スピロインドリノン誘導体
一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は本明細書に記載される）の化合物が供される。本発明の化合物は抗癌活性を示す。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｍｄｍ２相互作用のアンタゴニストとして作用し、これにより潜在的かつ選択的な抗癌剤として有用であるスピノインドリノン誘導体に関する。本発明の化合物は、以下の一般式
【化１】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は本明細書に記載される）の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩及びエステルである。
【背景技術】
【０００２】
ｐ５３は癌の発達に対する保護において中心的な役割を果たす腫瘍抑制タンパク質である。これは細胞の完全性を保護し、そして成長停止又はアポトーシスの誘導により細胞の永久的に損傷したクローンの増殖を予防する。分子レベルにおいて、ｐ５３は細胞周期及びアポトーシスの制御に関与する遺伝子のパネルを活性化することができる転写因子である。ｐ５３は細胞レベルにおいて、ＭＤＭ２によって強く制御される洗剤的な細胞周期阻害因子である。ＭＤＭ２及びｐ５３はフィードバック制御ループを形成する。ＭＤＭ２はｐ５３と結合することができ、そしてそのｐ５３制御遺伝子を転写活性化する能力を阻害する。さらに、ＭＤＭ２は、ｐ５３のユビキチン依存性分解を媒介する。ｐ５３はＭＤＭ２遺伝子の発現を活性化し、これによりＭＤＭ２タンパク質の細胞レベルを上昇させる。このフィードバック制御ループは、ＭＤＭ２とｐ５３の両方が、正常な増殖細胞中で低いレベルを保持することを保証する。ＭＤＭ２はまたＥ２Ｆの共同因子でもあり、これは細胞周期制御において中心的な役割を果たす。
【０００３】
ＭＤＭ２とｐ５３（Ｅ２Ｆ）の割合は、多くの癌において異常制御される。ｐ１６ＩＮＫ４／ｐ１９ＡＲＦ遺伝子座において頻繁に生じる分子欠陥は、例えばＭＤＭ２タンパク質分解に影響することが示されている。野生型ｐ５３を有する腫瘍細胞におけるＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の阻害は、ｐ５３の蓄積、細胞周期停止及び／又はアポトーシスに導くべきである。したがって、ＭＤＭ２アンタゴニストは、単一の薬剤、あるいは広範なほかの抗癌治療との組み合わせとして、癌治療に対して新規なアプローチを提供することができる。この戦略の実現可能性は、ＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の阻害のための異なる高分子ツールの使用により示されている（例えば、抗体アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド）。ＭＤＭ２はまた、ｐ５３としての保存された結合領域を介してＥ２Ｆに結合し、そしてサイクリンＡのＥ２Ｆ依存性転写を活性化し、ＭＤＭ２アンタゴニストがｐ５３突然変異細胞において効果を有しうることを示唆する。
【０００４】
上述のとおり、本発明は、以下の式の化合物：
【化２】
（式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピルから成る群から選択され、
Ｙは水素であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換されたシクロアルケニルから成る群から選択され、ただしＲ1／Ｒ2又はＲ3／Ｒ4の一方は水素であり、そして他方は水素ではない）、ならびにその医薬的に許容される塩及びエステルに関する。
【０００５】
好ましくは、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｘはハロゲンであり、
Ｙは水素であり、
Ｒ2は水素であり、
Ｒ4は水素であり、そして
Ｒ1及びＲ3は、水素、低級アルキル及び低級アルコキシ、置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換されたシクロアルケニルから成る群から選択され、ただしＲ1／Ｒ3の１つは更なる置換基を伴う又は伴わないメタハロゲン置換フェニルである、化合物である。
【０００６】
さらに好ましくは、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｘはフッ素、塩素又は臭素であり、
Ｙは水素であり、
Ｒ2は水素であり、
Ｒ4は水素であり、そして
Ｒ1／Ｒ3の一方は、さらなる置換基を伴う又は伴わないメタ−ハロゲン置換フェニルであり、Ｒ1／Ｒ3の他方は、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、置換されたアリールから成る群から選択される、化合物である。
【０００７】
本発明の化合物の全ての実施態様において、アリールのための置換基は、好ましくはハロゲン（特にＣｌ、Ｆ及びＢｒ）、シアノ（ＣＮ）、低級アルキル及び低級アルコキシである。
【０００８】
特に好ましくは、以下から成る群から選択される化合物である：
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−シアノフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−ブロモフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（２−メチルフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−メチルフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−チエニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−フェニルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−メトキシルフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（２−メチルフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｍｅｓｏ−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−メチルフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−チオニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−エチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−エチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−ビニルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−ビニルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−イソプロピルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−イソプロピルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（１−メチルプロピル）−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（１−メチル−プロペニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−イソ−プロペニルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（１，１−ジメチル−プロピル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−シクロペンチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−シクロペンチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、及び
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン。
【０００９】
用語「アルキル」は、１〜約２０の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し、１〜約７の炭素原子を有する基を含む。ある実施態様において、アルキル置換基は低級アルキル置換基であってよい。用語「低級アルキル」は、１〜６の炭素原子、ある実施態様においては１〜４の炭素原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基の例は、制限されることはないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｓ−ペンチルである。
【００１０】
本明細書において使用される場合、「シクロアルキル」は、３〜１２の炭素原子のみから成る、単環式又は多環式の安定な飽和したいずれかの環を意味し、そして用語「シクロアルケニル」は、３〜１２の炭素原子のみから成る、いずれかの単環式又は多環式の安定な飽和した、少なくとも１つの環が部分的に不飽和であるものを意味する。シクロアルキルの例は、制限されることなく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、ビシクロアルキル，例えばビシクロオクタン、例えば［２．２．２］ビシクロオクタン又は［３．３．０］ビシクロオクタン、ビシクロノナン、例えば［４．３．０］ビシクロノナン、及びビシクロデカン、例えば［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、又はスピロ化合物を含む。シクロアルケニルの例は、制限されることなく、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルを含む。
【００１１】
本明細書において使用される場合、用語「アルケニル又は低級アルケニル」は、１つの二重結合を含有し、そして２〜６、好ましくは２〜４の炭素原子を有する、不飽和の直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。このような「アルケニル基」の例は、ビニル（エチニル）、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル及び５−ヘキセニルである。
【００１２】
本明細書において使用される場合、用語「アルキニル又は低級アルキニル」は、１つの三重結合を含有し、そして２〜６、好ましくは２〜４の炭素原子を有する、不飽和の直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。このような「アルキニル基」の例は、エチニル、１−プロピニル、２−メチル−１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−エチル−１−ブチニル、３−メチル−２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、４−メチル−３−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル及び５−ヘキシニルである。
【００１３】
定義において使用される場合、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素、好ましくはフッ素及び塩素を意味する。
【００１４】
「アリール」は、一価の単環式又は二環式の芳香族炭化水素ラジカルであり、好ましくは６〜１０員の芳香族環系を意味する。好ましいアリール基は、制限されることなく、フェニル、ナフチル、トリル及びキシリルを含む。アリールのための置換基は、好ましくはハロゲン（特にＣｌ、Ｆ及びＢｒ）、シアノ（ＣＮ）、低級アルキル及び低級アルコキシである。
【００１５】
「ヘテロアリール」は、最大２つの環を含有する芳香族複素環系を意味する。好ましいヘテロアリール基は、制限されることなく、チエニル、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニアル、オキサゾリル、チアキソリル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾール及びテトラゾリルを含む。
【００１６】
二環式のアリール又はヘテロアリールの場合、一方の環はアリールでよいが、他方はヘテロアリールであると理解されるべきであり、共に置換されているか、あるいは置換されていない。
【００１７】
「複素環」は、置換された、又は置換されていない５〜８員の、単環式又は二環式の非芳香族炭化水素を意味し、ここで１〜３の炭素原子が、窒素、酸素又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子により置換されている。これらの例は、ピロリジン−２−イル；ピロリジン−３−イル；ピペリジニル；モルホリン−４イル及び実施例の化合物により実証されている基を含む。
【００１８】
「ヘテロ原子」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される原子を意味する。
【００１９】
「アルコキシ、アルコキシル又は低級アルコキシ」は、酸素原子と結合した上記低級アルキル基のいずれかを意味する。典型的な低級アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はプロポキシ、ブチルオキシ等を含む。アルコキシの意味において更に含まれるものは、複数のアルコキシ側鎖、例えばエトキシエトキシ、メトキシエトキシ、メトキシエトキシエトキシ等、及び置換されたアルコキシ側鎖、例えばジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジメトキシ−ホスホリルメトキシ及び実施例の化合物により実証されている基である。
【００２０】
本明細書において示される場合、多様な基は、低級アルキル、低級−アルケニル、低級−アルキニル、ジオキソ−低級アルキレン（例えば、ベンゾジオキシル基を形成する）、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）2、アミノカルボニル、カルボキシ、ＮＯ2、低級−アルコキシ、チオ−低級−アルコキシ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級−アルコキシカルボニル、低級アルキル−カルボニル−ＮＨ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級−アルコキシ、低級−アルコキシ−カルボニル−低級−アルコキシ、カルボキシ−低級−アルコキシ、カルバモイル−低級−アルコキシ、ヒドロキシ−低級−アルコキシ、ＮＨ2−低級−アルコキシ、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）−低級−アルコキシ、Ｎ（低級アルキル）2−低級−アルコキシ、ベンジルオキシ−低級−アルコキシ、モノ−もしくはジ−低級アルキル置換アミノ−スルホニル、及びハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）又はＮ（低級アルキル）2で任意に置換されてよい低級アルキルから独立に選択される１〜５、好ましくは１〜３の置換基により置換されてよい。アルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環のための好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル及びアミノである。
【００２１】
「医薬的に許容される」、例えば医薬的に許容される担体、賦形剤等は、医薬的に許容され、かつ特定の化合物が投与される対象に対して実質的に無毒であることを意味する。
【００２２】
「医薬的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有用性及び特性を維持し、かつ適当な無毒の有機もしくは無機酸又は有機もしくは無機塩基から形成される、慣習的な酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩素、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、及び有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸から誘導されるものを含む。塩基付加塩の例は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び第４級水酸化アンモニウム、例えば水酸化テトラメチルアンモニウムから誘導されるものを含む。医薬化合物（すなわち薬物）の塩への化学的修飾は、化合物の改善された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を獲得するために当業者に周知の技術である。例えば、Anse1 et a1.， Pharmaceutica1 Dosage Forms and Drug De1ivery Systems (6th Ed. 1995), pp. 196 及び 1456-1457を参照のこと。
【００２３】
「医薬的に許容されるエステル」は、カルボキシル基を有する慣習的にエステル化された式Ｉの化合物を意味し、ここでエステルは、式Ｉの化合物の生物学的有効性及び特性を維持し、そして生体内（生物内）において対応する活性カルボン酸に切断される。
【００２４】
式Ｉａ及びＩｂの化合物、ならびに、少なくとも１つの不斉炭素を有するこれらの塩は、ラセミ混合物又は異なる立体異性体として存在することができる。この多様な異性体は、既知の分離方法、例えばクロマトグラフィーにより単離することができる。
【００２５】
本明細書において開示され、そして上記式Ｉａ及びＩｂにより網羅される化合物は、互変異性又は構造異性を示しうる。これは、本発明がこれらの化合物のいずれかの互変異性体又は構造異性体、あるいはこれらの形態の混合物を包含し、そして式Ｉａ及びＩｂに示されるいずれか１つの互変異性体又は構造異性体に制限されないことを意図する。
【００２６】
本発明の化合物は、細胞増殖障害、特に腫瘍障害の治療又は制御において有用である。これらの化合物及び該化合物を含有する製剤は、固形腫瘍、例えば乳腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍及び前立腺腫瘍の治療又は制御において有用となりうる。
【００２７】
本発明の化合物の治療的有効量は、疾患の症状を予防、軽減又は改善するため、あるいは治療される対象の生存を延長するために有効な化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は当業者の範疇である。
【００２８】
本発明の化合物の治療的有効量又は投与量は、広い制限において変更することができ、そして当業界に既知の方法によって決定することができる。このような投与量は、投与される特定の化合物、投与経路、治療条件、ならびに治療される患者を含む、各々のケースにおける個別的な必要性に応じて調節されるであろう。一般に、約７０ｋｇの体重の成人に対して経口又は非経口投与する場合、約１０ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇの一日投与量が適当であるが、必要な場合には上限を超えてもよい。一日投与量は、単回投与量又は分割投与量として投与することができ、また非経口投与の場合には、持続注入として与えてもよい。
【００２９】
本発明の製剤は、経口、経鼻、局所（例えば、口腔及び舌下）、直腸、膣及び／又は非経口投与に適当なものを含む。該製剤は、慣習的に単位剤形において供してもよく、そして医薬業界において周知ないずれかの方法により調製することができる。単一の剤形を産生するために担体材料と組み合わせることが可能な活性成分の量は、治療される対象、ならびに特定の投与方法に依存して変更されるであろう。
【００３０】
単一の剤形を産生するために担体材料と組み合わせることが可能な活性成分の量は、一般に、治療効果を生じる式Ｉの化合物の量であろう。一般に、百分率において、この量は、約１％〜約９９％の活性成分、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％の範囲となるであろう。
【００３１】
これらの製剤又は組成物の調製方法は、本発明の化合物を、担体及び任意的に、１又は複数の副成分と会合させる工程を含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を、液体担体又は微粉化した固体担体、あるいはその両方と均一かつ密接に会合させ、その後必要であれば該生成物を成型することにより調製される。
【００３２】
経口投与に適する本発明の製剤は、カプセル、カチェット（cachet)、小袋、ピル、錠剤、ロゼンジ（フレーバーベース、通常スクロース及びアカシア又はトラガカントを使用する）、粉末、顆粒、又は水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液、又は水中油もしくは油中水液体エマルション、又はエリキシルもしくはシロップ、又はトローチ（不活性ベース、例えばゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアを使用する）、及び／又はうがい薬等の形態であってよく、これらはそれぞれ活性成分として所定量の本発明の化合物を含有する。また、本発明の化合物はボーラス、舐剤又はペーストとして投与してもよい。
【００３３】
「有効量」は、疾患の症状を予防、軽減又は改善するため、あるいは治療される対象の生存を延長するために有効な量を意味する。
【００３４】
「ＩＣ50」は、特定の測定された活性の５０％を阻害するために必要な特定の化合物の濃度を意味する。ＩＣ50は、とりわけ、後に記載されるとおりに測定することができる。
【００３５】
本発明は、スピロインドリノンの合成のための方法を供する。本発明の化合物は当業界に既知の方法により調製することができる。これらの化合物を合成するための適当な方法は実施例において供される。一般に、本発明の化合物は、以下に供される合成スキームにしたがい調製することができる。
【００３６】
以下の合成スキームは、本発明の化合物、すなわち式Ｉａの化合物を調整するための２つの一般的な方法を供する。スキーム１に示される方法Ａにおいて、式ＩＶのインドォンは、シリルエノールエーテルＶとのディールス・アルダー反応を介し、続いて中間体ＶＩａ及びＶＩｂを塩基で処理することにより、式Ｉａ及びＩｂの化合物に変換される。
【化３】
【００３７】
スキーム２に示される方法Ｂにおいて、式Ｉｂの化合物は、グリニャール試薬による１，４−付加反応により式Ｉａの化合物に変換される。
【化４】
【００３８】
式Ｉａの化合物は、酸触媒の存在下においてマイクロウェーブで加熱することにより式Ｉｂの化合物に変換される（スキーム３）
【化５】
【００３９】
以下の実施例及び参照は、本発明の理解を助けるために供されるが、本発明の真の範囲は付随の特許請求の範囲に記載される。
【実施例】
【００４０】
例１
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−［１−（３−クロロフェニル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【化６】
メタノール（１０９ｍｌ）中の６−クロロオキシインドール（１６．２ｇ、９２ｍｍｏｌ）（Ｃｒｅｓｃｅｎｔ）及び３−クロロ−ベンズアルデヒド（１２．９ｇ、９２ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）に、ピロリジン（６．５５ｇ、９２ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下した。その後、該混合物を７０℃で３時間加熱した。４℃に冷却後、該混合物を濾過し、そして生じた沈殿物を回収し、乾燥させて、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を鮮黄色の固形物として得た（収量２５．２ｇ、９４．４％）。
【００４１】
例２
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−［１−（４−クロロフェニル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【化７】
【００４２】
例１に記載される方法と同様の方法において、６−クロロオキシインドール（５．１ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）（Ａｖｏｃａｄｏ）を、イソプロパノール中で４−クロロ−ベンズアルデヒド（４．３ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させ、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（４−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を鮮黄色の固形物として与え（収量７．４ｇ、８５．４％）、そしてさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【００４３】
例３
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−［１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【化８】
例１に記載される方法と同様の方法において、イソプロパノール中の６−クロロオキシインドール（５．２０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）（Ｃｒｅｓｃｅｎｔ）及び３−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（５．０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）からＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を鮮黄色の固形物として与え（収量８．８９ｇ、９２．５％）、そしてさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【００４４】
例４
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−［１−（３−フルオロ−６−メチルフェニル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【化９】
例１に記載される方法と同様の方法において、イソプロパノール中の６−クロロオキシインドール（４．１７ｇ、２５ｍｍｏｌ）（Ａｖｏｃａｄｏ）及び３−フルオロ−６−メチル−ベンズアルデヒド（３．４５ｇ、２５ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）からＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−フルオロ−６−メチル−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色の固形物として与え（収量６．４４ｇ、８９．８％）、そしてさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【００４５】
例５
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【化１０】
例１に記載される方法と同様の方法において、イソプロパノール中の６−クロロオキシインドール（１．０５ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）（Ａｖｏｃａｄｏ）及び３，５−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（０．８９ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）からＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３，５−ジフルオロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を鮮黄色の固形物として与え（収量１．２ｇ、６６．７％）、そしてさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【００４６】
例６
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−［１−（３−シアノ−フェニル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【化１１】
例１に記載される方法と同様の方法において、イソプロパノール中の６−クロロオキシインドール（４．１２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）（Ａｖｏｃａｄｏ）及び３−シアノ−ベンズアルデヒド（３．３ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）からＥ／Ｚ−Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−シアノ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を鮮黄色の固形物として与え（収量５．４ｇ、７７．９％）、そしてさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【００４７】
例７
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−［１−（３−ブロモフェニル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【化１２】
例１に記載される方法と同様の方法において、イソプロパノール中の６−クロロオキシインドール（４．１２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）（Ａｖｏｃａｄｏ）及び３−ブロモ−ベンズアルデヒド（４．６４ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）からＥ／Ｚ−Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−ブロモ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を鮮黄色の固形物として与え（収量７．７ｇ、９３．９％）、そしてさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【００４８】
例８
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（１−ピリジン−２−イル−メチリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【化１３】
例１に記載される方法と同様の方法において、イソプロパノール中の６−クロロオキシインドール（４．１２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）（Ａｖｏｃａｄｏ）及びピリジン−２−カルブアルデヒド（２．９６ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）からＥ／Ｚ−６−クロロ−３−ピリジ−２−イルメテン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を鮮黄色の固形物として与え（収量６．０ｇ、９４．６％）、そしてさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【００４９】
例９
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−［１−（３−メトキシフェニル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【化１４】
例１に記載される方法と同様の方法において、イソプロパノール中の６−クロロオキシインドール（４．１２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）（Ａｐｏｌｌｏ）及び３−メトキシ−ベンズアルデヒド（３．３６ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）（Ａｖｏｃａｄｏ）からＥ／Ｚ−Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−メトキシ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を鮮黄色の固形物として与え（収量４．９ｇ、６９．４％）、そしてさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【００５０】
例１０
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−［１−（３−フルオロフェニル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【化１５】
例１に記載される方法と同様の方法において、イソプロパノール中の６−クロロオキシインドール（４．１２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）（Ａｖｏｃａｄｏ）及び３−フルオロ−ベンズアルデヒド（３．０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）からＥ／Ｚ−Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−フルオロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を黄色の固形物として与え（収量５．７ｇ、８５．１％）、そしてさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【００５１】
例１１
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−［１−（２−メチルフェニル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【化１６】
例１に記載される方法と同様の方法において、イソプロパノール中の６−クロロオキシインドール（４．１２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）（Ａｖｏｃａｄｏ）及び２−メチル−ベンズアルデヒド（２．９６ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）（Ａｖｏｃａｄｏ）からＥ／Ｚ−Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（２−メチル−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を鮮黄色の固形物として与え（収量５．７ｇ、８５．６％）、そしてさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【００５２】
例１２
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【化１７】
例１に記載される方法と同様の方法において、イソプロパノール中の６−クロロオキシインドール（４．１２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）（Ｃｒｅｓｃｅｎｔ）及び３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（３．４ｍｌ、２４．７ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）からＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を鮮黄色の固形物として与え（収量６．１３ｇ、７６．７％）、そしてさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【００５３】
例１３
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３（２−メチル−アリリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【化１８】
例１に記載される方法と同様の方法において、イソプロパノール中の６−クロロオキシインドール（２．０６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）（Ａｐｏｌｌｏ）及び２−メチル−プロペナール（１．３２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）からＥ／Ｚ−６−クロロ−３（２−メチル−アリリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を黄色の固形物として与え（収量０．１６ｇ、５．９％）、そしてさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【００５４】
例１４
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−［１−（３，５−ジクロロフェニル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【化１９】
例１に記載される方法と同様の方法において、イソプロパノール中の６−クロロオキシインドール（２．０６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）（Ａｖｏｃａｄｏ）及び３，５−ジクロロ−ベンズアルデヒド（２．２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）からＥ／Ｚ−６−クロロ−３−［１−（３，５−ジクロロフェニル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を鮮黄色の固形物として与え（収量３．０ｇ、７５．２％）、そしてさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【００５５】
例１５
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−［１−（３−メチルフェニル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【化２０】
例１に記載される方法と同様の方法において、イソプロパノール中の６−クロロオキシインドール（４．１２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）（Ａｖｏｃａｄｏ）及び３−メチル−ベンズアルデヒド（２．９６ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）からＥ／Ｚ−６−クロロ−３−［１−（３−メチルフェニル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を鮮黄色の固形物として与え（収量５．４ｇ、７３．３％）、そしてさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【００５６】
例１６
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（１−ピリジ−３−イルメチリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【化２１】
例１に記載される方法と同様の方法において、イソプロパノール中の６−クロロオキシインドール（２．０６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）（Ａｐｏｌｌｏ）及びピリジン−３−カルブアルデヒド（１．３１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）からＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（１−ピリジ−３−イルメチリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を鮮黄色の固形物として与え（収量２．４ｇ、７５．９％）、そしてさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【００５７】
例１７
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（１−チオフェン−３−イル−メチリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【化２２】
例１に記載される方法と同様の方法において、イソプロパノール中の６−クロロオキシインドール（２．０６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）（Ａｐｏｌｌｏ）及びチオフェニルカルブアルデヒド（１．３８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）からＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（１−チオフェン−３−イル−メチリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を鮮黄色の固形物として与え（収量２．７ｇ、８３．９％）、そしてさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【００５８】
例１８
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、及びＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製（スキーム１）
【化２３】
密封したチューブにおいて、トルエン（５０ｍｌ）中のＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５．４３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（３−メトキシ−１−メチレン−アリルオキシ）−トリメチル−シラン（３．４４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を１４０℃で２４時間攪拌させた。濃縮により溶媒を除去した。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中に溶かし、そして４Ｎ ＮａＯＨ（５ｍｌ）で室温において２時間処理した。その後該反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、そして水及びブラインで洗浄した。濃縮後、残渣をフラッシュカラム（Ｈｅｘ中５％〜３０％のＡｃＯＥｔ）により精製し、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．４６ｇ、１８．６％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ19Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３５８．０３９６。結果：３５８．０３９５；ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１．１１ｇ、２０．７％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ19Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３５８．０３９６。結果：３５８．０３９４；そしてｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（２．３３ｇ、３９．８％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ20Ｈ17ＣｌＮ3Ｏ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３９０．０６５８。結果：３９０．０６５６。
【００５９】
例１９
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（４−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（４−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン）及びＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化２４】
例１６に記載される方法と同様の方法において、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（４−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．３６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と（３−メトキシ−１−メチレン−アリルオキシ）−トリメチル−シラン（０．１９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をトルエン中で反応させ、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（４−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．０３ｇ、８．６％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ19Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３５８．０３９６。結果：３５８．０３９５；ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（４−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．０９ｇ２３．０％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ19Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３５８．０３９６。結果：３５８．０３９５；そしてｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．１５ｇ、３７．２％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ20Ｈ17ＣｌＮ3Ｏ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３９０．０６５８。結果：３９０．０６５４。
【００６０】
例２０
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１）３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン）及びＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化２５】
例１６に記載される方法と同様の方法において、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−２−フルオロベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．９０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と（３−メトキシ−１−メチレン−アリルオキシ）−トリメチル−シラン（０．９５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をトルエン中で反応させ、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．１５ｇ、４．２％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ19Ｈ12ＦＣｌ2ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３７６．０３０２。結果：３７６．０２９９；ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１．０２ｇ、２８．５％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ19Ｈ12ＦＣｌ2ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３７６．０３０２。結果：３７６．０３０４；そしてｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１．６５ｇ、４２．３％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ20Ｈ16ＦＣｌ2ＮＯ3についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４０８．０５６４。結果：４０８．０５６１。
【００６１】
例２１
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−シアノフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−シアノフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン）及びＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−シアノフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化２６】
例１６に記載される方法と同様の方法において、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−シアノベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と（３−メトキシ−１−メチレン−アリルオキシ）−トリメチル−シラン（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をトルエン中で反応させ、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−シアノフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．０２ｇ、５．７％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ20Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３４９．０７３９。結果：３４９．０７３６；ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−シアノフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．１０ｇ２８．６％）を白色の固形物として与えた。Ｃ20Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３４９．０７３９。結果：３４９．０７３８；及びｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−シアノフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．１７ｇ、４４．７％）を白色の固形物として与えた。Ｃ21Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ3についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３８１．１００１。結果：３８１．１０００。
【００６２】
例２２
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−ブロモフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−ブロモフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、及びＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−ブロモフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化２７】
例１６に記載される方法と同様の方法において、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−ブロモベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．３３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と（３−メトキシ−１−メチレン−アリルオキシ）−トリメチル−シラン（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をトルエン中で反応させ、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−ブロモフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．０２ｇ、５．０％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ19Ｈ13ＢｒＣｌＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４０１．９８９１。結果：４０１．９８８９；ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−ブロモフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．１１ｇ、２７．５％）を白色の固形物として与えた。Ｃ19Ｈ13ＢｒＣｌＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４０１．９８９１。結果：４０１．９８８８；及びｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−ブロモフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．１５ｇ、３４．９％）を白色の固形物として与えた。Ｃ20Ｈ17ＢｒＣｌＮＯ3についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４３４．０１５３。結果：４３４．０１５２。
【００６３】
例２３
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（２−ピリジンイル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化２８】
例１６に記載される方法と同様の方法において、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２５７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と（３−メトキシ−１−メチレン−アリルオキシ）−トリメチル−シラン（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をトルエン中で反応させ、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．０１３ｇ、３．９％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ18Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３２５．０７３９。結果：３２５．０７３６。
【００６４】
例２４
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、及びＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化２９】
例１６に記載される方法と同様の方法において、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−メトキシベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と（３−メトキシ−１−メチレン−アリルオキシ）−トリメチル−シラン（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をトルエン中１４０℃で６０時間反応させ、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．０２０ｇ、５．６％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ20Ｈ16ＣｌＮＯ3についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３５４．０８９２。結果：３５４．０８９１；ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．０８６ｇ、２４．２％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ20Ｈ16ＣｌＮＯ3についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３５４．０８９２。結果：３５４．０８８９。
【００６５】
例２５
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化３０】
密封したチューブにおいて、トルエン（５０ｍｌ）中のＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、試薬（３−メトキシ−１−メチレン−アリルオキシ）−トリメチル−シラン（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を１４０℃で２４時間攪拌させた。該溶液を室温に冷却し、そして該チューブを開封し、そして触媒量のｐ−ＴＳＡを添加した。該反応混合物を一晩還流させた。溶媒を蒸発後、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）に溶かし、そして飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍｌ）及びブラインで洗浄し、そして乾燥させた。濃縮後、残渣をフラッシュカラム（Ｈｅｘ中５％〜４０％のＡｃＯＥｔ）により精製し、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．１７ｇ、５０．０％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ19Ｈ13ＣｌＦＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３４２．０６９２。結果：３４２．０６９１。
【００６６】
例２６
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（２−メチルフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、及びＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（２−メチルフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化３１】
例１６に記載される方法と同様の方法において、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（２−メチルベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と（３−メトキシ−１−メチレン−アリルオキシ）−トリメチル−シラン（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をトルエン中で反応させ、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（２−メチルフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．０１６ｇ、４．６％）を白色の固形物として与えた。Ｃ20Ｈ16ＣｌＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３３８．０９４３。結果：３３８．０９４１；及びｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（２−メチルフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．０３８ｇ、１０．２％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ21Ｈ20ＣｌＮＯ3についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３７０．１２０５。結果：３７０．１２０５。
【００６７】
例２７
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン）及びＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化３２】
例１６に記載される方法と同様の方法において、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３．５−ジクロロベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．３２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と（３−メトキシ−１−メチレン−アリルオキシ）−トリメチル−シラン（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をトルエン中で反応させ、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（３，５−ジクロロヘニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．０１ｇ、２．５％）を白色の固形物として与えた。Ｃ19Ｈ12Ｃｌ3ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３９２．００７。結果：３９２．００６；ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．０９１ｇ、２３．３％）を白色の固形物として与えた。Ｃ19Ｈ12Ｃ13ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３９２．００７。結果：３９２．００６；及びｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．１７６ｇ、４１．９％）を白色の固形物として与えた。Ｃ20Ｈ16Ｃｌ3ＮＯ3についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４２４．０２６９。結果：４２４．０２６９。
【００６８】
例２８
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−メチルフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−メチルフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、及びＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−メチルフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化３３】
例１６に記載される方法と同様の方法において、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−メチルベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と（３−メトキシ−１−メチレン−アリルオキシ）−トリメチル−シラン（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をトルエン中で反応させ、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−メチルフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．０１６ｇ、４．６％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ20Ｈ16ＣｌＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３３８．０９４３。結果：３３８．０９４３；ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−メチルフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．１０１ｇ、２９．８％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ20Ｈ16ＣｌＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３３８．０９４３。結果：３３８．０９４３；及びｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−メチルフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．１１７ｇ、３１．６％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ20Ｈ20ＣｌＮＯ3についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３７０．１２０５。結果：３７０．１２０６。
【００６９】
例２９
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−ピリジンイル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、及びＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−ピリジンイル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化３４】
例１６に記載される方法と同様の方法において、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と（３−メトキシ−１−メチレン−アリルオキシ）−トリメチル−シラン（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をトルエン中で反応させ、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（ピリジン−３イル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．０１０ｇ、３．２％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ18Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３２５．０７３９。結果：３２５．０７３９；ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−メチルヘニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．０１５ｇ、４．６％）を白色の固形物として与えた。Ｃ18Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３２５．０７３９。結果：３２５．０７３８。
【００７０】
例３０
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（チエン−３−イル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（チエン−３−イル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、及びＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（チエン−３−イル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化３５】
例１６に記載される方法と同様の方法において、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−メチルベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と（３−メトキシ−１−メチレン−アリルオキシ）−トリメチル−シラン（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をトルエン中で反応させ、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（チエン−３−イル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．０２４ｇ、７．３％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ17Ｈ12ＣｌＮＯ2ＳについてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３３０．０３５０。結果：３３０．０３５１；ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（チエン−３−イル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．１０９ｇ、３２．９％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ17Ｈ12ＣｌＮＯ2ＳについてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３３０．０３５０。結果：３３０．０３５１；及びｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（チエン−３−イル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．１４５ｇ、４０．３％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ18Ｈ16ＣｌＮＯ3ＳについてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３６２．０６１２。結果：３６２．０６１３。
【００７１】
例３１
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンからのＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製（スキーム２）
【化３６】
トルエン（１０ｍｌ）中のＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１．２８ｇ）の懸濁液に試薬ｐ−ＴＳＡを添加し、そして該反応混合物をＣＥＭマイクロウェーブにより１２０℃で１０分間攪拌した（３×密封チューブ）。室温に冷却後、沈殿物を濾過により回収し、そして固形物をエーテルで洗浄し、そして乾燥させ、Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１．１８ｇ、１００％）を黄色の固形物として与えた。Ｃ19Ｈ13Ｃｌ2ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３５８．０３９６。結果：３５８．０３９４。
【００７２】
例３２
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−フェニルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製（スキーム３）
【化３７】
隔壁及び攪拌棒を備えたフラスコにおいて、ＣｕＣｌ（１７．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＰｈ3Ｐ（７６．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）中に懸濁させた。アルゴン下において室温で３０分間攪拌後、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を一部に添加した。さらに１０分間攪拌した後、臭化フェニルマグネシウム（エーテル中３．０Ｍ、０．２８ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）を、生じた混合物に０℃で５分間にわたり滴下した。アルゴン下０℃〜−１０℃で１時間攪拌し、反応混合物を氷浴で一晩攪拌した。その後反応混合物に飽和ＮＨ4Ｃｌを添加した。有機相を分離した。ＴｌＣ／ＭＳ（ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘ＝１／２）は、所望の生成物の２つの異性体の混合物を示したが、ＳＭは示さなかった。その後、該混合物をフラッシュカラムにより分離し、Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−フェニルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（８５．６ｍｇ、７９．０％）を白色の固形物として与えた。Ｃ25Ｈ19Ｃｌ2ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４３６．０８６６。結果：４３６．０８６４。
【００７３】
例３３
Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化３８】
例ｘｘに記載される方法と同様の方法において、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と５−フルオロ−２−メチルフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．８４ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で反応させ、Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（２４．９ｍｇ、３７．８％）を白色の固形物として与えた。Ｃ26Ｈ20Ｃｌ2ＦＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４６８．０９２８。結果：４６８．０９２８。
【００７４】
例３４
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−メトキシルフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化３９】
例ｘｘに記載される方法と同様の方法において、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と３−メトキシルフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．７０ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で反応させ、Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−メトキシルフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（４０．４ｍｇ、６１．９％）を白色の固形物として与えた。Ｃ26Ｈ21Ｃｌ2ＮＯ3についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４６６．０９７１。結果：４６６．０９７１。
【００７５】
例３５
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化４０】
例ｘｘに記載される方法と同様の方法において、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と３−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．７０ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で反応させ、Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（４１．６ｍｇ、６５．５％）を白色の固形物として与えた。Ｃ25Ｈ18Ｃｌ2ＦＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４５４．０７７２。結果：４５４．０７７３。
【００７６】
例３６
Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（２−メチルフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化４１】
例ｘｘに記載される方法と同様の方法において、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と２−メチルフェニルマグネシウムブロミド（エーテル中２．０Ｍ、０．３５ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で反応させ、Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（２−メチルフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（２８．６ｍｇ、４５．３％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ26Ｈ21Ｃｌ2ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４５０．１０２２。結果：４５０．１０２１。
【００７７】
例３７
Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化４２】
例ｘｘに記載される方法と同様の方法において、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と３−クロロ−５−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．４０ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で反応させ、Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（４５．６ｍｇ、６６．６％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ25Ｈ17Ｃｌ3ＦＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４８８．０３８２。結果：４８８．０３８０。
【００７８】
例３８
Ｍｅｓｏ−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化４３】
例ｘｘに記載される方法と同様の方法において、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と３−クロロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．４０ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で反応させ、Ｍｅｓｏ−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（４６．２ｍｇ、７０．１％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ25Ｈ18Ｃｌ3ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４７０．０４７６。結果：４７０．０４７６。
【００７９】
例３９
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−メチルフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化４４】
例ｘｘに記載される方法と同様の方法において、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と３−メチルフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．７０ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で反応させ、Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−メチルフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（４３．８ｍｇ、６９．４％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ26Ｈ21Ｃｌ2ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４５０．１０２２。結果：４５０．１０１９。
【００８０】
例４０
Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−チオニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化４５】
例ｘｘに記載される方法と同様の方法において、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と３−チエニルマグネシウムヨーディド（ＴＨＦ中０．３Ｍ、２．３３ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で反応させ、Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（チエン−３−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（８．６ｍｇ、１３．９％）を白色の固形物として与えた。Ｃ23Ｈ17Ｃｌ2ＮＯ2ＳについてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４４２．０４３０。結果：４４２．０４２９。
【００８１】
例４１
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−エチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン及びＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−エチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化４６】
例ｘｘに記載される方法と同様の方法において、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とエチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．３ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で反応させ、Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−エチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（８．２ｍｇ、７．６％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ21Ｈ19Ｃｌ2ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３８８．０８６６。結果：３８８．０８６６。そしてＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−エチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１１．４ｍｇ、１０．５％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ21Ｈ19Ｃｌ2ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３８８．０８６６。結果：３８８．０８６５。
【００８２】
例４２
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−ビニルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン及びＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−ビニルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化４７】
例ｘｘに記載される方法と同様の方法において、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．７０ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で反応させ、Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−ビニルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（９．８ｍｇ、１８．１％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ21Ｈ17Ｃｌ2ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３８６．０７０９。結果：３８６．０７１２：そしてＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−ビニルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１４．５ｍｇ、２６．９％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ21Ｈ17Ｃｌ2ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３８６．０７０９。結果：３８６．０７０７。
【００８３】
例４３
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−イソプロピルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン及びＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−イソプロピルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化４８】
例ｘｘに記載される方法と同様の方法において、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とイソプロピルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．５６ｍｌ、０．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で反応させ、Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−イソプロピルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１８．３ｍｇ、１６．９％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ22Ｈ21Ｃｌ2ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４０２．１０２２。結果：４０２．１０２１。そしてＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−イソプロピルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１５．６ｍｇ、１４．４％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ22Ｈ21Ｃｌ2ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４０２．１０２２。結果：４０２．１０２１。
【００８４】
例４４
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（１−メチルプロピル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化４９】
例ｘｘに記載される方法と同様の方法において、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とｓｅｃ−ブチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１６％、０．７０ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で反応させ、Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（１−メチルプロピル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１５．６ｍｇ、３１．２％）を白色のアモルファスのジアステレオマー混合物として与えた。Ｃ23Ｈ23Ｃｌ2ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４１６．１１７９。結果：４１６．１１７９。
【００８５】
例４５
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（１−メチル−プロペニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化５０】
例ｘｘに記載される方法と同様の方法において、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と１−メチル−プロペニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．４０ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で反応させ、Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（１−メチル−プロペニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１５．２ｍｇ、３０．０％）を白色アモルファスの単一の異性体として与えた。Ｃ23Ｈ21Ｃｌ2ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４１４．１０２２。結果：４１４．１０２２。
【００８６】
例４６
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−イソ−プロペニルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化５１】
例ｘｘに記載される方法と同様の方法において、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とイソ−プロペニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．４０ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で反応させ、Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−イソ−プロペニルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（２８．６ｍｇ、５６．４％）を白色アモルファスの単一の異性体として与えた。Ｃ22Ｈ19Ｃｌ2ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４００．０８６６。結果：４００．０８６６。
【００８７】
例４７
Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（１，１−ジメチル−プロピル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化５２】
例ｘｘに記載される方法と同様の方法において、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と１，１−ジメチルプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．７０ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で反応させ、Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（１，１−ジメチル−プロピル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１８．２ｍｇ、３０．３％）を白色アモルファスの単一の異性体として与えた。Ｃ24Ｈ25Ｃｌ2ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４３０．１３３５。結果：４３０．１３３３。
【００８８】
例４８
Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化５３】
例ｘｘに記載される方法と同様の方法において、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．７０ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で反応させ、Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（１，１−ジメチル−プロピル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１５．５ｍｇ、２６．６％）を白色アモルファスの単一の異性体として与えた。Ｃ23Ｈ23Ｃｌ2ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４１６．１１７９。結果：４１６．１１７８。
【００８９】
例４９
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−シクロペンチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン及びＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−シクロペンチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化５４】
例ｘｘに記載される方法と同様の方法において、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とシクロペンチルマグネシウムブロミド（エーテル中２．０Ｍ、０．３５ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で反応させ、Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−シクロペンチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１９．６ｍｇ、３２．７％）を白色の固形物として与えた。Ｃ24Ｈ23Ｃｌ2ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４２８．１１７９。結果：４２８．１１８０。そしてＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−シクロペンチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（６．２ｍｇ、１０．３％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ24Ｈ23Ｃｌ2ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４２８．１１７９。結果：４２８．１１７８。
【００９０】
例５０
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン及びＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化５５】
例ｘｘに記載される方法と同様の方法において、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とシクロプロピルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．４ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で反応させ、Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１９．８ｍｇ、３５．４％）を白色の固形物として与えた。Ｃ22Ｈ19Ｃｌ2ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４００．０８６６。結果：４００．０８６５。そしてＲａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１７．１ｍｇ、３０．５％）を白色の固形物として与えた。Ｃ22Ｈ19Ｃｌ2ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４００．０８６６。結果：４００．０８６６。
【００９１】
例５１
試験管内活性アッセイ
ｐ５３とＭＤＭ２タンパク質間の相互作用を阻害する本発明の化合物の活性を、組み換えＧＳＴタグ化ＭＤＭ２がｐ５３のＭＤＭ２相互作用領域に類似するタンパク質と結合するＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）アッセイにより測定した（Lane et al)。ＧＳＴ−ＭＤＭ２タンパク質とｐ５３−ペプチド（そのN末端上でビオチニル化されている）の結合は、ユウロピウム（Ｅｕ）−標識化抗−ＧＳＴ抗体とストレプトアビジン−接合アロフィコシアニン（ＡＰＣ）間のＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）により記録される。
【００９２】
試験は、９０ｎＭのビオチニル化ペプチド、１６０ｎｇ／ｍｌのＧＳＴ−ＭＤＭ２、２０ｎＭのストレプトアビジン−ＡＰＣ（PerkinElmerWallac）、２ｎＭのＥｕ−標識化抗−ＧＳＴ−抗体（Perkin Elmer Wallac）、０．２％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、１ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）及び２０ｍＭのトリス−ホウ酸生理食塩（ＴＢＳ）緩衝液を含有する総容量４０μｌにおいてブラックフラット・ボトム３８４−ウェルプレート（Costar）中で以下のとおり行われる：反応緩衝液中の１０μｌのＧＳＴ−ＭＤＭ２（６４０ｎｇ／ｍｌの希釈標準溶液）を各々のウェルに添加する。１０μｌの希釈化合物（反応緩衝液中１：５希釈）を各々のウェルに添加し、振動により混合する。反応緩衝液中の２０μｌのビオチニル化ｐ５３ペプチド（１８０ｎｇ／ｍｌの希釈標準溶液）を各々のウェルに添加し、そしてシェーカーで混合する。３７℃で１時間インキュベートする。０．２％ＢＳＡを伴うＴＢＳ緩衝液中の２０μｌのストレプトアビジン−ＡＰＣ及びＥｕ−抗−ＧＳＴ抗体混合物（６ｎＭのＥｕ−抗−ＧＳＴ及び６０ｎＭのストレプトアビジン−ＡＰＣ希釈標準溶液）を室温で３０分間振動させ、そして６６５及び６１５ｎｍにおけるＴＲＦ−ケーパブル・プレートリーダーを用いて読み取る（Victor 5, Perkin ElmerWallac)。特定されていない試薬はSigma Chemical Co.より購入した。
【００９３】
本発明の生物学的活性を示すＩＣ50は、以下の表に示されるとおり、約１０μＭ未満の活性を示す。
【表１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｍｄｍ２相互作用のアンタゴニストとして作用し、これにより潜在的かつ選択的な抗癌剤として有用であるスピノインドリノン誘導体に関する。本発明の化合物は、以下の一般式
【化１】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は本明細書に記載される）の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩及びエステルである。
【背景技術】
【０００２】
ｐ５３は癌の発達に対する保護において中心的な役割を果たす腫瘍抑制タンパク質である。これは細胞の完全性を保護し、そして成長停止又はアポトーシスの誘導により細胞の永久的に損傷したクローンの増殖を予防する。分子レベルにおいて、ｐ５３は細胞周期及びアポトーシスの制御に関与する遺伝子のパネルを活性化することができる転写因子である。ｐ５３は細胞レベルにおいて、ＭＤＭ２によって強く制御される洗剤的な細胞周期阻害因子である。ＭＤＭ２及びｐ５３はフィードバック制御ループを形成する。ＭＤＭ２はｐ５３と結合することができ、そしてそのｐ５３制御遺伝子を転写活性化する能力を阻害する。さらに、ＭＤＭ２は、ｐ５３のユビキチン依存性分解を媒介する。ｐ５３はＭＤＭ２遺伝子の発現を活性化し、これによりＭＤＭ２タンパク質の細胞レベルを上昇させる。このフィードバック制御ループは、ＭＤＭ２とｐ５３の両方が、正常な増殖細胞中で低いレベルを保持することを保証する。ＭＤＭ２はまたＥ２Ｆの共同因子でもあり、これは細胞周期制御において中心的な役割を果たす。
【０００３】
ＭＤＭ２とｐ５３（Ｅ２Ｆ）の割合は、多くの癌において異常制御される。ｐ１６ＩＮＫ４／ｐ１９ＡＲＦ遺伝子座において頻繁に生じる分子欠陥は、例えばＭＤＭ２タンパク質分解に影響することが示されている。野生型ｐ５３を有する腫瘍細胞におけるＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の阻害は、ｐ５３の蓄積、細胞周期停止及び／又はアポトーシスに導くべきである。したがって、ＭＤＭ２アンタゴニストは、単一の薬剤、あるいは広範なほかの抗癌治療との組み合わせとして、癌治療に対して新規なアプローチを提供することができる。この戦略の実現可能性は、ＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の阻害のための異なる高分子ツールの使用により示されている（例えば、抗体アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド）。ＭＤＭ２はまた、ｐ５３としての保存された結合領域を介してＥ２Ｆに結合し、そしてサイクリンＡのＥ２Ｆ依存性転写を活性化し、ＭＤＭ２アンタゴニストがｐ５３突然変異細胞において効果を有しうることを示唆する。
【０００４】
上述のとおり、本発明は、以下の式の化合物：
【化２】
（式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピルから成る群から選択され、
Ｙは水素であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換されたシクロアルケニルから成る群から選択され、ただしＲ1／Ｒ2又はＲ3／Ｒ4の一方は水素であり、そして他方は水素ではない）、ならびにその医薬的に許容される塩及びエステルに関する。
【０００５】
好ましくは、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｘはハロゲンであり、
Ｙは水素であり、
Ｒ2は水素であり、
Ｒ4は水素であり、そして
Ｒ1及びＲ3は、水素、低級アルキル及び低級アルコキシ、置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換されたシクロアルケニルから成る群から選択され、ただしＲ1／Ｒ3の１つは更なる置換基を伴う又は伴わないメタハロゲン置換フェニルである、化合物である。
【０００６】
さらに好ましくは、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｘはフッ素、塩素又は臭素であり、
Ｙは水素であり、
Ｒ2は水素であり、
Ｒ4は水素であり、そして
Ｒ1／Ｒ3の一方は、さらなる置換基を伴う又は伴わないメタ−ハロゲン置換フェニルであり、Ｒ1／Ｒ3の他方は、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、置換されたアリールから成る群から選択される、化合物である。
【０００７】
本発明の化合物の全ての実施態様において、アリールのための置換基は、好ましくはハロゲン（特にＣｌ、Ｆ及びＢｒ）、シアノ（ＣＮ）、低級アルキル及び低級アルコキシである。
【０００８】
特に好ましくは、以下から成る群から選択される化合物である：
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−シアノフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−ブロモフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（２−メチルフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−メチルフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−チエニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−フェニルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−メトキシルフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（２−メチルフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｍｅｓｏ−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−メチルフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−チオニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−エチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−エチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−ビニルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−ビニルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−イソプロピルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−イソプロピルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（１−メチルプロピル）−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（１−メチル−プロペニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−イソ−プロペニルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（１，１−ジメチル−プロピル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−シクロペンチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−シクロペンチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、及び
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン。
【０００９】
用語「アルキル」は、１〜約２０の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し、１〜約７の炭素原子を有する基を含む。ある実施態様において、アルキル置換基は低級アルキル置換基であってよい。用語「低級アルキル」は、１〜６の炭素原子、ある実施態様においては１〜４の炭素原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基の例は、制限されることはないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｓ−ペンチルである。
【００１０】
本明細書において使用される場合、「シクロアルキル」は、３〜１２の炭素原子のみから成る、単環式又は多環式の安定な飽和したいずれかの環を意味し、そして用語「シクロアルケニル」は、３〜１２の炭素原子のみから成る、いずれかの単環式又は多環式の安定な飽和した、少なくとも１つの環が部分的に不飽和であるものを意味する。シクロアルキルの例は、制限されることなく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、ビシクロアルキル，例えばビシクロオクタン、例えば［２．２．２］ビシクロオクタン又は［３．３．０］ビシクロオクタン、ビシクロノナン、例えば［４．３．０］ビシクロノナン、及びビシクロデカン、例えば［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、又はスピロ化合物を含む。シクロアルケニルの例は、制限されることなく、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルを含む。
【００１１】
本明細書において使用される場合、用語「アルケニル又は低級アルケニル」は、１つの二重結合を含有し、そして２〜６、好ましくは２〜４の炭素原子を有する、不飽和の直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。このような「アルケニル基」の例は、ビニル（エチニル）、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル及び５−ヘキセニルである。
【００１２】
本明細書において使用される場合、用語「アルキニル又は低級アルキニル」は、１つの三重結合を含有し、そして２〜６、好ましくは２〜４の炭素原子を有する、不飽和の直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。このような「アルキニル基」の例は、エチニル、１−プロピニル、２−メチル−１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−エチル−１−ブチニル、３−メチル−２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、４−メチル−３−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル及び５−ヘキシニルである。
【００１３】
定義において使用される場合、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素、好ましくはフッ素及び塩素を意味する。
【００１４】
「アリール」は、一価の単環式又は二環式の芳香族炭化水素ラジカルであり、好ましくは６〜１０員の芳香族環系を意味する。好ましいアリール基は、制限されることなく、フェニル、ナフチル、トリル及びキシリルを含む。アリールのための置換基は、好ましくはハロゲン（特にＣｌ、Ｆ及びＢｒ）、シアノ（ＣＮ）、低級アルキル及び低級アルコキシである。
【００１５】
「ヘテロアリール」は、最大２つの環を含有する芳香族複素環系を意味する。好ましいヘテロアリール基は、制限されることなく、チエニル、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニアル、オキサゾリル、チアキソリル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾール及びテトラゾリルを含む。
【００１６】
二環式のアリール又はヘテロアリールの場合、一方の環はアリールでよいが、他方はヘテロアリールであると理解されるべきであり、共に置換されているか、あるいは置換されていない。
【００１７】
「複素環」は、置換された、又は置換されていない５〜８員の、単環式又は二環式の非芳香族炭化水素を意味し、ここで１〜３の炭素原子が、窒素、酸素又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子により置換されている。これらの例は、ピロリジン−２−イル；ピロリジン−３−イル；ピペリジニル；モルホリン−４イル及び実施例の化合物により実証されている基を含む。
【００１８】
「ヘテロ原子」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される原子を意味する。
【００１９】
「アルコキシ、アルコキシル又は低級アルコキシ」は、酸素原子と結合した上記低級アルキル基のいずれかを意味する。典型的な低級アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はプロポキシ、ブチルオキシ等を含む。アルコキシの意味において更に含まれるものは、複数のアルコキシ側鎖、例えばエトキシエトキシ、メトキシエトキシ、メトキシエトキシエトキシ等、及び置換されたアルコキシ側鎖、例えばジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジメトキシ−ホスホリルメトキシ及び実施例の化合物により実証されている基である。
【００２０】
本明細書において示される場合、多様な基は、低級アルキル、低級−アルケニル、低級−アルキニル、ジオキソ−低級アルキレン（例えば、ベンゾジオキシル基を形成する）、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）2、アミノカルボニル、カルボキシ、ＮＯ2、低級−アルコキシ、チオ−低級−アルコキシ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級−アルコキシカルボニル、低級アルキル−カルボニル−ＮＨ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級−アルコキシ、低級−アルコキシ−カルボニル−低級−アルコキシ、カルボキシ−低級−アルコキシ、カルバモイル−低級−アルコキシ、ヒドロキシ−低級−アルコキシ、ＮＨ2−低級−アルコキシ、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）−低級−アルコキシ、Ｎ（低級アルキル）2−低級−アルコキシ、ベンジルオキシ−低級−アルコキシ、モノ−もしくはジ−低級アルキル置換アミノ−スルホニル、及びハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）又はＮ（低級アルキル）2で任意に置換されてよい低級アルキルから独立に選択される１〜５、好ましくは１〜３の置換基により置換されてよい。アルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環のための好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル及びアミノである。
【００２１】
「医薬的に許容される」、例えば医薬的に許容される担体、賦形剤等は、医薬的に許容され、かつ特定の化合物が投与される対象に対して実質的に無毒であることを意味する。
【００２２】
「医薬的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有用性及び特性を維持し、かつ適当な無毒の有機もしくは無機酸又は有機もしくは無機塩基から形成される、慣習的な酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩素、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、及び有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸から誘導されるものを含む。塩基付加塩の例は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び第４級水酸化アンモニウム、例えば水酸化テトラメチルアンモニウムから誘導されるものを含む。医薬化合物（すなわち薬物）の塩への化学的修飾は、化合物の改善された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を獲得するために当業者に周知の技術である。例えば、Anse1 et a1.， Pharmaceutica1 Dosage Forms and Drug De1ivery Systems (6th Ed. 1995), pp. 196 及び 1456-1457を参照のこと。
【００２３】
「医薬的に許容されるエステル」は、カルボキシル基を有する慣習的にエステル化された式Ｉの化合物を意味し、ここでエステルは、式Ｉの化合物の生物学的有効性及び特性を維持し、そして生体内（生物内）において対応する活性カルボン酸に切断される。
【００２４】
式Ｉａ及びＩｂの化合物、ならびに、少なくとも１つの不斉炭素を有するこれらの塩は、ラセミ混合物又は異なる立体異性体として存在することができる。この多様な異性体は、既知の分離方法、例えばクロマトグラフィーにより単離することができる。
【００２５】
本明細書において開示され、そして上記式Ｉａ及びＩｂにより網羅される化合物は、互変異性又は構造異性を示しうる。これは、本発明がこれらの化合物のいずれかの互変異性体又は構造異性体、あるいはこれらの形態の混合物を包含し、そして式Ｉａ及びＩｂに示されるいずれか１つの互変異性体又は構造異性体に制限されないことを意図する。
【００２６】
本発明の化合物は、細胞増殖障害、特に腫瘍障害の治療又は制御において有用である。これらの化合物及び該化合物を含有する製剤は、固形腫瘍、例えば乳腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍及び前立腺腫瘍の治療又は制御において有用となりうる。
【００２７】
本発明の化合物の治療的有効量は、疾患の症状を予防、軽減又は改善するため、あるいは治療される対象の生存を延長するために有効な化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は当業者の範疇である。
【００２８】
本発明の化合物の治療的有効量又は投与量は、広い制限において変更することができ、そして当業界に既知の方法によって決定することができる。このような投与量は、投与される特定の化合物、投与経路、治療条件、ならびに治療される患者を含む、各々のケースにおける個別的な必要性に応じて調節されるであろう。一般に、約７０ｋｇの体重の成人に対して経口又は非経口投与する場合、約１０ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇの一日投与量が適当であるが、必要な場合には上限を超えてもよい。一日投与量は、単回投与量又は分割投与量として投与することができ、また非経口投与の場合には、持続注入として与えてもよい。
【００２９】
本発明の製剤は、経口、経鼻、局所（例えば、口腔及び舌下）、直腸、膣及び／又は非経口投与に適当なものを含む。該製剤は、慣習的に単位剤形において供してもよく、そして医薬業界において周知ないずれかの方法により調製することができる。単一の剤形を産生するために担体材料と組み合わせることが可能な活性成分の量は、治療される対象、ならびに特定の投与方法に依存して変更されるであろう。
【００３０】
単一の剤形を産生するために担体材料と組み合わせることが可能な活性成分の量は、一般に、治療効果を生じる式Ｉの化合物の量であろう。一般に、百分率において、この量は、約１％〜約９９％の活性成分、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％の範囲となるであろう。
【００３１】
これらの製剤又は組成物の調製方法は、本発明の化合物を、担体及び任意的に、１又は複数の副成分と会合させる工程を含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を、液体担体又は微粉化した固体担体、あるいはその両方と均一かつ密接に会合させ、その後必要であれば該生成物を成型することにより調製される。
【００３２】
経口投与に適する本発明の製剤は、カプセル、カチェット（cachet)、小袋、ピル、錠剤、ロゼンジ（フレーバーベース、通常スクロース及びアカシア又はトラガカントを使用する）、粉末、顆粒、又は水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液、又は水中油もしくは油中水液体エマルション、又はエリキシルもしくはシロップ、又はトローチ（不活性ベース、例えばゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアを使用する）、及び／又はうがい薬等の形態であってよく、これらはそれぞれ活性成分として所定量の本発明の化合物を含有する。また、本発明の化合物はボーラス、舐剤又はペーストとして投与してもよい。
【００３３】
「有効量」は、疾患の症状を予防、軽減又は改善するため、あるいは治療される対象の生存を延長するために有効な量を意味する。
【００３４】
「ＩＣ50」は、特定の測定された活性の５０％を阻害するために必要な特定の化合物の濃度を意味する。ＩＣ50は、とりわけ、後に記載されるとおりに測定することができる。
【００３５】
本発明は、スピロインドリノンの合成のための方法を供する。本発明の化合物は当業界に既知の方法により調製することができる。これらの化合物を合成するための適当な方法は実施例において供される。一般に、本発明の化合物は、以下に供される合成スキームにしたがい調製することができる。
【００３６】
以下の合成スキームは、本発明の化合物、すなわち式Ｉａの化合物を調整するための２つの一般的な方法を供する。スキーム１に示される方法Ａにおいて、式ＩＶのインドォンは、シリルエノールエーテルＶとのディールス・アルダー反応を介し、続いて中間体ＶＩａ及びＶＩｂを塩基で処理することにより、式Ｉａ及びＩｂの化合物に変換される。
【化３】
【００３７】
スキーム２に示される方法Ｂにおいて、式Ｉｂの化合物は、グリニャール試薬による１，４−付加反応により式Ｉａの化合物に変換される。
【化４】
【００３８】
式Ｉａの化合物は、酸触媒の存在下においてマイクロウェーブで加熱することにより式Ｉｂの化合物に変換される（スキーム３）
【化５】
【００３９】
以下の実施例及び参照は、本発明の理解を助けるために供されるが、本発明の真の範囲は付随の特許請求の範囲に記載される。
【実施例】
【００４０】
例１
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−［１−（３−クロロフェニル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【化６】
メタノール（１０９ｍｌ）中の６−クロロオキシインドール（１６．２ｇ、９２ｍｍｏｌ）（Ｃｒｅｓｃｅｎｔ）及び３−クロロ−ベンズアルデヒド（１２．９ｇ、９２ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）に、ピロリジン（６．５５ｇ、９２ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下した。その後、該混合物を７０℃で３時間加熱した。４℃に冷却後、該混合物を濾過し、そして生じた沈殿物を回収し、乾燥させて、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を鮮黄色の固形物として得た（収量２５．２ｇ、９４．４％）。
【００４１】
例２
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−［１−（４−クロロフェニル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【化７】
【００４２】
例１に記載される方法と同様の方法において、６−クロロオキシインドール（５．１ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）（Ａｖｏｃａｄｏ）を、イソプロパノール中で４−クロロ−ベンズアルデヒド（４．３ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させ、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（４−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を鮮黄色の固形物として与え（収量７．４ｇ、８５．４％）、そしてさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【００４３】
例３
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−［１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【化８】
例１に記載される方法と同様の方法において、イソプロパノール中の６−クロロオキシインドール（５．２０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）（Ｃｒｅｓｃｅｎｔ）及び３−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（５．０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）からＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を鮮黄色の固形物として与え（収量８．８９ｇ、９２．５％）、そしてさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【００４４】
例４
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−［１−（３−フルオロ−６−メチルフェニル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【化９】
例１に記載される方法と同様の方法において、イソプロパノール中の６−クロロオキシインドール（４．１７ｇ、２５ｍｍｏｌ）（Ａｖｏｃａｄｏ）及び３−フルオロ−６−メチル−ベンズアルデヒド（３．４５ｇ、２５ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）からＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−フルオロ−６−メチル−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色の固形物として与え（収量６．４４ｇ、８９．８％）、そしてさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【００４５】
例５
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【化１０】
例１に記載される方法と同様の方法において、イソプロパノール中の６−クロロオキシインドール（１．０５ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）（Ａｖｏｃａｄｏ）及び３，５−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（０．８９ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）からＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３，５−ジフルオロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を鮮黄色の固形物として与え（収量１．２ｇ、６６．７％）、そしてさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【００４６】
例６
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−［１−（３−シアノ−フェニル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【化１１】
例１に記載される方法と同様の方法において、イソプロパノール中の６−クロロオキシインドール（４．１２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）（Ａｖｏｃａｄｏ）及び３−シアノ−ベンズアルデヒド（３．３ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）からＥ／Ｚ−Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−シアノ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を鮮黄色の固形物として与え（収量５．４ｇ、７７．９％）、そしてさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【００４７】
例７
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−［１−（３−ブロモフェニル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【化１２】
例１に記載される方法と同様の方法において、イソプロパノール中の６−クロロオキシインドール（４．１２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）（Ａｖｏｃａｄｏ）及び３−ブロモ−ベンズアルデヒド（４．６４ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）からＥ／Ｚ−Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−ブロモ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を鮮黄色の固形物として与え（収量７．７ｇ、９３．９％）、そしてさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【００４８】
例８
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（１−ピリジン−２−イル−メチリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【化１３】
例１に記載される方法と同様の方法において、イソプロパノール中の６−クロロオキシインドール（４．１２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）（Ａｖｏｃａｄｏ）及びピリジン−２−カルブアルデヒド（２．９６ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）からＥ／Ｚ−６−クロロ−３−ピリジ−２−イルメテン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を鮮黄色の固形物として与え（収量６．０ｇ、９４．６％）、そしてさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【００４９】
例９
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−［１−（３−メトキシフェニル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【化１４】
例１に記載される方法と同様の方法において、イソプロパノール中の６−クロロオキシインドール（４．１２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）（Ａｐｏｌｌｏ）及び３−メトキシ−ベンズアルデヒド（３．３６ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）（Ａｖｏｃａｄｏ）からＥ／Ｚ−Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−メトキシ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を鮮黄色の固形物として与え（収量４．９ｇ、６９．４％）、そしてさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【００５０】
例１０
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−［１−（３−フルオロフェニル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【化１５】
例１に記載される方法と同様の方法において、イソプロパノール中の６−クロロオキシインドール（４．１２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）（Ａｖｏｃａｄｏ）及び３−フルオロ−ベンズアルデヒド（３．０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）からＥ／Ｚ−Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−フルオロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を黄色の固形物として与え（収量５．７ｇ、８５．１％）、そしてさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【００５１】
例１１
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−［１−（２−メチルフェニル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【化１６】
例１に記載される方法と同様の方法において、イソプロパノール中の６−クロロオキシインドール（４．１２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）（Ａｖｏｃａｄｏ）及び２−メチル−ベンズアルデヒド（２．９６ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）（Ａｖｏｃａｄｏ）からＥ／Ｚ−Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（２−メチル−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を鮮黄色の固形物として与え（収量５．７ｇ、８５．６％）、そしてさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【００５２】
例１２
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【化１７】
例１に記載される方法と同様の方法において、イソプロパノール中の６−クロロオキシインドール（４．１２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）（Ｃｒｅｓｃｅｎｔ）及び３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（３．４ｍｌ、２４．７ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）からＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を鮮黄色の固形物として与え（収量６．１３ｇ、７６．７％）、そしてさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【００５３】
例１３
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３（２−メチル−アリリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【化１８】
例１に記載される方法と同様の方法において、イソプロパノール中の６−クロロオキシインドール（２．０６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）（Ａｐｏｌｌｏ）及び２−メチル−プロペナール（１．３２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）からＥ／Ｚ−６−クロロ−３（２−メチル−アリリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を黄色の固形物として与え（収量０．１６ｇ、５．９％）、そしてさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【００５４】
例１４
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−［１−（３，５−ジクロロフェニル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【化１９】
例１に記載される方法と同様の方法において、イソプロパノール中の６−クロロオキシインドール（２．０６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）（Ａｖｏｃａｄｏ）及び３，５−ジクロロ−ベンズアルデヒド（２．２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）からＥ／Ｚ−６−クロロ−３−［１−（３，５−ジクロロフェニル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を鮮黄色の固形物として与え（収量３．０ｇ、７５．２％）、そしてさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【００５５】
例１５
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−［１−（３−メチルフェニル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【化２０】
例１に記載される方法と同様の方法において、イソプロパノール中の６−クロロオキシインドール（４．１２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）（Ａｖｏｃａｄｏ）及び３−メチル−ベンズアルデヒド（２．９６ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）からＥ／Ｚ−６−クロロ−３−［１−（３−メチルフェニル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を鮮黄色の固形物として与え（収量５．４ｇ、７３．３％）、そしてさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【００５６】
例１６
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（１−ピリジ−３−イルメチリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【化２１】
例１に記載される方法と同様の方法において、イソプロパノール中の６−クロロオキシインドール（２．０６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）（Ａｐｏｌｌｏ）及びピリジン−３−カルブアルデヒド（１．３１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）からＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（１−ピリジ−３−イルメチリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を鮮黄色の固形物として与え（収量２．４ｇ、７５．９％）、そしてさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【００５７】
例１７
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（１−チオフェン−３−イル−メチリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【化２２】
例１に記載される方法と同様の方法において、イソプロパノール中の６−クロロオキシインドール（２．０６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）（Ａｐｏｌｌｏ）及びチオフェニルカルブアルデヒド（１．３８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）からＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（１−チオフェン−３−イル−メチリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を鮮黄色の固形物として与え（収量２．７ｇ、８３．９％）、そしてさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【００５８】
例１８
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、及びＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製（スキーム１）
【化２３】
密封したチューブにおいて、トルエン（５０ｍｌ）中のＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５．４３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（３−メトキシ−１−メチレン−アリルオキシ）−トリメチル−シラン（３．４４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を１４０℃で２４時間攪拌させた。濃縮により溶媒を除去した。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中に溶かし、そして４Ｎ ＮａＯＨ（５ｍｌ）で室温において２時間処理した。その後該反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、そして水及びブラインで洗浄した。濃縮後、残渣をフラッシュカラム（Ｈｅｘ中５％〜３０％のＡｃＯＥｔ）により精製し、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．４６ｇ、１８．６％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ19Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３５８．０３９６。結果：３５８．０３９５；ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１．１１ｇ、２０．７％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ19Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３５８．０３９６。結果：３５８．０３９４；そしてｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（２．３３ｇ、３９．８％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ20Ｈ17ＣｌＮ3Ｏ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３９０．０６５８。結果：３９０．０６５６。
【００５９】
例１９
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（４−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（４−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン）及びＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化２４】
例１６に記載される方法と同様の方法において、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（４−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．３６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と（３−メトキシ−１−メチレン−アリルオキシ）−トリメチル−シラン（０．１９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をトルエン中で反応させ、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（４−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．０３ｇ、８．６％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ19Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３５８．０３９６。結果：３５８．０３９５；ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（４−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．０９ｇ２３．０％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ19Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３５８．０３９６。結果：３５８．０３９５；そしてｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．１５ｇ、３７．２％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ20Ｈ17ＣｌＮ3Ｏ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３９０．０６５８。結果：３９０．０６５４。
【００６０】
例２０
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１）３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン）及びＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化２５】
例１６に記載される方法と同様の方法において、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−２−フルオロベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．９０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と（３−メトキシ−１−メチレン−アリルオキシ）−トリメチル−シラン（０．９５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をトルエン中で反応させ、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．１５ｇ、４．２％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ19Ｈ12ＦＣｌ2ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３７６．０３０２。結果：３７６．０２９９；ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１．０２ｇ、２８．５％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ19Ｈ12ＦＣｌ2ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３７６．０３０２。結果：３７６．０３０４；そしてｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１．６５ｇ、４２．３％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ20Ｈ16ＦＣｌ2ＮＯ3についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４０８．０５６４。結果：４０８．０５６１。
【００６１】
例２１
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−シアノフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−シアノフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン）及びＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−シアノフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化２６】
例１６に記載される方法と同様の方法において、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−シアノベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と（３−メトキシ−１−メチレン−アリルオキシ）−トリメチル−シラン（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をトルエン中で反応させ、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−シアノフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．０２ｇ、５．７％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ20Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３４９．０７３９。結果：３４９．０７３６；ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−シアノフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．１０ｇ２８．６％）を白色の固形物として与えた。Ｃ20Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３４９．０７３９。結果：３４９．０７３８；及びｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−シアノフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．１７ｇ、４４．７％）を白色の固形物として与えた。Ｃ21Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ3についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３８１．１００１。結果：３８１．１０００。
【００６２】
例２２
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−ブロモフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−ブロモフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、及びＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−ブロモフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化２７】
例１６に記載される方法と同様の方法において、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−ブロモベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．３３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と（３−メトキシ−１−メチレン−アリルオキシ）−トリメチル−シラン（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をトルエン中で反応させ、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−ブロモフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．０２ｇ、５．０％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ19Ｈ13ＢｒＣｌＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４０１．９８９１。結果：４０１．９８８９；ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−ブロモフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．１１ｇ、２７．５％）を白色の固形物として与えた。Ｃ19Ｈ13ＢｒＣｌＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４０１．９８９１。結果：４０１．９８８８；及びｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−ブロモフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．１５ｇ、３４．９％）を白色の固形物として与えた。Ｃ20Ｈ17ＢｒＣｌＮＯ3についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４３４．０１５３。結果：４３４．０１５２。
【００６３】
例２３
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（２−ピリジンイル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化２８】
例１６に記載される方法と同様の方法において、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２５７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と（３−メトキシ−１−メチレン−アリルオキシ）−トリメチル−シラン（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をトルエン中で反応させ、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．０１３ｇ、３．９％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ18Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３２５．０７３９。結果：３２５．０７３６。
【００６４】
例２４
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、及びＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化２９】
例１６に記載される方法と同様の方法において、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−メトキシベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と（３−メトキシ−１−メチレン−アリルオキシ）−トリメチル−シラン（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をトルエン中１４０℃で６０時間反応させ、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．０２０ｇ、５．６％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ20Ｈ16ＣｌＮＯ3についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３５４．０８９２。結果：３５４．０８９１；ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．０８６ｇ、２４．２％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ20Ｈ16ＣｌＮＯ3についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３５４．０８９２。結果：３５４．０８８９。
【００６５】
例２５
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化３０】
密封したチューブにおいて、トルエン（５０ｍｌ）中のＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、試薬（３−メトキシ−１−メチレン−アリルオキシ）−トリメチル−シラン（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を１４０℃で２４時間攪拌させた。該溶液を室温に冷却し、そして該チューブを開封し、そして触媒量のｐ−ＴＳＡを添加した。該反応混合物を一晩還流させた。溶媒を蒸発後、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）に溶かし、そして飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍｌ）及びブラインで洗浄し、そして乾燥させた。濃縮後、残渣をフラッシュカラム（Ｈｅｘ中５％〜４０％のＡｃＯＥｔ）により精製し、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．１７ｇ、５０．０％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ19Ｈ13ＣｌＦＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３４２．０６９２。結果：３４２．０６９１。
【００６６】
例２６
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（２−メチルフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、及びＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（２−メチルフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化３１】
例１６に記載される方法と同様の方法において、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（２−メチルベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と（３−メトキシ−１−メチレン−アリルオキシ）−トリメチル−シラン（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をトルエン中で反応させ、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（２−メチルフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．０１６ｇ、４．６％）を白色の固形物として与えた。Ｃ20Ｈ16ＣｌＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３３８．０９４３。結果：３３８．０９４１；及びｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（２−メチルフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．０３８ｇ、１０．２％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ21Ｈ20ＣｌＮＯ3についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３７０．１２０５。結果：３７０．１２０５。
【００６７】
例２７
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン）及びＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化３２】
例１６に記載される方法と同様の方法において、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３．５−ジクロロベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．３２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と（３−メトキシ−１−メチレン−アリルオキシ）−トリメチル−シラン（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をトルエン中で反応させ、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（３，５−ジクロロヘニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．０１ｇ、２．５％）を白色の固形物として与えた。Ｃ19Ｈ12Ｃｌ3ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３９２．００７。結果：３９２．００６；ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．０９１ｇ、２３．３％）を白色の固形物として与えた。Ｃ19Ｈ12Ｃ13ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３９２．００７。結果：３９２．００６；及びｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．１７６ｇ、４１．９％）を白色の固形物として与えた。Ｃ20Ｈ16Ｃｌ3ＮＯ3についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４２４．０２６９。結果：４２４．０２６９。
【００６８】
例２８
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−メチルフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−メチルフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、及びＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−メチルフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化３３】
例１６に記載される方法と同様の方法において、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−メチルベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と（３−メトキシ−１−メチレン−アリルオキシ）−トリメチル−シラン（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をトルエン中で反応させ、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−メチルフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．０１６ｇ、４．６％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ20Ｈ16ＣｌＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３３８．０９４３。結果：３３８．０９４３；ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−メチルフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．１０１ｇ、２９．８％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ20Ｈ16ＣｌＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３３８．０９４３。結果：３３８．０９４３；及びｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−メチルフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．１１７ｇ、３１．６％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ20Ｈ20ＣｌＮＯ3についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３７０．１２０５。結果：３７０．１２０６。
【００６９】
例２９
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−ピリジンイル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、及びＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−ピリジンイル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化３４】
例１６に記載される方法と同様の方法において、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と（３−メトキシ−１−メチレン−アリルオキシ）−トリメチル−シラン（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をトルエン中で反応させ、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（ピリジン−３イル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．０１０ｇ、３．２％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ18Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３２５．０７３９。結果：３２５．０７３９；ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−メチルヘニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．０１５ｇ、４．６％）を白色の固形物として与えた。Ｃ18Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３２５．０７３９。結果：３２５．０７３８。
【００７０】
例３０
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（チエン−３−イル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（チエン−３−イル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、及びＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（チエン−３−イル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化３５】
例１６に記載される方法と同様の方法において、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−メチルベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と（３−メトキシ−１−メチレン−アリルオキシ）−トリメチル−シラン（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をトルエン中で反応させ、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ）−６’−クロロ−２−（チエン−３−イル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．０２４ｇ、７．３％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ17Ｈ12ＣｌＮＯ2ＳについてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３３０．０３５０。結果：３３０．０３５１；ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（チエン−３−イル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．１０９ｇ、３２．９％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ17Ｈ12ＣｌＮＯ2ＳについてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３３０．０３５０。結果：３３０．０３５１；及びｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（チエン−３−イル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（０．１４５ｇ、４０．３％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ18Ｈ16ＣｌＮＯ3ＳについてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３６２．０６１２。結果：３６２．０６１３。
【００７１】
例３１
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンからのＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製（スキーム２）
【化３６】
トルエン（１０ｍｌ）中のＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１．２８ｇ）の懸濁液に試薬ｐ−ＴＳＡを添加し、そして該反応混合物をＣＥＭマイクロウェーブにより１２０℃で１０分間攪拌した（３×密封チューブ）。室温に冷却後、沈殿物を濾過により回収し、そして固形物をエーテルで洗浄し、そして乾燥させ、Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１．１８ｇ、１００％）を黄色の固形物として与えた。Ｃ19Ｈ13Ｃｌ2ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３５８．０３９６。結果：３５８．０３９４。
【００７２】
例３２
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−フェニルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製（スキーム３）
【化３７】
隔壁及び攪拌棒を備えたフラスコにおいて、ＣｕＣｌ（１７．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＰｈ3Ｐ（７６．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）中に懸濁させた。アルゴン下において室温で３０分間攪拌後、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を一部に添加した。さらに１０分間攪拌した後、臭化フェニルマグネシウム（エーテル中３．０Ｍ、０．２８ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）を、生じた混合物に０℃で５分間にわたり滴下した。アルゴン下０℃〜−１０℃で１時間攪拌し、反応混合物を氷浴で一晩攪拌した。その後反応混合物に飽和ＮＨ4Ｃｌを添加した。有機相を分離した。ＴｌＣ／ＭＳ（ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘ＝１／２）は、所望の生成物の２つの異性体の混合物を示したが、ＳＭは示さなかった。その後、該混合物をフラッシュカラムにより分離し、Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−フェニルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（８５．６ｍｇ、７９．０％）を白色の固形物として与えた。Ｃ25Ｈ19Ｃｌ2ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４３６．０８６６。結果：４３６．０８６４。
【００７３】
例３３
Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化３８】
例ｘｘに記載される方法と同様の方法において、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と５−フルオロ−２−メチルフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．８４ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で反応させ、Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（２４．９ｍｇ、３７．８％）を白色の固形物として与えた。Ｃ26Ｈ20Ｃｌ2ＦＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４６８．０９２８。結果：４６８．０９２８。
【００７４】
例３４
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−メトキシルフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化３９】
例ｘｘに記載される方法と同様の方法において、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と３−メトキシルフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．７０ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で反応させ、Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−メトキシルフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（４０．４ｍｇ、６１．９％）を白色の固形物として与えた。Ｃ26Ｈ21Ｃｌ2ＮＯ3についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４６６．０９７１。結果：４６６．０９７１。
【００７５】
例３５
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化４０】
例ｘｘに記載される方法と同様の方法において、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と３−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．７０ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で反応させ、Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（４１．６ｍｇ、６５．５％）を白色の固形物として与えた。Ｃ25Ｈ18Ｃｌ2ＦＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４５４．０７７２。結果：４５４．０７７３。
【００７６】
例３６
Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（２−メチルフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化４１】
例ｘｘに記載される方法と同様の方法において、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と２−メチルフェニルマグネシウムブロミド（エーテル中２．０Ｍ、０．３５ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で反応させ、Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（２−メチルフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（２８．６ｍｇ、４５．３％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ26Ｈ21Ｃｌ2ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４５０．１０２２。結果：４５０．１０２１。
【００７７】
例３７
Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化４２】
例ｘｘに記載される方法と同様の方法において、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と３−クロロ−５−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．４０ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で反応させ、Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（４５．６ｍｇ、６６．６％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ25Ｈ17Ｃｌ3ＦＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４８８．０３８２。結果：４８８．０３８０。
【００７８】
例３８
Ｍｅｓｏ−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化４３】
例ｘｘに記載される方法と同様の方法において、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と３−クロロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．４０ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で反応させ、Ｍｅｓｏ−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（４６．２ｍｇ、７０．１％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ25Ｈ18Ｃｌ3ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４７０．０４７６。結果：４７０．０４７６。
【００７９】
例３９
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−メチルフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化４４】
例ｘｘに記載される方法と同様の方法において、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と３−メチルフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．７０ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で反応させ、Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−メチルフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（４３．８ｍｇ、６９．４％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ26Ｈ21Ｃｌ2ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４５０．１０２２。結果：４５０．１０１９。
【００８０】
例４０
Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−チオニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化４５】
例ｘｘに記載される方法と同様の方法において、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と３−チエニルマグネシウムヨーディド（ＴＨＦ中０．３Ｍ、２．３３ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で反応させ、Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（チエン−３−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（８．６ｍｇ、１３．９％）を白色の固形物として与えた。Ｃ23Ｈ17Ｃｌ2ＮＯ2ＳについてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４４２．０４３０。結果：４４２．０４２９。
【００８１】
例４１
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−エチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン及びＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−エチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化４６】
例ｘｘに記載される方法と同様の方法において、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とエチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．３ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で反応させ、Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−エチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（８．２ｍｇ、７．６％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ21Ｈ19Ｃｌ2ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３８８．０８６６。結果：３８８．０８６６。そしてＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−エチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１１．４ｍｇ、１０．５％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ21Ｈ19Ｃｌ2ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３８８．０８６６。結果：３８８．０８６５。
【００８２】
例４２
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−ビニルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン及びＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−ビニルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化４７】
例ｘｘに記載される方法と同様の方法において、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．７０ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で反応させ、Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−ビニルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（９．８ｍｇ、１８．１％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ21Ｈ17Ｃｌ2ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３８６．０７０９。結果：３８６．０７１２：そしてＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−ビニルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１４．５ｍｇ、２６．９％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ21Ｈ17Ｃｌ2ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：３８６．０７０９。結果：３８６．０７０７。
【００８３】
例４３
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−イソプロピルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン及びＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−イソプロピルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化４８】
例ｘｘに記載される方法と同様の方法において、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とイソプロピルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．５６ｍｌ、０．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で反応させ、Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−イソプロピルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１８．３ｍｇ、１６．９％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ22Ｈ21Ｃｌ2ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４０２．１０２２。結果：４０２．１０２１。そしてＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−イソプロピルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１５．６ｍｇ、１４．４％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ22Ｈ21Ｃｌ2ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４０２．１０２２。結果：４０２．１０２１。
【００８４】
例４４
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（１−メチルプロピル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化４９】
例ｘｘに記載される方法と同様の方法において、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とｓｅｃ−ブチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１６％、０．７０ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で反応させ、Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（１−メチルプロピル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１５．６ｍｇ、３１．２％）を白色のアモルファスのジアステレオマー混合物として与えた。Ｃ23Ｈ23Ｃｌ2ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４１６．１１７９。結果：４１６．１１７９。
【００８５】
例４５
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（１−メチル−プロペニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化５０】
例ｘｘに記載される方法と同様の方法において、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と１−メチル−プロペニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．４０ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で反応させ、Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（１−メチル−プロペニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１５．２ｍｇ、３０．０％）を白色アモルファスの単一の異性体として与えた。Ｃ23Ｈ21Ｃｌ2ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４１４．１０２２。結果：４１４．１０２２。
【００８６】
例４６
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−イソ−プロペニルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化５１】
例ｘｘに記載される方法と同様の方法において、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とイソ−プロペニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．４０ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で反応させ、Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−イソ−プロペニルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（２８．６ｍｇ、５６．４％）を白色アモルファスの単一の異性体として与えた。Ｃ22Ｈ19Ｃｌ2ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４００．０８６６。結果：４００．０８６６。
【００８７】
例４７
Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（１，１−ジメチル−プロピル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化５２】
例ｘｘに記載される方法と同様の方法において、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と１，１−ジメチルプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．７０ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で反応させ、Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（１，１−ジメチル−プロピル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１８．２ｍｇ、３０．３％）を白色アモルファスの単一の異性体として与えた。Ｃ24Ｈ25Ｃｌ2ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４３０．１３３５。結果：４３０．１３３３。
【００８８】
例４８
Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化５３】
例ｘｘに記載される方法と同様の方法において、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．７０ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で反応させ、Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（１，１−ジメチル−プロピル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１５．５ｍｇ、２６．６％）を白色アモルファスの単一の異性体として与えた。Ｃ23Ｈ23Ｃｌ2ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４１６．１１７９。結果：４１６．１１７８。
【００８９】
例４９
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−シクロペンチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン及びＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−シクロペンチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化５４】
例ｘｘに記載される方法と同様の方法において、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とシクロペンチルマグネシウムブロミド（エーテル中２．０Ｍ、０．３５ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で反応させ、Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−シクロペンチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１９．６ｍｇ、３２．７％）を白色の固形物として与えた。Ｃ24Ｈ23Ｃｌ2ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４２８．１１７９。結果：４２８．１１８０。そしてＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−シクロペンチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（６．２ｍｇ、１０．３％）を白色のアモルファスとして与えた。Ｃ24Ｈ23Ｃｌ2ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４２８．１１７９。結果：４２８．１１７８。
【００９０】
例５０
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン及びＲａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオンの調製
【化５５】
例ｘｘに記載される方法と同様の方法において、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［５−シクロヘキセン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とシクロプロピルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．４ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で反応させ、Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１９．８ｍｇ、３５．４％）を白色の固形物として与えた。Ｃ22Ｈ19Ｃｌ2ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４００．０８６６。結果：４００．０８６５。そしてＲａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（１７．１ｍｇ、３０．５％）を白色の固形物として与えた。Ｃ22Ｈ19Ｃｌ2ＮＯ2についてのＨＲＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ Ｃａｌｃｄ＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）+］：４００．０８６６。結果：４００．０８６６。
【００９１】
例５１
試験管内活性アッセイ
ｐ５３とＭＤＭ２タンパク質間の相互作用を阻害する本発明の化合物の活性を、組み換えＧＳＴタグ化ＭＤＭ２がｐ５３のＭＤＭ２相互作用領域に類似するタンパク質と結合するＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）アッセイにより測定した（Lane et al)。ＧＳＴ−ＭＤＭ２タンパク質とｐ５３−ペプチド（そのN末端上でビオチニル化されている）の結合は、ユウロピウム（Ｅｕ）−標識化抗−ＧＳＴ抗体とストレプトアビジン−接合アロフィコシアニン（ＡＰＣ）間のＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）により記録される。
【００９２】
試験は、９０ｎＭのビオチニル化ペプチド、１６０ｎｇ／ｍｌのＧＳＴ−ＭＤＭ２、２０ｎＭのストレプトアビジン−ＡＰＣ（PerkinElmerWallac）、２ｎＭのＥｕ−標識化抗−ＧＳＴ−抗体（Perkin Elmer Wallac）、０．２％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、１ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）及び２０ｍＭのトリス−ホウ酸生理食塩（ＴＢＳ）緩衝液を含有する総容量４０μｌにおいてブラックフラット・ボトム３８４−ウェルプレート（Costar）中で以下のとおり行われる：反応緩衝液中の１０μｌのＧＳＴ−ＭＤＭ２（６４０ｎｇ／ｍｌの希釈標準溶液）を各々のウェルに添加する。１０μｌの希釈化合物（反応緩衝液中１：５希釈）を各々のウェルに添加し、振動により混合する。反応緩衝液中の２０μｌのビオチニル化ｐ５３ペプチド（１８０ｎｇ／ｍｌの希釈標準溶液）を各々のウェルに添加し、そしてシェーカーで混合する。３７℃で１時間インキュベートする。０．２％ＢＳＡを伴うＴＢＳ緩衝液中の２０μｌのストレプトアビジン−ＡＰＣ及びＥｕ−抗−ＧＳＴ抗体混合物（６ｎＭのＥｕ−抗−ＧＳＴ及び６０ｎＭのストレプトアビジン−ＡＰＣ希釈標準溶液）を室温で３０分間振動させ、そして６６５及び６１５ｎｍにおけるＴＲＦ−ケーパブル・プレートリーダーを用いて読み取る（Victor 5, Perkin ElmerWallac)。特定されていない試薬はSigma Chemical Co.より購入した。
【００９３】
本発明の生物学的活性を示すＩＣ50は、以下の表に示されるとおり、約１０μＭ未満の活性を示す。
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物：
【化１】
（式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピルから成る群から選択され、
Ｙは水素であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換されたシクロアルケニルから成る群から選択され、ただしＲ1／Ｒ2又はＲ3／Ｒ4の一方は水素であり、そして他方は水素ではない）、ならびにその医薬的に許容される塩及びエステル。
【請求項２】
以下の式の化合物
【化２】
（式中、
Ｘはハロゲンであり、
Ｙは水素であり、
Ｒ2は水素であり、
Ｒ4は水素であり、そして
Ｒ1及びＲ3は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換されたシクロアルケニルから成る群から選択され、ただしＲ1／Ｒ3の１つは更なる置換基を伴う又は伴わないメタハロゲン置換フェニルである）、ならびにその医薬的に許容される塩及びエステル。
【請求項３】
前記式中、
Ｘはフッ素、塩素又は臭素であり、
Ｙは水素であり、
Ｒ2は水素であり、
Ｒ4は水素であり、そして
Ｒ1／Ｒ3の一方は、さらなる置換基を伴う又は伴わないメタ−ハロゲン置換フェニルであり、Ｒ1／Ｒ3の他方は、低級アルキル、置換された低級アルキル、低級アルケニル、置換された低級アルケニル、アリール、及び置換されたアリールから成る群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
以下の群から選択される請求項１に記載の化合物：
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−シアノフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−ブロモフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（２−メチルフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−メチルフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−チエニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、及び
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−フェニルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン。
【請求項５】
以下の群から選択される請求項１に記載の化合物：
Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−メトキシルフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（２−メチルフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｍｅｓｏ−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−メチルフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−チオニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−エチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−エチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、及び
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−ビニルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン。
【請求項６】
以下の群から選択される請求項１に記載の化合物：
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−ビニルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−イソプロピルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−イソプロピルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（１−メチルプロピル）−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（１−メチル−プロペニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−イソ−プロペニルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（１，１−ジメチル−プロピル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−シクロペンチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−シクロペンチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、及び
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン。
【請求項７】
以下の式：
【化３】
（式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピルから成る群から選択され、
Ｙは水素であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換されたシクロアルケニルから成る群から選択され、ただしＲ1／Ｒ2又はＲ3／Ｒ4の一方は水素であり、そして他方は水素ではない）の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩及びエステルを、医薬的に許容される賦形剤と一緒に含んでなる、医薬製剤。
【請求項８】
医薬の調製のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
前記医薬が、腫瘍障害を含む細胞増殖障害の治療又は制御に有用である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記腫瘍障害が、乳腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍及び前立腺腫瘍を含む固形腫瘍である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
本願明細書に記載される発明。
【請求項１】
以下の式の化合物：
【化１】
（式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピルから成る群から選択され、
Ｙは水素であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換されたシクロアルケニルから成る群から選択され、ただしＲ1／Ｒ2又はＲ3／Ｒ4の一方は水素であり、そして他方は水素ではない）、ならびにその医薬的に許容される塩及びエステル。
【請求項２】
以下の式の化合物
【化２】
（式中、
Ｘはハロゲンであり、
Ｙは水素であり、
Ｒ2は水素であり、
Ｒ4は水素であり、そして
Ｒ1及びＲ3は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換されたシクロアルケニルから成る群から選択され、ただしＲ1／Ｒ3の１つは更なる置換基を伴う又は伴わないメタハロゲン置換フェニルである）、ならびにその医薬的に許容される塩及びエステル。
【請求項３】
前記式中、
Ｘはフッ素、塩素又は臭素であり、
Ｙは水素であり、
Ｒ2は水素であり、
Ｒ4は水素であり、そして
Ｒ1／Ｒ3の一方は、さらなる置換基を伴う又は伴わないメタ−ハロゲン置換フェニルであり、Ｒ1／Ｒ3の他方は、低級アルキル、置換された低級アルキル、低級アルケニル、置換された低級アルケニル、アリール、及び置換されたアリールから成る群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
以下の群から選択される請求項１に記載の化合物：
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−シアノフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−ブロモフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（２−メチルフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−メチルフェニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−チエニル）−６−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、及び
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−フェニルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン。
【請求項５】
以下の群から選択される請求項１に記載の化合物：
Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−メトキシルフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（２−メチルフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｍｅｓｏ−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−メチルフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（３−チオニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−エチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−エチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、及び
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−ビニルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン。
【請求項６】
以下の群から選択される請求項１に記載の化合物：
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−ビニルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−イソプロピルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−イソプロピルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（１−メチルプロピル）−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（１−メチル−プロペニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−イソ−プロペニルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（１，１−ジメチル−プロピル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−シクロペンチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−シクロペンチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン、及び
Ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−６’−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン。
【請求項７】
以下の式：
【化３】
（式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピルから成る群から選択され、
Ｙは水素であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換されたシクロアルケニルから成る群から選択され、ただしＲ1／Ｒ2又はＲ3／Ｒ4の一方は水素であり、そして他方は水素ではない）の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩及びエステルを、医薬的に許容される賦形剤と一緒に含んでなる、医薬製剤。
【請求項８】
医薬の調製のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
前記医薬が、腫瘍障害を含む細胞増殖障害の治療又は制御に有用である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記腫瘍障害が、乳腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍及び前立腺腫瘍を含む固形腫瘍である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
本願明細書に記載される発明。
【公表番号】特表２０１０−５０９２６０（Ｐ２０１０−５０９２６０Ａ）
【公表日】平成２２年３月２５日（２０１０．３．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３５６７２（Ｐ２００９−５３５６７２）
【出願日】平成１９年１０月３０日（２００７．１０．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０６１６７１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０５５８１２
【国際公開日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年３月２５日（２０１０．３．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月３０日（２００７．１０．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０６１６７１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０５５８１２
【国際公開日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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