タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
本発明は、新規なクラスの化合物、そのような化合物を含む医薬組成物ならびに異常なまたは脱制御されたキナーゼ活性に関係する疾患または障害、特に、疾患Ａｂｌ、Ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｍｘ、ｃ−ＲＡＦ、ＣＳＫ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ３、Ｆｌｔ３、ＧＳＫ３β、ＩＲ、ＪＮＫ１α１、ＪＮＫ２α２、Ｌｃｋ、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲα、Ｒｓｋ１、ＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２β、ＳｙｋおよびＴｒｋＢキナーゼの異常な活性化を伴う疾患または障害を処置または予防するためにかかる化合物を使用する方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国仮特許出願番号第６０／５８２，４６７号（２００４年６月２３日出願）および米国仮特許出願番号第６０／５８８，５６３号（２００４年７月１５日出願）に優先権の利益を主張する。これらの出願の開示内容全体は、それらの全体および全ての目的に関して参照により本明細書に包含される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は、新規なクラスの化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、および異常なまたは脱制御されたキナーゼ活性に関係する疾患または障害、特にＡｂｌ、Ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｍｘ、ｃ−ＲＡＦ、ＣＳＫ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ３、Ｆｌｔ３、ＧＳＫ３β、ＩＲ、ＪＮＫ１α１、ＪＮＫ２α２、Ｌｃｋ、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲα、Ｒｓｋ１、ＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２β、ＳｙｋおよびＴｒｋＢキナーゼの異常な活性化を伴う疾患または障害を処置または予防するためにかかる化合物を使用する方法を提供する。
【０００３】
背景
プロテインキナーゼは、多様な細胞過程の調節および細胞機能の制御の維持に中心的な役割を果たすタンパク質の大きなファミリーを意味する。一部の、非限定的なこれらのキナーゼのリストには、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦ−Ｒ）キナーゼ、神経増殖因子受容体キナーゼ、ｔｒｋＢキナーゼおよび線維芽細胞増殖因子受容体キナーゼ、ＦＧＦＲ３キナーゼのような受容体型チロシンキナーゼ；Ａｂｌおよび融合キナーゼＢＣＲ−Ａｂｌ、Ｌｃｋ、Ｃｓｋ、Ｆｅｓ、Ｂｍｘおよびｃ−ｓｒｃのような非受容体型チロシンキナーゼ；ならびに、ｃ−ＲＡＦ、ｓｇｋ、ＭＡＰキナーゼ（例えば、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６など）およびＳＡＰＫ２αおよびＳＡＰＫ２αのようなセリン／スレオニンキナーゼが含まれる。異常なキナーゼ活性は、良性および悪性増殖性疾患、ならびに免疫および神経系の不適切な活性から生じる疾患を含む多くの疾患状態において観察されている。
【０００４】
本発明の新規化合物は、１個以上のプロテインキナーゼの活性を阻害し、それにより、キナーゼ関連疾患の処置に有用であると期待される。
【発明の開示】
【０００５】
発明の概要
第一の局面において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｙは、Ｃ、Ｐ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）から選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ５−１０ヘテロアリールを形成し；
ここで、Ｒ１の任意のアルキルは、所望によりハロ、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＸＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｘは、結合またはＣ１−６アルキレンであり；そして、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択される。）から独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；
ここで、Ｒ１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、またはＲ１およびＲ２の組み合わせは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−ＸＯＸＮＲ７Ｒ８および−ＸＲ１０（ここで、Ｘは、結合またはＣ１−６アルキレンであり；Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そして、Ｒ１０は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキルから選択される。）から選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；ここで、Ｒ１０の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシおよび−ＸＮＲ７Ｒ８ラジカル（ここで、Ｘは、結合またはＣ１−６アルキレンであり；そして、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択される。）から選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−４アルキルおよびハロ置換Ｃ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ６は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ６の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＮＲ７Ｒ７、−ＸＮＲ７ＸＮＲ７Ｒ７、−ＸＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＸＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＸＮＲ７Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＸＮＲ７ＳＲ７および−ＸＲ１１（ここで、ＸおよびＲ７は、上記に定義の通りであり、そしてＲ１１は、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルからなる群から選択される。）から独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；ここで、Ｒ１１の任意のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７からなる群から選択されるラジカルで置換されていてよい。］
で示される化合物、ならびにそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；ならびに、かかる化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物（例えば、水和物）を提供する。
【０００６】
第二の局面において、本発明は、式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；または、その薬学的に許容される塩を、１個以上の適する賦形剤と混合して含む医薬組成物を提供する。
【０００７】
第三の局面において、本発明は、動物において、キナーゼ活性、特にＡｂｌ、Ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｍｘ、ｃ−ＲＡＦ、ＣＳＫ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ３、Ｆｌｔ３、ＧＳＫ３β、ＩＲ、ＪＮＫ１α１、ＪＮＫ２α２、Ｌｃｋ、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲα、Ｒｓｋ１、ＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２β、Ｓｙｋおよび／またはＴｒｋＢ活性の阻害が、疾患の病状および／または徴候を予防、阻止または緩和し得る疾患を処置する方法であって、式Ｉの化合物、そのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療的有効量を前記動物に投与することを含む方法を提供する。
【０００８】
第四の局面において、本発明は、動物において、キナーゼ活性、特にＡｂｌ、Ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｍｘ、ｃ−ＲＡＦ、ＣＳＫ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ３、Ｆｌｔ３、ＧＳＫ３β、ＩＲ、ＪＮＫ１α１、ＪＮＫ２α２、Ｌｃｋ、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲα、Ｒｓｋ１、ＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２β、Ｓｙｋおよび／またはＴｒｋＢ活性が、疾患の病状および／または徴候に関与する疾患を処置するための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０００９】
第五の局面において、本発明は、式Ｉの化合物、ならびにそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩を製造する方法を提供する。
【００１０】
発明の詳細な説明
定義
基および他の基の構造要素としての“アルキル”、例えばハロ置換アルキルおよびアルコキシは、直鎖または分枝鎖のどちらかであり得る。Ｃ１−４アルコキシには、メトキシ、エトキシなどが含まれる。ハロ置換アルキルには、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどが含まれる。
【００１１】
“アリール”は、６個から１０個の環炭素原子を含む単環式または縮合二環式芳香環集合を意味する。例えば、アリールは、フェニルまたはナフチルであってよく、好ましくはフェニルである。“アリーレン”は、アリール基から誘導された二価ラジカルを意味する。
【００１２】
“ヘテロアリール”は、上記アリールについて定義される通りであり、ここで環メンバーの１個以上がヘテロ原子である。例えば、ヘテロアリールには、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニルなどが含まれる。
【００１３】
“シクロアルキル”は、示された数の環原子を含む、飽和または部分的不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環式環集合を意味する。例えば、Ｃ３−１０シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。
【００１４】
“ヘテロシクロアルキル”は、本明細書で定義される通りであって、ただし示された環炭素の１個以上が、Ｏ、Ｎ＝、ＮＲ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２〔ここで、Ｒは水素、Ｃ１−４アルキルまたは窒素保護基である。〕から選択される部分により置換される、シクロアルキルを意味する。例えば、本発明の化合物を表す本明細書で用いられるＣ３−８ヘテロシクロアルキルには、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−８−イルなどが含まれる。
【００１５】
“ハロゲン”（または、ハロ）は、好ましくは、クロロまたはフルオロを示すが、ブロモまたはヨードであってもよい。
【００１６】
“キナーゼパネル”は、Ａｂｌ（ヒト）、Ａｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＡＬＫ、ＪＮＫ１α１、ＡＬＫ４、ＫＤＲ、オーロラ−Ａ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、ＭＡＰＫ１、Ｂｍｘ、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２、ＢＲＫ、ＭＥＫ１、ＣａＭＫＩＩ（ラット）、Ｍｅｔ、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＣＨＫ２、ＰＡＫ２、ＣＫ１、ＰＤＧＦＲα、ＣＫ２、ＰＤＫ１、ｃ−ｋｉｔ、Ｐｉｍ−２、ｃ−ＲＡＦ、ＰＫＡ（ｈ）、ＣＳＫ、ＰＫＢα、ｃＳｒｃ、ＰＫＣα、ＤＹＲＫ２、Ｐｌｋ３、ＥＧＦＲ、ＲＯＣＫ−Ｉ、Ｆｅｓ、Ｒｏｎ、ＦＧＦＲ３、Ｒｏｓ、Ｆｌｔ３、ＳＡＰＫ２α、Ｆｍｓ、ＳＧＫ、Ｆｙｎ、ＳＩＫ、ＧＳＫ３β、Ｓｙｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、Ｔｉｅ−２、ＩＫＫβ、ＴｒＫＢ、ＩＲ、ＷＮＫ３、ＩＲＡＫ４、ＺＡＰ−７０、ＩＴＫ、ＡＭＰＫ（ラット）、ＬＩＭＫ１、Ｒｓｋ２、Ａｘｌ、ＬＫＢ１、ＳＡＰＫ２β、ＢｒＳＫ２、Ｌｙｎ（ｈ）、ＳＡＰＫ３、ＢＴＫ、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ３、ＳＡＰＫ４、ＣａＭＫＩＶ、ＭＡＲＫ１、Ｓｎｋ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＭＩＮＫ、ＳＲＰＫ１、ＣＤＫ３／サイクリンＥ、ＭＫＫ４（ｍ）、ＴＡＫ１、ＣＤＫ５／ｐ２５、ＭＫＫ６（ｈ）、ＴＢＫ１、ＣＤＫ６／サイクリンＤ３、ＭＬＣＫ、ＴｒｋＡ、ＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ１、ＭＲＣＫβ、ＴＳＳＫ１、ＣＨＫ１、ＭＳＫ１、Ｙｅｓ、ＣＫ１ｄ、ＭＳＴ２、ＺＩＰＫ、ｃ−Ｋｉｔ（Ｄ８１６Ｖ）、ＭｕＳＫ、ＤＡＰＫ２、ＮＥＫ２、ＤＤＲ２、ＮＥＫ６、ＤＭＰＫ、ＰＡＫ４、ＤＲＡＫ１、ＰＡＲ−１Ｂα、ＥｐｈＡ１、ＰＤＧＦＲβ、ＥｐｈＡ２、Ｐｉｍ−１、ＥｐｈＡ５、ＰＫＢβ、ＥｐｈＢ２、ＰＫＣβＩ、ＥｐｈＢ４、ＰＫＣδ、ＦＧＦＲ１、ＰＫＣη、ＦＧＦＲ２、ＰＫＣθ、ＦＧＦＲ４、ＰＫＤ２、Ｆｇｒ、ＰＫＧ１β、Ｆｌｔ１、ＰＲＫ２、Ｈｃｋ、ＰＹＫ２、ＨＩＰＫ２、Ｒｅｔ、ＩＫＫα、ＲＩＰＫ２、ＩＲＲ、ＲＯＣＫ−ＩＩ（ヒト）、ＪＮＫ２α２、Ｒｓｅ、ＪＮＫ３、Ｒｓｋ１（ｈ）、ＰＩ３ Ｋγ、ＰＩ３ ＫδおよびＰＩ３ Ｋβを含むキナーゼのリストである。本発明の化合物は、キナーゼパネル（その野生型および／または変異体）に対してスクリーニングされ、そして該パネルメンバーの少なくとも１個の活性を阻害する。
【００１７】
“ＢＣＲ−Ａｂｌの変異体”は、野生型配列から１個または複数個のアミノ酸が変化したものを意味する。ＢＣＲ−ＡＢＬにおける変異は、タンパク質と阻害剤（例えば、グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）など）の重要な接点を破壊することにより、よりしばしば、不活性状態から、活性状態、すなわちＢＣＲ−ＡＢＬおよびグリベックが結合不可能である構造への移行を誘導することにより作用する。臨床試料の分析により、耐性表現型に関係して発見される変異の種類（repertoire）は、徐々にだが、時間の経過とともにいや応なく増加している。変異は、４個の主な領域に集中しているように見える。変異の第一群（Ｇ２５０Ｅ、Ｑ２５２Ｒ、Ｙ２５３Ｆ／Ｈ、Ｅ２５５Ｋ／Ｖ）には、ＡＴＰのためのリン酸塩結合ループ（Ｐ−ループとしても公知）を形成するアミノ酸が含まれる。第二群（Ｖ２８９Ａ、Ｆ３１１Ｌ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７Ｌ）は、グリベック結合部位に発見され得、そして水素結合またはファンデルワールス相互作用により阻害剤と直接相互作用する。変位の第三群（Ｍ３５１Ｔ、Ｅ３５５Ｇ）は、触媒ドメインの近接域に集中する。変異の第四群（Ｈ３９６Ｒ／Ｐ）は、活性ループ内に位置し、それらの構造は、キナーゼ活性化／不活性化を制御する分子スイッチである。ＣＭＬおよびＡＬＬ患者において検出されるグリベック耐性に関係するＢＣＲ−ＡＢＬ点変異には、下記：Ｍ２２４Ｖ、Ｌ２４８Ｖ、Ｇ２５０Ｅ、Ｇ２５０Ｒ、Ｑ２５２Ｒ、Ｑ２５２Ｈ、Ｙ２５３Ｈ、Ｙ２５３Ｆ、Ｅ２５５Ｋ、Ｅ２５５Ｖ、Ｄ２７６Ｇ、Ｔ２７７Ａ、Ｖ２８９Ａ、Ｆ３１１Ｌ、Ｔ３１５Ｉ、Ｔ３１５Ｎ、Ｆ３１７Ｌ、Ｍ３４３Ｔ、Ｍ３１５Ｔ、Ｅ３５５Ｇ、Ｆ３５９Ｖ、Ｆ３５９Ａ、Ｖ３７９Ｉ、Ｆ３８２Ｌ、Ｌ３８７Ｍ、Ｌ３８７Ｆ、Ｈ３９６Ｐ、Ｈ３９６Ｒ、Ａ３９７Ｐ、Ｓ４１７Ｙ、Ｅ４５９ＫおよびＦ４８６Ｓ（アミノ酸の位置（一文字表記で示される）は、GenBank sequence受託番号ＡＡＢ６０３９４のものであり、ABL type 1a；Martinelli et al., Haematologica/The Hematology Journal, 2005, April;90−4に対応する）が含まれる。本発明について他に記載がない限り、Ｂｃｒ−Ａｂｌは、前記酵素の野生型および変異型を示す。
【００１８】
“処置する”、“処置”および“処置法”は、疾患および／またはその付帯症状を緩和または軽減する方法を示す。
【００１９】
好ましい態様の説明
融合タンパク質ＢＣＲ−Ａｂｌは、Ａｂｌ癌原遺伝子とＢｃｒ遺伝子を融合させる相互転座の結果生じる。次いで、ＢＣＲ−Ａｂｌは、細胞分裂活性の増加によりＢ細胞を形質転換することができる。この増加は、アポトーシスへの感受性の減少、ならびに接着の変化およびＣＭＬ前駆細胞のホーミング（homing）をもたらす。本発明は、化合物、組成物ならびにキナーゼ関連疾患、特にＡｂｌ、Ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｍｘ、ｃ−ＲＡＦ、ＣＳＫ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ３、Ｆｌｔ３、ＧＳＫ３β、ＩＲ、ＪＮＫ１α１、ＪＮＫ２α２、Ｌｃｋ、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲα、Ｒｓｋ１、ＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２β、ＳｙｋおよびＴｒｋＢキナーゼ関連疾患の処置のための方法を提供する。例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌに関係する白血病および他の増殖性疾患を、Ｂｃｒ−Ａｂｌの野生型および変異形態の阻害を介して処置することができる。
【００２０】
１つの態様において、式Ｉの化合物に関して、ＹがＣであり；Ｒ１が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；Ｒ２が、水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；または、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と共に、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、Ｒ１の任意のアルキルが、所望によりＣ１−６アルコキシおよび−ＸＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｘが、結合またはＣ１−６アルキレンであり；そしてＲ７およびＲ８が、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択される。）から独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；Ｒ１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、またはＲ１およびＲ２の組み合わせは、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−ＸＯＸＮＲ７Ｒ８および−ＸＲ１０（ここで、Ｘが、結合またはＣ１−６アルキレンであり；Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１０が、Ｃ６−１０アリールおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキルから選択される。）から選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；ここで、Ｒ１０の任意のアリールまたはヘテロシクロアルキルが、所望により、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよび−ＸＮＲ７Ｒ８ラジカル（ここで、Ｘが、結合またはＣ１−６アルキレンであり；そして、Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択される。）から選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよい。
【００２１】
他の態様において、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そして、Ｒ６が、所望により、ハロ置換Ｃ１−６アルキルおよび−ＸＲ１１（ここで、Ｘが上記に定義の通りであり、そしてＲ１１が、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルからなる群から選択される。）から独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよいＣ６−１０アリールであり；ここで、Ｒ１１の任意のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルが、所望により、Ｃ１−６アルキルで置換されていてよい。
【００２２】
他の態様において、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、６−メチル−ピリジン−３−イル、３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル、ピリジン−３−イル、３−メチル−イソチアゾール−５−イル、メトキシ−エチル、イソプロピル、メチル−フェニル、モルホリノ−エチル、シクロプロピル、ジエチル−アミノ−エチル、ピロリジニル−エチル、ピリジニル−メチル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、４−モルホリノ−フェニル、３−ジメチルアミノ−フェニル、４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニルおよびジエチル−アミノ−エトキシから選択され；Ｒ２が、水素、メチルおよびエチルから選択されるか；または、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と共に、４−エチル−ピペラジニルまたは４−（３−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イルを形成する。
【００２３】
さらなる態様において、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５が水素であり、そしてＲ６が、所望により、トリフルオロメチル、モルホリノ、メチル−イミダゾリル、メチル−ピペラジニル−メチル、エチル−ピペラジニルおよびメチル−ピペラジニルから選択される１から２個のラジカルで置換されていてよいフェニルである。
【００２４】
好ましい化合物は、下記：Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルアミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）−フェニル］−３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルアミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［４−メチル−３−［８−メチル−２−［４−（モルホリン−４−イル）フェニルアミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル］−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−イソプロピルアミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−７−オキソ−２−ｐ−トリルアミノ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［８−メチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−シクロプロピルアミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［２−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［８−メチル−７−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（４−メチル−３−｛８−メチル−７−オキソ−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−ジエチルアミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛２−［４−（３−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［２−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（４−メチル−３−｛８−メチル−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニルアミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛２−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルアミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルアミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−フェニル］−４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルアミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−フェニル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［２−メチルアミノ−８−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（４−メチル−３−｛８−メチル−７−オキソ−２−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルアミノ］−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［８−メチル−７−オキソ−２−（ピリジン−３−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［８−メチル−２−（３−メチル−イソチアゾール−５−イルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［２−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルアミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルアミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−フェニル］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルアミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［２−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［８−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［２−（４，６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；およびＮ−［３−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから選択される。
【００２５】
本発明のさらに好ましい化合物を、下記の実施例および表Ｉに詳しく記載する。
【００２６】
薬理学および有用性
本発明の化合物は、キナーゼの活性を調節し、それ自体、キナーゼが疾患の病状および／または徴候に寄与する疾患または障害を処置するのに有用である。本明細書に記載の化合物および組成物により阻害され、ならびに本明細書に記載の方法が有用であるキナーゼの例には、Ａｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ（野生型および変異体）、Ｂｍｘ、ｃ−ＲＡＦ、ＣＳＫ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ３、Ｆｌｔ３、ＧＳＫ３β、ＩＲ、ＪＮＫ１α１、ＪＮＫ２α２、Ｌｃｋ、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲα、Ｒｓｋ１、ＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２β、ＳｙｋおよびＴｒｋＢが含まれるが、それらに限定されない。
【００２７】
アベルソンチロシンキナーゼ（すなわち、Ａｂｌ、ｃ−Ａｂｌ）は、細胞周期の制御、遺伝毒性ストレスに対する細胞応答、およびインテグリンシグナル伝達を介する細胞環境についての情報の伝達に関与する。概して、Ａｂｌタンパク質は、様々な細胞外および細胞内起源からのシグナルを統合し、かつ細胞周期およびアポトーシスに関する決定に影響を与える細胞モジュールとして複雑な役割を果たすことが明らかである。アベルソンチロシンキナーゼには、脱制御されたチロシンキナーゼ活性を有するキメラ融合（癌タンパク質）ＢＣＲ−Ａｂｌまたはｖ−Ａｂｌのようなサブタイプ誘導体が含まれる。ＢＣＲ−Ａｂｌは、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の９５％および急性リンパ性白血病の１０％の病因において重要である。ＳＴＩ−５７１（グリベック）は、発癌性ＢＣＲ−Ａｂｌチロシンキナーゼの阻害剤であり、慢性骨髄性白血病の処置に用いられる。しかしながら、ＣＭＬの急性転化状態にある数人の患者は、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼにおける変異のためにＳＴＩ−５７１に対して耐性である。２２個以上の変異が、これまでに報告されており、最も一般的には、Ｇ２５０Ｅ、Ｅ２５５Ｖ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７ＬおよびＭ３５１Ｔである。
【００２８】
本発明の化合物は、ａｂｌキナーゼ、とりわけｖ−ａｂｌキナーゼを阻害する。本発明の化合物はまた、野生型ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼおよび変異体ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼを阻害し、それ故に、Ｂｃｒ−ａｂｌ−陽性癌および白血病（とりわけ慢性骨髄性白血病および急性リンパ芽球性白血病、そこでとりわけアポトーシス作用機序が発見される。）のような腫瘍疾患の処置に適しており、また、白血病性幹細胞のサブグループへの効果、ならびに該細胞の除去（例えば、骨髄除去）後のこれらの細胞のインビトロ精製および癌細胞を除去された細胞の再移植（例えば、精製骨髄細胞の再移植）の可能性を示す。
【００２９】
ＰＤＧＦ（血小板由来増殖因子）は、非常に一般的に生じる増殖因子であり、それは、血管の平滑筋細胞の癌発症および疾患、例えばアテローム性動脈硬化症および血栓症に見られるような、正常な増殖、また病的細胞増殖の両方に重要な役割を果たす。本発明の化合物は、ＰＤＧＦ受容体（ＰＤＧＦＲ）活性を阻害し得、それ故に、神経膠腫、肉腫、前立腺腫瘍、ならびに結腸、胸部および卵巣の腫瘍のような腫瘍疾患の処置に適する。
【００３０】
本発明の化合物を、例えば小細胞肺癌において腫瘍を阻害する物質としてだけでなく、アテローム性動脈硬化症、血栓症、乾癬、強皮症および線維症のような非悪性増殖性疾患の処置のため、ならびに幹細胞の保護のため、例えば喘息における５−フルオロウラシルのような化学療法剤の血液毒作用に対処するための薬剤としても使用可能である。本発明の化合物を、とりわけＰＤＧＦ受容体キナーゼの阻害に応答する疾患の処置に使用することができる。
【００３１】
本発明の化合物は、移植、例えば同種移植の結果として生じる疾患、とりわけ閉塞性細気管支炎（ＯＢ）、すなわち同種肺移植の慢性拒絶のようなとりわけ組織拒絶の処置に有用な効果を示す。ＯＢのない患者とは対照的に、ＯＢを有する患者はしばしば、気管支肺胞洗浄液中の高濃度ＰＤＧＦを示す。
【００３２】
本発明の化合物はまた、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症のような、血管平滑筋細胞の移動および増殖（ここで、ＰＤＧＦおよびＰＤＧＦ−Ｒがまた、しばしば役割を果たす。）に関係する疾患において有効である。血管平滑筋細胞のインビトロおよびインビボでの増殖または移動に対するこれらの効果およびその結果を、本発明の化合物を投与すること、およびまた、インビボでの機械的損傷後に起こる血管内膜の肥厚へのその効果を調査することにより証明し得る。
【００３３】
本発明の化合物はまた、幹細胞因子（ＳＣＦ、ｃ−ｋｉｔリガンドまたはスチール因子（steel factor）としても公知）受容体（ｋｉｔ）自己リン酸化およびＭＡＰＫキナーゼ（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）のＳＣＦにより刺激される活性化を阻害するような、ＳＣＦに関係する細胞過程を阻害する。ＭＯ７ｅ細胞は、ヒト前巨核球細胞白血病細胞株であり、それは、増殖のためにＳＣＦに依存する。本発明の化合物は、ＳＣＦ受容体の自己リン酸化を阻害し得る。
【００３４】
ニューロトロフィン受容体（ｔｒｋＡ、ｔｒｋＢ、ｔｒｋＣ）のｔｒｋファミリーは、神経および非神経組織の生存、増殖および分化を促進する。ＴｒｋＢタンパク質は、神経内分泌型細胞、小腸および結腸、膵臓のアルファ細胞、リンパ節および脾臓の単球およびマクロファージ、ならびに表皮の顆粒層で発現される（Shibayama and Koizumi, 1996)。ＴｒｋＢタンパク質の発現は、ウイルムス腫瘍および神経芽腫の望まれない進行と関係している。ＴｋｒＢはさらに、癌性前立腺細胞で発現されるが、正常細胞では発現されない。ｔｒｋ受容体のシグナル伝達経路下流は、Ｓｈｃ、活性化Ｒａｓ、ＥＲＫ−１およびＥＲＫ−２遺伝子、ならびにＰＬＣ−γ伝達経路を介するＭＡＰＫ活性化のカスケードに関係する（Sugimoto et al., 2001）。
【００３５】
キナーゼであるｃ−Ｓｒｃは、多くの受容体の発癌シグナルを伝達する。例えば、腫瘍におけるＥＧＦＲまたはＨＥＲ２／ｎｅｕの過剰発現は、ｃ−ｓｒｃの恒常的活性化をもたらし、それは悪性細胞に特徴的であり、正常細胞には存在しない。一方、ｃ−ｓｒｃの発現を欠くマウスは、破骨細胞機能におけるｃ−ｓｒｃの重要な関与および関連疾患に関与する可能性を示す骨硬化症表現型を表す。
【００３６】
ＴｅｃファミリーキナーゼであるＢｍｘ（非受容体型タンパク質−チロシンキナーゼ）は、哺乳動物上皮癌細胞の増殖を制御する。
【００３７】
線維芽細胞増殖因子受容体３は、骨増殖における負の調節作用および軟骨細胞増殖の阻害に影響することが示された。致死性異形成症は、線維芽細胞増殖因子受容体３における様々な変異によりもたらされ、１つの変異であるＴＤＩＩ ＦＧＦＲ３は、細胞周期阻害剤の発現、増殖停止および異常な骨の発達をもたらす、転写因子Ｓｔａｔ１を活性化する恒常的チロシンキナーゼ活性を有する（Su et al., Nature, 1997, 386, 288−292）。ＦＧＦＲ３はまた、しばしば、多発性骨髄腫型癌で発現される。
【００３８】
血清およびグルココルチコイドにより調節されるキナーゼ（ＳＧＫ）の活性は、不安定なイオンチャネル活性、特にナトリウムおよび／またはカリウムチャネルの活性に関係し、本発明の化合物は、高血圧の処置に有用であり得る。
【００３９】
Lin et al (1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072−2078およびP. Lin (1998) PNAS 95, 8829−8834は、腫瘍増殖および血管形成の阻害、ならびにまた、乳癌および黒色腫異種移植モデルにおけるＴｉｅ−２（Ｔｅｋ）の細胞外ドメインのアデノウイルス感染または注入の間の肺転移の減少を示している。Ｔｉｅ２阻害剤を、血管形成が適当に起こる（すなわち、糖尿病性網膜症、慢性炎症、乾癬、カポジ肉腫、黄斑変性、リウマチ性関節炎、小児血管腫および癌による慢性血管形成において）状態において用いることができる。
【００４０】
Ｌｃｋは、Ｔ細胞シグナル伝達において役割を果たす。Ｌｃｋ遺伝子を欠くマウスは、胸腺細胞の発達能力が低い。Ｔ細胞シグナル伝達の正のアクチベーターとしてのＬｃｋの機能は、Ｌｃｋ阻害剤が、リウマチ性関節炎のような自己免疫性疾患を処置するために有用であり得ることを示唆する。
【００４１】
ＪＮＫは、他のＭＡＰＫと共に、癌、トロンビンにより誘導される血小板凝集、免疫不全疾患、自己免疫性疾患、細胞死、アレルギー、骨粗鬆症および心臓疾患に対する細胞応答を仲介する役割を有している。ＪＮＫ経路の活性化に関係する治療標的には、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、リウマチ性関節炎、喘息、変形性骨関節炎、虚血、癌および神経変性疾患が含まれる。肝臓疾患または肝虚血の発症と関係するＪＮＫ活性化の重要性の結果として、本発明の化合物はまた、様々な肝疾患の処置に有用であり得る。心筋梗塞またはうっ血性心不全のような心臓血管疾患におけるＪＮＫの役割はまた、ＪＮＫが、様々な形態の心臓ストレスに対する肥大性応答を仲介することを示しているとして報告されている。ＪＮＫカスケードはまた、ＩＬ−２プロモーターの活性化を含む、Ｔ細胞活性化に役割を果たすことが証明されている。従って、ＪＮＫの阻害剤は、病的に変化した免疫応答における治療的価値を有し得る。様々な癌におけるＪＮＫ活性化の役割もまた、確立されており、癌におけるＪＮＫ阻害剤の利用可能性を示唆している。例えば、恒常的に活性化されたＪＮＫは、ＨＴＬＶ−１により仲介される腫瘍形成と関係する［Oncogene 13:135−42 (1996)］。ＪＮＫは、カポジ肉腫（ＫＳ）において役割を果たし得る。血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、ＩＬ−６およびＴＮＦαのような、ＫＳ増殖に関わる他のサイトカインの他の増殖作用はまた、ＪＮＫにより仲介され得る。さらに、ｐ２１０ ＢＣＲ−ＡＢＬ形質転換細胞におけるｃ−ｊｕｎ遺伝子の制御は、ＪＮＫの活性化と一致し、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の処置におけるＪＮＫ阻害剤の役割を示唆する［Blood 92:2450−60 (1998)］。
【００４２】
ある異常な増殖性状態は、ｒａｆ発現と関係すると考えられ、それ故に、ｒａｆ発現の阻害に応答すると考えられる。異常に高レベルのｒａｆタンパク質の発現はまた、形質転換および異常な細胞増殖に関与する。これらの異常な増殖性状態も、ｒａｆ発現の阻害に応答すると考えられる。例えば、ｃ−ｒａｆタンパク質の発現は、全ての肺癌細胞株の６０％が、異常に高いレベルのｃ−ｒａｆ ｍＲＮＡおよびタンパク質を発現することが報告されているため、異常な細胞増殖に役割を果たすと考えられる。異常な増殖状態のさらなる例は、癌、腫瘍、過形成、肺線維症、血管形成、乾癬、アテローム性動脈硬化症および血管形成術後の狭窄または再狭窄のような血管における平滑筋細胞増殖のような高増殖性疾患である。ｒａｆが一部である細胞シグナル伝達経路はまた、例えば組織移植拒絶、内毒素性ショック、および糸球体腎炎のようなＴ細胞増殖（Ｔ細胞活性化および増殖）により特徴付けられる炎症性疾患に関与する。
【００４３】
ストレスにより活性化されるプロテインキナーゼ（ＳＡＰＫ）は、ｃ−ｊｕｎ転写因子の活性化およびｃ−ｊｕｎにより制御される遺伝子の発現をもたらすシグナル伝達経路において最後から２番目の工程を示すプロテインキナーゼのファミリーである。特に、ｃ−ｊｕｎは、遺伝毒性作用（genotoxic insult）により損傷を受けたＤＮＡの修復に関与するタンパク質をコード化する遺伝子の転写に関与する。故に、細胞においてＳＡＰＫ活性を阻害する薬物は、ＤＮＡ修復を妨げ、そしてＤＮＡ損傷を誘導する薬物に対して細胞を感受性にするか、またはＤＮＡ合成を阻害し、そして細胞のアポトーシスを誘導するか、または細胞増殖を阻害する。
【００４４】
マイトジェン−活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）は、様々な細胞外シグナルに応答する転写因子、翻訳因子および他の標的分子を活性化する、保存されたシグナル伝達経路のメンバーである。ＭＡＰＫは、マイトジェン−活性化プロテインキナーゼキナーゼ（ＭＫＫ）による配列Ｔｈｒ−Ｘ−Ｔｙｒを有する二重リン酸化モチーフのリン酸化により活性化される。高等真核生物において、ＭＡＰＫシグナル伝達の生理学的役割は、増殖、腫瘍形成、発達および分化のような細胞事象と相関している。従って、これらの経路を介する（特に、ＭＫＫ４およびＭＫＫ６を介する）シグナル伝達の制御能は、炎症性疾患、自己免疫性疾患および癌のようなＭＡＰＫシグナル伝達と関係するヒト疾患の処置法および予防療法の発展をもたらし得る。
【００４５】
Ｓｙｋは、マスト細胞の脱顆粒および好酸球活性に重要な役割を果たすチロシンキナーゼである。従って、Ｓｙｋキナーゼは、様々なアレルギー性疾患、特に喘息に関与する。Ｓｙｋは、Ｎ末端ＳＨ２ドメインを介してＦｃεＲ１受容体のリン酸化γ鎖に結合し、そして顆粒のシグナル伝達に必須であることが示されている。
【００４６】
好酸球アポトーシスの阻害は、喘息における血液および組織の好酸球増加の発生の重要なメカニズムとして提案されている。ＩＬ−５およびＧＭ−ＣＳＦは、喘息において上方制御され、そして好酸球アポトーシスの阻害により血液および組織の好酸球増加を引き起こすことが提案される。好酸球アポトーシスの阻害は、喘息における血液および組織の好酸球増加の発生の重要なメカニズムとして提案されている。Ｓｙｋキナーゼは、サイトカインによる好酸球アポトーシスの予防（アンチセンスを用いる）に必要であることが報告されている［Yousefi, et al., J. Exp. Med. 1996, 183, 1407］。
【００４７】
ヒトリボソームＳ６プロテインキナーゼのファミリーは、少なくとも８個のメンバー（ＲＳＫ１、ＲＳＫ２、ＲＳＫ３、ＲＳＫ４、ＭＳＫ１、ＭＳＫ２、ｐ７０Ｓ６Ｋおよびｐ７０Ｓ６ Ｋｂ）から成る。リボソームタンパク質であるＳ６プロテインキナーゼは、重要な多面的機能を果たし、中でも、タンパク質生合成の間のｍＲＮＡの翻訳制御において重要な役割を果たす（Eur. J. Biochem 2000 November;267(21): 6321−30, Exp Cell Res. Nov. 25, 1999;253 (1):100−9, Mol Cell Endocrinol. May 25, 1999;151(1−2):65−77）。Ｓ６リボソームタンパク質のｐ７０Ｓ６によるリン酸化はまた、細胞移動（Immunol. Cell Biol. 2000 August;78(4):447−51）および細胞増殖（Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol., 2000;65:101−27）の制御に関与しており、それ故に、腫瘍転移、免疫応答および組織修復、ならびに他の疾患状態において重要であり得る。
【００４８】
ＳＡＰＫ’ｓ（“ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ”または“ＪＮＫ’ｓ”とも称される）は、ｃ−ｊｕｎ転写因子の活性化およびｃ−ｊｕｎにより制御される遺伝子の発現をもたらすシグナル伝達経路における最後から２番目の工程を表す、プロテインキナーゼのファミリーである。特に、ｃ−ｊｕｎは、遺伝毒性作用により損傷を受けたＤＮＡの修復に関与するタンパク質をコード化する遺伝子の転写に影響を与える。細胞においてＳＡＰＫ活性を阻害する薬剤は、ＤＮＡ修復を妨げ、そしてＤＮＡ損傷を誘導することにより作用する癌療法モダリティに対して細胞を感受性にする。
【００４９】
上記に従い、本発明はさらに、そのような処置を必要とする対象において、上記の疾患または障害の何れかを予防または処置するための方法であって、治療的有効量（下記の“投与および医薬組成物”を参照のこと）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、該対象に投与することを含む方法を提供する。上記の使用の全てに関して、必要な投与量は、投与方法、処置されるべき特定の状態および望まれる効果に依存して変わるだろう。
【００５０】
投与および医薬組成物
一般的に、本発明の化合物は、常套法および当技術分野で公知の許容される方法の何れかにより、単独でかまたは１個以上の治療剤と組み合わせて、治療的有効量で投与され得る。治療的有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康度、用いる化合物の効力および他の因子に広く依存して変わるかもしれない。一般的に、満足のいく結果は、体重１ｋｇ当たり約０．０３から２．５ｍｇの１日投与量で全身的に得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおける指示される１日投与量は、約０．５ｍｇから約１００ｍｇの範囲で、都合よくは、例えば１日４回までの分割用量でまたは遅延形態で投与される。経口投与について適する単位投与量には、約１から５０ｍｇの活性成分が含まれる。
【００５１】
本発明の化合物を、何らかの慣用的経路で、特に経腸的に、例えば経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で、非経腸的に、例えば注射溶液または懸濁液の形態で、または局所的に、例えばローション、ジェル、軟膏またはクリームの形態、または経鼻形態もしくは坐剤形態で、医薬組成物として投与することができる。遊離型または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物を、少なくとも１個の薬学的に許容される担体または希釈剤と合わせて含む医薬組成物を、混合、造粒またはコーティング法により常套的方法で製造することができる。例えば、経口組成物は、活性成分を、ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ）滑剤、例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコールと共に含む錠剤またはゼラチンカプセルであり得、錠剤についてはまた、ｃ）結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；要すれば、ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡剤；および／またはｅ）吸収剤、着色剤、風味剤および甘味剤が含まれる。注射用組成物は、水性等張液または懸濁液であり得、そして坐剤を、脂肪エマルジョンまたは懸濁液から調製することができる。前記組成物は、滅菌され得、および／または保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤のようなアジュバント、溶液プロモーター（solution promoter）、浸透圧を制御するための塩および／または緩衝液を含む。さらに、それらは、他の治療的に価値のある物質を含んでいてもよい。経皮投与に適する剤形には、有効量の本発明の化合物と担体が含まれる。担体には、宿主の皮膚を通過するのを助けるために、吸収性の薬理学的に許容される溶媒が含まれる。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により長時間制御された予定速度で宿主の皮膚へ化合物を送達するため速度制御バリアを含む包帯形態であり、そして皮膚にそのデバイスを固定する手段である。マトリックス経皮製剤を、用いることもできる。例えば皮膚および眼への局所適用に適する製剤は、好ましくは、当技術分野で周知の水溶液、軟膏、クリームまたはジェルである。そのようなものには、溶解剤、安定化剤、等張性増強剤、緩衝液および保存剤が含まれ得る。
【００５２】
本発明の化合物を、治療的有効量で、１個以上の治療剤（薬学的組合せ剤）と合わせて投与することができる。例えば相乗効果が、他の免疫調節剤または抗炎症物質と共に、例えばシクロスポリン、ラパマイシン、もしくはアスコマイシン、またはその免疫抑制類似体、例えばシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、もしくは同程度の化合物、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、ブレキナル、レフルノミド、ミゾリビン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、１５−デオキシスパガリン、免疫抑制抗体、とりわけ白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４５、ＣＤ５８もしくはそれらのリガンド、またはＣＴＬＡ４１ｇのような他の免疫調節化合物と組み合わせて用いるとき、生じ得る。本発明の化合物を他の治療剤と合わせて投与するとき、共投与される化合物の投与量は、もちろん、用いる共薬剤の種類、用いる特定の薬剤、処置される状態などに依存して変わるだろう。
【００５３】
本発明はまた、薬学的組合せ剤、例えば、ａ）遊離型または薬学的に許容される塩形態の、本明細書中に開示される本発明の化合物である第一の薬物、およびｂ）少なくとも１個の共薬剤を含むキットを提供する。前記キットは、その投与のための説明書を含み得る。
【００５４】
本明細書で用いる用語“共投与”または“併用投与”などは、一人の患者に対して選択された複数の治療剤の投与を含むことを意味し、前記薬物が、同じ投与経路でまたは同時に投与されることを要しない処置レジメンを含むことを意図する。
【００５５】
本明細書で用いる用語“薬学的組合せ剤”は、２個以上の活性成分の混合または組み合わせの結果もたらされる製品を意味し、活性成分の固定された組合せ剤および非固定の組合せ剤の両方を含む。用語“固定された組合せ剤”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および共薬物の両方が、患者に対して単一体または単一投与量の形態で同時に投与されることを意味する。用語“非固定の組合せ剤”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および共薬物の両方が、患者に対して別個のものとして、同時に、共にまたは特定の時間制限なく連続して投与されることを意味し、かかる投与は、患者の体内に治療的有効量の２個の化合物を提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば３個以上の活性成分の投与にも適用される。
【００５６】
本発明の化合物の製造方法
本発明はまた、本発明の化合物の製造のための方法を含む。記載される反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基が最終産物中に望まれるとき、反応におけるそれらの望まれない参加を避けるために、その保護が必要とされ得る。慣用の保護基を、標準的方法（例えばT.W. GreeneおよびP. G. M. Wutsの、“Protective Groups in Organic Chemistry”、John Wiley and Sons, 1991を参照のこと）に従い、用いることができる。
【００５７】
式Ｉの化合物を、下記の反応スキームＩに記載の通りに製造することができる：
【化２】
式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、発明の概要に記載の式Ｉに定義の通りである。式Ｉの化合物を、式２の化合物と式３の化合物を、適するカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵなど）および適する溶媒（例えばＴＨＦ、ＤＭＦなど）の存在下で反応させることにより製造することができる。反応を、およそ室温から約８０℃の範囲の温度で行い、約２０時間までで完了し得る。
【００５８】
式Ｉの化合物を、下記の反応スキーム２に記載の通りに製造することができる：
【化３】
式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、発明の概要に記載の式Ｉに定義の通りである。式Ｉの化合物を、式４の化合物と式５の化合物を３工程で反応させることにより製造することができる。ヘテロアリールアミンまたはアリールアミンについて、反応を、適する触媒（例えば、Ｐｄ（ＩＩ）塩など）および適する溶媒（例えば、１，４−ジオキサンなど）の存在下で、約８０から約１５０℃の温度範囲にて行い、約２０時間までで完了し得る。アルキルアミン置換についての反応条件には、式４の化合物と５−１０当量のアミンを、適する溶媒（例えば、ＤＭＳＯ、ＤＭＦなど）中で加熱することが含まれる。式４の化合物とアリールアミンとの縮合について、これらは、酸（例えば、ＴｓＯＨ、ＨＯＡｃ、ＨＣｌなど）の存在下で、適当な溶媒（例えば、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、アルコールなど）中で行われるのがよい。
【００５９】
式Ｉの化合物の合成の詳細な例は、下記の実施例に記載されている。
【００６０】
本発明の化合物のさらなる製造方法
本発明の化合物を、遊離塩基形態の化合物と薬学的に許容される無機または有機酸を反応させることにより薬学的に許容される酸付加塩として製造することができる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、遊離酸形態の化合物と薬学的に許容される無機または有機塩基を反応させることにより製造することができる。
【００６１】
あるいは、本発明の化合物の塩形態を、出発物質または中間体の塩を用いて製造することができる。
【００６２】
本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基を、対応する塩基付加塩形態または酸付加塩形態からそれぞれ製造することができる。例えば、酸付加塩形態の本発明の化合物を、適する塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）と処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩形態の本発明の化合物を、適する酸（例えば、塩酸など）と処理することにより、対応する遊離酸に変換することができる。
【００６３】
非酸化形態の本発明の化合物を、本発明の化合物のＮ−オキシドから、適する不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、含水ジオキサンなど）中、０から８０℃にて、還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなど）と処理することにより製造することができる。
【００６４】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を、当業者に公知の方法により製造することができる（例えば、さらに詳しくは、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照のこと）。例えば、適当なプロドラッグを、本発明の非誘導体化化合物を適するカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロライデート（acyloxyalkylcarbanochloridate）、パラ−ニトロフェニルカルボネートなど）と反応させることにより製造することができる。
【００６５】
本発明の化合物の被保護誘導体を、当業者に公知の方法で作製することができる。保護基の構築およびそれらの除去に用い得る技術の詳細な説明は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に記載されている。
【００６６】
本発明の化合物を、本発明の方法中、溶媒和物（例えば、水和物）として都合よく製造、または形成することができる。本発明の化合物の水和物を、水性／有機溶媒混合物から、ダイオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を用いて再結晶することにより都合よく製造することができる。
【００６７】
本発明の化合物を、本化合物のラセミ混合物と光学活性分解剤を反応させ、一対のジアステレオ異性体化合物を形成させ、そのジアステレオマーを分離し、そして光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、その個々の立体異性体として製造することができる。エナンチオマーの分解を、本発明の化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を用いて行い得るとき、解離可能な複合体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解性、反応性など）を有し、そしてこれらの相違を利用して直ぐに分離され得る。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーにより、または好ましくは、溶解性の相違をもとにした分離／分解技術により分離され得る。その後、光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化をもたらすことのない何らかの実用的手段により、分解剤と共に回収する。それらのラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分解に適用可能な技術のより詳細な説明は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, RacematesおよびResolutions”, John Wiley and Sons, Inc., 1981に記載されている。
【００６８】
まとめると、式Ｉの化合物を、下記：
（ａ）反応スキームＩおよびＩＩの工程；および
（ｂ）所望により、本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換する工程；
（ｃ）所望により、本発明の化合物の塩形態を非塩形態に変換する工程；
（ｄ）所望により、本発明の化合物の非酸化形態を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換する工程；
（ｅ）所望により、本発明の化合物のＮ−オキシド形態をその非酸化形態に変換する工程；
（ｆ）所望により、異性体の混合物から本発明の化合物の個々の異性体に分化する工程；
（ｇ）所望により、本発明の非誘導体化化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換する工程；ならびに
（ｈ）所望により、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその非誘導体化形態に変換する工程
を含む方法により作製することができる。
【００６９】
出発物質の製造について特に記載がない限り、前記化合物は公知であるか、または当技術分野で公知の方法と同様にもしくは下記の実施例に記載の通りに製造することができる。
【００７０】
当業者は、上記の変換は、本発明の化合物の製造方法の単なる典型であること、および他のよく知られた方法を、同様に用いることができることを理解する。
【実施例】
【００７１】
実施例
本発明は、本発明の式Ｉの化合物の製造を説明する下記の実施例によりさらに説明されるが、それらに限定されない。
【００７２】
実施例１
Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルアミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）−フェニル］−３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化４】
【００７３】
２−クロロ−４−（メチル−アミノ）−５−ニトロピリミジン
【化５】
２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（７．２６ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）を、−７８℃に冷却する。メチルアミンの溶液（メタノール中８Ｍ、９．３５ｍＬ、７４．８ｍｍｏｌ）を滴下する。その混合物を室温まで温め、濃縮する。残渣を、酢酸エチルと水の間に分配させる。層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および濃縮し、表題生成物を得る（７．０ｇ）。（特記：産物には、５％の位置異性体、２−クロロ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロピリミジンが含まれる）。残渣を、さらに精製することなく次工程に用いる。
【００７４】
２，４−（ジメチルアミノ）−５−ニトロピリミジン
【化６】
２−クロロ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロピリミジン（０．６４４ｇ、３．４２ｍｍｏｌ、上記の方法により合成された）のエタノール溶液（２０ｍＬ）に、ＴＨＦ中２Ｍメチルアミン（１０ｍＬ）を添加する。室温で３時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去する。固体を水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物を得る（６２０ｍｇ、９９％）。
【００７５】
５−アミノ−２，４−（ジメチルアミノ）−ピリミジン
【化７】
パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）、１ａｔｍ Ｈ２で２，４−（ジメチルアミノ）−５−ニトロピリミジンを水素化した後、表題化合物を、ＨＣｌ塩形態とし、そしてさらに精製することなく次反応に用いる。
【００７６】
Ｎ−アセチル−３−ブロモ−４−メチルアニリン
【化８】
３−ブロモ−４−メチルアニリン（１．２７ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に、０℃にて、無水酢酸（０．６７６ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ）を滴下する。３０分後、混合物を、ＤＣＭと飽和炭酸ナトリウム溶液の間に分配させる。層を分離させ、水層をＤＣＭで抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、次いで濃縮し、表題化合物を得る（１．５５ｇ、９９％）。残渣を、さらに精製することなく次工程に用いる。
【００７７】
エチル２−（５−アセチルアミノ−２−メチルフェニル）−２−オキソアセテート
【化９】
Ｎ−アセチル−３−ブロモ−４−メチルアニリン（１．４３ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に、−７８℃にて、ペンタン中２Ｍ ＢｕＬｉ（７．８３ｍＬ、１５．６６ｍｍｏｌ）を滴下する。さらに１時間後、シュウ酸ジエチル（４．２６ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）を添加する。−７８℃にて４時間撹拌後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチする。混合物を、酢酸エチルと水の間に分配させる。層を分離させ、そして水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、次いで濃縮する。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン １／１から２／１を用いて溶出）により精製し、表題化合物を得る（０．８２ｇ、５２％）。
【００７８】
６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−８−メチル−２−メチルアミノ−８Ｈ−ペトリジン−７−オン
【化１０】
エタノール（２０ｍＬ）中、エチル２−（５−アセチルアミノ−２−メチルフェニル）−２−オキソアセテート（２２３ｍｇ、０．８５ｍｏｌ）、５−アミノ−２，４−（ジメチルアミノ）−ピリミジン（２１１ｍｇ、ＨＣｌ塩）の混合物を、密閉管中、１００℃で加熱する。１日加熱後、イソプロパノール中５Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、そして混合物を、溶媒を真空下で除去する６時間前に、加熱還流する。その後、混合物を、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性にする。固体をろ過し、乾燥させ、緑−黄色粉末として表題化合物１２０ｍｇを得る。ろ液をＥｔＯＡｃで抽出する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン １／１から酢酸エチルを用いて溶出）によりさらに精製し、他の形態の表題化合物８０ｍｇを得る。
【００７９】
６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−８−メチル−２−メチルアミノ−８Ｈ−ペトリジン−７−オン（１９．８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、３−（４−モルホリン−４−イル）−５−トリフルオロメチル安息香酸（２２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（４６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去する。残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解する。得られる溶液を、逆相ＬＣ−ＭＳにより精製し、表題化合物を得る；1H NMR 400 MHz (DMSO−d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.76 (s, 0.3H), 8.68 (s, 0.7 H), 8.04 (s, 0.7 H), 7.94 (s, 0.3 H), 7.77 (dd, 1H, J＝8.3, 3.0 Hz), 7.75 7.73 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.27 (d, 1H, J＝8.8 Hz), 3.77 (t, 4H, J＝4.4 Hz), 3.65 (s, 3H), 3.30 (t, 4H, J＝4.4 Hz), 2.94 (s, 3H), 2.19 (s, 3H);MS m/z 554.2 (M＋1)。
【００８０】
実施例２
Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１１】
【００８１】
５−アミノ−２−クロロ−４−（メチルアミノ）−ピリミジン
【化１２】
エタノール（２００ｍＬ）中、２−クロロ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロピリミジン（３．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ、上記の方法により合成された）、塩化錫（ＩＩ）二水和物（１８．０ｇ、８０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で加熱する。２時間撹拌後、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮する。酢酸エチルおよびセライトを残渣に添加し、そして混合物を、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて、ｐＨ９−１０まで塩基性にする。混合物をセライトパッドを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、次いで濃縮する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチルを用いて溶出）によりさらに精製し、表題化合物（１．７２ｇ、５４％）を得る。
【００８２】
Ｎ−［４−メチル−３−（２−クロロ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１３】
イソプロパノール（１５ｍＬ）中、エチル２−［５−（３−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）−２−メチルフェニル）−２−オキソアセテート（８４０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−クロロ−４−（メチルアミノ）−ピリミジン（７０２ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、酢酸（１ｍＬ）の混合物を、密閉管中、１１０℃で加熱する。３２時間加熱後、溶媒を減圧下で除去する。その後、残渣を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液の間に分配させる。層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いて溶出）により精製し、表題化合物を得る（５５０ｍｇ、５２％）。
【００８３】
Ｓｍｉｔｈバイアル（２−５ｍＬ）に、Ｎ−［４−メチル−３−（２−クロロ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（３１ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−メチルピリジン（１４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．５ｍｇ、０．００６５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を入れる。アルゴンでパージ後、そのバイアルを密閉し、Ｓｍｉｔｈ合成装置中、１５０℃で１５分間放射線照射する。固体をろ過して除去し、アセトンで洗浄する。合わせたろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチルを用いて溶出）により精製し、表題化合物を得る；1H NMR 400 MHz (DMSO−d6) δ 10.92 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.02 (s, 1 H), 8.58 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.33 (d, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.24 (s, 3H);MS m/z 546.10 (M＋1)。
【００８４】
実施例３
Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルアミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１４】
【００８５】
Smithバイアル（２−５ｍＬ）に、Ｎ−［４−メチル−３−（２−クロロ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中２Ｍメチルアミン溶液（１６０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を入れる。アルゴンでパージ後、そのバイアルを密閉し、Smith合成装置中、１００℃で４５分間放射線照射する。得られる溶液を逆相ＬＣ−ＭＳにより精製し、表題化合物を得る；1H NMR 400 MHz (DMSO−d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.26 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.02 (bs, 1H), 7.96 (d, J＝7.2 Hz, 1H), 7.80−7.76 (m, 3H), 7.27 (d, J＝8.2 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.19 (s, 3H);MS m/z 469.3 (M＋1)。
【００８６】
実施例４
Ｎ−［４−メチル−３−［８−メチル−２−［４−（モルホリン−４−イル）フェニルアミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル］−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１５】
【００８７】
Smithバイアル（２−５ｍＬ）に、Ｎ−［４−メチル−３−（２−クロロ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（１４ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を入れる。アルゴンでパージ後、そのバイアルを密閉し、Smith合成装置中、１００℃で１．５時間放射線照射する。得られる溶液を逆相ＬＣ−ＭＳにより精製し、表題化合物を得る；1H NMR 400 MHz (DMSO−d6) δ 10.53 (s, 1H), 10.16 (bs, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.27 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.84−7.81 (m, 1H), 7.81−7.75 (m, 2H), 7.75−7.69 (m, 2H), 7.29 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 3.76 (t, J＝4.8 Hz, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.12 (t, J＝4.8 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H); MS m/z 616.4 (M＋1)。
【００８８】
上記の実施例に記載の方法を、適当な出発物質を用いて繰り返すことにより、表１に定義される下記の式Ｉの化合物が得られる。
【化１６】
【化１７】
【００８９】
【化１８】
【化１９】
【００９０】
【化２０】
【化２１】
【００９１】
【化２２】
【化２３】
【００９２】
【化２４】
【化２５】
【００９３】
【化２６】
【化２７】
【００９４】
【化２８】
【化２９】
【００９５】
【化３０】
【化３１】
【００９６】
分析
本発明の化合物を、親３２Ｄ細胞と比較して、ＢＣＲ−Ａｂｌを発現する３２Ｄ細胞（３２Ｄ−ｐ２１０）の増殖を選択的に阻害する能力について分析する。これらのＢＣＲ−Ａｂｌ形質転換した細胞の増殖を選択的に阻害する化合物を、野生型またはＢｃｒ−ａｂｌ変異体のどちらかを発現するＢａ／Ｆ３細胞における抗増殖活性について試験する。さらに、化合物を、ＦＧＦＲ３（酵素および細胞分析において）、ＦＬＴ３、ＰＤＧＦＲβ、ｔｒｋＢ、ｃ−ＳＲＣ、ＢＭＸ、ＳＧＫ、Ｔｉｅ２、Ｌｃｋ、ＪＮＫ２α２、ＭＫＫ４、ｃ−ＲＡＦ、ＭＫＫ６、ＳＡＰＫ２αおよびＳＡＰＫ２βキナーゼを阻害するそれらの能力を測定するために分析する。
【００９７】
細胞性ＢＣＲ−Ａｂｌ依存的増殖の阻害（ハイスループット法）
用いるマウス細胞株は、ＢＣＲ−Ａｂｌ ｃＤＮＡ（３２Ｄ−ｐ２１０）を用いて形質転換した３２Ｄ造血性前駆細胞株である。これらの細胞を、ペニシリン５０μｇ／ｍＬ、ストレプトマイシン５０μｇ／ｍＬおよびＬ−グルタミン２００ｍＭを添加したＲＰＭＩ／１０％ウシ胎仔血清（ＲＰＭＩ／ＦＣＳ）中に維持する。非形質転換３２Ｄ細胞を、同様に、ＩＬ３源として１５％のＷＥＨＩ成らし培地を添加した培地で維持する。
【００９８】
３２Ｄまたは３２Ｄ−ｐ２１０細胞懸濁物５０μｌを、Ｇｒｅｉｎｅｒ ３８４ウェルマイクロプレート（黒）に、５０００細胞／ウェルの密度で播く。５０ｎｌの試験化合物（ＤＭＳＯ原液中１ｍＭ）を、各ウェルに添加する（ＳＴＩ５７１は、陽性対照として含まれる。）。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で、７２時間インキュベートする。１０μｌの６０％ Alamar Blue溶液（Tek diagnostics）を、各ウェルに添加し、そして細胞をさらに２４時間インキュベートする。蛍光強度（５３０ｎｍで励起、５８０ｎｍで放射）を、Ａｃｑｕｅｓｔ（商標）システム（Molecular Devices）を用いて定量する。
【００９９】
細胞性ＢＣＲ−Ａｂｌ依存的増殖の阻害
３２Ｄ−ｐ２１０細胞を、９６ウェルＴＣプレートに、１５，０００細胞／ウェルの密度で播く。試験化合物の２倍段階希釈液５０μＬ（Ｃｍａｘは、４０μＭである。）を、各ウェルに添加する（ＳＴＩ５７１は、陽性対照として含まれる。）。３７℃、５％ＣＯ２で４８時間細胞をインキュベート後、１５μＬのＭＴＴ（Promega）を各ウェルに添加し、細胞をさらに５時間インキュベートする。５７０ｎｍの吸光度を、分光光度法で定量し、ＩＣ５０値（５０％阻害に必要な化合物の濃度）を用量反応曲線から決定する。
【０１００】
細胞周期分布の効果
３２Ｄおよび３２Ｄ−ｐ２１０細胞を、６ウェルＴＣプレートに、５ｍｌの培地中２．５ｘ１０６細胞／ウェルで播き、そして試験化合物を１または１０μＭで添加する（ＳＴＩ５７１は、対照として含まれる。）。その後、細胞を、３７℃、５％ＣＯ２にて２４時間または４８時間インキュベートする。２ｍｌの細胞懸濁液をＰＢＳで洗浄し、７０％ＥｔＯＨで１時間固定し、そしてＰＢＳ／ＥＤＴＡ／ＲＮａｓｅ Ａで３０分間処理する。ヨウ化プロピジウム（Ｃｆ＝１０μｇ／ｍｌ）を添加し、蛍光強度を、ＦＡＣＳｃａｌｉｂｕｒ（商標）システム（BD Biosciences）のフローサイトメトリーにより定量する。本発明の試験化合物は、３２Ｄ−ｐ２１０細胞にアポトーシス効果を示すが、３２Ｄ親細胞にアポトーシスを誘導しないことが示される。
【０１０１】
細胞性ＢＣＲ−Ａｂｌ自己リン酸化の効果
ＢＣＲ−Ａｂｌ自己リン酸化を、ｃ−ａｂｌ特異的捕捉抗体および抗ホスホチロシン抗体を用いて捕捉ＥＬＩＳＡ（capture Elisa）で定量する。３２Ｄ−ｐ２１０細胞を、９６ウェルＴＣプレートに、５０μＬの培地中２ｘ１０５細胞／ウェルで播く。試験化合物の２倍段階希釈液５０μＬ（Ｃｍａｘは、１０μＭである。）を、各ウェルに添加する（ＳＴＩ５７１が、陽性対照として含まれる。）。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で９０分間インキュベートする。その後、細胞を、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含む溶解緩衝液１５０μＬ（５０ｍＭ トリスＨＣｌ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡおよび１％ＮＰ−４０）を用いて氷上で１時間処理する。５０μＬの細胞溶解物を、抗ａｂｌ特異的抗体で予めコートした９６ウェル発光用プレート（optiplate）に加え、そしてブロッキングする。そのプレートを４℃で４時間インキュベートする。ＴＢＳトゥイーン２０緩衝液で洗浄後、アルカリホスファターゼ共役ホスホチロシン抗体５０μＬを加え、その後プレートを、４℃でさらに一晩インキュベートする。ＴＢＳトゥイーン２０緩衝液で洗浄後、発光基質９０μＬを加え、発光を、Ａｃｑｕｅｓｔ（商標）システム（Molecular Devices）を用いて定量する。ＢＣＲ−Ａｂｌを発現する細胞の増殖を阻害する本発明の試験化合物は、細胞性ＢＣＲ−Ａｂｌ自己リン酸化を用量依存的に阻害する。
【０１０２】
Ｂｃｒ−ａｂｌ変異体を発現する細胞の増殖の効果
本発明の化合物を、野生型またはＳＴＩ５７１に対する耐性もしくは低下した感受性を与えるＢＣＲ−Ａｂｌ変異体（Ｇ２５０Ｅ、Ｅ２５５Ｖ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７Ｌ、Ｍ３５１Ｔ）のどちらかを発現するＢａ／Ｆ３細胞の抗増殖効果について試験する。変異ＢＣＲ−Ａｂｌを発現する細胞および非形質転換細胞におけるこれらの化合物の抗増殖効果を、上記の通り１０、３．３、１．１および０．３７μＭ（ＩＬ３不含有培地中）で試験した。非形質転換細胞における毒性のない化合物のＩＣ５０値を、上記の通り得られた用量反応曲線から決定する。
【０１０３】
ＦＧＦＲ３（酵素的分析）
精製ＦＧＦＲ３（Upstate）のキナーゼ活性分析を、キナーゼ緩衝液（３０ｍＭ トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１５ｍＭ ＭｇＣｌ２、４．５ｍＭ ＭｎＣｌ２、１５μＭ Ｎａ３ＶＯ４および５０μｇ／ｍＬ ＢＳＡ）中０．２５μｇ／ｍＬの酵素、および基質（５μｇ／ｍＬ ビオチン−ポリ−ＥＹ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）（CIS-US, Inc.）および３μＭ ＡＴＰ）を含む１０μＬの最終容量で行う。２個の溶液を、下記の通り：キナーゼ緩衝液中ＦＧＦＲ３酵素を含む第一溶液５μｌを、３８４−フォーマットＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ（登録商標）（Perkin-Elmer）に分配し、次いでＤＭＳＯに溶解した化合物５０ｎＬを添加し、その後、キナーゼ緩衝液中基質（ポリ−ＥＹ）およびＡＴＰを含む第二溶液５μｌを各ウェルに添加した。反応を、室温で１時間インキュベートし、３０ｍＭ トリス−ＨＣｌｐＨ７．５、０．５Ｍ ＫＦ、５０ｍＭ ＥＴＤＡ、０．２ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、１５μｇ／ｍＬ ストレプトアビジン−ＸＬ６６５（CIS-US, Inc.）および１５０ｎｇ／ｍＬ クリプテート共役抗ホスホチロシン抗体（CIS-US, Inc.）を含むＨＴＲＦ検出混合物１０μＬを添加して停止させる。ストレプトアビジン−ビオチン相互作用を可能にするため室温で１時間インキュベート後、時間分解性蛍光シグナルをＡｎａｌｙｓｔ ＧＴ（Molecular Devices Corp.）で読み取る。ＩＣ５０値を、１２個の濃度（５０μＭから０．２８ｎＭの１：３希釈）での各化合物の阻害率の線形回帰分析により計算する。この分析において、本発明の化合物は、１０ｎＭから２μＭの範囲のＩＣ５０を有する。
【０１０４】
ＦＧＦＲ３（細胞分析）
本発明の化合物を、ＦＧＦＲ３細胞キナーゼ活性に依存する形質転換したＢａ／Ｆ３−ＴＥＬ−ＦＧＦＲ３細胞増殖を阻害するそれらの能力について試験する。Ｂａ／Ｆ３−ＴＥＬ−ＦＧＦＲ３を、培養培地として１０％ウシ胎仔血清を添加したＲＰＭＩ１６４０を用いて、懸濁液中８００，０００細胞／ｍＬまでで培養する。細胞を、３８４ウェルフォーマットプレートに、５０μＬ培養培地中５０００細胞／ウェルで播く。本発明の化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解および希釈する。１２個の１：３段階希釈液をＤＭＳＯを用いて作製し、典型的に１０ｍＭから０．０５μＭの濃度勾配範囲とする。細胞を、５０ｎＬの希釈化合物と共に加え、そして細胞培養インキュベーター中で４８時間インキュベートする。増殖細胞により作られる還元環境を観測するために用い得るＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）（TREK Diagnostic Systems）を、終濃度１０％で細胞に添加する。３７℃の細胞培養インキュベーター中でさらに４時間インキュベート後、還元ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）（５３０ｎｍで励起、５８０ｎｍで放射）からの蛍光シグナルを、Ａｎａｌｙｓｔ ＧＴ（Molecular Devices Corp.）で定量する。ＩＣ５０値を、１２個の濃度での各化合物の阻害率の線形回帰分析により計算する。
【０１０５】
ＦＬＴ３およびＰＤＧＦＲβ（細胞分析）
本発明の化合物のＦＬＴ３およびＰＤＧＦＲβの細胞活性に対する効果を、Ｂａ／Ｆ３−ＴＥＬ−ＦＧＦＲ３を用いる変わりに、Ｂａ／Ｆ３−ＦＬＴ３−ＩＴＤおよびＢａ／Ｆ３−Ｔｅｌ−ＰＤＧＦＲβをそれぞれ用いる以外、ＦＧＦＲ３細胞活性について上記の同様の方法を用いて行う。
【０１０６】
Ｕｐｓｔａｔｅ社のＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅｒ（商標）−放射能測定−酵素的フィルター結合分析
本発明の化合物を、キナーゼパネルの個々のメンバーを阻害するそれらの能力について評価する。化合物を、この一般的プロトコールに従い終濃度１０μＭにてデュプリケートで試験する。キナーゼ緩衝液組成および基質は、“Ｕｐｓｔａｔｅ社のＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅｒ（商標）”パネルに含まれる異なるキナーゼに関して変わることを特記する。キナーゼ緩衝液中、キナーゼ緩衝液（２．５μＬ、１０ｘ−必要なときＭｎＣｌ２を含む）、活性キナーゼ（０．００１−０．０１単位；２．５μＬ）、特異的またはポリ（Ｇｌｕ４−Ｔｙｒ）ペプチド（５−５００μＭまたは０．０１ｍｇ／ｍｌ）、およびキナーゼ緩衝液（５０μＭ；５μＬ）を、氷上でエッペンドルフ中にて混合する。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物（１０μＬ；６７．５（または３３．７５）ｍＭ ＭｇＣｌ２、４５０（または２２５）μＭ ＡＴＰおよび１μＣｉ／μｌ［γ−３２Ｐ］−ＡＴＰ（３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ））を添加し、そして反応をｍ３０℃で約１０分間インキュベートする。反応混合物を、２ｃｍ×２ｃｍ Ｐ８１（ホスホセルロース、正荷電ペプチド基質について）またはＷｈａｔｍａｎ Ｎｏ．１（ポリ（Ｇｌｕ４−Ｔｙｒ）ペプチド基質について）四角ペーパー上にスポットする（２０μＬ）。分析する四角形を、０．７５％リン酸を用いて４回、各５分間洗浄し、アセトンを用いて１回、５分間洗浄する。分析する四角形を、シンチレーションバイアルに移し、５ｍｌのシンチレーションカクテルを加え、そして３２Ｐのペプチド基質への取り込み（ｃｐｍ）を、Ｂｅｃｋｍａｎシンチレーションカウンターを用いて定量する。阻害率を、各反応について計算する。
【０１０７】
遊離型または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物は、例えば本明細書中で記載のインビトロ試験により示される通り、薬理学的に有益な特性を示す。例えば、式Ｉの化合物は、好ましくは野生型ＢＣＲ−ＡｂｌおよびＧ２５０Ｅ、Ｅ２５５Ｖ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７ＬおよびＭ３５１Ｔ ＢＣＲ−Ａｂｌ変異体について１×１０−１０から１×１０−５Ｍの範囲、好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示す。式Ｉの化合物は、好ましくは１０μＭ濃度で、Ａｂｌ、Ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｍｘ、ｃ−ＲＡＦ、ＣＳＫ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ３、Ｆｌｔ３、ＧＳＫ３β、ＩＲ、ＪＮＫ１α１、ＪＮＫ２α２、Ｌｃｋ、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲα、Ｒｓｋ１、ＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２β、ＳｙｋおよびＴｒｋＢキナーゼに対して、好ましくは５０％より大きい、好ましくは約７０％より大きい阻害率を示す。
【０１０８】
例えば：
ａ）Ｎ−｛４−メチル−３−［８−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２）は、野生型、Ｇ２５０Ｅ、Ｅ２５５Ｖ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７ＬおよびＭ３５１Ｔ Ｂｃｒ−ａｂｌについて、それぞれ＜０．５ｎＭ、２３ｎＭ、１３ｎＭ、５５ｎＭ、＜０．５ｎＭおよび＜０．５ｎＭのＩＣ５０を有し；そして
【０１０９】
ｂ）Ｎ−｛４−メチル−３−［８−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２）は、１０μＭの濃度にて、かっこ内に示した率で下記のキナーゼを阻害する（例えば、１００％は、完全な阻害を意味し、０％は、非阻害を示す）：Ｂｍｘ（１００％）、ｃ−ＲＡＦ（１００％）、ＣＳＫ（９８％）、Ｆｅｓ（１００％）、ＦＧＦＲ３（９８％）、Ｆｌｔ３（６４％）、ＧＳＫ３β（５３％）、ＩＲ（６０％）、ＪＮＫ１α１（９８％）、ＪＮＫ２α２（９９％）、Ｌｃｋ（９８％）、ＭＫＫ４（９２％）、ＭＫＫ６（９７％）、ｐ７０Ｓ６Ｋ（９８％）、ＰＤＧＦＲα（７６％）、Ｒｓｋ１（９０％）、ＳＡＰＫ２α（９５％）、ＳＡＰＫ２β（９９％）、Ｓｙｋ（７６％）およびＴｒｋＢ（９６％）。
【０１１０】
本明細書で記載の実施例および態様は、説明のみを目的とすること、ならびにその様々な修飾または軽微な変更は、当業者により提案され、かつ本出願の精神および範囲ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれることが理解される。本明細書中に引用される全ての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的に関して参照により本明細書中に包含される。
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国仮特許出願番号第６０／５８２，４６７号（２００４年６月２３日出願）および米国仮特許出願番号第６０／５８８，５６３号（２００４年７月１５日出願）に優先権の利益を主張する。これらの出願の開示内容全体は、それらの全体および全ての目的に関して参照により本明細書に包含される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は、新規なクラスの化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、および異常なまたは脱制御されたキナーゼ活性に関係する疾患または障害、特にＡｂｌ、Ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｍｘ、ｃ−ＲＡＦ、ＣＳＫ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ３、Ｆｌｔ３、ＧＳＫ３β、ＩＲ、ＪＮＫ１α１、ＪＮＫ２α２、Ｌｃｋ、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲα、Ｒｓｋ１、ＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２β、ＳｙｋおよびＴｒｋＢキナーゼの異常な活性化を伴う疾患または障害を処置または予防するためにかかる化合物を使用する方法を提供する。
【０００３】
背景
プロテインキナーゼは、多様な細胞過程の調節および細胞機能の制御の維持に中心的な役割を果たすタンパク質の大きなファミリーを意味する。一部の、非限定的なこれらのキナーゼのリストには、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦ−Ｒ）キナーゼ、神経増殖因子受容体キナーゼ、ｔｒｋＢキナーゼおよび線維芽細胞増殖因子受容体キナーゼ、ＦＧＦＲ３キナーゼのような受容体型チロシンキナーゼ；Ａｂｌおよび融合キナーゼＢＣＲ−Ａｂｌ、Ｌｃｋ、Ｃｓｋ、Ｆｅｓ、Ｂｍｘおよびｃ−ｓｒｃのような非受容体型チロシンキナーゼ；ならびに、ｃ−ＲＡＦ、ｓｇｋ、ＭＡＰキナーゼ（例えば、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６など）およびＳＡＰＫ２αおよびＳＡＰＫ２αのようなセリン／スレオニンキナーゼが含まれる。異常なキナーゼ活性は、良性および悪性増殖性疾患、ならびに免疫および神経系の不適切な活性から生じる疾患を含む多くの疾患状態において観察されている。
【０００４】
本発明の新規化合物は、１個以上のプロテインキナーゼの活性を阻害し、それにより、キナーゼ関連疾患の処置に有用であると期待される。
【発明の開示】
【０００５】
発明の概要
第一の局面において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｙは、Ｃ、Ｐ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）から選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ５−１０ヘテロアリールを形成し；
ここで、Ｒ１の任意のアルキルは、所望によりハロ、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＸＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｘは、結合またはＣ１−６アルキレンであり；そして、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択される。）から独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；
ここで、Ｒ１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、またはＲ１およびＲ２の組み合わせは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−ＸＯＸＮＲ７Ｒ８および−ＸＲ１０（ここで、Ｘは、結合またはＣ１−６アルキレンであり；Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そして、Ｒ１０は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキルから選択される。）から選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；ここで、Ｒ１０の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシおよび−ＸＮＲ７Ｒ８ラジカル（ここで、Ｘは、結合またはＣ１−６アルキレンであり；そして、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択される。）から選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−４アルキルおよびハロ置換Ｃ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ６は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ６の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＮＲ７Ｒ７、−ＸＮＲ７ＸＮＲ７Ｒ７、−ＸＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＸＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＸＮＲ７Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＸＮＲ７ＳＲ７および−ＸＲ１１（ここで、ＸおよびＲ７は、上記に定義の通りであり、そしてＲ１１は、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルからなる群から選択される。）から独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；ここで、Ｒ１１の任意のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７からなる群から選択されるラジカルで置換されていてよい。］
で示される化合物、ならびにそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；ならびに、かかる化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物（例えば、水和物）を提供する。
【０００６】
第二の局面において、本発明は、式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；または、その薬学的に許容される塩を、１個以上の適する賦形剤と混合して含む医薬組成物を提供する。
【０００７】
第三の局面において、本発明は、動物において、キナーゼ活性、特にＡｂｌ、Ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｍｘ、ｃ−ＲＡＦ、ＣＳＫ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ３、Ｆｌｔ３、ＧＳＫ３β、ＩＲ、ＪＮＫ１α１、ＪＮＫ２α２、Ｌｃｋ、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲα、Ｒｓｋ１、ＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２β、Ｓｙｋおよび／またはＴｒｋＢ活性の阻害が、疾患の病状および／または徴候を予防、阻止または緩和し得る疾患を処置する方法であって、式Ｉの化合物、そのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療的有効量を前記動物に投与することを含む方法を提供する。
【０００８】
第四の局面において、本発明は、動物において、キナーゼ活性、特にＡｂｌ、Ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｍｘ、ｃ−ＲＡＦ、ＣＳＫ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ３、Ｆｌｔ３、ＧＳＫ３β、ＩＲ、ＪＮＫ１α１、ＪＮＫ２α２、Ｌｃｋ、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲα、Ｒｓｋ１、ＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２β、Ｓｙｋおよび／またはＴｒｋＢ活性が、疾患の病状および／または徴候に関与する疾患を処置するための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０００９】
第五の局面において、本発明は、式Ｉの化合物、ならびにそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩を製造する方法を提供する。
【００１０】
発明の詳細な説明
定義
基および他の基の構造要素としての“アルキル”、例えばハロ置換アルキルおよびアルコキシは、直鎖または分枝鎖のどちらかであり得る。Ｃ１−４アルコキシには、メトキシ、エトキシなどが含まれる。ハロ置換アルキルには、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどが含まれる。
【００１１】
“アリール”は、６個から１０個の環炭素原子を含む単環式または縮合二環式芳香環集合を意味する。例えば、アリールは、フェニルまたはナフチルであってよく、好ましくはフェニルである。“アリーレン”は、アリール基から誘導された二価ラジカルを意味する。
【００１２】
“ヘテロアリール”は、上記アリールについて定義される通りであり、ここで環メンバーの１個以上がヘテロ原子である。例えば、ヘテロアリールには、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニルなどが含まれる。
【００１３】
“シクロアルキル”は、示された数の環原子を含む、飽和または部分的不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環式環集合を意味する。例えば、Ｃ３−１０シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。
【００１４】
“ヘテロシクロアルキル”は、本明細書で定義される通りであって、ただし示された環炭素の１個以上が、Ｏ、Ｎ＝、ＮＲ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２〔ここで、Ｒは水素、Ｃ１−４アルキルまたは窒素保護基である。〕から選択される部分により置換される、シクロアルキルを意味する。例えば、本発明の化合物を表す本明細書で用いられるＣ３−８ヘテロシクロアルキルには、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−８−イルなどが含まれる。
【００１５】
“ハロゲン”（または、ハロ）は、好ましくは、クロロまたはフルオロを示すが、ブロモまたはヨードであってもよい。
【００１６】
“キナーゼパネル”は、Ａｂｌ（ヒト）、Ａｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＡＬＫ、ＪＮＫ１α１、ＡＬＫ４、ＫＤＲ、オーロラ−Ａ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、ＭＡＰＫ１、Ｂｍｘ、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２、ＢＲＫ、ＭＥＫ１、ＣａＭＫＩＩ（ラット）、Ｍｅｔ、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＣＨＫ２、ＰＡＫ２、ＣＫ１、ＰＤＧＦＲα、ＣＫ２、ＰＤＫ１、ｃ−ｋｉｔ、Ｐｉｍ−２、ｃ−ＲＡＦ、ＰＫＡ（ｈ）、ＣＳＫ、ＰＫＢα、ｃＳｒｃ、ＰＫＣα、ＤＹＲＫ２、Ｐｌｋ３、ＥＧＦＲ、ＲＯＣＫ−Ｉ、Ｆｅｓ、Ｒｏｎ、ＦＧＦＲ３、Ｒｏｓ、Ｆｌｔ３、ＳＡＰＫ２α、Ｆｍｓ、ＳＧＫ、Ｆｙｎ、ＳＩＫ、ＧＳＫ３β、Ｓｙｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、Ｔｉｅ−２、ＩＫＫβ、ＴｒＫＢ、ＩＲ、ＷＮＫ３、ＩＲＡＫ４、ＺＡＰ−７０、ＩＴＫ、ＡＭＰＫ（ラット）、ＬＩＭＫ１、Ｒｓｋ２、Ａｘｌ、ＬＫＢ１、ＳＡＰＫ２β、ＢｒＳＫ２、Ｌｙｎ（ｈ）、ＳＡＰＫ３、ＢＴＫ、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ３、ＳＡＰＫ４、ＣａＭＫＩＶ、ＭＡＲＫ１、Ｓｎｋ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＭＩＮＫ、ＳＲＰＫ１、ＣＤＫ３／サイクリンＥ、ＭＫＫ４（ｍ）、ＴＡＫ１、ＣＤＫ５／ｐ２５、ＭＫＫ６（ｈ）、ＴＢＫ１、ＣＤＫ６／サイクリンＤ３、ＭＬＣＫ、ＴｒｋＡ、ＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ１、ＭＲＣＫβ、ＴＳＳＫ１、ＣＨＫ１、ＭＳＫ１、Ｙｅｓ、ＣＫ１ｄ、ＭＳＴ２、ＺＩＰＫ、ｃ−Ｋｉｔ（Ｄ８１６Ｖ）、ＭｕＳＫ、ＤＡＰＫ２、ＮＥＫ２、ＤＤＲ２、ＮＥＫ６、ＤＭＰＫ、ＰＡＫ４、ＤＲＡＫ１、ＰＡＲ−１Ｂα、ＥｐｈＡ１、ＰＤＧＦＲβ、ＥｐｈＡ２、Ｐｉｍ−１、ＥｐｈＡ５、ＰＫＢβ、ＥｐｈＢ２、ＰＫＣβＩ、ＥｐｈＢ４、ＰＫＣδ、ＦＧＦＲ１、ＰＫＣη、ＦＧＦＲ２、ＰＫＣθ、ＦＧＦＲ４、ＰＫＤ２、Ｆｇｒ、ＰＫＧ１β、Ｆｌｔ１、ＰＲＫ２、Ｈｃｋ、ＰＹＫ２、ＨＩＰＫ２、Ｒｅｔ、ＩＫＫα、ＲＩＰＫ２、ＩＲＲ、ＲＯＣＫ−ＩＩ（ヒト）、ＪＮＫ２α２、Ｒｓｅ、ＪＮＫ３、Ｒｓｋ１（ｈ）、ＰＩ３ Ｋγ、ＰＩ３ ＫδおよびＰＩ３ Ｋβを含むキナーゼのリストである。本発明の化合物は、キナーゼパネル（その野生型および／または変異体）に対してスクリーニングされ、そして該パネルメンバーの少なくとも１個の活性を阻害する。
【００１７】
“ＢＣＲ−Ａｂｌの変異体”は、野生型配列から１個または複数個のアミノ酸が変化したものを意味する。ＢＣＲ−ＡＢＬにおける変異は、タンパク質と阻害剤（例えば、グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）など）の重要な接点を破壊することにより、よりしばしば、不活性状態から、活性状態、すなわちＢＣＲ−ＡＢＬおよびグリベックが結合不可能である構造への移行を誘導することにより作用する。臨床試料の分析により、耐性表現型に関係して発見される変異の種類（repertoire）は、徐々にだが、時間の経過とともにいや応なく増加している。変異は、４個の主な領域に集中しているように見える。変異の第一群（Ｇ２５０Ｅ、Ｑ２５２Ｒ、Ｙ２５３Ｆ／Ｈ、Ｅ２５５Ｋ／Ｖ）には、ＡＴＰのためのリン酸塩結合ループ（Ｐ−ループとしても公知）を形成するアミノ酸が含まれる。第二群（Ｖ２８９Ａ、Ｆ３１１Ｌ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７Ｌ）は、グリベック結合部位に発見され得、そして水素結合またはファンデルワールス相互作用により阻害剤と直接相互作用する。変位の第三群（Ｍ３５１Ｔ、Ｅ３５５Ｇ）は、触媒ドメインの近接域に集中する。変異の第四群（Ｈ３９６Ｒ／Ｐ）は、活性ループ内に位置し、それらの構造は、キナーゼ活性化／不活性化を制御する分子スイッチである。ＣＭＬおよびＡＬＬ患者において検出されるグリベック耐性に関係するＢＣＲ−ＡＢＬ点変異には、下記：Ｍ２２４Ｖ、Ｌ２４８Ｖ、Ｇ２５０Ｅ、Ｇ２５０Ｒ、Ｑ２５２Ｒ、Ｑ２５２Ｈ、Ｙ２５３Ｈ、Ｙ２５３Ｆ、Ｅ２５５Ｋ、Ｅ２５５Ｖ、Ｄ２７６Ｇ、Ｔ２７７Ａ、Ｖ２８９Ａ、Ｆ３１１Ｌ、Ｔ３１５Ｉ、Ｔ３１５Ｎ、Ｆ３１７Ｌ、Ｍ３４３Ｔ、Ｍ３１５Ｔ、Ｅ３５５Ｇ、Ｆ３５９Ｖ、Ｆ３５９Ａ、Ｖ３７９Ｉ、Ｆ３８２Ｌ、Ｌ３８７Ｍ、Ｌ３８７Ｆ、Ｈ３９６Ｐ、Ｈ３９６Ｒ、Ａ３９７Ｐ、Ｓ４１７Ｙ、Ｅ４５９ＫおよびＦ４８６Ｓ（アミノ酸の位置（一文字表記で示される）は、GenBank sequence受託番号ＡＡＢ６０３９４のものであり、ABL type 1a；Martinelli et al., Haematologica/The Hematology Journal, 2005, April;90−4に対応する）が含まれる。本発明について他に記載がない限り、Ｂｃｒ−Ａｂｌは、前記酵素の野生型および変異型を示す。
【００１８】
“処置する”、“処置”および“処置法”は、疾患および／またはその付帯症状を緩和または軽減する方法を示す。
【００１９】
好ましい態様の説明
融合タンパク質ＢＣＲ−Ａｂｌは、Ａｂｌ癌原遺伝子とＢｃｒ遺伝子を融合させる相互転座の結果生じる。次いで、ＢＣＲ−Ａｂｌは、細胞分裂活性の増加によりＢ細胞を形質転換することができる。この増加は、アポトーシスへの感受性の減少、ならびに接着の変化およびＣＭＬ前駆細胞のホーミング（homing）をもたらす。本発明は、化合物、組成物ならびにキナーゼ関連疾患、特にＡｂｌ、Ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｍｘ、ｃ−ＲＡＦ、ＣＳＫ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ３、Ｆｌｔ３、ＧＳＫ３β、ＩＲ、ＪＮＫ１α１、ＪＮＫ２α２、Ｌｃｋ、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲα、Ｒｓｋ１、ＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２β、ＳｙｋおよびＴｒｋＢキナーゼ関連疾患の処置のための方法を提供する。例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌに関係する白血病および他の増殖性疾患を、Ｂｃｒ−Ａｂｌの野生型および変異形態の阻害を介して処置することができる。
【００２０】
１つの態様において、式Ｉの化合物に関して、ＹがＣであり；Ｒ１が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；Ｒ２が、水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；または、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と共に、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、Ｒ１の任意のアルキルが、所望によりＣ１−６アルコキシおよび−ＸＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｘが、結合またはＣ１−６アルキレンであり；そしてＲ７およびＲ８が、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択される。）から独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；Ｒ１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、またはＲ１およびＲ２の組み合わせは、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−ＸＯＸＮＲ７Ｒ８および−ＸＲ１０（ここで、Ｘが、結合またはＣ１−６アルキレンであり；Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１０が、Ｃ６−１０アリールおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキルから選択される。）から選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；ここで、Ｒ１０の任意のアリールまたはヘテロシクロアルキルが、所望により、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよび−ＸＮＲ７Ｒ８ラジカル（ここで、Ｘが、結合またはＣ１−６アルキレンであり；そして、Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択される。）から選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよい。
【００２１】
他の態様において、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そして、Ｒ６が、所望により、ハロ置換Ｃ１−６アルキルおよび−ＸＲ１１（ここで、Ｘが上記に定義の通りであり、そしてＲ１１が、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルからなる群から選択される。）から独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよいＣ６−１０アリールであり；ここで、Ｒ１１の任意のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルが、所望により、Ｃ１−６アルキルで置換されていてよい。
【００２２】
他の態様において、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、６−メチル−ピリジン−３−イル、３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル、ピリジン−３−イル、３−メチル−イソチアゾール−５−イル、メトキシ−エチル、イソプロピル、メチル−フェニル、モルホリノ−エチル、シクロプロピル、ジエチル−アミノ−エチル、ピロリジニル−エチル、ピリジニル−メチル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、４−モルホリノ−フェニル、３−ジメチルアミノ−フェニル、４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニルおよびジエチル−アミノ−エトキシから選択され；Ｒ２が、水素、メチルおよびエチルから選択されるか；または、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と共に、４−エチル−ピペラジニルまたは４−（３−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イルを形成する。
【００２３】
さらなる態様において、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５が水素であり、そしてＲ６が、所望により、トリフルオロメチル、モルホリノ、メチル−イミダゾリル、メチル−ピペラジニル−メチル、エチル−ピペラジニルおよびメチル−ピペラジニルから選択される１から２個のラジカルで置換されていてよいフェニルである。
【００２４】
好ましい化合物は、下記：Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルアミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）−フェニル］−３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルアミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［４−メチル−３−［８−メチル−２−［４−（モルホリン−４−イル）フェニルアミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル］−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−イソプロピルアミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−７−オキソ−２−ｐ−トリルアミノ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［８−メチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−シクロプロピルアミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［２−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［８−メチル−７−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（４−メチル−３−｛８−メチル−７−オキソ−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−ジエチルアミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛２−［４−（３−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［２−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（４−メチル−３−｛８−メチル−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニルアミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛２−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルアミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルアミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−フェニル］−４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルアミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−フェニル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［２−メチルアミノ−８−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（４−メチル−３−｛８−メチル−７−オキソ−２−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルアミノ］−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［８−メチル−７−オキソ−２−（ピリジン−３−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［８−メチル−２−（３−メチル−イソチアゾール−５−イルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［２−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルアミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルアミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−フェニル］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルアミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［２−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［８−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［２−（４，６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；およびＮ−［３−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから選択される。
【００２５】
本発明のさらに好ましい化合物を、下記の実施例および表Ｉに詳しく記載する。
【００２６】
薬理学および有用性
本発明の化合物は、キナーゼの活性を調節し、それ自体、キナーゼが疾患の病状および／または徴候に寄与する疾患または障害を処置するのに有用である。本明細書に記載の化合物および組成物により阻害され、ならびに本明細書に記載の方法が有用であるキナーゼの例には、Ａｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ（野生型および変異体）、Ｂｍｘ、ｃ−ＲＡＦ、ＣＳＫ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ３、Ｆｌｔ３、ＧＳＫ３β、ＩＲ、ＪＮＫ１α１、ＪＮＫ２α２、Ｌｃｋ、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲα、Ｒｓｋ１、ＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２β、ＳｙｋおよびＴｒｋＢが含まれるが、それらに限定されない。
【００２７】
アベルソンチロシンキナーゼ（すなわち、Ａｂｌ、ｃ−Ａｂｌ）は、細胞周期の制御、遺伝毒性ストレスに対する細胞応答、およびインテグリンシグナル伝達を介する細胞環境についての情報の伝達に関与する。概して、Ａｂｌタンパク質は、様々な細胞外および細胞内起源からのシグナルを統合し、かつ細胞周期およびアポトーシスに関する決定に影響を与える細胞モジュールとして複雑な役割を果たすことが明らかである。アベルソンチロシンキナーゼには、脱制御されたチロシンキナーゼ活性を有するキメラ融合（癌タンパク質）ＢＣＲ−Ａｂｌまたはｖ−Ａｂｌのようなサブタイプ誘導体が含まれる。ＢＣＲ−Ａｂｌは、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の９５％および急性リンパ性白血病の１０％の病因において重要である。ＳＴＩ−５７１（グリベック）は、発癌性ＢＣＲ−Ａｂｌチロシンキナーゼの阻害剤であり、慢性骨髄性白血病の処置に用いられる。しかしながら、ＣＭＬの急性転化状態にある数人の患者は、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼにおける変異のためにＳＴＩ−５７１に対して耐性である。２２個以上の変異が、これまでに報告されており、最も一般的には、Ｇ２５０Ｅ、Ｅ２５５Ｖ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７ＬおよびＭ３５１Ｔである。
【００２８】
本発明の化合物は、ａｂｌキナーゼ、とりわけｖ−ａｂｌキナーゼを阻害する。本発明の化合物はまた、野生型ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼおよび変異体ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼを阻害し、それ故に、Ｂｃｒ−ａｂｌ−陽性癌および白血病（とりわけ慢性骨髄性白血病および急性リンパ芽球性白血病、そこでとりわけアポトーシス作用機序が発見される。）のような腫瘍疾患の処置に適しており、また、白血病性幹細胞のサブグループへの効果、ならびに該細胞の除去（例えば、骨髄除去）後のこれらの細胞のインビトロ精製および癌細胞を除去された細胞の再移植（例えば、精製骨髄細胞の再移植）の可能性を示す。
【００２９】
ＰＤＧＦ（血小板由来増殖因子）は、非常に一般的に生じる増殖因子であり、それは、血管の平滑筋細胞の癌発症および疾患、例えばアテローム性動脈硬化症および血栓症に見られるような、正常な増殖、また病的細胞増殖の両方に重要な役割を果たす。本発明の化合物は、ＰＤＧＦ受容体（ＰＤＧＦＲ）活性を阻害し得、それ故に、神経膠腫、肉腫、前立腺腫瘍、ならびに結腸、胸部および卵巣の腫瘍のような腫瘍疾患の処置に適する。
【００３０】
本発明の化合物を、例えば小細胞肺癌において腫瘍を阻害する物質としてだけでなく、アテローム性動脈硬化症、血栓症、乾癬、強皮症および線維症のような非悪性増殖性疾患の処置のため、ならびに幹細胞の保護のため、例えば喘息における５−フルオロウラシルのような化学療法剤の血液毒作用に対処するための薬剤としても使用可能である。本発明の化合物を、とりわけＰＤＧＦ受容体キナーゼの阻害に応答する疾患の処置に使用することができる。
【００３１】
本発明の化合物は、移植、例えば同種移植の結果として生じる疾患、とりわけ閉塞性細気管支炎（ＯＢ）、すなわち同種肺移植の慢性拒絶のようなとりわけ組織拒絶の処置に有用な効果を示す。ＯＢのない患者とは対照的に、ＯＢを有する患者はしばしば、気管支肺胞洗浄液中の高濃度ＰＤＧＦを示す。
【００３２】
本発明の化合物はまた、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症のような、血管平滑筋細胞の移動および増殖（ここで、ＰＤＧＦおよびＰＤＧＦ−Ｒがまた、しばしば役割を果たす。）に関係する疾患において有効である。血管平滑筋細胞のインビトロおよびインビボでの増殖または移動に対するこれらの効果およびその結果を、本発明の化合物を投与すること、およびまた、インビボでの機械的損傷後に起こる血管内膜の肥厚へのその効果を調査することにより証明し得る。
【００３３】
本発明の化合物はまた、幹細胞因子（ＳＣＦ、ｃ−ｋｉｔリガンドまたはスチール因子（steel factor）としても公知）受容体（ｋｉｔ）自己リン酸化およびＭＡＰＫキナーゼ（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）のＳＣＦにより刺激される活性化を阻害するような、ＳＣＦに関係する細胞過程を阻害する。ＭＯ７ｅ細胞は、ヒト前巨核球細胞白血病細胞株であり、それは、増殖のためにＳＣＦに依存する。本発明の化合物は、ＳＣＦ受容体の自己リン酸化を阻害し得る。
【００３４】
ニューロトロフィン受容体（ｔｒｋＡ、ｔｒｋＢ、ｔｒｋＣ）のｔｒｋファミリーは、神経および非神経組織の生存、増殖および分化を促進する。ＴｒｋＢタンパク質は、神経内分泌型細胞、小腸および結腸、膵臓のアルファ細胞、リンパ節および脾臓の単球およびマクロファージ、ならびに表皮の顆粒層で発現される（Shibayama and Koizumi, 1996)。ＴｒｋＢタンパク質の発現は、ウイルムス腫瘍および神経芽腫の望まれない進行と関係している。ＴｋｒＢはさらに、癌性前立腺細胞で発現されるが、正常細胞では発現されない。ｔｒｋ受容体のシグナル伝達経路下流は、Ｓｈｃ、活性化Ｒａｓ、ＥＲＫ−１およびＥＲＫ−２遺伝子、ならびにＰＬＣ−γ伝達経路を介するＭＡＰＫ活性化のカスケードに関係する（Sugimoto et al., 2001）。
【００３５】
キナーゼであるｃ−Ｓｒｃは、多くの受容体の発癌シグナルを伝達する。例えば、腫瘍におけるＥＧＦＲまたはＨＥＲ２／ｎｅｕの過剰発現は、ｃ−ｓｒｃの恒常的活性化をもたらし、それは悪性細胞に特徴的であり、正常細胞には存在しない。一方、ｃ−ｓｒｃの発現を欠くマウスは、破骨細胞機能におけるｃ−ｓｒｃの重要な関与および関連疾患に関与する可能性を示す骨硬化症表現型を表す。
【００３６】
ＴｅｃファミリーキナーゼであるＢｍｘ（非受容体型タンパク質−チロシンキナーゼ）は、哺乳動物上皮癌細胞の増殖を制御する。
【００３７】
線維芽細胞増殖因子受容体３は、骨増殖における負の調節作用および軟骨細胞増殖の阻害に影響することが示された。致死性異形成症は、線維芽細胞増殖因子受容体３における様々な変異によりもたらされ、１つの変異であるＴＤＩＩ ＦＧＦＲ３は、細胞周期阻害剤の発現、増殖停止および異常な骨の発達をもたらす、転写因子Ｓｔａｔ１を活性化する恒常的チロシンキナーゼ活性を有する（Su et al., Nature, 1997, 386, 288−292）。ＦＧＦＲ３はまた、しばしば、多発性骨髄腫型癌で発現される。
【００３８】
血清およびグルココルチコイドにより調節されるキナーゼ（ＳＧＫ）の活性は、不安定なイオンチャネル活性、特にナトリウムおよび／またはカリウムチャネルの活性に関係し、本発明の化合物は、高血圧の処置に有用であり得る。
【００３９】
Lin et al (1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072−2078およびP. Lin (1998) PNAS 95, 8829−8834は、腫瘍増殖および血管形成の阻害、ならびにまた、乳癌および黒色腫異種移植モデルにおけるＴｉｅ−２（Ｔｅｋ）の細胞外ドメインのアデノウイルス感染または注入の間の肺転移の減少を示している。Ｔｉｅ２阻害剤を、血管形成が適当に起こる（すなわち、糖尿病性網膜症、慢性炎症、乾癬、カポジ肉腫、黄斑変性、リウマチ性関節炎、小児血管腫および癌による慢性血管形成において）状態において用いることができる。
【００４０】
Ｌｃｋは、Ｔ細胞シグナル伝達において役割を果たす。Ｌｃｋ遺伝子を欠くマウスは、胸腺細胞の発達能力が低い。Ｔ細胞シグナル伝達の正のアクチベーターとしてのＬｃｋの機能は、Ｌｃｋ阻害剤が、リウマチ性関節炎のような自己免疫性疾患を処置するために有用であり得ることを示唆する。
【００４１】
ＪＮＫは、他のＭＡＰＫと共に、癌、トロンビンにより誘導される血小板凝集、免疫不全疾患、自己免疫性疾患、細胞死、アレルギー、骨粗鬆症および心臓疾患に対する細胞応答を仲介する役割を有している。ＪＮＫ経路の活性化に関係する治療標的には、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、リウマチ性関節炎、喘息、変形性骨関節炎、虚血、癌および神経変性疾患が含まれる。肝臓疾患または肝虚血の発症と関係するＪＮＫ活性化の重要性の結果として、本発明の化合物はまた、様々な肝疾患の処置に有用であり得る。心筋梗塞またはうっ血性心不全のような心臓血管疾患におけるＪＮＫの役割はまた、ＪＮＫが、様々な形態の心臓ストレスに対する肥大性応答を仲介することを示しているとして報告されている。ＪＮＫカスケードはまた、ＩＬ−２プロモーターの活性化を含む、Ｔ細胞活性化に役割を果たすことが証明されている。従って、ＪＮＫの阻害剤は、病的に変化した免疫応答における治療的価値を有し得る。様々な癌におけるＪＮＫ活性化の役割もまた、確立されており、癌におけるＪＮＫ阻害剤の利用可能性を示唆している。例えば、恒常的に活性化されたＪＮＫは、ＨＴＬＶ−１により仲介される腫瘍形成と関係する［Oncogene 13:135−42 (1996)］。ＪＮＫは、カポジ肉腫（ＫＳ）において役割を果たし得る。血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、ＩＬ−６およびＴＮＦαのような、ＫＳ増殖に関わる他のサイトカインの他の増殖作用はまた、ＪＮＫにより仲介され得る。さらに、ｐ２１０ ＢＣＲ−ＡＢＬ形質転換細胞におけるｃ−ｊｕｎ遺伝子の制御は、ＪＮＫの活性化と一致し、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の処置におけるＪＮＫ阻害剤の役割を示唆する［Blood 92:2450−60 (1998)］。
【００４２】
ある異常な増殖性状態は、ｒａｆ発現と関係すると考えられ、それ故に、ｒａｆ発現の阻害に応答すると考えられる。異常に高レベルのｒａｆタンパク質の発現はまた、形質転換および異常な細胞増殖に関与する。これらの異常な増殖性状態も、ｒａｆ発現の阻害に応答すると考えられる。例えば、ｃ−ｒａｆタンパク質の発現は、全ての肺癌細胞株の６０％が、異常に高いレベルのｃ−ｒａｆ ｍＲＮＡおよびタンパク質を発現することが報告されているため、異常な細胞増殖に役割を果たすと考えられる。異常な増殖状態のさらなる例は、癌、腫瘍、過形成、肺線維症、血管形成、乾癬、アテローム性動脈硬化症および血管形成術後の狭窄または再狭窄のような血管における平滑筋細胞増殖のような高増殖性疾患である。ｒａｆが一部である細胞シグナル伝達経路はまた、例えば組織移植拒絶、内毒素性ショック、および糸球体腎炎のようなＴ細胞増殖（Ｔ細胞活性化および増殖）により特徴付けられる炎症性疾患に関与する。
【００４３】
ストレスにより活性化されるプロテインキナーゼ（ＳＡＰＫ）は、ｃ−ｊｕｎ転写因子の活性化およびｃ−ｊｕｎにより制御される遺伝子の発現をもたらすシグナル伝達経路において最後から２番目の工程を示すプロテインキナーゼのファミリーである。特に、ｃ−ｊｕｎは、遺伝毒性作用（genotoxic insult）により損傷を受けたＤＮＡの修復に関与するタンパク質をコード化する遺伝子の転写に関与する。故に、細胞においてＳＡＰＫ活性を阻害する薬物は、ＤＮＡ修復を妨げ、そしてＤＮＡ損傷を誘導する薬物に対して細胞を感受性にするか、またはＤＮＡ合成を阻害し、そして細胞のアポトーシスを誘導するか、または細胞増殖を阻害する。
【００４４】
マイトジェン−活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）は、様々な細胞外シグナルに応答する転写因子、翻訳因子および他の標的分子を活性化する、保存されたシグナル伝達経路のメンバーである。ＭＡＰＫは、マイトジェン−活性化プロテインキナーゼキナーゼ（ＭＫＫ）による配列Ｔｈｒ−Ｘ−Ｔｙｒを有する二重リン酸化モチーフのリン酸化により活性化される。高等真核生物において、ＭＡＰＫシグナル伝達の生理学的役割は、増殖、腫瘍形成、発達および分化のような細胞事象と相関している。従って、これらの経路を介する（特に、ＭＫＫ４およびＭＫＫ６を介する）シグナル伝達の制御能は、炎症性疾患、自己免疫性疾患および癌のようなＭＡＰＫシグナル伝達と関係するヒト疾患の処置法および予防療法の発展をもたらし得る。
【００４５】
Ｓｙｋは、マスト細胞の脱顆粒および好酸球活性に重要な役割を果たすチロシンキナーゼである。従って、Ｓｙｋキナーゼは、様々なアレルギー性疾患、特に喘息に関与する。Ｓｙｋは、Ｎ末端ＳＨ２ドメインを介してＦｃεＲ１受容体のリン酸化γ鎖に結合し、そして顆粒のシグナル伝達に必須であることが示されている。
【００４６】
好酸球アポトーシスの阻害は、喘息における血液および組織の好酸球増加の発生の重要なメカニズムとして提案されている。ＩＬ−５およびＧＭ−ＣＳＦは、喘息において上方制御され、そして好酸球アポトーシスの阻害により血液および組織の好酸球増加を引き起こすことが提案される。好酸球アポトーシスの阻害は、喘息における血液および組織の好酸球増加の発生の重要なメカニズムとして提案されている。Ｓｙｋキナーゼは、サイトカインによる好酸球アポトーシスの予防（アンチセンスを用いる）に必要であることが報告されている［Yousefi, et al., J. Exp. Med. 1996, 183, 1407］。
【００４７】
ヒトリボソームＳ６プロテインキナーゼのファミリーは、少なくとも８個のメンバー（ＲＳＫ１、ＲＳＫ２、ＲＳＫ３、ＲＳＫ４、ＭＳＫ１、ＭＳＫ２、ｐ７０Ｓ６Ｋおよびｐ７０Ｓ６ Ｋｂ）から成る。リボソームタンパク質であるＳ６プロテインキナーゼは、重要な多面的機能を果たし、中でも、タンパク質生合成の間のｍＲＮＡの翻訳制御において重要な役割を果たす（Eur. J. Biochem 2000 November;267(21): 6321−30, Exp Cell Res. Nov. 25, 1999;253 (1):100−9, Mol Cell Endocrinol. May 25, 1999;151(1−2):65−77）。Ｓ６リボソームタンパク質のｐ７０Ｓ６によるリン酸化はまた、細胞移動（Immunol. Cell Biol. 2000 August;78(4):447−51）および細胞増殖（Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol., 2000;65:101−27）の制御に関与しており、それ故に、腫瘍転移、免疫応答および組織修復、ならびに他の疾患状態において重要であり得る。
【００４８】
ＳＡＰＫ’ｓ（“ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ”または“ＪＮＫ’ｓ”とも称される）は、ｃ−ｊｕｎ転写因子の活性化およびｃ−ｊｕｎにより制御される遺伝子の発現をもたらすシグナル伝達経路における最後から２番目の工程を表す、プロテインキナーゼのファミリーである。特に、ｃ−ｊｕｎは、遺伝毒性作用により損傷を受けたＤＮＡの修復に関与するタンパク質をコード化する遺伝子の転写に影響を与える。細胞においてＳＡＰＫ活性を阻害する薬剤は、ＤＮＡ修復を妨げ、そしてＤＮＡ損傷を誘導することにより作用する癌療法モダリティに対して細胞を感受性にする。
【００４９】
上記に従い、本発明はさらに、そのような処置を必要とする対象において、上記の疾患または障害の何れかを予防または処置するための方法であって、治療的有効量（下記の“投与および医薬組成物”を参照のこと）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、該対象に投与することを含む方法を提供する。上記の使用の全てに関して、必要な投与量は、投与方法、処置されるべき特定の状態および望まれる効果に依存して変わるだろう。
【００５０】
投与および医薬組成物
一般的に、本発明の化合物は、常套法および当技術分野で公知の許容される方法の何れかにより、単独でかまたは１個以上の治療剤と組み合わせて、治療的有効量で投与され得る。治療的有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康度、用いる化合物の効力および他の因子に広く依存して変わるかもしれない。一般的に、満足のいく結果は、体重１ｋｇ当たり約０．０３から２．５ｍｇの１日投与量で全身的に得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおける指示される１日投与量は、約０．５ｍｇから約１００ｍｇの範囲で、都合よくは、例えば１日４回までの分割用量でまたは遅延形態で投与される。経口投与について適する単位投与量には、約１から５０ｍｇの活性成分が含まれる。
【００５１】
本発明の化合物を、何らかの慣用的経路で、特に経腸的に、例えば経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で、非経腸的に、例えば注射溶液または懸濁液の形態で、または局所的に、例えばローション、ジェル、軟膏またはクリームの形態、または経鼻形態もしくは坐剤形態で、医薬組成物として投与することができる。遊離型または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物を、少なくとも１個の薬学的に許容される担体または希釈剤と合わせて含む医薬組成物を、混合、造粒またはコーティング法により常套的方法で製造することができる。例えば、経口組成物は、活性成分を、ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ）滑剤、例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコールと共に含む錠剤またはゼラチンカプセルであり得、錠剤についてはまた、ｃ）結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；要すれば、ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡剤；および／またはｅ）吸収剤、着色剤、風味剤および甘味剤が含まれる。注射用組成物は、水性等張液または懸濁液であり得、そして坐剤を、脂肪エマルジョンまたは懸濁液から調製することができる。前記組成物は、滅菌され得、および／または保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤のようなアジュバント、溶液プロモーター（solution promoter）、浸透圧を制御するための塩および／または緩衝液を含む。さらに、それらは、他の治療的に価値のある物質を含んでいてもよい。経皮投与に適する剤形には、有効量の本発明の化合物と担体が含まれる。担体には、宿主の皮膚を通過するのを助けるために、吸収性の薬理学的に許容される溶媒が含まれる。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により長時間制御された予定速度で宿主の皮膚へ化合物を送達するため速度制御バリアを含む包帯形態であり、そして皮膚にそのデバイスを固定する手段である。マトリックス経皮製剤を、用いることもできる。例えば皮膚および眼への局所適用に適する製剤は、好ましくは、当技術分野で周知の水溶液、軟膏、クリームまたはジェルである。そのようなものには、溶解剤、安定化剤、等張性増強剤、緩衝液および保存剤が含まれ得る。
【００５２】
本発明の化合物を、治療的有効量で、１個以上の治療剤（薬学的組合せ剤）と合わせて投与することができる。例えば相乗効果が、他の免疫調節剤または抗炎症物質と共に、例えばシクロスポリン、ラパマイシン、もしくはアスコマイシン、またはその免疫抑制類似体、例えばシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、もしくは同程度の化合物、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、ブレキナル、レフルノミド、ミゾリビン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、１５−デオキシスパガリン、免疫抑制抗体、とりわけ白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４５、ＣＤ５８もしくはそれらのリガンド、またはＣＴＬＡ４１ｇのような他の免疫調節化合物と組み合わせて用いるとき、生じ得る。本発明の化合物を他の治療剤と合わせて投与するとき、共投与される化合物の投与量は、もちろん、用いる共薬剤の種類、用いる特定の薬剤、処置される状態などに依存して変わるだろう。
【００５３】
本発明はまた、薬学的組合せ剤、例えば、ａ）遊離型または薬学的に許容される塩形態の、本明細書中に開示される本発明の化合物である第一の薬物、およびｂ）少なくとも１個の共薬剤を含むキットを提供する。前記キットは、その投与のための説明書を含み得る。
【００５４】
本明細書で用いる用語“共投与”または“併用投与”などは、一人の患者に対して選択された複数の治療剤の投与を含むことを意味し、前記薬物が、同じ投与経路でまたは同時に投与されることを要しない処置レジメンを含むことを意図する。
【００５５】
本明細書で用いる用語“薬学的組合せ剤”は、２個以上の活性成分の混合または組み合わせの結果もたらされる製品を意味し、活性成分の固定された組合せ剤および非固定の組合せ剤の両方を含む。用語“固定された組合せ剤”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および共薬物の両方が、患者に対して単一体または単一投与量の形態で同時に投与されることを意味する。用語“非固定の組合せ剤”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および共薬物の両方が、患者に対して別個のものとして、同時に、共にまたは特定の時間制限なく連続して投与されることを意味し、かかる投与は、患者の体内に治療的有効量の２個の化合物を提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば３個以上の活性成分の投与にも適用される。
【００５６】
本発明の化合物の製造方法
本発明はまた、本発明の化合物の製造のための方法を含む。記載される反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基が最終産物中に望まれるとき、反応におけるそれらの望まれない参加を避けるために、その保護が必要とされ得る。慣用の保護基を、標準的方法（例えばT.W. GreeneおよびP. G. M. Wutsの、“Protective Groups in Organic Chemistry”、John Wiley and Sons, 1991を参照のこと）に従い、用いることができる。
【００５７】
式Ｉの化合物を、下記の反応スキームＩに記載の通りに製造することができる：
【化２】
式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、発明の概要に記載の式Ｉに定義の通りである。式Ｉの化合物を、式２の化合物と式３の化合物を、適するカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵなど）および適する溶媒（例えばＴＨＦ、ＤＭＦなど）の存在下で反応させることにより製造することができる。反応を、およそ室温から約８０℃の範囲の温度で行い、約２０時間までで完了し得る。
【００５８】
式Ｉの化合物を、下記の反応スキーム２に記載の通りに製造することができる：
【化３】
式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、発明の概要に記載の式Ｉに定義の通りである。式Ｉの化合物を、式４の化合物と式５の化合物を３工程で反応させることにより製造することができる。ヘテロアリールアミンまたはアリールアミンについて、反応を、適する触媒（例えば、Ｐｄ（ＩＩ）塩など）および適する溶媒（例えば、１，４−ジオキサンなど）の存在下で、約８０から約１５０℃の温度範囲にて行い、約２０時間までで完了し得る。アルキルアミン置換についての反応条件には、式４の化合物と５−１０当量のアミンを、適する溶媒（例えば、ＤＭＳＯ、ＤＭＦなど）中で加熱することが含まれる。式４の化合物とアリールアミンとの縮合について、これらは、酸（例えば、ＴｓＯＨ、ＨＯＡｃ、ＨＣｌなど）の存在下で、適当な溶媒（例えば、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、アルコールなど）中で行われるのがよい。
【００５９】
式Ｉの化合物の合成の詳細な例は、下記の実施例に記載されている。
【００６０】
本発明の化合物のさらなる製造方法
本発明の化合物を、遊離塩基形態の化合物と薬学的に許容される無機または有機酸を反応させることにより薬学的に許容される酸付加塩として製造することができる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、遊離酸形態の化合物と薬学的に許容される無機または有機塩基を反応させることにより製造することができる。
【００６１】
あるいは、本発明の化合物の塩形態を、出発物質または中間体の塩を用いて製造することができる。
【００６２】
本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基を、対応する塩基付加塩形態または酸付加塩形態からそれぞれ製造することができる。例えば、酸付加塩形態の本発明の化合物を、適する塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）と処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩形態の本発明の化合物を、適する酸（例えば、塩酸など）と処理することにより、対応する遊離酸に変換することができる。
【００６３】
非酸化形態の本発明の化合物を、本発明の化合物のＮ−オキシドから、適する不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、含水ジオキサンなど）中、０から８０℃にて、還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなど）と処理することにより製造することができる。
【００６４】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を、当業者に公知の方法により製造することができる（例えば、さらに詳しくは、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照のこと）。例えば、適当なプロドラッグを、本発明の非誘導体化化合物を適するカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロライデート（acyloxyalkylcarbanochloridate）、パラ−ニトロフェニルカルボネートなど）と反応させることにより製造することができる。
【００６５】
本発明の化合物の被保護誘導体を、当業者に公知の方法で作製することができる。保護基の構築およびそれらの除去に用い得る技術の詳細な説明は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に記載されている。
【００６６】
本発明の化合物を、本発明の方法中、溶媒和物（例えば、水和物）として都合よく製造、または形成することができる。本発明の化合物の水和物を、水性／有機溶媒混合物から、ダイオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を用いて再結晶することにより都合よく製造することができる。
【００６７】
本発明の化合物を、本化合物のラセミ混合物と光学活性分解剤を反応させ、一対のジアステレオ異性体化合物を形成させ、そのジアステレオマーを分離し、そして光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、その個々の立体異性体として製造することができる。エナンチオマーの分解を、本発明の化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を用いて行い得るとき、解離可能な複合体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解性、反応性など）を有し、そしてこれらの相違を利用して直ぐに分離され得る。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーにより、または好ましくは、溶解性の相違をもとにした分離／分解技術により分離され得る。その後、光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化をもたらすことのない何らかの実用的手段により、分解剤と共に回収する。それらのラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分解に適用可能な技術のより詳細な説明は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, RacematesおよびResolutions”, John Wiley and Sons, Inc., 1981に記載されている。
【００６８】
まとめると、式Ｉの化合物を、下記：
（ａ）反応スキームＩおよびＩＩの工程；および
（ｂ）所望により、本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換する工程；
（ｃ）所望により、本発明の化合物の塩形態を非塩形態に変換する工程；
（ｄ）所望により、本発明の化合物の非酸化形態を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換する工程；
（ｅ）所望により、本発明の化合物のＮ−オキシド形態をその非酸化形態に変換する工程；
（ｆ）所望により、異性体の混合物から本発明の化合物の個々の異性体に分化する工程；
（ｇ）所望により、本発明の非誘導体化化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換する工程；ならびに
（ｈ）所望により、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその非誘導体化形態に変換する工程
を含む方法により作製することができる。
【００６９】
出発物質の製造について特に記載がない限り、前記化合物は公知であるか、または当技術分野で公知の方法と同様にもしくは下記の実施例に記載の通りに製造することができる。
【００７０】
当業者は、上記の変換は、本発明の化合物の製造方法の単なる典型であること、および他のよく知られた方法を、同様に用いることができることを理解する。
【実施例】
【００７１】
実施例
本発明は、本発明の式Ｉの化合物の製造を説明する下記の実施例によりさらに説明されるが、それらに限定されない。
【００７２】
実施例１
Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルアミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）−フェニル］−３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化４】
【００７３】
２−クロロ−４−（メチル−アミノ）−５−ニトロピリミジン
【化５】
２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（７．２６ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）を、−７８℃に冷却する。メチルアミンの溶液（メタノール中８Ｍ、９．３５ｍＬ、７４．８ｍｍｏｌ）を滴下する。その混合物を室温まで温め、濃縮する。残渣を、酢酸エチルと水の間に分配させる。層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および濃縮し、表題生成物を得る（７．０ｇ）。（特記：産物には、５％の位置異性体、２−クロロ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロピリミジンが含まれる）。残渣を、さらに精製することなく次工程に用いる。
【００７４】
２，４−（ジメチルアミノ）−５−ニトロピリミジン
【化６】
２−クロロ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロピリミジン（０．６４４ｇ、３．４２ｍｍｏｌ、上記の方法により合成された）のエタノール溶液（２０ｍＬ）に、ＴＨＦ中２Ｍメチルアミン（１０ｍＬ）を添加する。室温で３時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去する。固体を水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物を得る（６２０ｍｇ、９９％）。
【００７５】
５−アミノ−２，４−（ジメチルアミノ）−ピリミジン
【化７】
パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）、１ａｔｍ Ｈ２で２，４−（ジメチルアミノ）−５−ニトロピリミジンを水素化した後、表題化合物を、ＨＣｌ塩形態とし、そしてさらに精製することなく次反応に用いる。
【００７６】
Ｎ−アセチル−３−ブロモ−４−メチルアニリン
【化８】
３−ブロモ−４−メチルアニリン（１．２７ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に、０℃にて、無水酢酸（０．６７６ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ）を滴下する。３０分後、混合物を、ＤＣＭと飽和炭酸ナトリウム溶液の間に分配させる。層を分離させ、水層をＤＣＭで抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、次いで濃縮し、表題化合物を得る（１．５５ｇ、９９％）。残渣を、さらに精製することなく次工程に用いる。
【００７７】
エチル２−（５−アセチルアミノ−２−メチルフェニル）−２−オキソアセテート
【化９】
Ｎ−アセチル−３−ブロモ−４−メチルアニリン（１．４３ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に、−７８℃にて、ペンタン中２Ｍ ＢｕＬｉ（７．８３ｍＬ、１５．６６ｍｍｏｌ）を滴下する。さらに１時間後、シュウ酸ジエチル（４．２６ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）を添加する。−７８℃にて４時間撹拌後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチする。混合物を、酢酸エチルと水の間に分配させる。層を分離させ、そして水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、次いで濃縮する。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン １／１から２／１を用いて溶出）により精製し、表題化合物を得る（０．８２ｇ、５２％）。
【００７８】
６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−８−メチル−２−メチルアミノ−８Ｈ−ペトリジン−７−オン
【化１０】
エタノール（２０ｍＬ）中、エチル２−（５−アセチルアミノ−２−メチルフェニル）−２−オキソアセテート（２２３ｍｇ、０．８５ｍｏｌ）、５−アミノ−２，４−（ジメチルアミノ）−ピリミジン（２１１ｍｇ、ＨＣｌ塩）の混合物を、密閉管中、１００℃で加熱する。１日加熱後、イソプロパノール中５Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、そして混合物を、溶媒を真空下で除去する６時間前に、加熱還流する。その後、混合物を、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性にする。固体をろ過し、乾燥させ、緑−黄色粉末として表題化合物１２０ｍｇを得る。ろ液をＥｔＯＡｃで抽出する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン １／１から酢酸エチルを用いて溶出）によりさらに精製し、他の形態の表題化合物８０ｍｇを得る。
【００７９】
６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−８−メチル−２−メチルアミノ−８Ｈ−ペトリジン−７−オン（１９．８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、３−（４−モルホリン−４−イル）−５−トリフルオロメチル安息香酸（２２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（４６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去する。残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解する。得られる溶液を、逆相ＬＣ−ＭＳにより精製し、表題化合物を得る；1H NMR 400 MHz (DMSO−d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.76 (s, 0.3H), 8.68 (s, 0.7 H), 8.04 (s, 0.7 H), 7.94 (s, 0.3 H), 7.77 (dd, 1H, J＝8.3, 3.0 Hz), 7.75 7.73 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.27 (d, 1H, J＝8.8 Hz), 3.77 (t, 4H, J＝4.4 Hz), 3.65 (s, 3H), 3.30 (t, 4H, J＝4.4 Hz), 2.94 (s, 3H), 2.19 (s, 3H);MS m/z 554.2 (M＋1)。
【００８０】
実施例２
Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１１】
【００８１】
５−アミノ−２−クロロ−４−（メチルアミノ）−ピリミジン
【化１２】
エタノール（２００ｍＬ）中、２−クロロ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロピリミジン（３．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ、上記の方法により合成された）、塩化錫（ＩＩ）二水和物（１８．０ｇ、８０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で加熱する。２時間撹拌後、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮する。酢酸エチルおよびセライトを残渣に添加し、そして混合物を、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて、ｐＨ９−１０まで塩基性にする。混合物をセライトパッドを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、次いで濃縮する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチルを用いて溶出）によりさらに精製し、表題化合物（１．７２ｇ、５４％）を得る。
【００８２】
Ｎ−［４−メチル−３−（２−クロロ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１３】
イソプロパノール（１５ｍＬ）中、エチル２−［５−（３−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）−２−メチルフェニル）−２−オキソアセテート（８４０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−クロロ−４−（メチルアミノ）−ピリミジン（７０２ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、酢酸（１ｍＬ）の混合物を、密閉管中、１１０℃で加熱する。３２時間加熱後、溶媒を減圧下で除去する。その後、残渣を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液の間に分配させる。層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いて溶出）により精製し、表題化合物を得る（５５０ｍｇ、５２％）。
【００８３】
Ｓｍｉｔｈバイアル（２−５ｍＬ）に、Ｎ−［４−メチル−３−（２−クロロ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（３１ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−メチルピリジン（１４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．５ｍｇ、０．００６５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を入れる。アルゴンでパージ後、そのバイアルを密閉し、Ｓｍｉｔｈ合成装置中、１５０℃で１５分間放射線照射する。固体をろ過して除去し、アセトンで洗浄する。合わせたろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチルを用いて溶出）により精製し、表題化合物を得る；1H NMR 400 MHz (DMSO−d6) δ 10.92 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.02 (s, 1 H), 8.58 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.33 (d, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.24 (s, 3H);MS m/z 546.10 (M＋1)。
【００８４】
実施例３
Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルアミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１４】
【００８５】
Smithバイアル（２−５ｍＬ）に、Ｎ−［４−メチル−３−（２−クロロ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中２Ｍメチルアミン溶液（１６０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を入れる。アルゴンでパージ後、そのバイアルを密閉し、Smith合成装置中、１００℃で４５分間放射線照射する。得られる溶液を逆相ＬＣ−ＭＳにより精製し、表題化合物を得る；1H NMR 400 MHz (DMSO−d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.26 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.02 (bs, 1H), 7.96 (d, J＝7.2 Hz, 1H), 7.80−7.76 (m, 3H), 7.27 (d, J＝8.2 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.19 (s, 3H);MS m/z 469.3 (M＋1)。
【００８６】
実施例４
Ｎ−［４−メチル−３−［８−メチル−２−［４−（モルホリン−４−イル）フェニルアミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル］−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１５】
【００８７】
Smithバイアル（２−５ｍＬ）に、Ｎ−［４−メチル−３−（２−クロロ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（１４ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を入れる。アルゴンでパージ後、そのバイアルを密閉し、Smith合成装置中、１００℃で１．５時間放射線照射する。得られる溶液を逆相ＬＣ−ＭＳにより精製し、表題化合物を得る；1H NMR 400 MHz (DMSO−d6) δ 10.53 (s, 1H), 10.16 (bs, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.27 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.84−7.81 (m, 1H), 7.81−7.75 (m, 2H), 7.75−7.69 (m, 2H), 7.29 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 3.76 (t, J＝4.8 Hz, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.12 (t, J＝4.8 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H); MS m/z 616.4 (M＋1)。
【００８８】
上記の実施例に記載の方法を、適当な出発物質を用いて繰り返すことにより、表１に定義される下記の式Ｉの化合物が得られる。
【化１６】
【化１７】
【００８９】
【化１８】
【化１９】
【００９０】
【化２０】
【化２１】
【００９１】
【化２２】
【化２３】
【００９２】
【化２４】
【化２５】
【００９３】
【化２６】
【化２７】
【００９４】
【化２８】
【化２９】
【００９５】
【化３０】
【化３１】
【００９６】
分析
本発明の化合物を、親３２Ｄ細胞と比較して、ＢＣＲ−Ａｂｌを発現する３２Ｄ細胞（３２Ｄ−ｐ２１０）の増殖を選択的に阻害する能力について分析する。これらのＢＣＲ−Ａｂｌ形質転換した細胞の増殖を選択的に阻害する化合物を、野生型またはＢｃｒ−ａｂｌ変異体のどちらかを発現するＢａ／Ｆ３細胞における抗増殖活性について試験する。さらに、化合物を、ＦＧＦＲ３（酵素および細胞分析において）、ＦＬＴ３、ＰＤＧＦＲβ、ｔｒｋＢ、ｃ−ＳＲＣ、ＢＭＸ、ＳＧＫ、Ｔｉｅ２、Ｌｃｋ、ＪＮＫ２α２、ＭＫＫ４、ｃ−ＲＡＦ、ＭＫＫ６、ＳＡＰＫ２αおよびＳＡＰＫ２βキナーゼを阻害するそれらの能力を測定するために分析する。
【００９７】
細胞性ＢＣＲ−Ａｂｌ依存的増殖の阻害（ハイスループット法）
用いるマウス細胞株は、ＢＣＲ−Ａｂｌ ｃＤＮＡ（３２Ｄ−ｐ２１０）を用いて形質転換した３２Ｄ造血性前駆細胞株である。これらの細胞を、ペニシリン５０μｇ／ｍＬ、ストレプトマイシン５０μｇ／ｍＬおよびＬ−グルタミン２００ｍＭを添加したＲＰＭＩ／１０％ウシ胎仔血清（ＲＰＭＩ／ＦＣＳ）中に維持する。非形質転換３２Ｄ細胞を、同様に、ＩＬ３源として１５％のＷＥＨＩ成らし培地を添加した培地で維持する。
【００９８】
３２Ｄまたは３２Ｄ−ｐ２１０細胞懸濁物５０μｌを、Ｇｒｅｉｎｅｒ ３８４ウェルマイクロプレート（黒）に、５０００細胞／ウェルの密度で播く。５０ｎｌの試験化合物（ＤＭＳＯ原液中１ｍＭ）を、各ウェルに添加する（ＳＴＩ５７１は、陽性対照として含まれる。）。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で、７２時間インキュベートする。１０μｌの６０％ Alamar Blue溶液（Tek diagnostics）を、各ウェルに添加し、そして細胞をさらに２４時間インキュベートする。蛍光強度（５３０ｎｍで励起、５８０ｎｍで放射）を、Ａｃｑｕｅｓｔ（商標）システム（Molecular Devices）を用いて定量する。
【００９９】
細胞性ＢＣＲ−Ａｂｌ依存的増殖の阻害
３２Ｄ−ｐ２１０細胞を、９６ウェルＴＣプレートに、１５，０００細胞／ウェルの密度で播く。試験化合物の２倍段階希釈液５０μＬ（Ｃｍａｘは、４０μＭである。）を、各ウェルに添加する（ＳＴＩ５７１は、陽性対照として含まれる。）。３７℃、５％ＣＯ２で４８時間細胞をインキュベート後、１５μＬのＭＴＴ（Promega）を各ウェルに添加し、細胞をさらに５時間インキュベートする。５７０ｎｍの吸光度を、分光光度法で定量し、ＩＣ５０値（５０％阻害に必要な化合物の濃度）を用量反応曲線から決定する。
【０１００】
細胞周期分布の効果
３２Ｄおよび３２Ｄ−ｐ２１０細胞を、６ウェルＴＣプレートに、５ｍｌの培地中２．５ｘ１０６細胞／ウェルで播き、そして試験化合物を１または１０μＭで添加する（ＳＴＩ５７１は、対照として含まれる。）。その後、細胞を、３７℃、５％ＣＯ２にて２４時間または４８時間インキュベートする。２ｍｌの細胞懸濁液をＰＢＳで洗浄し、７０％ＥｔＯＨで１時間固定し、そしてＰＢＳ／ＥＤＴＡ／ＲＮａｓｅ Ａで３０分間処理する。ヨウ化プロピジウム（Ｃｆ＝１０μｇ／ｍｌ）を添加し、蛍光強度を、ＦＡＣＳｃａｌｉｂｕｒ（商標）システム（BD Biosciences）のフローサイトメトリーにより定量する。本発明の試験化合物は、３２Ｄ−ｐ２１０細胞にアポトーシス効果を示すが、３２Ｄ親細胞にアポトーシスを誘導しないことが示される。
【０１０１】
細胞性ＢＣＲ−Ａｂｌ自己リン酸化の効果
ＢＣＲ−Ａｂｌ自己リン酸化を、ｃ−ａｂｌ特異的捕捉抗体および抗ホスホチロシン抗体を用いて捕捉ＥＬＩＳＡ（capture Elisa）で定量する。３２Ｄ−ｐ２１０細胞を、９６ウェルＴＣプレートに、５０μＬの培地中２ｘ１０５細胞／ウェルで播く。試験化合物の２倍段階希釈液５０μＬ（Ｃｍａｘは、１０μＭである。）を、各ウェルに添加する（ＳＴＩ５７１が、陽性対照として含まれる。）。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で９０分間インキュベートする。その後、細胞を、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含む溶解緩衝液１５０μＬ（５０ｍＭ トリスＨＣｌ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡおよび１％ＮＰ−４０）を用いて氷上で１時間処理する。５０μＬの細胞溶解物を、抗ａｂｌ特異的抗体で予めコートした９６ウェル発光用プレート（optiplate）に加え、そしてブロッキングする。そのプレートを４℃で４時間インキュベートする。ＴＢＳトゥイーン２０緩衝液で洗浄後、アルカリホスファターゼ共役ホスホチロシン抗体５０μＬを加え、その後プレートを、４℃でさらに一晩インキュベートする。ＴＢＳトゥイーン２０緩衝液で洗浄後、発光基質９０μＬを加え、発光を、Ａｃｑｕｅｓｔ（商標）システム（Molecular Devices）を用いて定量する。ＢＣＲ−Ａｂｌを発現する細胞の増殖を阻害する本発明の試験化合物は、細胞性ＢＣＲ−Ａｂｌ自己リン酸化を用量依存的に阻害する。
【０１０２】
Ｂｃｒ−ａｂｌ変異体を発現する細胞の増殖の効果
本発明の化合物を、野生型またはＳＴＩ５７１に対する耐性もしくは低下した感受性を与えるＢＣＲ−Ａｂｌ変異体（Ｇ２５０Ｅ、Ｅ２５５Ｖ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７Ｌ、Ｍ３５１Ｔ）のどちらかを発現するＢａ／Ｆ３細胞の抗増殖効果について試験する。変異ＢＣＲ−Ａｂｌを発現する細胞および非形質転換細胞におけるこれらの化合物の抗増殖効果を、上記の通り１０、３．３、１．１および０．３７μＭ（ＩＬ３不含有培地中）で試験した。非形質転換細胞における毒性のない化合物のＩＣ５０値を、上記の通り得られた用量反応曲線から決定する。
【０１０３】
ＦＧＦＲ３（酵素的分析）
精製ＦＧＦＲ３（Upstate）のキナーゼ活性分析を、キナーゼ緩衝液（３０ｍＭ トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１５ｍＭ ＭｇＣｌ２、４．５ｍＭ ＭｎＣｌ２、１５μＭ Ｎａ３ＶＯ４および５０μｇ／ｍＬ ＢＳＡ）中０．２５μｇ／ｍＬの酵素、および基質（５μｇ／ｍＬ ビオチン−ポリ−ＥＹ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）（CIS-US, Inc.）および３μＭ ＡＴＰ）を含む１０μＬの最終容量で行う。２個の溶液を、下記の通り：キナーゼ緩衝液中ＦＧＦＲ３酵素を含む第一溶液５μｌを、３８４−フォーマットＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ（登録商標）（Perkin-Elmer）に分配し、次いでＤＭＳＯに溶解した化合物５０ｎＬを添加し、その後、キナーゼ緩衝液中基質（ポリ−ＥＹ）およびＡＴＰを含む第二溶液５μｌを各ウェルに添加した。反応を、室温で１時間インキュベートし、３０ｍＭ トリス−ＨＣｌｐＨ７．５、０．５Ｍ ＫＦ、５０ｍＭ ＥＴＤＡ、０．２ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、１５μｇ／ｍＬ ストレプトアビジン−ＸＬ６６５（CIS-US, Inc.）および１５０ｎｇ／ｍＬ クリプテート共役抗ホスホチロシン抗体（CIS-US, Inc.）を含むＨＴＲＦ検出混合物１０μＬを添加して停止させる。ストレプトアビジン−ビオチン相互作用を可能にするため室温で１時間インキュベート後、時間分解性蛍光シグナルをＡｎａｌｙｓｔ ＧＴ（Molecular Devices Corp.）で読み取る。ＩＣ５０値を、１２個の濃度（５０μＭから０．２８ｎＭの１：３希釈）での各化合物の阻害率の線形回帰分析により計算する。この分析において、本発明の化合物は、１０ｎＭから２μＭの範囲のＩＣ５０を有する。
【０１０４】
ＦＧＦＲ３（細胞分析）
本発明の化合物を、ＦＧＦＲ３細胞キナーゼ活性に依存する形質転換したＢａ／Ｆ３−ＴＥＬ−ＦＧＦＲ３細胞増殖を阻害するそれらの能力について試験する。Ｂａ／Ｆ３−ＴＥＬ−ＦＧＦＲ３を、培養培地として１０％ウシ胎仔血清を添加したＲＰＭＩ１６４０を用いて、懸濁液中８００，０００細胞／ｍＬまでで培養する。細胞を、３８４ウェルフォーマットプレートに、５０μＬ培養培地中５０００細胞／ウェルで播く。本発明の化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解および希釈する。１２個の１：３段階希釈液をＤＭＳＯを用いて作製し、典型的に１０ｍＭから０．０５μＭの濃度勾配範囲とする。細胞を、５０ｎＬの希釈化合物と共に加え、そして細胞培養インキュベーター中で４８時間インキュベートする。増殖細胞により作られる還元環境を観測するために用い得るＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）（TREK Diagnostic Systems）を、終濃度１０％で細胞に添加する。３７℃の細胞培養インキュベーター中でさらに４時間インキュベート後、還元ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）（５３０ｎｍで励起、５８０ｎｍで放射）からの蛍光シグナルを、Ａｎａｌｙｓｔ ＧＴ（Molecular Devices Corp.）で定量する。ＩＣ５０値を、１２個の濃度での各化合物の阻害率の線形回帰分析により計算する。
【０１０５】
ＦＬＴ３およびＰＤＧＦＲβ（細胞分析）
本発明の化合物のＦＬＴ３およびＰＤＧＦＲβの細胞活性に対する効果を、Ｂａ／Ｆ３−ＴＥＬ−ＦＧＦＲ３を用いる変わりに、Ｂａ／Ｆ３−ＦＬＴ３−ＩＴＤおよびＢａ／Ｆ３−Ｔｅｌ−ＰＤＧＦＲβをそれぞれ用いる以外、ＦＧＦＲ３細胞活性について上記の同様の方法を用いて行う。
【０１０６】
Ｕｐｓｔａｔｅ社のＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅｒ（商標）−放射能測定−酵素的フィルター結合分析
本発明の化合物を、キナーゼパネルの個々のメンバーを阻害するそれらの能力について評価する。化合物を、この一般的プロトコールに従い終濃度１０μＭにてデュプリケートで試験する。キナーゼ緩衝液組成および基質は、“Ｕｐｓｔａｔｅ社のＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅｒ（商標）”パネルに含まれる異なるキナーゼに関して変わることを特記する。キナーゼ緩衝液中、キナーゼ緩衝液（２．５μＬ、１０ｘ−必要なときＭｎＣｌ２を含む）、活性キナーゼ（０．００１−０．０１単位；２．５μＬ）、特異的またはポリ（Ｇｌｕ４−Ｔｙｒ）ペプチド（５−５００μＭまたは０．０１ｍｇ／ｍｌ）、およびキナーゼ緩衝液（５０μＭ；５μＬ）を、氷上でエッペンドルフ中にて混合する。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物（１０μＬ；６７．５（または３３．７５）ｍＭ ＭｇＣｌ２、４５０（または２２５）μＭ ＡＴＰおよび１μＣｉ／μｌ［γ−３２Ｐ］−ＡＴＰ（３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ））を添加し、そして反応をｍ３０℃で約１０分間インキュベートする。反応混合物を、２ｃｍ×２ｃｍ Ｐ８１（ホスホセルロース、正荷電ペプチド基質について）またはＷｈａｔｍａｎ Ｎｏ．１（ポリ（Ｇｌｕ４−Ｔｙｒ）ペプチド基質について）四角ペーパー上にスポットする（２０μＬ）。分析する四角形を、０．７５％リン酸を用いて４回、各５分間洗浄し、アセトンを用いて１回、５分間洗浄する。分析する四角形を、シンチレーションバイアルに移し、５ｍｌのシンチレーションカクテルを加え、そして３２Ｐのペプチド基質への取り込み（ｃｐｍ）を、Ｂｅｃｋｍａｎシンチレーションカウンターを用いて定量する。阻害率を、各反応について計算する。
【０１０７】
遊離型または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物は、例えば本明細書中で記載のインビトロ試験により示される通り、薬理学的に有益な特性を示す。例えば、式Ｉの化合物は、好ましくは野生型ＢＣＲ−ＡｂｌおよびＧ２５０Ｅ、Ｅ２５５Ｖ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７ＬおよびＭ３５１Ｔ ＢＣＲ−Ａｂｌ変異体について１×１０−１０から１×１０−５Ｍの範囲、好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示す。式Ｉの化合物は、好ましくは１０μＭ濃度で、Ａｂｌ、Ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｍｘ、ｃ−ＲＡＦ、ＣＳＫ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ３、Ｆｌｔ３、ＧＳＫ３β、ＩＲ、ＪＮＫ１α１、ＪＮＫ２α２、Ｌｃｋ、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲα、Ｒｓｋ１、ＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２β、ＳｙｋおよびＴｒｋＢキナーゼに対して、好ましくは５０％より大きい、好ましくは約７０％より大きい阻害率を示す。
【０１０８】
例えば：
ａ）Ｎ−｛４−メチル−３−［８−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２）は、野生型、Ｇ２５０Ｅ、Ｅ２５５Ｖ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７ＬおよびＭ３５１Ｔ Ｂｃｒ−ａｂｌについて、それぞれ＜０．５ｎＭ、２３ｎＭ、１３ｎＭ、５５ｎＭ、＜０．５ｎＭおよび＜０．５ｎＭのＩＣ５０を有し；そして
【０１０９】
ｂ）Ｎ−｛４−メチル−３−［８−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例２）は、１０μＭの濃度にて、かっこ内に示した率で下記のキナーゼを阻害する（例えば、１００％は、完全な阻害を意味し、０％は、非阻害を示す）：Ｂｍｘ（１００％）、ｃ−ＲＡＦ（１００％）、ＣＳＫ（９８％）、Ｆｅｓ（１００％）、ＦＧＦＲ３（９８％）、Ｆｌｔ３（６４％）、ＧＳＫ３β（５３％）、ＩＲ（６０％）、ＪＮＫ１α１（９８％）、ＪＮＫ２α２（９９％）、Ｌｃｋ（９８％）、ＭＫＫ４（９２％）、ＭＫＫ６（９７％）、ｐ７０Ｓ６Ｋ（９８％）、ＰＤＧＦＲα（７６％）、Ｒｓｋ１（９０％）、ＳＡＰＫ２α（９５％）、ＳＡＰＫ２β（９９％）、Ｓｙｋ（７６％）およびＴｒｋＢ（９６％）。
【０１１０】
本明細書で記載の実施例および態様は、説明のみを目的とすること、ならびにその様々な修飾または軽微な変更は、当業者により提案され、かつ本出願の精神および範囲ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれることが理解される。本明細書中に引用される全ての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的に関して参照により本明細書中に包含される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｙは、Ｃ、Ｐ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）から選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ５−１０ヘテロアリールを形成し；
ここで、Ｒ１の任意のアルキルは、所望によりハロ、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＸＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｘは、結合またはＣ１−６アルキレンであり；そして、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択される。）から独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；
ここで、Ｒ１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、またはＲ１およびＲ２の組み合わせは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−ＸＯＸＮＲ７Ｒ８および−ＸＲ１０（ここで、Ｘは、結合またはＣ１−６アルキレンであり；Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そして、Ｒ１０は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキルから選択される。）から選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；ここで、Ｒ１０の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシおよび−ＸＮＲ７Ｒ８ラジカル（ここで、Ｘは、結合またはＣ１−６アルキレンであり；そして、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択される。）から選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−４アルキルおよびハロ置換Ｃ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ６は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ６の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＮＲ７Ｒ７、−ＸＮＲ７ＸＮＲ７Ｒ７、−ＸＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＸＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＸＮＲ７Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＸＮＲ７ＳＲ７および−ＸＲ１１（ここで、ＸおよびＲ７は、上記に定義の通りであり、そしてＲ１１は、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルからなる群から選択される。）から独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；ここで、Ｒ１１の任意のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７からなる群から選択されるラジカルで置換されていてよい。］
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および異性体。
【請求項２】
Ｙが、Ｃであり；
Ｒ１が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；
Ｒ２が、水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；または、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と共に、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキルを形成し；
ここで、Ｒ１の任意のアルキルが、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＸＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｘが、結合またはＣ１−６アルキレンであり；そして、Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択される。）から独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；
ここで、Ｒ１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、またはＲ１およびＲ２の組み合わせが、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−ＸＯＸＮＲ７Ｒ８および−ＸＲ１０（ここで、Ｘが、結合またはＣ１−６アルキレンであり；Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そして、Ｒ１０が、Ｃ６−１０アリールおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキルから選択される。）から選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；ここで、Ｒ１０の任意のアリールまたはヘテロシクロアルキルが、所望により、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよび−ＸＮＲ７Ｒ８ラジカル（ここで、Ｘが、結合またはＣ１−６アルキレンであり；そして、Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択される。）から選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ６が、所望によりＣ６−１０アリールハロ置換Ｃ１−６アルキルおよび−ＸＲ１１（ここで、Ｘが、上記に定義の通りであり、そしてＲ１１が、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルからなる群から選択される。）から独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；ここで、Ｒ１１の任意のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルが、所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、メチル、エチル、６−メチル−ピリジン−３−イル、３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル、ピリジン−３−イル、３−メチル−イソチアゾール−５−イル、メトキシ−エチル、イソプロピル、メチル−フェニル、モルホリノ−エチル、シクロプロピル、ジエチル−アミノ−エチル、ピロリジニル−エチル、ピリジニル−メチル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、ベンゾ［１，３］ジオキソｌ−５−イル、４−モルホリノ−フェニル、３−ジメチルアミノ−フェニル、４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニルおよびジエチル−アミノ−エトキシから選択され；Ｒ２が、水素、メチルおよびエチルから選択されるか；または、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と共に、４−エチル−ピペラジニルまたは４−（３−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イルを形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がメチルであり、そしてＲ５が水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が、所望により、トリフルオロメチル、モルホリノ、メチル−イミダゾリル、メチル−ピペラジニル−メチル、エチル−ピペラジニルおよびメチル−ピペラジニルから選択される１から２個のラジカルで置換されていてよいフェニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルアミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）−フェニル］−３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルアミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［４−メチル−３−［８−メチル−２−［４−（モルホリン−４−イル）フェニルアミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル］−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−イソプロピルアミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−７−オキソ−２−ｐ−トリルアミノ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［８−メチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−シクロプロピルアミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［２−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［８−メチル−７−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（４−メチル−３−｛８−メチル−７−オキソ−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−ジエチルアミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソｌ−５−イルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛２−［４−（３−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［２−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（４−メチル−３−｛８−メチル−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニルアミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛２−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルアミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルアミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−フェニル］−４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルアミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−フェニル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［２−メチルアミノ−８−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（４−メチル−３−｛８−メチル−７−オキソ−２−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルアミノ］−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［８−メチル−７−オキソ−２−（ピリジン−３−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［８−メチル−２−（３−メチル−イソチアゾール−５−イルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［２−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルアミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルアミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−フェニル］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルアミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［２−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［８−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［２−（４，６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；およびＮ−［３−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
治療的有効量の請求項１に記載の化合物を薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項８】
動物において、キナーゼ活性の阻害が、疾患の病状および／または徴候を予防、阻止または緩和し得る疾患を処置するための方法であって、動物に治療的有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項９】
前記キナーゼが、Ａｂｌ、Ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｍｘ、ｃ−ＲＡＦ、ＣＳＫ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ３、Ｆｌｔ３、ＧＳＫ３β、ＩＲ、ＪＮＫ１α１、ＪＮＫ２α２、Ｌｃｋ、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲα、Ｒｓｋ１、ＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２β、ＳｙｋおよびＴｒｋＢからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
動物において、Ａｂｌ、Ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｍｘ、ｃ−ＲＡＦ、ＣＳＫ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ３、Ｆｌｔ３、ＧＳＫ３β、ＩＲ、ＪＮＫ１α１、ＪＮＫ２α２、Ｌｃｋ、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲα、Ｒｓｋ１、ＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２β、ＳｙｋおよびＴｒｋＢのキナーゼ活性が、疾患の病状および／または徴候に関与する疾患を処置するための医薬の製造を目的とした、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｙは、Ｃ、Ｐ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）から選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ５−１０ヘテロアリールを形成し；
ここで、Ｒ１の任意のアルキルは、所望によりハロ、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＸＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｘは、結合またはＣ１−６アルキレンであり；そして、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択される。）から独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；
ここで、Ｒ１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、またはＲ１およびＲ２の組み合わせは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−ＸＯＸＮＲ７Ｒ８および−ＸＲ１０（ここで、Ｘは、結合またはＣ１−６アルキレンであり；Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そして、Ｒ１０は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキルから選択される。）から選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；ここで、Ｒ１０の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシおよび−ＸＮＲ７Ｒ８ラジカル（ここで、Ｘは、結合またはＣ１−６アルキレンであり；そして、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択される。）から選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−４アルキルおよびハロ置換Ｃ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ６は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ６の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−ＸＮＲ７Ｒ７、−ＸＮＲ７ＸＮＲ７Ｒ７、−ＸＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＸＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＸＮＲ７Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＸＮＲ７ＳＲ７および−ＸＲ１１（ここで、ＸおよびＲ７は、上記に定義の通りであり、そしてＲ１１は、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルからなる群から選択される。）から独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；ここで、Ｒ１１の任意のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７からなる群から選択されるラジカルで置換されていてよい。］
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および異性体。
【請求項２】
Ｙが、Ｃであり；
Ｒ１が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；
Ｒ２が、水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか；または、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と共に、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキルを形成し；
ここで、Ｒ１の任意のアルキルが、Ｃ１−６アルコキシおよび−ＸＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｘが、結合またはＣ１−６アルキレンであり；そして、Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択される。）から独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；
ここで、Ｒ１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、またはＲ１およびＲ２の組み合わせが、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−ＸＯＸＮＲ７Ｒ８および−ＸＲ１０（ここで、Ｘが、結合またはＣ１−６アルキレンであり；Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そして、Ｒ１０が、Ｃ６−１０アリールおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキルから選択される。）から選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；ここで、Ｒ１０の任意のアリールまたはヘテロシクロアルキルが、所望により、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよび−ＸＮＲ７Ｒ８ラジカル（ここで、Ｘが、結合またはＣ１−６アルキレンであり；そして、Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択される。）から選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ６が、所望によりＣ６−１０アリールハロ置換Ｃ１−６アルキルおよび−ＸＲ１１（ここで、Ｘが、上記に定義の通りであり、そしてＲ１１が、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルからなる群から選択される。）から独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；ここで、Ｒ１１の任意のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルが、所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、メチル、エチル、６−メチル−ピリジン−３−イル、３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル、ピリジン−３−イル、３−メチル−イソチアゾール−５−イル、メトキシ−エチル、イソプロピル、メチル−フェニル、モルホリノ−エチル、シクロプロピル、ジエチル−アミノ−エチル、ピロリジニル−エチル、ピリジニル−メチル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、ベンゾ［１，３］ジオキソｌ−５−イル、４−モルホリノ−フェニル、３−ジメチルアミノ−フェニル、４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニルおよびジエチル−アミノ−エトキシから選択され；Ｒ２が、水素、メチルおよびエチルから選択されるか；または、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と共に、４−エチル−ピペラジニルまたは４−（３−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イルを形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がメチルであり、そしてＲ５が水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が、所望により、トリフルオロメチル、モルホリノ、メチル−イミダゾリル、メチル−ピペラジニル−メチル、エチル−ピペラジニルおよびメチル−ピペラジニルから選択される１から２個のラジカルで置換されていてよいフェニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルアミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）−フェニル］−３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルアミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［４−メチル−３−［８−メチル−２−［４−（モルホリン−４−イル）フェニルアミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル］−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−イソプロピルアミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−７−オキソ−２−ｐ−トリルアミノ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［８−メチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−シクロプロピルアミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［２−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［８−メチル−７−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（４−メチル−３−｛８−メチル−７−オキソ−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−ジエチルアミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソｌ−５−イルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛２−［４−（３−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［２−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（４−メチル−３−｛８−メチル−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニルアミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛２−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルアミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルアミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−フェニル］−４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルアミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−フェニル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［２−メチルアミノ−８−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（４−メチル−３−｛８−メチル−７−オキソ−２−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルアミノ］−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［８−メチル−７−オキソ−２−（ピリジン−３−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［８−メチル−２−（３−メチル−イソチアゾール−５−イルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［２−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルアミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルアミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−フェニル］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルアミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［２−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［８−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［２−（４，６−ジメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；およびＮ−［３−（２−アミノ−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−６−イル）−４−メチル−フェニル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
治療的有効量の請求項１に記載の化合物を薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項８】
動物において、キナーゼ活性の阻害が、疾患の病状および／または徴候を予防、阻止または緩和し得る疾患を処置するための方法であって、動物に治療的有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項９】
前記キナーゼが、Ａｂｌ、Ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｍｘ、ｃ−ＲＡＦ、ＣＳＫ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ３、Ｆｌｔ３、ＧＳＫ３β、ＩＲ、ＪＮＫ１α１、ＪＮＫ２α２、Ｌｃｋ、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲα、Ｒｓｋ１、ＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２β、ＳｙｋおよびＴｒｋＢからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
動物において、Ａｂｌ、Ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｍｘ、ｃ−ＲＡＦ、ＣＳＫ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ３、Ｆｌｔ３、ＧＳＫ３β、ＩＲ、ＪＮＫ１α１、ＪＮＫ２α２、Ｌｃｋ、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲα、Ｒｓｋ１、ＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２β、ＳｙｋおよびＴｒｋＢのキナーゼ活性が、疾患の病状および／または徴候に関与する疾患を処置するための医薬の製造を目的とした、請求項１に記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２００８−５０４２８１（Ｐ２００８−５０４２８１Ａ）
【公表日】平成２０年２月１４日（２００８．２．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１８３０８（Ｐ２００７−５１８３０８）
【出願日】平成１７年６月２３日（２００５．６．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２２４６３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００２３６７
【国際公開日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【出願人】（５０３２６１５２４）アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (158)
【氏名又は名称原語表記】ＩＲＭ，ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年２月１４日（２００８．２．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年６月２３日（２００５．６．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２２４６３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００２３６７
【国際公開日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【出願人】（５０３２６１５２４）アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (158)
【氏名又は名称原語表記】ＩＲＭ，ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]