ゾピクロンおよびその多形相の新規製造方法
ｉ）アセトニトリルおよびジイソプロピルエーテルの混合物中にゾピクロンを懸濁し、生じた固体を濾過し、次いで乾燥させ；ｉｉ）工程ｉ）における固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解して透明な溶液を得て；ｉｉｉ）加熱し、次いで固体を沈殿させ；ｉｖ）固体を濾過し、乾燥させて結晶ゾピクロンを得ることを含む結晶ゾピクロンの製造方法。結晶ゾピクロン形態Ｃ。少なくとも１４．８、１９．８、２１．３、２７．３°２θ±０．２°２θの２シータ値を有するピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる結晶ゾピクロン形態Ｄ。ゾピクロンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解し、濾過し；透明な濾液をアルカリ溶液で洗浄し；有機層を分離し、濃縮し、それにイソプロピルアルコールを添加し、さらに濃縮してスラリーを得て；スラリーを濾過し、生じた固体を乾燥させて結晶ゾピクロン形態Ｄを得ることを含む、結晶ゾピクロン形態Ｄの製造方法。ゾピクロンの結晶形態を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高純度のゾピクロンの製造方法に関する。また本発明は、ゾピクロンの多形相、それらの製造方法、およびそれらの医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ゾピクロンは睡眠鎮静剤である。不眠症のごとき睡眠障害およびてんかんのごとき痙攣性疾患の治療に用いられる極めて強力な薬剤である。
【０００３】
その製造方法は、米国特許第３８６２１４９号に開示されるように、６−（５−クロロ−２−ピリジニル）−５−ヒドロキシ−７−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ「３，４−ｂ」ピラジンを得るための前駆体としての１−クロロカルボニル−４−メチル−ピペラジンを用いるものであり、該ピペラジンは、クロロギ酸フェニル、次いで３−アミノ−６−メチルピリダジンとの反応によりゾピクロンを生じる。
【０００４】
’１４９号特許の方法により得られたゾピクロンは、いくぶんかの不純物を含み、それが生成物の収量および純度の低下を招く。高純度の生成物を得るためには、収量に影響することなくゾピクロンを精製するプロセスが必要である。このプロセスは、少ない工程と容易に利用可能な試薬をもちいる簡便なものとすべきである。さらに’１４９号特許においてはゾピクロンの多形相について教示はなく、また、’１４９号特許の方法により得られた生成物に関して利用可能な特徴付けのデータもない。
【０００５】
薬剤物質は、粒径、硬度、ガラス転移点、安定性および溶解度のごとき一定の特性において実質的差異を有する異なった多形相として存在することがあり、それらの特性は、薬剤物質の薬理学的作用に重要となりうる。
【０００６】
Terblancheらにより公表された論文、Drug Development and industrial Pharmacy, 26(5), 531-537 (2000)には、ゾピクロンの３つの結晶多層系、すなわち、無水形態Ａ、二水和物形態Ｂおよび形態ＡとＢの両方の混合物、ならびにゾピクロンの物理化学的特性に及ぼすそれらの形態の影響について記載されている。これらの形態はすべて、Ｘ線回折、示差走査熱量分析（ＤＳＣ）、赤外スペクトル測定および粒径により特徴付けられる。’１４９号特許の方法により得られたゾピクロンは形態Ａの特徴を有する。
【０００７】
ゾピクロン形態Ａは不安定であり、熱力学的に安定な二水和物形態Ｂに変換されることが見出されている。
【０００８】
この文脈において、本発明は、高純度のゾピクロンの新規製造方法、新規なゾピクロン多形相、およびこれらの医薬組成物を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第３８６２１４９号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Terblancheら、Drug Development and industrial Pharmacy, 26(5), 531-537 (2000)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
９９．５％よりも高い純度のゾピクロンの製造方法を提供することが、本発明の１の目的である。
【００１２】
以下において形態Ｃおよび形態Ｄと称されるゾピクロンの多形相を提供することが、本発明のもう１つの目的である。
【００１３】
ゾピクロンの多形相および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供することが、本発明のさらにもう１つの目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の第１の態様によれば、少なくとも９９．５％の純度のゾピクロンが提供される。
【００１５】
本発明の１の態様によれば、ゾピクロンの製造方法であって、下記工程：
ｉ． 無水ピリジンの存在下において、６−（５−クロロピリド−２−イル）−５−ヒドロキシ−７−オキソ−５，６−ジ−ヒドピロロ［３，４，ｂ］ピラジンをクロロギ酸フェニルとカップリングさせて６−（５−クロロピリド−２−イル）−５−フェノキシカルボニルオキシ−７−オキソ−５，６−ジ−ヒドピロロ［３，４，ｂ］ピラジンを得て；
ｉｉ． 適当な有機溶媒の存在下において、６−（５−クロロピリド−２−イル）−５−フェノキシカルボニルオキシ−７−オキソ−５，６−ジ−ヒドピロロ［３，４，ｂ］ピラジンを１−メチルピペラジンと反応させてゾピクロンを得る
を含む方法が提供される。
【００１６】
本発明の別の態様によれば、形態Ｃと称されるゾピクロンの新規な結晶形態であって、少なくとも５．４７、５．８０、６．２５、１０．３１、１２．４７、１３．５０、１３．８４、１５．６８、１５．７２、１６．１２、１６．３９、１８．７９、１９．７７、２０．２４、２０．３８、２０．４７、２３．７０、２３．８０、２４．７８、２４．８１、２４．９３、２５．６９、２６．７９、２６．９０、２７．５９、２７．７６、２７．８７、２８．１０、２９．２２、２９．２９、３１．０１、３１．１２、３１．４０、３１．４８、３３．１８、３５．５０、３５．７８の２シータ値（±０．２）のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる結晶形態が提供される。
【００１７】
１の具体例において、ゾピクロン形態Ｃは、下記の表１に示されるピークを有するＸＲＰＤパターンを有するものとして特徴付けられる。
【００１８】
１の具体例において、ゾピクロン形態Ｃは、図１に示されるＸＲＰＤパターンを有するものとして特徴付けられる。
【００１９】
ゾピクロン形態Ｃはまた、ＩＲスペクトルにおける３４９６、３３８８、２９７３、２９３７、２９３７、２８５０、２７９４ｃｍ−１に特徴的なピークを有する赤外（ＩＲ）吸収スペクトル分析により特徴付けられてもよい。
【００２０】
１の具体例において、ゾピクロン形態Ｃは、図２に示されるＩＲスペクトルを示すことにより特徴付けられる。
【００２１】
本発明の別の態様によると、下記工程：
ｉ． ゾピクロンを適当な有機溶媒中で撹拌し、次いで濾過し、洗浄し、次いで濃縮して残渣を得て；
ｉｉ． 工程（ｉ）の残渣をジエチルエーテル中で撹拌し、次いで濾過し；
ｉｉｉ． 工程（ｉｉ）からの固体をジクロロメタン中に溶解し、不溶物を濾過し；
ｉｖ． 有機層を、アルカリ溶液、次いで水で洗浄し、減圧下で部分的に濃縮し；
ｖ． 上記物にイソプロピルアルコールを添加し、さらに濃縮して残渣を得て；
ｖｉ． （ｖ）にアセトニトリルおよびジイソプロピルエーテルの混合物を添加し、生じた固体を濾過し；
ｖｉｉ （ｖｉ）からの固体を、５０〜８０℃の温度で加熱することによりＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解して透明な溶液を得て、次いで活性炭濾過し；
ｖｉｉｉ． 透明な濾液を５０〜８０℃まで加熱し、同じ温度で水を添加して固体を沈殿させ、次いで生じた懸濁物を除々に冷却し；
ｉｘ． （ｖｉｉｉ）からの固体を濾過し、次いで溶媒またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと水のごとき溶媒の混合物で洗浄し、さらに乾燥させて結晶ゾピクロン形態Ｃを得る：
を含むゾピクロン形態Ｃの製造方法が提供される。
【００２２】
この方法により製造されたゾピクロン形態Ｃは、上記のごとき形態であってもよい。
【００２３】
本発明の別の態様によると、形態Ｄと称されるゾピクロンの新規な結晶無水形態が提供される。
【００２４】
１の具体例において、ゾピクロンの結晶形態Ｄは、少なくとも９．３４、９．９５、１０．１４、１０．９４、１１．２４、１２．０３、１２．４０、１２．６５、１４．８７、１５．４８、１５．９２、１６．７７、１７．１８、１９．８２、２０．１２、２０．６８、２１．３４、２２．３５、２２．７７、２３．０５、２４．７８、２５．４０、２５．６４、２６．９１、２７．３８、２８．２６、２８．５４、２８．６９、３０．２５、３０．３７、３０．６９、３１．０８、３１．５９、３３．２２、３３．７１、３４．３３、３５．０２、３５．９１、３６．２９、３７．８８、３８．００の２シータ値（±０．２）のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる。
【００２５】
１の具体例において、ゾピクロン形態Ｄは、下記の表２に示されるピークを有するＸＲＰＤパターンを有するものとして特徴付けられる。
【００２６】
１の具体例において、ゾピクロン形態Ｄは、図３に示されるＸＲＰＤパターンを有するものとして特徴付けられる。
【００２７】
ゾピクロン形態Ｄはまた、ＩＲスペクトルにおける３１０９、３０７７、２９７３、２９２９、２８４８、２７９７、２７４７ｃｍ−１に特徴的なピークを有する赤外（ＩＲ）吸収スペクトル分析により特徴付けられる。
【００２８】
１の具体例において、ゾピクロン形態Ｄは、図４に示されるＩＲスペクトルを有することにより特徴付けられる。
【００２９】
本発明の別の態様によると、下記工程：
ｉ． 適当な有機溶媒の存在下において、６−（５−クロロピリド−２−イル）−５−フェノキシカルボニルオキシ−７−オキソ−５，６−ジ−ヒドピロロ［３，４，ｂ］ピラジンを１−メチルピペラジンと５−２０℃の温度で反応させ；
ｉｉ． 反応物を０〜１０℃まで冷却した後に水を添加し、次いで生じた固体を濾過し；
ｉｉｉ． （ｉｉ）からの固体を適当な有機溶媒中に溶解し、不溶物を濾過し；
ｉｖ． （ｉｉｉ）からの濾液を、アルカリ溶液、次いで水で洗浄し、減圧下で部分的に濃縮し；
ｖ． イソプロピルアルコールを添加し、さらに濃縮してスラリーを得て；
ｖｉ． （ｖ）からのスラリーを濾過し、適当な溶媒または溶媒の混合物で洗浄し、次いで乾燥させて結晶ゾピクロン形態Ｄを得る
を含むゾピクロン形態Ｄの製造方法が提供される。
【００３０】
本発明のゾピクロン形態Ｄは、空気への露出時でさえ水分を捕捉しないため、安定で、かつ非吸湿性である。
【００３１】
本発明の別の態様によると、１つまたはそれ以上の医薬上許容される賦形剤と一緒に、上記のゾピクロンの形態ＣおよびＤを含む医薬組成物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１は、ゾピクロン形態ＣのＸ線回折スペクトルを示す。
【図１Ａ】図１Ａは、図１の２θ値を示す。
【図２】図２は、ゾピクロン形態Ｃの赤外吸収スペクトルを示す。
【図３】図３は、ゾピクロン形態ＤのＸ線回折スペクトルを示す。
【図３Ａ】図３Ａは、図３の２θ値を示す。
【図４】図４は、ゾピクロン形態Ｄの赤外吸収スペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
（発明の詳細な説明）
ゾピクロンは、市販されている６−（５−クロロピリド−２−イル）−５−ヒドロキシ−７−オキソ−５，６−ジ−ヒドピロロ［３，４，ｂ］ピラジンを前駆体として用いて以下の方法により製造される。この方法は以下にように説明できる：
ａ）無水ピリジンの存在下において、６−（５−クロロピリド−２−イル）−５−ヒドロキシ−７−オキソ−５，６−ジ−ヒドピロロ［３，４，ｂ］ピラジンをクロロギ酸フェニルとカップリングさせて６−（５−クロロピリド−２−イル）−５−フェノキシカルボニルオキシ−７−オキソ−５，６−ジ−ヒドピロロ［３，４，ｂ］ピラジンを得て；
ｂ）アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、最も好ましくはアセトニトリルのごとき適当な有機溶媒の存在下において、さらに１−メチルピペラジンと反応させてゾピクロンを得て、これを精製し、このことにより本発明の別の態様を得る。
【００３４】
この態様において、ゾピクロンを、アセトン、アセトニトリル、二塩化エチレン、ジクロロメタンのごときハロゲン化溶媒、クロロホルム、より好ましくはアセトニトリルのごとき適当な溶媒中で撹拌し、同じ溶媒で洗浄し、次いで濃縮して残渣を得る。残渣をジイソプロピルエーテル中で撹拌し、生じた固体を濾過する。固体を、さらにジクロロメタン中に溶解し、不溶物を濾別する。有機層を、アルカリ溶液、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄する。さらに、有機層を分離し、減圧下で部分的に濃縮する。これにイソプロピルアルコールを添加し、さらに濃縮して残渣を得る。アセトニトリルおよびジイソプロピルエーテルの混合物を添加し、撹拌する。生じた固体を濾過し、乾燥する。
【００３５】
固体は、５０〜８０℃の温度、好ましくは６０〜６５℃で加熱することによりＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解されて透明な溶液が得られ、活性炭濾過される。透明な濾液を５０〜８０℃、好ましくは６０〜６５℃で加熱し、それに同じ温度で水を添加して固体を沈殿させる。生じた懸濁物は２５〜３０℃の温度まで除々に冷却される。
【００３６】
固体は濾過され、溶媒またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと水のごとき溶媒の混合物で洗浄される。さらに、固体は８５〜９５℃の温度で乾燥されて結晶ゾピクロンが得られる（ＨＰＬＣ純度：９９．９％）。
【００３７】
本発明の方法により得られたゾピクロンは、純粋な形態であり、無機不純物および全ての他の不純物を含まない。驚くべきことに、本発明者らは、上記方法により得られたゾピクロンが新規な多形相の形態であることを見出した。それは特徴付けられ、ゾピクロン形態Ｃと命名される。
【００３８】
なお別の態様において、本発明のゾピクロンの新規な結晶形態Ｃは、表１に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる。ゾピクロン形態ＣのＸＲＰＤは、銅−Ｋα−１放射線源を用いるＲｉｇａｋｕのｍｉｎｉｆｌｅｘ ａｄｖａｎｃｅ粉末Ｘ線回折装置で測定された。ゾピクロン形態Ｃの特徴的なＸＲＰＤスペクトルは、少なくとも下記の表１に表されるピークを有することにより特徴付けられる：
【００３９】
【表１】
【００４０】
本発明のゾピクロン形態Ｃは、ＩＲスペクトルの３４９６、３３８８、２９７３、１９３７、２８５０、２７９４ｃｍ−１に特徴的なピークを有する赤外（ＩＲ）吸光光度分析により特徴付けられる。
【００４１】
形態Ｃはまた、熱力学的に不安定であり、より安定なゾピクロンの水和物形態に変換されることが見出される。
【００４２】
なお別の好ましい態様において、本発明は、安定で非吸湿性の無水結晶ゾピクロン形態Ｄを提供する。それは、Ｘ線粉末回折、および赤外吸光光度分析により特徴付けられる。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、図２に示されるごときである。ゾピクロン形態ＤのＸＲＰＤは、銅−Ｋα−１放射線源を用いるＲｉｇａｋｕのｍｉｎｉｆｌｅｘ ａｄｖａｎｃｅ粉末Ｘ線回折装置で測定された。ゾピクロン形態Ｄの特徴的なＸＲＰＤスペクトルは、少なくとも下記の表２に表されるピークを有することにより特徴付けられる：
【００４３】
【表２−１】
【００４４】
【表２−２】
【００４５】
本発明のゾピクロン形態Ｄは、ＩＲスペクトルの３１０９、３０７７、２９７３、２９２９、２８４８、２７９７、２７４７ｃｍ−１に特徴的なピークを有する赤外（ＩＲ）吸収スペクトル分析により特徴付けられる。
【００４６】
本発明の結晶形態であるＣおよびＤの両方の特徴は、その他の公知のゾピクロンの多形相から明確に異なるものである。
【００４７】
さらに１つの態様において、本発明は、以下を含むゾピクロン形態Ｄの製造方法を提供する：
アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸メチル、最も好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒の存在下において、６−（５−クロロピリド−２−イル）−５−フェノキシカルボニルオキシ−７−オキソ−５，６−ジ−ヒドピロロ［３，４，ｂ］ピラジンを１−メチルピペラジンと５〜２０℃の温度で反応させ、反応物をさらに０〜１０℃まで冷却する。撹拌しながら水を添加し、生じた固体を濾過する。濾過濾別された固体をアセトニトリル、アセトン、二塩化エチレン、ジクロロメタン、クロロホルム、最も好ましくはジクロロメタンのごとき適当な溶媒中に溶解し、不純物を濾別する。
【００４８】
透明な濾液を、アルカリ溶液、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄する。さらに、有機層を分離し、減圧下で部分的に濃縮する。これに、イソプロピルアルコールを添加し、さらに濃縮してスラリーを得る。このスラリーを撹拌し、濾過し、次いで適当な溶媒または溶媒の混合物で洗浄する。溶媒の混合物は、より好ましくはアセトニトリルとジイソプロピルエーテルの混合物である。固体は８５〜９５℃の温度、最も好ましくは９０℃で乾燥して結晶ゾピクロン形態Ｄを得る。
【００４９】
さらに１つの形態において、本発明は、１つまたはそれ以上の医薬担体と混合されうるゾピクロンの多形相の１つを含む医薬組成物を本発明の範囲内に含む。医薬組成物は、液体もしくは懸濁液、エマルションのごとき経口投薬形態、錠剤、カプセル、粉末、顆粒のごとき固体投薬形態、エアロゾルもしくは注射剤のごとき吸入製剤あるいは非経口投薬形態、経皮投与ならびにこれらの類似形態であってもよい。
【００５０】
以下に、本発明の非限定的な説明を目的とする実施例が続く。
【実施例１】
【００５１】
ジクロロメタン（４００ｍｌ）を反応槽に入れた。それに、６−（５−クロロピリド−２−イル）−５−ヒドロキシ−７−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ−［３，４，ｂ］ピラジン（１００グラム）を撹拌しながら添加した。反応物を０℃に冷却し、ジクロロメタン（２００ｍｌ）中に希釈したクロロギ酸フェニル（７２ｍｌ）を、０〜５℃の温度を保ちながら１〜１．５時間滴下した。反応温度を除々に２５〜３０℃に上げ、２〜２．５時間撹拌した。反応物を０〜５℃に冷却し、氷冷した水（５００ｍｌ）を添加した。これを０〜１０℃で３０〜４５分間撹拌した。得られた固体を濾過し、冷却した水（１００ｌ）、次いでアセトニトリル（７０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。固体をジイソプロピルエーテル（４００ｍｌ）中において２５〜３０℃で撹拌し、濾過した。ジイソプロピルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄を行い、６０〜７０℃で乾燥させた。
収量＝１２５グラム
【実施例２】
【００５２】
ａ）実施例１から得た化合物（１００グラム）を槽に入れた。アセトニトリル（１０００ｍｌ）をアルゴン下において２５〜３０℃で添加した。Ｎ−メチルピペラジン（６０ｍｌ）を１５〜２０℃の温度で滴下し、１５〜２０℃で３〜４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジイソプロピルエーテル（３０ｍｌ）で洗浄した。これを２５〜３０℃で濃縮し、ジイソプロピルエーテル（２００ｍｌ）で撹拌した。これを濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し（２ｘ２５ｍｌ）、次いで乾燥させて固体を得た。
収量＝８７グラム
【００５３】
ｂ）不溶物質を取り除くために、工程ａ）から得た生成物を、ジクロロメタン（７００ｍｌ）にて室温で処理した。不溶物質を濾過し、ジクロロメタン層を５％水酸化ナトリウム水溶液（３ｘ１００ｍｌ）、続いて水（２ｘ５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。これを最小容積のジクロロメタン中に濃縮し、イソプロピルアルコール（３ｘ１００ｍｌ）で揮散させた。固体をアセトニトリルとジイソプロピルエーテル（５：９５）の混合物中で単離し、乾燥させた。
収量＝５５グラム。
【実施例３】
【００５４】
実施例２の工程ｂ）から得た生成物の５５グラムを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２０ｍｌ）中に溶解し、６０〜６５℃の温度で加熱して透明な溶液を得た。この溶液を５．５グラムの活性炭で処理し、６０〜６５℃で少なくとも３０分間加熱した。これを温ハイフロ（ｈｙｆｌｏ）上で濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５５ｍｌ）で洗浄した。透明な濾液を６０〜６５℃の温度で加熱し、水（２７５ｍｌ）を３０分で添加して固体を得た。固体を２５〜３０℃に除々に冷却し、濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと水の１：１混合物で洗浄した（２ｘ２５ｍｌ）。最後にこれを水で洗浄し（３ｘ２００ｍｌ）、９０〜９３℃で乾燥させて結晶ゾピクロンを得た。
収量＝５１グラム。
【実施例４】
【００５５】
ａ）実施例１から得た化合物の２０グラムを槽に入れた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）をアルゴン下で添加し、１０〜１５℃に冷却した。Ｎ−メチルピペラジン（９ｍｌ）を１０〜１５℃の温度にて１５〜３０分間で滴下し、３時間撹拌した。反応物を０〜５℃まで冷却し、次いで０〜５℃の温度を保ちながら水（８０ｍｌ）を添加した。反応物を１０〜３０℃の温度で１時間撹拌し、濾過した。濾過した反応物を水で洗浄し（２ｘ１００ｍｌ）、乾燥させた。
【００５６】
ｂ）工程ａ）から得た生成物の３８グラムをジクロロメタン（１４０ｍｌ）で処理し、３０分間撹拌した。不溶物を濾過し、有機層を最小容積のジクロロメタンで洗浄した。有機層を、５％水酸化ナトリウム水溶液（３ｘ２０ｍｌ）、続いて水（４ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。これを最小容積のジクロロメタン中に濃縮し、イソプロピルアルコール（３ｘ２０ｍｌ）で揮散させてスラリーを得た。スラリーをアセトニトリル（８ｍｌ）で１５分間撹拌し、次いで１５２ｍｌのジイソプロピルエーテルを添加した。上記スラリーを２５〜３０℃で１時間撹拌した。反応物を濾過し、アセトニトリルとジイソプロピルエーテル（５：９５）の５％混合物で洗浄し、減圧下で９０〜９５℃の温度で乾燥させた。
収量＝１１．０〜１１．５グラム。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高純度のゾピクロンの製造方法に関する。また本発明は、ゾピクロンの多形相、それらの製造方法、およびそれらの医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ゾピクロンは睡眠鎮静剤である。不眠症のごとき睡眠障害およびてんかんのごとき痙攣性疾患の治療に用いられる極めて強力な薬剤である。
【０００３】
その製造方法は、米国特許第３８６２１４９号に開示されるように、６−（５−クロロ−２−ピリジニル）−５−ヒドロキシ−７−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ「３，４−ｂ」ピラジンを得るための前駆体としての１−クロロカルボニル−４−メチル−ピペラジンを用いるものであり、該ピペラジンは、クロロギ酸フェニル、次いで３−アミノ−６−メチルピリダジンとの反応によりゾピクロンを生じる。
【０００４】
’１４９号特許の方法により得られたゾピクロンは、いくぶんかの不純物を含み、それが生成物の収量および純度の低下を招く。高純度の生成物を得るためには、収量に影響することなくゾピクロンを精製するプロセスが必要である。このプロセスは、少ない工程と容易に利用可能な試薬をもちいる簡便なものとすべきである。さらに’１４９号特許においてはゾピクロンの多形相について教示はなく、また、’１４９号特許の方法により得られた生成物に関して利用可能な特徴付けのデータもない。
【０００５】
薬剤物質は、粒径、硬度、ガラス転移点、安定性および溶解度のごとき一定の特性において実質的差異を有する異なった多形相として存在することがあり、それらの特性は、薬剤物質の薬理学的作用に重要となりうる。
【０００６】
Terblancheらにより公表された論文、Drug Development and industrial Pharmacy, 26(5), 531-537 (2000)には、ゾピクロンの３つの結晶多層系、すなわち、無水形態Ａ、二水和物形態Ｂおよび形態ＡとＢの両方の混合物、ならびにゾピクロンの物理化学的特性に及ぼすそれらの形態の影響について記載されている。これらの形態はすべて、Ｘ線回折、示差走査熱量分析（ＤＳＣ）、赤外スペクトル測定および粒径により特徴付けられる。’１４９号特許の方法により得られたゾピクロンは形態Ａの特徴を有する。
【０００７】
ゾピクロン形態Ａは不安定であり、熱力学的に安定な二水和物形態Ｂに変換されることが見出されている。
【０００８】
この文脈において、本発明は、高純度のゾピクロンの新規製造方法、新規なゾピクロン多形相、およびこれらの医薬組成物を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第３８６２１４９号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Terblancheら、Drug Development and industrial Pharmacy, 26(5), 531-537 (2000)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
９９．５％よりも高い純度のゾピクロンの製造方法を提供することが、本発明の１の目的である。
【００１２】
以下において形態Ｃおよび形態Ｄと称されるゾピクロンの多形相を提供することが、本発明のもう１つの目的である。
【００１３】
ゾピクロンの多形相および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供することが、本発明のさらにもう１つの目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の第１の態様によれば、少なくとも９９．５％の純度のゾピクロンが提供される。
【００１５】
本発明の１の態様によれば、ゾピクロンの製造方法であって、下記工程：
ｉ． 無水ピリジンの存在下において、６−（５−クロロピリド−２−イル）−５−ヒドロキシ−７−オキソ−５，６−ジ−ヒドピロロ［３，４，ｂ］ピラジンをクロロギ酸フェニルとカップリングさせて６−（５−クロロピリド−２−イル）−５−フェノキシカルボニルオキシ−７−オキソ−５，６−ジ−ヒドピロロ［３，４，ｂ］ピラジンを得て；
ｉｉ． 適当な有機溶媒の存在下において、６−（５−クロロピリド−２−イル）−５−フェノキシカルボニルオキシ−７−オキソ−５，６−ジ−ヒドピロロ［３，４，ｂ］ピラジンを１−メチルピペラジンと反応させてゾピクロンを得る
を含む方法が提供される。
【００１６】
本発明の別の態様によれば、形態Ｃと称されるゾピクロンの新規な結晶形態であって、少なくとも５．４７、５．８０、６．２５、１０．３１、１２．４７、１３．５０、１３．８４、１５．６８、１５．７２、１６．１２、１６．３９、１８．７９、１９．７７、２０．２４、２０．３８、２０．４７、２３．７０、２３．８０、２４．７８、２４．８１、２４．９３、２５．６９、２６．７９、２６．９０、２７．５９、２７．７６、２７．８７、２８．１０、２９．２２、２９．２９、３１．０１、３１．１２、３１．４０、３１．４８、３３．１８、３５．５０、３５．７８の２シータ値（±０．２）のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる結晶形態が提供される。
【００１７】
１の具体例において、ゾピクロン形態Ｃは、下記の表１に示されるピークを有するＸＲＰＤパターンを有するものとして特徴付けられる。
【００１８】
１の具体例において、ゾピクロン形態Ｃは、図１に示されるＸＲＰＤパターンを有するものとして特徴付けられる。
【００１９】
ゾピクロン形態Ｃはまた、ＩＲスペクトルにおける３４９６、３３８８、２９７３、２９３７、２９３７、２８５０、２７９４ｃｍ−１に特徴的なピークを有する赤外（ＩＲ）吸収スペクトル分析により特徴付けられてもよい。
【００２０】
１の具体例において、ゾピクロン形態Ｃは、図２に示されるＩＲスペクトルを示すことにより特徴付けられる。
【００２１】
本発明の別の態様によると、下記工程：
ｉ． ゾピクロンを適当な有機溶媒中で撹拌し、次いで濾過し、洗浄し、次いで濃縮して残渣を得て；
ｉｉ． 工程（ｉ）の残渣をジエチルエーテル中で撹拌し、次いで濾過し；
ｉｉｉ． 工程（ｉｉ）からの固体をジクロロメタン中に溶解し、不溶物を濾過し；
ｉｖ． 有機層を、アルカリ溶液、次いで水で洗浄し、減圧下で部分的に濃縮し；
ｖ． 上記物にイソプロピルアルコールを添加し、さらに濃縮して残渣を得て；
ｖｉ． （ｖ）にアセトニトリルおよびジイソプロピルエーテルの混合物を添加し、生じた固体を濾過し；
ｖｉｉ （ｖｉ）からの固体を、５０〜８０℃の温度で加熱することによりＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解して透明な溶液を得て、次いで活性炭濾過し；
ｖｉｉｉ． 透明な濾液を５０〜８０℃まで加熱し、同じ温度で水を添加して固体を沈殿させ、次いで生じた懸濁物を除々に冷却し；
ｉｘ． （ｖｉｉｉ）からの固体を濾過し、次いで溶媒またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと水のごとき溶媒の混合物で洗浄し、さらに乾燥させて結晶ゾピクロン形態Ｃを得る：
を含むゾピクロン形態Ｃの製造方法が提供される。
【００２２】
この方法により製造されたゾピクロン形態Ｃは、上記のごとき形態であってもよい。
【００２３】
本発明の別の態様によると、形態Ｄと称されるゾピクロンの新規な結晶無水形態が提供される。
【００２４】
１の具体例において、ゾピクロンの結晶形態Ｄは、少なくとも９．３４、９．９５、１０．１４、１０．９４、１１．２４、１２．０３、１２．４０、１２．６５、１４．８７、１５．４８、１５．９２、１６．７７、１７．１８、１９．８２、２０．１２、２０．６８、２１．３４、２２．３５、２２．７７、２３．０５、２４．７８、２５．４０、２５．６４、２６．９１、２７．３８、２８．２６、２８．５４、２８．６９、３０．２５、３０．３７、３０．６９、３１．０８、３１．５９、３３．２２、３３．７１、３４．３３、３５．０２、３５．９１、３６．２９、３７．８８、３８．００の２シータ値（±０．２）のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することにより特徴付けられる。
【００２５】
１の具体例において、ゾピクロン形態Ｄは、下記の表２に示されるピークを有するＸＲＰＤパターンを有するものとして特徴付けられる。
【００２６】
１の具体例において、ゾピクロン形態Ｄは、図３に示されるＸＲＰＤパターンを有するものとして特徴付けられる。
【００２７】
ゾピクロン形態Ｄはまた、ＩＲスペクトルにおける３１０９、３０７７、２９７３、２９２９、２８４８、２７９７、２７４７ｃｍ−１に特徴的なピークを有する赤外（ＩＲ）吸収スペクトル分析により特徴付けられる。
【００２８】
１の具体例において、ゾピクロン形態Ｄは、図４に示されるＩＲスペクトルを有することにより特徴付けられる。
【００２９】
本発明の別の態様によると、下記工程：
ｉ． 適当な有機溶媒の存在下において、６−（５−クロロピリド−２−イル）−５−フェノキシカルボニルオキシ−７−オキソ−５，６−ジ−ヒドピロロ［３，４，ｂ］ピラジンを１−メチルピペラジンと５−２０℃の温度で反応させ；
ｉｉ． 反応物を０〜１０℃まで冷却した後に水を添加し、次いで生じた固体を濾過し；
ｉｉｉ． （ｉｉ）からの固体を適当な有機溶媒中に溶解し、不溶物を濾過し；
ｉｖ． （ｉｉｉ）からの濾液を、アルカリ溶液、次いで水で洗浄し、減圧下で部分的に濃縮し；
ｖ． イソプロピルアルコールを添加し、さらに濃縮してスラリーを得て；
ｖｉ． （ｖ）からのスラリーを濾過し、適当な溶媒または溶媒の混合物で洗浄し、次いで乾燥させて結晶ゾピクロン形態Ｄを得る
を含むゾピクロン形態Ｄの製造方法が提供される。
【００３０】
本発明のゾピクロン形態Ｄは、空気への露出時でさえ水分を捕捉しないため、安定で、かつ非吸湿性である。
【００３１】
本発明の別の態様によると、１つまたはそれ以上の医薬上許容される賦形剤と一緒に、上記のゾピクロンの形態ＣおよびＤを含む医薬組成物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１は、ゾピクロン形態ＣのＸ線回折スペクトルを示す。
【図１Ａ】図１Ａは、図１の２θ値を示す。
【図２】図２は、ゾピクロン形態Ｃの赤外吸収スペクトルを示す。
【図３】図３は、ゾピクロン形態ＤのＸ線回折スペクトルを示す。
【図３Ａ】図３Ａは、図３の２θ値を示す。
【図４】図４は、ゾピクロン形態Ｄの赤外吸収スペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
（発明の詳細な説明）
ゾピクロンは、市販されている６−（５−クロロピリド−２−イル）−５−ヒドロキシ−７−オキソ−５，６−ジ−ヒドピロロ［３，４，ｂ］ピラジンを前駆体として用いて以下の方法により製造される。この方法は以下にように説明できる：
ａ）無水ピリジンの存在下において、６−（５−クロロピリド−２−イル）−５−ヒドロキシ−７−オキソ−５，６−ジ−ヒドピロロ［３，４，ｂ］ピラジンをクロロギ酸フェニルとカップリングさせて６−（５−クロロピリド−２−イル）−５−フェノキシカルボニルオキシ−７−オキソ−５，６−ジ−ヒドピロロ［３，４，ｂ］ピラジンを得て；
ｂ）アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、最も好ましくはアセトニトリルのごとき適当な有機溶媒の存在下において、さらに１−メチルピペラジンと反応させてゾピクロンを得て、これを精製し、このことにより本発明の別の態様を得る。
【００３４】
この態様において、ゾピクロンを、アセトン、アセトニトリル、二塩化エチレン、ジクロロメタンのごときハロゲン化溶媒、クロロホルム、より好ましくはアセトニトリルのごとき適当な溶媒中で撹拌し、同じ溶媒で洗浄し、次いで濃縮して残渣を得る。残渣をジイソプロピルエーテル中で撹拌し、生じた固体を濾過する。固体を、さらにジクロロメタン中に溶解し、不溶物を濾別する。有機層を、アルカリ溶液、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄する。さらに、有機層を分離し、減圧下で部分的に濃縮する。これにイソプロピルアルコールを添加し、さらに濃縮して残渣を得る。アセトニトリルおよびジイソプロピルエーテルの混合物を添加し、撹拌する。生じた固体を濾過し、乾燥する。
【００３５】
固体は、５０〜８０℃の温度、好ましくは６０〜６５℃で加熱することによりＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解されて透明な溶液が得られ、活性炭濾過される。透明な濾液を５０〜８０℃、好ましくは６０〜６５℃で加熱し、それに同じ温度で水を添加して固体を沈殿させる。生じた懸濁物は２５〜３０℃の温度まで除々に冷却される。
【００３６】
固体は濾過され、溶媒またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと水のごとき溶媒の混合物で洗浄される。さらに、固体は８５〜９５℃の温度で乾燥されて結晶ゾピクロンが得られる（ＨＰＬＣ純度：９９．９％）。
【００３７】
本発明の方法により得られたゾピクロンは、純粋な形態であり、無機不純物および全ての他の不純物を含まない。驚くべきことに、本発明者らは、上記方法により得られたゾピクロンが新規な多形相の形態であることを見出した。それは特徴付けられ、ゾピクロン形態Ｃと命名される。
【００３８】
なお別の態様において、本発明のゾピクロンの新規な結晶形態Ｃは、表１に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる。ゾピクロン形態ＣのＸＲＰＤは、銅−Ｋα−１放射線源を用いるＲｉｇａｋｕのｍｉｎｉｆｌｅｘ ａｄｖａｎｃｅ粉末Ｘ線回折装置で測定された。ゾピクロン形態Ｃの特徴的なＸＲＰＤスペクトルは、少なくとも下記の表１に表されるピークを有することにより特徴付けられる：
【００３９】
【表１】
【００４０】
本発明のゾピクロン形態Ｃは、ＩＲスペクトルの３４９６、３３８８、２９７３、１９３７、２８５０、２７９４ｃｍ−１に特徴的なピークを有する赤外（ＩＲ）吸光光度分析により特徴付けられる。
【００４１】
形態Ｃはまた、熱力学的に不安定であり、より安定なゾピクロンの水和物形態に変換されることが見出される。
【００４２】
なお別の好ましい態様において、本発明は、安定で非吸湿性の無水結晶ゾピクロン形態Ｄを提供する。それは、Ｘ線粉末回折、および赤外吸光光度分析により特徴付けられる。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、図２に示されるごときである。ゾピクロン形態ＤのＸＲＰＤは、銅−Ｋα−１放射線源を用いるＲｉｇａｋｕのｍｉｎｉｆｌｅｘ ａｄｖａｎｃｅ粉末Ｘ線回折装置で測定された。ゾピクロン形態Ｄの特徴的なＸＲＰＤスペクトルは、少なくとも下記の表２に表されるピークを有することにより特徴付けられる：
【００４３】
【表２−１】
【００４４】
【表２−２】
【００４５】
本発明のゾピクロン形態Ｄは、ＩＲスペクトルの３１０９、３０７７、２９７３、２９２９、２８４８、２７９７、２７４７ｃｍ−１に特徴的なピークを有する赤外（ＩＲ）吸収スペクトル分析により特徴付けられる。
【００４６】
本発明の結晶形態であるＣおよびＤの両方の特徴は、その他の公知のゾピクロンの多形相から明確に異なるものである。
【００４７】
さらに１つの態様において、本発明は、以下を含むゾピクロン形態Ｄの製造方法を提供する：
アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸メチル、最も好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒の存在下において、６−（５−クロロピリド−２−イル）−５−フェノキシカルボニルオキシ−７−オキソ−５，６−ジ−ヒドピロロ［３，４，ｂ］ピラジンを１−メチルピペラジンと５〜２０℃の温度で反応させ、反応物をさらに０〜１０℃まで冷却する。撹拌しながら水を添加し、生じた固体を濾過する。濾過濾別された固体をアセトニトリル、アセトン、二塩化エチレン、ジクロロメタン、クロロホルム、最も好ましくはジクロロメタンのごとき適当な溶媒中に溶解し、不純物を濾別する。
【００４８】
透明な濾液を、アルカリ溶液、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄する。さらに、有機層を分離し、減圧下で部分的に濃縮する。これに、イソプロピルアルコールを添加し、さらに濃縮してスラリーを得る。このスラリーを撹拌し、濾過し、次いで適当な溶媒または溶媒の混合物で洗浄する。溶媒の混合物は、より好ましくはアセトニトリルとジイソプロピルエーテルの混合物である。固体は８５〜９５℃の温度、最も好ましくは９０℃で乾燥して結晶ゾピクロン形態Ｄを得る。
【００４９】
さらに１つの形態において、本発明は、１つまたはそれ以上の医薬担体と混合されうるゾピクロンの多形相の１つを含む医薬組成物を本発明の範囲内に含む。医薬組成物は、液体もしくは懸濁液、エマルションのごとき経口投薬形態、錠剤、カプセル、粉末、顆粒のごとき固体投薬形態、エアロゾルもしくは注射剤のごとき吸入製剤あるいは非経口投薬形態、経皮投与ならびにこれらの類似形態であってもよい。
【００５０】
以下に、本発明の非限定的な説明を目的とする実施例が続く。
【実施例１】
【００５１】
ジクロロメタン（４００ｍｌ）を反応槽に入れた。それに、６−（５−クロロピリド−２−イル）−５−ヒドロキシ−７−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ−［３，４，ｂ］ピラジン（１００グラム）を撹拌しながら添加した。反応物を０℃に冷却し、ジクロロメタン（２００ｍｌ）中に希釈したクロロギ酸フェニル（７２ｍｌ）を、０〜５℃の温度を保ちながら１〜１．５時間滴下した。反応温度を除々に２５〜３０℃に上げ、２〜２．５時間撹拌した。反応物を０〜５℃に冷却し、氷冷した水（５００ｍｌ）を添加した。これを０〜１０℃で３０〜４５分間撹拌した。得られた固体を濾過し、冷却した水（１００ｌ）、次いでアセトニトリル（７０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。固体をジイソプロピルエーテル（４００ｍｌ）中において２５〜３０℃で撹拌し、濾過した。ジイソプロピルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄を行い、６０〜７０℃で乾燥させた。
収量＝１２５グラム
【実施例２】
【００５２】
ａ）実施例１から得た化合物（１００グラム）を槽に入れた。アセトニトリル（１０００ｍｌ）をアルゴン下において２５〜３０℃で添加した。Ｎ−メチルピペラジン（６０ｍｌ）を１５〜２０℃の温度で滴下し、１５〜２０℃で３〜４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジイソプロピルエーテル（３０ｍｌ）で洗浄した。これを２５〜３０℃で濃縮し、ジイソプロピルエーテル（２００ｍｌ）で撹拌した。これを濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し（２ｘ２５ｍｌ）、次いで乾燥させて固体を得た。
収量＝８７グラム
【００５３】
ｂ）不溶物質を取り除くために、工程ａ）から得た生成物を、ジクロロメタン（７００ｍｌ）にて室温で処理した。不溶物質を濾過し、ジクロロメタン層を５％水酸化ナトリウム水溶液（３ｘ１００ｍｌ）、続いて水（２ｘ５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。これを最小容積のジクロロメタン中に濃縮し、イソプロピルアルコール（３ｘ１００ｍｌ）で揮散させた。固体をアセトニトリルとジイソプロピルエーテル（５：９５）の混合物中で単離し、乾燥させた。
収量＝５５グラム。
【実施例３】
【００５４】
実施例２の工程ｂ）から得た生成物の５５グラムを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２０ｍｌ）中に溶解し、６０〜６５℃の温度で加熱して透明な溶液を得た。この溶液を５．５グラムの活性炭で処理し、６０〜６５℃で少なくとも３０分間加熱した。これを温ハイフロ（ｈｙｆｌｏ）上で濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５５ｍｌ）で洗浄した。透明な濾液を６０〜６５℃の温度で加熱し、水（２７５ｍｌ）を３０分で添加して固体を得た。固体を２５〜３０℃に除々に冷却し、濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと水の１：１混合物で洗浄した（２ｘ２５ｍｌ）。最後にこれを水で洗浄し（３ｘ２００ｍｌ）、９０〜９３℃で乾燥させて結晶ゾピクロンを得た。
収量＝５１グラム。
【実施例４】
【００５５】
ａ）実施例１から得た化合物の２０グラムを槽に入れた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）をアルゴン下で添加し、１０〜１５℃に冷却した。Ｎ−メチルピペラジン（９ｍｌ）を１０〜１５℃の温度にて１５〜３０分間で滴下し、３時間撹拌した。反応物を０〜５℃まで冷却し、次いで０〜５℃の温度を保ちながら水（８０ｍｌ）を添加した。反応物を１０〜３０℃の温度で１時間撹拌し、濾過した。濾過した反応物を水で洗浄し（２ｘ１００ｍｌ）、乾燥させた。
【００５６】
ｂ）工程ａ）から得た生成物の３８グラムをジクロロメタン（１４０ｍｌ）で処理し、３０分間撹拌した。不溶物を濾過し、有機層を最小容積のジクロロメタンで洗浄した。有機層を、５％水酸化ナトリウム水溶液（３ｘ２０ｍｌ）、続いて水（４ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。これを最小容積のジクロロメタン中に濃縮し、イソプロピルアルコール（３ｘ２０ｍｌ）で揮散させてスラリーを得た。スラリーをアセトニトリル（８ｍｌ）で１５分間撹拌し、次いで１５２ｍｌのジイソプロピルエーテルを添加した。上記スラリーを２５〜３０℃で１時間撹拌した。反応物を濾過し、アセトニトリルとジイソプロピルエーテル（５：９５）の５％混合物で洗浄し、減圧下で９０〜９５℃の温度で乾燥させた。
収量＝１１．０〜１１．５グラム。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶ゾピクロンの製造方法であって、下記工程：
ｉ） ゾピクロンをアセトニトリルおよびジイソプロピルエーテルの混合物中に懸濁し、濾過し、得られた固体を乾燥させ；
ｉｉ） 工程ｉ）における固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解して透明な溶液を得て；
ｉｉｉ） 加熱し、次いで固体を沈殿させ；
ｉｖ） 固体を濾過し、乾燥させて結晶ゾピクロンを得る
を含む方法。
【請求項２】
工程ｉ）に用いられるゾピクロンが不溶性不純物を含まない、請求項１の記載の方法。
【請求項３】
得られた結晶ゾピクロンが、少なくとも９９．５％の純度を有する、請求項１記載の方法。
【請求項４】
結晶ゾピクロン形態Ｃ。
【請求項５】
少なくとも５．８、６．２、１６．１、１９．７および２５．６°２θ±０．２°２θの２シータ値を有するピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することにより特徴づけられる、請求項４記載の結晶ゾピクロン形態Ｃ。
【請求項６】
さらに、１０．３、１２．４、１３．５、１３．８、１６．３および１８．７°２θ±０．２°２θにおけるさらなるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することにより特徴づけられる、請求項４記載の結晶ゾピクロン形態Ｃ。
【請求項７】
５．８、６．２、１０．３、１２．４、１３．５、１３．８、１６．１、１６．３、１８．７および１９．７°２θ±０．２°２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することにより特徴づけられる、請求項４〜６のいずれかに記載の結晶ゾピクロン形態Ｃ。
【請求項８】
図１に示されるごときＸＲＰＤパターンを有することにより特徴づけられる、請求項４〜７のいずれかに記載の結晶ゾピクロン形態Ｃ。
【請求項９】
約３４９６、３３８８、２９７３、２９３７、２８５０、２７９４ｃｍ−１に特徴的なピークを含む赤外吸収スペクトル（ＩＲ）を有することにより特徴づけられる、請求項４〜８のいずれかに記載の結晶ゾピクロン形態Ｃ。
【請求項１０】
図２に示されるごときＩＲスペクトルにより特徴づけられる、請求項４〜９のいずれかに記載の結晶ゾピクロン形態Ｄ。
【請求項１１】
少なくとも１４．８、１９．８、２１．３、２７．３°２θ±０．２°２θの２シータ値を有するピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる、結晶ゾピクロン形態Ｄ
【請求項１２】
９．９、１０．１、１４．８、１５．９、１７．１、１９．８、２０．６、２１．３４、２４．７、２６．９および２７．３°２θ±０．２°２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる、結晶ゾピクロン形態Ｄ。
【請求項１３】
図３に示されるごときＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる、請求項１２記載のゾピクロン形態Ｄ。
【請求項１４】
約３１０９、３０７７、２９７３、２９２９、２８４８、２７９７、２７４７ｃｍ−１における特徴的なピークを含む赤外吸収スペクトルにより特徴づけられる、ゾピクロン形態Ｄ。
【請求項１５】
図４に示されるごときＩＲスペクトルにより特徴づけられる、ゾピクロン形態Ｄ。
【請求項１６】
結晶ゾピクロン形態Ｄの製造方法であって、下記工程：
ｉ） ゾピクロンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解し、濾過し；
ｉｉ） 透明な濾液をアルカリ溶液で洗浄し；
ｉｉｉ） 有機層を分離し、濃縮し、それにイソプロピルアルコールを添加し、さらに濃縮してスラリーを得て；
ｉｖ） スラリーを濾過し、生じた固体を乾燥させて結晶ゾピクロン形態Ｄを得る
を含む方法。
【請求項１７】
上記請求項のいずれかに記載のゾピクロンの結晶形態を、１つまたはそれ以上の医薬上許容される賦形剤と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項１８】
実施例に関して本明細書に実質的に記載されるごとき結晶ゾピクロンの製造方法。
【請求項１９】
実施例に関して本明細書に実質的に記載されるごとき結晶ゾピクロン形態Ｃ。
【請求項２０】
実施例に関して本明細書に実質的に記載されるごとき結晶ゾピクロン形態Ｃ。
【請求項１】
結晶ゾピクロンの製造方法であって、下記工程：
ｉ） ゾピクロンをアセトニトリルおよびジイソプロピルエーテルの混合物中に懸濁し、濾過し、得られた固体を乾燥させ；
ｉｉ） 工程ｉ）における固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解して透明な溶液を得て；
ｉｉｉ） 加熱し、次いで固体を沈殿させ；
ｉｖ） 固体を濾過し、乾燥させて結晶ゾピクロンを得る
を含む方法。
【請求項２】
工程ｉ）に用いられるゾピクロンが不溶性不純物を含まない、請求項１の記載の方法。
【請求項３】
得られた結晶ゾピクロンが、少なくとも９９．５％の純度を有する、請求項１記載の方法。
【請求項４】
結晶ゾピクロン形態Ｃ。
【請求項５】
少なくとも５．８、６．２、１６．１、１９．７および２５．６°２θ±０．２°２θの２シータ値を有するピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することにより特徴づけられる、請求項４記載の結晶ゾピクロン形態Ｃ。
【請求項６】
さらに、１０．３、１２．４、１３．５、１３．８、１６．３および１８．７°２θ±０．２°２θにおけるさらなるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することにより特徴づけられる、請求項４記載の結晶ゾピクロン形態Ｃ。
【請求項７】
５．８、６．２、１０．３、１２．４、１３．５、１３．８、１６．１、１６．３、１８．７および１９．７°２θ±０．２°２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することにより特徴づけられる、請求項４〜６のいずれかに記載の結晶ゾピクロン形態Ｃ。
【請求項８】
図１に示されるごときＸＲＰＤパターンを有することにより特徴づけられる、請求項４〜７のいずれかに記載の結晶ゾピクロン形態Ｃ。
【請求項９】
約３４９６、３３８８、２９７３、２９３７、２８５０、２７９４ｃｍ−１に特徴的なピークを含む赤外吸収スペクトル（ＩＲ）を有することにより特徴づけられる、請求項４〜８のいずれかに記載の結晶ゾピクロン形態Ｃ。
【請求項１０】
図２に示されるごときＩＲスペクトルにより特徴づけられる、請求項４〜９のいずれかに記載の結晶ゾピクロン形態Ｄ。
【請求項１１】
少なくとも１４．８、１９．８、２１．３、２７．３°２θ±０．２°２θの２シータ値を有するピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる、結晶ゾピクロン形態Ｄ
【請求項１２】
９．９、１０．１、１４．８、１５．９、１７．１、１９．８、２０．６、２１．３４、２４．７、２６．９および２７．３°２θ±０．２°２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる、結晶ゾピクロン形態Ｄ。
【請求項１３】
図３に示されるごときＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる、請求項１２記載のゾピクロン形態Ｄ。
【請求項１４】
約３１０９、３０７７、２９７３、２９２９、２８４８、２７９７、２７４７ｃｍ−１における特徴的なピークを含む赤外吸収スペクトルにより特徴づけられる、ゾピクロン形態Ｄ。
【請求項１５】
図４に示されるごときＩＲスペクトルにより特徴づけられる、ゾピクロン形態Ｄ。
【請求項１６】
結晶ゾピクロン形態Ｄの製造方法であって、下記工程：
ｉ） ゾピクロンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解し、濾過し；
ｉｉ） 透明な濾液をアルカリ溶液で洗浄し；
ｉｉｉ） 有機層を分離し、濃縮し、それにイソプロピルアルコールを添加し、さらに濃縮してスラリーを得て；
ｉｖ） スラリーを濾過し、生じた固体を乾燥させて結晶ゾピクロン形態Ｄを得る
を含む方法。
【請求項１７】
上記請求項のいずれかに記載のゾピクロンの結晶形態を、１つまたはそれ以上の医薬上許容される賦形剤と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項１８】
実施例に関して本明細書に実質的に記載されるごとき結晶ゾピクロンの製造方法。
【請求項１９】
実施例に関して本明細書に実質的に記載されるごとき結晶ゾピクロン形態Ｃ。
【請求項２０】
実施例に関して本明細書に実質的に記載されるごとき結晶ゾピクロン形態Ｃ。
【図１】
【図１Ａ】
【図２】
【図３】
【図３Ａ】
【図４】
【図１Ａ】
【図２】
【図３】
【図３Ａ】
【図４】
【公表番号】特表２０１１−５０６４２７（Ｐ２０１１−５０６４２７Ａ）
【公表日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３７６０２（Ｐ２０１０−５３７６０２）
【出願日】平成２０年１２月１０日（２００８．１２．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＮ２００８／０００８２９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８７６６７
【国際公開日】平成２１年７月１６日（２００９．７．１６）
【出願人】（５０１３１２４５１）シプラ・リミテッド (56)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月１０日（２００８．１２．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＮ２００８／０００８２９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８７６６７
【国際公開日】平成２１年７月１６日（２００９．７．１６）
【出願人】（５０１３１２４５１）シプラ・リミテッド (56)
【Ｆターム（参考）】
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