ソマトスタチン−アナログとドーパミン−または成長ホルモン受容体アンタゴニストの組合せ剤
本発明は、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）を４０ｍｇ／２８日またはパシレオチドと、ドーパミン−アゴニスト、好ましくはカベルゴリン、または成長ホルモン受容体アンタゴニスト、好ましくはペグビソマントを含む製品であって、末端肥大症治療に同時、個別または逐次使用するための組合せ製剤としての製品に関する。とりわけ、この治療は、少なくとも１種のソマトスタチンアナログを常套のレジメンで用いた少なくとも６ヶ月処置後に、生化学的正常化を得ていない末端肥大症患者の処置に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、末端肥大症およびその合併症の治療処置に関する。
【０００２】
より正確には、本発明は、長時間作用型反復可能酢酸オクトレオチド、例えばＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）４０ｍｇ／２８日またはパシレオチドと、ドーパミン−アゴニスト、好ましくはカベルゴリンまたは成長ホルモン受容体アンタゴニスト、好ましくはペグビソマントを含む製品であって、末端肥大症治療に同時、個別または逐次使用するための組合せ製剤としての製品に関する。とりわけ、この治療は、少なくとも１種のソマトスタチンアナログを常套のレジメンで用いた少なくとも６ヶ月処置後に、生化学的正常化を得ていない末端肥大症患者の処置に有用である。
【背景技術】
【０００３】
末端肥大症は、９５％以上の患者において下垂体腺腫からの成長ホルモン（ＧＨ）過分泌によって引き起こされる臨床的代謝性疾患である。末端肥大症は、骨および軟組織過増殖を伴う潜行性の慢性疾患である。ほとんどの患者が手、足および頭サイズの増加、アゴの拡大、舌の巨大化および粗大化顔貌を有する。肝臓および腎臓を含む多くの臓器が巨大化する。一般的な臨床的症状は、頭痛、過剰な発汗、疲労、知覚異常、耗弱、関節疼痛、および体重増加を含む。患者はまた、骨関節炎、手根管症候群、視覚異常、睡眠時無呼吸または繁殖障害を有し得る。
【０００４】
ＧＨの過分泌は、末端肥大症の臨床的症状の大多数に主として関与し、そして最低の活動性疾病の患者においてさえ上昇し得る血漿循環インシュリン様成長因子（ＩＧＦ−１）のレベル上昇をもたらす（Barkan et al., 1997）。下垂体腫瘍塊の実在が疾病率に寄与することもあるが、上昇したＧＨおよびＩＧＦ−１レベルの効果は、死亡率の２−３倍上昇に寄与する（Acromegaly Therapy Consensus Development Panel, 1994）。若年性の死は、主として心臓血管、脳血管、呼吸系の合併症または代謝障害、例えば糖尿病、および消化器がんの素因によってもたらされる（Colao et al., 2004）。疫学的データは、ＧＨ分泌レベルが上昇した死亡率および疾病率に関与していることを示している。事実、ＧＨレベル＜２．５μｇ／Ｌの末端肥大症患者は、正常な年齢のマッチした集団と生存率が等しいということが示されている。原因因子およびＩＧＦ−１との関連は、なおも明確に示されていない。４１９人の末端肥大症患者の情報を含むWest Midland Pituitary Database（Ajuk et al., 2004）の分析によって、ＧＨレベル＜２μｇ／Ｌへの減少が長期生存に有利であり、ＩＧＦ−１の単独使用が効果的な処置のマーカーとして正当でないことが示された。
【０００５】
従って、１．腫瘍を根絶する、２．安全値にＧＨ分泌を抑制する、３．ＩＧＦ−１レベルを正常化する、４．正常な下垂体機能を保存または回復する、および５．代謝異常および臨床的異常を反転させることを可能とする治療が必要とされている。
【０００６】
経ちょう形骨外科的除去は、このアプローチが迅速な治療的応答を生み出すという利点があるため十分局在化した微小腺腫（直径１０ｍｍ以下）を有するほとんどの患者に勧められる（Melmed et al., 1998）。ＧＨ濃度が数時間以内に正常に低下し、患者が退院する前にさえ、軟組織巨大化が改善され得る。侵襲的増殖性巨大腺腫（直径１０ｍｍ以上）を有する患者、とりわけ鞍外伸展を有する者は、外科的除去の予後は比較的不良であり、典型的には外科的治癒（＜２．５μｇ／Ｌに抑制されたＧＨと定義する）は５０％未満である（Acromegaly Therapy Consensus Development Panel, 1994）。公表されるデータは通常優秀な研究拠点で作成され、したがって標準的な結果を反映し得ないにもかかわらず、より厳格な基準である＜２．５μｇ／ＬおよびＩＧＦ−１の正常化を用いたとき、全体の外科的治癒率は約２０−４０％である（Barkan et al., 1997）。手術の副作用には、局所的合併症（髄液漏、くも膜炎）、恒常的な尿崩病、および下垂体不全が含まれ（Acromegaly Therapy Consensus Development Panel, 1994）、「治癒した」と定義される患者の多くは、術の１年以上後に再試験したとき、上昇したＧＨレベルを示し続ける（Fahlbusch et al., 1994）。
【０００７】
放射線は術後の第２ライン治療と考えられているが、近年の発表によって放射線療法が末端肥大症患者のＩＧＦ−１正常化に有効ではないことが示唆されている（Barkan et al., 1997）。Ajuk et al.は、放射線療法による処置が上昇した死亡率に関与し、死亡の主たる原因である脳血管疾患に関与することを見出した（Ajuk et al., 2004）。放射線が有効であるときでさえ、ＧＨの減少が確認されるまで２年以上を要し、＜５．０μｇ／ＬのＧＨレベルを達成するための９０％の患者で２０年以上を要する（Acromegaly Therapy Consensus Development Panel, 1994）。照射によって、５０％以上の患者において下垂体機能低下症がもたらされ（Acromegaly Therapy Consensus Development Panel, 1994）、視覚異常、２次的脳悪性腫瘍の発生、脳壊死または脳損傷がほとんどもたらされ得ない（Jones, 1994）。
【０００８】
今日まで、末端肥大症患者のための医学的処置の選択は、不完全な腫瘍除去後のＧＨ分泌の迅速な抑制を達成するために、放射線療法のアジュバントとして、術後の第２ライン治療として、または手術もしくは照射の候補でない患者におけるこれらの方法の代替手段として用いられる、ソマトスタチンアナログ（ＳＳＡ）である。伝統的に使用されるＳＳＡには例えば、オクトレオチド、ランレオチド、パシレオチドおよびバプレオチド（ＲＣ−１６０）が含まれる。
【０００９】
近年の研究によって、生化学的制御（ＧＨ＜２．５μｇ／Ｌ、ならびに年齢および性別調節正常範囲内のＩＧＦ−１と定義する）が、ＳＳＡで処置した末端肥大症患者４０から５０％において達成され得ることが示されている（Freda et al., 2005）。
【００１０】
Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）（酢酸オクトレオチド）は、末端肥大症の処置に最初に使用される、８０−１００分の半減期を有する長時間作用型合成ＳＳＡである。初期の試験によって、末端肥大症を有する患者の処置においてＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）の効果は６５％の患者で＜５．０μｇ／Ｌへ、そして４０％の患者で＜２．０μｇ／ＬへのＧＨレベルの減少、ならびに約６０％の症例におけるＩＧＦ−１の正常化であることが示された（Newman et al. 1995）。
【００１１】
その効果および安全性プロファイルのため、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）、例えばＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）は末端肥大症の好ましい医学的治療となった。Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）（Long Acting Repeatable)は、オクトレオチドを生分解性ポリマーの、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）グルコースのマイクロスフェアに封入した１ヶ月徐放製剤である（１９９６年７月２３日の米国特許第５，５３８，７３９号に記載されている）。
【００１２】
ＧＨの２．５μｇ／Ｌ未満への低下は、生存利益の代用評価項目として、したがって望まれる治療的目標として一般に受け入れられている。しかし、活動性疾患のかかるレベルの制御は、手術および／またはＳＳＡでの全用量処置にもかかわらず、約２５％−３５％の患者において達成されない。ＧＨレベルを２．５μｇ／Ｌに低下させる試みとして、４０ｍｇ用量を臨床的実施において用いることがある。予備的証拠は長時間作用型Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）４０ｍｇの筋肉内（ｉ．ｍ．）／２８日が、ＧＨおよびＩＧＦ−１の生化学的レベルの低下に有用であり、副作用の発生が制限されることを示している（Lancranjan et al., 1996）。
【００１３】
遊離形または塩形、好ましくは乳酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩およびパモ酸塩である、モノ−およびジ−塩を含む塩、より好ましくはアスパラギン酸ジ−塩およびパモ酸モノ塩、最も好ましくはパモ酸モノ塩のパシレオチド（立体異性体およびその混合物を含むシクロ［｛４−（ＮＨ２−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−）Ｐｒｏ｝−Ｐｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（４−Ｂｚｌ）−Ｐｈｅ］ − Ｐｈｇは−ＨＮ−ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）−ＣＯ−を意味し、Ｂｚｌはベンジルを意味する）およびその合成は、例えばＷＯ０２／１０１９２に詳細に記載されている（その内容を出典明示により本明細書の一部とする）。
【００１４】
本発明の文脈において、パシレオチドは好ましくは、長時間作用型投与形態におけるパモ酸塩、例えばマイクロパーティクルとして用いる。ＷＯ０５／０４６６４５（その内容を出典明示により本明細書の一部とする）は、例えば好適なビークルに懸濁した生体適合性の、薬理学的に許容されるポリマーに封入したパシレオチドを含むマイクロパーティクルの投与によって、延長された期間、例えば６ヶ月までの数週間、好ましくは少なくとも４週間にわたって全て、または実質的に全ての活性薬剤が放出されることが記載されている。
【００１５】
その上、ＧＨ−受容体アンタゴニストは比較的新しいクラスの治療を意味する。現在利用可能な薬剤（ペグビソマント、Ｓｏｍａｖｅｒｔ（登録商標））は、ＧＨ受容体と結合して天然に生じるＧＨと競合するように開発された、遺伝的に加工されたＧＨ−受容体アンタゴニストである。
【００１６】
しかし、天然ＧＨとは異なり、このＧＨ−アンタゴニストはＧＨ受容体の二量化およびシグナル伝達を阻止し、ＩＧＦ−１の生産を減少させる。ドーパミンアンタゴニストおよびＳＳＡとは逆に、ＧＨ−アンタゴニストは分泌よりもむしろＧＨ作用を阻害する。臨床試験によってピグビソマント単独療法の毎日皮下投与が末端肥大症を有する患者のほぼ８０から９０％において良好な耐用性で循環ＩＧＦ−１レベルを正常化することが示されている。しかし、ＧＨ濃度は治療の間約２倍に増加し、ＩＧＦ−１濃度の低下の結果と推定されるが、上昇したＧＨ濃度が腫瘍増殖に反映されるか否かは臨床試験でも答えが得られていない（Van der Lely et al., 2001）。
【００１７】
近年の発表によると、ＳＳＡおよびＧＨ受容体アンタゴニストの組合せによる末端肥大症患者の処置は、実現可能な選択肢と考えられる。研究者主導型４２週間単一施設オープンラベル用量設定試験において、２６人の末端肥大症患者を、長時間作用型ＳＳＡおよびＧＨ−アンタゴニスト ピグビソマントの週１回投与によって処置した。ペグビソマントの開始用量は２５ｍｇ／週であり、血清ＩＧＦ−１濃度が年齢調整正常範囲内となるまで調節した。Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）３０ｍｇまたはランレオチド Ａｕｔｏｇｅｌ１２０ｇの月１回処置を継続した。１８週後、ペグビソマント５０ｍｇ／週で、ＩＧＦ−１濃度は８１％の患者で正常であり；４２週目で９５％の患者で正常であった。ＩＧＦ−１濃度が正常に戻るのに必要なピグビソマントの週間用量の中央値は、６０ｍｇ（４０−８０ｍｇの範囲）であった。投与の１２週目から開始して、肝臓トランスアミナーゼの軽度の非進行的増加が、ペグビソマント用量とは独立して、１０人の患者において記録された（３８％）。月１回常套用量の長時間作用型ＳＳＡと、週１回皮下ピグビソマント投与の組合せ処置は、末端肥大症患者における医学的処置に有望であると考えられる（Feenstra et al., 2005）。
【００１８】
さらに、ドーパミンアゴニスト薬剤、例えばブロモクリプチンおよびより最近ではカベルゴリンが、単剤処置（Abs et al, 1998）およびＳＳＡとの組合せ（Cozzi et al., 2004）として末端肥大症患者において使用されている。活動性疾患を有し、最大公認用量の慢性デポＳＳＡ投与に抵抗性の１９人の末端肥大症患者において、最小有効および最大耐用用量（１−３．５ｍｇ／週の範囲）を用いてカベルゴリンを加えた。組合せ処置によって１６％の患者においていずれもの生化学マーカー（ＧＨ＜２．５μｇ／Ｌおよび年齢のＩＧＦ１）を正常化させたが、ＧＨ＜２．５μｇ／Ｌの低下は２１％、ＩＧＦ１の正常化は４２％の患者において得られた（Cozzi et al., 2004）。
【００１９】
今日では様々な処置が利用可能であるがそれでもなお、常套のレジメン、すなわちＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）（酢酸オクトレオチド）３０ｍｇ ｉ．ｍ．／２８日またはＡｕｔｏｇｅｌ（登録商標）（ランレオチド）１２０ｍｇ ｉ．ｍ．／２８日の少なくとも６ヶ月後、多くの末端肥大症患者は生化学的正常化を達成しない。
【００２０】
結果として、既知の処置によって不十分な満足のいく結果が得られていることに鑑みて、既知の処置の限界および副作用を克服することができるが、同様の、例えば少なくとも同様の、このましくはよりよい効果および満足を示す新規な処置が必要とされている。とりわけ、かかる新規な処置は、常套のレジメンによって適切に制御されない末端肥大症患者を成功裏に有利に処置することができるべきである。
【発明の概要】
【００２１】
したがって、本発明の第１の局面は、第１の活性化合物として長時間作用型反復可能酢酸オクトレオチド、例えばＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）と、ドーパミン−アゴニストおよび成長ホルモン受容体アンタゴニストから成る群から選択される第２の活性化合物を含む、末端肥大症治療に同時、個別または逐次使用するための組合せ製剤としての組合せ剤であって、前記長時間作用型反復可能酢酸オクトレオチドを４０ｍｇ／２８日で用いる、または第１の活性化合物としてパシレオチド、好ましくはパシレオチドマイクロパーティクルを用いる、組合せ剤に関する。
【００２２】
本発明の好ましい態様において、前記組合せ製剤を、少なくとも１種のソマトスタチンアナログを常套のレジメンで用いた少なくとも６ヶ月処置後に、生化学的正常化を得ていない末端肥大症患者の処置に用い、そしてとりわけ長時間作用型反復可能オクトレオチド、好ましくは酢酸オクトレオチド４０ｍｇ／２８日、またはパシレオチド、このましくはパシレオチドマイクロパーティクルを用いる。
【００２３】
本発明の文脈において、「生化学的正常化」は、Elmlinger MW et al., Clin. Chem. Lab. Med. 2004, 42(6): 654-664による、１−ｈ ＧＨプロファイル≦２．５ｍｃｇ／Ｌおよび年齢および性別調整正常範囲内を意味する。
【００２４】
本発明の目的のために、「常套のレジメン」は：
− Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）３０ｍｇ ｉ．ｍ．／２８日、または
− Ａｕｔｏｇｅｌ１２０ｍｇ ｉ．ｍ．／２８日
を意味する。
【００２５】
本発明の文脈において、末端肥大症治療は好ましくは、患者に少なくとも４ヶ月間投与する。
【００２６】
本発明の態様において、長時間作用型反復可能酢酸オクトレオチドは注射可能である。この局面において、前記長時間作用型反復可能酢酸オクトレオチドの４０ｍｇ用量が、例えば各２０ｍｇの２回注射、または１０ｍｇの１回注射と３０ｍｇの１回注射によって、簡便に実際に得られる。長時間作用型反復可能酢酸オクトレオチドの注射は、好ましくは筋肉内、例えば臀筋内である。あるいは、パシレオチド、好ましくはパシレオチドマイクロパーティクルを同様に用いることができる。
【００２７】
他方、具体的な態様において、本発明の製品に用いる第２の活性化合物は、ドーパミン−アゴニスト、より具体的にはカベルゴリンである。
【００２８】
この局面において、カベルゴリンの適当な用量は０．５ｍｇから３．５ｍｇ／週である。よりとりわけ、下記スキームを有利に用いることができる：
− 治療の最初の第１週：０．５ｍｇ；
− 治療の第２週：１．０ｍｇ；
− 治療の第３週：２．０ｍｇ；
− 治療の第４週：３．５ｍｇ；
− 治療の少なくとも続く３ヶ月間：１．７５ｍｇまたは３．５ｍｇ／週、好ましくは３．５ｍｇ／週。
【００２９】
カベルゴリンは好ましくは経口的に、例えば錠剤によって、例えば製造者の指示に従って投与される。
【００３０】
他方、他の具体的な態様において、本発明の製品に用いる第２の活性化合物は、成長ホルモン受容体アンタゴニスト、好ましくはペグビソマントである。
【００３１】
この場合、ペグビソマントの適当な用量は７０ｍｇ／週である。
ペグビソマントは、好ましくは皮下的に、有利には注射され得る。
【００３２】
本発明の第２の局面は、処置を必要とする患者における末端肥大症の処置用医薬の製造のための、長時間作用型反復可能酢酸オクトレオチド４０ｍｇ／２８日またはパシレオチド、好ましくはパシレオチドマイクロパーティクルの、ドーパミン−アゴニストおよび成長ホルモン受容体アンタゴニストから成る群から選択される第２の活性化合物との組合せにおける使用に関する。
【００３３】
第３の局面において、本発明は処置を必要とする患者における末端肥大症を処置する方法であって、当該患者に少なくとも：
ａ）長時間作用型反復可能酢酸オクトレオチド４０ｍｇ／２８日またはパシレオチド、好ましくはパシレオチドマイクロパーティクル、および
ｂ）ドーパミン−アゴニストおよび成長ホルモン受容体アンタゴニストから成る群から選択される第２の活性化合物
を投与することを含む方法に関する。
【００３４】
本発明の第２および第３の局面の両方について、（ｉ）処置する患者、（ｉｉ）長時間作用型反復可能酢酸オクトレオチド、またはパシレオチド、好ましくはパシレオチドマイクロパーティクル、（ｉｉｉ）第２の活性化合物、（ｉｖ）処置条件（治療の期間、製品の用量、投与経路等）に関する具体的な態様は、上記定義のとおりである。
【００３５】
「製品」なる用語は、本発明において、組合せ剤または組合せ製剤、あるいはパーツのキットを意味する。
【００３６】
「パッケージ」なる用語は、本発明において、１または２種の活性化合物を、他の活性化合物と投与するための指示書と共に含むユニットを意味する。
【００３７】
本発明は、特許請求の範囲に記載の主題に関する。
【００３８】
下記実施例部分は、本発明のいくつかの態様および利点を説明する。
【実施例】
【００３９】
実施例
下記実施例は、従来のＳＳＡ治療によって適切に制御されなかった生化学的に確認された末端肥大症を有する患者の、本発明による新規処置に対する応答試験に関する。
【００４０】
下記試験の目的は、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）単独療法、または成長ホルモン（ＧＨ）アンタゴニストもしくはドーパミンアゴニストのいずれかとの組合せにおけるＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）の８ヶ月処置の、常套のレジメンでのＳＳＡの少なくとも６ヶ月後に適切に制御されなかった末端肥大症患者の大部分における両方の生化学的パラメーター（ＧＨおよびＩＧＦ−１）の制御に対する効果を調査することである。
【００４１】
末端肥大症に対する従来のＳＳＡ療法を：
− Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）（オクトレオチド）３０ｍｇ ｉ．ｍ．／２８日；または
− Ａｕｔｏｇｅｌ（登録商標）（ランレオチド）１２０ｍｇ ｉ．ｍ．／２８日
として定義される常套のレジメンで試験に組み込む前少なくとも６ヶ月間すでに投与されている。
【００４２】
組み込み患者は：
○ 測定平均１−ｈ ＧＨ＞２．５μｇ／Ｌ、および
○ Central Laboratory （Diagn. Lab. Endocrinologie, Kamer Ee 518, Erasmus MC, Dr. Molewaterplein 40, Rotterdam, The Netherlands）範囲による年齢および性別調整上限以上のＩＧＦ−１
を有する。
【００４３】
全ての処置前評価を１回目の薬剤投与（０日目）前１４日以内に行う。
【００４４】
工程１
患者を、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）単独療法４０ｍｇ ｉ．ｍ．／２８日（２０ｍｇ×２回注射）で３ヶ月間処置する。Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）単独療法４０ｍｇの１回目の投与の日が試験０日目である。
【００４５】
来院２（２回目の来院、以下同じ）を、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）単独療法４０ｍｇ ｉ．ｍ．の３回目の投与の後２８日（＋３日）に行う。
【００４６】
来院２（処置の３ヶ月目の終わり）において、下記生化学的評価を行う：
○ ＩＧＦ−１評価のための血液サンプルをRotterdam のCentral Laboratory（Erasmus Medical Centre）に送る
○ ＧＨ評価のための３つの血液サンプルをMunichのCentral Laboratoryに送る。１−ｈＧＨプロファイルのためのサンプリングに必要なスケジュールは、０、３０および６０分である。
【００４７】
血液サンプルをCentral Laboratoriesに送り、ＩＧＦ−１値およびＧＨ値を分析し、検査値を臨床現場に返すため、患者にＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）単独療法４０ｍｇ ｉ．ｍ（２０ｍｇ×２回注射）をさらに投与する。
【００４８】
来院３を来院２の後２８日（±３日）に行う。
【００４９】
工程２
Central LaboratoriesによってＩＧＦ−１値およびＧＨ値が報告されるとすぐに、患者を下記のとおりに生化学的応答に従って割り当てる：
○ グループ１（コントロール）
平均ＧＨ≦２．５μｇ／ＬおよびCentral Laboratoryによる（年齢および性別調整）正常範囲内のＩＧＦ−１を有する患者は、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）単独療法４０ｍｇ ｉ．ｍ．／２８日（２０ｍｇ×２回注射）での処置をさらに４ヶ月間続ける。
○ グループ２（非コントロール）
平均ＧＨ＞２．５μｇ／ＬおよびCentral Laboratoryによる（年齢および性別調整）正常範囲の上限以上のＩＧＦ−１を有する患者は、以下のとおり処置するためにInteractive Voice Recognition System（ＩＶＲＳ）によってランダム化する：
○ グループ２／グループＡ − 患者は、以前の療法（すなわち、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）単独療法４０ｍｇ ｉ．ｍ．／２８日、２０ｍｇ×２回注射）に加えて、週１回ピグビソマント７０ｍｇ ｓ．ｃ．を投与される。この組合せ療法を４ヶ月間投与する。
○ グループ２／グループＢ −患者は、以前の療法（すなわち、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）単独療法４０ｍｇ ｉ．ｍ．／２８日、２０ｍｇ×２回注射）に加えて、経口的にカベルゴリンを下記スキームに従って、夕食中に投与される：
・ 第１週＞＞０．２５ｍｇ、週２回（０．５ｍｇ／週）
・ 第２週＞＞０．５０ｍｇ、週２回（１ｍｇ／週）
・ 第３週＞＞０．５０ｍｇ、週４回（２ｍｇ／週）
・ 第４週＞＞０．５０ｍｇ、毎日（３．５ｍｇ／週）
・ その後３ヶ月＞＞０．５０ｍｇ、毎日（３．５ｍｇ／週）。
【００５０】
全ての患者は、進行中の処置から独立して、２ヶ月で来院４に戻る。来院４は来院３後８週間±３日に行う。この中間来院の間、肝臓トランスアミナーゼ、プロラクチンおよび空腹時血糖レベルを、ＨｂＡ１ｃと共に制御する。
【００５１】
最終生化学的評価を、試験終了来院（来院５：処置の８ヶ月の終わり）に行う。来院５は来院４後８週間±３日に行う。両方の生化学的パラメーターが処置の８ヶ月後に制御されていれば、グループ１およびグループ２の患者を「完全寛解」（ＣＲ）と分類する。
【００５２】
Ａ−処置
Ａ．１ 薬剤
ａ）Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）
Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）、４０ｍｇを各２０ｍｇの注射２回として、同じタイムフレームで２８日ごとに右および左臀部に注射して投与する。
【００５３】
ａａ）パシレオチド
パシレオチドの適当な用量は変化し得る。一般医、満足のいく結果が、約０．２から約１００ｍｇ、例えば０．２から約３５ｍｇ、好ましくは約３から約１００ｍｇのパシレオチド注射／１月、または約０．０３から約１．２ｍｇ、例えば０．０３から０．３ｍｇ／ｋｇ体重／１月のオーダーの用量で投与、例えば非経腸投与によって得られる。患者に好適な１ヶ月用量は、したがって、約０．３ｍｇから約１００ｍｇパシレオチドのオーダーである。
【００５４】
ｂ）ＧＨ−アンタゴニスト（ペグビソマント）
１週間用量は、７０ｍｇ、皮下注射投与である。
【００５５】
ｃ）オクトレオチド＋ペグビソマントの組合せ：処置スケジュール
グループ２／グループＡにランダム化された患者に、下記スケジュールに従って、高用量オクトレオチド４０ｍｇ／２８日 ｉ．ｍ．およびペグビソマントの皮下注射７０ｍｇ／週を投与する：
【表１】
【００５６】
ｄ）ドーパミン−アゴニスト（カベルゴリン）
経口投与のためのカベルゴリン錠剤は、カベルゴリン０．５ｍｇを含む。
【００５７】
ｅ）オクトレオチド＋カベルゴリンの組合せ：処置スケジュール
グループ２／グループＢにランダム化された患者に、下記スケジュールに従って、高用量オクトレオチド４０ｍｇ／２８日 ｉ．ｍ．および経口的にカベルゴリンを、好ましくは夕食と共に投与する：
【表２】
【００５８】
→ 用量決定期間中（１−４週）：用量および／または頻度の調節を行う。ただし、第４週の終わりまでに患者はカベルゴリンの全用量、すなわち３．５ｍｇ／週を服用する。
→ 全用量期間中（５−１６週）：カベルゴリンに関連した副作用が現れた場合には、医学的判断によって、用量を半分の１．７５ｍｇ／週とする。
一旦用量を半分にした後は当該患者において再び増加させない。
【００５９】
Ａ．２ 効能評価
効能評価はＧＨおよびＩＧＦ−１血清レベルの評価から成る。
【００６０】
Ｂ−データ分析
Ｂ．１ 変数
第１の効能変数は、如何なる処置であれ８ヶ月処置の終了時（来院５、試験終了）に「完全寛解」である患者の総数として定義される完全寛解率（ＣＲＲ）である。
【００６１】
この試験のため、両方の生化学的パラメーターが８ヶ月の処置の終了時に制御されているとき、すなわち：
・ ＧＨ＜２．５μｇ／Ｌ（Central laboratoryによる）
および
・ Central Laboratory 正常範囲（年齢および性別について）内のＩＧＦ−１
患者を「完全寛解」（ＣＲ）と分類する。
【００６２】
ＣＲＲは、上記定義を満たす患者の相対数として見積もる。対応する両側９５％ＣＩをＣＲＲについて計算する。
カイ２乗検定を適用して、処置グループ間の比を比較する。
【００６３】
Ｂ．２ 第２目標
第２効能評価項目は：
○ オクトレオチド４０ｍｇ ｉ．ｍ．／２８日での処置の３ヶ月の終わりに、「完全寛解」である患者の総数として定義される来院２での完全寛解率。
○ 如何なる処置であれ８ヶ月処置の終了時（来院５、試験終了）に下記基準の１つを満たす患者の総数として定義される試験終了時来院での部分寛解率（ＰＲＲ）：
○ 平均１ｈ ＧＨ＞２，５ｍｃｇ／Ｌおよび＜５ｍｃｇ／Ｌ、ならびにベースラインと比較して少なくとも５０％のＩＧＦ−１の減少または正常範囲のＩＧＦ−１
○ 平均１ｈ ＧＨ＜２，５ｍｃｇ／Ｌ、ならびにベースラインと比較して少なくとも５０％のＩＧＦ−１の減少および正常範囲外のＩＧＦ−１
ＰＲＲは上記定義を満たす患者の相対数として見積もる。対応する両側９５％ＣＩをＰＲＲについて計算する。
○ ベースラインで、そして試験を通じて記録される末端肥大症関連臨床的徴候および症状の改善。頻度表ならびにベースラインからの変化が各来院によって、試験終了来院まで提供される。
○ ＡＣＲＯＱｏＬアンケートを用いて回収し、対応するアルゴリズムに従って分析する健康に関連した生活の質（ＨＲＱｏＬ）
である。
【００６４】
検査値（ＡＬＴ、ＡＬＴ、空腹時グルコース、インシュリン、ＰＲＬおよびＨｂＡ１ｃ）およびバイタルサインの表は、各数値について正常範囲を示す。各検査値は正常限界以上、以下または正常限界内として分類される。
【００６５】
Ｃ−注意する実験変数基準、特別の方法およびスケール
○ ＩＧＦ−１を、固相酵素標識化化学発光免疫学的アッセイによって、サンプル前処理後に測定する。使用するアッセイは、Immulite-2000 IGF-1、自動アッセイシステム（DPC, Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA, USA）である。
Central Laboratoryによって用いられるＩＧＦ−１の参照値は、Elmlinger et al. (2004)に記載されている。
○ ペグビソマントからの干渉のない、内因性ＧＨの分析を、ペグビソマント非感受性アッセイ方法によって行う。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、末端肥大症およびその合併症の治療処置に関する。
【０００２】
より正確には、本発明は、長時間作用型反復可能酢酸オクトレオチド、例えばＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）４０ｍｇ／２８日またはパシレオチドと、ドーパミン−アゴニスト、好ましくはカベルゴリンまたは成長ホルモン受容体アンタゴニスト、好ましくはペグビソマントを含む製品であって、末端肥大症治療に同時、個別または逐次使用するための組合せ製剤としての製品に関する。とりわけ、この治療は、少なくとも１種のソマトスタチンアナログを常套のレジメンで用いた少なくとも６ヶ月処置後に、生化学的正常化を得ていない末端肥大症患者の処置に有用である。
【背景技術】
【０００３】
末端肥大症は、９５％以上の患者において下垂体腺腫からの成長ホルモン（ＧＨ）過分泌によって引き起こされる臨床的代謝性疾患である。末端肥大症は、骨および軟組織過増殖を伴う潜行性の慢性疾患である。ほとんどの患者が手、足および頭サイズの増加、アゴの拡大、舌の巨大化および粗大化顔貌を有する。肝臓および腎臓を含む多くの臓器が巨大化する。一般的な臨床的症状は、頭痛、過剰な発汗、疲労、知覚異常、耗弱、関節疼痛、および体重増加を含む。患者はまた、骨関節炎、手根管症候群、視覚異常、睡眠時無呼吸または繁殖障害を有し得る。
【０００４】
ＧＨの過分泌は、末端肥大症の臨床的症状の大多数に主として関与し、そして最低の活動性疾病の患者においてさえ上昇し得る血漿循環インシュリン様成長因子（ＩＧＦ−１）のレベル上昇をもたらす（Barkan et al., 1997）。下垂体腫瘍塊の実在が疾病率に寄与することもあるが、上昇したＧＨおよびＩＧＦ−１レベルの効果は、死亡率の２−３倍上昇に寄与する（Acromegaly Therapy Consensus Development Panel, 1994）。若年性の死は、主として心臓血管、脳血管、呼吸系の合併症または代謝障害、例えば糖尿病、および消化器がんの素因によってもたらされる（Colao et al., 2004）。疫学的データは、ＧＨ分泌レベルが上昇した死亡率および疾病率に関与していることを示している。事実、ＧＨレベル＜２．５μｇ／Ｌの末端肥大症患者は、正常な年齢のマッチした集団と生存率が等しいということが示されている。原因因子およびＩＧＦ−１との関連は、なおも明確に示されていない。４１９人の末端肥大症患者の情報を含むWest Midland Pituitary Database（Ajuk et al., 2004）の分析によって、ＧＨレベル＜２μｇ／Ｌへの減少が長期生存に有利であり、ＩＧＦ−１の単独使用が効果的な処置のマーカーとして正当でないことが示された。
【０００５】
従って、１．腫瘍を根絶する、２．安全値にＧＨ分泌を抑制する、３．ＩＧＦ−１レベルを正常化する、４．正常な下垂体機能を保存または回復する、および５．代謝異常および臨床的異常を反転させることを可能とする治療が必要とされている。
【０００６】
経ちょう形骨外科的除去は、このアプローチが迅速な治療的応答を生み出すという利点があるため十分局在化した微小腺腫（直径１０ｍｍ以下）を有するほとんどの患者に勧められる（Melmed et al., 1998）。ＧＨ濃度が数時間以内に正常に低下し、患者が退院する前にさえ、軟組織巨大化が改善され得る。侵襲的増殖性巨大腺腫（直径１０ｍｍ以上）を有する患者、とりわけ鞍外伸展を有する者は、外科的除去の予後は比較的不良であり、典型的には外科的治癒（＜２．５μｇ／Ｌに抑制されたＧＨと定義する）は５０％未満である（Acromegaly Therapy Consensus Development Panel, 1994）。公表されるデータは通常優秀な研究拠点で作成され、したがって標準的な結果を反映し得ないにもかかわらず、より厳格な基準である＜２．５μｇ／ＬおよびＩＧＦ−１の正常化を用いたとき、全体の外科的治癒率は約２０−４０％である（Barkan et al., 1997）。手術の副作用には、局所的合併症（髄液漏、くも膜炎）、恒常的な尿崩病、および下垂体不全が含まれ（Acromegaly Therapy Consensus Development Panel, 1994）、「治癒した」と定義される患者の多くは、術の１年以上後に再試験したとき、上昇したＧＨレベルを示し続ける（Fahlbusch et al., 1994）。
【０００７】
放射線は術後の第２ライン治療と考えられているが、近年の発表によって放射線療法が末端肥大症患者のＩＧＦ−１正常化に有効ではないことが示唆されている（Barkan et al., 1997）。Ajuk et al.は、放射線療法による処置が上昇した死亡率に関与し、死亡の主たる原因である脳血管疾患に関与することを見出した（Ajuk et al., 2004）。放射線が有効であるときでさえ、ＧＨの減少が確認されるまで２年以上を要し、＜５．０μｇ／ＬのＧＨレベルを達成するための９０％の患者で２０年以上を要する（Acromegaly Therapy Consensus Development Panel, 1994）。照射によって、５０％以上の患者において下垂体機能低下症がもたらされ（Acromegaly Therapy Consensus Development Panel, 1994）、視覚異常、２次的脳悪性腫瘍の発生、脳壊死または脳損傷がほとんどもたらされ得ない（Jones, 1994）。
【０００８】
今日まで、末端肥大症患者のための医学的処置の選択は、不完全な腫瘍除去後のＧＨ分泌の迅速な抑制を達成するために、放射線療法のアジュバントとして、術後の第２ライン治療として、または手術もしくは照射の候補でない患者におけるこれらの方法の代替手段として用いられる、ソマトスタチンアナログ（ＳＳＡ）である。伝統的に使用されるＳＳＡには例えば、オクトレオチド、ランレオチド、パシレオチドおよびバプレオチド（ＲＣ−１６０）が含まれる。
【０００９】
近年の研究によって、生化学的制御（ＧＨ＜２．５μｇ／Ｌ、ならびに年齢および性別調節正常範囲内のＩＧＦ−１と定義する）が、ＳＳＡで処置した末端肥大症患者４０から５０％において達成され得ることが示されている（Freda et al., 2005）。
【００１０】
Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）（酢酸オクトレオチド）は、末端肥大症の処置に最初に使用される、８０−１００分の半減期を有する長時間作用型合成ＳＳＡである。初期の試験によって、末端肥大症を有する患者の処置においてＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）の効果は６５％の患者で＜５．０μｇ／Ｌへ、そして４０％の患者で＜２．０μｇ／ＬへのＧＨレベルの減少、ならびに約６０％の症例におけるＩＧＦ−１の正常化であることが示された（Newman et al. 1995）。
【００１１】
その効果および安全性プロファイルのため、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）、例えばＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）は末端肥大症の好ましい医学的治療となった。Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）（Long Acting Repeatable)は、オクトレオチドを生分解性ポリマーの、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）グルコースのマイクロスフェアに封入した１ヶ月徐放製剤である（１９９６年７月２３日の米国特許第５，５３８，７３９号に記載されている）。
【００１２】
ＧＨの２．５μｇ／Ｌ未満への低下は、生存利益の代用評価項目として、したがって望まれる治療的目標として一般に受け入れられている。しかし、活動性疾患のかかるレベルの制御は、手術および／またはＳＳＡでの全用量処置にもかかわらず、約２５％−３５％の患者において達成されない。ＧＨレベルを２．５μｇ／Ｌに低下させる試みとして、４０ｍｇ用量を臨床的実施において用いることがある。予備的証拠は長時間作用型Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）４０ｍｇの筋肉内（ｉ．ｍ．）／２８日が、ＧＨおよびＩＧＦ−１の生化学的レベルの低下に有用であり、副作用の発生が制限されることを示している（Lancranjan et al., 1996）。
【００１３】
遊離形または塩形、好ましくは乳酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩およびパモ酸塩である、モノ−およびジ−塩を含む塩、より好ましくはアスパラギン酸ジ−塩およびパモ酸モノ塩、最も好ましくはパモ酸モノ塩のパシレオチド（立体異性体およびその混合物を含むシクロ［｛４−（ＮＨ２−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−）Ｐｒｏ｝−Ｐｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（４−Ｂｚｌ）−Ｐｈｅ］ − Ｐｈｇは−ＨＮ−ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）−ＣＯ−を意味し、Ｂｚｌはベンジルを意味する）およびその合成は、例えばＷＯ０２／１０１９２に詳細に記載されている（その内容を出典明示により本明細書の一部とする）。
【００１４】
本発明の文脈において、パシレオチドは好ましくは、長時間作用型投与形態におけるパモ酸塩、例えばマイクロパーティクルとして用いる。ＷＯ０５／０４６６４５（その内容を出典明示により本明細書の一部とする）は、例えば好適なビークルに懸濁した生体適合性の、薬理学的に許容されるポリマーに封入したパシレオチドを含むマイクロパーティクルの投与によって、延長された期間、例えば６ヶ月までの数週間、好ましくは少なくとも４週間にわたって全て、または実質的に全ての活性薬剤が放出されることが記載されている。
【００１５】
その上、ＧＨ−受容体アンタゴニストは比較的新しいクラスの治療を意味する。現在利用可能な薬剤（ペグビソマント、Ｓｏｍａｖｅｒｔ（登録商標））は、ＧＨ受容体と結合して天然に生じるＧＨと競合するように開発された、遺伝的に加工されたＧＨ−受容体アンタゴニストである。
【００１６】
しかし、天然ＧＨとは異なり、このＧＨ−アンタゴニストはＧＨ受容体の二量化およびシグナル伝達を阻止し、ＩＧＦ−１の生産を減少させる。ドーパミンアンタゴニストおよびＳＳＡとは逆に、ＧＨ−アンタゴニストは分泌よりもむしろＧＨ作用を阻害する。臨床試験によってピグビソマント単独療法の毎日皮下投与が末端肥大症を有する患者のほぼ８０から９０％において良好な耐用性で循環ＩＧＦ−１レベルを正常化することが示されている。しかし、ＧＨ濃度は治療の間約２倍に増加し、ＩＧＦ−１濃度の低下の結果と推定されるが、上昇したＧＨ濃度が腫瘍増殖に反映されるか否かは臨床試験でも答えが得られていない（Van der Lely et al., 2001）。
【００１７】
近年の発表によると、ＳＳＡおよびＧＨ受容体アンタゴニストの組合せによる末端肥大症患者の処置は、実現可能な選択肢と考えられる。研究者主導型４２週間単一施設オープンラベル用量設定試験において、２６人の末端肥大症患者を、長時間作用型ＳＳＡおよびＧＨ−アンタゴニスト ピグビソマントの週１回投与によって処置した。ペグビソマントの開始用量は２５ｍｇ／週であり、血清ＩＧＦ−１濃度が年齢調整正常範囲内となるまで調節した。Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）３０ｍｇまたはランレオチド Ａｕｔｏｇｅｌ１２０ｇの月１回処置を継続した。１８週後、ペグビソマント５０ｍｇ／週で、ＩＧＦ−１濃度は８１％の患者で正常であり；４２週目で９５％の患者で正常であった。ＩＧＦ−１濃度が正常に戻るのに必要なピグビソマントの週間用量の中央値は、６０ｍｇ（４０−８０ｍｇの範囲）であった。投与の１２週目から開始して、肝臓トランスアミナーゼの軽度の非進行的増加が、ペグビソマント用量とは独立して、１０人の患者において記録された（３８％）。月１回常套用量の長時間作用型ＳＳＡと、週１回皮下ピグビソマント投与の組合せ処置は、末端肥大症患者における医学的処置に有望であると考えられる（Feenstra et al., 2005）。
【００１８】
さらに、ドーパミンアゴニスト薬剤、例えばブロモクリプチンおよびより最近ではカベルゴリンが、単剤処置（Abs et al, 1998）およびＳＳＡとの組合せ（Cozzi et al., 2004）として末端肥大症患者において使用されている。活動性疾患を有し、最大公認用量の慢性デポＳＳＡ投与に抵抗性の１９人の末端肥大症患者において、最小有効および最大耐用用量（１−３．５ｍｇ／週の範囲）を用いてカベルゴリンを加えた。組合せ処置によって１６％の患者においていずれもの生化学マーカー（ＧＨ＜２．５μｇ／Ｌおよび年齢のＩＧＦ１）を正常化させたが、ＧＨ＜２．５μｇ／Ｌの低下は２１％、ＩＧＦ１の正常化は４２％の患者において得られた（Cozzi et al., 2004）。
【００１９】
今日では様々な処置が利用可能であるがそれでもなお、常套のレジメン、すなわちＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）（酢酸オクトレオチド）３０ｍｇ ｉ．ｍ．／２８日またはＡｕｔｏｇｅｌ（登録商標）（ランレオチド）１２０ｍｇ ｉ．ｍ．／２８日の少なくとも６ヶ月後、多くの末端肥大症患者は生化学的正常化を達成しない。
【００２０】
結果として、既知の処置によって不十分な満足のいく結果が得られていることに鑑みて、既知の処置の限界および副作用を克服することができるが、同様の、例えば少なくとも同様の、このましくはよりよい効果および満足を示す新規な処置が必要とされている。とりわけ、かかる新規な処置は、常套のレジメンによって適切に制御されない末端肥大症患者を成功裏に有利に処置することができるべきである。
【発明の概要】
【００２１】
したがって、本発明の第１の局面は、第１の活性化合物として長時間作用型反復可能酢酸オクトレオチド、例えばＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）と、ドーパミン−アゴニストおよび成長ホルモン受容体アンタゴニストから成る群から選択される第２の活性化合物を含む、末端肥大症治療に同時、個別または逐次使用するための組合せ製剤としての組合せ剤であって、前記長時間作用型反復可能酢酸オクトレオチドを４０ｍｇ／２８日で用いる、または第１の活性化合物としてパシレオチド、好ましくはパシレオチドマイクロパーティクルを用いる、組合せ剤に関する。
【００２２】
本発明の好ましい態様において、前記組合せ製剤を、少なくとも１種のソマトスタチンアナログを常套のレジメンで用いた少なくとも６ヶ月処置後に、生化学的正常化を得ていない末端肥大症患者の処置に用い、そしてとりわけ長時間作用型反復可能オクトレオチド、好ましくは酢酸オクトレオチド４０ｍｇ／２８日、またはパシレオチド、このましくはパシレオチドマイクロパーティクルを用いる。
【００２３】
本発明の文脈において、「生化学的正常化」は、Elmlinger MW et al., Clin. Chem. Lab. Med. 2004, 42(6): 654-664による、１−ｈ ＧＨプロファイル≦２．５ｍｃｇ／Ｌおよび年齢および性別調整正常範囲内を意味する。
【００２４】
本発明の目的のために、「常套のレジメン」は：
− Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）３０ｍｇ ｉ．ｍ．／２８日、または
− Ａｕｔｏｇｅｌ１２０ｍｇ ｉ．ｍ．／２８日
を意味する。
【００２５】
本発明の文脈において、末端肥大症治療は好ましくは、患者に少なくとも４ヶ月間投与する。
【００２６】
本発明の態様において、長時間作用型反復可能酢酸オクトレオチドは注射可能である。この局面において、前記長時間作用型反復可能酢酸オクトレオチドの４０ｍｇ用量が、例えば各２０ｍｇの２回注射、または１０ｍｇの１回注射と３０ｍｇの１回注射によって、簡便に実際に得られる。長時間作用型反復可能酢酸オクトレオチドの注射は、好ましくは筋肉内、例えば臀筋内である。あるいは、パシレオチド、好ましくはパシレオチドマイクロパーティクルを同様に用いることができる。
【００２７】
他方、具体的な態様において、本発明の製品に用いる第２の活性化合物は、ドーパミン−アゴニスト、より具体的にはカベルゴリンである。
【００２８】
この局面において、カベルゴリンの適当な用量は０．５ｍｇから３．５ｍｇ／週である。よりとりわけ、下記スキームを有利に用いることができる：
− 治療の最初の第１週：０．５ｍｇ；
− 治療の第２週：１．０ｍｇ；
− 治療の第３週：２．０ｍｇ；
− 治療の第４週：３．５ｍｇ；
− 治療の少なくとも続く３ヶ月間：１．７５ｍｇまたは３．５ｍｇ／週、好ましくは３．５ｍｇ／週。
【００２９】
カベルゴリンは好ましくは経口的に、例えば錠剤によって、例えば製造者の指示に従って投与される。
【００３０】
他方、他の具体的な態様において、本発明の製品に用いる第２の活性化合物は、成長ホルモン受容体アンタゴニスト、好ましくはペグビソマントである。
【００３１】
この場合、ペグビソマントの適当な用量は７０ｍｇ／週である。
ペグビソマントは、好ましくは皮下的に、有利には注射され得る。
【００３２】
本発明の第２の局面は、処置を必要とする患者における末端肥大症の処置用医薬の製造のための、長時間作用型反復可能酢酸オクトレオチド４０ｍｇ／２８日またはパシレオチド、好ましくはパシレオチドマイクロパーティクルの、ドーパミン−アゴニストおよび成長ホルモン受容体アンタゴニストから成る群から選択される第２の活性化合物との組合せにおける使用に関する。
【００３３】
第３の局面において、本発明は処置を必要とする患者における末端肥大症を処置する方法であって、当該患者に少なくとも：
ａ）長時間作用型反復可能酢酸オクトレオチド４０ｍｇ／２８日またはパシレオチド、好ましくはパシレオチドマイクロパーティクル、および
ｂ）ドーパミン−アゴニストおよび成長ホルモン受容体アンタゴニストから成る群から選択される第２の活性化合物
を投与することを含む方法に関する。
【００３４】
本発明の第２および第３の局面の両方について、（ｉ）処置する患者、（ｉｉ）長時間作用型反復可能酢酸オクトレオチド、またはパシレオチド、好ましくはパシレオチドマイクロパーティクル、（ｉｉｉ）第２の活性化合物、（ｉｖ）処置条件（治療の期間、製品の用量、投与経路等）に関する具体的な態様は、上記定義のとおりである。
【００３５】
「製品」なる用語は、本発明において、組合せ剤または組合せ製剤、あるいはパーツのキットを意味する。
【００３６】
「パッケージ」なる用語は、本発明において、１または２種の活性化合物を、他の活性化合物と投与するための指示書と共に含むユニットを意味する。
【００３７】
本発明は、特許請求の範囲に記載の主題に関する。
【００３８】
下記実施例部分は、本発明のいくつかの態様および利点を説明する。
【実施例】
【００３９】
実施例
下記実施例は、従来のＳＳＡ治療によって適切に制御されなかった生化学的に確認された末端肥大症を有する患者の、本発明による新規処置に対する応答試験に関する。
【００４０】
下記試験の目的は、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）単独療法、または成長ホルモン（ＧＨ）アンタゴニストもしくはドーパミンアゴニストのいずれかとの組合せにおけるＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）の８ヶ月処置の、常套のレジメンでのＳＳＡの少なくとも６ヶ月後に適切に制御されなかった末端肥大症患者の大部分における両方の生化学的パラメーター（ＧＨおよびＩＧＦ−１）の制御に対する効果を調査することである。
【００４１】
末端肥大症に対する従来のＳＳＡ療法を：
− Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）（オクトレオチド）３０ｍｇ ｉ．ｍ．／２８日；または
− Ａｕｔｏｇｅｌ（登録商標）（ランレオチド）１２０ｍｇ ｉ．ｍ．／２８日
として定義される常套のレジメンで試験に組み込む前少なくとも６ヶ月間すでに投与されている。
【００４２】
組み込み患者は：
○ 測定平均１−ｈ ＧＨ＞２．５μｇ／Ｌ、および
○ Central Laboratory （Diagn. Lab. Endocrinologie, Kamer Ee 518, Erasmus MC, Dr. Molewaterplein 40, Rotterdam, The Netherlands）範囲による年齢および性別調整上限以上のＩＧＦ−１
を有する。
【００４３】
全ての処置前評価を１回目の薬剤投与（０日目）前１４日以内に行う。
【００４４】
工程１
患者を、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）単独療法４０ｍｇ ｉ．ｍ．／２８日（２０ｍｇ×２回注射）で３ヶ月間処置する。Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）単独療法４０ｍｇの１回目の投与の日が試験０日目である。
【００４５】
来院２（２回目の来院、以下同じ）を、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）単独療法４０ｍｇ ｉ．ｍ．の３回目の投与の後２８日（＋３日）に行う。
【００４６】
来院２（処置の３ヶ月目の終わり）において、下記生化学的評価を行う：
○ ＩＧＦ−１評価のための血液サンプルをRotterdam のCentral Laboratory（Erasmus Medical Centre）に送る
○ ＧＨ評価のための３つの血液サンプルをMunichのCentral Laboratoryに送る。１−ｈＧＨプロファイルのためのサンプリングに必要なスケジュールは、０、３０および６０分である。
【００４７】
血液サンプルをCentral Laboratoriesに送り、ＩＧＦ−１値およびＧＨ値を分析し、検査値を臨床現場に返すため、患者にＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）単独療法４０ｍｇ ｉ．ｍ（２０ｍｇ×２回注射）をさらに投与する。
【００４８】
来院３を来院２の後２８日（±３日）に行う。
【００４９】
工程２
Central LaboratoriesによってＩＧＦ−１値およびＧＨ値が報告されるとすぐに、患者を下記のとおりに生化学的応答に従って割り当てる：
○ グループ１（コントロール）
平均ＧＨ≦２．５μｇ／ＬおよびCentral Laboratoryによる（年齢および性別調整）正常範囲内のＩＧＦ−１を有する患者は、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）単独療法４０ｍｇ ｉ．ｍ．／２８日（２０ｍｇ×２回注射）での処置をさらに４ヶ月間続ける。
○ グループ２（非コントロール）
平均ＧＨ＞２．５μｇ／ＬおよびCentral Laboratoryによる（年齢および性別調整）正常範囲の上限以上のＩＧＦ−１を有する患者は、以下のとおり処置するためにInteractive Voice Recognition System（ＩＶＲＳ）によってランダム化する：
○ グループ２／グループＡ − 患者は、以前の療法（すなわち、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）単独療法４０ｍｇ ｉ．ｍ．／２８日、２０ｍｇ×２回注射）に加えて、週１回ピグビソマント７０ｍｇ ｓ．ｃ．を投与される。この組合せ療法を４ヶ月間投与する。
○ グループ２／グループＢ −患者は、以前の療法（すなわち、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）単独療法４０ｍｇ ｉ．ｍ．／２８日、２０ｍｇ×２回注射）に加えて、経口的にカベルゴリンを下記スキームに従って、夕食中に投与される：
・ 第１週＞＞０．２５ｍｇ、週２回（０．５ｍｇ／週）
・ 第２週＞＞０．５０ｍｇ、週２回（１ｍｇ／週）
・ 第３週＞＞０．５０ｍｇ、週４回（２ｍｇ／週）
・ 第４週＞＞０．５０ｍｇ、毎日（３．５ｍｇ／週）
・ その後３ヶ月＞＞０．５０ｍｇ、毎日（３．５ｍｇ／週）。
【００５０】
全ての患者は、進行中の処置から独立して、２ヶ月で来院４に戻る。来院４は来院３後８週間±３日に行う。この中間来院の間、肝臓トランスアミナーゼ、プロラクチンおよび空腹時血糖レベルを、ＨｂＡ１ｃと共に制御する。
【００５１】
最終生化学的評価を、試験終了来院（来院５：処置の８ヶ月の終わり）に行う。来院５は来院４後８週間±３日に行う。両方の生化学的パラメーターが処置の８ヶ月後に制御されていれば、グループ１およびグループ２の患者を「完全寛解」（ＣＲ）と分類する。
【００５２】
Ａ−処置
Ａ．１ 薬剤
ａ）Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）
Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）、４０ｍｇを各２０ｍｇの注射２回として、同じタイムフレームで２８日ごとに右および左臀部に注射して投与する。
【００５３】
ａａ）パシレオチド
パシレオチドの適当な用量は変化し得る。一般医、満足のいく結果が、約０．２から約１００ｍｇ、例えば０．２から約３５ｍｇ、好ましくは約３から約１００ｍｇのパシレオチド注射／１月、または約０．０３から約１．２ｍｇ、例えば０．０３から０．３ｍｇ／ｋｇ体重／１月のオーダーの用量で投与、例えば非経腸投与によって得られる。患者に好適な１ヶ月用量は、したがって、約０．３ｍｇから約１００ｍｇパシレオチドのオーダーである。
【００５４】
ｂ）ＧＨ−アンタゴニスト（ペグビソマント）
１週間用量は、７０ｍｇ、皮下注射投与である。
【００５５】
ｃ）オクトレオチド＋ペグビソマントの組合せ：処置スケジュール
グループ２／グループＡにランダム化された患者に、下記スケジュールに従って、高用量オクトレオチド４０ｍｇ／２８日 ｉ．ｍ．およびペグビソマントの皮下注射７０ｍｇ／週を投与する：
【表１】
【００５６】
ｄ）ドーパミン−アゴニスト（カベルゴリン）
経口投与のためのカベルゴリン錠剤は、カベルゴリン０．５ｍｇを含む。
【００５７】
ｅ）オクトレオチド＋カベルゴリンの組合せ：処置スケジュール
グループ２／グループＢにランダム化された患者に、下記スケジュールに従って、高用量オクトレオチド４０ｍｇ／２８日 ｉ．ｍ．および経口的にカベルゴリンを、好ましくは夕食と共に投与する：
【表２】
【００５８】
→ 用量決定期間中（１−４週）：用量および／または頻度の調節を行う。ただし、第４週の終わりまでに患者はカベルゴリンの全用量、すなわち３．５ｍｇ／週を服用する。
→ 全用量期間中（５−１６週）：カベルゴリンに関連した副作用が現れた場合には、医学的判断によって、用量を半分の１．７５ｍｇ／週とする。
一旦用量を半分にした後は当該患者において再び増加させない。
【００５９】
Ａ．２ 効能評価
効能評価はＧＨおよびＩＧＦ−１血清レベルの評価から成る。
【００６０】
Ｂ−データ分析
Ｂ．１ 変数
第１の効能変数は、如何なる処置であれ８ヶ月処置の終了時（来院５、試験終了）に「完全寛解」である患者の総数として定義される完全寛解率（ＣＲＲ）である。
【００６１】
この試験のため、両方の生化学的パラメーターが８ヶ月の処置の終了時に制御されているとき、すなわち：
・ ＧＨ＜２．５μｇ／Ｌ（Central laboratoryによる）
および
・ Central Laboratory 正常範囲（年齢および性別について）内のＩＧＦ−１
患者を「完全寛解」（ＣＲ）と分類する。
【００６２】
ＣＲＲは、上記定義を満たす患者の相対数として見積もる。対応する両側９５％ＣＩをＣＲＲについて計算する。
カイ２乗検定を適用して、処置グループ間の比を比較する。
【００６３】
Ｂ．２ 第２目標
第２効能評価項目は：
○ オクトレオチド４０ｍｇ ｉ．ｍ．／２８日での処置の３ヶ月の終わりに、「完全寛解」である患者の総数として定義される来院２での完全寛解率。
○ 如何なる処置であれ８ヶ月処置の終了時（来院５、試験終了）に下記基準の１つを満たす患者の総数として定義される試験終了時来院での部分寛解率（ＰＲＲ）：
○ 平均１ｈ ＧＨ＞２，５ｍｃｇ／Ｌおよび＜５ｍｃｇ／Ｌ、ならびにベースラインと比較して少なくとも５０％のＩＧＦ−１の減少または正常範囲のＩＧＦ−１
○ 平均１ｈ ＧＨ＜２，５ｍｃｇ／Ｌ、ならびにベースラインと比較して少なくとも５０％のＩＧＦ−１の減少および正常範囲外のＩＧＦ−１
ＰＲＲは上記定義を満たす患者の相対数として見積もる。対応する両側９５％ＣＩをＰＲＲについて計算する。
○ ベースラインで、そして試験を通じて記録される末端肥大症関連臨床的徴候および症状の改善。頻度表ならびにベースラインからの変化が各来院によって、試験終了来院まで提供される。
○ ＡＣＲＯＱｏＬアンケートを用いて回収し、対応するアルゴリズムに従って分析する健康に関連した生活の質（ＨＲＱｏＬ）
である。
【００６４】
検査値（ＡＬＴ、ＡＬＴ、空腹時グルコース、インシュリン、ＰＲＬおよびＨｂＡ１ｃ）およびバイタルサインの表は、各数値について正常範囲を示す。各検査値は正常限界以上、以下または正常限界内として分類される。
【００６５】
Ｃ−注意する実験変数基準、特別の方法およびスケール
○ ＩＧＦ−１を、固相酵素標識化化学発光免疫学的アッセイによって、サンプル前処理後に測定する。使用するアッセイは、Immulite-2000 IGF-1、自動アッセイシステム（DPC, Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA, USA）である。
Central Laboratoryによって用いられるＩＧＦ−１の参照値は、Elmlinger et al. (2004)に記載されている。
○ ペグビソマントからの干渉のない、内因性ＧＨの分析を、ペグビソマント非感受性アッセイ方法によって行う。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）と、（ｂ）ドーパミン−アゴニストおよび成長ホルモン受容体アンタゴニストから成る群から選択される第２の活性化合物を含む、末端肥大症治療に同時、個別または逐次使用するための組合せ製剤としての組合せ剤であって、前記Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）を４０ｍｇ／２８日で用いる、組合せ剤。
【請求項２】
組合せ製剤を、少なくとも１種のソマトスタチンアナログを常套のレジメンで用いた少なくとも６ヶ月処置後に、生化学的正常化を得ていない末端肥大症患者の処置に用いることを特徴とする、請求項１に記載の組合せ剤。
【請求項３】
常套のレジメンがＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）３０ｍｇ／２８日であることを特徴とする、請求項１または２に記載の組合せ剤。
【請求項４】
組合せ製剤を少なくとも４ヶ月間投与することを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項５】
Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）４０ｍｇ用量を各２０ｍｇの２回の注射によって投与することを特徴とする、請求項４に記載の組合せ剤。
【請求項６】
Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）を筋肉内注射することを特徴とする、請求項５に記載の組合せ剤。
【請求項７】
第２の活性化合物がドーパミン−アゴニストであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項８】
ドーパミン−アゴニストがカベルゴリンであることを特徴とする、請求項７に記載の組合せ剤。
【請求項９】
カベルゴリンの用量が０．５ｍｇから３．５ｍｇ／週であることを特徴とする、請求項８に記載の組合せ剤。
【請求項１０】
カベルゴリンの用量が：
− 治療の最初の第１週：０．５ｍｇ；
− 治療の第２週：１．０ｍｇ；
− 治療の第３週：２．０ｍｇ；
− 治療の第４週：３．５ｍｇ；
− 治療の少なくとも続く３ヶ月間：１．７５ｍｇまたは３．５ｍｇ／週、好ましくは３．５ｍｇ／週
であることを特徴とする、請求項９に記載の組合せ剤。
【請求項１１】
カベルゴリンを経口的に投与することを特徴とする、請求項８〜１０のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項１２】
カベルゴリンが錠剤の形態であることを特徴とする、請求項１１に記載の組合せ剤。
【請求項１３】
第２の活性化合物が成長ホルモン受容体アンタゴニストであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項１４】
成長ホルモン受容体アンタゴニストがペグビソマントであることを特徴とする、請求項１３に記載の組合せ剤。
【請求項１５】
ペグビソマントを７０ｍｇ／週で投与することを特徴とする、請求項１４に記載の組合せ剤。
【請求項１６】
ペグビソマントが注射可能であることを特徴とする、請求項１４または１５に記載の組合せ剤。
【請求項１７】
ペグビソマントを皮下注射することを特徴とする、請求項１６に記載の組合せ剤。
【請求項１８】
（ａ）パシレオチドと、（ｂ）ドーパミン−アゴニストおよび成長ホルモン受容体アンタゴニストから成る群から選択される第２の活性化合物を含む組合せ剤であって、末端肥大症治療に同時、個別または逐次使用するための組合せ製剤としての組合せ剤。
【請求項１９】
ドーパミン−アゴニストがカベルゴリンであることを特徴とする、請求項１８に記載の組合せ剤。
【請求項２０】
成長ホルモン受容体アンタゴニストがペグビソマントである、請求項１８に記載の組合せ剤。
【請求項２１】
請求項１から２０のいずれかに記載の組合せ剤を、それを必要とする患者に投与するための指示書と共に含むパッケージ。
【請求項２２】
末端肥大症を処置する方法であって、処置を必要とする患者に請求項１から２０のいずれかに記載の組合せ剤を投与する方法。
【請求項２３】
末端肥大症を有する患者の処置のための、ドーパミン−アゴニストおよび成長ホルモン受容体アンタゴニストから成る群から選択される第２の活性化合物と組み合わせて用いるための医薬の製造のための、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）の使用（ここで、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）を４０ｍｇ／２８日で用いる）。
【請求項１】
（ａ）Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）と、（ｂ）ドーパミン−アゴニストおよび成長ホルモン受容体アンタゴニストから成る群から選択される第２の活性化合物を含む、末端肥大症治療に同時、個別または逐次使用するための組合せ製剤としての組合せ剤であって、前記Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）を４０ｍｇ／２８日で用いる、組合せ剤。
【請求項２】
組合せ製剤を、少なくとも１種のソマトスタチンアナログを常套のレジメンで用いた少なくとも６ヶ月処置後に、生化学的正常化を得ていない末端肥大症患者の処置に用いることを特徴とする、請求項１に記載の組合せ剤。
【請求項３】
常套のレジメンがＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）３０ｍｇ／２８日であることを特徴とする、請求項１または２に記載の組合せ剤。
【請求項４】
組合せ製剤を少なくとも４ヶ月間投与することを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項５】
Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）４０ｍｇ用量を各２０ｍｇの２回の注射によって投与することを特徴とする、請求項４に記載の組合せ剤。
【請求項６】
Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）を筋肉内注射することを特徴とする、請求項５に記載の組合せ剤。
【請求項７】
第２の活性化合物がドーパミン−アゴニストであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項８】
ドーパミン−アゴニストがカベルゴリンであることを特徴とする、請求項７に記載の組合せ剤。
【請求項９】
カベルゴリンの用量が０．５ｍｇから３．５ｍｇ／週であることを特徴とする、請求項８に記載の組合せ剤。
【請求項１０】
カベルゴリンの用量が：
− 治療の最初の第１週：０．５ｍｇ；
− 治療の第２週：１．０ｍｇ；
− 治療の第３週：２．０ｍｇ；
− 治療の第４週：３．５ｍｇ；
− 治療の少なくとも続く３ヶ月間：１．７５ｍｇまたは３．５ｍｇ／週、好ましくは３．５ｍｇ／週
であることを特徴とする、請求項９に記載の組合せ剤。
【請求項１１】
カベルゴリンを経口的に投与することを特徴とする、請求項８〜１０のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項１２】
カベルゴリンが錠剤の形態であることを特徴とする、請求項１１に記載の組合せ剤。
【請求項１３】
第２の活性化合物が成長ホルモン受容体アンタゴニストであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項１４】
成長ホルモン受容体アンタゴニストがペグビソマントであることを特徴とする、請求項１３に記載の組合せ剤。
【請求項１５】
ペグビソマントを７０ｍｇ／週で投与することを特徴とする、請求項１４に記載の組合せ剤。
【請求項１６】
ペグビソマントが注射可能であることを特徴とする、請求項１４または１５に記載の組合せ剤。
【請求項１７】
ペグビソマントを皮下注射することを特徴とする、請求項１６に記載の組合せ剤。
【請求項１８】
（ａ）パシレオチドと、（ｂ）ドーパミン−アゴニストおよび成長ホルモン受容体アンタゴニストから成る群から選択される第２の活性化合物を含む組合せ剤であって、末端肥大症治療に同時、個別または逐次使用するための組合せ製剤としての組合せ剤。
【請求項１９】
ドーパミン−アゴニストがカベルゴリンであることを特徴とする、請求項１８に記載の組合せ剤。
【請求項２０】
成長ホルモン受容体アンタゴニストがペグビソマントである、請求項１８に記載の組合せ剤。
【請求項２１】
請求項１から２０のいずれかに記載の組合せ剤を、それを必要とする患者に投与するための指示書と共に含むパッケージ。
【請求項２２】
末端肥大症を処置する方法であって、処置を必要とする患者に請求項１から２０のいずれかに記載の組合せ剤を投与する方法。
【請求項２３】
末端肥大症を有する患者の処置のための、ドーパミン−アゴニストおよび成長ホルモン受容体アンタゴニストから成る群から選択される第２の活性化合物と組み合わせて用いるための医薬の製造のための、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）の使用（ここで、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）を４０ｍｇ／２８日で用いる）。
【公表番号】特表２００９−５３９８０３（Ｐ２００９−５３９８０３Ａ）
【公表日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１３６９５（Ｐ２００９−５１３６９５）
【出願日】平成１９年６月６日（２００７．６．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５５５９９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４１３０６
【国際公開日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年６月６日（２００７．６．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５５５９９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４１３０６
【国際公開日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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