タンパク質キナーゼ阻害剤として有益な［２，６］ナフチリジン
本発明は、式Ｉ
の化合物を提供し、上記化合物は、例えばＭＡＲＫ−１／２／３、ＰＫＤ−１／２／３、ＰＫＮ−１／２、ＣＤＫ−９、ＣａＭＫII、ＲＯＣＫ−Ｉ／II、ヒストン脱アセチル化酵素(ＨＤＡＣ)リン酸化の阻害剤、または別のキナーゼの阻害剤などのＡＧＣまたはカルモデュリンキナーゼのファミリーに属するキナーゼの選択的サブセットの阻害剤である。最後に、本発明は医薬組成物も提供する。
の化合物を提供し、上記化合物は、例えばＭＡＲＫ−１／２／３、ＰＫＤ−１／２／３、ＰＫＮ−１／２、ＣＤＫ−９、ＣａＭＫII、ＲＯＣＫ−Ｉ／II、ヒストン脱アセチル化酵素(ＨＤＡＣ)リン酸化の阻害剤、または別のキナーゼの阻害剤などのＡＧＣまたはカルモデュリンキナーゼのファミリーに属するキナーゼの選択的サブセットの阻害剤である。最後に、本発明は医薬組成物も提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルであり、その各々は１〜２つのＲ８により所望により置換されていてよく、ここでＲ８は水素、ハロゲン、アルキル、Ｒ９−Ｏ−−、(Ｒ１０)(Ｒ１１)Ｎ−−、(Ｒ１２)(Ｒ１３)Ｎ−Ｃ(Ｏ)−−、アリール、またはヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、上記ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは１つまたは２つのアルキル基により所望により置換されていてよく、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により４−７員環を形成してよく、
Ｒ３は(Ｒ１４)(Ｒ１５)Ｎ−−、またはハロゲンであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して水素、ハロゲン、アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、アリール−アルキル、アリール、またはアルコキシであり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立して水素、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−−、アルキル−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−−、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−−、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−−、Ｒ１６−ＳＯ２−−、Ｒ１７−Ｃ(Ｏ)−−、ヘテロシクリルまたはアルキルであり、上記ヘテロシクリルは１つまたは２つのシクロアルキル−アルキル−−基によりさらに所望により置換されていてよく、そして上記アルキルはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミン、ジアルキルアミン、またはヘテロアリールから選ばれる１つまたは２つの基によりさらに所望により置換されていてよく、
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により５−７員環を形成してよく、
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により５−７員環を形成してよく、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、アリール−アルキル−−、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、上記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、またはＲ１８−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−−から選ばれる１つまたは２つの基によりさらに所望により置換されていてよく、
Ｒ１６はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１７はヘテロシクリル、またはアルキルはＨ２Ｎ−−、アリール−アルキル−−、またはアルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−から選ばれる１つまたは２つの基により所望により置換されていてよいアルキルであり、
Ｒ１８はヘテロシクリル−アルキル−である。〕
の化合物、その薬学的に許容される塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が独立して水素、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(４−７員)−ヘテロシクリルであり、その各々が１〜２つのＲ８により所望により置換されていてよく、ここでＲ８が水素、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、Ｒ９−Ｏ−−、(Ｒ１０)(Ｒ１１)Ｎ−−、(Ｒ１２)(Ｒ１３)Ｎ−Ｃ(Ｏ)−−、(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(５−７員)−ヘテロアリール、または(４−７員)−ヘテロシクリルであり、
Ｒ３が(Ｒ１４)(Ｒ１５)Ｎ−−、またはハロゲンであり、
Ｒ４およびＲ５が独立して水素、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、または(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシであり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が独立して水素、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−−、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル−(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、Ｒ１６−ＳＯ２−−、Ｒ１７−Ｃ(Ｏ)−−、(４−７員)−ヘテロシクリルまたは(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり、上記(４−７員)−ヘテロシクリルが１つまたは２つの(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル−(Ｃ１−Ｃ７)アルキル基によりさらに所望により置換されていてよく、そして上記(Ｃ１−Ｃ７)アルキルがヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ７)ジアルキルアミン、または(５−７員)−ヘテロアリールから選ばれる１つまたは２つの基によりさらに所望により置換されていてよく、
Ｒ１２およびＲ１３が、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により５−７員環を形成してよく、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して水素、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ６−Ｃ１０)アリール−(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−−、(４−７員)−ヘテロシクリルまたは(５−７員)−ヘテロアリールであり、上記(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ６−Ｃ１０)アリールおよび(５−７員)−ヘテロアリールが、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)ハロアルキル、またはＲ１４−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−−から選ばれる１つまたは２つの基によりさらに所望により置換されていてよく、
Ｒ１６が(Ｃ６−Ｃ１０)アリールまたは(５−７員)−ヘテロアリールであり、
Ｒ１７がＨ２Ｎ−−、(Ｃ６−Ｃ１０)アリール−(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−−、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−−から選ばれる１つまたは２つの群により所望により置換されていてよい(４−７員)−ヘテロシクリル、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり、
Ｒ１８が(４−７員)−ヘテロシクリル−(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−−である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物。
【請求項３】
治療効果のある量の請求項１に記載の化合物の対象への投与を含む、対象のＰＫＤ活性を阻害する方法。
【請求項４】
治療効果のある量の請求項１に記載の化合物の対象への投与を含む、ＰＫＤにより介在される対象の障害または疾患を治療する方法。
【請求項５】
対象の障害または疾患がＰＫＤの異常活性を特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
対象の障害または疾患がＰＫＤの異常な発現を特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
障害または疾患が、心不全、結腸直腸がん、細胞成長の調節、自己免疫障害、または過剰増殖性皮膚障害から選ばれる、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
治療効果のある量の請求項１に記載の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
治療効果のある量の請求項１に記載の化合物および(ｉ)ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、(ii)アンジオテンシンII受容体拮抗薬またはその薬学的に許容される塩、(iii)アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤またはその薬学的に許容される塩、(iv)カルシウム経路遮断薬(ＣＣＢ)またはその薬学的に許容される塩、(ｖ)二重アンジオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤またはその薬学的に許容される塩、(vi)エンドセリン拮抗薬またはその薬学的に許容される塩、(vii)レニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩、(viii)利尿薬またはその薬学的に許容される塩、(ix)ＡｐｏＡ−Ｉ模倣体、(ｘ)抗糖尿病薬、(xi)肥満減少剤、(ｘｉｉ)アルドステロン受容体遮断薬、(xiii)エンドセリン受容体遮断薬、(xiv)ＣＥＴＰ阻害剤から選ばれる１つまたは複数の薬学活性のある薬剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
薬物として使用する、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
ＰＫＤにより介在される対象の障害または疾患の治療のための医薬組成物の調製のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１２】
ＰＫＤの異常活性を特徴とする対象の障害または疾患の治療のための医薬組成物の調製のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１３】
ＰＫＤの異常な発現を特徴とする対象の障害または疾患の治療のための医薬組成物の調製のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１４】
ＰＫＤにより介在される対象の障害または疾患の治療のための薬物の調製のための、請求項８または９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１５】
ＰＫＤの異常活性を特徴とする対象の障害または疾患の治療のための薬物の調製のための、請求項８または９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１６】
ＰＫＤの異常な発現を特徴とする対象の障害または疾患の治療のための薬物の調製のための、請求項８または９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１７】
障害または疾患が、心不全、結腸直腸がん、細胞成長の調節、自己免疫障害、または過剰増殖性皮膚障害から選ばれる、請求項１１に記載の使用。
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルであり、その各々は１〜２つのＲ８により所望により置換されていてよく、ここでＲ８は水素、ハロゲン、アルキル、Ｒ９−Ｏ−−、(Ｒ１０)(Ｒ１１)Ｎ−−、(Ｒ１２)(Ｒ１３)Ｎ−Ｃ(Ｏ)−−、アリール、またはヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、上記ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは１つまたは２つのアルキル基により所望により置換されていてよく、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により４−７員環を形成してよく、
Ｒ３は(Ｒ１４)(Ｒ１５)Ｎ−−、またはハロゲンであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して水素、ハロゲン、アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、アリール−アルキル、アリール、またはアルコキシであり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立して水素、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−−、アルキル−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−−、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−−、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−−、Ｒ１６−ＳＯ２−−、Ｒ１７−Ｃ(Ｏ)−−、ヘテロシクリルまたはアルキルであり、上記ヘテロシクリルは１つまたは２つのシクロアルキル−アルキル−−基によりさらに所望により置換されていてよく、そして上記アルキルはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミン、ジアルキルアミン、またはヘテロアリールから選ばれる１つまたは２つの基によりさらに所望により置換されていてよく、
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により５−７員環を形成してよく、
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により５−７員環を形成してよく、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、アリール−アルキル−−、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、上記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、またはＲ１８−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−−から選ばれる１つまたは２つの基によりさらに所望により置換されていてよく、
Ｒ１６はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１７はヘテロシクリル、またはアルキルはＨ２Ｎ−−、アリール−アルキル−−、またはアルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−から選ばれる１つまたは２つの基により所望により置換されていてよいアルキルであり、
Ｒ１８はヘテロシクリル−アルキル−である。〕
の化合物、その薬学的に許容される塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が独立して水素、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(４−７員)−ヘテロシクリルであり、その各々が１〜２つのＲ８により所望により置換されていてよく、ここでＲ８が水素、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、Ｒ９−Ｏ−−、(Ｒ１０)(Ｒ１１)Ｎ−−、(Ｒ１２)(Ｒ１３)Ｎ−Ｃ(Ｏ)−−、(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(５−７員)−ヘテロアリール、または(４−７員)−ヘテロシクリルであり、
Ｒ３が(Ｒ１４)(Ｒ１５)Ｎ−−、またはハロゲンであり、
Ｒ４およびＲ５が独立して水素、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、または(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシであり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が独立して水素、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−−、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル−(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、Ｒ１６−ＳＯ２−−、Ｒ１７−Ｃ(Ｏ)−−、(４−７員)−ヘテロシクリルまたは(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり、上記(４−７員)−ヘテロシクリルが１つまたは２つの(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル−(Ｃ１−Ｃ７)アルキル基によりさらに所望により置換されていてよく、そして上記(Ｃ１−Ｃ７)アルキルがヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ７)ジアルキルアミン、または(５−７員)−ヘテロアリールから選ばれる１つまたは２つの基によりさらに所望により置換されていてよく、
Ｒ１２およびＲ１３が、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により５−７員環を形成してよく、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して水素、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ６−Ｃ１０)アリール−(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−−、(４−７員)−ヘテロシクリルまたは(５−７員)−ヘテロアリールであり、上記(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ６−Ｃ１０)アリールおよび(５−７員)−ヘテロアリールが、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)ハロアルキル、またはＲ１４−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−−から選ばれる１つまたは２つの基によりさらに所望により置換されていてよく、
Ｒ１６が(Ｃ６−Ｃ１０)アリールまたは(５−７員)−ヘテロアリールであり、
Ｒ１７がＨ２Ｎ−−、(Ｃ６−Ｃ１０)アリール−(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−−、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−−から選ばれる１つまたは２つの群により所望により置換されていてよい(４−７員)−ヘテロシクリル、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり、
Ｒ１８が(４−７員)−ヘテロシクリル−(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−−である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物。
【請求項３】
治療効果のある量の請求項１に記載の化合物の対象への投与を含む、対象のＰＫＤ活性を阻害する方法。
【請求項４】
治療効果のある量の請求項１に記載の化合物の対象への投与を含む、ＰＫＤにより介在される対象の障害または疾患を治療する方法。
【請求項５】
対象の障害または疾患がＰＫＤの異常活性を特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
対象の障害または疾患がＰＫＤの異常な発現を特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
障害または疾患が、心不全、結腸直腸がん、細胞成長の調節、自己免疫障害、または過剰増殖性皮膚障害から選ばれる、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
治療効果のある量の請求項１に記載の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
治療効果のある量の請求項１に記載の化合物および(ｉ)ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、(ii)アンジオテンシンII受容体拮抗薬またはその薬学的に許容される塩、(iii)アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤またはその薬学的に許容される塩、(iv)カルシウム経路遮断薬(ＣＣＢ)またはその薬学的に許容される塩、(ｖ)二重アンジオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤またはその薬学的に許容される塩、(vi)エンドセリン拮抗薬またはその薬学的に許容される塩、(vii)レニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩、(viii)利尿薬またはその薬学的に許容される塩、(ix)ＡｐｏＡ−Ｉ模倣体、(ｘ)抗糖尿病薬、(xi)肥満減少剤、(ｘｉｉ)アルドステロン受容体遮断薬、(xiii)エンドセリン受容体遮断薬、(xiv)ＣＥＴＰ阻害剤から選ばれる１つまたは複数の薬学活性のある薬剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
薬物として使用する、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
ＰＫＤにより介在される対象の障害または疾患の治療のための医薬組成物の調製のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１２】
ＰＫＤの異常活性を特徴とする対象の障害または疾患の治療のための医薬組成物の調製のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１３】
ＰＫＤの異常な発現を特徴とする対象の障害または疾患の治療のための医薬組成物の調製のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１４】
ＰＫＤにより介在される対象の障害または疾患の治療のための薬物の調製のための、請求項８または９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１５】
ＰＫＤの異常活性を特徴とする対象の障害または疾患の治療のための薬物の調製のための、請求項８または９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１６】
ＰＫＤの異常な発現を特徴とする対象の障害または疾患の治療のための薬物の調製のための、請求項８または９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１７】
障害または疾患が、心不全、結腸直腸がん、細胞成長の調節、自己免疫障害、または過剰増殖性皮膚障害から選ばれる、請求項１１に記載の使用。
【公表番号】特表２０１０−５２３５３０（Ｐ２０１０−５２３５３０Ａ）
【公表日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０１５２６（Ｐ２０１０−５０１５２６）
【出願日】平成２０年４月４日（２００８．４．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５４１０５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２２６１５
【国際公開日】平成２０年１０月１６日（２００８．１０．１６）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年４月４日（２００８．４．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５４１０５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２２６１５
【国際公開日】平成２０年１０月１６日（２００８．１０．１６）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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