チアゾールイミン類およびオキサゾールイミン類
式（１）：
［式中、Ｘは硫黄原子または酸素原子を表し、Ｒ１およびＲ２は式：−Ｙ３−Ｚで表される基等を、Ｙ３は単結合、または置換もしくは無置換のアルキレン基を、Ｙ１およびＹ２は置換もしくは無置換のアルキレン基を、Ｚは水素原子、または飽和もしくは不飽和の単環式複素環基等を、Ｍはカルボキシル基等を、Ｑは、ｏ−フェニレン等を、Ａは飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基等を表す］で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩で、キマーゼ阻害活性を有し、高血圧症、心不全等の治療薬として有用な化合物を提供する。
［式中、Ｘは硫黄原子または酸素原子を表し、Ｒ１およびＲ２は式：−Ｙ３−Ｚで表される基等を、Ｙ３は単結合、または置換もしくは無置換のアルキレン基を、Ｙ１およびＹ２は置換もしくは無置換のアルキレン基を、Ｚは水素原子、または飽和もしくは不飽和の単環式複素環基等を、Ｍはカルボキシル基等を、Ｑは、ｏ−フェニレン等を、Ａは飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基等を表す］で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩で、キマーゼ阻害活性を有し、高血圧症、心不全等の治療薬として有用な化合物を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は新規なチアゾールイミン類もしくはオキサゾールイミン類、もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩に関する。
キマーゼ（Ｃｈｙｍａｓｅ）は、肥満細胞分泌顆粒中に見出された生体内酵素の一つであり、キモトリプシン様セリンプロテアーゼのサブファミリーの一つである。キマーゼは、細胞外に放出されると速やかに周囲の細胞外マトリクスに結合し、タイプＩＶコラーゲンやフィブロネクチンの細胞外基質を切断し、ヒスタミン等とともに血管透過性を亢進し、ヒスタミン作用を増強し、血清アルブミンからヒスタミン遊離ペプチドを生成し、また、ＩｇＧを限定分解し、白血球遊走因子を形成し、炎症性サイトカインの一つであるインターロイキン−１βの前駆体を活性化する等の生体内作用を有する。
肥満細胞自体の活性化を引き起こす作用も報告されている一方、キマーゼはまた、アンジオテンシンＩからアンジオテンシンＩＩへの変換に関与することが明らかにされている。アンジオテンシンＩＩの産生にはアンジオテンシン変換酵素（以下、ＡＣＥと略記する）が作用していると考えられていたが、最近になって、ヒト心臓におけるアンジオテンシンＩＩの産生においてＡＣＥが作用しているのはわずか１０〜１５％程度にすぎず、８０％以上はヒト型キマーゼの作用であることが明らかとなってきた。
その他、エンドセリン生成過程、サブスタンスＰ、バソアクティブ・インテスティナル・ポリペプチド（ＶＩＰ）、アポ蛋白Ｂ等の多くの生理活性物質を基質としていることも判明し、更に、コラゲナーゼ等の他の生体内プロテアーゼの活性化にも関与していることが明らかにされている。更には、キマーゼは、ＡｐｏＡ−Ｉをも基質とすることから、コレステロールの逆転相系を阻害する作用を有することも明らかとなっている。キマーゼの分布をみると、心臓の血管の外側に肥満細胞が存在すること、キマーゼ活性が肥満細胞や間質内に細胞外基質と結合して存在することが確認されている。また、心臓の他に、皮膚、肺、肝臓、腎皮質にも多くの分布が認められる。そしてこのような多彩な生理活性を有しているキマーゼは、種々の病態に関与していることが知られており、例えば、心筋梗塞、心不全、ＰＴＣＡ（Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ）後再狭窄、高血圧、アレルギー性疾患、臓器の線維化などに関与していることが知られている。
従って、キマーゼに対する活性阻害剤は、心血管障害治療剤、動脈硬化治療剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤等に有用であると考えられる。より具体的には、キマーゼ阻害作用を有する化合物は、本作用に基づき、病態が改善されると考えられる疾患、例えば、アンジオテンシンＩＩ、エンドセリンなどが介在する高血圧症、心不全、虚血性末梢循環障害、心筋虚血、静脈機能不全、心筋梗塞後の心不全進行、糖尿病性腎症、腎炎、動脈硬化症、高アルドステロン症、強皮症、糸球体硬化症、腎不全、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、記憶欠乏症、うつ病、健忘症および老人性痴呆を含めた知覚機能障害、不安および緊張症状、不快精神状態、緑内障、高眼圧症、ＰＴＣＡ後再狭窄または喘息、鼻炎、ＣＯＰＤ（Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ）、アトピー性皮膚炎等のアレルギー性疾患などの治療薬として有用である。
【背景技術】
キマーゼ阻害作用を有する化合物としては、例えば、ベンズイミダゾール誘導体（国際公開第００／０３９９７号パンフレット参照）、ピリミドン誘導体（国際公開第９９／４１２７７号パンフレット参照）、キナゾリノン誘導体（国際公開第００／１０９８２号パンフレット参照）が挙げられるが、これらの化合物と本発明の化合物とは構造上異なったものである。
また、チアゾールイミン類およびオキサゾールイミン類としては、例えば国際公開第０２／０２５４２号パンフレットおよび国際公開第９２／１５５６４号パンフレットに記載された化合物が知られているが、本発明化合物は式（１）に示されるようにイミノ基の窒素原子上に特定の部分構造をもつ置換基が存在する点で構造上相違している。
【発明の開示】
本発明が解決しようとする課題は、キマーゼ阻害活性を有し、上記疾患の治療剤として有用な化合物を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意検討した結果、一般式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩（以下必要に応じ本発明化合物と略称することがある）が優れたキマーゼ阻害作用を有することを見出した。すなわち、本発明は、次のものに関する。
〔１〕 式（１）：
［式中、Ｘは硫黄原子または酸素原子を表す。
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して式：−Ｙ３−Ｚで表される基を表すか、一緒になって置換もしくは無置換のアルキレン基（該アルキレン基の−ＣＨ２−基は式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基によって、１または複数、同一または異なって置き換えられることができる）を表す。
Ｙ３は単結合、または置換もしくは無置換のアルキレン基（該アルキレン基の−ＣＨ２−基は式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、または置換もしくは無置換のベンゼン環、または置換もしくは無置換のシクロアルカン環によって、１または複数、同一または異なって置き換えられることができる）を表す。
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立して、置換もしくは無置換のアルキレン基（該アルキレン基の−ＣＨ２−基は式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、または置換もしくは無置換のベンゼン環、または置換もしくは無置換のシクロアルカン環によって、１または複数、同一または異なって置き換えられることができる。但し、式（１）の窒素原子に直接結合する末端は式：−Ｎ（Ｒ１１）−で表される基ではない）を表す。
但し、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３中にシクロアルカン環が存在する場合には当該シクロアルカン環内の−ＣＨ２−基は式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基によって、１または複数、同一または異なって置き換えられていてもよく、
またＹ１、Ｙ２、およびＹ３中にアルキレン基が存在する場合、およびＲ１およびＲ２が一緒になってアルキレン基を表す場合の当該アルキレン基の隣り合ういずれか２つの炭素原子は２重結合もしくは３重結合を形成することができる。
Ｚは飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）を表すか、または水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のアシル基、または式：−ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ２６）Ｓ（Ｏ）ｎＲ２４、または−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１で表される基を表す。
Ｍは式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）Ｒ３３、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ３２）Ｒ３３、−Ｎ（Ｒ３４）Ｓ（Ｏ）ｎＲ３５で表される基、テトラゾール−５−イル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基、１，２，４−トリアゾール−５−イル基、イミダゾール−２−イル基、またはイミダゾール−４−イル基を表す。
Ｑは、それが結合する式：−Ｃ＝Ｃ−で表される基と一緒になって、ベンゼン環または５〜６員の芳香族複素環（これらの環は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）を表す。
Ａは飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）を表す。
Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、およびＲ３５は、同一もしくは異なって、また複数ある場合にはそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基を表すが、Ｒ２２とＲ２３、およびＲ３２とＲ３３は、互いに結合してこれらが結合する窒素原子と一緒になって環中に他のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和３〜８員環の環状アミノ基（該環状アミノ基は無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）を表すこともできる。但し、Ｒ２４およびＲ３５は、それと結合する硫黄原子上の酸素原子数ｎが１または２の場合、水素原子ではない。
ｎは、複数ある場合にはそれぞれ独立して０、１、または２を表す。］
で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
〔２〕 Ｘが硫黄原子である、〔１〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
〔３〕 Ｙ２が式：−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２−で表される基である、〔１〕または〔２〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
〔４〕 Ｑが、それが結合する式：−Ｃ＝Ｃ−で表される基と一緒になって、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよいｏ−フェニレンを表す、〔１〕、〔２〕、または〔３〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
〔５〕 Ｍが式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１で表される基である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
〔６〕 Ｙ１が置換もしくは無置換のＣ１−６アルキレン基である、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
〔７〕 Ｒ２が水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、または無置換のＣ１−６アルキル基である、〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
〔８〕 Ａが１−ナフチル基、または２−ナフチル基である、〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
〔９〕 Ｒ１およびＲ２のいずれか一方または両方に於いて、Ｚが飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基であって、これらの基が式：−Ｙ４−Ｚ’で表される基で置換されている、〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
ここでＹ４は単結合、または置換もしくは無置換のアルキレン基（該アルキレン基の−ＣＨ２−基は式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、または置換もしくは無置換のベンゼン環または置換もしくは無置換のシクロアルカン環（該シクロアルカン環内の−ＣＨ２−基は式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基によって、１または複数、同一または異なって置き換えられていてもよい）によって、１または複数、同一または異なって置き換えられることができ、また該アルキレン基の隣り合ういずれか２つの炭素原子は２重結合もしくは３重結合を形成することができる）を表し、
Ｚ’は飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくはハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アラルキル基、アルコキシ基、およびアルキレンジオキシ基から選ばれる基で１または複数、同一または異なって置換されていてもよい）を表し、
Ｒ１１およびｎは、複数ある場合にはそれぞれ独立して、前記と同じ意味を表す。
〔１０〕 Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４が、それぞれ独立して置換もしくは無置換の式：−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２−（ＣＨ２）ｑ−、または−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１２−（ＣＨ２）ｑ−で表される基であり、
ここでｐおよびｑはｐ＋ｑが０〜６となる整数を表し、ｐが２以上である場合には−（ＣＨ２）ｐ−は隣接する炭素原子間で２重結合または３重結合を形成していてもよく、ｑが２以上である場合には−（ＣＨ２）ｑ−は隣接する炭素原子間で２重結合または３重結合を形成していてもよく、
Ｒ１２は置換もしくは無置換のベンゼン環、または置換もしくは無置換のシクロアルカン環を表す、
〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
〔１１〕 〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を含有する医薬。
〔１２〕 〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を含有するキマーゼ阻害剤。
〔１３〕 〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を含有する高血圧症、心不全、虚血性末梢循環障害、心筋虚血、静脈機能不全、心筋梗塞後の心不全進行、糖尿病性腎症、腎炎、動脈硬化症、高アルドステロン症、強皮症、糸球体硬化症、腎不全、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、記憶欠乏症、うつ病、知覚機能障害、不安、緊張症状、不快精神状態、緑内障、高眼圧症、ＰＴＣＡ後再狭窄、喘息、鼻炎、ＣＯＰＤ、またはアレルギー性疾患の治療剤。
本発明における各種の基を以下に説明する。なお、特に指示のない限り、以下の説明は各々の基が他の基の一部である場合にも該当する。
飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、および飽和もしくは不飽和の多環式複素環基は、それぞれ以下に説明するそれぞれの飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環、飽和もしくは不飽和の単環式複素環、および飽和もしくは不飽和の多環式複素環の１個の水素原子が結合手に変わったものを意味する。
飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、ベンゼンなどの３〜８員の炭化水素環が挙げられる。
飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環としては、例えば、インデン、ナフタレン、アズレン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン、アセフェナントリレン、１，２−ジヒドロナフタレン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン、ベンゾシクロオクテン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロ−１Ｈ−インデンなどの炭素原子数１６個以下の多環式炭化水素環が挙げられ、また、アダマンタン、ビシクロ［２，２，２］オクタン、ビシクロ［３，３，３］ウンデカン、ビシクロ［２，２，２］オクタ−２−エン、ビシクロ［３，３，３］ウンデカ−２−エンなどの架橋を有する炭素原子数１２個以下の多環式炭化水素環が挙げられる。
飽和もしくは不飽和の単環式複素環としては、例えば、１〜４個の窒素原子を含有する３〜８員の不飽和の単環式複素環、１〜４個の窒素原子を含有する３〜８員の飽和の単環式複素環、１個の酸素原子を含有する３〜８員の不飽和の単環式複素環、１〜２個の硫黄原子を含有する３〜８員の不飽和の単環式複素環、１〜３個の窒素原子と１〜２個の酸素原子を含有する３〜８員の不飽和の単環式複素環、１〜３個の窒素原子と１〜２個の酸素原子を含有する３〜８員の飽和の単環式複素環、１〜３個の窒素原子と１〜２個の硫黄原子を含有する３〜８員の不飽和の単環式複素環、１〜３個の窒素原子と１〜２個の硫黄原子を含有する３〜８員の飽和の単環式複素環、および１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子を含有する３〜８員の不飽和の単環式複素環が挙げられる。
１〜４個の窒素原子を含有する３〜８員の不飽和の単環式複素環として例えば、ピロール、ピロリン、ピリジン、ジヒドロピリジン、イミダゾール、ピラゾール、イミダゾリン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾールなどが挙げられる。
１〜４個の窒素原子を含有する３〜８員の飽和の単環式複素環として例えば、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペラジンなどが挙げられる。
１個の酸素原子を含有する３〜８員の不飽和の単環式複素環として例えば、フラン、ピランなどが挙げられる。
１〜２個の硫黄原子を含有する３〜８員の不飽和の単環式複素環として例えば、チオフェン、ジヒドロジチイン、ジヒドロジチオンなどが挙げられる。
１〜３個の窒素原子と１〜２個の酸素原子を含有する３〜８員の不飽和の単環式複素環として例えば、オキサゾール、オキサジアゾール、イソキサゾールなどが挙げられる。
１〜３個の窒素原子と１〜２個の酸素原子を含有する３〜８員の飽和の単環式複素環として例えば、モルホリン、オキサゾリジンなどが挙げられる。
１〜３個の窒素原子と１〜２個の硫黄原子を含有する３〜８員の不飽和の単環式複素環として例えば、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾールなどが挙げられる。
１〜３個の窒素原子と１〜２個の硫黄原子を含有する３〜８員の飽和の単環式複素環として例えば、チアゾリジンなどが挙げられる。
１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子を含有する３〜８員の不飽和の単環式複素環として例えば、ジヒドロオキサチインなどが挙げられる。
飽和もしくは不飽和の多環式複素環としては、例えば１〜４個の窒素原子を含有する飽和もしくは不飽和縮合複素環、１〜３個の窒素原子と１〜２個の酸素原子を含有する不飽和縮合複素環、１〜３個の窒素原子と１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環、１〜２個の酸素原子を含有する不飽和縮合複素環、１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環、および１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環が挙げられる。
１〜４個の窒素原子を含有する飽和もしくは不飽和縮合複素環として例えば、インドール、イソインドール、インドリン、キノリン、イソキノリン、キノリジン、インダゾール、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、プリン、プテリジン、フェナジン、カルボリニン、フェナントリジン、アクリジン、インドリン、イソインドリン、１，２−ジヒドロイソキノリン、ベンズイミダゾール、イミダゾピリジン、ベンゾトリアゾール、テトラヒドロイミダゾピリジン、ベンズ［ｂ］アゼピン、ベンズ［ｃｄ］インドール、シクロヘプタ［ｃｄ］インドール、ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン、シクロヘキサ［ｂ］ピリジン、シクロヘプタ［ｂ］ピリジン、ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン、ピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール、ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１］ベンズアゼピン、ピロロ［３，２，１−ｋｌ］［１］ベンズアゾシン、ピロロ［３，２，１−ｋｌ］ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゾシン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、デカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノリン、オクタヒドロインドール、キヌクリジン、１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン、１−アザビシクロ［３，２，１］オクタンなどが挙げられる。
１〜３個の窒素原子と１〜２個の酸素原子を含有する不飽和縮合複素環として例えば、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、フェノキサジン、ピロロ［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン、ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンズオキサジン、ピロロ［３，２，１−ｋｌ］ベンズ［ｅ］［４，１］オキサゾシンなどが挙げられ、好ましくはベンズオキサゾール、ピロロ［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン、ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンズオキサジン、ピロロ［３，２，１−ｋｌ］ベンズ［ｅ］［４，１］オキサゾシンが挙げられる。
１〜３個の窒素原子と１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環として例えば、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、１，４−ベンゾチアジン、フェノチアジンなどが挙げられ、好ましくはベンゾチアゾール、１，４−ベンゾチアジンが挙げられる。
１〜２個の酸素原子を含有する不飽和縮合複素環として例えば、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、クロメン、イソベンゾフラン、キサンテン、イソクロマン、クロマン、ベンズ［ｂ］オキセピンなどが挙げられ、好ましくはベンゾフラン、ベンズ［ｂ］オキセピンなどが挙げられる。
１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環として例えば、１，４−ベンズオキサチイン、フェノキサチインなどが挙げられる。
１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環として例えば、ベンゾチオフェン、ベンゾチイン、ベンゾチオピラン、チオクロマン、チアントレンなどが挙げられ、好ましくはベンゾチオフェン、ベンゾチオピラン、チオクロマンが挙げられる。
Ｑとそれが結合する−Ｃ＝Ｃ−基とが一緒になって形成する、５〜６員の芳香族複素環、即ち式：
で表される部分構造としては、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、および／または０〜１個の硫黄原子を含有する５〜６員の芳香族複素環の、隣接する炭素原子上の水素原子が結合手に変わった基が挙げられる。より具体的には、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾールの隣接する炭素原子上の水素原子が結合手に変わった基が挙げられる。
ベンゼン環または５〜６員の芳香族複素環としてさらに具体的には、次の式で表されるものが挙げられる
アルキル基としては低級アルキル基が挙げられ、低級アルキル基としては例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの直鎖または分枝した炭素原子数６個以下のアルキル基が挙げられる。
シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２−メチルシクロヘキシルなどの３〜８員環シクロアルキル基が挙げられる。
アルケニル基としては低級アルケニル基が挙げられ、低級アルケニル基としては例えば、例えばビニル、アリル、プロペニル、２−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等の直鎖または分枝した炭素原子数６以下のアルケニル基が挙げられる。
アルキニル基としては低級アルキニル基が挙げられ、低級アルキニル基としては例えば、例えばエチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル等の直鎖または分枝した炭素原子数６以下のアルキニル基が挙げられる。
アルコキシ基としては、上記アルキル基の結合手に酸素原子が結合した基が挙げられる。
アルキレンジオキシ基としては、上記アルキレン基の２つの結合手の両方に酸素原子が結合した基が挙げられる。
ハロゲン原子としては、例えばヨウ素、フッ素、塩素、および臭素原子が挙げられる。
アシル基としては、ホルミル基、例えばアセチル、プロパノイルなどの炭素原子数２〜６のアルカノイル基、例えばシクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニルなどの炭素原子数４〜７のシクロアルカンカルボニル基、例えばシクロペンテンカルボニル、シクロヘキセンカルボニルなどの炭素原子数３〜６のシクロアルケンカルボニル基、例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなどの炭素原子数６〜１０のアロイル基、例えば２−ピペリジンカルボニル、３−モルホリンカルボニルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる複素原子１〜２個を含む５又は６員の飽和複素環を有する飽和複素環−カルボニル基、例えばフロイル、テノイル、ニコチノイル、イソニコチノイルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる複素原子１〜２個を含む５又は６員の複素芳香族環を有する複素芳香族アシル基などが挙げられる。
アラルキル基としては、フェニル基または多環式炭化水素環基で置換されたアルキル基が挙げられる。
アルキレン基としては低級アルキレン基が挙げられ、低級アルキレン基としては例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、エチルエチレン等の炭素原子数６以下の直鎖または分枝したアルキレン基が挙げられる。
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４等に於いてアルキレン基の−ＣＨ２−基に置き換えられるベンゼン環としてはｏ−，ｍ−，またはｐ−フェニレンが挙げられ、シクロアルカン環としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなどの３〜８員のシクロアルカン環の２つの水素原子が結合手に変わったものが挙げられる。
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルカノイル基、アラルキル基のアルキル部分、アルキレン基における置換基は、１または複数、同一または異なって置換することができ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、アシル基、フェニル基、ナフチル基、飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環、飽和もしくは不飽和の単環式複素環、および飽和もしくは不飽和の多環式複素環、オキソ基、チオキソ基、および式：−ＯＲ６１、−Ｎ（Ｒ６２）Ｒ６３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６２）Ｒ６３、−Ｎ（Ｒ６６）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６５、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６２）Ｒ６３、−Ｎ（Ｒ６６）Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６４、または−Ｎ（Ｒ６６）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６１で表される基が挙げられる。
ここでｎは前記と同じ意味を表し、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、およびＲ６６は、同一もしくは異なって、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、またはアラルキル基を表すが、Ｒ６４はそれと結合する硫黄原子上の酸素原子数ｎが１または２の場合水素原子ではない。但し、Ｒ６２とＲ６３は、互いに結合してこれらが結合する窒素原子と一緒になって環中に他のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和３〜８員環の環状アミノ基を表すこともできる。
飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環、飽和もしくは不飽和の単環式複素環、および飽和もしくは不飽和の多環式複素環、フェニル基、アロイル基、飽和複素環−カルボニル基、複素芳香族アシル基、置換アラルキル基のアリール部分、およびＱとその結合する式：−Ｃ＝Ｃ−で表される基とが一緒になって表す、ベンゼン環および５〜６員の芳香族複素環の置換基としては、１つまたは複数、同一または異なっていてよく、例えば置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、アルキレンジオキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環、飽和もしくは不飽和の単環式複素環、および飽和もしくは不飽和の多環式複素環、複素環基、アシル基、（当該飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環、飽和もしくは不飽和の単環式複素環、および飽和もしくは不飽和の多環式複素環、およびアシル基は、アルキル基、アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい）または式：−ＯＲ５１、−Ｎ（Ｒ５２）Ｒ５３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）Ｒ５３、−Ｎ（Ｒ５６）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５５、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）Ｒ５３、−Ｎ（Ｒ５６）Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ５４、または−Ｎ（Ｒ５６）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５１で表される基が挙げられる。ここでｎは前記と同じ意味を表し、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、およびＲ５６は、同一もしくは異なって、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、またはアラルキル基を表すが、Ｒ５４はそれと結合する硫黄原子上の酸素原子数ｎが１または２の場合水素原子ではない。但し、Ｒ５２とＲ５３は、互いに結合してこれらが結合する窒素原子と一緒になって環中に他のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和３〜８員環の環状アミノ基を表すこともできる。
Ｒ２２とＲ２３、Ｒ３２とＲ３３、Ｒ５２とＲ５３、またはＲ６２とＲ６３が互いに結合して、それらが結合する窒素原子と共に形成する、環中に他のヘテロ原子を含んでもよい飽和３〜８員環の環状アミノ基のヘテロ原子としては、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子が挙げられる。そのような飽和３〜８員環の環状アミノ基として具体的には、例えば窒素原子を１〜３個含む３〜８員環基または窒素原子１個および酸素原子１個を含む３〜８員環基が挙げられ、さらに具体的には１−ピロリジニル、１−ピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノ、１−（４−メチル）ピペラジニル等が挙げられる。
飽和３〜８員環の環状アミノ基、シクロアルキル基、シクロアルカン環、シクロアルカンカルボニル基、およびシクロアルケンカルボニル基の置換基としては、アルキル基および上記置換アルキル基の置換基と同様の基が挙げられる。
本発明化合物は、光学的非対称中心を有するものも含まれ、したがって、これらはラセミ体としてまたは、光学活性の出発材料が用いられた場合には光学活性型で得ることができる。必要であれば、得られたラセミ体を、物理的にまたは化学的にそれらの光学対掌体に公知の方法によって分割することができる。好ましくは、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体からジアステレオマーを形成する。ジアステレオマーは、例えば分別結晶などの公知の方法によって分割することができる。
「プロドラッグ」としては、生体内で容易に加水分解され、式（１）で表される化合物を再生するものが挙げられ、例えばカルボキシル基を有する化合物であればそのカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物、アルキルチオカルボニル基となった化合物、またはアルキルアミノカルボニル基となった化合物が挙げられる。
また、例えばアミノ基を有する化合物であれば、そのアミノ基がアルカノイル基で置換されアルカノイルアミノ基となった化合物、アルコキシカルボニル基により置換されアルコキシカルボニルアミノ基となった化合物、アシロキシメチルアミノ基となった化合物、またはヒドロキシルアミンとなった化合物が挙げられる。
また例えば水酸基を有する化合物であれば、その水酸基が前記アシル基により置換されてアシロキシ基となった化合物、リン酸エステルとなった化合物、またはアシロキシメチルオキシ基となった化合物が挙げられる。
また例えばスルホ基を有する化合物であれば、そのスルホ基がアルキル基により置換されスルホン酸エステルとなった化合物が挙げられる。
これらのプロドラッグ化に用いる基のアルキル部分としては前記アルキル基が挙げられ、そのアルキル基は置換（例えば炭素原子数１〜６のアルコキシ基等により）されていてもよい。好ましい例としては、次のものが挙げられる。
（ａ）例えばカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物についての例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル（例えば炭素数１〜６などの低級アルコキシカルボニル）、メトキシメトキシカルボニル、エトキシメトキシカルボニル、２−メトキシエトキシカルボニル、２−メトキシエトキシメトキシカルボニル、ピバロイロキシメトキシカルボニルなどのアルコキシ基により置換されたアルコキシカルボニル（例えば炭素数１〜６などの低級アルコキシカルボニル）が挙げられる。
（ｂ）例えばスルホ基がアルコキシスルホニル基となった化合物についての例としてはメトキシスルホニル、エトキシスルホニルなどのアルコキシスルホニル（例えば炭素数１〜６などの低級アルコキシスルホニル）、メトキシメトキシスルホニル、エトキシメトキシスルホニル、２−メトキシエトキシスルホニル、２−メトキシエトキシメトキシスルホニル、ピバロイロキシメトキシスルホニルなどのアルコキシ基により置換されたアルコキシスルホニル（例えば炭素数１〜６などの低級アルコキシスルホニル）が挙げられる。
式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグは、必要に応じて医薬として許容される塩とすることができる。そのような塩としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ヒドロキシベンゼンスルホン酸、ジヒドロキシベンゼンスルホン酸などのスルホン酸との塩；および、
たとえばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンとの塩等が挙げられる。
また、式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩は、それらの無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。
本発明化合物は、これらを医薬として用いるにあたり経口的または非経口的に投与することができる。すなわち通常用いられる投与形態、例えば粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等の剤型で経口的に投与することができ、あるいは、例えば、その溶液、乳剤、懸濁液の剤型にしたものを注射の型で非経口投与することができる。坐剤の型で直腸投与することもできる。前記の適当な投与剤型は、例えば、許容される通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤、希釈剤に本発明化合物を配合することにより製造することができる。注射剤型で用いる場合には、例えば、許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤を添加することもできる。投与量および投与回数は、例えば、対象疾患、症状、年齢、体重、投与形態によって異なるが、通常は成人に対し１日あたり０．１〜２０００ｍｇ好ましくは１〜２００ｍｇを１回または数回（例えば２〜４回）に分けて投与することができる。
式（１）で表される化合物は公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成することができ、例えば、以下に示す方法により合成することができる。
合成法（Ａ）
本発明の化合物は、一般的には次の方法で合成できる。
［式中Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２、Ａ、Ｑ、およびＭは前記と同じ意味を表わし、Ｌは塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基などの置換もしくは無置換のアルキルスルホニルオキシ基、またはベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの置換もしくは無置換のアリールスルホニルオキシ基を表わす。］
式（２）で表される化合物と式（３）で表される化合物を、反応に不活性な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなど）中、塩基の存在下、０℃〜溶媒の沸点で反応させることにより、式（１）で表される化合物を製造することができる。
上記反応において用いる塩基としては、例えば、以下に示すものが挙げられる。なお、以後、「塩基」として特に他の記述がない場合も同様に以下に示すものが挙げられる。即ち、例えば、無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなど）またはその水溶液、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジンなど）、アルカリ金属水素化物（例えば，水素化カリウムや水素化ナトリウムなど）が挙げられる。なお、これらの塩基を用いる際には、例えば、よう化ｎ−テトラブチルアンモニウム、よう化ナトリウム、よう化カリウムに代表されるよう化物塩、または４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等の触媒を添加することができる。さらに、アルカリ性水溶液を用いる場合には相間移動触媒（例えば、硫酸水素ｎ−テトラブチルアンモニウム、臭化ｎ−テトラブチルアンモニウムなど）を併用することができる。
合成法（Ｂ）
式（１）におけるＹ２が式：−ＣＯ−Ｙ２ａ−で表される化合物（１ａ）（Ｙ２ａはＹ２のうち、この場合の−ＣＯ−のように特定の基で明示された部分以外の部分を表す）は、例えば、以下に示す合成法により製造することができる。
［式中Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２ａ、Ａ、Ｑ、およびＭは前記と同じ意味を表わす。］
式（２）で表わされる化合物を縮合剤の存在下、不活性溶媒中、室温または加熱条件下にて、式（３ａ）で表されるカルボン酸と反応させることにより、式（１ａ）で表される化合物を製造することができる。あるいは、式（２）で表わされる化合物と式（３ａ）で表されるカルボン酸の酸ハロゲン化物または酸無水物を、塩基の存在下、不活性溶媒中、０℃〜溶媒の沸点で反応させることによっても実施することができる。
上記反応において用いる縮合剤としては、例えば、以下に示すものが挙げられる。なお、以後、「縮合剤」として特に他の記述がない場合も同様に以下に示すものが挙げられる。即ち、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＷＳＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン化物塩（ＢＯＰ）、ジフェニルホスホニルジアミド（ＤＰＰＡ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９６２，３５１）などが挙げられ、必要に応じて、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）などの添加剤を加えることができる。
溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒、ピリジンなどの塩基性溶媒、またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基、およびトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基が挙げられる。酸ハロゲン化物としては酸クロリドまたは酸ブロミドが挙げられ、酸無水物としてはクロロギ酸アルキル等との反応で得られる混合酸無水物も用いることができる。
合成法（Ｃ）
式（１）におけるＹ２が式：−ＣＯ−ＮＨ−Ｙ２ａ−で表される化合物（１ｂ）（Ｙ２ａはＹ２のうち、この場合の−ＣＯ−ＮＨ−のように特定の基で明示された部分以外の部分を表す）は、例えば、以下に示す合成法により製造することができる。
［式中Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２ａ、Ａ、Ｑ、およびＭは前記と同じ意味を表し、Ａｒはフェニル基またはｐ−ニトロフェニルなどのニトロフェニル基を表す。］
式（２）で表される化合物と式（３ｂ）または（３ｂ’）で表される化合物を、反応に不活性な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなど）中、塩基の存在下または非存在下、０℃〜溶媒の沸点で反応させることにより、式（１ｂ）で表される化合物を製造することができる。
合成法（Ｄ）
式（１）におけるＹ２が式：−ＳＯ２−ＮＨ−Ｙ２ａ−で表される化合物（１ｃ）（Ｙ２ａはＹ２のうち、この場合の−ＳＯ２−ＮＨ−のように特定の基で明示された部分以外の部分を表す）は、例えば、以下に示す合成法（Ｄ１）または（Ｄ２）により製造することができる。
合成法（Ｄ１）
［式中Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２ａ、Ａ、Ｑ、Ｌ、およびＭは前記と同じ意味を表し、Ｂはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等の保護基を表す。］
式（２）で表される化合物から、文献（例えば、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，９，３１０３．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９３，１，６５．またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９５，１４，８．）記載の方法に準じて、式（１ｃ）で表される化合物を製造することができる。即ち、例えば、反応に不活性な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなど）中、式（２）で表される化合物と式（４）で表される化合物を、塩基の存在下または非存在下、０℃〜室温で反応させることにより、式（５）で表される化合物を製造することができる。さらに、得られる式（５）で表される化合物と式（３ｃ）で表される化合物で表わされる化合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、０℃〜溶媒の沸点で反応させることにより、式（１ｃ）で表される化合物を製造することができる。あるいは、式（５）で表される化合物を、例えばアゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの存在下、不活性溶媒中、室温または加熱条件下にて、式（３ｃ’）で表されるアルコールと反応させることにより、式（１ｃ）で表される化合物を製造することができる。
合成法（Ｄ２）
［式中Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２ａ、Ａ、Ｑ、およびＭは前記と同じ意味を表し、Ａｒはフェニル基またはｐ−ニトロフェニルなどのニトロフェニル基を表す。］
式（６）で表されるアミン誘導体から、文献（例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，２００２，４，４８５．）記載の方法に準じて、式（１ｄ）で表される化合物を製造することができる。即ち、例えば、反応に不活性な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなど）中、式（６）で表されるアミン誘導体と式（７）で表される化合物を塩基の存在下または非存在下、−７８℃〜室温で反応させることにより、式（８）で表される化合物を製造することができる。さらに、得られる式（８）で表される化合物と式（２）で表される化合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、０℃〜溶媒の沸点で反応させることにより、式（１ｄ）で表される化合物を製造することができる。
合成法（Ｅ）
上記合成法（Ａ）〜（Ｄ）において用いる式（２）で表される化合物は、公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成でき、例えば、以下に示す方法により合成することができる。
［式中Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ａ、およびＬは前記と同じ意味を表わす。］
式（９）で表されるアゾール誘導体から、文献（例えば、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６，１４６９．）記載の方法に準じて、式（２）で表される化合物を製造することができる。即ち、例えば、反応に不活性な溶媒（例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、式（９）で表されるアゾール誘導体とトリフルオロ酢酸無水物を、塩基の存在下または非存在下、０℃〜室温で反応させることにより、式（１０）で表される化合物を製造することができる。続いて得られる式（１０）で表される化合物と式：Ｌ−Ｙ１−Ａで表わされる化合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、０℃〜溶媒の沸点で反応させることにより、式（１１）で表される化合物を製造することができる。さらに、例えば、アルコール性溶媒（例えば、メタノール、またはエタノールなど）中、水酸化物塩（例えば、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムなど）を用いたアルカリ加水分解を行うことにより、式（２）で表される化合物を製造することができる。
また、式（１）で表される化合物は、上記式（９）で表される化合物から上記式（２）で表される化合物を経由しないで製造することもできる。例えば、次の合成法（Ｆ）および（Ｇ）の方法が挙げられる。
合成法（Ｆ）
［式中Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２、Ａ、Ｑ、Ｌ、およびＭは前記と同じ意味を表し、Ｌ１は前記のＬと同じ意味を表す。］
式（９）で表されるアゾール誘導体と式（３）で表される化合物を、反応に不活性な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなど）中、塩基の存在下、０℃〜溶媒の沸点で反応させることにより、式（１２）で表される化合物を製造することができる。さらに、得られる式（１２）で表される化合物と式：Ｌ１−Ｙ１−Ａで表わされる化合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、０℃〜溶媒の沸点で反応させることにより、式（１）で表される化合物を製造することができる。
合成法（Ｇ）
式（１）におけるＹ２が式：−ＣＯ−Ｙ２ａ−で表される化合物（１ａ）（Ｙ２ａはＹ２のうち、この場合の−ＣＯ−のように特定の基で明示された部分以外の部分を表す）は、例えば、以下に示す合成法によっても製造することができる。
［式中Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２ａ、Ａ、Ｑ、Ｌ、およびＭは前記と同じ意味を表す。］
式（９）で表わされるアゾール誘導体を縮合剤の存在下、不活性溶媒中、室温または加熱条件下にて、式（３ａ）で表されるカルボン酸と反応させることにより、式（１２ａ）で表される化合物を製造することができる。あるいは、式（９）で表わされるアゾール誘導体と式（３ａ）で表されるカルボン酸の酸ハロゲン化物または酸無水物を、塩基の存在下、不活性溶媒中、０℃〜溶媒の沸点で反応させることによって実施することができる。さらに、得られる式（１２ａ）で表される化合物と式：Ｌ−Ｙ１−Ａで表わされる化合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、０℃〜溶媒の沸点で反応させることにより、式（１ａ）で表される化合物を製造することができる。
上記合成法に用いる原料化合物は、側鎖の結合した化合物を反応させてチアゾール環またはオキサゾール環を作ることにより、製造することもできる。例えば次の方法が挙げられる。
合成法（Ｈ）
式（９）で表されるアゾール誘導体におけるＸが式：−Ｓ−で表されるチアゾール誘導体（９Ａ）は、公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成でき、例えば、以下に示す方法により合成することができる。
［式中Ｒ１、Ｒ２、およびＬは前記と同じ意味を表し、Ｂは水素原子またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルやトリフェニルメチル等の保護基を表す。］
式（１５）で表される化合物は、以下に示す工程（Ｈ１）、または（Ｈ２）により製造することができる。
工程（Ｈ１）：
式（１３）で表される化合物から、文献（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，３０，４９４．またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２０００，４１，９７４１．）記載の方法に準じて合成することができる。即ち、反応に不活性な溶媒（例えば、酢酸、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリルなど）中、式（１３）で表される化合物に、臭素やよう素などのハロゲン化剤を０℃〜溶媒の沸点で反応させることにより、式（１５）で表される化合物を製造することができる。
工程（Ｈ２）：
式（１４）で表される化合物と塩化メタンスルホニル等のスルホニル化剤を、反応に不活性な溶媒（例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリルなど）中、塩基の存在下または非存在下、０℃〜溶媒の沸点で反応させることにより、式（１５）で表される化合物を製造することができる。
式（９Ａ）で表される化合物は、文献（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，３０，４９４．またはＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００２，３２，１６７１．）記載の方法に準じて、式（１５）で表される化合物から合成することができる。即ち、反応に不活性な溶媒（例えば、酢酸、クロロホルム、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなど）中、式（１５）で表される化合物と式（１６）で表されるチオウレア誘導体を、０℃〜溶媒の沸点で反応させ、必要な場合はＢの除去を経て、式（９Ａ）で表されるチアゾール誘導体を製造することができる。
工程（Ｈ１）に使用するハロゲン化剤としては、例えば、臭素、よう素、ピリジニウムブロミドパーブロミド、５，５−ジブロモバルビツール酸が挙げられる。
合成法（Ｊ）
また、上記合成法に於ける原料、合成中間体、または本発明の化合物である式（２）、（１２）、（１）で表される化合物において、Ｘが式：−Ｓ−で表される化合物（２Ａ）、（１２Ａ）、（１Ａ）は、それぞれ公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成でき、例えば、以下に示す方法（Ｊ１）、（Ｊ２）または（Ｊ３）により合成することができる。
合成法（Ｊ１）
［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ａ、Ｌ、およびＢは前記と同じ意味を表し、Ｌ１は前記のＬと同じ意味を表す。］
式（１８）で表される化合物は、以下に示す工程（Ｊ１１）、または（Ｊ１２）により製造することができる。
工程（Ｊ１１）：
式（１７）で表されるイソチオシアナート誘導体と式：ＮＨ２−Ｙ１−Ａで表わされる化合物を、反応に不活性な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなど）中、塩基の存在下または非存在下、０℃〜溶媒の沸点で反応させることにより、式（１８）で表されるチオウレア誘導体を製造することができる。
工程（Ｊ１２）：
式：Ｌ１−Ｙ１−Ａで表わされる化合物とチオシアン酸塩（例えば、チオシアン化カリウム、チオシアン化ナトリウム、またはチオシアン化アンモニウムなど）を、反応に不活性な溶媒（例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、または酢酸など）中、塩基の存在下または非存在下、０℃〜溶媒の沸点で反応させることにより、式（１９）で表されるイソチオシアナート誘導体を製造することができる。さらに、得られた式（１９）で表されるイソチオシアナート誘導体と式：Ｂ−ＮＨ２で表わされる化合物を、反応に不活性な溶媒（例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、またはジクロロメタンなど）中、塩基の存在下または非存在下、０℃〜溶媒の沸点で反応させることにより、式（１８）で表されるチオウレア誘導体を製造することができる。
さらに、得られる式（１８）で表される化合物と式（１５）で表される化合物を、文献（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，３０，４９４．またはＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００２，３２，１６７１．）記載の方法に準じて、前述の式（９Ａ）で表される化合物の合成法と同様の条件下で反応させた後、式中のＢで表される基が保護基の場合、脱保護反応を行うことにより、式（２Ａ）で表される化合物を製造することができる。
合成法（Ｊ２）
［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｙ２、Ｌ、Ｑ、ＭおよびＢは前記と同じ意味を表わす。］
式（２１）で表される化合物は、以下に示す工程（Ｊ２１）、（Ｊ２２）または（Ｊ２３）により製造することができる。
工程（Ｊ２１）：
式（６）で表されるアミン誘導体とチオホスゲンを、反応に不活性な溶媒（例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなど）中、塩基の存在下または非存在下、０℃〜溶媒の沸点で反応させることにより、式（２０）で表されるイソチオシアナート誘導体を製造することができる。さらに、得られた式（２０）で表される化合物とアンモニアを、反応に不活性な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、またはエタノールなど）中、塩基の存在下または非存在下、０℃〜溶媒の沸点で反応させることにより、式（２１）で表されるチオウレア誘導体を製造することができる。
工程（Ｊ２２）：
式（３）で表される化合物とチオシアン酸塩（例えば、チオシアン化カリウム、チオシアン化ナトリウム、またはチオシアン化アンモニウムなど）を、前述の合成法（Ｊ１）の工程（Ｊ１２）と同様に反応させることにより、式（２０）で表されるイソチオシアナート誘導体を製造することができる。さらに、得られた式（２０）で表されるイソチオシアナート誘導体とアンモニアを、前述の工程（Ｊ２１）と同様に反応させることにより、式（２１）で表されるチオウレア誘導体を製造することができる。
工程（Ｊ２３）：
式（６）で表される化合物と式（１７）で表される化合物を、前述の合成法（Ｊ１）の工程（Ｊ１１）と同様に反応させた後、式中のＢで表される基が保護基の場合脱保護反応を行うことにより、式（２１）で表される化合物を製造することができる。
さらに、得られる式（２１）で表される化合物と式（１５）で表される化合物を、前述の合成法（Ｊ１）と同様に反応させることにより、式（１２Ａ）で表される化合物を製造することができる。
合成法（Ｊ３）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｌ、Ｑ、Ａ、およびＭは前記と同じ意味を表わす。］
式（２２）で表される化合物は、以下に示す工程（Ｊ３１）または（Ｊ３２）により製造することができる。
工程（Ｊ３１）：
式（２０）で表される化合物と式：ＮＨ２−Ｙ１−Ａで表わされる化合物を、前述の合成法（Ｊ１）の工程（Ｊ１２）と同様に反応させることにより、式（２２）で表されるチオウレア誘導体を製造することができる。
工程（Ｊ３２）：
式（１９）で表される化合物と式（７）で表される化合物を、前述の合成法（Ｊ２）の工程（Ｊ２１）、あるいは合成法（Ｊ１）の工程（Ｊ１２）と同様に反応させることにより、式（２２）で表されるチオウレア誘導体を製造することができる。
さらに、得られた式（２２）で表される化合物と式（１５）で表される化合物を、前述の合成法（Ｊ１）または（Ｊ２）と同様に反応させることにより、式（１Ａ）で表される化合物を製造することができる。
合成法（Ｋ）
また、上記合成法（Ｅ）〜（Ｇ）における原料化合物である式（９）で表されるアゾール誘導体のうち、Ｘが式：−Ｏ−で表されるオキサゾール誘導体（９Ｂ）は、公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成できる。例えば、以下に示す方法（Ｋ１）または（Ｋ２）により合成することができる。
合成法（Ｋ１）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＬは前記と同じ意味を表し、Ｅは−ＮＨ２基、−ＮＨＰｈ基、またはエトキシ基などのアルコキシ基を表す。］
式（２５）で表される化合物は、以下に示す工程（Ｋ１１）、または（Ｋ１２）により製造することができる。
工程（Ｋ１１）：
式（２３）で表される化合物から、前述の式（９Ａ）で表される化合物の合成法（合成法（Ｈ）の工程（Ｈ１））に準じて合成することができる。即ち、反応に不活性な溶媒、式（２３）で表される化合物に、臭素やよう素などのハロゲン化剤を０℃〜溶媒の沸点で反応させることにより、式（２５）で表される化合物を製造することができる。
工程（Ｋ１２）：
式（２４）で表される化合物から、前述の式（９Ａ）で表される化合物の合成法（合成法（Ｈ）の工程（Ｈ２））に準じて合成することができる。即ち、式（２４）で表される化合物と塩化メタンスルホニル等のスルホニル化剤を、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下または非存在下、０℃〜溶媒の沸点で反応させることにより、式（２５）で表される化合物を製造することができる。
さらに、式（９Ｂ）で表される２−アミノオキサゾール誘導体は、文献（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９６６，９９，２１１０．）記載の方法に準じて、式（２５）で表される化合物を用いて合成することができる。即ち、アルコール性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノールなど）と水の混合溶媒中、式（２５）で表される化合物と式（２６）で表される化合物を、酢酸ナトリウムの存在下、室温〜溶媒の沸点で反応させることにより、式（９Ｂ）で表される化合物を製造することができる。
合成法（Ｋ２）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＬは前記と同じ意味を表し、Ｘ１は、酸素原子または硫黄原子を表す。また、Ｂ１はトリフェニルメチル等の保護基を表す。］
式（９Ｂ）で表される化合物は、文献（例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９３，５４．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９９，５５，１４７０１．、またはＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４，５４．）記載の方法に準じて、式（２７）で表される化合物を経て合成することができる。即ち、反応に不活性な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフランなど）中、式（２５）で表される化合物に、アジ化物塩（例えば、アジ化ナトリウムなど）を０℃〜溶媒の沸点で反応させることにより、式（２７）で表されるα−アジ化カルボニル誘導体を製造することができる。さらに、得られた式（２７）で表される化合物と式（２８）で表されるイソシアナートあるいはイソチオシアナート誘導体を、反応に不活性な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなど）中、例えば、トリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンの存在下、０℃〜溶媒の沸点で反応させ、保護基Ｂ１の除去を行うことにより、式（９Ｂ）で表される化合物を製造することができる。
合成法（Ｌ２）
前記合成法の合成中間体である式（１２）で表される化合物において、Ｘが式：−Ｏ−で表されるオキサゾール誘導体（１２Ｂ）は、公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成でき、例えば、以下に示す方法により合成することができる。
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ２、Ｑ、およびＭは前記と同じ意味を表わす。］
式（２７）で表される化合物と式（２９）で表される化合物を、前述の合成法（Ｋ２）と同様に反応させることにより、式（１２Ｂ）で表されるオキサゾール誘導体を製造することができる。
なお、以上説明した反応において、特定の保護基を例示した場合に限らず、各出発化合物がカルボキシル基や水酸基、アミノ基のような、反応に活性な基を有する場合には、これらの基を予め適当な保護基で保護しておき、本反応を実施した後に保護基を除去することにより、目的化合物を製造することができる。保護、脱保護の方法としては各々の保護基に応じ、文献（例えば、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９））記載の方法により行うことができる。
具体的には例えば、式（１）、（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、および（１ｄ）で表される化合物のＭで表される置換基が保護基により保護されている場合、その除去としては、例えば、水酸化ナトリウム等のアルカリ水溶液、または塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸を用いた方法が挙げられる。
また、上記式中のＢおよびＢ１で表される保護基の除去としては、例えば、塩酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用いた方法が挙げられる。
【実施例】
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例および実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
ＬＣ／ＭＳ条件は以下のとおりであり、分析はすべてこの方法を用いて行った。
カラム：オクタデシル基化学結合型シリカ（ＯＤＳ）（商品名 ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ ＯＤＳ−Ａ（株式会社ワイエムシィ））長さ５０ｍｍ×内径４．６ｍｍ、粒径５μｍ、細孔１２０オングストローム
流速：３．５ｍｌ／分
移動相：
移動相Ａ（０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液）
移動相Ｂ（０．０３５％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）
各時間における移動相ＡとＢの配分は以下のとおりである。
経過時間（分）：移動相Ａ／移動相Ｂ
０ →０．５：９０／１０
０．５→４．２：９０／１０→１／９９
４．２→４．４： １／９９
４．４→４．８： １／９９→９９／１
４．８→６．３：９９／ １
６．３→６．４：９９／１→１００／ ０
参考例１
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドの合成
２−アミノ−５−メチルチアゾール（５．００ｇ，４３．８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１５０ｍｌ）に、０℃にてトリフルオロ酢酸無水物（６．１８ｍｌ，４３．８ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間攪拌した。反応後、飽和食塩水を加え、クロロホルムにて抽出した。この有機層を２Ｍ塩酸水、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた固体をヘキサン−ジエチルエーテル混合溶液で洗浄することにより、表題化合物（５．９０ｇ，６９．１％）を得た。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ，１Ｈ），２．３１（ｂｒ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：２１１．０，３．０７分
参考例２
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アセトアミドの合成
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（３．００ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）と１−（クロロメチル）−ナフタレン（２．８６ｇ，１６．１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（４．２４ｇ，３０．８ｍｍｏｌ）と触媒量のよう化カリウムを加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。この有機層を水、飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた固体をヘキサン−ジエチルエーテル混合溶液にて洗浄することにより、表題化合物（４．２７ｇ，７９．２％）を得た。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．２０−８．３０（ｍ，１Ｈ），７．９０−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．４５（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：４３９．０，４．１３分
参考例３
５−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イミンの合成
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アセトアミド（２．７６ｇ，７．８９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、これに室温にて２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた後、１時間還流した。反応後、これに飽和食塩水を加え、クロロホルムにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、表題化合物（１．７５ｇ，８７．３％）を得た。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０４−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．６０（ｍ，４Ｈ），５．８４−５．８７（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），１．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：２５５．２，３．２６分
【実施例１】
（ａ）メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの合成
５−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イミン（２００ｍｇ，０．７８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６ｍｌ）に、０℃にて２−（クロロスルホニル）安息香酸メチル（２０３ｍｇ，０．８６５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍｌ，１．５７ｍｍｏｌ）と触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加え、室温にて１時間攪拌した。反応後、０℃まで冷却し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。この有機層を２Ｍ塩酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／３で溶出）で精製することにより、表題化合物（２１８ｍｇ，６１．２％）を得た。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１０−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．９２（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．６２（ｍ，６Ｈ），７．２６−７．７．３４（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｂｒ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｂｒ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：４５３．０，４．３９分
（ｂ） ２−（｛［（２Ｚ）−５−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）安息香酸の合成
メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアート（１８０ｍｇ，０．３３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）に溶解させ、これに室温にて２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加えた後、１時間還流した。反応後、これを０℃に冷却し、２Ｍ塩酸水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて溶液のｐＨを５前後とし、酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、表題化合物（１４１ｍｇ，８０．８％）を得た。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．７０−８．００（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．７０（ｍ，５Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．５５（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：４３９．０，４．１３分
【実施例２】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝カルボニル）ベンゾアートの合成
５−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イミン（１３９ｍｇ，０．５４６ｍｍｏｌ）と２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）安息香酸（１３３ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）溶液中に、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・一塩酸塩（１２６ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（８８．９ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍｌ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、３０℃にて１時間攪拌した。次に、反応液を水に注ぎ、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８／２で溶出）で精製し、得られた固体をジエチルエーテル／ヘキサンにて洗浄することにより、表題化合物（１４３ｍｇ、５７．１％）を得た。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．２２（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．５８（ｍ，６Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．８８（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：４５９．４，４．２５分
（ｂ） ２−（｛［（２Ｚ）−５−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝カルボニル）安息香酸の合成
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝カルボニル）ベンゾアート（１３１ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍｌ）溶液に４Ｍ塩酸／１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ，８．００ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて２時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧留去して得られた残渣にジエチルエーテルを加え、生じた固体を濾取することにより、表題化合物（７５．５ｍｇ，６５．６％）を得た。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．１５−８．２５（ｍ，１Ｈ），７．８５−８．０５（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．６０（ｍ，６Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１０（ｂｒ，１Ｈ），２．２１（ｂｒｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：４０３．４，４．０５分
【実施例３】
（ａ）メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝メチル）ベンゾアートの合成
参考例２の方法に準じて、５−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イミンと２−（ブロモメチル）安息香酸メチルとの反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：４０３．１，３．７６分
（ｂ） ２−（｛［（２Ｚ）−５−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝メチル）安息香酸の合成
実施例１（ｂ）の方法に準じて、メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝メチル）ベンゾアートの加水分解反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：３８９．４，３．４９分
参考例４
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドの合成
参考例１の方法に準じて、２−アミノ−５−メチルチアゾールとトリフルオロ酢酸無水物との反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：２１０．７，２．８９分
参考例５
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｚ）−４−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アセトアミドの合成
参考例２の方法に準じて、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドと１−（クロロメチル）−ナフタレンとの反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：３５１．３，４．１５分
参考例６
４−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イミンの合成
参考例３の方法に準じて、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｚ）−４−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アセトアミドの加水分解反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：２５５．２，２．３７分
【実施例４】
（ａ）メチル ２−（｛［（２Ｚ）−４−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの合成
参考例１（ａ）の方法に準じて、４−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イミンと２−（クロロスルホニル）安息香酸メチルとの反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：４５３．０，２．９７分
（ｂ） ２−（｛［（２Ｚ）−４−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）安息香酸の合成
参考例１（ｂ）の方法に準じて、メチル ２−（｛［（２Ｚ）−４−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの加水分解反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．０８−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．９６−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３６−７．６３（ｍ，６Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．０５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：４３９．０，３．８９分
参考例７
Ｎ−（５−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの合成
ブチルアルデヒド（２．４０ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（３０ｍｌ）に、室温にて臭素（１．７１ｍｌ，３３．３ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて２時間攪拌後、この反応溶液にチオウレア（２．７８ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）を加えてさらに２時間還流した。反応後、沈殿物をろ過し、濾液の溶媒を減圧留去した。得られた残渣をクロロホルムに溶解した後、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、２−アミノ−５−エチルチアゾールを含む液状物質を３．１５ｇ得た。さらに、参考例１の方法に準じて、上記の工程で得られた残渣とトリフルオロ酢酸無水物との反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：２２５．２，３．３５分
参考例８
Ｎ−［（２Ｚ）−５−エチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの合成
参考例２の方法に準じて、Ｎ−（５−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドと１−（クロロメチル）−ナフタレンとの反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０５−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５８（ｍ，４Ｈ），６．６１（ｂｒ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），２．５３−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：３６５．３，４．７５分
参考例９
５−エチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イミンの合成
参考例３の方法に準じて、Ｎ−［（２Ｚ）−５−エチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの加水分解反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０５−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．６０（ｍ，４Ｈ），５．８８（ｂｒ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝１．１，７．３Ｈｚ），１．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：２６９．２，３．０５分
【実施例５】
（ａ）メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−エチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの合成
実施例１（ａ）の方法に準じて、５−エチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イミンと２−（クロロスルホニル）安息香酸メチルとの反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１１−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．９２（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．６０（ｍ，７Ｈ），６．２６（ｂｒ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：４６７．３，４．３７分
（ｂ） ２−（｛［（２Ｚ）−５−エチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）安息香酸の合成
実施例１（ｂ）の方法に準じて、メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−エチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの加水分解反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：４５３．０，４．０４分
【実施例６】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−エチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝カルボニル）ベンゾアートの合成
実施例２（ａ）の方法に準じて、５−エチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イミンと２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）安息香酸との縮合反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０５−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９４−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．５５（ｍ，６Ｈ），６．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．７３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：４７３．１，４．９８分
（ｂ） ２−（｛［（２Ｚ）−５−エチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝カルボニル）安息香酸の合成
実施例２（ｂ）の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−エチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝カルボニル）ベンゾアートのｔｅｒｔ−ブチル基を除去し、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．０３（ｂｒ，１Ｈ），７．８０−７．９５（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．６７（ｍ，７Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
参考例１０
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−イソプロピル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アセトアミドの合成
参考例７および８の方法に準じて表題化合物を合成した。即ち、参考例７の方法に準じて、イソバレルアルデヒドと臭素およびチオウレアとの反応を行ない、４−イソプロピル−２−トリフルオロアセチルアミノチアゾールを合成した。さらに参考例８の方法に準じて、上記化合物と１−（クロロメチル）−ナフタレンとの反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１１−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５８（ｍ，４Ｈ），６．６１（ｂｒ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：３７９．０，４．９１分
参考例１１
５−イソプロピル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イミンの合成
参考例３の方法に準じて、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−イソプロピル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アセトアミドの加水分解反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：２８３．２，１．６６分
【実施例７】
（ａ）メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−イソプロピル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの合成
実施例１（ａ）の方法に準じて、５−イソプロピル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イミンと２−（クロロスルホニル）安息香酸メチルとの反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１１−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．９３（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．６０（ｍ，７Ｈ），６．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），５．５１（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．８２（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
（ｂ） ２−（｛［（２Ｚ）−５−イソプロピル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）安息香酸の合成
実施例１（ｂ）の方法に準じて、メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−イソプロピル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの加水分解反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１７−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．９６−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．６１−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．５５（ｍ，４Ｈ），６．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），５．４６（ｓ，２Ｈ），２．６９−２．８０（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：４６７．３，４．１７分
参考例１２
２−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの合成
４−アミノ−１−ブタノール（２．００ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に無水フタル酸（３．３０ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）を加え、３時間還流した。反応後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。この有機層を２Ｍ塩酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／６で溶出）で精製することにより、表題化合物（２．００ｇ，４０．７％）を得た。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．８０−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７６（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．７８（ｍ，４Ｈ），１．５７−１．８４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：２２０．２，２．５９分
参考例１３
４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタナールの合成
塩化オキザリル（１．５９ｍｌ，１８．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）に、−７８℃にてジメチルスルホキシド（２．５９ｍｌ，３６．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）を滴下し、続いて、２−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２．００ｇ，９．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）を滴下した。２０分間攪拌後、トリエチルアミン（５．１ｍｌ，３６．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）を加え、反応温度を０℃まで上昇させ、さらに３０分間攪拌した。反応後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。この有機層を水、飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、表題化合物（１．９４ｇ，９７．９％）を得た。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）９．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）７．８０−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．７６（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０２（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ）．
参考例１４
２−ブロモ−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタナールの合成
４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタナール（８７３ｍｇ，４．０２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍｌ）に、５，５−ジブロモバルビツール酸（６８９ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）を加えた後、２時間還流した。反応後、これに水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１で溶出）で精製することにより、表題化合物（１．１６ｇ、９７．％）を得た。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）９．４８（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．７７（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．９５（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．３０（ｍ，１Ｈ）．
参考例１５
２−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの合成
２−ブロモ−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタナール（２．００ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（３０ｍｌ）に、チオウレア（６１７ｍｇ，８．１０ｍｍｏｌ）を加えた後、１時間還流した。反応後、溶媒を減圧留去し、これにクロロホルムと炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、さらにクロロホルムにて抽出作業を行った。この有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、表題化合物（黄色固体、１．３８ｇ，７４．７％）を得た。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．８０−８．００（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．７６（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｂｒ，２Ｈ），３．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：２７４．３，２．５３分
参考例１６
ｔｅｒｔ−ブチル ［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）エチル］カルバメートの合成
２−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７４８ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）のエタノール（３５ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）の混合溶液に、ヒドラジン一水和物（０．３４ｍｌ，６．８４ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃にて２時間攪拌した。続いてヒドラジン一水和物（０．１５ｍｌ，３．０３ｍｍｏｌ）を加え、さらに１２０℃にて２時間攪拌すると白色の沈殿が生成した。反応後、０℃まで冷却し、沈殿物を濾取し、濾過液の溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）、テトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）と水（５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、これに室温にて炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８９．５ｍｇ，０．４１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を滴下し、６０℃にて２時間攪拌した。反応後、テトラヒドロフランを減圧留去し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１で溶出）で精製することにより、表題化合物（６１３ｍｇ，二工程９２．１％）を得た。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６．７６（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｂｒ，２Ｈ），４．８１（ｂｒ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，６．５Ｈｚ），２．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：２４４．３，２．７８分
参考例１７
ｔｅｒｔ−ブチル （２−｛２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝エチル）カルバメートの合成
参考例１の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル ［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）エチル］カルバメートとトリフルオロ酢酸無水物との反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．８４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３，６．３Ｈｚ），２．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：３４０．１，３．１２分
参考例１８
ｔｅｒｔ−ブチル （２−｛（２Ｚ）−３−（１−ナフチルメチル）−２−［（トリフルオロアセチル）イミノ］−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル｝エチル）カルバメートの合成
参考例２の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル （２−｛２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝エチル）カルバメートと１−（クロロメチル）−ナフタレンとの反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０５−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，４Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５，６．５Ｈｚ），２．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：４８０．１，４．３０分
参考例１９
ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［２−イミノ−３−（１−ナフチルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］エチル｝カルバメートの合成
参考例３の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル （２−｛（２Ｚ）−３−（１−ナフチルメチル）−２−［（トリフルオロアセチル）イミノ］−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル｝エチル）カルバメートの加水分解反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：３８４．１，３．６４分
【実施例８】
（ａ）メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの合成
実施例１（ａ）の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［２−イミノ−３−（１−ナフチルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］エチル｝カルバメートと２−（クロロスルホニル）安息香酸メチルとの反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８４−８．０１（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．７３（ｍ，５Ｈ），７．２２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．０１−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：５８２．１，４．８５分
（ｂ） ２−（｛［（２Ｚ）−５−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）安息香酸の合成
実施例１（ｂ）の方法に準じて、メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの加水分解反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８０−８．０５（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．６２（ｍ，７Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｂｒ，２Ｈ），２．６１（ｂｒ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：４６７．３，４．１７分
（ｃ）メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−（２−アミノエチル）−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアート トリフルオロ酢酸塩の合成
メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアート（２９５ｍｇ，０．５０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応後、溶媒を減圧留去することにより、表題化合物（２９８ｍｇ，定量的）を得た。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：４８２．１，３．２３分
（ｄ）メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−｛２−［（エトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの合成
メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−（２−アミノエチル）−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアート トリフルオロ酢酸塩（１４８ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４ｍｌ）に、０℃にてクロロギ酸エチル（０．０２８ｍｌ，０．２９１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０１ｍｌ，０．７２９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応後、０℃まで冷却し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。この有機層を２Ｍ塩酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／５で溶出）で精製することにより、表題化合物（５８．９ｍｇ，４３．８％）を得た。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１０−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８８（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．６２（ｍ，７Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｂｒ，１Ｈ），４．０１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：５５４．１，３．５８分
（ｅ） ２−（｛［（２Ｚ）−５−｛２−［（エトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）安息香酸の合成
実施例１（ｂ）の方法に準じて、メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−｛２−［（エトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの加水分解反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：５４０．１，３．８５分
（ｆ）メチル ２−（｛［（２Ｚ）−３−（１−ナフチルメチル）−５−｛２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの合成
実施例２（ａ）の方法に準じて、メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−（２−アミノエチル）−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアート トリフルオロ酢酸塩とテトラヒドロピラン−４−イル−カルボン酸との縮合反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：５９４．４，３．８０分
（ｇ） ２−（｛［（２Ｚ）−３−（１−ナフチルメチル）−５−｛２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）安息香酸の合成
実施例１（ｂ）の方法に準じて、メチル ２−（｛［（２Ｚ）−３−（１−ナフチルメチル）−５−｛２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの加水分解反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８４−８．０３（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．６８（ｍ，７Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２４（ｍ，６Ｈ），２．６５（ｂｒ，２Ｈ），２．１９（ｂｒ，１Ｈ），１．３５−１．５０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：５８０．１，３．０６分
（ｈ）メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−［２−（イソニコチノイルアミノ）エチル］−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの合成
実施例２（ａ）の方法に準じて、メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−（２−アミノエチル）−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアート トリフルオロ酢酸塩と４−ピコリン酸との縮合反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：５８７．２，３．４３分
（ｉ） ２−（｛［（２Ｚ）−５−［２−（イソニコチノイルアミノ）エチル］−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）安息香酸の合成
実施例１（ｂ）の方法に準じて、メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−［２−（イソニコチノイルアミノ）エチル］−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの加水分解反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：５７３．１，３．２２分
参考例２０
２−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの合成
２−（２−ブロモメチル）−１，３−ジオキソラン（９０％，２．００ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）とフタルイミドカリウム塩（２．０５ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を１００℃にて１．５時間攪拌した。反応後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。この有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた固体をヘキサン−ジエチルエーテル混合溶液にて洗浄することにより、表題化合物（２．０６ｇ，７５．７％）を得た。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．８０−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７５（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．７８−４．００（ｍ，６Ｈ），２．０８（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．４，６．９Ｈｚ）．
参考例２１
３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパナールの合成
２−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７２８ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）と酢酸（４ｍｌ）の混合溶媒に溶解させ、これに室温にて２Ｍ塩酸水（５ｍｌ）を加えた後、５０℃にて２時間攪拌した。反応後、これを酢酸エチルにて抽出し、この有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた固体をヘキサン−ジエチルエーテル混合溶媒にて洗浄することにより、表題化合物（５４６ｍｇ，９１．４％）を得た。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）９．６５（ｂｒ，１Ｈ），７．８０−７．８８（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．７９（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１．５，６．９Ｈｚ）．
参考例２２
２−［（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの合成
３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパナール（８６６ｍｇ，４．３６ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（３０ｍｌ）に、室温にて臭素（０．２２ｍｌ，４．２９ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて２時間攪拌後、反応溶液が褐色から無色に変化した。この反応溶液にチオウレア（３７３ｍｇ，４．９０ｍｍｏｌ）を加えて２時間還流した。反応後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をメタノール−ジエチルエーテルにて洗浄することにより、乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、表題化合物（６１６ｍｇ，５５．８％）を得た。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：２６０．０，３．７６分
参考例２３
ｔｅｒｔ−ブチル ［（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］カルバメートの合成
参考例１６の方法に準じて、２−［（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンのフタロイル保護基を除去し、得られたアミンをｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基にて保護し、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
参考例２４
ｔｅｒｔ−ブチル （｛２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）カルバメートの合成
参考例１の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル ［（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］カルバメートとトリフルオロ酢酸無水物との反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：３２６．１，３．１７分
参考例２５
ｔｅｒｔ−ブチル （｛（２Ｚ）−３−（１−ナフチルメチル）−２−［（トリフルオロアセチル）イミノ］−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）カルバメートの合成
参考例２の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル （｛２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）カルバメートと１−（クロロメチル）−ナフタレンとの反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０６（ｂｒ，１Ｈ），７．８０−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５８（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｂｒ，１Ｈ），４．１８（ｂｒ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：４６６．１，４．７２分
参考例２６
ｔｅｒｔ−ブチル ｛［２−イミノ−３−（１−ナフチルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝カルバメートの合成
参考例３の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル （｛（２Ｚ）−３−（１−ナフチルメチル）−２−［（トリフルオロアセチル）イミノ］−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）カルバメートの加水分解反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：３７０．１，３．１９分
【実施例９】
（ａ）メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの合成
実施例１（ａ）の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル ｛［２−イミノ−３−（１−ナフチルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝カルバメートと２−（クロロスルホニル）安息香酸メチルとの反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１４−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．６３（ｍ，６Ｈ），７．２３−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０４（ｂｒ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
（ｂ）２−（｛［（２Ｚ）−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）安息香酸の合成
実施例１（ｂ）の方法に準じて、メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの加水分解反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７８−８．０２（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．７０（ｍ，７Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｂｒ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：５５４．１，４．０８分
（ｃ）メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−（アミノメチル）−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの合成
メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアート（８６．０ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をクロロホルムに溶解した。この有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、表題化合物（７２．０ｍｇ，８２．０％）を得た。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：４６８．１，０．７６分
（ｄ）メチル ２−（｛［（２Ｚ）−３−（１−ナフチルメチル）−５−｛［（ピリジン−４−イルメチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの合成
メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−（アミノメチル）−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアート（８６．０ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）と４−ホルミルピリジン（１８．０ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４ｍｌ）溶液を室温にて１時間攪拌後、この溶液中に室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５１．２ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０２ｍｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１で溶出）で精製し、溶媒を減圧留去して得られた残渣（５６．４ｍｇ）をジクロロメタンに溶解した。この溶液にトリフルオロ酢酸無水物（０．０６ｍｌ，０．４２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０ｍｌ，０．７２０ｍｍｏｌ）と触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加え、室温にて１時間攪拌した。反応後、０℃まで冷却し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／５で溶出）で精製することにより、表題化合物（３５．８ｍｇ，３６．２％）を得た。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：６５５．２，２．９８分
（ｅ）２−（｛［（２Ｚ）−３−（１−ナフチルメチル）−５−｛［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）安息香酸の合成
実施例１（ｂ）の方法に準じて、メチル ２−（｛［（２Ｚ）−３−（１−ナフチルメチル）−５−｛［（ピリジン−４−イルメチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの加水分解反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．８５−８．００（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．７０（ｍ，７Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．０７（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．６６（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：５４５．１，２．４５分
参考例２７
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
４−ピペリジンエタノール（５．３０ｇ，４１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８０ｍｌ）に、室温にて炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．９５ｇ，４１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）を滴下し、終夜攪拌した。反応後、溶媒を減圧留去してから酢酸エチルに溶解させ、これを１Ｍ塩酸水、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９８／２で溶出）で精製することにより、表題化合物（９．６７ｇ，定量的）を得た。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）４．１８（ｂｒ，２Ｈ），３．６６−３．７４（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｂｒ，２Ｈ），１．６８（ｂｒ，２Ｈ），１．４５−１．５７（ｍ，２Ｈ）．
参考例２８
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
参考例１３の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの酸化を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）９．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），４．０９（ｂｒ，２Ｈ），２．７４（ｂｒ，２Ｈ），２．３９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８，１．７Ｈｚ），１．９８−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｂｒ，２Ｈ），１．１０−１．２７（ｍ，２Ｈ）．
参考例２９
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
参考例１４および１５の方法に準じて表題化合物を合成した。即ち、参考例１４の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシラートと５，５−ジブロモバルビツール酸との反応を行ない、続いて参考例１５の方法に準じて、得られたα−ブロムアルデヒド体とチオウレアとの反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６．７５（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｂｒ，２Ｈ），４．１４（ｂｒ，２Ｈ），２．７２−２．８８（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｂｒ，２Ｈ），１．４０−１．６０（ｍ，２Ｈ）．
参考例３０
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
参考例１の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートとトリフルオロ酢酸無水物との反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．０５（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｂｒ，２Ｈ），２．７１−３．００（ｍ，３Ｈ），２．００（ｂｒ，２Ｈ），１．５４−１．７１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：３８０．１，３．６７分
参考例３１
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛（２Ｚ）−３−（１−ナフチルメチル）−２−［（トリフルオロアセチル）イミノ］−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
参考例２の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラートと１−（クロロメチル）−ナフタレンとの反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０５−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．６０（ｍ，４Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｂｒ，２Ｈ），２．６９（ｂｒ，３Ｈ），１．８０（ｂｒ，２Ｈ），１．３６−１．５２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：５２０．２，５．４３分
参考例３２
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−イミノ−３−（１−ナフチルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
参考例３の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛（２Ｚ）−３−（１−ナフチルメチル）−２−［（トリフルオロアセチル）イミノ］−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの加水分解反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８３−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．６０（ｍ，４Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｂｒ，２Ｈ），２．６６（ｂｒ，２Ｈ），２．３９（ｂｒ，１Ｈ），１．６８（ｂｒ，２Ｈ），１．２０−１．４６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：４２４．１，３．０３分
【実施例１０】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２Ｚ）−２−（｛［２−（メトキシカルボニル）フェニル］スルホニル｝イミノ）−３−（１−ナフチルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
実施例１（ａ）の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−イミノ−３−（１−ナフチルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートと２−（クロロスルホニル）安息香酸メチルとの反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２６−７．６１（ｍ，８Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｂｒ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．８０（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．４８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：６２２．４，４．１９分
（ｂ）２−（｛［（２Ｚ）−５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）安息香酸の合成
実施例１（ｂ）の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２Ｚ）−２−（｛［２−（メトキシカルボニル）フェニル］スルホニル｝イミノ）−３−（１−ナフチルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの加水分解反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１６−８．２１（ｍ，１Ｈ），７．８０−８．００（ｍ，４Ｈ），７．６３−７．６７（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｂｒ，２Ｈ），２．４５−２．７４（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．４１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：６０８．１，３．８７分
（ｃ）２−（｛［（２Ｚ）−３−（１−ナフチルメチル）−５−ピペリジン−４−イル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）安息香酸 塩酸塩の合成
２−（｛［（２Ｚ）−５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）安息香酸（２８．０ｍｇ，０．０４６１ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍｌ）溶液に４Ｍ塩酸／１，４−ジオキサン（０．５０ｍｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応後、溶媒を減圧留去することにより、表題化合物（２８．８ｍｇ，定量的）を得た。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：５０８．１，２．８７分
参考例３３
ｔｅｒｔ−ブチル （２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）カルバメートの合成
文献既知（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３０，４９４．（１９８７））の４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン（２０３ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、室温にて炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２６２ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）を滴下し、５０℃にて１時間攪拌した。反応後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１で溶出）で精製することにより、表題化合物（９．６７ｇ，定量的）を得た。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：２７０．３，２．９６分
参考例３４
ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝カルバメートの合成
参考例１の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル （２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）カルバメートとトリフルオロ酢酸無水物との反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：３６６．１，３．５３分
参考例３５
ｔｅｒｔ−ブチル ｛（２Ｚ）−３−（１−ナフチルメチル）−２−［（トリフルオロアセチル）イミノ］−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝カルバメートの合成
参考例２の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝カルバメートと１−（クロロメチル）−ナフタレンとの反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：５０６．２，４．２７分
参考例３６
ｔｅｒｔ−ブチル ｛［２−イミノ−３−（１−ナフチルメチル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］カルバメートの合成
参考例３の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル ｛（２Ｚ）−３−（１−ナフチルメチル）−２−［（トリフルオロアセチル）イミノ］−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝カルバメートの加水分解反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：４１０．１，３．６５分
【実施例１１】
（ａ）メチル ２−（｛［（２Ｚ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（１−ナフチルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの合成
実施例１（ａ）の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル ｛［２−イミノ−３−（１−ナフチルメチル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］カルバメートと２−（クロロスルホニル）安息香酸メチルとの反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：６０８．２，４．８４分
（ｂ）２−（｛［（２Ｚ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（１−ナフチルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）安息香酸の合成
実施例１（ｂ）の方法に準じて、メチル ２−（｛［（２Ｚ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（１−ナフチルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの加水分解反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３７−７．６２（ｍ，６Ｈ），７．０５（ｂｒ，１Ｈ），６．７３（ｂｒ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ，１Ｈ），２．３４（ｂｒ，３Ｈ），１．７５（ｂｒ，１Ｈ），１．５８（ｂｒ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：５９４．２，４．５９分
参考例３７
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル ２−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］ベンゾアートの合成
実施例２（ａ）の方法に準じて、２−アミノチアゾールと２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）安息香酸との縮合反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：３０５．４，３．７６分
【実施例１２】
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（｛［（２Ｚ）−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝カルボニル）ベンゾアートの合成
参考例２の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル ２−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］ベンゾアートと１−（クロロメチル）−ナフタレンとの反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：４４５．４，４．７３分
【実施例１３】
２−（｛［（２Ｚ）−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝カルボニル）安息香酸の合成
実施例２（ｂ）の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（｛［（２Ｚ）−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝カルボニル）ベンゾアートのｔｅｒｔ−ブチル基を除去し、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．１５−８．２５（ｍ，１Ｈ），７．８０−８．０２（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．４０−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０７−７．１０（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：３８９．４，４．００分
試験例
キマーゼ阻害作用（イン・ビトロ試験）
〔試験方法〕
ヒト皮膚由来キマーゼ（Ｅｌａｓｔｉｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏ．）５０ｎｇ，蛍光合成基質０．１ｍＭスクシニル−アラニル−プロリル−フェニルアラニン−メチルクマリルアミド（ペプチド研究所）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した被験物質を緩衝液Ａ（５０ｍＭトリス−塩酸（ｐＨ＝８．０），２Ｍ ＮａＣｌ）１００μｌに添加し、３７℃で２時間インキュベートした。その後蛍光プレートリーダー（フルオロスキャン（大日本製薬））を用いて、励起３５５ｎｍ，測定４６０ｎｍで蛍光強度を測定した。被験物質非添加時の蛍光強度を１００％とし、回帰直線から算出した蛍光強度が５０％となる濃度をＩＣ５０値とした。
〔試験結果〕
実施例番号１の化合物のキマーゼ阻害作用ＩＣ５０は、２．１ｎＭであった。
【産業上の利用可能性】
本発明化合物はキマーゼ阻害作用を有し、本作用に基づき、病態が改善されると考えられる疾患、例えば、肥満細胞の活性化やアンジオテンシンＩＩ、エンドセリンなどが介在する高血圧症、心不全、虚血性末梢循環障害、心筋虚血、静脈機能不全、心筋梗塞後の心不全進行、糖尿病性腎症、腎炎、動脈硬化症、高アルドステロン症、強皮症、糸球体硬化症、腎不全、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、記憶欠乏症、うつ病、健忘症および老人性痴呆を含めた知覚機能障害、不安および緊張症状、不快精神状態、緑内障、高眼圧症、ＰＴＣＡ後再狭窄、喘息、鼻炎、ＣＯＰＤ、アトピー性皮膚炎等のアレルギー性疾患などの治療薬として有用である。
【技術分野】
本発明は新規なチアゾールイミン類もしくはオキサゾールイミン類、もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩に関する。
キマーゼ（Ｃｈｙｍａｓｅ）は、肥満細胞分泌顆粒中に見出された生体内酵素の一つであり、キモトリプシン様セリンプロテアーゼのサブファミリーの一つである。キマーゼは、細胞外に放出されると速やかに周囲の細胞外マトリクスに結合し、タイプＩＶコラーゲンやフィブロネクチンの細胞外基質を切断し、ヒスタミン等とともに血管透過性を亢進し、ヒスタミン作用を増強し、血清アルブミンからヒスタミン遊離ペプチドを生成し、また、ＩｇＧを限定分解し、白血球遊走因子を形成し、炎症性サイトカインの一つであるインターロイキン−１βの前駆体を活性化する等の生体内作用を有する。
肥満細胞自体の活性化を引き起こす作用も報告されている一方、キマーゼはまた、アンジオテンシンＩからアンジオテンシンＩＩへの変換に関与することが明らかにされている。アンジオテンシンＩＩの産生にはアンジオテンシン変換酵素（以下、ＡＣＥと略記する）が作用していると考えられていたが、最近になって、ヒト心臓におけるアンジオテンシンＩＩの産生においてＡＣＥが作用しているのはわずか１０〜１５％程度にすぎず、８０％以上はヒト型キマーゼの作用であることが明らかとなってきた。
その他、エンドセリン生成過程、サブスタンスＰ、バソアクティブ・インテスティナル・ポリペプチド（ＶＩＰ）、アポ蛋白Ｂ等の多くの生理活性物質を基質としていることも判明し、更に、コラゲナーゼ等の他の生体内プロテアーゼの活性化にも関与していることが明らかにされている。更には、キマーゼは、ＡｐｏＡ−Ｉをも基質とすることから、コレステロールの逆転相系を阻害する作用を有することも明らかとなっている。キマーゼの分布をみると、心臓の血管の外側に肥満細胞が存在すること、キマーゼ活性が肥満細胞や間質内に細胞外基質と結合して存在することが確認されている。また、心臓の他に、皮膚、肺、肝臓、腎皮質にも多くの分布が認められる。そしてこのような多彩な生理活性を有しているキマーゼは、種々の病態に関与していることが知られており、例えば、心筋梗塞、心不全、ＰＴＣＡ（Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ）後再狭窄、高血圧、アレルギー性疾患、臓器の線維化などに関与していることが知られている。
従って、キマーゼに対する活性阻害剤は、心血管障害治療剤、動脈硬化治療剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤等に有用であると考えられる。より具体的には、キマーゼ阻害作用を有する化合物は、本作用に基づき、病態が改善されると考えられる疾患、例えば、アンジオテンシンＩＩ、エンドセリンなどが介在する高血圧症、心不全、虚血性末梢循環障害、心筋虚血、静脈機能不全、心筋梗塞後の心不全進行、糖尿病性腎症、腎炎、動脈硬化症、高アルドステロン症、強皮症、糸球体硬化症、腎不全、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、記憶欠乏症、うつ病、健忘症および老人性痴呆を含めた知覚機能障害、不安および緊張症状、不快精神状態、緑内障、高眼圧症、ＰＴＣＡ後再狭窄または喘息、鼻炎、ＣＯＰＤ（Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ）、アトピー性皮膚炎等のアレルギー性疾患などの治療薬として有用である。
【背景技術】
キマーゼ阻害作用を有する化合物としては、例えば、ベンズイミダゾール誘導体（国際公開第００／０３９９７号パンフレット参照）、ピリミドン誘導体（国際公開第９９／４１２７７号パンフレット参照）、キナゾリノン誘導体（国際公開第００／１０９８２号パンフレット参照）が挙げられるが、これらの化合物と本発明の化合物とは構造上異なったものである。
また、チアゾールイミン類およびオキサゾールイミン類としては、例えば国際公開第０２／０２５４２号パンフレットおよび国際公開第９２／１５５６４号パンフレットに記載された化合物が知られているが、本発明化合物は式（１）に示されるようにイミノ基の窒素原子上に特定の部分構造をもつ置換基が存在する点で構造上相違している。
【発明の開示】
本発明が解決しようとする課題は、キマーゼ阻害活性を有し、上記疾患の治療剤として有用な化合物を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意検討した結果、一般式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩（以下必要に応じ本発明化合物と略称することがある）が優れたキマーゼ阻害作用を有することを見出した。すなわち、本発明は、次のものに関する。
〔１〕 式（１）：
［式中、Ｘは硫黄原子または酸素原子を表す。
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して式：−Ｙ３−Ｚで表される基を表すか、一緒になって置換もしくは無置換のアルキレン基（該アルキレン基の−ＣＨ２−基は式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基によって、１または複数、同一または異なって置き換えられることができる）を表す。
Ｙ３は単結合、または置換もしくは無置換のアルキレン基（該アルキレン基の−ＣＨ２−基は式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、または置換もしくは無置換のベンゼン環、または置換もしくは無置換のシクロアルカン環によって、１または複数、同一または異なって置き換えられることができる）を表す。
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立して、置換もしくは無置換のアルキレン基（該アルキレン基の−ＣＨ２−基は式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、または置換もしくは無置換のベンゼン環、または置換もしくは無置換のシクロアルカン環によって、１または複数、同一または異なって置き換えられることができる。但し、式（１）の窒素原子に直接結合する末端は式：−Ｎ（Ｒ１１）−で表される基ではない）を表す。
但し、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３中にシクロアルカン環が存在する場合には当該シクロアルカン環内の−ＣＨ２−基は式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基によって、１または複数、同一または異なって置き換えられていてもよく、
またＹ１、Ｙ２、およびＹ３中にアルキレン基が存在する場合、およびＲ１およびＲ２が一緒になってアルキレン基を表す場合の当該アルキレン基の隣り合ういずれか２つの炭素原子は２重結合もしくは３重結合を形成することができる。
Ｚは飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）を表すか、または水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のアシル基、または式：−ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ２６）Ｓ（Ｏ）ｎＲ２４、または−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１で表される基を表す。
Ｍは式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）Ｒ３３、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ３２）Ｒ３３、−Ｎ（Ｒ３４）Ｓ（Ｏ）ｎＲ３５で表される基、テトラゾール−５−イル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基、１，２，４−トリアゾール−５−イル基、イミダゾール−２−イル基、またはイミダゾール−４−イル基を表す。
Ｑは、それが結合する式：−Ｃ＝Ｃ−で表される基と一緒になって、ベンゼン環または５〜６員の芳香族複素環（これらの環は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）を表す。
Ａは飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）を表す。
Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、およびＲ３５は、同一もしくは異なって、また複数ある場合にはそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基を表すが、Ｒ２２とＲ２３、およびＲ３２とＲ３３は、互いに結合してこれらが結合する窒素原子と一緒になって環中に他のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和３〜８員環の環状アミノ基（該環状アミノ基は無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）を表すこともできる。但し、Ｒ２４およびＲ３５は、それと結合する硫黄原子上の酸素原子数ｎが１または２の場合、水素原子ではない。
ｎは、複数ある場合にはそれぞれ独立して０、１、または２を表す。］
で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
〔２〕 Ｘが硫黄原子である、〔１〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
〔３〕 Ｙ２が式：−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２−で表される基である、〔１〕または〔２〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
〔４〕 Ｑが、それが結合する式：−Ｃ＝Ｃ−で表される基と一緒になって、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよいｏ−フェニレンを表す、〔１〕、〔２〕、または〔３〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
〔５〕 Ｍが式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１で表される基である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
〔６〕 Ｙ１が置換もしくは無置換のＣ１−６アルキレン基である、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
〔７〕 Ｒ２が水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、または無置換のＣ１−６アルキル基である、〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
〔８〕 Ａが１−ナフチル基、または２−ナフチル基である、〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
〔９〕 Ｒ１およびＲ２のいずれか一方または両方に於いて、Ｚが飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基であって、これらの基が式：−Ｙ４−Ｚ’で表される基で置換されている、〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
ここでＹ４は単結合、または置換もしくは無置換のアルキレン基（該アルキレン基の−ＣＨ２−基は式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、または置換もしくは無置換のベンゼン環または置換もしくは無置換のシクロアルカン環（該シクロアルカン環内の−ＣＨ２−基は式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基によって、１または複数、同一または異なって置き換えられていてもよい）によって、１または複数、同一または異なって置き換えられることができ、また該アルキレン基の隣り合ういずれか２つの炭素原子は２重結合もしくは３重結合を形成することができる）を表し、
Ｚ’は飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくはハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アラルキル基、アルコキシ基、およびアルキレンジオキシ基から選ばれる基で１または複数、同一または異なって置換されていてもよい）を表し、
Ｒ１１およびｎは、複数ある場合にはそれぞれ独立して、前記と同じ意味を表す。
〔１０〕 Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４が、それぞれ独立して置換もしくは無置換の式：−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２−（ＣＨ２）ｑ−、または−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１２−（ＣＨ２）ｑ−で表される基であり、
ここでｐおよびｑはｐ＋ｑが０〜６となる整数を表し、ｐが２以上である場合には−（ＣＨ２）ｐ−は隣接する炭素原子間で２重結合または３重結合を形成していてもよく、ｑが２以上である場合には−（ＣＨ２）ｑ−は隣接する炭素原子間で２重結合または３重結合を形成していてもよく、
Ｒ１２は置換もしくは無置換のベンゼン環、または置換もしくは無置換のシクロアルカン環を表す、
〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
〔１１〕 〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を含有する医薬。
〔１２〕 〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を含有するキマーゼ阻害剤。
〔１３〕 〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を含有する高血圧症、心不全、虚血性末梢循環障害、心筋虚血、静脈機能不全、心筋梗塞後の心不全進行、糖尿病性腎症、腎炎、動脈硬化症、高アルドステロン症、強皮症、糸球体硬化症、腎不全、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、記憶欠乏症、うつ病、知覚機能障害、不安、緊張症状、不快精神状態、緑内障、高眼圧症、ＰＴＣＡ後再狭窄、喘息、鼻炎、ＣＯＰＤ、またはアレルギー性疾患の治療剤。
本発明における各種の基を以下に説明する。なお、特に指示のない限り、以下の説明は各々の基が他の基の一部である場合にも該当する。
飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、および飽和もしくは不飽和の多環式複素環基は、それぞれ以下に説明するそれぞれの飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環、飽和もしくは不飽和の単環式複素環、および飽和もしくは不飽和の多環式複素環の１個の水素原子が結合手に変わったものを意味する。
飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、ベンゼンなどの３〜８員の炭化水素環が挙げられる。
飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環としては、例えば、インデン、ナフタレン、アズレン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン、アセフェナントリレン、１，２−ジヒドロナフタレン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン、ベンゾシクロオクテン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロ−１Ｈ−インデンなどの炭素原子数１６個以下の多環式炭化水素環が挙げられ、また、アダマンタン、ビシクロ［２，２，２］オクタン、ビシクロ［３，３，３］ウンデカン、ビシクロ［２，２，２］オクタ−２−エン、ビシクロ［３，３，３］ウンデカ−２−エンなどの架橋を有する炭素原子数１２個以下の多環式炭化水素環が挙げられる。
飽和もしくは不飽和の単環式複素環としては、例えば、１〜４個の窒素原子を含有する３〜８員の不飽和の単環式複素環、１〜４個の窒素原子を含有する３〜８員の飽和の単環式複素環、１個の酸素原子を含有する３〜８員の不飽和の単環式複素環、１〜２個の硫黄原子を含有する３〜８員の不飽和の単環式複素環、１〜３個の窒素原子と１〜２個の酸素原子を含有する３〜８員の不飽和の単環式複素環、１〜３個の窒素原子と１〜２個の酸素原子を含有する３〜８員の飽和の単環式複素環、１〜３個の窒素原子と１〜２個の硫黄原子を含有する３〜８員の不飽和の単環式複素環、１〜３個の窒素原子と１〜２個の硫黄原子を含有する３〜８員の飽和の単環式複素環、および１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子を含有する３〜８員の不飽和の単環式複素環が挙げられる。
１〜４個の窒素原子を含有する３〜８員の不飽和の単環式複素環として例えば、ピロール、ピロリン、ピリジン、ジヒドロピリジン、イミダゾール、ピラゾール、イミダゾリン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾールなどが挙げられる。
１〜４個の窒素原子を含有する３〜８員の飽和の単環式複素環として例えば、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペラジンなどが挙げられる。
１個の酸素原子を含有する３〜８員の不飽和の単環式複素環として例えば、フラン、ピランなどが挙げられる。
１〜２個の硫黄原子を含有する３〜８員の不飽和の単環式複素環として例えば、チオフェン、ジヒドロジチイン、ジヒドロジチオンなどが挙げられる。
１〜３個の窒素原子と１〜２個の酸素原子を含有する３〜８員の不飽和の単環式複素環として例えば、オキサゾール、オキサジアゾール、イソキサゾールなどが挙げられる。
１〜３個の窒素原子と１〜２個の酸素原子を含有する３〜８員の飽和の単環式複素環として例えば、モルホリン、オキサゾリジンなどが挙げられる。
１〜３個の窒素原子と１〜２個の硫黄原子を含有する３〜８員の不飽和の単環式複素環として例えば、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾールなどが挙げられる。
１〜３個の窒素原子と１〜２個の硫黄原子を含有する３〜８員の飽和の単環式複素環として例えば、チアゾリジンなどが挙げられる。
１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子を含有する３〜８員の不飽和の単環式複素環として例えば、ジヒドロオキサチインなどが挙げられる。
飽和もしくは不飽和の多環式複素環としては、例えば１〜４個の窒素原子を含有する飽和もしくは不飽和縮合複素環、１〜３個の窒素原子と１〜２個の酸素原子を含有する不飽和縮合複素環、１〜３個の窒素原子と１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環、１〜２個の酸素原子を含有する不飽和縮合複素環、１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環、および１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環が挙げられる。
１〜４個の窒素原子を含有する飽和もしくは不飽和縮合複素環として例えば、インドール、イソインドール、インドリン、キノリン、イソキノリン、キノリジン、インダゾール、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、プリン、プテリジン、フェナジン、カルボリニン、フェナントリジン、アクリジン、インドリン、イソインドリン、１，２−ジヒドロイソキノリン、ベンズイミダゾール、イミダゾピリジン、ベンゾトリアゾール、テトラヒドロイミダゾピリジン、ベンズ［ｂ］アゼピン、ベンズ［ｃｄ］インドール、シクロヘプタ［ｃｄ］インドール、ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン、シクロヘキサ［ｂ］ピリジン、シクロヘプタ［ｂ］ピリジン、ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン、ピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール、ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１］ベンズアゼピン、ピロロ［３，２，１−ｋｌ］［１］ベンズアゾシン、ピロロ［３，２，１−ｋｌ］ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゾシン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、デカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノリン、オクタヒドロインドール、キヌクリジン、１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン、１−アザビシクロ［３，２，１］オクタンなどが挙げられる。
１〜３個の窒素原子と１〜２個の酸素原子を含有する不飽和縮合複素環として例えば、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、フェノキサジン、ピロロ［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン、ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンズオキサジン、ピロロ［３，２，１−ｋｌ］ベンズ［ｅ］［４，１］オキサゾシンなどが挙げられ、好ましくはベンズオキサゾール、ピロロ［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン、ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンズオキサジン、ピロロ［３，２，１−ｋｌ］ベンズ［ｅ］［４，１］オキサゾシンが挙げられる。
１〜３個の窒素原子と１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環として例えば、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、１，４−ベンゾチアジン、フェノチアジンなどが挙げられ、好ましくはベンゾチアゾール、１，４−ベンゾチアジンが挙げられる。
１〜２個の酸素原子を含有する不飽和縮合複素環として例えば、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、クロメン、イソベンゾフラン、キサンテン、イソクロマン、クロマン、ベンズ［ｂ］オキセピンなどが挙げられ、好ましくはベンゾフラン、ベンズ［ｂ］オキセピンなどが挙げられる。
１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環として例えば、１，４−ベンズオキサチイン、フェノキサチインなどが挙げられる。
１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環として例えば、ベンゾチオフェン、ベンゾチイン、ベンゾチオピラン、チオクロマン、チアントレンなどが挙げられ、好ましくはベンゾチオフェン、ベンゾチオピラン、チオクロマンが挙げられる。
Ｑとそれが結合する−Ｃ＝Ｃ−基とが一緒になって形成する、５〜６員の芳香族複素環、即ち式：
で表される部分構造としては、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、および／または０〜１個の硫黄原子を含有する５〜６員の芳香族複素環の、隣接する炭素原子上の水素原子が結合手に変わった基が挙げられる。より具体的には、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾールの隣接する炭素原子上の水素原子が結合手に変わった基が挙げられる。
ベンゼン環または５〜６員の芳香族複素環としてさらに具体的には、次の式で表されるものが挙げられる
アルキル基としては低級アルキル基が挙げられ、低級アルキル基としては例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの直鎖または分枝した炭素原子数６個以下のアルキル基が挙げられる。
シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２−メチルシクロヘキシルなどの３〜８員環シクロアルキル基が挙げられる。
アルケニル基としては低級アルケニル基が挙げられ、低級アルケニル基としては例えば、例えばビニル、アリル、プロペニル、２−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等の直鎖または分枝した炭素原子数６以下のアルケニル基が挙げられる。
アルキニル基としては低級アルキニル基が挙げられ、低級アルキニル基としては例えば、例えばエチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル等の直鎖または分枝した炭素原子数６以下のアルキニル基が挙げられる。
アルコキシ基としては、上記アルキル基の結合手に酸素原子が結合した基が挙げられる。
アルキレンジオキシ基としては、上記アルキレン基の２つの結合手の両方に酸素原子が結合した基が挙げられる。
ハロゲン原子としては、例えばヨウ素、フッ素、塩素、および臭素原子が挙げられる。
アシル基としては、ホルミル基、例えばアセチル、プロパノイルなどの炭素原子数２〜６のアルカノイル基、例えばシクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニルなどの炭素原子数４〜７のシクロアルカンカルボニル基、例えばシクロペンテンカルボニル、シクロヘキセンカルボニルなどの炭素原子数３〜６のシクロアルケンカルボニル基、例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなどの炭素原子数６〜１０のアロイル基、例えば２−ピペリジンカルボニル、３−モルホリンカルボニルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる複素原子１〜２個を含む５又は６員の飽和複素環を有する飽和複素環−カルボニル基、例えばフロイル、テノイル、ニコチノイル、イソニコチノイルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる複素原子１〜２個を含む５又は６員の複素芳香族環を有する複素芳香族アシル基などが挙げられる。
アラルキル基としては、フェニル基または多環式炭化水素環基で置換されたアルキル基が挙げられる。
アルキレン基としては低級アルキレン基が挙げられ、低級アルキレン基としては例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、エチルエチレン等の炭素原子数６以下の直鎖または分枝したアルキレン基が挙げられる。
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４等に於いてアルキレン基の−ＣＨ２−基に置き換えられるベンゼン環としてはｏ−，ｍ−，またはｐ−フェニレンが挙げられ、シクロアルカン環としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなどの３〜８員のシクロアルカン環の２つの水素原子が結合手に変わったものが挙げられる。
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルカノイル基、アラルキル基のアルキル部分、アルキレン基における置換基は、１または複数、同一または異なって置換することができ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、アシル基、フェニル基、ナフチル基、飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環、飽和もしくは不飽和の単環式複素環、および飽和もしくは不飽和の多環式複素環、オキソ基、チオキソ基、および式：−ＯＲ６１、−Ｎ（Ｒ６２）Ｒ６３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６２）Ｒ６３、−Ｎ（Ｒ６６）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６５、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６２）Ｒ６３、−Ｎ（Ｒ６６）Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６４、または−Ｎ（Ｒ６６）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６１で表される基が挙げられる。
ここでｎは前記と同じ意味を表し、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、およびＲ６６は、同一もしくは異なって、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、またはアラルキル基を表すが、Ｒ６４はそれと結合する硫黄原子上の酸素原子数ｎが１または２の場合水素原子ではない。但し、Ｒ６２とＲ６３は、互いに結合してこれらが結合する窒素原子と一緒になって環中に他のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和３〜８員環の環状アミノ基を表すこともできる。
飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環、飽和もしくは不飽和の単環式複素環、および飽和もしくは不飽和の多環式複素環、フェニル基、アロイル基、飽和複素環−カルボニル基、複素芳香族アシル基、置換アラルキル基のアリール部分、およびＱとその結合する式：−Ｃ＝Ｃ−で表される基とが一緒になって表す、ベンゼン環および５〜６員の芳香族複素環の置換基としては、１つまたは複数、同一または異なっていてよく、例えば置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、アルキレンジオキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環、飽和もしくは不飽和の単環式複素環、および飽和もしくは不飽和の多環式複素環、複素環基、アシル基、（当該飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環、飽和もしくは不飽和の単環式複素環、および飽和もしくは不飽和の多環式複素環、およびアシル基は、アルキル基、アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい）または式：−ＯＲ５１、−Ｎ（Ｒ５２）Ｒ５３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５２）Ｒ５３、−Ｎ（Ｒ５６）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５５、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５２）Ｒ５３、−Ｎ（Ｒ５６）Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ５４、または−Ｎ（Ｒ５６）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５１で表される基が挙げられる。ここでｎは前記と同じ意味を表し、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、およびＲ５６は、同一もしくは異なって、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、またはアラルキル基を表すが、Ｒ５４はそれと結合する硫黄原子上の酸素原子数ｎが１または２の場合水素原子ではない。但し、Ｒ５２とＲ５３は、互いに結合してこれらが結合する窒素原子と一緒になって環中に他のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和３〜８員環の環状アミノ基を表すこともできる。
Ｒ２２とＲ２３、Ｒ３２とＲ３３、Ｒ５２とＲ５３、またはＲ６２とＲ６３が互いに結合して、それらが結合する窒素原子と共に形成する、環中に他のヘテロ原子を含んでもよい飽和３〜８員環の環状アミノ基のヘテロ原子としては、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子が挙げられる。そのような飽和３〜８員環の環状アミノ基として具体的には、例えば窒素原子を１〜３個含む３〜８員環基または窒素原子１個および酸素原子１個を含む３〜８員環基が挙げられ、さらに具体的には１−ピロリジニル、１−ピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノ、１−（４−メチル）ピペラジニル等が挙げられる。
飽和３〜８員環の環状アミノ基、シクロアルキル基、シクロアルカン環、シクロアルカンカルボニル基、およびシクロアルケンカルボニル基の置換基としては、アルキル基および上記置換アルキル基の置換基と同様の基が挙げられる。
本発明化合物は、光学的非対称中心を有するものも含まれ、したがって、これらはラセミ体としてまたは、光学活性の出発材料が用いられた場合には光学活性型で得ることができる。必要であれば、得られたラセミ体を、物理的にまたは化学的にそれらの光学対掌体に公知の方法によって分割することができる。好ましくは、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体からジアステレオマーを形成する。ジアステレオマーは、例えば分別結晶などの公知の方法によって分割することができる。
「プロドラッグ」としては、生体内で容易に加水分解され、式（１）で表される化合物を再生するものが挙げられ、例えばカルボキシル基を有する化合物であればそのカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物、アルキルチオカルボニル基となった化合物、またはアルキルアミノカルボニル基となった化合物が挙げられる。
また、例えばアミノ基を有する化合物であれば、そのアミノ基がアルカノイル基で置換されアルカノイルアミノ基となった化合物、アルコキシカルボニル基により置換されアルコキシカルボニルアミノ基となった化合物、アシロキシメチルアミノ基となった化合物、またはヒドロキシルアミンとなった化合物が挙げられる。
また例えば水酸基を有する化合物であれば、その水酸基が前記アシル基により置換されてアシロキシ基となった化合物、リン酸エステルとなった化合物、またはアシロキシメチルオキシ基となった化合物が挙げられる。
また例えばスルホ基を有する化合物であれば、そのスルホ基がアルキル基により置換されスルホン酸エステルとなった化合物が挙げられる。
これらのプロドラッグ化に用いる基のアルキル部分としては前記アルキル基が挙げられ、そのアルキル基は置換（例えば炭素原子数１〜６のアルコキシ基等により）されていてもよい。好ましい例としては、次のものが挙げられる。
（ａ）例えばカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物についての例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル（例えば炭素数１〜６などの低級アルコキシカルボニル）、メトキシメトキシカルボニル、エトキシメトキシカルボニル、２−メトキシエトキシカルボニル、２−メトキシエトキシメトキシカルボニル、ピバロイロキシメトキシカルボニルなどのアルコキシ基により置換されたアルコキシカルボニル（例えば炭素数１〜６などの低級アルコキシカルボニル）が挙げられる。
（ｂ）例えばスルホ基がアルコキシスルホニル基となった化合物についての例としてはメトキシスルホニル、エトキシスルホニルなどのアルコキシスルホニル（例えば炭素数１〜６などの低級アルコキシスルホニル）、メトキシメトキシスルホニル、エトキシメトキシスルホニル、２−メトキシエトキシスルホニル、２−メトキシエトキシメトキシスルホニル、ピバロイロキシメトキシスルホニルなどのアルコキシ基により置換されたアルコキシスルホニル（例えば炭素数１〜６などの低級アルコキシスルホニル）が挙げられる。
式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグは、必要に応じて医薬として許容される塩とすることができる。そのような塩としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ヒドロキシベンゼンスルホン酸、ジヒドロキシベンゼンスルホン酸などのスルホン酸との塩；および、
たとえばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンとの塩等が挙げられる。
また、式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩は、それらの無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。
本発明化合物は、これらを医薬として用いるにあたり経口的または非経口的に投与することができる。すなわち通常用いられる投与形態、例えば粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等の剤型で経口的に投与することができ、あるいは、例えば、その溶液、乳剤、懸濁液の剤型にしたものを注射の型で非経口投与することができる。坐剤の型で直腸投与することもできる。前記の適当な投与剤型は、例えば、許容される通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤、希釈剤に本発明化合物を配合することにより製造することができる。注射剤型で用いる場合には、例えば、許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤を添加することもできる。投与量および投与回数は、例えば、対象疾患、症状、年齢、体重、投与形態によって異なるが、通常は成人に対し１日あたり０．１〜２０００ｍｇ好ましくは１〜２００ｍｇを１回または数回（例えば２〜４回）に分けて投与することができる。
式（１）で表される化合物は公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成することができ、例えば、以下に示す方法により合成することができる。
合成法（Ａ）
本発明の化合物は、一般的には次の方法で合成できる。
［式中Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２、Ａ、Ｑ、およびＭは前記と同じ意味を表わし、Ｌは塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基などの置換もしくは無置換のアルキルスルホニルオキシ基、またはベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの置換もしくは無置換のアリールスルホニルオキシ基を表わす。］
式（２）で表される化合物と式（３）で表される化合物を、反応に不活性な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなど）中、塩基の存在下、０℃〜溶媒の沸点で反応させることにより、式（１）で表される化合物を製造することができる。
上記反応において用いる塩基としては、例えば、以下に示すものが挙げられる。なお、以後、「塩基」として特に他の記述がない場合も同様に以下に示すものが挙げられる。即ち、例えば、無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなど）またはその水溶液、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジンなど）、アルカリ金属水素化物（例えば，水素化カリウムや水素化ナトリウムなど）が挙げられる。なお、これらの塩基を用いる際には、例えば、よう化ｎ−テトラブチルアンモニウム、よう化ナトリウム、よう化カリウムに代表されるよう化物塩、または４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等の触媒を添加することができる。さらに、アルカリ性水溶液を用いる場合には相間移動触媒（例えば、硫酸水素ｎ−テトラブチルアンモニウム、臭化ｎ−テトラブチルアンモニウムなど）を併用することができる。
合成法（Ｂ）
式（１）におけるＹ２が式：−ＣＯ−Ｙ２ａ−で表される化合物（１ａ）（Ｙ２ａはＹ２のうち、この場合の−ＣＯ−のように特定の基で明示された部分以外の部分を表す）は、例えば、以下に示す合成法により製造することができる。
［式中Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２ａ、Ａ、Ｑ、およびＭは前記と同じ意味を表わす。］
式（２）で表わされる化合物を縮合剤の存在下、不活性溶媒中、室温または加熱条件下にて、式（３ａ）で表されるカルボン酸と反応させることにより、式（１ａ）で表される化合物を製造することができる。あるいは、式（２）で表わされる化合物と式（３ａ）で表されるカルボン酸の酸ハロゲン化物または酸無水物を、塩基の存在下、不活性溶媒中、０℃〜溶媒の沸点で反応させることによっても実施することができる。
上記反応において用いる縮合剤としては、例えば、以下に示すものが挙げられる。なお、以後、「縮合剤」として特に他の記述がない場合も同様に以下に示すものが挙げられる。即ち、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＷＳＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン化物塩（ＢＯＰ）、ジフェニルホスホニルジアミド（ＤＰＰＡ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９６２，３５１）などが挙げられ、必要に応じて、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）などの添加剤を加えることができる。
溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒、ピリジンなどの塩基性溶媒、またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基、およびトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基が挙げられる。酸ハロゲン化物としては酸クロリドまたは酸ブロミドが挙げられ、酸無水物としてはクロロギ酸アルキル等との反応で得られる混合酸無水物も用いることができる。
合成法（Ｃ）
式（１）におけるＹ２が式：−ＣＯ−ＮＨ−Ｙ２ａ−で表される化合物（１ｂ）（Ｙ２ａはＹ２のうち、この場合の−ＣＯ−ＮＨ−のように特定の基で明示された部分以外の部分を表す）は、例えば、以下に示す合成法により製造することができる。
［式中Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２ａ、Ａ、Ｑ、およびＭは前記と同じ意味を表し、Ａｒはフェニル基またはｐ−ニトロフェニルなどのニトロフェニル基を表す。］
式（２）で表される化合物と式（３ｂ）または（３ｂ’）で表される化合物を、反応に不活性な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなど）中、塩基の存在下または非存在下、０℃〜溶媒の沸点で反応させることにより、式（１ｂ）で表される化合物を製造することができる。
合成法（Ｄ）
式（１）におけるＹ２が式：−ＳＯ２−ＮＨ−Ｙ２ａ−で表される化合物（１ｃ）（Ｙ２ａはＹ２のうち、この場合の−ＳＯ２−ＮＨ−のように特定の基で明示された部分以外の部分を表す）は、例えば、以下に示す合成法（Ｄ１）または（Ｄ２）により製造することができる。
合成法（Ｄ１）
［式中Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２ａ、Ａ、Ｑ、Ｌ、およびＭは前記と同じ意味を表し、Ｂはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等の保護基を表す。］
式（２）で表される化合物から、文献（例えば、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，９，３１０３．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９３，１，６５．またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９５，１４，８．）記載の方法に準じて、式（１ｃ）で表される化合物を製造することができる。即ち、例えば、反応に不活性な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなど）中、式（２）で表される化合物と式（４）で表される化合物を、塩基の存在下または非存在下、０℃〜室温で反応させることにより、式（５）で表される化合物を製造することができる。さらに、得られる式（５）で表される化合物と式（３ｃ）で表される化合物で表わされる化合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、０℃〜溶媒の沸点で反応させることにより、式（１ｃ）で表される化合物を製造することができる。あるいは、式（５）で表される化合物を、例えばアゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの存在下、不活性溶媒中、室温または加熱条件下にて、式（３ｃ’）で表されるアルコールと反応させることにより、式（１ｃ）で表される化合物を製造することができる。
合成法（Ｄ２）
［式中Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２ａ、Ａ、Ｑ、およびＭは前記と同じ意味を表し、Ａｒはフェニル基またはｐ−ニトロフェニルなどのニトロフェニル基を表す。］
式（６）で表されるアミン誘導体から、文献（例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，２００２，４，４８５．）記載の方法に準じて、式（１ｄ）で表される化合物を製造することができる。即ち、例えば、反応に不活性な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなど）中、式（６）で表されるアミン誘導体と式（７）で表される化合物を塩基の存在下または非存在下、−７８℃〜室温で反応させることにより、式（８）で表される化合物を製造することができる。さらに、得られる式（８）で表される化合物と式（２）で表される化合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、０℃〜溶媒の沸点で反応させることにより、式（１ｄ）で表される化合物を製造することができる。
合成法（Ｅ）
上記合成法（Ａ）〜（Ｄ）において用いる式（２）で表される化合物は、公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成でき、例えば、以下に示す方法により合成することができる。
［式中Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ａ、およびＬは前記と同じ意味を表わす。］
式（９）で表されるアゾール誘導体から、文献（例えば、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６，１４６９．）記載の方法に準じて、式（２）で表される化合物を製造することができる。即ち、例えば、反応に不活性な溶媒（例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、式（９）で表されるアゾール誘導体とトリフルオロ酢酸無水物を、塩基の存在下または非存在下、０℃〜室温で反応させることにより、式（１０）で表される化合物を製造することができる。続いて得られる式（１０）で表される化合物と式：Ｌ−Ｙ１−Ａで表わされる化合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、０℃〜溶媒の沸点で反応させることにより、式（１１）で表される化合物を製造することができる。さらに、例えば、アルコール性溶媒（例えば、メタノール、またはエタノールなど）中、水酸化物塩（例えば、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムなど）を用いたアルカリ加水分解を行うことにより、式（２）で表される化合物を製造することができる。
また、式（１）で表される化合物は、上記式（９）で表される化合物から上記式（２）で表される化合物を経由しないで製造することもできる。例えば、次の合成法（Ｆ）および（Ｇ）の方法が挙げられる。
合成法（Ｆ）
［式中Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２、Ａ、Ｑ、Ｌ、およびＭは前記と同じ意味を表し、Ｌ１は前記のＬと同じ意味を表す。］
式（９）で表されるアゾール誘導体と式（３）で表される化合物を、反応に不活性な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなど）中、塩基の存在下、０℃〜溶媒の沸点で反応させることにより、式（１２）で表される化合物を製造することができる。さらに、得られる式（１２）で表される化合物と式：Ｌ１−Ｙ１−Ａで表わされる化合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、０℃〜溶媒の沸点で反応させることにより、式（１）で表される化合物を製造することができる。
合成法（Ｇ）
式（１）におけるＹ２が式：−ＣＯ−Ｙ２ａ−で表される化合物（１ａ）（Ｙ２ａはＹ２のうち、この場合の−ＣＯ−のように特定の基で明示された部分以外の部分を表す）は、例えば、以下に示す合成法によっても製造することができる。
［式中Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２ａ、Ａ、Ｑ、Ｌ、およびＭは前記と同じ意味を表す。］
式（９）で表わされるアゾール誘導体を縮合剤の存在下、不活性溶媒中、室温または加熱条件下にて、式（３ａ）で表されるカルボン酸と反応させることにより、式（１２ａ）で表される化合物を製造することができる。あるいは、式（９）で表わされるアゾール誘導体と式（３ａ）で表されるカルボン酸の酸ハロゲン化物または酸無水物を、塩基の存在下、不活性溶媒中、０℃〜溶媒の沸点で反応させることによって実施することができる。さらに、得られる式（１２ａ）で表される化合物と式：Ｌ−Ｙ１−Ａで表わされる化合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、０℃〜溶媒の沸点で反応させることにより、式（１ａ）で表される化合物を製造することができる。
上記合成法に用いる原料化合物は、側鎖の結合した化合物を反応させてチアゾール環またはオキサゾール環を作ることにより、製造することもできる。例えば次の方法が挙げられる。
合成法（Ｈ）
式（９）で表されるアゾール誘導体におけるＸが式：−Ｓ−で表されるチアゾール誘導体（９Ａ）は、公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成でき、例えば、以下に示す方法により合成することができる。
［式中Ｒ１、Ｒ２、およびＬは前記と同じ意味を表し、Ｂは水素原子またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルやトリフェニルメチル等の保護基を表す。］
式（１５）で表される化合物は、以下に示す工程（Ｈ１）、または（Ｈ２）により製造することができる。
工程（Ｈ１）：
式（１３）で表される化合物から、文献（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，３０，４９４．またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２０００，４１，９７４１．）記載の方法に準じて合成することができる。即ち、反応に不活性な溶媒（例えば、酢酸、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリルなど）中、式（１３）で表される化合物に、臭素やよう素などのハロゲン化剤を０℃〜溶媒の沸点で反応させることにより、式（１５）で表される化合物を製造することができる。
工程（Ｈ２）：
式（１４）で表される化合物と塩化メタンスルホニル等のスルホニル化剤を、反応に不活性な溶媒（例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリルなど）中、塩基の存在下または非存在下、０℃〜溶媒の沸点で反応させることにより、式（１５）で表される化合物を製造することができる。
式（９Ａ）で表される化合物は、文献（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，３０，４９４．またはＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００２，３２，１６７１．）記載の方法に準じて、式（１５）で表される化合物から合成することができる。即ち、反応に不活性な溶媒（例えば、酢酸、クロロホルム、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなど）中、式（１５）で表される化合物と式（１６）で表されるチオウレア誘導体を、０℃〜溶媒の沸点で反応させ、必要な場合はＢの除去を経て、式（９Ａ）で表されるチアゾール誘導体を製造することができる。
工程（Ｈ１）に使用するハロゲン化剤としては、例えば、臭素、よう素、ピリジニウムブロミドパーブロミド、５，５−ジブロモバルビツール酸が挙げられる。
合成法（Ｊ）
また、上記合成法に於ける原料、合成中間体、または本発明の化合物である式（２）、（１２）、（１）で表される化合物において、Ｘが式：−Ｓ−で表される化合物（２Ａ）、（１２Ａ）、（１Ａ）は、それぞれ公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成でき、例えば、以下に示す方法（Ｊ１）、（Ｊ２）または（Ｊ３）により合成することができる。
合成法（Ｊ１）
［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ａ、Ｌ、およびＢは前記と同じ意味を表し、Ｌ１は前記のＬと同じ意味を表す。］
式（１８）で表される化合物は、以下に示す工程（Ｊ１１）、または（Ｊ１２）により製造することができる。
工程（Ｊ１１）：
式（１７）で表されるイソチオシアナート誘導体と式：ＮＨ２−Ｙ１−Ａで表わされる化合物を、反応に不活性な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなど）中、塩基の存在下または非存在下、０℃〜溶媒の沸点で反応させることにより、式（１８）で表されるチオウレア誘導体を製造することができる。
工程（Ｊ１２）：
式：Ｌ１−Ｙ１−Ａで表わされる化合物とチオシアン酸塩（例えば、チオシアン化カリウム、チオシアン化ナトリウム、またはチオシアン化アンモニウムなど）を、反応に不活性な溶媒（例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、または酢酸など）中、塩基の存在下または非存在下、０℃〜溶媒の沸点で反応させることにより、式（１９）で表されるイソチオシアナート誘導体を製造することができる。さらに、得られた式（１９）で表されるイソチオシアナート誘導体と式：Ｂ−ＮＨ２で表わされる化合物を、反応に不活性な溶媒（例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、またはジクロロメタンなど）中、塩基の存在下または非存在下、０℃〜溶媒の沸点で反応させることにより、式（１８）で表されるチオウレア誘導体を製造することができる。
さらに、得られる式（１８）で表される化合物と式（１５）で表される化合物を、文献（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，３０，４９４．またはＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００２，３２，１６７１．）記載の方法に準じて、前述の式（９Ａ）で表される化合物の合成法と同様の条件下で反応させた後、式中のＢで表される基が保護基の場合、脱保護反応を行うことにより、式（２Ａ）で表される化合物を製造することができる。
合成法（Ｊ２）
［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｙ２、Ｌ、Ｑ、ＭおよびＢは前記と同じ意味を表わす。］
式（２１）で表される化合物は、以下に示す工程（Ｊ２１）、（Ｊ２２）または（Ｊ２３）により製造することができる。
工程（Ｊ２１）：
式（６）で表されるアミン誘導体とチオホスゲンを、反応に不活性な溶媒（例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなど）中、塩基の存在下または非存在下、０℃〜溶媒の沸点で反応させることにより、式（２０）で表されるイソチオシアナート誘導体を製造することができる。さらに、得られた式（２０）で表される化合物とアンモニアを、反応に不活性な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、またはエタノールなど）中、塩基の存在下または非存在下、０℃〜溶媒の沸点で反応させることにより、式（２１）で表されるチオウレア誘導体を製造することができる。
工程（Ｊ２２）：
式（３）で表される化合物とチオシアン酸塩（例えば、チオシアン化カリウム、チオシアン化ナトリウム、またはチオシアン化アンモニウムなど）を、前述の合成法（Ｊ１）の工程（Ｊ１２）と同様に反応させることにより、式（２０）で表されるイソチオシアナート誘導体を製造することができる。さらに、得られた式（２０）で表されるイソチオシアナート誘導体とアンモニアを、前述の工程（Ｊ２１）と同様に反応させることにより、式（２１）で表されるチオウレア誘導体を製造することができる。
工程（Ｊ２３）：
式（６）で表される化合物と式（１７）で表される化合物を、前述の合成法（Ｊ１）の工程（Ｊ１１）と同様に反応させた後、式中のＢで表される基が保護基の場合脱保護反応を行うことにより、式（２１）で表される化合物を製造することができる。
さらに、得られる式（２１）で表される化合物と式（１５）で表される化合物を、前述の合成法（Ｊ１）と同様に反応させることにより、式（１２Ａ）で表される化合物を製造することができる。
合成法（Ｊ３）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｌ、Ｑ、Ａ、およびＭは前記と同じ意味を表わす。］
式（２２）で表される化合物は、以下に示す工程（Ｊ３１）または（Ｊ３２）により製造することができる。
工程（Ｊ３１）：
式（２０）で表される化合物と式：ＮＨ２−Ｙ１−Ａで表わされる化合物を、前述の合成法（Ｊ１）の工程（Ｊ１２）と同様に反応させることにより、式（２２）で表されるチオウレア誘導体を製造することができる。
工程（Ｊ３２）：
式（１９）で表される化合物と式（７）で表される化合物を、前述の合成法（Ｊ２）の工程（Ｊ２１）、あるいは合成法（Ｊ１）の工程（Ｊ１２）と同様に反応させることにより、式（２２）で表されるチオウレア誘導体を製造することができる。
さらに、得られた式（２２）で表される化合物と式（１５）で表される化合物を、前述の合成法（Ｊ１）または（Ｊ２）と同様に反応させることにより、式（１Ａ）で表される化合物を製造することができる。
合成法（Ｋ）
また、上記合成法（Ｅ）〜（Ｇ）における原料化合物である式（９）で表されるアゾール誘導体のうち、Ｘが式：−Ｏ−で表されるオキサゾール誘導体（９Ｂ）は、公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成できる。例えば、以下に示す方法（Ｋ１）または（Ｋ２）により合成することができる。
合成法（Ｋ１）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＬは前記と同じ意味を表し、Ｅは−ＮＨ２基、−ＮＨＰｈ基、またはエトキシ基などのアルコキシ基を表す。］
式（２５）で表される化合物は、以下に示す工程（Ｋ１１）、または（Ｋ１２）により製造することができる。
工程（Ｋ１１）：
式（２３）で表される化合物から、前述の式（９Ａ）で表される化合物の合成法（合成法（Ｈ）の工程（Ｈ１））に準じて合成することができる。即ち、反応に不活性な溶媒、式（２３）で表される化合物に、臭素やよう素などのハロゲン化剤を０℃〜溶媒の沸点で反応させることにより、式（２５）で表される化合物を製造することができる。
工程（Ｋ１２）：
式（２４）で表される化合物から、前述の式（９Ａ）で表される化合物の合成法（合成法（Ｈ）の工程（Ｈ２））に準じて合成することができる。即ち、式（２４）で表される化合物と塩化メタンスルホニル等のスルホニル化剤を、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下または非存在下、０℃〜溶媒の沸点で反応させることにより、式（２５）で表される化合物を製造することができる。
さらに、式（９Ｂ）で表される２−アミノオキサゾール誘導体は、文献（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９６６，９９，２１１０．）記載の方法に準じて、式（２５）で表される化合物を用いて合成することができる。即ち、アルコール性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノールなど）と水の混合溶媒中、式（２５）で表される化合物と式（２６）で表される化合物を、酢酸ナトリウムの存在下、室温〜溶媒の沸点で反応させることにより、式（９Ｂ）で表される化合物を製造することができる。
合成法（Ｋ２）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＬは前記と同じ意味を表し、Ｘ１は、酸素原子または硫黄原子を表す。また、Ｂ１はトリフェニルメチル等の保護基を表す。］
式（９Ｂ）で表される化合物は、文献（例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９３，５４．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９９，５５，１４７０１．、またはＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４，５４．）記載の方法に準じて、式（２７）で表される化合物を経て合成することができる。即ち、反応に不活性な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフランなど）中、式（２５）で表される化合物に、アジ化物塩（例えば、アジ化ナトリウムなど）を０℃〜溶媒の沸点で反応させることにより、式（２７）で表されるα−アジ化カルボニル誘導体を製造することができる。さらに、得られた式（２７）で表される化合物と式（２８）で表されるイソシアナートあるいはイソチオシアナート誘導体を、反応に不活性な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなど）中、例えば、トリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンの存在下、０℃〜溶媒の沸点で反応させ、保護基Ｂ１の除去を行うことにより、式（９Ｂ）で表される化合物を製造することができる。
合成法（Ｌ２）
前記合成法の合成中間体である式（１２）で表される化合物において、Ｘが式：−Ｏ−で表されるオキサゾール誘導体（１２Ｂ）は、公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成でき、例えば、以下に示す方法により合成することができる。
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ２、Ｑ、およびＭは前記と同じ意味を表わす。］
式（２７）で表される化合物と式（２９）で表される化合物を、前述の合成法（Ｋ２）と同様に反応させることにより、式（１２Ｂ）で表されるオキサゾール誘導体を製造することができる。
なお、以上説明した反応において、特定の保護基を例示した場合に限らず、各出発化合物がカルボキシル基や水酸基、アミノ基のような、反応に活性な基を有する場合には、これらの基を予め適当な保護基で保護しておき、本反応を実施した後に保護基を除去することにより、目的化合物を製造することができる。保護、脱保護の方法としては各々の保護基に応じ、文献（例えば、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９））記載の方法により行うことができる。
具体的には例えば、式（１）、（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、および（１ｄ）で表される化合物のＭで表される置換基が保護基により保護されている場合、その除去としては、例えば、水酸化ナトリウム等のアルカリ水溶液、または塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸を用いた方法が挙げられる。
また、上記式中のＢおよびＢ１で表される保護基の除去としては、例えば、塩酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用いた方法が挙げられる。
【実施例】
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例および実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
ＬＣ／ＭＳ条件は以下のとおりであり、分析はすべてこの方法を用いて行った。
カラム：オクタデシル基化学結合型シリカ（ＯＤＳ）（商品名 ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ ＯＤＳ−Ａ（株式会社ワイエムシィ））長さ５０ｍｍ×内径４．６ｍｍ、粒径５μｍ、細孔１２０オングストローム
流速：３．５ｍｌ／分
移動相：
移動相Ａ（０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液）
移動相Ｂ（０．０３５％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）
各時間における移動相ＡとＢの配分は以下のとおりである。
経過時間（分）：移動相Ａ／移動相Ｂ
０ →０．５：９０／１０
０．５→４．２：９０／１０→１／９９
４．２→４．４： １／９９
４．４→４．８： １／９９→９９／１
４．８→６．３：９９／ １
６．３→６．４：９９／１→１００／ ０
参考例１
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドの合成
２−アミノ−５−メチルチアゾール（５．００ｇ，４３．８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１５０ｍｌ）に、０℃にてトリフルオロ酢酸無水物（６．１８ｍｌ，４３．８ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間攪拌した。反応後、飽和食塩水を加え、クロロホルムにて抽出した。この有機層を２Ｍ塩酸水、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた固体をヘキサン−ジエチルエーテル混合溶液で洗浄することにより、表題化合物（５．９０ｇ，６９．１％）を得た。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ，１Ｈ），２．３１（ｂｒ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：２１１．０，３．０７分
参考例２
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アセトアミドの合成
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（３．００ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）と１−（クロロメチル）−ナフタレン（２．８６ｇ，１６．１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（４．２４ｇ，３０．８ｍｍｏｌ）と触媒量のよう化カリウムを加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。この有機層を水、飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた固体をヘキサン−ジエチルエーテル混合溶液にて洗浄することにより、表題化合物（４．２７ｇ，７９．２％）を得た。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．２０−８．３０（ｍ，１Ｈ），７．９０−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．４５（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：４３９．０，４．１３分
参考例３
５−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イミンの合成
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アセトアミド（２．７６ｇ，７．８９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、これに室温にて２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた後、１時間還流した。反応後、これに飽和食塩水を加え、クロロホルムにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、表題化合物（１．７５ｇ，８７．３％）を得た。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０４−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．６０（ｍ，４Ｈ），５．８４−５．８７（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），１．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：２５５．２，３．２６分
【実施例１】
（ａ）メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの合成
５−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イミン（２００ｍｇ，０．７８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６ｍｌ）に、０℃にて２−（クロロスルホニル）安息香酸メチル（２０３ｍｇ，０．８６５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍｌ，１．５７ｍｍｏｌ）と触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加え、室温にて１時間攪拌した。反応後、０℃まで冷却し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。この有機層を２Ｍ塩酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／３で溶出）で精製することにより、表題化合物（２１８ｍｇ，６１．２％）を得た。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１０−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．９２（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．６２（ｍ，６Ｈ），７．２６−７．７．３４（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｂｒ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｂｒ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：４５３．０，４．３９分
（ｂ） ２−（｛［（２Ｚ）−５−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）安息香酸の合成
メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアート（１８０ｍｇ，０．３３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）に溶解させ、これに室温にて２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加えた後、１時間還流した。反応後、これを０℃に冷却し、２Ｍ塩酸水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて溶液のｐＨを５前後とし、酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、表題化合物（１４１ｍｇ，８０．８％）を得た。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．７０−８．００（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．７０（ｍ，５Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．５５（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：４３９．０，４．１３分
【実施例２】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝カルボニル）ベンゾアートの合成
５−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イミン（１３９ｍｇ，０．５４６ｍｍｏｌ）と２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）安息香酸（１３３ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）溶液中に、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・一塩酸塩（１２６ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（８８．９ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍｌ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、３０℃にて１時間攪拌した。次に、反応液を水に注ぎ、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８／２で溶出）で精製し、得られた固体をジエチルエーテル／ヘキサンにて洗浄することにより、表題化合物（１４３ｍｇ、５７．１％）を得た。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．２２（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．５８（ｍ，６Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．８８（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：４５９．４，４．２５分
（ｂ） ２−（｛［（２Ｚ）−５−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝カルボニル）安息香酸の合成
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝カルボニル）ベンゾアート（１３１ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍｌ）溶液に４Ｍ塩酸／１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ，８．００ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて２時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧留去して得られた残渣にジエチルエーテルを加え、生じた固体を濾取することにより、表題化合物（７５．５ｍｇ，６５．６％）を得た。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．１５−８．２５（ｍ，１Ｈ），７．８５−８．０５（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．６０（ｍ，６Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１０（ｂｒ，１Ｈ），２．２１（ｂｒｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：４０３．４，４．０５分
【実施例３】
（ａ）メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝メチル）ベンゾアートの合成
参考例２の方法に準じて、５−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イミンと２−（ブロモメチル）安息香酸メチルとの反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：４０３．１，３．７６分
（ｂ） ２−（｛［（２Ｚ）−５−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝メチル）安息香酸の合成
実施例１（ｂ）の方法に準じて、メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝メチル）ベンゾアートの加水分解反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：３８９．４，３．４９分
参考例４
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドの合成
参考例１の方法に準じて、２−アミノ−５−メチルチアゾールとトリフルオロ酢酸無水物との反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：２１０．７，２．８９分
参考例５
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｚ）−４−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アセトアミドの合成
参考例２の方法に準じて、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドと１−（クロロメチル）−ナフタレンとの反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：３５１．３，４．１５分
参考例６
４−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イミンの合成
参考例３の方法に準じて、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｚ）−４−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アセトアミドの加水分解反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：２５５．２，２．３７分
【実施例４】
（ａ）メチル ２−（｛［（２Ｚ）−４−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの合成
参考例１（ａ）の方法に準じて、４−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イミンと２−（クロロスルホニル）安息香酸メチルとの反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：４５３．０，２．９７分
（ｂ） ２−（｛［（２Ｚ）−４−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）安息香酸の合成
参考例１（ｂ）の方法に準じて、メチル ２−（｛［（２Ｚ）−４−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの加水分解反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．０８−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．９６−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３６−７．６３（ｍ，６Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．０５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：４３９．０，３．８９分
参考例７
Ｎ−（５−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの合成
ブチルアルデヒド（２．４０ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（３０ｍｌ）に、室温にて臭素（１．７１ｍｌ，３３．３ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて２時間攪拌後、この反応溶液にチオウレア（２．７８ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）を加えてさらに２時間還流した。反応後、沈殿物をろ過し、濾液の溶媒を減圧留去した。得られた残渣をクロロホルムに溶解した後、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、２−アミノ−５−エチルチアゾールを含む液状物質を３．１５ｇ得た。さらに、参考例１の方法に準じて、上記の工程で得られた残渣とトリフルオロ酢酸無水物との反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：２２５．２，３．３５分
参考例８
Ｎ−［（２Ｚ）−５−エチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの合成
参考例２の方法に準じて、Ｎ−（５−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドと１−（クロロメチル）−ナフタレンとの反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０５−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５８（ｍ，４Ｈ），６．６１（ｂｒ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），２．５３−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：３６５．３，４．７５分
参考例９
５−エチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イミンの合成
参考例３の方法に準じて、Ｎ−［（２Ｚ）−５−エチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの加水分解反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０５−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．６０（ｍ，４Ｈ），５．８８（ｂｒ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝１．１，７．３Ｈｚ），１．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：２６９．２，３．０５分
【実施例５】
（ａ）メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−エチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの合成
実施例１（ａ）の方法に準じて、５−エチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イミンと２−（クロロスルホニル）安息香酸メチルとの反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１１−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．９２（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．６０（ｍ，７Ｈ），６．２６（ｂｒ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：４６７．３，４．３７分
（ｂ） ２−（｛［（２Ｚ）−５−エチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）安息香酸の合成
実施例１（ｂ）の方法に準じて、メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−エチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの加水分解反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：４５３．０，４．０４分
【実施例６】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−エチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝カルボニル）ベンゾアートの合成
実施例２（ａ）の方法に準じて、５−エチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イミンと２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）安息香酸との縮合反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０５−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９４−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．５５（ｍ，６Ｈ），６．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．７３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：４７３．１，４．９８分
（ｂ） ２−（｛［（２Ｚ）−５−エチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝カルボニル）安息香酸の合成
実施例２（ｂ）の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−エチル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝カルボニル）ベンゾアートのｔｅｒｔ−ブチル基を除去し、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．０３（ｂｒ，１Ｈ），７．８０−７．９５（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．６７（ｍ，７Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
参考例１０
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−イソプロピル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アセトアミドの合成
参考例７および８の方法に準じて表題化合物を合成した。即ち、参考例７の方法に準じて、イソバレルアルデヒドと臭素およびチオウレアとの反応を行ない、４−イソプロピル−２−トリフルオロアセチルアミノチアゾールを合成した。さらに参考例８の方法に準じて、上記化合物と１−（クロロメチル）−ナフタレンとの反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１１−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５８（ｍ，４Ｈ），６．６１（ｂｒ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：３７９．０，４．９１分
参考例１１
５−イソプロピル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イミンの合成
参考例３の方法に準じて、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−イソプロピル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アセトアミドの加水分解反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：２８３．２，１．６６分
【実施例７】
（ａ）メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−イソプロピル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの合成
実施例１（ａ）の方法に準じて、５−イソプロピル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イミンと２−（クロロスルホニル）安息香酸メチルとの反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１１−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．９３（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．６０（ｍ，７Ｈ），６．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），５．５１（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．８２（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
（ｂ） ２−（｛［（２Ｚ）−５−イソプロピル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）安息香酸の合成
実施例１（ｂ）の方法に準じて、メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−イソプロピル−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの加水分解反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１７−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．９６−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．６１−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．５５（ｍ，４Ｈ），６．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），５．４６（ｓ，２Ｈ），２．６９−２．８０（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：４６７．３，４．１７分
参考例１２
２−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの合成
４−アミノ−１−ブタノール（２．００ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に無水フタル酸（３．３０ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）を加え、３時間還流した。反応後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。この有機層を２Ｍ塩酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／６で溶出）で精製することにより、表題化合物（２．００ｇ，４０．７％）を得た。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．８０−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７６（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．７８（ｍ，４Ｈ），１．５７−１．８４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：２２０．２，２．５９分
参考例１３
４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタナールの合成
塩化オキザリル（１．５９ｍｌ，１８．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）に、−７８℃にてジメチルスルホキシド（２．５９ｍｌ，３６．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）を滴下し、続いて、２−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２．００ｇ，９．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）を滴下した。２０分間攪拌後、トリエチルアミン（５．１ｍｌ，３６．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）を加え、反応温度を０℃まで上昇させ、さらに３０分間攪拌した。反応後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。この有機層を水、飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、表題化合物（１．９４ｇ，９７．９％）を得た。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）９．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）７．８０−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．７６（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０２（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ）．
参考例１４
２−ブロモ−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタナールの合成
４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタナール（８７３ｍｇ，４．０２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍｌ）に、５，５−ジブロモバルビツール酸（６８９ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）を加えた後、２時間還流した。反応後、これに水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１で溶出）で精製することにより、表題化合物（１．１６ｇ、９７．％）を得た。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）９．４８（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．７７（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．９５（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．３０（ｍ，１Ｈ）．
参考例１５
２−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの合成
２−ブロモ−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタナール（２．００ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（３０ｍｌ）に、チオウレア（６１７ｍｇ，８．１０ｍｍｏｌ）を加えた後、１時間還流した。反応後、溶媒を減圧留去し、これにクロロホルムと炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、さらにクロロホルムにて抽出作業を行った。この有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、表題化合物（黄色固体、１．３８ｇ，７４．７％）を得た。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．８０−８．００（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．７６（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｂｒ，２Ｈ），３．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：２７４．３，２．５３分
参考例１６
ｔｅｒｔ−ブチル ［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）エチル］カルバメートの合成
２−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７４８ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）のエタノール（３５ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）の混合溶液に、ヒドラジン一水和物（０．３４ｍｌ，６．８４ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃にて２時間攪拌した。続いてヒドラジン一水和物（０．１５ｍｌ，３．０３ｍｍｏｌ）を加え、さらに１２０℃にて２時間攪拌すると白色の沈殿が生成した。反応後、０℃まで冷却し、沈殿物を濾取し、濾過液の溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）、テトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）と水（５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、これに室温にて炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８９．５ｍｇ，０．４１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を滴下し、６０℃にて２時間攪拌した。反応後、テトラヒドロフランを減圧留去し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１で溶出）で精製することにより、表題化合物（６１３ｍｇ，二工程９２．１％）を得た。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６．７６（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｂｒ，２Ｈ），４．８１（ｂｒ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，６．５Ｈｚ），２．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：２４４．３，２．７８分
参考例１７
ｔｅｒｔ−ブチル （２−｛２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝エチル）カルバメートの合成
参考例１の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル ［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）エチル］カルバメートとトリフルオロ酢酸無水物との反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．８４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３，６．３Ｈｚ），２．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：３４０．１，３．１２分
参考例１８
ｔｅｒｔ−ブチル （２−｛（２Ｚ）−３−（１−ナフチルメチル）−２−［（トリフルオロアセチル）イミノ］−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル｝エチル）カルバメートの合成
参考例２の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル （２−｛２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝エチル）カルバメートと１−（クロロメチル）−ナフタレンとの反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０５−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，４Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５，６．５Ｈｚ），２．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：４８０．１，４．３０分
参考例１９
ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［２−イミノ−３−（１−ナフチルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］エチル｝カルバメートの合成
参考例３の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル （２−｛（２Ｚ）−３−（１−ナフチルメチル）−２−［（トリフルオロアセチル）イミノ］−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル｝エチル）カルバメートの加水分解反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：３８４．１，３．６４分
【実施例８】
（ａ）メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの合成
実施例１（ａ）の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［２−イミノ−３−（１−ナフチルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］エチル｝カルバメートと２−（クロロスルホニル）安息香酸メチルとの反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８４−８．０１（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．７３（ｍ，５Ｈ），７．２２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．０１−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：５８２．１，４．８５分
（ｂ） ２−（｛［（２Ｚ）−５−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）安息香酸の合成
実施例１（ｂ）の方法に準じて、メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの加水分解反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８０−８．０５（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．６２（ｍ，７Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｂｒ，２Ｈ），２．６１（ｂｒ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：４６７．３，４．１７分
（ｃ）メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−（２−アミノエチル）−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアート トリフルオロ酢酸塩の合成
メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアート（２９５ｍｇ，０．５０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応後、溶媒を減圧留去することにより、表題化合物（２９８ｍｇ，定量的）を得た。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：４８２．１，３．２３分
（ｄ）メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−｛２−［（エトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの合成
メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−（２−アミノエチル）−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアート トリフルオロ酢酸塩（１４８ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４ｍｌ）に、０℃にてクロロギ酸エチル（０．０２８ｍｌ，０．２９１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０１ｍｌ，０．７２９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応後、０℃まで冷却し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。この有機層を２Ｍ塩酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／５で溶出）で精製することにより、表題化合物（５８．９ｍｇ，４３．８％）を得た。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１０−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８８（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．６２（ｍ，７Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｂｒ，１Ｈ），４．０１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：５５４．１，３．５８分
（ｅ） ２−（｛［（２Ｚ）−５−｛２−［（エトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）安息香酸の合成
実施例１（ｂ）の方法に準じて、メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−｛２−［（エトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの加水分解反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：５４０．１，３．８５分
（ｆ）メチル ２−（｛［（２Ｚ）−３−（１−ナフチルメチル）−５−｛２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの合成
実施例２（ａ）の方法に準じて、メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−（２−アミノエチル）−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアート トリフルオロ酢酸塩とテトラヒドロピラン−４−イル−カルボン酸との縮合反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：５９４．４，３．８０分
（ｇ） ２−（｛［（２Ｚ）−３−（１−ナフチルメチル）−５−｛２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）安息香酸の合成
実施例１（ｂ）の方法に準じて、メチル ２−（｛［（２Ｚ）−３−（１−ナフチルメチル）−５−｛２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの加水分解反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８４−８．０３（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．６８（ｍ，７Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２４（ｍ，６Ｈ），２．６５（ｂｒ，２Ｈ），２．１９（ｂｒ，１Ｈ），１．３５−１．５０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：５８０．１，３．０６分
（ｈ）メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−［２−（イソニコチノイルアミノ）エチル］−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの合成
実施例２（ａ）の方法に準じて、メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−（２−アミノエチル）−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアート トリフルオロ酢酸塩と４−ピコリン酸との縮合反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：５８７．２，３．４３分
（ｉ） ２−（｛［（２Ｚ）−５−［２−（イソニコチノイルアミノ）エチル］−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）安息香酸の合成
実施例１（ｂ）の方法に準じて、メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−［２−（イソニコチノイルアミノ）エチル］−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの加水分解反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：５７３．１，３．２２分
参考例２０
２−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの合成
２−（２−ブロモメチル）−１，３−ジオキソラン（９０％，２．００ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）とフタルイミドカリウム塩（２．０５ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を１００℃にて１．５時間攪拌した。反応後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。この有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた固体をヘキサン−ジエチルエーテル混合溶液にて洗浄することにより、表題化合物（２．０６ｇ，７５．７％）を得た。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．８０−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７５（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．７８−４．００（ｍ，６Ｈ），２．０８（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．４，６．９Ｈｚ）．
参考例２１
３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパナールの合成
２−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７２８ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）と酢酸（４ｍｌ）の混合溶媒に溶解させ、これに室温にて２Ｍ塩酸水（５ｍｌ）を加えた後、５０℃にて２時間攪拌した。反応後、これを酢酸エチルにて抽出し、この有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた固体をヘキサン−ジエチルエーテル混合溶媒にて洗浄することにより、表題化合物（５４６ｍｇ，９１．４％）を得た。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）９．６５（ｂｒ，１Ｈ），７．８０−７．８８（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．７９（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１．５，６．９Ｈｚ）．
参考例２２
２−［（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの合成
３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパナール（８６６ｍｇ，４．３６ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（３０ｍｌ）に、室温にて臭素（０．２２ｍｌ，４．２９ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて２時間攪拌後、反応溶液が褐色から無色に変化した。この反応溶液にチオウレア（３７３ｍｇ，４．９０ｍｍｏｌ）を加えて２時間還流した。反応後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をメタノール−ジエチルエーテルにて洗浄することにより、乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、表題化合物（６１６ｍｇ，５５．８％）を得た。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：２６０．０，３．７６分
参考例２３
ｔｅｒｔ−ブチル ［（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］カルバメートの合成
参考例１６の方法に準じて、２−［（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンのフタロイル保護基を除去し、得られたアミンをｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基にて保護し、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
参考例２４
ｔｅｒｔ−ブチル （｛２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）カルバメートの合成
参考例１の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル ［（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］カルバメートとトリフルオロ酢酸無水物との反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：３２６．１，３．１７分
参考例２５
ｔｅｒｔ−ブチル （｛（２Ｚ）−３−（１−ナフチルメチル）−２−［（トリフルオロアセチル）イミノ］−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）カルバメートの合成
参考例２の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル （｛２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）カルバメートと１−（クロロメチル）−ナフタレンとの反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０６（ｂｒ，１Ｈ），７．８０−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５８（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｂｒ，１Ｈ），４．１８（ｂｒ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：４６６．１，４．７２分
参考例２６
ｔｅｒｔ−ブチル ｛［２−イミノ−３−（１−ナフチルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝カルバメートの合成
参考例３の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル （｛（２Ｚ）−３−（１−ナフチルメチル）−２−［（トリフルオロアセチル）イミノ］−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）カルバメートの加水分解反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：３７０．１，３．１９分
【実施例９】
（ａ）メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの合成
実施例１（ａ）の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル ｛［２−イミノ−３−（１−ナフチルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝カルバメートと２−（クロロスルホニル）安息香酸メチルとの反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１４−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．６３（ｍ，６Ｈ），７．２３−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０４（ｂｒ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
（ｂ）２−（｛［（２Ｚ）−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）安息香酸の合成
実施例１（ｂ）の方法に準じて、メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの加水分解反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７８−８．０２（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．７０（ｍ，７Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｂｒ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：５５４．１，４．０８分
（ｃ）メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−（アミノメチル）−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの合成
メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアート（８６．０ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をクロロホルムに溶解した。この有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、表題化合物（７２．０ｍｇ，８２．０％）を得た。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：４６８．１，０．７６分
（ｄ）メチル ２−（｛［（２Ｚ）−３−（１−ナフチルメチル）−５−｛［（ピリジン−４−イルメチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの合成
メチル ２−（｛［（２Ｚ）−５−（アミノメチル）−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアート（８６．０ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）と４−ホルミルピリジン（１８．０ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４ｍｌ）溶液を室温にて１時間攪拌後、この溶液中に室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５１．２ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０２ｍｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１で溶出）で精製し、溶媒を減圧留去して得られた残渣（５６．４ｍｇ）をジクロロメタンに溶解した。この溶液にトリフルオロ酢酸無水物（０．０６ｍｌ，０．４２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０ｍｌ，０．７２０ｍｍｏｌ）と触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加え、室温にて１時間攪拌した。反応後、０℃まで冷却し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／５で溶出）で精製することにより、表題化合物（３５．８ｍｇ，３６．２％）を得た。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：６５５．２，２．９８分
（ｅ）２−（｛［（２Ｚ）−３−（１−ナフチルメチル）−５−｛［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）安息香酸の合成
実施例１（ｂ）の方法に準じて、メチル ２−（｛［（２Ｚ）−３−（１−ナフチルメチル）−５−｛［（ピリジン−４−イルメチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの加水分解反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．８５−８．００（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．７０（ｍ，７Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．０７（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．６６（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：５４５．１，２．４５分
参考例２７
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
４−ピペリジンエタノール（５．３０ｇ，４１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８０ｍｌ）に、室温にて炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．９５ｇ，４１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）を滴下し、終夜攪拌した。反応後、溶媒を減圧留去してから酢酸エチルに溶解させ、これを１Ｍ塩酸水、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９８／２で溶出）で精製することにより、表題化合物（９．６７ｇ，定量的）を得た。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）４．１８（ｂｒ，２Ｈ），３．６６−３．７４（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｂｒ，２Ｈ），１．６８（ｂｒ，２Ｈ），１．４５−１．５７（ｍ，２Ｈ）．
参考例２８
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
参考例１３の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの酸化を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）９．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），４．０９（ｂｒ，２Ｈ），２．７４（ｂｒ，２Ｈ），２．３９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８，１．７Ｈｚ），１．９８−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｂｒ，２Ｈ），１．１０−１．２７（ｍ，２Ｈ）．
参考例２９
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
参考例１４および１５の方法に準じて表題化合物を合成した。即ち、参考例１４の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシラートと５，５−ジブロモバルビツール酸との反応を行ない、続いて参考例１５の方法に準じて、得られたα−ブロムアルデヒド体とチオウレアとの反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６．７５（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｂｒ，２Ｈ），４．１４（ｂｒ，２Ｈ），２．７２−２．８８（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｂｒ，２Ｈ），１．４０−１．６０（ｍ，２Ｈ）．
参考例３０
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
参考例１の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートとトリフルオロ酢酸無水物との反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．０５（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｂｒ，２Ｈ），２．７１−３．００（ｍ，３Ｈ），２．００（ｂｒ，２Ｈ），１．５４−１．７１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：３８０．１，３．６７分
参考例３１
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛（２Ｚ）−３−（１−ナフチルメチル）−２−［（トリフルオロアセチル）イミノ］−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
参考例２の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラートと１−（クロロメチル）−ナフタレンとの反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０５−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．６０（ｍ，４Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｂｒ，２Ｈ），２．６９（ｂｒ，３Ｈ），１．８０（ｂｒ，２Ｈ），１．３６−１．５２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：５２０．２，５．４３分
参考例３２
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−イミノ−３−（１−ナフチルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
参考例３の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛（２Ｚ）−３−（１−ナフチルメチル）−２−［（トリフルオロアセチル）イミノ］−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの加水分解反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８３−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．６０（ｍ，４Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｂｒ，２Ｈ），２．６６（ｂｒ，２Ｈ），２．３９（ｂｒ，１Ｈ），１．６８（ｂｒ，２Ｈ），１．２０−１．４６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：４２４．１，３．０３分
【実施例１０】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２Ｚ）−２−（｛［２−（メトキシカルボニル）フェニル］スルホニル｝イミノ）−３−（１−ナフチルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
実施例１（ａ）の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−イミノ−３−（１−ナフチルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートと２−（クロロスルホニル）安息香酸メチルとの反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２６−７．６１（ｍ，８Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｂｒ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．８０（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．４８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：６２２．４，４．１９分
（ｂ）２−（｛［（２Ｚ）−５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）安息香酸の合成
実施例１（ｂ）の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２Ｚ）−２−（｛［２−（メトキシカルボニル）フェニル］スルホニル｝イミノ）−３−（１−ナフチルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシラートの加水分解反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１６−８．２１（ｍ，１Ｈ），７．８０−８．００（ｍ，４Ｈ），７．６３−７．６７（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｂｒ，２Ｈ），２．４５−２．７４（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．４１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：６０８．１，３．８７分
（ｃ）２−（｛［（２Ｚ）−３−（１−ナフチルメチル）−５−ピペリジン−４−イル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）安息香酸 塩酸塩の合成
２−（｛［（２Ｚ）−５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）安息香酸（２８．０ｍｇ，０．０４６１ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍｌ）溶液に４Ｍ塩酸／１，４−ジオキサン（０．５０ｍｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応後、溶媒を減圧留去することにより、表題化合物（２８．８ｍｇ，定量的）を得た。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：５０８．１，２．８７分
参考例３３
ｔｅｒｔ−ブチル （２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）カルバメートの合成
文献既知（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３０，４９４．（１９８７））の４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン（２０３ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、室温にて炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２６２ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）を滴下し、５０℃にて１時間攪拌した。反応後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１で溶出）で精製することにより、表題化合物（９．６７ｇ，定量的）を得た。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：２７０．３，２．９６分
参考例３４
ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝カルバメートの合成
参考例１の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル （２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）カルバメートとトリフルオロ酢酸無水物との反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：３６６．１，３．５３分
参考例３５
ｔｅｒｔ−ブチル ｛（２Ｚ）−３−（１−ナフチルメチル）−２−［（トリフルオロアセチル）イミノ］−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝カルバメートの合成
参考例２の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝カルバメートと１−（クロロメチル）−ナフタレンとの反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：５０６．２，４．２７分
参考例３６
ｔｅｒｔ−ブチル ｛［２−イミノ−３−（１−ナフチルメチル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］カルバメートの合成
参考例３の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル ｛（２Ｚ）−３−（１−ナフチルメチル）−２−［（トリフルオロアセチル）イミノ］−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝カルバメートの加水分解反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：４１０．１，３．６５分
【実施例１１】
（ａ）メチル ２−（｛［（２Ｚ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（１−ナフチルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの合成
実施例１（ａ）の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル ｛［２−イミノ−３−（１−ナフチルメチル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］カルバメートと２−（クロロスルホニル）安息香酸メチルとの反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：６０８．２，４．８４分
（ｂ）２−（｛［（２Ｚ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（１−ナフチルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）安息香酸の合成
実施例１（ｂ）の方法に準じて、メチル ２−（｛［（２Ｚ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（１−ナフチルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝スルホニル）ベンゾアートの加水分解反応を行ない、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３７−７．６２（ｍ，６Ｈ），７．０５（ｂｒ，１Ｈ），６．７３（ｂｒ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ，１Ｈ），２．３４（ｂｒ，３Ｈ），１．７５（ｂｒ，１Ｈ），１．５８（ｂｒ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：５９４．２，４．５９分
参考例３７
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル ２−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］ベンゾアートの合成
実施例２（ａ）の方法に準じて、２−アミノチアゾールと２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）安息香酸との縮合反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：３０５．４，３．７６分
【実施例１２】
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（｛［（２Ｚ）−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝カルボニル）ベンゾアートの合成
参考例２の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル ２−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル］ベンゾアートと１−（クロロメチル）−ナフタレンとの反応を行ない、表題化合物を合成した。；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：４４５．４，４．７３分
【実施例１３】
２−（｛［（２Ｚ）−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝カルボニル）安息香酸の合成
実施例２（ｂ）の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（｛［（２Ｚ）−３−（１−ナフチルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝カルボニル）ベンゾアートのｔｅｒｔ−ブチル基を除去し、表題化合物を合成した。；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．１５−８．２５（ｍ，１Ｈ），７．８０−８．０２（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．４０−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０７−７．１０（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，保持時間）：３８９．４，４．００分
試験例
キマーゼ阻害作用（イン・ビトロ試験）
〔試験方法〕
ヒト皮膚由来キマーゼ（Ｅｌａｓｔｉｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏ．）５０ｎｇ，蛍光合成基質０．１ｍＭスクシニル−アラニル−プロリル−フェニルアラニン−メチルクマリルアミド（ペプチド研究所）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した被験物質を緩衝液Ａ（５０ｍＭトリス−塩酸（ｐＨ＝８．０），２Ｍ ＮａＣｌ）１００μｌに添加し、３７℃で２時間インキュベートした。その後蛍光プレートリーダー（フルオロスキャン（大日本製薬））を用いて、励起３５５ｎｍ，測定４６０ｎｍで蛍光強度を測定した。被験物質非添加時の蛍光強度を１００％とし、回帰直線から算出した蛍光強度が５０％となる濃度をＩＣ５０値とした。
〔試験結果〕
実施例番号１の化合物のキマーゼ阻害作用ＩＣ５０は、２．１ｎＭであった。
【産業上の利用可能性】
本発明化合物はキマーゼ阻害作用を有し、本作用に基づき、病態が改善されると考えられる疾患、例えば、肥満細胞の活性化やアンジオテンシンＩＩ、エンドセリンなどが介在する高血圧症、心不全、虚血性末梢循環障害、心筋虚血、静脈機能不全、心筋梗塞後の心不全進行、糖尿病性腎症、腎炎、動脈硬化症、高アルドステロン症、強皮症、糸球体硬化症、腎不全、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、記憶欠乏症、うつ病、健忘症および老人性痴呆を含めた知覚機能障害、不安および緊張症状、不快精神状態、緑内障、高眼圧症、ＰＴＣＡ後再狭窄、喘息、鼻炎、ＣＯＰＤ、アトピー性皮膚炎等のアレルギー性疾患などの治療薬として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
［式中、Ｘは硫黄原子または酸素原子を表す。
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して式：−Ｙ３−Ｚで表される基を表すか、一緒になって置換もしくは無置換のアルキレン基（該アルキレン基の−ＣＨ２−基は式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基によって、１または複数、同一または異なって置き換えられることができる）を表す。
Ｙ３は単結合、または置換もしくは無置換のアルキレン基（該アルキレン基の−ＣＨ２−基は式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、または置換もしくは無置換のベンゼン環、または置換もしくは無置換のシクロアルカン環によって、１または複数、同一または異なって置き換えられることができる）を表す。
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立して、置換もしくは無置換のアルキレン基（該アルキレン基の−ＣＨ２−基は式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、または置換もしくは無置換のベンゼン環、または置換もしくは無置換のシクロアルカン環によって、１または複数、同一または異なって置き換えられることができる。但し、式（１）の窒素原子に直接結合する末端は式：−Ｎ（Ｒ１１）−で表される基ではない）を表す。
但し、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３中にシクロアルカン環が存在する場合には当該シクロアルカン環内の−ＣＨ２−基は式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基によって、１または複数、同一または異なって置き換えられていてもよく、
またＹ１、Ｙ２、およびＹ３中にアルキレン基が存在する場合、およびＲ１およびＲ２が一緒になってアルキレン基を表す場合の当該アルキレン基の隣り合ういずれか２つの炭素原子は２重結合もしくは３重結合を形成することができる。
Ｚは飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）を表すか、または水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のアシル基、または式：−ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ２６）Ｓ（Ｏ）ｎＲ２４、または−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１で表される基を表す。
Ｍは式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）Ｒ３３、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ３２）Ｒ３３、−Ｎ（Ｒ３４）Ｓ（Ｏ）ｎＲ３５で表される基、テトラゾール−５−イル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基、１，２，４−トリアゾール−５−イル基、イミダゾール−２−イル基、またはイミダゾール−４−イル基を表す。
Ｑは、それが結合する式：−Ｃ＝Ｃ−で表される基と一緒になって、ベンゼン環または５〜６員の芳香族複素環（これらの環は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）を表す。
Ａは飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）を表す。
Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、およびＲ３５は、同一もしくは異なって、また複数ある場合にはそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基を表すが、Ｒ２２とＲ２３、およびＲ３２とＲ３３は、互いに結合してこれらが結合する窒素原子と一緒になって環中に他のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和３〜８員環の環状アミノ基（該環状アミノ基は無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）を表すこともできる。但し、Ｒ２４およびＲ３５は、それと結合する硫黄原子上の酸素原子数ｎが１または２の場合、水素原子ではない。
ｎは、複数ある場合にはそれぞれ独立して０、１、または２を表す。］
で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
【請求項２】
Ｘが硫黄原子である、請求項１記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
【請求項３】
Ｙ２が式：−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２−で表される基である、請求項１または２記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
【請求項４】
Ｑが、それが結合する式：−Ｃ＝Ｃ−で表される基と一緒になって、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよいｏ−フェニレンを表す、請求項１、２、または３記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
【請求項５】
Ｍが式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１で表される基である、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
【請求項６】
Ｙ１が置換もしくは無置換のＣ１−６アルキレン基である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２が水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、または無置換のＣ１−６アルキル基である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
【請求項８】
Ａが１−ナフチル基、または２−ナフチル基である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２のいずれか一方または両方に於いて、Ｚが飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基であって、これらの基が式：−Ｙ４−Ｚ’で表される基で置換されている、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
ここでＹ４は単結合、または置換もしくは無置換のアルキレン基（該アルキレン基の−ＣＨ２−基は式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、または置換もしくは無置換のベンゼン環または置換もしくは無置換のシクロアルカン環（該シクロアルカン環内の−ＣＨ２−基は式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基によって、１または複数、同一または異なって置き換えられていてもよい）によって、１または複数、同一または異なって置き換えられることができ、また該アルキレン基の隣り合ういずれか２つの炭素原子は２重結合もしくは３重結合を形成することができる）を表し、
Ｚ’は飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくはハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アラルキル基、アルコキシ基、およびアルキレンジオキシ基から選ばれる基で１または複数、同一または異なって置換されていてもよい）を表し、
Ｒ１１およびｎは、複数ある場合にはそれぞれ独立して、前記と同じ意味を表す。
【請求項１０】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４が、それぞれ独立して置換もしくは無置換の式：−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２−（ＣＨ２）ｑ−、または−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１２−（ＣＨ２）ｑ−で表される基であり、
ここでｐおよびｑはｐ＋ｑが０〜６となる整数を表し、ｐが２以上である場合には−（ＣＨ２）ｐ−は隣接する炭素原子間で２重結合または３重結合を形成していてもよく、ｑが２以上である場合には−（ＣＨ２）ｑ−は隣接する炭素原子間で２重結合または３重結合を形成していてもよく、
Ｒ１２は置換もしくは無置換のベンゼン環、または置換もしくは無置換のシクロアルカン環を表す、
請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を含有する医薬。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を含有するキマーゼ阻害剤。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を含有する高血圧症、心不全、虚血性末梢循環障害、心筋虚血、静脈機能不全、心筋梗塞後の心不全進行、糖尿病性腎症、腎炎、動脈硬化症、高アルドステロン症、強皮症、糸球体硬化症、腎不全、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、記憶欠乏症、うつ病、知覚機能障害、不安、緊張症状、不快精神状態、緑内障、高眼圧症、ＰＴＣＡ後再狭窄、喘息、鼻炎、ＣＯＰＤまたはアレルギー性疾患の治療剤。
【請求項１】
式（１）：
［式中、Ｘは硫黄原子または酸素原子を表す。
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して式：−Ｙ３−Ｚで表される基を表すか、一緒になって置換もしくは無置換のアルキレン基（該アルキレン基の−ＣＨ２−基は式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基によって、１または複数、同一または異なって置き換えられることができる）を表す。
Ｙ３は単結合、または置換もしくは無置換のアルキレン基（該アルキレン基の−ＣＨ２−基は式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、または置換もしくは無置換のベンゼン環、または置換もしくは無置換のシクロアルカン環によって、１または複数、同一または異なって置き換えられることができる）を表す。
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立して、置換もしくは無置換のアルキレン基（該アルキレン基の−ＣＨ２−基は式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、または置換もしくは無置換のベンゼン環、または置換もしくは無置換のシクロアルカン環によって、１または複数、同一または異なって置き換えられることができる。但し、式（１）の窒素原子に直接結合する末端は式：−Ｎ（Ｒ１１）−で表される基ではない）を表す。
但し、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３中にシクロアルカン環が存在する場合には当該シクロアルカン環内の−ＣＨ２−基は式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基によって、１または複数、同一または異なって置き換えられていてもよく、
またＹ１、Ｙ２、およびＹ３中にアルキレン基が存在する場合、およびＲ１およびＲ２が一緒になってアルキレン基を表す場合の当該アルキレン基の隣り合ういずれか２つの炭素原子は２重結合もしくは３重結合を形成することができる。
Ｚは飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）を表すか、または水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のアシル基、または式：−ＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ２６）Ｓ（Ｏ）ｎＲ２４、または−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１で表される基を表す。
Ｍは式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）Ｒ３３、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ３２）Ｒ３３、−Ｎ（Ｒ３４）Ｓ（Ｏ）ｎＲ３５で表される基、テトラゾール−５−イル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基、１，２，４−トリアゾール−５−イル基、イミダゾール−２−イル基、またはイミダゾール−４−イル基を表す。
Ｑは、それが結合する式：−Ｃ＝Ｃ−で表される基と一緒になって、ベンゼン環または５〜６員の芳香族複素環（これらの環は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）を表す。
Ａは飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）を表す。
Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、およびＲ３５は、同一もしくは異なって、また複数ある場合にはそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基を表すが、Ｒ２２とＲ２３、およびＲ３２とＲ３３は、互いに結合してこれらが結合する窒素原子と一緒になって環中に他のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和３〜８員環の環状アミノ基（該環状アミノ基は無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい）を表すこともできる。但し、Ｒ２４およびＲ３５は、それと結合する硫黄原子上の酸素原子数ｎが１または２の場合、水素原子ではない。
ｎは、複数ある場合にはそれぞれ独立して０、１、または２を表す。］
で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
【請求項２】
Ｘが硫黄原子である、請求項１記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
【請求項３】
Ｙ２が式：−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２−で表される基である、請求項１または２記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
【請求項４】
Ｑが、それが結合する式：−Ｃ＝Ｃ−で表される基と一緒になって、無置換であるかもしくは置換基を有していてもよいｏ−フェニレンを表す、請求項１、２、または３記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
【請求項５】
Ｍが式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１で表される基である、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
【請求項６】
Ｙ１が置換もしくは無置換のＣ１−６アルキレン基である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２が水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、または無置換のＣ１−６アルキル基である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
【請求項８】
Ａが１−ナフチル基、または２−ナフチル基である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２のいずれか一方または両方に於いて、Ｚが飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基であって、これらの基が式：−Ｙ４−Ｚ’で表される基で置換されている、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
ここでＹ４は単結合、または置換もしくは無置換のアルキレン基（該アルキレン基の−ＣＨ２−基は式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、または置換もしくは無置換のベンゼン環または置換もしくは無置換のシクロアルカン環（該シクロアルカン環内の−ＣＨ２−基は式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基によって、１または複数、同一または異なって置き換えられていてもよい）によって、１または複数、同一または異なって置き換えられることができ、また該アルキレン基の隣り合ういずれか２つの炭素原子は２重結合もしくは３重結合を形成することができる）を表し、
Ｚ’は飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基（これらの基は、無置換であるかもしくはハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アラルキル基、アルコキシ基、およびアルキレンジオキシ基から選ばれる基で１または複数、同一または異なって置換されていてもよい）を表し、
Ｒ１１およびｎは、複数ある場合にはそれぞれ独立して、前記と同じ意味を表す。
【請求項１０】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４が、それぞれ独立して置換もしくは無置換の式：−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２−（ＣＨ２）ｑ−、または−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１２−（ＣＨ２）ｑ−で表される基であり、
ここでｐおよびｑはｐ＋ｑが０〜６となる整数を表し、ｐが２以上である場合には−（ＣＨ２）ｐ−は隣接する炭素原子間で２重結合または３重結合を形成していてもよく、ｑが２以上である場合には−（ＣＨ２）ｑ−は隣接する炭素原子間で２重結合または３重結合を形成していてもよく、
Ｒ１２は置換もしくは無置換のベンゼン環、または置換もしくは無置換のシクロアルカン環を表す、
請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を含有する医薬。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を含有するキマーゼ阻害剤。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩を含有する高血圧症、心不全、虚血性末梢循環障害、心筋虚血、静脈機能不全、心筋梗塞後の心不全進行、糖尿病性腎症、腎炎、動脈硬化症、高アルドステロン症、強皮症、糸球体硬化症、腎不全、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、記憶欠乏症、うつ病、知覚機能障害、不安、緊張症状、不快精神状態、緑内障、高眼圧症、ＰＴＣＡ後再狭窄、喘息、鼻炎、ＣＯＰＤまたはアレルギー性疾患の治療剤。
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０００８２５
【国際公開日】平成１７年１月６日（２００５．１．６）
【発行日】平成１８年８月３日（２００６．８．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５１１０９８（Ｐ２００５−５１１０９８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００９２４９
【国際出願日】平成１６年６月２３日（２００４．６．２３）
【出願人】（０００１８３３７０）住友製薬株式会社 (29)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１７年１月６日（２００５．１．６）
【発行日】平成１８年８月３日（２００６．８．３）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００９２４９
【国際出願日】平成１６年６月２３日（２００４．６．２３）
【出願人】（０００１８３３７０）住友製薬株式会社 (29)
【Ｆターム（参考）】
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