【００５２】
５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸のピロリジニウム塩の回収は、前記懸濁液を冷却し、そして濾過し、沈殿物を洗浄し、そして乾燥することにより実施され得る。好ましくは、冷却は、約30℃〜約15℃、より好ましくは約25℃〜約20℃、最も好ましくは約25℃の温度で行われる。好ましくは、洗浄はメタノールにより行われる。
【００５３】
前記５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の回収されたピロリジニウム塩は、結晶性であり得る。好ましくは、それは、5.1, 10.2, 11.5, 13.7, 15.4, 19.5, 21.7, 22.1, 25.5 and 28.0°2θ±0.2°でピークを有するPXRDパターン、及び図９に示されるようなPXRDパターンにより特徴づけられ得る。
【００５４】
前記５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の回収されたピロリジニウム塩は次に、式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸に、約25℃〜約70℃、好ましくは約40℃〜約60℃の温度でpHを酸性pHに調節することにより転換され、懸濁液が得られる。
【００５５】
好ましい方法は、溶媒、好ましくは水に、５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸のピロリジニウム塩を懸濁し、そして前記懸濁液を、pHの調節の前、上記温度に加熱することを含んで成る。
【００５６】
より好ましくは、pHの調節は、約45℃〜約50℃の温度で行われる。最も好ましくは、pHの調節は、約50℃の温度で行われる。
典型的には、pHの調節は、鉱酸の添加により提供される。好ましくは、鉱酸はHClである。pHの調節は、酸性pHを提供し、好ましくはpHは、約0〜約5.0、より好ましくは約1.0〜約3.0である。
【００５７】
好ましくは、上記温度でのpHの調節は、懸濁液を提供し、この懸濁液から、式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸が、増強された濾過能力のために容易に回収される。
【００５８】
回収された式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸は、洗浄され、そして乾燥される。洗浄は、溶媒及び水により行われる。好ましくは、回収段階における洗浄はまず、溶媒、及び次に水により行われる。好ましくは、回収段階における溶媒はエタノール又はメタノールのいずれかである。好ましくは、乾燥は、約60℃〜約80℃の温度で行われる。好ましくは、乾燥は、約16時間、行われる。
【００５９】
好ましい態様においては、得られる式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸は結晶性である。式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の４種の結晶が本明細書に報告されている。
【００６０】
式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の第１の結晶形は、約5.0, 7.0, 7.6, 10.0, 10.7, 13.7, 15.0, 19.6, 22.7, 24.1, 25.5, 27.1及び30.2°θ±0.2°でピークを有するPXRDパターン、及び図１に示されるようなPXRDパターンから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる。
【００６１】
式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の第１の結晶形はさらに、図２に示されるようにFTIRスペクトルにより特徴づけられ得る。
【００６２】
式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の第２の結晶形は、約5.0, 6.9, 7.5, 8.1, 9.9, 13.6, 14.9, 19.5 及び27.1°θ±0.2°でピークを有するPXRDパターン、及び図３に示されるようなPXRDパターンから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる。
【００６３】
式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の第２の結晶形はさらに、図４に示されるようにFTIRスペクトルにより特徴づけられ得る。
【００６４】
式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の第３の結晶形は、約4.8, 6.9, 7.4, 9.8, 10.6, 13.6, 14.8及び 27.1°θ±0.2°でピークを有するPXRDパターン、及び図５に示されるようなPXRDパターンから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる。
【００６５】
式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の第３の結晶形はさらに、図６に示されるようにFTIRスペクトルにより特徴づけられ得る。
【００６６】
式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の第４の結晶形は、約5.0, 7.0, 7.6, 8.1, 9.9, 13.0, 13.7, 14.9, 20.0, 24.1, 25.5, 27.1 及び30.2°θ±0.2°でピークを有するPXRDパターン、及び図７に示されるようなPXRDパターンから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる。
【００６７】
式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の第４の結晶形はさらに、図８に示されるようにFTIRスペクトルにより特徴づけられ得る。
【００６８】
式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の上記結晶形は、式１の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボニル置換基を調製するために使用され得る。
【００６９】
前に記載されたように、前記方法は、式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸と、塩素化剤又は１，１−カルボニルジイミダゾール（“CDI”）とを反応せしめることを含んで成る。
【００７０】
XがClである場合、式１の化合物は、式1aと称する５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボニル塩化物を言及する。
【００７１】
Xがイミダゾールである場合、式１の化合物は、式1bと称する５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−（カルボニル−１−イミダゾール）を言及する。
【００７２】
式1aと称する５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボニル塩化物が調製される場合、好ましい方法は、式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸と、塩化チオニルとを、触媒の存在又は不在下で反応せしめることを含んで成る。好ましくは、触媒はDMFである。
【００７３】
好ましくは、式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸：塩化チオニルのモル比が、それぞれ約１：1.3〜約１：1.8、より好ましくは約1:1.4である。
【００７４】
好ましくは、式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸：DMFのモル比が、それぞれ約１：0.1〜約１：0.3、より好ましくは約1:0.2である。
【００７５】
５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−（カルボニル−１−イミダゾール）（式1bと称する）が調製される場合、好ましい方法は、式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸とCDIとを反応せしめることを含んで成る。
【００７６】
典型的には、両反応は溶媒の存在下で行われる。好ましくは、塩化チオニルとの反応は、芳香族炭化水素、環状エーテル及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒の存在下で行われる。
【００７７】
好ましくは芳香族炭化水素は、C6-C9芳香族炭化水素であり、より好ましくは、クロロベンゼン及びトルエンから成る群から選択され、最も好ましくはトルエンである。好ましくは、環状エーテルは、C4-C5環状エーテル、より好ましくはテトラヒドロフラン又はメチル−テトラヒドロフランである。
【００７８】
好ましくは、CDIとの反応は、極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる。好ましくは、極性非プロトン性溶媒は、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドジオキサン及びテトラヒドロフランから成る群、より好ましくは１−メチル−２−ピロリドンから選択される。
【００７９】
典型的には、上記反応は、式1の化合物の形成を可能にするのに十分な時間、所定の温度で維持される。好ましくは、反応は、撹拌下で維持される。好ましくは、反応は、ほぼ室温〜ほぼ還流の温度で維持される。好ましくは、塩化チオニルとの反応は、約40℃〜約80℃、より好ましくは約65℃〜約75℃、最も好ましくは約70℃の温度で行われる。好ましくは、CDIとの反応は、ほぼ室温、より好ましくは約20℃〜約25℃で行われる。
【００８０】
上記反応は好ましくは、約４時間〜ほぼ一晩、維持される。好ましくは、塩化チオニルとの反応は、約３〜約５時間、より好ましくは約４時間、維持される。好ましくは、CDIとの反応は、一晩、約12〜約24時間、又は約15〜約18時間、維持される。
【００８１】
上記反応は、式１の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボニル置換基を含んで成る懸濁液をもたらす。
【００８２】
次に、沈殿された式１の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボニル置換基が回収され得る。回収は例えば、加熱された懸濁液を冷却し、それを濾過し、洗浄し、そして真空下で乾燥することにより行われ得る。好ましくは、乾燥は、約50℃〜約60℃の温度で、好ましくは約10〜約18時間、行われる。
【００８３】
好ましくは、塩化チオニルとの反応においては、回収方法は、ほぼ室温への冷却を包含する。好ましくは、冷却は、約１〜約３時間、より好ましくは約２時間、行われる。
【００８４】
得られる式１の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボニル置換基は好ましくは、高い収率で回収される。例えば、XがClで有る場合、得られる式1aの５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボニル塩化物は好ましくは、少なくとも97.8％の収率で回収される。Xがイミダゾールである場合、得られる式1bの５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−（カルボニル−１−イミダゾール）は、少なくとも95％の収率で回収される。
【００８５】
式１の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボニル置換基は、下記に示されるように、スニチニブ及びその塩に転換され得る。
【００８６】
１つの態様においては、下記構造：
【化１８】
【００８７】
を有するスニチニブへの転換は、下記式：
【化１９】
【００８８】
[式中、XはCl又はイミダゾールである]を有する式１の化合物と、下記構造：
【化２０】
【００８９】
を有する式３の２−ジエチルアミノエチルアミンとを反応せしめることを含んで成る。典型的には、この反応は、溶媒の存在下で生じる。
【００９０】
Xがイミダゾールである場合、反応は好ましくは、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドジオキサン及びテトラヒドロフランから成る群から選択され、より好ましくはテトラヒドロフランである。
【００９１】
XがClである場合、反応は好ましくは、トルエン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド及び１−メチル−２−ピロリドンから成る群から選択された溶媒の存在下で行われる。より好ましくは、溶媒として２−メチルテトラヒドロフランの存在下で行われる。
【００９２】
Xがイミダゾールである場合、反応は、式３のジエチルレンジアミン及び溶媒を含んで成る溶液を組合し、そしてこの溶液と、式1bと称する５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−（カルボニル−１−イミダゾール）とを反応することを含んで成る。
【００９３】
典型的には、過剰の塩化チオニルが、式３のジエチレンジアミンとの反応の前、蒸留により除去され得る。
好ましくは、蒸留は、約40℃〜約60℃、より好ましくは約50℃の温度で行われる。好ましくは、蒸留は真空下で行われる。
【００９４】
典型的には、両反応は、スニチニブの形成を可能にするために撹拌下で維持される。好ましくは、反応は、約１〜約24時間、より好ましくは約１〜約５時間、維持される。好ましくは、反応は、ほぼ室温〜約70℃の温度で維持される。
【００９５】
好ましくは、XはClである場合、反応は、約25℃〜約80℃、より好ましくは約40℃の温度で行われる。
好ましくは、Xがイミダゾールである場合、反応は約18〜約24時間、行われる。好ましくは、反応は、約40℃〜約80℃、より好ましくは約70℃の温度で行われる。
【００９６】
次に、得られるスニチニブは回収され得る。スニチニブの回収法方法は、反応混合物に水を添加し、スニチニブを沈殿し、沈殿されたスニチニブを濾過し、洗浄し、そして乾燥することを含んで成る。
好ましくは、XがClである場合、回収はさらに、濾過の前、得られる懸濁液を濃縮し、新規懸濁液を供給することを含んで成る。
【００９７】
好ましくは、濃縮は、いくらかの溶媒を、約40℃〜約60℃、より好ましくは50℃で蒸発することにより行われる。好ましくは、蒸発は真空下で行われる。
収率を高めるために、得られる新規懸濁液は好ましくは約１〜約３時間、より好ましくは約２時間、撹拌される。
【００９８】
好ましくは、乾燥は約50〜約80℃、より好ましくは約50℃〜約60℃の温度で行われる。好ましくは、乾燥は約４〜約一晩、より好ましくは約10〜約16時間、行われる。
好ましくは、XがClである場合、乾燥は、約70℃〜約80℃、より好ましくは約80℃の温度で行われる。好ましくは、乾燥は、約10〜約16時間、行われる。
好ましくは、Xがイミダゾールである場合、乾燥は、約40℃〜約65℃、より好ましくは約60℃の温度で行われる。好ましくは、乾燥は約１〜約４時間、行われる。
【００９９】
典型的には、次に回収されたスニチニブは、スニチニブ塩、好ましくはスニチニブマレートに転換され得る。転換は、スニチニブ塩基と酸、好ましくはリンゴ酸とを反応することにより行われる。酸がリンゴ酸である場合、転換は例えば、引用により本命明細書に組み込まれるアメリカ公開番号2003/0069298号に開示される方法に従って、行われ得る。
【０１００】
任意には、スニチニブは、転換の前、スニチニブ塩に精製され得る。好ましくは、精製は、スニチニブを酸性化し、スニチニブ塩を得、そして次に、塩と塩基との反応により、それをスニチニブに転換することを含んで成る。
【０１０１】
前記方法は、水と酸との混合物にスニチニブを溶解し、スニチニブ塩を得ることを含んで成る。好ましくは、酸は無機酸、より好ましくは塩酸である。次に、前記溶液は、ケトン、好ましくはメチル−イソブチルケトン又は２−メチルTHFのいずれかにより抽出され、二相システムが提供される。典型的には、相が分離され、そして塩基がスニチニブを供給する水性相に添加される。好ましくは、反応が２−メチルTHFにおいて行われる場合、抽出は２−メチルTHFにより行われる。
【０１０２】
好ましくは、塩基は水性アンモニウムである。好ましくは、水性相は約８〜約９のpH、より好ましくは約8.5のpHに塩基性化され、結晶形でスニチニブの沈殿物を含んで成る懸濁液が得られる。
【０１０３】
次に、結晶性スニチニブが回収され得る。回収方法は、沈殿されたスニチニブを濾過し、洗浄し、そして乾燥することを含んで成る。好ましくは、乾燥は、約70℃〜約80℃の温度で行われる。好ましくは、乾燥は、約10〜約16時間、行われる。
【実施例】
【０１０４】
PXRD：
XRD回折を、X−線粉末回折器上で行った：PanAlytical X'pert Pro粉末回折器、Cukα放射線、λ＝1.541874Å、X’Celerator検出器活性長さ（２θ）＝2.122mm、実験温度22〜25℃、ゼロバックグラウンドサンプル−ホルダー。分析の前、サンプルを、微粉末を得るために、乳鉢及び乳棒により軽く粉砕した。粉砕されたサンプルを、サンプルホルダーのキャビティー中に調節し、そしてサンプルの表面をカバーガラススライドにより平滑にした。
【０１０５】
FTIR：
FTIRスペクトルを、分光計Nicolet Nexusにより集めた。ATR技法を、次の設定により測定のために使用した。
範囲：4000−550cm-1
サンプル走査の数：64
解像度：4.000
アポダイゼーション：Happ-Genzel
サンプル獲得：8.0
最終フォーマット：吸光度
【０１０６】
空のATR結晶を、サンプルと同じ条件下でバックグラウンドとして測定した。次に、得られる記録は、サンプルのスペクトルから自動的に差し引かれた。
【０１０７】
例１：５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボニル塩化物を通してのスニチニブの調製：
US7125905号に記載のようにして得られた５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸31.2gを、310gのトルエン、15gの塩化チオニル及び1gのジメチルホルムアミドと共に、1Lのフラスコにおいて撹拌下で４時間、還流した。
撹拌された懸濁液を室温で２時間、冷却し、そして濾過し；ケークを50gのトルエンにより洗浄し、そして50℃で真空下で一晩、乾燥した。
【０１０８】
収量は、NMR及びMSによれば、予測される構造に対応する化合物32.4g（97.8％）であった。
20gのジエチレンジアミンを、1Lのフラスコにおいて、300gのテトラヒドロフランに溶解し；約200gの溶媒を50℃で真空下で蒸留した。
【０１０９】
上記のようにして調製された５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボニル塩化物20gを、撹拌下で添加し、そして得られた溶液を、さらなる加熱を伴わないで、１時間、放置し、反応せしめた。300gの水を添加し、そして懸濁液を50℃で真空下で蒸発し、ほとんどの有機溶媒を排除した。室温での２時間の撹拌の後、その懸濁液を濾過し、100gの水により洗浄し、そして50℃で真空下で一晩、乾燥し、23.5gの粗スニチニブを得た。
【０１１０】
精製：
粗材料を560gの水に溶解し、そして190gの1Mの塩酸に溶解し、200gのメチル−イソブチルケトンにより抽出した。
透明化された水性相を、pH8.5にするために濃水性アンモニアにより、撹拌下で塩基性にし、そして2時間後、その懸濁液を濾過し、そして結晶を100gの水により洗浄した。
生成物を50℃で真空下で一晩撹拌し、20.5g（82％の収率、HPLCによれば、99.6％の純度）のスニチニブを得た。
【０１１１】
例２：５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−（カルボニル−１−イミダゾール）を通してスニチニブの調製：
US7125905号に記載のようにして得られた５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸4.6gを、0.1Lのフラスコにおいて、46gの１−メチル−ピロリドン及び3gの１，1’−カルボニルジイミダゾール（CDI）と共に４時間、撹拌し、この後、0.7gのCDIを添加し、そして反応を一晩、撹拌下で放置した。
【０１１２】
46gの水を撹拌下で添加し、そして１時間後、懸濁液を濾過し、そしてケークを水により洗浄した。
生成物を60℃で真空下で乾燥し、5.1g（95％の収率）を得；NMR及びMSは予測される構造を確証した。
【０１１３】
上記のようにして調製された５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−（カルボニル−１−イミダゾール）1gを、10gの１−メチル−２−ピロリドン及び0.5gのジエチレンジアミンに撹拌下で添加し、そしてその混合物を70℃で１日間、反応せしめた。
10gの水を添加し、そして室温での２時間後、懸濁液を濾過し、ケークを水により洗浄し、そして60℃で真空下で４時間、一定重量に乾燥した。
1.06gの粗生成物（93％の収率、HPLCによれば、98％の純度）を得た。
【０１１４】
例３：スニチニブマレートへのスニチニブの転換（例１によれば、アメリカ出願番号2003/0069298号の調製A）：
N−[２−（ジエチルアミノ）エチル]−５−[（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−3H−インドール−３−イリデン）メチル]−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボキサミドのL−リンゴ酸塩の無水結晶形Iの調製。
【０１１５】
調製A：
N−[２−（ジエチルアミノ）エチル]−５−[（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−3H−インドール−３−イリデン）メチル]−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボキサミド（130mg、0.326mモル）を、20mlのメタノールに添加し、そしてその混合物を撹拌した。リンゴ酸（47.2mg、0.352mモル）を添加し、すべての固形物の急速な溶解をもたらした。メタノールを減圧下で除去し、不良な結晶性のオレンジ色固形物を生成した。アセトニトリル（5ml）を添加し、そしてそのスラリーを撹拌し、そして約10分間、加熱した。撹拌を続け、そしてスラリーを室温に冷却した。結晶を濾過し、そして乾燥し、149mgの固形物（86％の収率）をもたらした。
【０１１６】
例４：式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の結晶形１の調製：
窒素雰囲気下での反応器に、450gのPCA（1.0当量）、447.6gのFDI(1.1当量)及び9Lの無水エタノールを充填し、そして室温で激しく撹拌した。次に、229.95gのピロリジン（1.2当量）及び447mlのエタノールを添加し、そしてその懸濁液を溶解まで10〜15分間、撹拌した。
【０１１７】
次に、前記混合物を50℃に加熱し、そして室温で８時間、撹拌した（生成物の沈殿は、過熱の間、生じる）。次に、その混合物を1860gの塩酸（２モル/l）により中和し、そしてその懸濁液を50℃で２時間、維持した。
【０１１８】
この段階の後、混合物を室温に２時間、冷却し、そして次に、固形物をグーチP3上で濾過し、そして2.7Lのエタノールにより洗浄した。濾過された生成物を13.5Lの水により洗浄し、それを真空下で80℃で一晩、乾燥し、96.1％の合計収率を伴って、５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸誘導体777gを得た。
【０１１９】
例５：式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の結晶形２の調製：
窒素雰囲気下での反応器に、277gのPCA（1.0当量）、275.5gのFDI(1.1当量)及び5.54Lの無水エタノールを充填し、そしてその温度で激しく撹拌した。次に、141.54gのピロリジン（1.2当量）及び275mlのエタノールを添加し、そしてその懸濁液を溶解まで10〜15分間、撹拌した。
【０１２０】
次に、前記混合物を50℃に加熱し、そして室温で８時間、撹拌した（生成物の沈殿は、過熱の間、生じる）。
その混合物を1144gの塩酸（２モル/l）により中和し、そしてその懸濁液を50℃で２時間、維持した。
【０１２１】
この段階の後、混合物を室温に２時間、冷却し、そして次に、固形物をグーチP3上で濾過し、そして1.66Lのエタノールにより洗浄した。濾過された生成物を8.3Lの水により洗浄した。それを真空下で80℃で一晩、乾燥し、90.0％の合計収率を伴って、５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸誘導体448gを得た。
【０１２２】
例６：式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の結晶形３の調製：
窒素雰囲気下での反応器に、23gのPCA（1.0当量）、26.3gのFDI(1.265当量)及び633mLの無水エタノールを充填し、そして室温で激しく撹拌した。次に、26gのピロリジン（３当量）を添加し、そしてその懸濁液を溶解まで10〜15分間、撹拌した。
次に、前記混合物を加熱還流し、そしてこの温度で６時間、撹拌した（生成物の沈殿は、過熱の間、生じる）。
【０１２３】
次に、混合物を室温に冷却し、そして固形物をグーチP3上で濾過し、そして100mlのエタノールにより洗浄した。得られる生成物を、反応器中に再び充填し、そしてそれを、アセトン/水40/60の混合物200m中に懸濁し、そして17.3gのHCl（37％）を添加した。懸濁液を25℃で２時間、撹拌し、そして次に、グーチP3上で濾過し、固形物を200mlの水により洗浄した。それを60℃で真空下で一晩、乾燥し、32.6gの５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸誘導体を得た。
【０１２４】
例７：式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の結晶形４の調製：
窒素雰囲気下での反応器に、20gのPCA（1.0当量）、19.9gのFDI(1.1当量)及び400mLの無水エタノールを充填し、そして室温で激しく撹拌した。次に、11.9mlのピロリジン（1.2当量）を添加し、そしてその懸濁液を溶解まで10〜15分間、撹拌した。
次に、前記混合物を50℃に加熱し、そしてその温度で６時間、撹拌した（生成物の沈殿は、過熱の間、生じる）。
【０１２５】
次に、温度を50℃で維持し、そして68mlのHCl（2モル/l）をゆっくり添加し、pH1.5−3.0にした。懸濁液を50℃で２時間、撹拌し、そして次に、グーチP3上で濾過し、固形物を２ｘ50mlのエタノールにより洗浄した。それを60℃で真空下で一晩、乾燥し、フィルター中に再び充填し、そして３ｘ150mlの水により洗浄した。
【０１２６】
オレンジ色の固形物を真空下で60℃で16時間、オーブンにおいて乾燥し、27gの５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸誘導体を得た。
【０１２７】
例８：メタノール中、式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の調製：
窒素雰囲気下での反応器に、5gの５−ホルミル−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸（PCA）（1.0当量）、4.97gの５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（FDI）（1.1当量）及び75mlのメタノールを充填し、そして室温で激しく撹拌した。次に、2.97mlのピロリジン（1.2当量）を添加し、そしてその懸濁液を溶解まで10〜15分間、撹拌した。
【０１２８】
次に、前記混合物を50℃に加熱し、そしてこの温度で２〜３時間、撹拌した（生成物の沈殿は、過熱の間、生じる）。
次に、温度を50℃で維持し、そして20mlの２MのHClをゆっくり添加し、pH1.5−3.0にした。懸濁液を50℃で１時間、撹拌し、そして次に、グーチP3上で濾過し、固形物を２ｘ12.5mlのメタノール及び３ｘ50mlの水により洗浄した。
得られる生成物を真空下で60℃で一晩、乾燥し、8.4gのスニチニブカルボン酸誘導体を得た。
【０１２９】
例９：スニチニブカルボン酸誘導体を通してのスニチニブの調製：
500mlの反応器において、15.0gのスニチニブカルボン酸誘導体（化合物４）を、300mlのトルエン（20/1.0v/wの比率での出発材料）中に、室温での激しい撹拌下で懸濁した。0.755gのジメチルホルムアミド（0.2/1.0w/wの比率）を、前記混合物に添加した。
温度を70℃で設定し、そしてこの温度で、5.1gの塩化チオニル（1.4/1.0w/wの比率）を60分間で滴下した。反応を、撹拌下で７時間、70℃で維持した。
【０１３０】
次に、140mlの溶媒を蒸留し、過剰の塩化チオニルを懸濁液から除去し、そして反応物をグーチP3上で濾過し、3v/wのトルエンにより洗浄した。湿った固形物（スニチニブアシル塩化物誘導体）を反応器中に再充填し、そして300mlのメチル−テトラヒドロフランを充填し、そして撹拌した。次に、反応混合物を70℃に加熱し、そして6.35gの２−ジエチルアミノ−エチルアミン（1.1/1.0w/wの比率の出発材料）を70℃で５分間で滴下した。１時間後、反応を完結し、そしてpH2まで、150mlの水及びHCl（2N）を懸濁液に添加した。
【０１３１】
前記混合物を、デカライトパッドを用いて濾過し、透明な相を得た。２相を50℃で分離し、そして有機層を捨てた。水性層を300mlのメチル−テトラヒドロフランにより、撹拌下で50℃でもう１度、洗浄した。２相を再び分離し、そして有機相を捨てた。次に、水性相を、50℃で5％アンモニア溶液によりpH8.5に塩基性化した。１時間の撹拌の後、懸濁液をグーチP3上で濾過し、そして湿った固形物を、60℃で真空下で一晩、乾燥した。
15.9gのスニチニブ塩基を、HPLCによればNLT99.5％の純度で得た。
【０１３２】
例10：５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の調製：
窒素雰囲気下での反応器に、10gの５−ホルミル−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸（PCA）（1.0当量）、9.94gの５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（FDI）（1.1当量）及び150mlのメタノールを充填し、そして室温で激しく撹拌した。次に、5.94mlのピロリジン（1.2当量）を添加し、そしてその懸濁液を溶解まで10〜15分間、撹拌した。次に、前記混合物を50℃に加熱し、そしてこの温度で２〜３時間、撹拌した（生成物の沈殿は、過熱の間、生じる）。
【０１３３】
このようにして得られた５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸のピロリジニウム塩を25℃に冷却し、グーチP3上で濾過し、そして50mlのメタノールにより洗浄した。次に、湿った固形物（24g）を反応器中に再び充填し、そして150mlの水中に懸濁し、そしてその混合物を50℃に加熱した。
【０１３４】
次に、温度を50℃で維持し、そして23mlの２MのHClをゆっくり添加し、pH1.5−3.0にした。懸濁液を50℃で１時間、撹拌し、そして次に、グーチP3上で濾過し、固形物を2ｘ50mlの水により洗浄した。
【０１３５】
得られる生成物を真空下で75℃で一晩、乾燥し、15.5gの５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸を得た。
【０１３６】
例11：スニチニブカルボン酸誘導体を通してのスニチニブの調製：
500mlの反応器において、15.0gのスニチニブカルボン酸誘導体（化合物４）を、300mlのトルエン（20/1.0v/wの比率での出発材料）中に、室温での激しい撹拌下で懸濁した。0.755gのジメチルホルムアミド（0.2/1.0のモル比のSM）を、前記混合物に添加した。
温度を70℃で設定し、そしてこの温度で、5.1gの塩化チオニル（1.4/1.0のモル比のSM）を60分間で滴下した。反応を、撹拌下で７時間、70℃で維持した。
【０１３７】
次に、140mlの溶媒を蒸留し、過剰の塩化チオニルを懸濁液から除去し、そして反応物をグーチP3上で濾過し、3v/wのトルエンにより洗浄した。湿った固形物（スニチニブアシル塩化物誘導体）を反応器中に再充填し、そして225mlのメチル−テトラヒドロフランを、撹拌下で充填した。次に、反応混合物を40℃に加熱し、そして6.35gの２−ジエチルアミノ−エチルアミン（1.1/1.0w/wの比率の出発材料）を４０℃で５分間で滴下した。１時間後、反応を完結し、そしてpH2まで、225mlの水及びHCl（2N）を懸濁液に添加した。
【０１３８】
前記混合物を、デカライトパッドを用いて濾過し、透明な相を得た。２相を40℃で分離し、そして有機層を捨てた。水性層を225mlのメチル−テトラヒドロフランにより、撹拌下で40℃でもう１度、洗浄した。２相を再び分離し、そして有機相を捨てた。
次に、水性相を、40℃で5％アンモニア溶液によりpH8.5に塩基性化した。１時間の撹拌の後、懸濁液をグーチP3上で濾過し、そして湿った固形物を、80℃で真空下で一晩、乾燥した。
16.5gのスニチニブ塩基（83％の収率）を、HPLCによればNLT99.5％の純度で得た。
【０１３９】
比較例12：塩化チオニルによるピロールカルボン酸の失敗した塩素化：
100mlの反応器において、5.0gのPCAを、75mlのトルエン中に、室温で激しい撹拌下で懸濁した。15mlのトルエンを、真空下で50℃で蒸留し、50mlの最終体積に達した（重量SMに基づいて10体積）。
【０１４０】
50℃で、0.44gのジメチルホルムアミド（0.2/1.0のモル比のSM）及び5gの塩化チオニル（1.4/1.0のモル比のSM）を、前記混合物に添加した。
反応を50℃で３時間、撹拌下で維持した。HPLC調節は、２時間後、まだ48％の未反応ピロールが存続し、そして調節に関する変化が行われなかったことを示す。反応は、多くのタールの存在により、非常に暗く見える。
【０１４１】
次に、15mlの溶媒を蒸留し、過剰の塩化チオニルを懸濁液から除去し、そして次に、他の15mlの溶媒を添加し、75mlの出発トルエンに達した。
50℃で維持しながら、N, N’−ジエチルアミノエチルアミン（1.1/1.0w/wの比率の出発材料）を、5分間で滴下した。１時間後、反応は完結し、そして50mlの水及び2NのHClを、pH2まで、懸濁液に添加した。
【０１４２】
沈殿物を濾過し、そして２相を分離し、水性相を、2MのNaOHによりpH9.0に塩基性化し、そして70mlのジクロロメタンにより抽出した。困難な分離が観察され、抽出が200mlの水及び500mlのジクロロメタンにより行われた。
【０１４３】
水性相を、他の500mlのジクロロメタンにより、もう１度抽出した。次に、有機相を蒸発し、そして残渣をヘキサン/エチルエーテルの３：１混合物と共に粉砕した。
得られる固形物をグーチP3上で濾過し、そして真空下で35℃でオーブンにおいて乾燥し、0.25gの所望する生成物を得る（３％収率、80％純度）。
【０１４４】
例13：塩素化：
100mlの反応器において、6.0gのスニチニブカルボン酸誘導体を、室温で激しい撹拌下で60mlのトルエン中に懸濁した。30mlのトルエンを、真空下で50℃で蒸留し、60mlの最終体積に達した（重量SMに基づいて10体積）
【０１４５】
70℃で、1.24mlのジメチルホルムアミド（0.8/1.0のモル比のSM）及び9.72mlの塩化チオニル（6.5/1.0のモル比のSM）を、前記混合物に添加した。反応を70℃で８時間、撹拌下で維持し、次にそれを室温に冷却し、そしてグーチ4P3上で濾過し、20mlのトルエンにより洗浄し、そして得られる固形物を、そのまま使用した。
【０１４６】
3gの固形物を、20mlのMe−THFに50℃で懸濁し、1.45mlのN, N’−ジエチルアミノエチルアミン（1.1/1.0w/w比率の出発材料）を、５分間で滴下した。１時間後、反応は完結された。スニチニブを得た。
【０１４７】
例14：塩素化：
100mlの反応器において、6.0gのスニチニブカルボン酸誘導体を、室温で激しい撹拌下で60mlのトルエン中に懸濁した。30mlのトルエンを、真空下で50℃で蒸留し、60mlの最終体積に達した（重量SMに基づいて10体積）
40℃で、0.31mlのジメチルホルムアミド（0.2/1.0のモル比のSM）及び1.75mlの塩化チオニル（1.2/1.0のモル比のSM）を、前記混合物に添加した。反応を40℃で７時間、維持し、そしてそれをHPLCにより調べた。式1（XはClである）が得られた。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スニチニブ（sunitinib）及びその塩の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式：
【化１】
【０００３】
で表されるスニチニブ塩基（“スニチニブ”）は、スニチニブ塩、例えば下記式：
【化２】
【０００４】
で表されるスニチニブマレートのための中間体である。
【０００５】
スニチニブマレートは、Pfizerにより商品名Sutent（商標）として市販されている。それは種々のタイプの癌の処理のために使用される経口、多標的チロシンキナーゼインヒビターである。
スニチニブ及びその塩類、その調製方法、及びそれらの塩の使用は、アメリカ特許第6,573,293 B2号（“USZ93”）に開示されている。
【０００６】
US’293に開示されるスニチニブの調製は、５−ホルミル−２，４−1H−ピロール−３−カルボン酸のアミド化により行われ、５−ホルミル−２，４−1H−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）アミドが43％の収率で得られる。次に、得られるアミドがピロリジンの存在下で、エタノール中、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンにより縮合され、スニチニブが得られる。前記方法は、次のスキームに示され得る：
【０００７】
【化３】
【０００８】
US’293 におけるアミド化反応は、活性化されたカルボン酸誘導体に対して実施される。Journal of Organic Chemistry, 2003, 68, 6447によれば、この反応はまた、副産物の形成も導く。さらに、US’293に使用されるアミドカップリング試薬は、毒性で、危険で且つ高価な試薬である。
【０００９】
US 2006/0009510 (US '510)及びJournal of Organic Chemistry, 2003 , 68, 6447は、下記スキームに記載されるように、アセトニトリル及びVislmeier試薬の存在下で、N−[２−（ジエチルアミノ）エチル]−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボキサミドと５−フルオロ−２−オキシンドールとの反応による、74％の収率でのスニチニブの調製のための他の合成を開示する：
【００１０】
【化４】
【００１１】
アメリカ特許第7,119,209号はまた、下記スキームに記載されるように、アミドの現場調製のための第２段階に使用される、イミダゾール誘導体としてのピロール成分の第１の活性化による、スニチニブの調製のための他の方法も開示する：
【００１２】
【化５】
【００１３】
産業規模のために適切である、スニチニブ及びその塩の調製のための改良された方法についての必要性が当業界に存在する。
【発明の概要】
【００１４】
１つの態様においては、本発明は、下記式１：
【化６】
【００１５】
[式中、Xは、Cl又はイミダゾールのいずれかである]で表される５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボニル置換基を包含する。
【００１６】
もう１つの態様においては、本発明は、式１の化合物から、下記式：
【化７】
【００１７】
[式中、ｎは0又は１のいずれかであり、HAは二酸、好ましくはリンゴ酸である]で表されるスニチニブ及びその塩の調製を包含する。
【００１８】
もう１つの態様においては、本発明は、下記構造：
【化８】
【００１９】
で表される５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸（化合物４）と、塩素化剤又は１，１−カルボニルジイミダゾールのいずれかとを反応せしめることを含んで成る、式１の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−カルボニル置換基の調製方法を包含する。
【００２０】
もう１つの態様においては、本発明は、本発明の方法に従って、式１の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボニル置換基を調製し、そしてそれをスニチニブ及びその塩に転換することを含んで成る、スニチニブ及びその塩の調製方法を包含する。好ましくは、スニチニブ塩は、スニチニブマレートである。
【００２１】
もう１つの態様においては、本発明は、下記構造：
【化９】
【００２２】
を有するスニチニブの調製方法を包含し、ここで前記方法は、下記式１：
【化１０】
【００２３】
で表される化合物と、下記構造：
【化１１】
で表される式３の２−ジエチルアミノエチルアミンとを反応することを含んで成る。
【００２４】
さらにもう１つの態様においては、本発明は、本発明の方法に従ってスニチニブを調製し、そしてそれをスニチニブ塩に転換することを含んで成る、スニチニブ塩の調製方法を包含する。好ましくは、スニチニブ塩はスニチニブマレートである。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の結晶形１の粉末XRDパターンを示す。
【図２】図２は、式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の結晶形１のFTIRスペクトルを示す。
【００２６】
【図３】図３は、式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の結晶形２の粉末XRDパターンを示す。
【図４】図４は、式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の結晶形２のFTIRスペクトルを示す。
【００２７】
【図５】図５は、式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の結晶形３の粉末XRDパターンを示す。
【図６】図６は、式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の結晶形３のFTIRスペクトルを示す。
【００２８】
【図７】図７は、式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の結晶形４の粉末XRDパターンを示す。
【図８】図８は、式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の結晶形４のFTIRスペクトルを示す。
【００２９】
【図９】図９は、５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸のピロリジニウム塩のPXRDパターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
発明の特定の記載：
本発明は、スニチニブ及びその塩の調製方法を提供する。本発明の好ましい態様は、例えば下記構造：
【００３１】
【化１２】
【００３２】
[式中、XはCl又はイミダゾールのいずれかである]で表される新規中間体を通して、既知方法に比較して、高い収率を達成できる。式１の化合物の調製は、式４のカルボン酸を提供する縮合反応まず行い、そして次に、それを塩素化するか、又はそれと１，１−カルボニルジイミダゾールとを反応せしめ、式１の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボニル置換基を得ることにより実施される。
【００３３】
次に、得られる式１の化合物が式３の２−ジエチルアミノエチルアミンと反応せしめられる。好ましくは、スニチニブは、XがClである場合、約80％又はそれ以上、好ましくは少なくとも82％の収率で、及び少なくとも99.5％の純度で生成される。好ましくはスニチニブは、Xがイミダゾールである場合、約90％又はそれ以上、好ましくは少なくとも93％の収率で、及び/又は少なくとも98％の純度で生成される。
【００３４】
しかしながら、塩素化は、縮合反応の前、次のスキームに記載のようにして行われる：
【化１３】
【００３５】
約48％の出発PCAが未反応のまま残る。例12を参照のこと。さらに、前記方法がさらに、PCA及びその塩素化された誘導体を含む混合物に対してアミド化反応を実施することにより続けられる場合、式５の化合物が非常に低い収率（３％）で形成される。例12を参照のこと。
【００３６】
XがClである場合、式１の化合物は、式1aと呼ばれる、５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボニル塩化物を言及する。５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボニル塩化物は、1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 298 K): 513.84 (s, IH), 11.03 (s, IH), 7.78 ( dd, J 9.4,2.5 Hz, IH), 7.69 (s, IH), 6.90 (ddd, J 9.4,8.5,2.5, IH), 6.83 (dd, J 8.5,4.6. IH), 2.51 (s, 3H), 2.48 (s, 3H); 13C-NMR (DMSO-d6, 100.6 MHz, 298 K):δ170.0, 166.6, 158.7, 141.3, 135.2, 133.8, 127.4, 126.5, 125.1, 116.1, 114.7, 113.1; FTIR: 3168, 3043, 1739, 1676, 1570, 1480,1421,1329, 1195, 1151, 1037, 821, 800; MS: m/z 301（（M＋H）＋に対応する）、及びそれらの組合せから成る群から選択されたデータにより特徴づけられ得る。
【００３７】
Xがイミダゾールである場合、式１の化合物は、式1bと呼ばれる、５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−（カルボニル−１−イミダゾール）を言及する。５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−（カルボニル−１−イミダゾール）は、1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 298 K):δ13.99 (s, IH), 11.03 (s, IH), 8.18 (s, IH), 7.78 dd, J 9.3,2.5 Hz, IH), 7.75 (s, IH), 7.64 (m, IH), 7.13 (bs, IH), 6.96 (td, J 9.0,2.5 Hz, IH), 6.85 (dd, J 8.4,4.5 Hz, IH), 2.31 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); 13C-NMR (DMSO-d6, 100.6 MHz, 298 K): δ170.0, 162.8, 158.8, 127.1, 117.7, 113.7, 110.8, 107.0, 13.8, 10.9; FTIR: 3106, 3047, 2829, 1658, 1570, 1478,1416,1334, 1200, 1153, 867, 803（ GC/MS: m/z 350で、イオンは２つの主断片化m/z 283及び m/z 68を有する）及びそれらの組合せから成る群から選択されたデータにより特徴づけられ得る。
【００３８】
式１の化合物は、下記構造：
【化１４】
【００３９】
[式中、ｎは０又は１のいずれかであり、HAは二酸、好ましくはリンゴ酸である]を有するスニチニブ及びその塩を調製するために使用され得る。
ｎが0である場合、上記式は、スニチニブ塩基（“スニチニブ”）に対応する。ｎが１である場合、上記式はスニチニブ塩、好ましくはスニチニブマレートに対応する。
最初に、前記方法は式１の調製を含んで成る。前記方法は、次のスキームにより示され得る：
【００４０】
【化１５】
【００４１】
ここで、カルボン酸成分が塩素化剤又は１，１−カルボニルジイミダゾール（“CDI”）と反応する。前記方法は、式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸と、塩素化剤又は１，１−カルボニルジイミダゾールのいずれかとを反応することを含んで成る。好ましくは、塩素化剤は、塩化チオニル又は塩化オキサリル、より好ましくは塩化チオニルである。
【００４２】
１つの態様においては、式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸は、下記式：
【００４３】
【化１６】
【００４４】
で表される５−ホルミル−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸（PCA）、及び下記式：
【００４５】
【化１７】
【００４６】
で表される５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（FDI）を、ピロリジンの存在下で反応せしめ、そして約25℃〜約70℃の温度でpHを酸性pHに調節し、懸濁液を得ることを含んで成る方法により調製される。
【００４７】
好ましくは、前記反応は、５−ホルミル−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸（PCA）、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（FDI）及び溶媒を組合し、混合物を得ることを含んで成る。好ましくは、この混合物は、ピロリジン及び第２量の溶媒と共に組み合わされ、懸濁液が得られる。
【００４８】
好ましくは、溶媒は、エタノール、メタノール及びそれらの混合物から成る群から選択される。
好ましくは、懸濁液は、約５〜約20分間、より好ましくは約10〜約15分間、撹拌され、溶液が得られる。
【００４９】
さらに、次に前記溶液は、加熱され、反応が促進され得る。好ましくは、加熱は約40℃〜約70℃、より好ましくは約45℃〜約55℃、最も好ましくは約50℃の温度で行われる。
【００５０】
好ましくは、加熱は約0.3〜約16時間、より好ましくは約２〜約６時間、行われ；好ましくは５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸のピロリジニウム塩が形成し、そして沈殿する。
【００５１】
任意には、５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の沈殿されたピロリジニウム塩が回収され得る。
【００５２】
５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸のピロリジニウム塩の回収は、前記懸濁液を冷却し、そして濾過し、沈殿物を洗浄し、そして乾燥することにより実施され得る。好ましくは、冷却は、約30℃〜約15℃、より好ましくは約25℃〜約20℃、最も好ましくは約25℃の温度で行われる。好ましくは、洗浄はメタノールにより行われる。
【００５３】
前記５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の回収されたピロリジニウム塩は、結晶性であり得る。好ましくは、それは、5.1, 10.2, 11.5, 13.7, 15.4, 19.5, 21.7, 22.1, 25.5 and 28.0°2θ±0.2°でピークを有するPXRDパターン、及び図９に示されるようなPXRDパターンにより特徴づけられ得る。
【００５４】
前記５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の回収されたピロリジニウム塩は次に、式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸に、約25℃〜約70℃、好ましくは約40℃〜約60℃の温度でpHを酸性pHに調節することにより転換され、懸濁液が得られる。
【００５５】
好ましい方法は、溶媒、好ましくは水に、５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸のピロリジニウム塩を懸濁し、そして前記懸濁液を、pHの調節の前、上記温度に加熱することを含んで成る。
【００５６】
より好ましくは、pHの調節は、約45℃〜約50℃の温度で行われる。最も好ましくは、pHの調節は、約50℃の温度で行われる。
典型的には、pHの調節は、鉱酸の添加により提供される。好ましくは、鉱酸はHClである。pHの調節は、酸性pHを提供し、好ましくはpHは、約0〜約5.0、より好ましくは約1.0〜約3.0である。
【００５７】
好ましくは、上記温度でのpHの調節は、懸濁液を提供し、この懸濁液から、式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸が、増強された濾過能力のために容易に回収される。
【００５８】
回収された式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸は、洗浄され、そして乾燥される。洗浄は、溶媒及び水により行われる。好ましくは、回収段階における洗浄はまず、溶媒、及び次に水により行われる。好ましくは、回収段階における溶媒はエタノール又はメタノールのいずれかである。好ましくは、乾燥は、約60℃〜約80℃の温度で行われる。好ましくは、乾燥は、約16時間、行われる。
【００５９】
好ましい態様においては、得られる式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸は結晶性である。式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の４種の結晶が本明細書に報告されている。
【００６０】
式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の第１の結晶形は、約5.0, 7.0, 7.6, 10.0, 10.7, 13.7, 15.0, 19.6, 22.7, 24.1, 25.5, 27.1及び30.2°θ±0.2°でピークを有するPXRDパターン、及び図１に示されるようなPXRDパターンから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる。
【００６１】
式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の第１の結晶形はさらに、図２に示されるようにFTIRスペクトルにより特徴づけられ得る。
【００６２】
式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の第２の結晶形は、約5.0, 6.9, 7.5, 8.1, 9.9, 13.6, 14.9, 19.5 及び27.1°θ±0.2°でピークを有するPXRDパターン、及び図３に示されるようなPXRDパターンから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる。
【００６３】
式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の第２の結晶形はさらに、図４に示されるようにFTIRスペクトルにより特徴づけられ得る。
【００６４】
式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の第３の結晶形は、約4.8, 6.9, 7.4, 9.8, 10.6, 13.6, 14.8及び 27.1°θ±0.2°でピークを有するPXRDパターン、及び図５に示されるようなPXRDパターンから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる。
【００６５】
式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の第３の結晶形はさらに、図６に示されるようにFTIRスペクトルにより特徴づけられ得る。
【００６６】
式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の第４の結晶形は、約5.0, 7.0, 7.6, 8.1, 9.9, 13.0, 13.7, 14.9, 20.0, 24.1, 25.5, 27.1 及び30.2°θ±0.2°でピークを有するPXRDパターン、及び図７に示されるようなPXRDパターンから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる。
【００６７】
式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の第４の結晶形はさらに、図８に示されるようにFTIRスペクトルにより特徴づけられ得る。
【００６８】
式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の上記結晶形は、式１の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボニル置換基を調製するために使用され得る。
【００６９】
前に記載されたように、前記方法は、式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸と、塩素化剤又は１，１−カルボニルジイミダゾール（“CDI”）とを反応せしめることを含んで成る。
【００７０】
XがClである場合、式１の化合物は、式1aと称する５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボニル塩化物を言及する。
【００７１】
Xがイミダゾールである場合、式１の化合物は、式1bと称する５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−（カルボニル−１−イミダゾール）を言及する。
【００７２】
式1aと称する５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボニル塩化物が調製される場合、好ましい方法は、式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸と、塩化チオニルとを、触媒の存在又は不在下で反応せしめることを含んで成る。好ましくは、触媒はDMFである。
【００７３】
好ましくは、式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸：塩化チオニルのモル比が、それぞれ約１：1.3〜約１：1.8、より好ましくは約1:1.4である。
【００７４】
好ましくは、式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸：DMFのモル比が、それぞれ約１：0.1〜約１：0.3、より好ましくは約1:0.2である。
【００７５】
５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−（カルボニル−１−イミダゾール）（式1bと称する）が調製される場合、好ましい方法は、式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸とCDIとを反応せしめることを含んで成る。
【００７６】
典型的には、両反応は溶媒の存在下で行われる。好ましくは、塩化チオニルとの反応は、芳香族炭化水素、環状エーテル及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒の存在下で行われる。
【００７７】
好ましくは芳香族炭化水素は、C6-C9芳香族炭化水素であり、より好ましくは、クロロベンゼン及びトルエンから成る群から選択され、最も好ましくはトルエンである。好ましくは、環状エーテルは、C4-C5環状エーテル、より好ましくはテトラヒドロフラン又はメチル−テトラヒドロフランである。
【００７８】
好ましくは、CDIとの反応は、極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる。好ましくは、極性非プロトン性溶媒は、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドジオキサン及びテトラヒドロフランから成る群、より好ましくは１−メチル−２−ピロリドンから選択される。
【００７９】
典型的には、上記反応は、式1の化合物の形成を可能にするのに十分な時間、所定の温度で維持される。好ましくは、反応は、撹拌下で維持される。好ましくは、反応は、ほぼ室温〜ほぼ還流の温度で維持される。好ましくは、塩化チオニルとの反応は、約40℃〜約80℃、より好ましくは約65℃〜約75℃、最も好ましくは約70℃の温度で行われる。好ましくは、CDIとの反応は、ほぼ室温、より好ましくは約20℃〜約25℃で行われる。
【００８０】
上記反応は好ましくは、約４時間〜ほぼ一晩、維持される。好ましくは、塩化チオニルとの反応は、約３〜約５時間、より好ましくは約４時間、維持される。好ましくは、CDIとの反応は、一晩、約12〜約24時間、又は約15〜約18時間、維持される。
【００８１】
上記反応は、式１の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボニル置換基を含んで成る懸濁液をもたらす。
【００８２】
次に、沈殿された式１の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボニル置換基が回収され得る。回収は例えば、加熱された懸濁液を冷却し、それを濾過し、洗浄し、そして真空下で乾燥することにより行われ得る。好ましくは、乾燥は、約50℃〜約60℃の温度で、好ましくは約10〜約18時間、行われる。
【００８３】
好ましくは、塩化チオニルとの反応においては、回収方法は、ほぼ室温への冷却を包含する。好ましくは、冷却は、約１〜約３時間、より好ましくは約２時間、行われる。
【００８４】
得られる式１の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボニル置換基は好ましくは、高い収率で回収される。例えば、XがClで有る場合、得られる式1aの５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボニル塩化物は好ましくは、少なくとも97.8％の収率で回収される。Xがイミダゾールである場合、得られる式1bの５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−（カルボニル−１−イミダゾール）は、少なくとも95％の収率で回収される。
【００８５】
式１の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボニル置換基は、下記に示されるように、スニチニブ及びその塩に転換され得る。
【００８６】
１つの態様においては、下記構造：
【化１８】
【００８７】
を有するスニチニブへの転換は、下記式：
【化１９】
【００８８】
[式中、XはCl又はイミダゾールである]を有する式１の化合物と、下記構造：
【化２０】
【００８９】
を有する式３の２−ジエチルアミノエチルアミンとを反応せしめることを含んで成る。典型的には、この反応は、溶媒の存在下で生じる。
【００９０】
Xがイミダゾールである場合、反応は好ましくは、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドジオキサン及びテトラヒドロフランから成る群から選択され、より好ましくはテトラヒドロフランである。
【００９１】
XがClである場合、反応は好ましくは、トルエン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド及び１−メチル−２−ピロリドンから成る群から選択された溶媒の存在下で行われる。より好ましくは、溶媒として２−メチルテトラヒドロフランの存在下で行われる。
【００９２】
Xがイミダゾールである場合、反応は、式３のジエチルレンジアミン及び溶媒を含んで成る溶液を組合し、そしてこの溶液と、式1bと称する５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−（カルボニル−１−イミダゾール）とを反応することを含んで成る。
【００９３】
典型的には、過剰の塩化チオニルが、式３のジエチレンジアミンとの反応の前、蒸留により除去され得る。
好ましくは、蒸留は、約40℃〜約60℃、より好ましくは約50℃の温度で行われる。好ましくは、蒸留は真空下で行われる。
【００９４】
典型的には、両反応は、スニチニブの形成を可能にするために撹拌下で維持される。好ましくは、反応は、約１〜約24時間、より好ましくは約１〜約５時間、維持される。好ましくは、反応は、ほぼ室温〜約70℃の温度で維持される。
【００９５】
好ましくは、XはClである場合、反応は、約25℃〜約80℃、より好ましくは約40℃の温度で行われる。
好ましくは、Xがイミダゾールである場合、反応は約18〜約24時間、行われる。好ましくは、反応は、約40℃〜約80℃、より好ましくは約70℃の温度で行われる。
【００９６】
次に、得られるスニチニブは回収され得る。スニチニブの回収法方法は、反応混合物に水を添加し、スニチニブを沈殿し、沈殿されたスニチニブを濾過し、洗浄し、そして乾燥することを含んで成る。
好ましくは、XがClである場合、回収はさらに、濾過の前、得られる懸濁液を濃縮し、新規懸濁液を供給することを含んで成る。
【００９７】
好ましくは、濃縮は、いくらかの溶媒を、約40℃〜約60℃、より好ましくは50℃で蒸発することにより行われる。好ましくは、蒸発は真空下で行われる。
収率を高めるために、得られる新規懸濁液は好ましくは約１〜約３時間、より好ましくは約２時間、撹拌される。
【００９８】
好ましくは、乾燥は約50〜約80℃、より好ましくは約50℃〜約60℃の温度で行われる。好ましくは、乾燥は約４〜約一晩、より好ましくは約10〜約16時間、行われる。
好ましくは、XがClである場合、乾燥は、約70℃〜約80℃、より好ましくは約80℃の温度で行われる。好ましくは、乾燥は、約10〜約16時間、行われる。
好ましくは、Xがイミダゾールである場合、乾燥は、約40℃〜約65℃、より好ましくは約60℃の温度で行われる。好ましくは、乾燥は約１〜約４時間、行われる。
【００９９】
典型的には、次に回収されたスニチニブは、スニチニブ塩、好ましくはスニチニブマレートに転換され得る。転換は、スニチニブ塩基と酸、好ましくはリンゴ酸とを反応することにより行われる。酸がリンゴ酸である場合、転換は例えば、引用により本命明細書に組み込まれるアメリカ公開番号2003/0069298号に開示される方法に従って、行われ得る。
【０１００】
任意には、スニチニブは、転換の前、スニチニブ塩に精製され得る。好ましくは、精製は、スニチニブを酸性化し、スニチニブ塩を得、そして次に、塩と塩基との反応により、それをスニチニブに転換することを含んで成る。
【０１０１】
前記方法は、水と酸との混合物にスニチニブを溶解し、スニチニブ塩を得ることを含んで成る。好ましくは、酸は無機酸、より好ましくは塩酸である。次に、前記溶液は、ケトン、好ましくはメチル−イソブチルケトン又は２−メチルTHFのいずれかにより抽出され、二相システムが提供される。典型的には、相が分離され、そして塩基がスニチニブを供給する水性相に添加される。好ましくは、反応が２−メチルTHFにおいて行われる場合、抽出は２−メチルTHFにより行われる。
【０１０２】
好ましくは、塩基は水性アンモニウムである。好ましくは、水性相は約８〜約９のpH、より好ましくは約8.5のpHに塩基性化され、結晶形でスニチニブの沈殿物を含んで成る懸濁液が得られる。
【０１０３】
次に、結晶性スニチニブが回収され得る。回収方法は、沈殿されたスニチニブを濾過し、洗浄し、そして乾燥することを含んで成る。好ましくは、乾燥は、約70℃〜約80℃の温度で行われる。好ましくは、乾燥は、約10〜約16時間、行われる。
【実施例】
【０１０４】
PXRD：
XRD回折を、X−線粉末回折器上で行った：PanAlytical X'pert Pro粉末回折器、Cukα放射線、λ＝1.541874Å、X’Celerator検出器活性長さ（２θ）＝2.122mm、実験温度22〜25℃、ゼロバックグラウンドサンプル−ホルダー。分析の前、サンプルを、微粉末を得るために、乳鉢及び乳棒により軽く粉砕した。粉砕されたサンプルを、サンプルホルダーのキャビティー中に調節し、そしてサンプルの表面をカバーガラススライドにより平滑にした。
【０１０５】
FTIR：
FTIRスペクトルを、分光計Nicolet Nexusにより集めた。ATR技法を、次の設定により測定のために使用した。
範囲：4000−550cm-1
サンプル走査の数：64
解像度：4.000
アポダイゼーション：Happ-Genzel
サンプル獲得：8.0
最終フォーマット：吸光度
【０１０６】
空のATR結晶を、サンプルと同じ条件下でバックグラウンドとして測定した。次に、得られる記録は、サンプルのスペクトルから自動的に差し引かれた。
【０１０７】
例１：５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボニル塩化物を通してのスニチニブの調製：
US7125905号に記載のようにして得られた５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸31.2gを、310gのトルエン、15gの塩化チオニル及び1gのジメチルホルムアミドと共に、1Lのフラスコにおいて撹拌下で４時間、還流した。
撹拌された懸濁液を室温で２時間、冷却し、そして濾過し；ケークを50gのトルエンにより洗浄し、そして50℃で真空下で一晩、乾燥した。
【０１０８】
収量は、NMR及びMSによれば、予測される構造に対応する化合物32.4g（97.8％）であった。
20gのジエチレンジアミンを、1Lのフラスコにおいて、300gのテトラヒドロフランに溶解し；約200gの溶媒を50℃で真空下で蒸留した。
【０１０９】
上記のようにして調製された５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボニル塩化物20gを、撹拌下で添加し、そして得られた溶液を、さらなる加熱を伴わないで、１時間、放置し、反応せしめた。300gの水を添加し、そして懸濁液を50℃で真空下で蒸発し、ほとんどの有機溶媒を排除した。室温での２時間の撹拌の後、その懸濁液を濾過し、100gの水により洗浄し、そして50℃で真空下で一晩、乾燥し、23.5gの粗スニチニブを得た。
【０１１０】
精製：
粗材料を560gの水に溶解し、そして190gの1Mの塩酸に溶解し、200gのメチル−イソブチルケトンにより抽出した。
透明化された水性相を、pH8.5にするために濃水性アンモニアにより、撹拌下で塩基性にし、そして2時間後、その懸濁液を濾過し、そして結晶を100gの水により洗浄した。
生成物を50℃で真空下で一晩撹拌し、20.5g（82％の収率、HPLCによれば、99.6％の純度）のスニチニブを得た。
【０１１１】
例２：５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−（カルボニル−１−イミダゾール）を通してスニチニブの調製：
US7125905号に記載のようにして得られた５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸4.6gを、0.1Lのフラスコにおいて、46gの１−メチル−ピロリドン及び3gの１，1’−カルボニルジイミダゾール（CDI）と共に４時間、撹拌し、この後、0.7gのCDIを添加し、そして反応を一晩、撹拌下で放置した。
【０１１２】
46gの水を撹拌下で添加し、そして１時間後、懸濁液を濾過し、そしてケークを水により洗浄した。
生成物を60℃で真空下で乾燥し、5.1g（95％の収率）を得；NMR及びMSは予測される構造を確証した。
【０１１３】
上記のようにして調製された５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−3Z−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−（カルボニル−１−イミダゾール）1gを、10gの１−メチル−２−ピロリドン及び0.5gのジエチレンジアミンに撹拌下で添加し、そしてその混合物を70℃で１日間、反応せしめた。
10gの水を添加し、そして室温での２時間後、懸濁液を濾過し、ケークを水により洗浄し、そして60℃で真空下で４時間、一定重量に乾燥した。
1.06gの粗生成物（93％の収率、HPLCによれば、98％の純度）を得た。
【０１１４】
例３：スニチニブマレートへのスニチニブの転換（例１によれば、アメリカ出願番号2003/0069298号の調製A）：
N−[２−（ジエチルアミノ）エチル]−５−[（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−3H−インドール−３−イリデン）メチル]−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボキサミドのL−リンゴ酸塩の無水結晶形Iの調製。
【０１１５】
調製A：
N−[２−（ジエチルアミノ）エチル]−５−[（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−3H−インドール−３−イリデン）メチル]−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボキサミド（130mg、0.326mモル）を、20mlのメタノールに添加し、そしてその混合物を撹拌した。リンゴ酸（47.2mg、0.352mモル）を添加し、すべての固形物の急速な溶解をもたらした。メタノールを減圧下で除去し、不良な結晶性のオレンジ色固形物を生成した。アセトニトリル（5ml）を添加し、そしてそのスラリーを撹拌し、そして約10分間、加熱した。撹拌を続け、そしてスラリーを室温に冷却した。結晶を濾過し、そして乾燥し、149mgの固形物（86％の収率）をもたらした。
【０１１６】
例４：式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の結晶形１の調製：
窒素雰囲気下での反応器に、450gのPCA（1.0当量）、447.6gのFDI(1.1当量)及び9Lの無水エタノールを充填し、そして室温で激しく撹拌した。次に、229.95gのピロリジン（1.2当量）及び447mlのエタノールを添加し、そしてその懸濁液を溶解まで10〜15分間、撹拌した。
【０１１７】
次に、前記混合物を50℃に加熱し、そして室温で８時間、撹拌した（生成物の沈殿は、過熱の間、生じる）。次に、その混合物を1860gの塩酸（２モル/l）により中和し、そしてその懸濁液を50℃で２時間、維持した。
【０１１８】
この段階の後、混合物を室温に２時間、冷却し、そして次に、固形物をグーチP3上で濾過し、そして2.7Lのエタノールにより洗浄した。濾過された生成物を13.5Lの水により洗浄し、それを真空下で80℃で一晩、乾燥し、96.1％の合計収率を伴って、５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸誘導体777gを得た。
【０１１９】
例５：式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の結晶形２の調製：
窒素雰囲気下での反応器に、277gのPCA（1.0当量）、275.5gのFDI(1.1当量)及び5.54Lの無水エタノールを充填し、そしてその温度で激しく撹拌した。次に、141.54gのピロリジン（1.2当量）及び275mlのエタノールを添加し、そしてその懸濁液を溶解まで10〜15分間、撹拌した。
【０１２０】
次に、前記混合物を50℃に加熱し、そして室温で８時間、撹拌した（生成物の沈殿は、過熱の間、生じる）。
その混合物を1144gの塩酸（２モル/l）により中和し、そしてその懸濁液を50℃で２時間、維持した。
【０１２１】
この段階の後、混合物を室温に２時間、冷却し、そして次に、固形物をグーチP3上で濾過し、そして1.66Lのエタノールにより洗浄した。濾過された生成物を8.3Lの水により洗浄した。それを真空下で80℃で一晩、乾燥し、90.0％の合計収率を伴って、５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸誘導体448gを得た。
【０１２２】
例６：式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の結晶形３の調製：
窒素雰囲気下での反応器に、23gのPCA（1.0当量）、26.3gのFDI(1.265当量)及び633mLの無水エタノールを充填し、そして室温で激しく撹拌した。次に、26gのピロリジン（３当量）を添加し、そしてその懸濁液を溶解まで10〜15分間、撹拌した。
次に、前記混合物を加熱還流し、そしてこの温度で６時間、撹拌した（生成物の沈殿は、過熱の間、生じる）。
【０１２３】
次に、混合物を室温に冷却し、そして固形物をグーチP3上で濾過し、そして100mlのエタノールにより洗浄した。得られる生成物を、反応器中に再び充填し、そしてそれを、アセトン/水40/60の混合物200m中に懸濁し、そして17.3gのHCl（37％）を添加した。懸濁液を25℃で２時間、撹拌し、そして次に、グーチP3上で濾過し、固形物を200mlの水により洗浄した。それを60℃で真空下で一晩、乾燥し、32.6gの５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸誘導体を得た。
【０１２４】
例７：式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の結晶形４の調製：
窒素雰囲気下での反応器に、20gのPCA（1.0当量）、19.9gのFDI(1.1当量)及び400mLの無水エタノールを充填し、そして室温で激しく撹拌した。次に、11.9mlのピロリジン（1.2当量）を添加し、そしてその懸濁液を溶解まで10〜15分間、撹拌した。
次に、前記混合物を50℃に加熱し、そしてその温度で６時間、撹拌した（生成物の沈殿は、過熱の間、生じる）。
【０１２５】
次に、温度を50℃で維持し、そして68mlのHCl（2モル/l）をゆっくり添加し、pH1.5−3.0にした。懸濁液を50℃で２時間、撹拌し、そして次に、グーチP3上で濾過し、固形物を２ｘ50mlのエタノールにより洗浄した。それを60℃で真空下で一晩、乾燥し、フィルター中に再び充填し、そして３ｘ150mlの水により洗浄した。
【０１２６】
オレンジ色の固形物を真空下で60℃で16時間、オーブンにおいて乾燥し、27gの５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸誘導体を得た。
【０１２７】
例８：メタノール中、式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の調製：
窒素雰囲気下での反応器に、5gの５−ホルミル−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸（PCA）（1.0当量）、4.97gの５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（FDI）（1.1当量）及び75mlのメタノールを充填し、そして室温で激しく撹拌した。次に、2.97mlのピロリジン（1.2当量）を添加し、そしてその懸濁液を溶解まで10〜15分間、撹拌した。
【０１２８】
次に、前記混合物を50℃に加熱し、そしてこの温度で２〜３時間、撹拌した（生成物の沈殿は、過熱の間、生じる）。
次に、温度を50℃で維持し、そして20mlの２MのHClをゆっくり添加し、pH1.5−3.0にした。懸濁液を50℃で１時間、撹拌し、そして次に、グーチP3上で濾過し、固形物を２ｘ12.5mlのメタノール及び３ｘ50mlの水により洗浄した。
得られる生成物を真空下で60℃で一晩、乾燥し、8.4gのスニチニブカルボン酸誘導体を得た。
【０１２９】
例９：スニチニブカルボン酸誘導体を通してのスニチニブの調製：
500mlの反応器において、15.0gのスニチニブカルボン酸誘導体（化合物４）を、300mlのトルエン（20/1.0v/wの比率での出発材料）中に、室温での激しい撹拌下で懸濁した。0.755gのジメチルホルムアミド（0.2/1.0w/wの比率）を、前記混合物に添加した。
温度を70℃で設定し、そしてこの温度で、5.1gの塩化チオニル（1.4/1.0w/wの比率）を60分間で滴下した。反応を、撹拌下で７時間、70℃で維持した。
【０１３０】
次に、140mlの溶媒を蒸留し、過剰の塩化チオニルを懸濁液から除去し、そして反応物をグーチP3上で濾過し、3v/wのトルエンにより洗浄した。湿った固形物（スニチニブアシル塩化物誘導体）を反応器中に再充填し、そして300mlのメチル−テトラヒドロフランを充填し、そして撹拌した。次に、反応混合物を70℃に加熱し、そして6.35gの２−ジエチルアミノ−エチルアミン（1.1/1.0w/wの比率の出発材料）を70℃で５分間で滴下した。１時間後、反応を完結し、そしてpH2まで、150mlの水及びHCl（2N）を懸濁液に添加した。
【０１３１】
前記混合物を、デカライトパッドを用いて濾過し、透明な相を得た。２相を50℃で分離し、そして有機層を捨てた。水性層を300mlのメチル−テトラヒドロフランにより、撹拌下で50℃でもう１度、洗浄した。２相を再び分離し、そして有機相を捨てた。次に、水性相を、50℃で5％アンモニア溶液によりpH8.5に塩基性化した。１時間の撹拌の後、懸濁液をグーチP3上で濾過し、そして湿った固形物を、60℃で真空下で一晩、乾燥した。
15.9gのスニチニブ塩基を、HPLCによればNLT99.5％の純度で得た。
【０１３２】
例10：５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸の調製：
窒素雰囲気下での反応器に、10gの５−ホルミル−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸（PCA）（1.0当量）、9.94gの５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（FDI）（1.1当量）及び150mlのメタノールを充填し、そして室温で激しく撹拌した。次に、5.94mlのピロリジン（1.2当量）を添加し、そしてその懸濁液を溶解まで10〜15分間、撹拌した。次に、前記混合物を50℃に加熱し、そしてこの温度で２〜３時間、撹拌した（生成物の沈殿は、過熱の間、生じる）。
【０１３３】
このようにして得られた５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸のピロリジニウム塩を25℃に冷却し、グーチP3上で濾過し、そして50mlのメタノールにより洗浄した。次に、湿った固形物（24g）を反応器中に再び充填し、そして150mlの水中に懸濁し、そしてその混合物を50℃に加熱した。
【０１３４】
次に、温度を50℃で維持し、そして23mlの２MのHClをゆっくり添加し、pH1.5−3.0にした。懸濁液を50℃で１時間、撹拌し、そして次に、グーチP3上で濾過し、固形物を2ｘ50mlの水により洗浄した。
【０１３５】
得られる生成物を真空下で75℃で一晩、乾燥し、15.5gの５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸を得た。
【０１３６】
例11：スニチニブカルボン酸誘導体を通してのスニチニブの調製：
500mlの反応器において、15.0gのスニチニブカルボン酸誘導体（化合物４）を、300mlのトルエン（20/1.0v/wの比率での出発材料）中に、室温での激しい撹拌下で懸濁した。0.755gのジメチルホルムアミド（0.2/1.0のモル比のSM）を、前記混合物に添加した。
温度を70℃で設定し、そしてこの温度で、5.1gの塩化チオニル（1.4/1.0のモル比のSM）を60分間で滴下した。反応を、撹拌下で７時間、70℃で維持した。
【０１３７】
次に、140mlの溶媒を蒸留し、過剰の塩化チオニルを懸濁液から除去し、そして反応物をグーチP3上で濾過し、3v/wのトルエンにより洗浄した。湿った固形物（スニチニブアシル塩化物誘導体）を反応器中に再充填し、そして225mlのメチル−テトラヒドロフランを、撹拌下で充填した。次に、反応混合物を40℃に加熱し、そして6.35gの２−ジエチルアミノ−エチルアミン（1.1/1.0w/wの比率の出発材料）を４０℃で５分間で滴下した。１時間後、反応を完結し、そしてpH2まで、225mlの水及びHCl（2N）を懸濁液に添加した。
【０１３８】
前記混合物を、デカライトパッドを用いて濾過し、透明な相を得た。２相を40℃で分離し、そして有機層を捨てた。水性層を225mlのメチル−テトラヒドロフランにより、撹拌下で40℃でもう１度、洗浄した。２相を再び分離し、そして有機相を捨てた。
次に、水性相を、40℃で5％アンモニア溶液によりpH8.5に塩基性化した。１時間の撹拌の後、懸濁液をグーチP3上で濾過し、そして湿った固形物を、80℃で真空下で一晩、乾燥した。
16.5gのスニチニブ塩基（83％の収率）を、HPLCによればNLT99.5％の純度で得た。
【０１３９】
比較例12：塩化チオニルによるピロールカルボン酸の失敗した塩素化：
100mlの反応器において、5.0gのPCAを、75mlのトルエン中に、室温で激しい撹拌下で懸濁した。15mlのトルエンを、真空下で50℃で蒸留し、50mlの最終体積に達した（重量SMに基づいて10体積）。
【０１４０】
50℃で、0.44gのジメチルホルムアミド（0.2/1.0のモル比のSM）及び5gの塩化チオニル（1.4/1.0のモル比のSM）を、前記混合物に添加した。
反応を50℃で３時間、撹拌下で維持した。HPLC調節は、２時間後、まだ48％の未反応ピロールが存続し、そして調節に関する変化が行われなかったことを示す。反応は、多くのタールの存在により、非常に暗く見える。
【０１４１】
次に、15mlの溶媒を蒸留し、過剰の塩化チオニルを懸濁液から除去し、そして次に、他の15mlの溶媒を添加し、75mlの出発トルエンに達した。
50℃で維持しながら、N, N’−ジエチルアミノエチルアミン（1.1/1.0w/wの比率の出発材料）を、5分間で滴下した。１時間後、反応は完結し、そして50mlの水及び2NのHClを、pH2まで、懸濁液に添加した。
【０１４２】
沈殿物を濾過し、そして２相を分離し、水性相を、2MのNaOHによりpH9.0に塩基性化し、そして70mlのジクロロメタンにより抽出した。困難な分離が観察され、抽出が200mlの水及び500mlのジクロロメタンにより行われた。
【０１４３】
水性相を、他の500mlのジクロロメタンにより、もう１度抽出した。次に、有機相を蒸発し、そして残渣をヘキサン/エチルエーテルの３：１混合物と共に粉砕した。
得られる固形物をグーチP3上で濾過し、そして真空下で35℃でオーブンにおいて乾燥し、0.25gの所望する生成物を得る（３％収率、80％純度）。
【０１４４】
例13：塩素化：
100mlの反応器において、6.0gのスニチニブカルボン酸誘導体を、室温で激しい撹拌下で60mlのトルエン中に懸濁した。30mlのトルエンを、真空下で50℃で蒸留し、60mlの最終体積に達した（重量SMに基づいて10体積）
【０１４５】
70℃で、1.24mlのジメチルホルムアミド（0.8/1.0のモル比のSM）及び9.72mlの塩化チオニル（6.5/1.0のモル比のSM）を、前記混合物に添加した。反応を70℃で８時間、撹拌下で維持し、次にそれを室温に冷却し、そしてグーチ4P3上で濾過し、20mlのトルエンにより洗浄し、そして得られる固形物を、そのまま使用した。
【０１４６】
3gの固形物を、20mlのMe−THFに50℃で懸濁し、1.45mlのN, N’−ジエチルアミノエチルアミン（1.1/1.0w/w比率の出発材料）を、５分間で滴下した。１時間後、反応は完結された。スニチニブを得た。
【０１４７】
例14：塩素化：
100mlの反応器において、6.0gのスニチニブカルボン酸誘導体を、室温で激しい撹拌下で60mlのトルエン中に懸濁した。30mlのトルエンを、真空下で50℃で蒸留し、60mlの最終体積に達した（重量SMに基づいて10体積）
40℃で、0.31mlのジメチルホルムアミド（0.2/1.0のモル比のSM）及び1.75mlの塩化チオニル（1.2/1.0のモル比のSM）を、前記混合物に添加した。反応を40℃で７時間、維持し、そしてそれをHPLCにより調べた。式1（XはClである）が得られた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式１：
【化１】
[式中、XはCl又はイミダゾールのいずれかである]で表される化合物。
【請求項２】
下記構造：
【化２】
[式中、ｎは0又は1であり、そしてHAは二酸である]を有するスニチニブ（sunitinib）又はその塩の調製のためのへの請求項１記載の化合物の使用。
【請求項３】
ｎが１であり、そしてHAがリンゴ酸である、請求項２記載の使用。
【請求項４】
下記式：
【化３】
で表される５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸（化合物４）と、塩素化剤又は１，１−カルボニルジイミダゾールのいずれかとを反応せしめることを含んで成る、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物の調製方法。
【請求項５】
化合物４が、塩化チオニル及び塩化オキサリルから成る群から選択された塩素化剤と反応する、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記塩素化剤が塩化チオニルである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
DMFをさらに含んで成る、請求項４〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸：塩化チオニルのモル比が、それぞれ約１：1.3〜約１：1.8である、請求項４〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸：DMFのモル比が、約１：0.1〜約１：0.3である、請求項４〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
化合物４が、芳香族炭化水素及び環状エーテルからなる群から選択された溶媒の存在下で、塩化チオニルと反応する、請求項４〜９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
前記溶媒がC6-C9芳香族炭化水素である、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒が、クロロベンゼン及びトルエンから成る群から選択される、請求項10又は11記載の方法。
【請求項１３】
前記溶媒が、C4-C5環状エーテルである、請求項10記載の方法。
【請求項１４】
前記環上エーテルが、テトラヒドロフラン又はメチル−テトラヒドロフランのいずれかである、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
化合物４が、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドジオキサン及びテトラヒドロフランから成る群から選択された極性非プロトン性溶媒の存在下でCDIと反応する、請求項４記載の方法。
【請求項１６】
前記溶媒が、１−メチル−２−ピロリドンである、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
前記塩化チオニルとの反応が、約40℃〜約80℃の温度で行われる、請求項４〜14のいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
式１の化合物を回収する段階をさらに含んで成る、請求項４〜17のいずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
前記式４の化合物が、下記式：
【化４】
で表される５−ホルミル−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸（PCA）、及び下記式：
【化５】
で表される５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（FDI）を、ピロリジンの存在下で反応せしめ、そして約25℃〜約70℃の温度でpHを酸性pHに調節し、化合物４を含む懸濁液を得ることを含んで成る方法により調製される、請求項４〜18のいずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
下記構造：
【化６】
[式中、ｎは0又は１のいずれかであり、そしてHAは二酸である]を有するスニチニブ又はその塩の調製方法であって、
請求項４〜19のいずれか１項記載の式１の化合物を調製し、そして
それをスニチニブ又はその塩に転換することを含んで成る方法。
【請求項２１】
前記転換段階が、式１の化合物と、２−ジエチルアミノエチルアミンと反応せしめることを含んで成る、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
式１の化合物におけるXがCl であり、そして前記反応が、トルエン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン及び１−メチル−２−ピロリドンから成る群から選択された溶媒の存在下で生じる、請求項20又は21記載の方法。
【請求項２３】
前記溶媒が２−メチルテトラヒドロフランである、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
式１の化合物におけるXがイミダゾールであり、そして前記反応が、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジオキソン及びテトラヒドロフランから成る群から選択された溶媒の存在下で生じる、請求項20又は21記載の方法。
【請求項２５】
前記溶媒が１−メチル−２−ピロリドンである、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
スニチニブ又はその塩を回収する段階をさらに含んで成る、請求項20〜25のいずれか１項記載の方法。
【請求項１】
下記式１：
【化１】
[式中、XはCl又はイミダゾールのいずれかである]で表される化合物。
【請求項２】
下記構造：
【化２】
[式中、ｎは0又は1であり、そしてHAは二酸である]を有するスニチニブ（sunitinib）又はその塩の調製のためのへの請求項１記載の化合物の使用。
【請求項３】
ｎが１であり、そしてHAがリンゴ酸である、請求項２記載の使用。
【請求項４】
下記式：
【化３】
で表される５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸（化合物４）と、塩素化剤又は１，１−カルボニルジイミダゾールのいずれかとを反応せしめることを含んで成る、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物の調製方法。
【請求項５】
化合物４が、塩化チオニル及び塩化オキサリルから成る群から選択された塩素化剤と反応する、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記塩素化剤が塩化チオニルである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
DMFをさらに含んで成る、請求項４〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸：塩化チオニルのモル比が、それぞれ約１：1.3〜約１：1.8である、請求項４〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
式４の５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール（3Z）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸：DMFのモル比が、約１：0.1〜約１：0.3である、請求項４〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
化合物４が、芳香族炭化水素及び環状エーテルからなる群から選択された溶媒の存在下で、塩化チオニルと反応する、請求項４〜９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
前記溶媒がC6-C9芳香族炭化水素である、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒が、クロロベンゼン及びトルエンから成る群から選択される、請求項10又は11記載の方法。
【請求項１３】
前記溶媒が、C4-C5環状エーテルである、請求項10記載の方法。
【請求項１４】
前記環上エーテルが、テトラヒドロフラン又はメチル−テトラヒドロフランのいずれかである、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
化合物４が、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドジオキサン及びテトラヒドロフランから成る群から選択された極性非プロトン性溶媒の存在下でCDIと反応する、請求項４記載の方法。
【請求項１６】
前記溶媒が、１−メチル−２−ピロリドンである、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
前記塩化チオニルとの反応が、約40℃〜約80℃の温度で行われる、請求項４〜14のいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
式１の化合物を回収する段階をさらに含んで成る、請求項４〜17のいずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
前記式４の化合物が、下記式：
【化４】
で表される５−ホルミル−２，４−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボン酸（PCA）、及び下記式：
【化５】
で表される５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（FDI）を、ピロリジンの存在下で反応せしめ、そして約25℃〜約70℃の温度でpHを酸性pHに調節し、化合物４を含む懸濁液を得ることを含んで成る方法により調製される、請求項４〜18のいずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
下記構造：
【化６】
[式中、ｎは0又は１のいずれかであり、そしてHAは二酸である]を有するスニチニブ又はその塩の調製方法であって、
請求項４〜19のいずれか１項記載の式１の化合物を調製し、そして
それをスニチニブ又はその塩に転換することを含んで成る方法。
【請求項２１】
前記転換段階が、式１の化合物と、２−ジエチルアミノエチルアミンと反応せしめることを含んで成る、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
式１の化合物におけるXがCl であり、そして前記反応が、トルエン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン及び１−メチル−２−ピロリドンから成る群から選択された溶媒の存在下で生じる、請求項20又は21記載の方法。
【請求項２３】
前記溶媒が２−メチルテトラヒドロフランである、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
式１の化合物におけるXがイミダゾールであり、そして前記反応が、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジオキソン及びテトラヒドロフランから成る群から選択された溶媒の存在下で生じる、請求項20又は21記載の方法。
【請求項２５】
前記溶媒が１−メチル−２−ピロリドンである、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
スニチニブ又はその塩を回収する段階をさらに含んで成る、請求項20〜25のいずれか１項記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【公表番号】特表２０１１−５１６４８８（Ｐ２０１１−５１６４８８Ａ）
【公表日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０３０９３（Ｐ２０１１−５０３０９３）
【出願日】平成２１年３月３１日（２００９．３．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３８９３４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２４０３７
【国際公開日】平成２１年１０月８日（２００９．１０．８）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年３月３１日（２００９．３．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３８９３４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２４０３７
【国際公開日】平成２１年１０月８日（２００９．１０．８）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
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