チタン化合物およびイミンのシアノ化プロセス
本発明は、チタンアルコキシドおよび配位子を含む反応混合物を水と接触させることにより製造される合成反応のためのチタン触媒に関し、配位子は一般式（ｅ）によって表され、この式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素原子、アルキル基などであり、ならびに（Ａ）は、炭素原子数２以上の基である。該チタン触媒を固体形態で単離することができ、保管することができる。さらに、本発明は、イミンのシアノ化プロセスに関し、このプロセスは、チタン触媒の存在下でイミンとシアノ化剤を反応させることを含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チタン化合物、およびそのようなチタン化合物を使用するイミンの不斉シアノ化反応による光学活性α−アミノニトリルの製造プロセスに関する。光学活性α−アミノニトリルは、医薬および精密化学製品の合成における中間体として有用である。
【背景技術】
【０００２】
α−アミノ酸の最も古く、最も効率的で経済的な合成方法の１つは、シアン化物源の存在下でのアルデヒドまたはケトンとアンモニア（または等価物）の三成分ストレッカー反応の使用である。図１Ａにおける反応によって示されるように、結果として得られるアミノニトリルのその後の加水分解により対応するα−アミノ酸が得られる。図１Ｂは、改良型ストレッカー反応を示すものであり、これは、アンモニアの代わりにアミンを使用し、イミンの予備形成の後にヒドロシアノ化する、α−アミノ酸の一般に普及しており広く用いられている代替合成経路である。
【０００３】
ストレッカー反応の効率の良さおよび多様性にもかかわらず、この反応の触媒不斉バージョンまたはイミンの触媒不斉ヒドロシアノ化は、１９９０年代半ばまで報告されなかった。それ以来、光学活性α−アミノ酸、とりわけ非タンパク質構成α−アミノ酸、の合成のための効率的な不斉プロセスの開発は、相当な進歩を遂げている。有機金属触媒と有機触媒の両方も、適するシアン化物源の存在下で対応するキラルα−アミノニトリルを製造するためのイミンの不斉ヒドロシアノ化に使用されてきた。良い結果が報告されているものの、これらの触媒系の多くは、多段階合成によって調製される高価な配位子および触媒、ならびに低温などの厳密な条件を用いる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、イミンの不斉ヒドロシアノ化のための改善された化合物および方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一部の実施形態において、本発明は、一般式（ｄ）によって表されるチタンアルコキシド：
【０００６】
【化１】
【０００７】
（この式中、Ｒ'は、同じまたは異なることがあり、および置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアリール基であり；Ｙは、同じまたは異なることがあり、およびハロゲン原子、アシル基またはアセチルアセトナート基であり；ならびにｘは、０〜４の整数である）と式（ｅ）によって表される配位子：
【０００８】
【化２】
【０００９】
（この式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、アシル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、シロキシ基、アルコキシカルボニル基もしくはアリールオキシカルボニル基であり、これらのそれぞれは置換基を有してもよく、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２つ以上が互いに連結されて環を形成してもよく、この環は置換基を有してもよく；ならびに（Ａ）は、炭素原子数２以上の基を表す）
とから調製された錯体と水を接触させることによって製造されるチタン触媒を提供する。
【００１０】
一部の事例では、本発明は、一般式（ｆ）によって表される化合物
【００１１】
【化３】
（式中、Ｒ'は、同じまたは異なることがあり、および置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアリール基であり；Ｙは、同じまたは異なることがあり、およびハロゲン原子、アシル基またはアセチルアセトナート基であり；ｍは１より大きい整数であり；ｎおよびｑは、同じでありまたは異なり、および０以上の整数であり；ｐ、ｒおよびｓは、同じでありまたは異なり、および０以上の整数であり；ならびにＬは、一般式（ｅ）によって表される配位子である。
【００１２】
【化４】
【００１３】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、アシル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、シロキシ基、アルコキシカルボニル基もしくはアリールオキシカルボニル基であり、これらのそれぞれは置換基を有してもよく、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２つ以上が互いに連結されて環を形成してもよく、この環は置換基を有してもよく；ならびに（Ａ）は、炭素原子数２以上の基を表す）
を含む、合成反応のための単離されたチタン触媒を提供する。
【００１４】
一部の実施形態において、上記単離されたチタン触媒は、以下の式のいずれか１つによって表されるような化合物を含む。
【００１５】
【化５】
【００１６】
一部の実施形態において、上記単離されたチタン触媒は、以下の式のいずれか１つによって表されるような化合物を含む。
【００１７】
【化６】
【００１８】
本発明はまた、本発明のチタン触媒の存在下でのイミンとシアノ化剤の反応を含む、イミンの不斉シアノ化のためのプロセスも提供する。一部の実施形態において、上記イミンは、一般式（ｃ）：
【００１９】
【化７】
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環式基または非芳香族複素環式基であり、これらのそれぞれが置換基を有してもよく、およびＲ９は、Ｒ１０と異なり；Ｒ９およびＲ１０は、互いに連結されて環を形成してもよく、およびこの環は、置換基を有してもよく；Ｒ１１は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環式基もしくは非芳香族複素環式基、ホスホナート、ホスフィノイル、ホスフィンオキシド、アルコキシカルボニル、スルフィニル、またはスルホキシ基であり、これらのそれぞれが置換基を有してもよく；ならびにＲ１１は、炭素鎖によりＲ９またはＲ１０に連結されて環を形成してもよく、およびこの環は、置換基を有してもよい）
によって表される。
【００２０】
イミンの不斉シアノ化のためのプロセスは、触媒の存在下でイミンとシアノ化剤を反応させて光学活性α−アミノニトリルを形成することを含むことがあり、この場合の触媒は、そのイミンに対して約０．５から３０ｍｏｌ％の量で存在する。一部の実施形態において、上記触媒は、上記イミンに対して、約１０ｍｏｌ％未満（例えば、２．５から５．０ｍｏｌ％）の量で存在する。上記プロセスは、個々の用途に適する任意の温度および任意の反応時間で行うことができる。一部の実施形態において、上記プロセスは、−７８℃と８０℃の間の反応温度で行われる。一部の実施形態において、上記プロセスは、触媒の存在下、室温での、および／または６時間未満もしく２時間未満の反応時間での、および高収率での、イミンとシアノ化剤の反応であって、光学活性α−アミノニトリルが良ないし優良なエナンチオマー過剰度（例えば、少なくとも９０％）で得られる反応を含むことがある。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１Ａ】ストレッカー反応によるα−アミノ酸の合成および結果として得られたアミノニトリルのその後の加水分解を示す。
【図１Ｂ】改良型ストレッカー反応によるα−アミノ酸の合成および結果として得られたアミノニトリルのその後の加水分解を示す。
【図２Ａ】チタンアルコキシド−配位子前触媒の合成を示す。
【図２Ｂ】チタンアルコキシド−配位子前触媒経由でのチタン触媒の合成の非限定的な例を示す。
【図２Ｃ】チタンアルコキシド−配位子前触媒経由でのチタン触媒の合成の非限定的な例を示す。
【図３Ａ】本発明の一実施形態による、本発明の光学活性チタン触媒、トリメチルシリルシアニド、およびｎ−ブタノールの存在下でのベンズヒドリルイミンの不斉シアノ化を示す。
【図３Ｂ】本発明の一実施形態による、本発明の光学活性チタン触媒、トリメチルシリルシアニド、およびｎ−ブタノールの存在下でのベンジルイミンの不斉シアノ化を示す。
【図４Ａ】一部の実施形態による、妥当と思われる構造フラグメントの質量分析データおよび一部の非限定的な例を示す。
【図４Ｂ】一部の実施形態による、妥当と思われる構造フラグメントの質量分析データおよび一部の非限定的な例を示す。
【図５】実施例４から得たＳＣＴＣ−Ｂｎ材料についての熱重量測定データのグラフを示す。
【図６】実施例５から得たＳＣＴＣ−ｉＰｒ材料についての熱重量測定データのグラフを示す。
【図７】実施例６から得たＳＣＴＣ−ｔ−Ｂｕ材料についての熱重量測定データのグラフを示す。
【図８】Ｂｎ−配位子（上部）および実施例４から得たＳＣＴＣ−Ｂｎ材料（上部）についてのＩＲスペクトルを示す。
【図９】ｉＰｒ−配位子（上部）および実施例５から得たＳＣＴＣ−ｉＰｒ材料（下部）についてのＩＲスペクトルを示す。
【図１０】ｔ−Ｂｕ−配位子（上部）および実施例６から得たＳＣＴＣ−ｔ−Ｂｕ材料（下部）についてのＩＲスペクトルを示す。
【図１１】Ｉｎｄ−配位子（上部）および実施例８５から得たＳＣＴＣ−Ｉｎｄ材料（下部）についてのＩＲスペクトルを示す。
【図１２】実施例４から得たＳＣＴＣ−Ｂｎ材料のＳＥＭ像を示す。
【図１３】実施例８５から得たＳＣＴＣ−Ｉｎｄ材料のＳＥＭ像を示す。
【図１４】実施例４から単離したＳＣＴＣ材料についてのＸＰＳデータのグラフを示す。
【図１５】１つの実施例による、リガンドの様々な配位状態の例を示す。
【００２２】
本発明の他の態様、実施形態および特徴は、これらの添付の図面と共に考慮すると、以下の「発明を実施するための形態」から明らかになるだろう。これらの添付の図面は略図であり、一律の縮尺に従って描くことを意図したものではない。明瞭さのために、すべての図においてすべての成分を表示しているとは限らず、また当業者が本発明を理解するために例証が必要でない場合には本発明のそれぞれの実施形態のすべての成分も示していない。参照により本願に取り入れられているすべての特許出願および特許は、それら全体が参照により取り入れられている。矛盾のある場合には、定義を含めて、本明細書が支配することとなる。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、チタン化合物、およびそのようなチタン化合物を使用するイミンのシアノ化反応によるα−アミノニトリルの製造プロセスに関する。本発明の一部の実施形態は、チタン化合物、およびそのようなチタン化合物を使用するイミンの不斉シアノ化反応による光学活性α−アミノニトリルの製造プロセスに関する。
【００２４】
本発明の化合物（例えば、触媒）および方法は、炭素−炭素結合形成反応をはじめとする合成反応（例えば、不斉合成反応）に有用なチタン触媒を伴う。一部の実施形態において、本発明は、光学活性α−アミノニトリルの合成のためのイミンの不斉シアノ化などの不斉ストレッカー型反応のための触媒および関連方法を提供する。本発明は、容易に入手できる構成単位から誘導される安価で安定な配位子に基づく効率的な触媒を提供する。本発明の触媒および方法を室温などの穏やかな反応条件下および／または周囲条件下で有利に用いて、高収率（例えば、＞９０％、＞９５％、＞９８％、＞９９％）および優良なエナンチオ選択性（例えば、＞９０％、＞９５％、＞９８％）を達成することができる。
【００２５】
一部の実施形態では、触媒を（例えば、固体として）単離することもできる。例えば、触媒を固体キラルチタン化合物として単離することができる。一部の事例では、固体触媒は、例えば部分的に加水分解される本質的に同一の触媒と比べて、改善された安定性を示すこともある。一部の事例では、触媒を長期間（例えば、＞１日、＞１ヶ月、＞６ヶ月、＞１年など）にわたって保管することができる。一部の実施形態において、固体触媒形は、空気および相対湿度に対する改善された安定性を有することがある。
【００２６】
一部の事例では、本願に記載する触媒を有利に再循環させることができる、すなわち、反応時に回収し、その後、別の反応で再使用することができる。例えば、触媒を、使用後に反応混合物から容易に分離することができ、一部の実施形態では、最初の使用に比べて触媒性能が実質的に変わることなく、１回より多く、５回より多く、１０回より多く、またはそれより多くの回数、効率的に再循環させることができる。
【００２７】
本発明は、以前の方法に比べて少ない量の触媒および短い反応時間を伴う効率的な触媒および関連方法を用いて、高い収率および高い光学純度で光学活性α−アミノニトリルを製造することができるという発見に関する。光学活性α−アミノニトリルは、医薬、精密化学製品などの合成において中間体として有用である。一部の実施形態において、光学活性α−アミノニトリルは、α−アミノ酸の合成における有用な中間体である。特定のセットの実施形態において、本発明は、例えば三座Ｎ−サリチル−β−アミノアルコールなどの光学活性配位子を含むチタン触媒を使用する、光学活性α−アミノニトリルの合成のためのイミンの不斉シアノ化に関する。本願に記載するとおり、本発明は、不斉合成反応のためのチタン触媒を提供する。このチタン触媒は、チタンアルコキシドと配位子（例えば、光学活性配位子）を化合させてチタンアルコキシド−配位子前触媒を作り、その後、それを水と接触させてチタン触媒を作ることによって製造することができる。
【００２８】
以下の用語は、別の指示がない限り、本発明において言及する任意の群を指す。
【００２９】
用語「アルキル基」は、１から２０個の炭素原子を有する線状、分岐または環状アルキル基を指す。本発明の一実施形態において、アルキル基は、１から１５個の炭素原子、例えば１から１０個の炭素原子を有してもよい。線状アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ノニル基、ｎ−デシル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。分岐アルキル基の例としては、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、アミル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。環状アルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００３０】
用語「アルケニル基」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合が存在する、２から２０個の炭素原子、例えば１から１０個の炭素原子を有する線状、分岐または環状アルケニル基を指す。アルケニル基の例としては、ビニル基、アリル基、クロチル基、シクロヘキセニル基、イソプロペニル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００３１】
用語「アルキニル基」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合が存在する、２から２０個の炭素原子、例えば２から１０個の炭素原子を有するアルキニル基を指す。例としては、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、１−ペンチニル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００３２】
用語「アルコキシ」は、負の電荷を有する酸素原子にアルキル基が結合している、１から２０個の炭素原子、例えば１から１０個の炭素原子を有する線状、分岐または環状アルコキシ基を指す。例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、メンチルオキシ基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００３３】
用語「アリール基」は、６から２０個の炭素原子を有する単純芳香族環から誘導される任意の官能基または置換基を指すアリール基を指す。本発明の一実施形態において、アリール基は、６から１０個の炭素原子を有してもよい。例としては、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アントリル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００３４】
用語「アリールオキシ基」は、負の電荷を有する酸素原子にアリール基が結合している、６から２０個の炭素原子、例えば６から１０個の炭素原子を有するアリールオキシ基を指す。例としては、フェノキシ基、ナフチルオキシ基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００３５】
用語「芳香族複素環式基」は、３から２０個の炭素原子、例えば１から１０個の炭素原子を有する芳香族複素環式基であって、該芳香族基の少なくとも１個の炭素原子が窒素、酸素または硫黄などのヘテロ原子により置換されている基を指す。例としては、イミダゾリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００３６】
用語「非芳香族複素環式基」は、４から２０個の炭素原子、例えば４から１０個の炭素原子を有する非芳香族複素環式基であって、該非芳香族基の少なくとも１個の炭素原子が窒素、酸素または硫黄などのヘテロ原子により置換されている基を指す。例としては、ピロリジル基、ピペリジル基、テトラヒドロフリル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００３７】
用語「アシル基」は、２から２０個の炭素原子、例えば１から１０個の炭素原子を有するアルキルカルボニル基、および６から２０個の炭素原子、例えば１から１０個の炭素原子を有するアリールカルボニル基を指す。
【００３８】
用語「アルキルカルボニル基」は、アセチル基、プロピニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基などを指すが、それらに限定されない。
【００３９】
用語「アリールカルボニル基」は、ベンゾイル基、ナフトイル（ｎａｐｔｈｔｈｏｙｌ）基、アントリルカルボニル基などを指すが、それらに限定されない。
【００４０】
用語「アルコキシカルボニル基」は、２から２０個の炭素原子、例えば２から１０個の炭素原子を有する線状、分岐または環状アルコキシカルボニル基を指す。例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｎ−オクチルオキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、シクロオクチルオキシカルボニル基、Ｌ−メンチルオキシカルボニル基、Ｄ−メンチルオキシカルボニル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００４１】
用語「アリールオキシカルボニル基」は、７から２０個の炭素原子、例えば７から１５個の炭素原子を有するアリールオキシカルボニル基を指す。例としては、フェノキシカルボニル基、α−ナフチルオキシカルボニル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００４２】
用語「アミノカルボニル基」は、水素原子と、アルキル基と、アリール基と、窒素原子に結合しているカルボニル基以外の２個の置換基であって互いに連結されて環を形成してもよいものとを有する、アミノカルボニル基を指す。例としては、イソプロピルアミノカルボニル基、シクロヘキシルアミノカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル基、ｔｅｒｔ−アミルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジイソプロピルアミノカルボニル基、ジイソブチルアミノカルボニル基、ジシクロヘキシルアミノカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルイソプロピルアミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ピロリジルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基、インドールカルボニル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００４３】
用語「アミノ基」は、主要原子として窒素を含有する、有機化合物および官能基のタイプを指す。この用語は、水素原子、線状、分岐もしくは環状アルキル基を有するアミノ基、またはアリール基を有するアミノ基を指す。窒素原子に結合している２つの置換基は、互いに連結されて環を形成してもよい。アルキル基またはアリール基を有するアミノ基の例としては、イソプロピルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−アミルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジシクロヘキシルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルイソプロピルアミノ基、ピロリジル基、ピペリジル基、インドール基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００４４】
用語「ハロゲン原子」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、などを指す。
【００４５】
用語「シリル基」は、アルキルのケイ素類似体とみなすことができる、２から２０個の炭素原子を有するシリル基を指す。例としては、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００４６】
用語「シロキシ基」は、２から２０個の炭素原子を有するシロキシ基を指す。例としては、トリメチルシロキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００４７】
上で言及した基のすべてが１つ以上の置換基で置換されていてもよい。本発明に関連して「１つ以上の置換基を有すること」とは、上の化合物の少なくとも１個の水素原子が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＯ２、アルキル基、アリール基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、酸素含有基、窒素含有基、ケイ素含有基などによって置換されていることがあることを意味する。
【００４８】
酸素含有基の例としては、１から２０個の炭素原子を有するもの、例えば、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシルオキシ基などを挙げることができるが、それらに限定されない。窒素含有基の例としては、１から２０個の炭素原子を有するアミノ基、１から２０個の炭素原子を有するアミド基、ニトロ基、シアノ基などを挙げることができるが、それらに限定されない。ケイ素含有基の例としては、１から２０個の炭素原子を含有するもの、例えば、シリル基、シリルオキシ基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００４９】
置換アルキル基の例としては、クロロメチル基、２−クロロエチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、過フルオロエチル基、過フルオロヘキシル、置換または非置換アラルキル基、例えばベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、４−メトキシベンジル基、２−フェニルエチル基、クミル基、α−ナフチルメチル、２−ピリジルメチル基、２−フルフリル基、３−フルフリル基、２−チエニルメチル基、２−テトラヒドロフルフリル基、３−テトラヒドロフルフリル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、フェノキシエチル基、イソプロポキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル基、シクロヘキシルオキシメチル基、Ｌ−メンチルオキシメチル基、Ｄ−メンチルオキシメチル基、フェノキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、フェノキシメチル基、アセチルオキシメチル基、２，４，６−トリメチルベンゾイルオキシメチル、２−（ジメチルアミノ）エチル基、３−（ジフェニルアミノ）プロピル基、２−（トリメチルシロキシ）エチル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００５０】
置換アルケニル基の例としては、２−クロロビニル基、２，２−ジクロロビニル基、３−クロロイソプロペニル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００５１】
置換アルキニル基の例としては、３−クロロ−１−プロピニル基、２−フェニルエチニル基、３−フェニル２−プロピニル基、２−（２−ピリジルエチニル）基、２−テトラヒドロフリルエチニル基、２−メトキシエチニル基、２−フェノキシエチニル基、２−（ジメチルアミノ）エチニル基、３−（ジフェニルアミノ）プロピニル基、２−（トリメチルシロキシ）エチニル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００５２】
置換アルコキシ基の例としては、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、ベンジルオキシ基、４−メトキシベンジルオキシ基、２−フェニルエトキシ基、２−ピリジルメトキシ基、フルフリルオキシ基、２−チエニルメトキシ基、テトラヒドロフルフリルオキシ基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００５３】
置換アリール基の例としては、４−フルオロフェニル基、ぺンタフルオロフェニル基、トリル基、ジメチルフェニル基、例えば３，５−ジメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、３，５−ジイソプロピルフェニル基、２，６−ジイソプロピルフェニル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、３，５−ジイソプロポキシフェニル基、２，４，６−トリイソプロポキシフェニル基、２，６−ジフェノキシフェニル基、４−（ジメチルアミノ）フェニル基、４−ニトロフェニル基、３，５−ビス（トリメチルシリル）フェニル基、３，５−ビス（トリメチルシロキシ）フェニル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００５４】
置換アリールオキシ基の例としては、ペンタフルオロフェノキシ基、２，６−ジメチルフェノキシ基、２，４，６−トリメチルフェノキシ基、２，６−ジメトキシフェノキシ基、２，６−ジイソプロポキシフェノキシ基、４−（ジメチルアミノ）フェノキシ基、４−シアノフェノキシ基、２，６ビス（トリメチルシリル）フェノキシ基、２，６−ビス（トリメチルシロキシ）フェノキシ基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００５５】
置換芳香族複素環式基の例としては、Ｎ−メチルイミダゾリル基、４，５−ジメチル−２−フリル基、５−ブトキシカルボニル−２−フリル基、５−ブチルアミノカルボニル−２−フリル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００５６】
置換非芳香族複素環式基の例としては、３−メチル−２−テトラヒドロフラニル基、Ｎ−フェニル−４−ピペリジル基、３−メトキシ−２−ピロリジル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００５７】
置換アルキルカルボニル基の例としては、トリフルオロアセチル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００５８】
置換アリールカルボニル基の例としては、ペンタフルオロベンゾイル基、３，５−ジメチルベンゾイル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル基、２，６−ジメトキシベンゾイル基、２，６−ジイソプロポキシベンゾイル基、４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル基、４−シアノベンゾイル基、２，６−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル基、２，６−ビス（トリメチルシロキシ）ベンゾイル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００５９】
ハロゲン原子を有するアルコキシカルボニル基の例としては、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、２−フェニルエトキシカルボニル基、クミルオキシカルボニル基、α−ナフチルメトキシカルボニル基、２−ピリジルメトキシカルボニル基、フルフリルオキシカルボニル基、２−チエニルメトキシカルボニル基、テトラヒドロフルフリルオキシカルボニル基、などがある。
【００６０】
置換アリールオキシカルボニル基の例としては、ペンタフルオロフェノキシカルボニル基、２，６−ジメチルフェノキシカルボニル基、２，４，６−トリメチルフェノキシカルボニル基、２，６−ジメトキシフェノキシカルボニル基、２，６−ジイソプロポキシフェノキシカルボニル基、４−（ジメチルアミノ）フェノキシカルボニル基、４−シアノフェノキシカルボニル基、２，６−ビス（トリメチルシリル）フェノキシカルボニル基、２，６−ビス（トリメチルシロキシ）フェノキシカルボニル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００６１】
置換アミノカルボニル基の例としては、２−クロロエチルアミノカルボニル基、過フルオロエチルアミノカルボニル基、４−クロロフェニルアミノカルボニル基、ペンタフルオロフェニルアミノカルボニル基、ベンジルアミノカルボニル基、２−フェニルエチルアミノカルボニル基、α−ナフチルメチルアミノカルボニルおよび２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００６２】
置換アミノ基の例としては、２，２，２−トリクロロエチルアミノ基、過フルオロエチルアミノ基、ペンタフルオロフェニルアミノ基、ベンジルアミノ基、２−フェニルエチルアミノ基、α−ナフチルメチルアミノ、２，４，６−トリメチルフェニルアミノ基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００６３】
１つの態様において、本発明は、イミンのシアノ化などの合成反応のためのチタン化合物（例えば、触媒）に関する。チタン触媒は、チタンアルコキシドと配位子（例えば、光学活性配位子）とを含む反応混合物を水と接触させることによって製造することができる。チタンアルコキシドと配位子とを含む反応混合物は、チタンアルコキシドと、配位子と、自由選択の追加の成分、例えば溶剤、添加剤などとを併せることによって得ることができる。一部の実施形態において、チタンアルコキシドは、配位子と会合し、チタンアルコキシド−配位子前触媒、すなわち「前触媒」、を形成してもよい。本願において用いる場合、「前触媒」は、活性化すると反応中に活性触媒種を生成することができる化学種を指すことがある。例えば、チタンアルコキシド−配位子前触媒を水と接触させて、チタン触媒（例えば、チタンクラスター化合物）を作ることができる。本願において用いる場合、用語「触媒」は、反応に関与する触媒の活性形態、ならびにインサイチューでその触媒の活性形態へと転化することができる触媒前駆体（例えば、前触媒）を含む。
【００６４】
一部の実施形態において、チタン触媒の調製に使用されるチタンアルコキシドは、一般式（ｄ）によって表される化合物であり得る。
【００６５】
【化８】
【００６６】
上記式中、Ｒ'は、アルキル基、アルケニル基またはアリール基であり、これらのそれぞれは置換基を有してもよく；Ｙは、同じまたは異なることがあり、およびハロゲン原子、アシル基またはアセチルアセトナート基であり；ならびにｘは、０〜４の整数である。一実施形態において、ｘは、４である。一部の実施形態において、Ｒ'は、アルキル基、例えば、エチル、ｎ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、などである。例えば、使用されるチタンアルコキシドは、Ｔｉ（ＯＭｅ）４、Ｔｉ（ＯＥｔ）４、Ｔｉ（Ｏｎ−Ｐｒ）４、Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４、Ｔｉ（Ｏｎ−Ｂｕ）４、ＴｉＣｌ（Ｏｉ−Ｐｒ）３、または［ＥｔＯＣＯＣＨ＝Ｃ（Ｏ）Ｍｅ］２Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）２であることがある。一部の実施形態において、Ｒ'は、アリール基である。
【００６７】
本発明のチタン化合物（例えば、触媒）は、チタンアルコキシド単量体と配位子を併せることによって得られるチタンアルコキシド−配位子前触媒と水を接触させることによって製造することができる。配位子は、一般式（ｅ）によって表すことができる。
【００６８】
【化９】
【００６９】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、アシル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、シロキシ基、アルコキシカルボニル基もしくはアリールオキシカルボニル基であり、これらのそれぞれは置換基を有してもよく、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２つ以上が互いに連結されて環を形成してもよく、この環は置換基を有してもよく；ならびに（Ａ）は、炭素原子数２以上の基を表す。一部の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、アシル基、アルコキシカルボニル基もしくはアリールオキシカルボニル基であり、これらのそれぞれは置換基を有してもよく、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２つ以上が互いに連結されて環を形成してもよく、この環は置換基を有してもよい。
【００７０】
一部の実施形態において、配位子は、光学活性配位子であることがある。一部の事例では、光学活性配位子は、一般式（ａ）によって表すことができ、この式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本願に記載するとおりであり；ならびに（Ａ＊）は、不斉炭素原子または軸不斉を有する炭素原子数２以上の基を表す。
【００７１】
【化１０】
【００７２】
一部の事例では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４は、１つ以上の置換基を有していてもよいアルキル基であることがある。さらに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２つ以上が互いに連結されて環を形成してもよい。この環は、脂肪族炭化水素環でもよく、または芳香族炭化水素でもよい。形成された環がそれぞれ縮合されて、環を形成してもよい。一部の実施形態において、脂肪族炭化水素環は、１０員以下の環、例えば、３から７員環、または５もしくは６員環である。脂肪族炭化水素環は、不飽和結合を有してもよい。芳香族炭化水素環は、フェニル環などの６員環であることがある。例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２つ以上が互いに連結されて−（ＣＨ２）４−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成するとき、それぞれ、（脂肪族炭化水素環に含まれる）シクロヘキセン環または（芳香族炭化水素環に含まれる）フェニル環を形成してもよい。環は、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、シリル基およびシリルオキシ基、などをはじめとする、１つ以上の置換基を有することがある。
【００７３】
１セットの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、水素原子であり、ならびにＲ３およびＲ４は、互いに連結されてフェニル環を形成し、このフェニル環は、１つ以上の置換基を有することがある。
【００７４】
一般式（ａ）において、（Ａ＊）は、不斉炭素原子または軸不斉を有する炭素原子数２以上、好ましくは炭素原子数２から４０の光学活性基を表し、置換基を有してもよい。（Ａ＊）の例としては、以下の構造が挙げられ、この場合、（Ｎ）および（ＯＨ）として示されている部分は（Ａ＊）に属さず、ならびに上の一般式（ａ）において（Ａ＊）が結合しているものにそれぞれ対応するアミノ基およびヒドロキシル基を表す。
【００７５】
【化１１】
【００７６】
一部の事例では、光学活性配位子は、一般式（ｂ）によって表される。
【００７７】
【化１２】
【００７８】
上記式中、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ、水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基もしくはアミノカルボニル基を表し、これらのそれぞれは置換基を有してもよく、またはＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの２つ以上が互いに連結されて環を形成してもよく、この環は、置換基を有してもよく；Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの少なくとも１つは、異なる基であり；＊として示されている炭素原子の両方または少なくとも１個が不斉中心となり；ならびに（ＮＨ）および（ＯＨ）として示されている部分は、（Ａ＊）に属さず、ならびに一般式（ａ）において（Ａ＊）が結合しているものにそれぞれ対応するアミノ基およびヒドロキシル基を表し；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよい、アルキル基、アルケニル基、アリール基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基またはシロキシ基であり、これらのそれぞれが互いに結合して環を形成してもよい。
【００７９】
一部の事例では、Ｒａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはベンジルであり、ならびにＲｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、水素原子である。
光学活性配位子の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
【化１３】
【００８１】
一部の事例では、配位子Ｌがチタンアルコキシドに配位すると、該配位子は、該配位子の１つ以上の位置で脱プロトン化されることとなり、その結果、イオン種になることがある。一部の実施形態において、配位子Ｌは、一価イオン、二価イオン、または三価イオンであることがある。１セットの実施形態において、配位子Ｌは、二価イオンである。例えば、１つのヒドロキシル基からプロトンが失われることがあり、その配位子Ｌは、一価イオンとして錯体中に存在することがある。一部の事例では、２つのヒドロキシル基からプロトンが失われることがあり、その配位子Ｌは、二価イオンとして錯体中に存在することがある。別のセットの実施形態では、２つのヒドロキシル基から、およびアミン基から、プロトンが失われることがあり、その配位子Ｌは、三価イオンとして錯体中に存在することがある。図１５は、チタン錯体中に一価イオン（Ｌ１）、二価イオン（Ｌ２）または三価イオン（Ｌ３）として存在することがある配位子Ｌの実例となる実施形態を示す。
【００８２】
本発明のチタン触媒は、上に記載したような、チタンアルコキシドと一般式（ｅ）または（ａ）によって表される配位子とを含む反応混合物を例えば水と接触させることによって製造することができる。チタン触媒の調製は、有機溶剤などの溶剤の使用をさらに含むことがある。例えば、有機溶剤中でチタンアルコキシドと配位子を併せることによって、反応混合物を得ることができる。チタンアルコキシド、水、および一般式（ｅ）または（ａ）によって表される配位子のモル比は、１．０：０．１：０．１から１．０：３．０：３．０の範囲であり得る。任意のモル比を、上記範囲内にすることにより、本発明での使用に適することができる。
【００８３】
一部の実施形態において、チタン触媒の調製プロセスは、ｉ）（例えば、本願に記載するとおりの）一般式（ｄ）によって表されるチタンアルコキシドと（例えば、本願に記載するとおりの）一般式（ｅ）または（ａ）によって表される配位子とから調製された錯体を含む溶液を作る工程と；ｉｉ）溶液と水を接触させて、触媒の溶液または懸濁液を得る工程と；ｉｉｉ）触媒の溶液または懸濁液から溶剤を除去する工程とを含む。上述の工程を本願の中でさらに論ずる。
【００８４】
一般式（ａ）によって表される配位子を含むチタン触媒が本願において単なる例として論じられていること、および他の配位子（例えば、一般式（ｅ）または（ｂ）によって表される配位子）を本発明に関連して使用できることに留意すべきである。
【００８５】
一部の実施形態において、チタン触媒は、先ず、チタンアルコキシド（例えば、チタンテトラアルコキシド）化合物と一般式（ａ）または（ｅ）によって表される配位子とを有機溶剤中で反応させてチタンアルコキシド−配位子前触媒を作ることによって調製される。チタン−アルコキシド前触媒は、チタン原子と、一般式（ａ）または（ｅ）によって表される少なくとも１つの配位子と、１つ以上のアルコキシド（例えば、その前触媒を調製するために使用されたチタンアルコキシド）とを含むことがある。一部の実施形態において、チタンアルコキシド−配位子前触媒は、単量体チタンアルコキシド−配位子前触媒であることがあり、この場合、該前触媒は、１個のチタン原子、該チタン原子と会合している１つの配位子、および該チタン原子と会合している少なくとも２つのアルコキシドを含む。図２Ａは、単量体チタンアルコキシド−配位子前触媒の形成の非限定的な例を示す。チタンアルコキシドの配位子に対するモル比は、１：０．１から１：３の範囲であり得る。一部の実施形態において、モル比は、約１．０対約１．０、約１．０対約２．０、または約２．０対約１．０である。
【００８６】
本発明での使用に適する有機溶剤の例としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、フルオロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼンなどのハロゲン化炭化水素溶剤；例えばトルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶剤；例えば酢酸エチルなどのエステル溶剤；ならびに、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンなどの他の溶剤、などが挙げられる。一部の実施形態では、ハロゲン化溶剤または芳香族炭化水素溶剤が使用される。チタンアルコキシドと配位子を混合する配合の際に使用される溶剤の総量は、チタンアルコキシドの１ミリモルに基づき、約１から５００ｍＬ、または約１０から５０ｍＬであり得る。
【００８７】
チタンアルコキシドを配位子と併せる温度は、溶剤を凍結させない任意の温度であり得る。例えば、反応をほぼ室温、例えば１５から３０℃、で行うことができる。反応は、使用している溶剤の沸点に依存して、より高い温度で（例えば加熱によって）行うこともある。反応に必要な時間は、一般的な条件、例えば、添加される水の量、反応温度などに依存して異なる。一部の実施形態において、チタンアルコキシド−配位子前触媒の形成を果たすために攪拌に必要とされる時間は、約１時間である。
【００８８】
次に、その後、そのチタンアルコキシド−配位子前触媒をある量の加水分解剤、例えば水、と接触させてチタン触媒を作ることができる。図２Ｂおよび２Ｃは、チタンアルコキシド−配位子前触媒経由でのチタン触媒の合成の非限定的な例を示す。添加時、チタンアルコキシド−配位子前触媒を、溶剤に溶解するおよび／もしくは懸濁させることがあり、ならびに／または水を添加しながら攪拌することがある。一部の事例では、チタンアルコキシド−配位子前触媒を有機溶剤に溶解し、水を添加しながら攪拌する。水をその混合物（例えば、溶液、懸濁液など）に直接添加することがあり、または添加前に溶剤（例えば、ＴＨＦ）で希釈することがある。溶剤を使用するとき、その溶剤は、チタンアルコキシドと配位子を併せる上述の工程で用いた溶剤と同じ場合があり、または異なる場合がある。ミスト形態での水の添加、および／または高効率攪拌機を装備した反応器の使用、などをはじめとする、様々な方法を用いて水を直接添加することができる。他の水性溶剤（例えば、アルコールなど）を本願に記載する方法で使用できること、および水の使用が単なる例として記載されていることは理解されるはずである。
【００８９】
本願に記載する溶剤のいずれかを、１ミリモルのチタン原子に基づき約１から約５．０ｍＬまたは約１から約５００ｍＬの量で添加することができる。水は、時間をかけて、例えば、約１秒と約１時間の間、またはその範囲内の任意の適する時間をかけて、チタンアルコキシド−配位子前触媒に添加することができる。一部の事例では、１５分の時間をかけて水を添加する。添加される水の量は、反応の第一の工程において供給されたチタンアルコキシドの量に基づくだろう。例えば、添加される水の量は、チタンアルコキシドの水に対する比が１：０から１：３、またはその範囲内の任意のモル比になるような量であり得る。
【００９０】
一部の事例では、水和材料を生じさせることによりチタンアルコキシド−配位子前触媒に（例えば、前触媒を含む溶液に）水を添加することができる。本願において用いる場合の「水和材料」は、吸着水などの水を含む材料である。水和材料は、吸着水を含むことができる、および／または（例えば、チタンアルコキシド−配位子前触媒を含む溶液への暴露に基づき）吸着水を放出することができる任意の材料である。例えば、水和材料は、吸着水を含むモレキュラーシーブであり得る。一部の実施形態において、水和材料は、反応成分、チタン触媒を形成する反応、および／または触媒反応に実質的に干渉しない。
【００９１】
チタンアルコキシド−配位子前触媒を水と反応させる温度は、溶剤を凍結させない任意の温度であり得る。例えば、反応をほぼ室温、例えば１５から３０℃、で行うことができる。反応は、使用している溶剤の沸点に依存して、より高い温度で（例えば加熱によって）行うこともある。当業者は、用いる溶剤との組み合わせで適切な温度を選択することができよう。一部の事例では、室温より高い温度、例えば約１５℃と約１５０℃の間で攪拌することにより、チタン触媒を製造することができる。水の添加後、その反応物を約５分から約５時間、または約１分から約３時間、所望の温度で攪拌することがある。一部の事例では、その反応物を約１時間、約２時間、約３時間、または約４時間攪拌する。
【００９２】
水の添加およびチタン触媒の形成後、該チタン触媒を単離することができる。すなわち、一切の溶剤および／または不純物が実質的にない触媒を単離することができる。一部の事例では、水の添加後、揮発成分（例えば、水、溶剤、触媒の形成中に放出されるアルコールなど）を触媒から除去して、固体触媒を生じさせることができる。一部の事例では、触媒の溶液または懸濁液から溶剤を除去することにより触媒を単離することができる。当業者に公知の方法を用いて、例えば、蒸発（例えば、加熱を伴うもしくは伴わない）、共沸、真空下での乾燥により、および／または懸濁液の濾過により、揮発成分（例えば、溶液）を除去することができる。チタン触媒は、固体、半固体、またはゲルとして単離することができる。一部の事例では、チタン触媒は、固体（例えば、粉末）として単離することができる。チタン触媒を乾燥前に溶剤で少なくとも１回洗浄することがあり、またはしないことがある。単離されたチタン触媒には、少なくとも約７０％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９７％、約９９％、約９９．９％、または約１００％不純物がないだろう。
【００９３】
一部の実施形態において、チタン触媒は、少なくとも１個のチタン原子と、該チタン原子と会合しており、一般式（ａ）または（ｅ）によって表される少なくとも１つの配位子とを含む。配位子は、１つ以上の結合（例えば、共有結合、イオン結合、水素結合など）の形成によりチタン原子と会合していることがある。一部の事例において、チタンアルコキシド（例えば、Ｔｉ（ＯＲ'）ｘＹ（４−ｘ））を使用して調製されるチタン触媒は、一般式を有する。
【００９４】
【化１４】
【００９５】
上記式中、Ｒ'は、同じまたは異なることがあり、本願に記載するとおりの（例えば、上でＴｉ（ＯＲ'）ｘＹ（４−ｘ）に関して定義したとおりの）基であり；Ｌは、一般式（ａ）または（ｅ）によって表される配位子であり；Ｙは、同じまたは異なることがあり、およびハロゲン原子、アシル基、またはアセチルアセトナート基であり；ｍは、１より大きい整数（例えば、２、３、４、５、６など）であり；ｎおよびｑは、同じでありまたは異なり、および０以上の整数（例えば、１、２、３、４、５、６など）であり；ｐ、ｒおよびｓは、同じでありまたは異なり、および０以上の整数（例えば、０、１、２、３、４、５、６など）である。一部の事例では、１つ以上の配位子（例えば、（Ｏ）、（ＯＨ）、（ＯＲ'）など）により２個以上のチタン原子間に架橋が形成されてもよい。
【００９６】
一部の実施形態において、チタン触媒は、以下の式のいずれか１つによって表されるような化合物を含む。
【００９７】
【化１５】
【００９８】
チタン触媒は、任意の数、例えば１、２、３、４など、のチタン原子を含むことがある。単離されたチタン触媒は、次の非限定的な式：Ｔｉ２Ｌ２Ｏ２（ＯＲ'）２、Ｔｉ２Ｌ２Ｏ２（ＯＨ）（ＯＲ'）２、ＴｉＬ２（ＯＲ'）４、Ｔｉ３Ｌ３Ｏ３（ＯＨ）２、Ｔｉ３Ｌ３（ＯＨ）６、Ｔｉ３Ｌ３（Ｏ）３（ＯＨ）３、Ｔｉ３Ｌ２（ＯＲ'）３（ＯＨ）３、およびＴｉ３Ｌ３Ｏ３（ＯＲ'）２、の１つ以上によって表すことができ、これらの式中、Ｒ'は、その触媒を形成するために使用したＴｉ（ＯＲ'）ｘＹ（４−ｘ）化合物からのＲ'を表し、およびＬは、例えば、一般式（ａ）によって表される配位子の一般構造を表す。下記式中の（Ａ＊）、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本願の中で説明する。
【００９９】
【化１６】
【０１００】
単離されたチタン触媒は、異なる化学式を有するチタン触媒の混合物を含むことがある。例えば、単離されたチタン触媒は、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つの異なるタイプのチタン触媒、すなわち、異なる化学式を有する触媒、を含むことがある。チタン触媒中のチタン原子は、配位子中のさらなる原子と会合していることがある。例えば、チタン原子は、一般式（ａ）または（ｅ）によって表される配位子からの窒素原子と会合していることがある。
【０１０１】
一部の事例では、本発明のチタン化合物の製造を周囲条件下で有利に行うことができる。しかし、本発明のチタン化合物の製造が、乾燥および／もしくは不活性ガス雰囲気下で行われることがあり、または乾燥および不活性条件に厳格に従わずに行われることがあることも理解されるはずである。不活性ガスの例としては、窒素、アルゴン、ヘリウムなどが挙げられる。
【０１０２】
一部の実施形態では、チタン触媒を再循環させることができる。例えば、イミンの第一のシアノ化反応においてチタン触媒を使用することがあり、その後、単離して、イミンの少なくとも第二のシアノ化反応、または他の反応において使用することがある。触媒は、その触媒性能の最低限の相違もしくは減少で、またはその触媒性能の相違もしくは減少を本質的に伴わずに、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１５回、少なくとも２０回、少なくとも３０回、少なくとも４０回、少なくとも５０回、またはそれより多くの回数、再使用することができる。すなわち、第一の反応におけるイミンのシアノ化の結果（例えば、収率、エナンチオマー過剰度など）は、その第一の反応から単離された触媒を使用する第二の反応のものと実質的に異ならないだろう（例えば、触媒性能は、最初の使用と少なくとも２回目の使用との間で有意に低下しないだろう）。一部の事例において、イミンのシアノ化の収率および／またはエナンチオマー過剰度は、本質的に同一の条件下で同じ触媒を使用する以前のシアノ化反応の収率および／またはエナンチオマー過剰度の約１００％、約９９．９％、約９９．７％、約９９．５％、約９９％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９０％であるだろう。
【０１０３】
当業者に公知の方法を用いて反応混合物からチタン触媒を単離することができる。例えば、反応混合物を遠心分離機にかけ、その後、デカント、ピペッティングまたは任意の他の一般的な技術により非固体成分（例えば、流体）を除去することによって、触媒を単離することができる。もう１つの例として、触媒を濾過によって単離することができる。一部の事例では、触媒を、後続の反応において使用する前に、少なくとも１回、洗浄することがある。
【０１０４】
本願に記載するとおり、１つ以上の溶剤をチタン触媒の調製において使用することがある。一部の事例では、溶剤の使用は、チタン化合物の形成を助長することがある。触媒の形成を助長するためにチタンアルコキシド、配位子、他の成分のいずれか１つ、またはそれらの組み合わせを溶解するように溶剤を選択することができる。溶剤の例としては、例えばジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素溶剤；例えばクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼンなどのハロゲン化芳香族炭化水素溶剤；例えばトルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶剤；例えば酢酸エチルなどのエステル溶剤；ならびに例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンなどのエーテル溶剤、などが挙げられる。一部の実施形態では、ハロゲン化炭化水素溶剤または芳香族炭化水素溶剤を使用することがある。一部の実施形態では、上述の溶剤の混合物を使用することもある。
【０１０５】
本願に記載するとおり、一部の実施形態は、単離された固体触媒を提供する。一部の実施形態において、固体触媒は、粒子、または粒子（例えば、マイクロスフェア、ナノスフェア）の凝集物を含むことがある。粒子は、球状形態を含めて、１つ以上の形態を示すことがある。一部の実施形態において、固体触媒は、実質的に球形を有する粒子を含むことがある。一部の実施形態において、固体触媒は、マイクロスフェアを含むことがある。本願において用いる場合、用語「マイクロスフェア」は、約１００ｎｍ以上の平均粒径を有する粒子を指す。一部の実施形態において、固体触媒は、ナノスフェアを含むことがある。本願において用いる場合、用語「ナノスフェア」は、約１００ｎｍ以下の平均粒径を有する粒子を指す。代表粒子数の平均断面寸法（例えば、実質的に球状の粒子については直径）を測定することによって粒子の平均粒径を決定できることは、理解されるはずである。例えば、実質的に球状の粒子の平均断面寸法はその直径であり；および非球状粒子の平均断面寸法は、その３つの断面寸法（例えば、長さ、幅、厚み）の平均である。走査型電子顕微鏡または他の従来の技術を用いて粒径を測定することができる。
【０１０６】
一部の実施形態において、触媒は、約１００ｎｍ、約２００ｎｍ、約３００ｎｍ、約４００ｎｍ、約５００ｎｍ、約６００ｎｍ、約７００ｎｍ、約８００ｎｍ、約９００ｎｍ、約１０００ｎｍ、またはそれより大きい平均粒径を有するマイクロスフェアを含むことがある。一部の実施形態において、触媒は、約１００ｎｍから約４００ｎｍの平均粒径を有するマイクロスフェアを含むことがある。一部の実施形態において、触媒は、約３００ｎｍの平均粒径を有するマイクロスフェアを含むことがある。
【０１０７】
一部の実施形態において、触媒は、約１０ｎｍ、約２０ｎｍ、約３０ｎｍ、約４０ｎｍ、約５０ｎｍ、約６０ｎｍ、約７０ｎｍ、約８０ｎｍ、約９０ｎｍ、または約１００ｎｍの平均粒径を有するナノスフェアを含むことがある。一部の実施形態において、触媒は、約１０ｎｍから約１００ｎｍの平均粒径を有するマイクロスフェアを含むことがある。一部の実施形態において、触媒は、約１０ｎｍから約５０ｎｍの平均粒径を有するマイクロスフェアを含むことがある。一定の実施形態において、平均粒径は、さらに小さい、すなわち１０ｎｍ未満である、ことがある。
【０１０８】
本発明の１つの有利な特徴は、上述のように製造したチタン化合物（例えば、触媒）を単離することができる、および／または長期間にわたって保管することができることである。チタン触媒を任意の形態で、例えば、固体、半固体、ゲル、スラリー、懸濁液、溶液などとして、保管することができる。チタン触媒を、少なくとも約１日、少なくとも約１０日、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約６ヶ月、または少なくとも約１年、容器内に保管することができる。反応を（例えば、保管前および保管後に）実質的に同様の条件下で行えば、チタン触媒を、保管前におよび／または保管後、反応を触媒するために使用して、実質的に同様の結果を得ることができる。チタン触媒は、周囲条件下で保管することができ、乾燥および／または不活性条件下（例えば、不活性ガス、例えば窒素、アルゴン、ヘリウムなどのもとで）保管することができる。
【０１０９】
本発明のチタン触媒をイミンのシアノ化のために使用することができる。一部の事例では、チタン触媒をイミンの不斉シアノ化のために使用することができる。一部の実施形態において、反応のエナンチオ選択性は、アキラル配位子とは対照的に、光学活性配位子（例えば、一般式（ａ）によって表される配位子）を含むチタン触媒を使用すると、増加することがある。しかし、一部の事例において、アキラル配位子（例えば、一般式（ｅ）によって表される配位子）を含むチタン触媒は、エナンチオマー的に濃縮された反応生成物を生じさせることがある。不斉シアノ化反応が本願において単なる例として論じられていること、および本願に記載する触媒を使用してアキラルシアノ化反応を行うこともできることは理解されるはずである。
【０１１０】
本発明の一部の実施形態は、α−アミノニトリル（例えば、光学活性α−アミノニトリル）を製造するためのプロセスを提供する。本発明の方法では、イミン基質を出発原料として使用することがある。この方法は、本願に記載するチタン触媒の存在下、場合により、溶剤、添加剤などの存在下で、イミン基質とシアノ化剤を反応させることを含むだろう。一部の事例において、イミンは非対称イミンである、すなわち、このイミンは、Ｃ＝Ｎ結合の炭素上に少なくとも２つの異なる置換基を有する。一部の事例において、イミンは、プロキラル化合物であり、およびイミンの不斉シアノ化による所望の光学活性α−アミノニトリル生成物に対応するように適切に選択することができる。非限定的な例として、図３は、本発明の光学活性チタン触媒、トリメチルシリルシアニド、およびｎ−ブタノールの存在下でのベンズヒドリルイミンの不斉シアノ化を示す。
【０１１１】
一部の事例において、本発明のプロセスは、一般式（ｃ）によって表されるイミンの使用を含んでもよい。
【０１１２】
【化１７】
【０１１３】
上記式中、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環式基または非芳香族複素環式基であり、これらのそれぞれが置換基を有してもよく、およびＲ９は、Ｒ１０と異なり；Ｒ９およびＲ１０は、互いに連結されて環を形成してもよく、およびこの環は、置換基を有してもよく；Ｒ１１は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環式基もしくは非芳香族複素環式基、ホスホナート、ホスフィノイル、ホスフィンオキシド、アルコキシカルボニル、スルフィニル、またはスルホキシ基であり、これらのそれぞれが置換基を有してもよく；Ｒ１１は、炭素鎖によりＲ９またはＲ１０のいずれかに連結されて環を形成してもよく、およびこの環は、置換基を有してもよい。
【０１１４】
一部の実施形態において、Ｒ９は、アルキル基またはアリール基であり、Ｒ１０は、水素原子であり、およびＲ１１は、アルキル基またはアリール基である。一部の実施形態において、Ｒ９は、水素原子であり、ならびにＲ１０およびＲ１１は、独立して、アルキル基またはアリール基である。
【０１１５】
Ｒ９およびＲ１０の例としては、水素原子、フェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ニトロフェニル、フラニル、ピリジル、シンナミル、２−フェニルエチル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、などが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１６】
Ｒ１１の例としては、ベンジル、ベンズヒドリル、９−フルオレニル、２−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、アリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ジフェニルホスフィノイル、ｐ−トリルスルフィニル、ｐ−トルエンスルホニル、メシチレンスルホニルなどが挙げられる。Ｒ１１は、３，４−ジヒドロイソキノリンなどの場合のように環の一部でもよい。
【０１１７】
本願に記載するイミン基質は、当分野において公知の方法によって、例えば、対応するイミン基質を生成するためのアルデヒドまたはケトンとアミンの縮合によって、合成することができる。
【０１１８】
プロセスは、シアノ化反応におけるシアン化物イオン源としてのシアノ化剤の使用を含む。本発明での使用に適するシアノ化剤の例としては、シアン化水素、トリアルキルシリルシアニド、アセトンシアノヒドリン、シアノギ酸エステル、シアン化カリウム−酢酸、シアン化カリウム−無水酢酸、トリブチルすずシアニド、などが挙げられるが、それらに限定されない。一部の実施形態において、シアノ化剤は、トリアルキルシリルシアニドである。一部の実施形態において、シアノ化剤は、トリアルキルシリルシアニドとシアン化水素の混合物である。例えば、シアン化水素ガスを溶剤と併用で（例えば、溶剤に溶解したガスとして）反応容器に添加してもよい。一部の事例では、シアノ化剤を、反応において、１モルのイミン基質に基づき、０．１から３モル、０．５から３モル（例えば、０．５から２．５モル）、１から３モル、１．０５から２．５モル、または、一部の事例では１．５から２．５モルの量で使用する。一部の実施形態では、イミン基質に基づき、１．１当量のシアノ化剤を使用してもよい。一部の実施形態では、イミン基質に基づき、１．５当量のシアノ化剤を使用してもよい。シアノ化剤は、時間をかけて、例えば、５分から１０時間、１０分から５時間、または一部の事例では３０分から１時間かけて、反応容器に添加してもよい。
【０１１９】
一部の実施形態において、プロセスは、シアン化水素などの安価で容易に入手できるシアノ化剤を有利に用いる。例えば、プロセスは、触媒量のトリアルキルシリルシアニド、例えばＴＭＳＣＮ、の存在下でシアン化水素をシアノ化剤として用いることができる。
【０１２０】
本願に記載するとおり、イミンのシアノ化の際に１つ以上の溶剤を使用することがある。溶剤の例としては、例えばジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素溶剤；例えばクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼンなどのハロゲン化芳香族炭化水素溶剤；例えばトルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶剤；例えば酢酸エチルなどのエステル溶剤；例えば酢酸エチルなどのエステル溶剤；ならびに、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンなどのエーテル溶剤、などが挙げられる。一部の実施形態において、溶剤は、ハロゲン化炭化水素溶剤または芳香族炭化水素溶剤である。溶剤を単独で使用する場合があり、または溶剤の混合物として併用する場合がある。一部の実施形態において、使用される溶剤の総量は、基質としてのイミン１ｍｍｏｌに基づき、約０．１〜５ｍＬ、または一部の事例では０．２〜１ｍＬであり得る。
【０１２１】
本願に記載する反応は、本願に記載する方法を用いてチタン触媒を調製し、その後、そのチタン触媒にイミン基質およびシアノ化剤を添加することによって行うことができる。結果として得た混合物を任意の反応温度で、例えば−７８℃から８０℃、またはそれより高い温度で、約１５分から６時間、攪拌して、α−アミノニトリル生成物を生成することができる。一部の実施形態では、混合物を約０〜３０℃の反応温度で攪拌する。
【０１２２】
一部の実施形態において、本発明の方法は、チタン原子の点からみてイミン１モルに基づき０．０１から３０モル％、０．２５から１０モル％、２．５から１０モル％、または２．５から５．０モル％の量での反応におけるチタン触媒の使用を含む。一部の実施形態では、チタン触媒を、チタン原子換算で、イミン１モルに基づき約１ｍｏｌ％以下である量で、使用することがある。一部の事例では、より大量の触媒を使用する反応に比べてエナンチオ選択性が実質的に変化する（例えば、減少する）ことなく少量（例えば１ｍｏｌ％以下）で固体触媒を使用することができる。
【０１２３】
シアノ化反応を行う温度は、触媒、イミン基質、シアノ化剤または他の自由選択成分（溶剤および添加剤を含む）をはじめとする反応成分を凍結させない任意の温度であり得る。一部の事例では、反応をほぼ室温、例えば１５から３５℃、で行うことができる。反応は、使用している溶剤の沸点に依存して、より高い温度で（例えば加熱によって）行うこともある。反応に必要な時間は、一般的な条件、例えば、反応温度などに依存して異なる。一部の事例では、反応時間は６時間以下、４時間以下、２時間以下、１時間以下、４５分以下、３０分以下、または一部の事例では１５分以下である。一部の実施形態において、高い収率および高いエナンチオ選択性での光学活性α−アミノニトリルの形成を果たすために攪拌に必要とされる時間は、約１５〜６０分である。
【０１２４】
一部の事例では、シアノ化反応を周囲条件下で有利に行うことができる。しかし、本発明のチタン化合物の製造を乾燥および／もしくは不活性ガス雰囲気下で行うことがあり、または乾燥および不活性条件に厳密に従わずに行うことがあることも理解されるはずである。不活性ガスの例としては、窒素、アルゴン、ヘリウムなどが挙げられる。反応混合物の攪拌の後、光学活性α−アミノニトリル生成物を得ることができる。
【０１２５】
一部の実施形態では、イミンのシアノ化の際に添加剤を使用してもよい。例えば、チタン触媒、イミン基質、シアノ化剤および／または溶剤を含む混合物に添加剤を添加してもよい。添加剤は、例えば、少なくとも１つのヒドロキシル基を含む化学種（例えば、水、アルコール、ジオール、ポリオールなど）とすることができる。一部の実施形態において、添加剤は、水である。一部の実施形態において、添加剤は、アルコールである。添加剤としての使用に適するアルコールの例としては、脂肪族アルコールおよび芳香族アルコール（これらのそれぞれは、置換基を有してもよい）ならびに／またはこれらの組み合わせが挙げられる。一部の事例では、アルコールは、１０個以下の炭素原子を有する線状、分岐または環状アルキルアルコールをはじめとするアルキルアルコールである。アルキルアルコールの一部の例としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、シクロペンチルアルコール、シクロヘキシルアルコールなどが挙げられる。アルキルアルコールは、ハロゲン原子、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などをはじめとする、１つ以上の置換基を有してもよい。ハロゲン原子を有するアルキルアルコールの例としては、１０個以下の炭素原子を有するハロゲン化アルキルアルコール、例えばクロロメタノール、２−クロロエタノール、トリフルオロメタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、過フルオロエタノール、過フルオロヘキシルアルコールなどが挙げられる。
【０１２６】
一部の事例において、アルコールは、６から２０個の炭素原子を有するアリールアルコールをはじめとする、芳香族アルコールとしてもよい。アリールアルコールの一部の例としては、フェノール、ナフトールなどが挙げられる。アリールアルコールは、ハロゲン原子、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など、または２０個以下の炭素原子を有するアルキル基をはじめとする１つ以上の置換基をそのアリール基上に有してもよい。ハロゲン原子を有するアリールアルコールの例としては、６から２０個の炭素原子を有するハロゲン化アリールアルコール、例えばペンタフルオロフェノールなどが挙げられる。アルキル基を有するアリールアルコールの例としては、ジメチルフェノール、トリメチルフェノール、イソプロピルフェノール、ジイソプロピルフェノール、ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールなどが挙げられる。
【０１２７】
一部の事例において、添加剤は、１つより多くのヒドロキシル基を含んでもよい。例えば、添加剤は、ジオールまたはポリオールとしてもよい。
【０１２８】
一部の事例では、添加剤を、イミン基質の量に基づき、０．２５当量、０．５当量、１．０当量、１．５当量、２．０当量であるまたはそれより多い量で添加することがある。
【０１２９】
一部の事例では、添加剤をニートの試薬として添加してもよく、または溶剤中の溶液として添加してもよい。一部の事例において、添加剤は、１つ以上の化合物としてもよい。
【０１３０】
１セットの実施形態では、本願に記載するチタン触媒を使用するイミンの不斉シアノ化において水またはアルコール、例えばｎ−ブタノール、を添加剤として使用したとき、高い触媒活性およびエナンチオ選択性を観察することができる。一部の実施形態では、所望の光学活性α−アミノニトリルへのイミン基質の実質的に完全な転化を、１．０当量のｎ−ブタノールの添加を用いて１５分以内に達成することができる。一部の事例では、少なくとも８０％ｅｅ、少なくとも８５％ｅｅ、少なくとも９０％ｅｅ、少なくとも９５％ｅｅ、少なくとも９８％ｅｅのエナンチオ選択性を観察することができる。特定の実施形態では、室温で、本願に記載するとおりのチタン触媒２．５から５モル％を用いてイミンの不斉シアノ化を行って、１５分間に、収率＞９９％で、最大９８％ｅｅを有する生成物を生成することができる。
【０１３１】
一部の実施形態において、上述の組成物（例えば、チタン触媒）の１つ以上を含有するキットを提供することができる。本願において用いる場合の「キット」は、本発明の組成物のおよび／または例えば前に説明したような、本発明と会合している他の組成物の１つ以上を含む、パッケージまたは集まりを概して定義するものである。キットの各組成物を液体形態で（例えば溶液で）、固体形態（例えば、乾燥粉末）などで提供することができる。上記組成物を周囲または乾燥および／または不活性条件下（例えば、窒素、アルゴン、ヘリウムなどの不活性ガス下）で提供することができる。本発明のキットは、一部の事例では、任意の形態の説示を含むことがあり、この説示は、この説示を本発明の組成物と関係づけることができることが当業者にわかるように本発明の組成物と共に提供される。例えば、上記説示は、上記組成物および／またはそのキットに付随する他の組成物の使用、修飾、混合、希釈、保存、投与、組み立て、保管、包装および／または調製についての説示を含むことがある。これらの説示は、当業者が認識できる任意の形態で、任意の手段で備えつけられるそのような説示を備えることに適する伝達手段、例えば、書かれたもしくは出版された、言葉による、可聴（例えば、電話による）、デジタル、光学的、可視（例えば、ビデオテープ、ＤＶＤなど）または電子通信（インターネットもしくはウェブに基づく通信を含む）として、備えつけることができる。
【０１３２】
本発明の幾つかの実施形態を本願において説明し、例証したが、当業者は、それらの機能を果たすためのならびに／または本願に記載する結果および／もしくは１つ以上の利点を得るための様々な他の手段および／または構造を容易に思い描くことができるであろう。そのような変型および／または修飾のそれぞれが、本発明の範囲内であると考えられる。より一般的には、本願に記載するすべてのパラメータ、寸法、材料および配座が、例示を意図したものであること、ならびに実際のパラメータ、寸法、材料および／または配座が、本発明の技術を用いる特定の用途（単数または複数）に依存するであろうことは、当業者には容易に理解されるであろう。当業者は、常例的実験以上のものを用いることなく、本願に記載する本発明の特定の実施形態の多くの等価物がわかる、または突き止めることができるであろう。従って、上述の実施形態が単なる例として提示されているものであること、ならびに添付の請求項およびそれらの等価物の範囲内で、本発明を、具体的に説明し請求項に記載するものとは別様に実施できることは、理解されるはずである。本発明は、本願に記載する個々の特徴、系、物品、材料、キットおよび／または方法それぞれに関する。加えて、２つ以上のそのような特徴、系、物品、材料、キットおよび／または方法のいずれの組み合わせも、そのような特徴、系、物品、材料、キットおよび／または方法が相互に矛盾しないならば、本発明の範囲に含まれる。
【０１３３】
不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本願において明細書および請求項の中で用いる場合、相反する明確な指示がない限り、「少なくとも１つ」を意味すると解するべきである。
「および／または」という句は、本願において明細書および請求項の中で用いる場合、そのように結合された要素の「いずれかまたは両方」、すなわち、一部の事例では連言的に存在するおよび他の事例では離接的に存在する要素、を意味すると解するべきである。相反する明確な指示がない限り、「および／または」節によって具体的に特定された要素以外の他の要素が、具体的に特定されたそれらの要素に関係があろうと、無関係であろうと、場合により存在することがある。従って、非限定的な例として、「Ａおよび／またはＢ」への言及は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの、範囲を設定しない言葉と共に用いるとき、一実施形態ではＢを伴わないＡ（Ｂ以外の要素を場合により含む）；もう１つの実施形態ではＡを伴わないＢ（Ａ以外の要素を場合により含む）；さらにもう１つの実施形態では、ＡとＢの両方（他の要素を場合により含む）；などを指す場合がある。
【０１３４】
本願において明細書および請求項の中で用いる場合、「または」は、上で定義したような「および／または」と同じ意味を有すると解するべきである。例えば、リストの中の項目を分けるとき、「または」あるいは「および／または」は、包括的である、すなわち、多数の要素または要素のリストの少なくとも１つを含むが１つより多くも含み、場合により追加の列挙されていない要素も含む、と解釈するものとする。相反することを明確に指示する唯一の用語、例えば「の１つだけ」もしくは「の厳密に１つ」または、本請求項の中で用いるときの「から成る」は、多数の要素または要素のリストの厳密に１つの要素の包含を指す。一般に、本願において用いる場合の用語「または」は、排他性の用語、例えば「いずれか」、「の１つ」、「の１つだけ」または「の正確に１つ」の前にあるとき、排他的選択肢（すなわち、「両方ではなく一方または他方」）を示すともっぱら解釈するものとする。本請求項の中で用いるときの「から本質的に成る」は、特許法の分野において用いられる場合のその通常の意味を有するものとする。
【０１３５】
本願において明細書および請求項の中で用いる場合、１つ以上の要素のリストに関して「少なくとも１つ」という句は、要素リスト中の任意の１つ以上の要素から選択される少なくとも１つの要素を意味するが、その要素リスト内に具体的に列挙されているそれぞれのおよびあらゆる要素の少なくとも１つを必ずしも含まず、その要素リスト中の要素の任意の組み合わせを除外しないと解するべきである。この定義は、「少なくとも１つ」という句が指す要素リスト内の具体的に特定された要素以外の要素が、具体的に特定されたそれらの要素に関係があろうと、無関係であろうと、場合により存在することがあることも許容する。従って、非限定的な例として、「ＡおよびＢの少なくとも１つ」（または、同等に、「ＡまたはＢの少なくとも１つ」、または、同等に、「Ａおよび／またはＢの少なくとも１つ」）は、一実施形態では、Ｂが存在しない（およびＢ以外の要素を場合により含む）少なくとも１つの（１つより多くを場合により含む）Ａ；もう１つの実施形態では、Ａが存在しない（およびＡ以外の要素が場合により存在する）少なくとも１つの（１つより多くを場合により含む）Ｂ；さらにもう１つの実施形態では、少なくとも１つの（１つより多くを場合により含む）Ａおよび少なくとも１つの（１つより多くを場合により含む）Ｂ（および他の要素を場合により含む）；などを指す場合がある。
【０１３６】
上の明細書においてばかりでなく請求項においも、すべての移行句、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「担持する（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「伴う（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、「保持する（ｈｏｌｄｉｎｇ）」などは、範囲を設定しない、すなわち、含むがそれらに限定されないことを意味すると解すべきである。米国特許庁特許審査手続便覧２１１１項０３（ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐａｔｅｎｔ Ｏｆｆｉｃｅ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｐａｔｅｎｔ Ｅｘａｍｉｎｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，Ｓｅｃｔｉｏｎ ２１１１．０３）に示されているように、「から成る」および「から本質的に成る」という移行句だけが、それぞれ、排他的または半排他的移行句であるものとする。
【実施例】
【０１３７】
以下、下の実施例を参照して本発明をさらに具体的に例証する。しかし、本発明は、これらの実施例に限定されない。
［実施例１］
【０１３８】
次の実施例は、（本願では「方法１」と呼ぶ」）第一の方法を用いるチタン化合物（例えば、触媒）の調製を説明するものである。チタンアルコキシド（１．０当量）および光学活性配位子（１．０当量）をバイアル内で、乾燥トルエン中で併せた。その反応混合物をおおよそ１時間攪拌した。その溶液に１５分間かけて水（０．５当量）をテトラヒドロフラン中の１〜０．５Ｍ溶液として添加した。その溶液を約９０℃でおおよそ２時間加熱した。溶液中に存在する（例えば、チタンアルコキシド錯体から放出された）一切のアルコールを共沸し、その反応混合物を高真空下で乾燥させた。得られた黄色粉末を無水ペンタンで洗浄し、乾燥させて、チタン触媒を得た。
［実施例２］
【０１３９】
次の実施例は、（本願では「方法２」と呼ぶ」）第二の方法を用いるチタン化合物（例えば、触媒）の調製を説明するものである。チタンアルコキシド（１．０当量）および光学活性配位子（１．０当量）をバイアル内で、乾燥ジクロロメタン中で併せた。その反応混合物をおおよそ１時間攪拌した。１５分間かけて水（０．５当量）をその溶液に直接またはテトラヒドロフラン中の１〜０．５Ｍ溶液として添加した。その溶液を室温で約２時間攪拌した。その反応混合物を乾燥させた。得られた粉末を無水ペンタンで洗浄し、乾燥させて、チタン触媒を得た。
［実施例３］
【０１４０】
次の実施例は、上の実施例１または２においてそれぞれ説明したとおりの方法１または方法２を用いて調製したチタン触媒の一般分析を説明するものである。単離したチタン触媒をＮＭＲ、ＩＲ、および質量分光技術によって分析した。形成されたすべての錯体が、オリゴマーまたはクラスタータイプの化合物の混合物を示すことができる広幅ＮＭＲシグナルを示した。
［実施例４］
【０１４１】
表１に示すチタンアルコキシドおよび光学活性配位子を使用して、実施例１において説明した方法１に従って、チタン触媒を合成した。単離された触媒を実施例３に従って分析した。それらの質量分光分析結果を表１に示す。
［実施例５］
【０１４２】
表１に示すチタンアルコキシドおよび光学活性配位子を使用して、実施例１において説明した方法１に従って、チタン触媒を合成した。単離された触媒を実施例３に従って分析した。それらの質量分光分析結果を表１に示す。
［実施例６］
【０１４３】
表１に示すチタンアルコキシドおよび光学活性配位子を使用して、実施例１において説明した方法１に従って、チタン触媒を合成した。単離された触媒を実施例３に従って分析した。それらの質量分光分析結果を表１に示す。
［実施例７］
【０１４４】
表１に示すチタンアルコキシドおよび光学活性配位子を使用して、実施例１において説明した方法１に従って、チタン触媒を合成した。単離された触媒を実施例３に従って分析した。それらの質量分光分析結果を表１に示す。
［実施例８］
【０１４５】
表１に示すチタンアルコキシドおよび光学活性配位子を使用して、実施例１において説明した方法１に従って、チタン触媒を合成した。単離された触媒を実施例３に従って分析した。それらの質量分光分析結果を表１に示す。
［実施例９］
【０１４６】
表１に示すチタンアルコキシドおよび光学活性配位子を使用して、実施例１において説明した方法１に従って、チタン触媒を合成した。単離された触媒を実施例３に従って分析した。それらの質量分光分析結果を表１に示す。
［実施例１０］
【０１４７】
表１に示すチタンアルコキシドおよび光学活性配位子を使用して、実施例２において説明した方法２に従って、チタン触媒を合成した。単離された触媒を実施例３に従って分析した。それらの質量分光分析結果を表１に示す。
［実施例１１］
【０１４８】
表１に示すチタンアルコキシドおよび光学活性配位子を使用して、実施例２において説明した方法２に従って、チタン触媒を合成した。単離された触媒を実施例３に従って分析した。それらの質量分光分析結果を表１に示す。
［実施例１２］
【０１４９】
チタンアルコキシドの水に対する比が１：１であったことを除き、表１に示すチタンアルコキシドおよび光学活性配位子を使用して、実施例１において説明した方法１に従って、チタン触媒を合成した。単離された触媒を実施例３に従って分析した。それらの質量分光分析結果を表１に示す。
［実施例１３］
【０１５０】
表１に示すチタンアルコキシドおよび光学活性配位子を使用して、実施例１において説明した方法１に従って、チタン触媒を合成した。単離された触媒を実施例３に従って分析した。それらの質量分光分析結果を表１に示す。
［実施例１４］
【０１５１】
表１に示すチタンアルコキシドおよび光学活性配位子を使用して、実施例１において説明した方法１に従って、チタン触媒を合成した。単離された触媒を実施例３に従って分析した。それらの質量分光分析結果を表１に示す。
［実施例１５］
【０１５２】
表１に示すチタンアルコキシドおよび光学活性配位子を使用して、実施例１において説明した方法１に従って、チタン触媒を合成した。単離された触媒を実施例３に従って分析した。それらの質量分光分析結果を表１に示す。
表１：チタン触媒の質量分析
【０１５３】
【表１】
【０１５４】
［実施例１６］
同じ光学活性配位子を使用した場合、実施例６および実施例８において合成した化合物を比較することができる。しかし、異なるチタンアルコキシドを使用しても、類似した質量分光結果が得られた。理論により拘束されることを望まないが、これは、質量分光サンプルを調製するために使用したメタノールからのメトキシド基とアルコキシド基の交換のためであり得る。表２は、実施例６および実施例８において調製した触媒についてのＥＳＩ＋質量分析結果を示すものである。図４Ａおよび４Ｂは、適当な構造フラグメントの一部の例を示すものであり、質量分光データと相関し得る。
表２：実施例６および８において調製したチタン触媒についてのＥＳＩ質量分析結果
【０１５５】
【表２】
［実施例１７］
【０１５６】
上で調製したチタン触媒を、次の手順に従ってイミンの不斉シアノ化において使用した。この実施例では、表３に示すチタンアルコキシドおよび光学活性配位子を使用して、上の実施例１において説明した方法１を用いて、触媒を調製した。触媒（１０ｍｇ）をフラスコに入れ、そのチタン触媒を含む溶液に、ベンズヒドリルイミン（１当量）、添加剤としてトリメチルシリルシアニド（そのイミン基質に対して１．５当量）およびブタノール（そのイミン基質に対して１当量）をこの順番で添加した（図３Ａ）。この反応を、専らトルエン中で行った。得られた材料を室温で１時間攪拌し、ＮＭＲおよびＨＰＬＣ分析を行ってその生成物の収率およびエナンチオマー過剰度（ｅｅ）を決定した。結果を表３に示す。
［実施例１８］
【０１５７】
使用した光学活性配位子を表３に示すことを除き、実施例１７の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表３に示す。
［実施例１９］
【０１５８】
５ｍｇの触媒を使用したことおよび反応物を２時間攪拌したことを除き、実施例１８の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表３に示す。
［実施例２０］
【０１５９】
２．５ｍｇの触媒を使用したことを除き、実施例１９の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表３に示す。
［実施例２１］
【０１６０】
使用した光学活性配位子を表３に示すことを除き、実施例２０の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表３に示す。
［実施例２２］
【０１６１】
使用した光学活性配位子を表３に示すことを除き、実施例２０の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表３に示す。
［実施例２３］
【０１６２】
１ｍｇの触媒を使用したことを除き、実施例１８の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表３に示す。
［実施例２４］
【０１６３】
１ｍｇの触媒をフラスコに入れたことを除き、実施例２１の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表３に示す。
［実施例２５］
【０１６４】
使用したチタンアルコキシドを表３に示すことを除き、実施例２４の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表３に示す。
［実施例２６］
【０１６５】
使用したチタンアルコキシドを表３に示すことを除き、実施例２３の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表３に示す。
［実施例２７］
【０１６６】
実施例２において説明したとおりの方法２を用いて触媒を調製したことを除き、実施例２５の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表３に示す。
［実施例２８］
【０１６７】
実施例２において説明したとおりの方法２を用いて触媒を調製したことを除き、実施例２６の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表３に示す。
表３：チタン触媒を使用するベンズヒドリルイミンのシアノ化
【０１６８】
【表３】
［実施例２９］
【０１６９】
以下の実施例では、表４に示すチタンアルコキシドおよび光学活性配位子を使用して、上の実施例１において説明した方法１を用いて、チタン触媒を調製した。得られたチタン触媒をベンズヒドリルイミンの不斉シアノ化（図３Ａ）において使用した。触媒（１ｍｇ）をフラスコに入れ、ベンズヒドリルイミン（１当量）、添加剤としてトリメチルシリルシアニド（そのイミン基質に対して１．５当量）およびブタノール（そのイミン基質に対して１当量）をこの順番で添加した。この反応を、専らトルエン中で行った。得られた材料を室温で２時間攪拌し、ＮＭＲおよびＨＰＬＣ分析を行って、その生成物の収率およびエナンチオマー過剰度（ｅｅ）を決定した。結果を表４に示す。
［実施例３０］
【０１７０】
チタン触媒の調製の際に使用したチタンアルコキシドの水に対する比が１：１であったことを除き、実施例２９の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表４に示す。
［実施例３１］
【０１７１】
チタン触媒の調製の際に使用したチタンアルコキシドの水に対する比が１：１．５であったことを除き、実施例２９の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表４に示す。
［実施例３２］
【０１７２】
触媒の調製に使用したチタンアルコキシドが表４に与えるとおりであることを除き、実施例２９の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表４に示す。
［実施例３３］
【０１７３】
実施例２において説明したとおりの方法２を用いてチタン触媒を調製したことを除き、実施例２９の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表４に示す。
［実施例３４］
【０１７４】
チタン触媒の調製の際に使用したチタンアルコキシドの水に対する比が１：１であったことおよびチタンアルコキシドの配位子に対する比が２：１であったことを除き、実施例３２の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表４に示す。
［実施例３５］
【０１７５】
チタンアルコキシドの配位子に対する比が１：２であったことを除き、実施例３４の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表４に示す。
［実施例３６］
【０１７６】
触媒の調製に使用した光学活性配位子が表４に与えるとおりであることを除き、実施例２９の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表４に示す。
表４：ベンズヒドリルイミンのシアノ化に対する触媒調製中の水および配位子の比率の影響
【０１７７】
【表４】
［実施例３７］
【０１７８】
以下の実施例では、表５に示すチタンアルコキシドおよび光学活性配位子を使用して、上の実施例１において説明した方法１を用いて、チタン触媒を調製した。得られたチタン触媒を、実施例２９において説明したようにベンジルイミンの不斉シアノ化（図３Ｂ）において使用した。ＮＭＲおよびＨＰＬＣ分析を行って、その生成物の収率およびエナンチオマー過剰度（ｅｅ）を決定した。結果を表５に示す。
［実施例３８］
【０１７９】
実施例２において説明したとおりの方法２を用いてチタン触媒を調製したことを除き、実施例３７の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表５に示す。
［実施例３９］
【０１８０】
チタン触媒の調製の際に用いたチタンアルコキシドの水に対する比が１：１であったことを除き、実施例３８の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表５に示す。
［実施例４０］
【０１８１】
触媒の調製に用いた光学活性配位子が表５に与えるとおりであることを除き、実施例３７の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表５に示す。
［実施例４１］
【０１８２】
チタン触媒の調製の際に用いたチタンアルコキシドの水に対する比が１：１であったことを除き、実施例４０の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表５に示す。
表５：チタン触媒を使用するベンジルイミンのシアン化
【０１８３】
【表５】
［実施例４２］
【０１８４】
次の実施例では、次の一般手順に従って不斉シアノ化反応を行った。実施例８において説明した方法１に従って光学活性チタン触媒を調製した。その後、イミンの不斉シアノ化においてその光学活性チタン触媒を直接使用した。その光学活性チタン触媒（およそ１〜２ｍｇ）をフラスコに入れ、表６に示すイミン（０．２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（そのイミン基質に対して１．５当量）、および添加剤としてブタノール（そのイミン基質に対して１．０当量）を順番に添加した。得られた材料を室温で１５〜６０分間攪拌し、ＮＭＲおよびＨＰＬＣ分析を行ってその生成物の収率およびエナンチオマー過剰度（ｅｅ）を決定した。結果を表６に示す。
［実施例４３］
【０１８５】
表６に示すとおりのイミン基質を使用したことを除き、実施例４２の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
［実施例４４］
【０１８６】
表６に示すとおりのイミン基質を使用したことを除き、実施例４２の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
［実施例４５］
【０１８７】
表６に示すとおりのイミン基質を使用したことを除き、実施例４２の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
［実施例４６］
【０１８８】
表６に示すとおりのイミン基質を使用したことを除き、実施例４２の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
［実施例４７］
【０１８９】
表６に示すとおりのイミン基質を使用したことを除き、実施例４２の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
［実施例４８］
【０１９０】
表６に示すとおりのイミン基質を使用したことを除き、実施例４２の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
［実施例４９］
【０１９１】
表６に示すとおりのイミン基質を使用したことを除き、実施例４２の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
［実施例５０］
【０１９２】
表６に示すとおりのイミン基質を使用したことを除き、実施例４２の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
［実施例５１］
【０１９３】
表６に示すとおりのイミン基質を使用したことを除き、実施例４２の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
［実施例５２］
【０１９４】
表６に示すとおりのイミン基質を使用したことを除き、実施例４２の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
［実施例５３］
【０１９５】
表６に示すとおりのイミン基質を使用したことを除き、実施例４２の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
［実施例５４］
【０１９６】
表６に示すとおりのイミン基質を使用したことを除き、実施例４２の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
［実施例５５］
【０１９７】
表６に示すとおりのイミン基質を使用したことを除き、実施例４２の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
［実施例５６］
【０１９８】
表６に示すとおりのイミン基質を使用したことを除き、実施例４２の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
［実施例５７］
【０１９９】
表６に示すとおりのイミン基質を使用したことを除き、実施例４２の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
［実施例５８］
【０２００】
表６に示すとおりのイミン基質を使用したことを除き、実施例４２の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
［実施例５９］
【０２０１】
表６に示すとおりのイミン基質を使用したことを除き、実施例４２の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
［実施例６０］
【０２０２】
表６に示すとおりのイミン基質を使用したことを除き、実施例４２の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
表６：イミンの不斉シアノ化のための基質範囲
【０２０３】
【表６】
［実施例６０］
【０２０４】
実施例４に従って調製した触媒を、次の手順に従って不斉シアノ化反応において使用した。その触媒（５ｍｇ）をトルエンに分散させ、ボルテックスにかけて微細懸濁液を生成し、遠心分離機にかけ、その液をデカントすることにより可溶性部分を分離した。固体成分を新たなトルエンで２回、再度洗浄した。
【０２０５】
その触媒に７００μＬのトルエン、０．２ｍｍｏｌのベンズヒドリルイミン、１．５当量のＴＭＳＣＮ、１．０当量のｎ−ＢｕＯＨを投入し、室温で２時間、反応を行った（図３Ａ）。２時間後、その反応混合物を遠心分離機にかけて反応混合物から固体触媒を分離した。液体成分をセライトに通し、ジクロロメタンで洗浄した。揮発成分を蒸発させ、その生成物をＨＰＬＣによって分析して生成物のエナンチオマー過剰度（ｅｅ）を決定し、およびＮＭＲによって分析して転化率を決定した。結果を表７に示す。
【０２０６】
単離された固体触媒を再循環させ、実施例６１において説明するようなベンズヒドリルイミンのシアノ化に再度使用した。
［実施例６１］
【０２０７】
実施例６０から単離した、単離された固体触媒に、実施例６０において説明したように新たな反応物および溶剤を投入した。結果を表７に示す。その単離された固体触媒を、実施例６２において説明するようなベンズヒドリルイミンのシアノ化に再び使用した。
［実施例６２］
【０２０８】
実施例６１から単離した、分離された固体触媒に、実施例６０において説明したように新たな反応物および溶剤を投入した。結果を表７に示す。その単離された固体触媒を再循環させ、実施例６３において説明するようなベンズヒドリルイミンのシアノ化に再び使用した。
［実施例６３］
【０２０９】
実施例６２から単離した、分離された固体触媒に、実施例６０において説明したように新たな反応物および溶剤を投入した。結果を表７に示す。その単離された固体触媒を再循環させ、実施例６４において説明するようなベンズヒドリルイミンのシアノ化に再び使用した。
［実施例６４］
【０２１０】
実施例６３から単離した、分離された固体触媒に、実施例６０において説明したように新たな反応物および溶剤を投入した。結果を表７に示す。その単離された固体触媒を再循環させ、実施例６５において説明するようなベンズヒドリルイミンのシアノ化に再び使用した。
［実施例６５］
【０２１１】
実施例６４から単離した、分離された固体触媒に、実施例６０において説明したように新たな反応物および溶剤を投入した。結果を表７に示す。その単離された固体触媒を再循環させ、実施例６３において説明したようなベンズヒドリルイミンのシアノ化に再び使用した。
［実施例６６］
【０２１２】
実施例６５から単離した、分離された固体触媒に、実施例６０において説明したように新たな反応物および溶剤を投入した。結果を表７に示す。その単離された固体触媒を再循環させ、実施例６７において説明するようなベンズヒドリルイミンのシアノ化に再び使用した。
［実施例６７］
【０２１３】
実施例６６から単離した、分離された固体触媒に、実施例６０において説明したように新たな反応物および溶剤を投入した。結果を表７に示す。その単離された固体触媒を再循環させ、実施例６８において説明するようなベンズヒドリルイミンのシアノ化に再び使用した。
［実施例６８］
【０２１４】
実施例６７から単離した、分離された固体触媒に、実施例６０において説明したように新たな反応物および溶剤を投入した。結果を表７に示す。その単離された固体触媒を再循環させ、実施例６９において説明するようなベンズヒドリルイミンのシアノ化に再び使用した。
［実施例６９］
【０２１５】
実施例６８から単離した、分離された固体触媒に、実施例６０において説明したように新たな反応物および溶剤を投入した。結果を表７に示す。その単離された固体触媒を再循環させ、実施例７０において説明するようなベンズヒドリルイミンのシアノ化に再び使用した。
［実施例７０］
【０２１６】
実施例６９から単離した、分離された固体触媒に、実施例６０において説明したように新たな反応物および溶剤を投入した。結果を表７に示す。
［実施例７１］
【０２１７】
実施例５に従って調製した触媒を使用して、実施例６０に従って不斉シアノ化反応を行った。結果を表７に示す。単離された固体触媒を再循環させ、実施例７２において説明するようなベンズヒドリルイミンのシアノ化に再び使用した。
［実施例７２］
【０２１８】
実施例７１から単離した、分離された固体触媒に、実施例６０において説明したように新たな反応物および溶剤を投入した。結果を表７に示す。その単離された固体触媒を再循環させ、実施例７３において説明するようなベンズヒドリルイミンのシアノ化に再び使用した。
［実施例７３］
【０２１９】
実施例７２から単離した、分離された固体触媒に、実施例６０において説明したように新たな反応物および溶剤を投入した。結果を表７に示す。その単離された固体触媒を再循環させ、実施例７４において説明するようなベンズヒドリルイミンのシアノ化に再び使用した。
［実施例７４］
【０２２０】
実施例７３から単離した、分離された固体触媒に、実施例６０において説明したように新たな反応物および溶剤を投入した。結果を表７に示す。
表７．再循環されたチタン触媒を使用するベンズヒドリルイミンのシアノ化
【０２２１】
【表７】
［実施例７５］
【０２２２】
次の実施例は、（本願では「方法３」と呼ぶ」）第三の方法を用いるチタン化合物（例えば、触媒）の調製を説明するものである。チタンアルコキシド（Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４）（１．０当量）および光学活性配位子（１．０当量）をバイアル内で、乾燥トルエン中で併せた。その反応混合物をおおよそ１時間攪拌した。１５分間かけて水（０．５当量）をその溶液にテトラヒドロフラン中の１〜０．５Ｍ溶液として添加した。その溶液を約９０℃でおおよそ２時間攪拌し、続いて還流させながら１時間攪拌した。その反応混合物を室温に冷却し、沈殿を濾過し、トルエンで洗浄し、真空下で乾燥させた。触媒を黄色粉末として単離した。
［実施例７６］
【０２２３】
実施例４の表１に示したチタンアルコキシドおよび光学活性配位子を使用して、実施例７５において説明した方法３に従って、チタン触媒を合成した。
単離された触媒を、実施例６０において説明した手順に従って不斉シアノ化に使用した。生成物をＨＰＬＣによって分析してその生成物のエナンチオマー過剰度（ｅｅ）を決定し、およびＮＭＲによって分析して転化率を決定した。結果を表８に示す。その反応混合物から単離した触媒を再循環させ、実施例７７において説明したようなベンズヒドリルアミンのシアノ化において再び使用した。
［実施例７７］
【０２２４】
実施例７６から単離した、単離された固体触媒に、実施例６０において説明したように新たな反応物および溶剤を投入した。結果を表８に示す。その単離された固体触媒を再循環させ、実施例７８において説明するようなベンズヒドリルイミンのシアノ化に再び使用した。
［実施例７８］
【０２２５】
実施例７７から単離した、単離された固体触媒に、実施例６０において説明したように新たな反応物および溶剤を投入した。結果を表８に示す。その単離された固体触媒を再循環させ、実施例７９において説明するようなベンズヒドリルイミンのシアノ化に再び使用した。
［実施例７９］
【０２２６】
実施例７８から単離した、単離された固体触媒に、実施例６０において説明したように新たな反応物および溶剤を投入した。結果を表８に示す。その単離された固体触媒を再循環させ、実施例８０において説明するようなベンズヒドリルイミンのシアノ化に再び使用した。
［実施例８０］
【０２２７】
実施例７９から単離した、単離された固体触媒に、実施例６０において説明したように新たな反応物および溶剤を投入した。結果を表８に示す。その単離された固体触媒を再循環させ、実施例８１において説明するようなベンズヒドリルイミンのシアノ化に再び使用した。
［実施例８１］
【０２２８】
実施例７９から単離した、単離された固体触媒に、実施例６０において説明したように新たな反応物および溶剤を投入した。結果を表８に示す。
表８．再循環されたチタン触媒を使用するベンズヒドリルイミンのシアノ化
【０２２９】
【表８】
［実施例８２］
【０２３０】
表９に示すチタンアルコキシドおよび光学活性配位子を使用して、実施例７５において説明した方法３に従って、チタン触媒を合成した。単離された触媒を、実施例６０において説明した手順に従って不斉シアノ化に使用した。結果を表９に示す。
［実施例８３］
【０２３１】
表９に示すチタンアルコキシドおよび光学活性配位子を使用して、実施例７５において説明した方法３に従って、チタン触媒を合成した。単離された触媒を、実施例６０において説明した手順に従って不斉シアノ化に使用した。結果を表９に示す。
表９．チタン触媒を使用するベンズヒドリルイミンのシアノ化
【０２３２】
【表９】
［実施例８４］
【０２３３】
次の実施例は、単離された固体材料が活性触媒であるかどうか、および／または溶液中の成分が活性触媒であるかどうかを判定するための方法を説明するものである。実施例７５において単離した固体触媒を、実施例６０において説明した手順に従って不斉シアノ化に使用した。遠心分離によって反応混合物から固体触媒を単離した。その触媒形成反応からの溶液の小分割量をＨＰＬＣおよびＮＭＲによって分析した。結果を表１０に示す。残りの溶液を、実施例８５において説明するようなさらなるシアノ化反応に付した。
［実施例８５］
【０２３４】
実施例８４からの残りの溶液に、ベンズヒドリルイミン（０．２ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣＮ（１．５当量）、ブタノール（１．０当量）およびトルエン（５００μＬ）を添加した。２時間後、溶剤を蒸発させ、生成物をＨＰＬＣおよびＮＭＲによって分析してその生成物のエナンチオマー過剰度（ｅｅ）および転化率をそれぞれ決定した。結果を表１０に示す。
［実施例８６］
【０２３５】
実施例７５において単離した固体触媒に、ベンズヒドリルイミン（０．２ｍｍｏｌ）、ブタノール（１．０当量）およびトルエン（５００μＬ）を添加した。２時間後、遠心分離によってその反応混合物から固体触媒を分離した。その反応混合物の液体成分に、ＴＭＳＣＮ（１．５当量）を添加し、実施例６０において説明したようにシアノ化反応を行った。結果を表１０に示す。
表１０．ベンズヒドリルイミンのシアノ化
【０２３６】
【表１０】
［実施例８７］
【０２３７】
実施例４において単離した固体触媒を空気下での熱重量分析によって分析して（図５）、チタン含有率を決定した。このチタン含有率は、チタン含有率が１４．２０％であるＴｉ３（Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ２）３（ＯＨ）６またはチタン含有率が１４．２４５％であるＴｉ３（Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ２）３（Ｏ）３（ＯＨ）３の分子式にぴったりと一致する１４％であると判明した。
［実施例８８］
【０２３８】
実施例５において単離した固体触媒を空気下での熱重量分析によって分析して（図６）、チタン含有率を決定した。このチタン含有率は、チタン含有率が１８．２６％であるＴｉ３（Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ２）２（Ｃ３Ｈ７Ｏ）３（ＯＨ）３の分子式にぴったりと一致する１８％であると判明した。
［実施例８９］
【０２３９】
実施例６において単離した固体触媒を空気下での熱重量分析によって分析して（図７）、チタン含有率を決定した。このチタン含有率は、チタン含有率が１５．７９％であるＴｉ３（Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ２）３（ＯＨ）６またはチタン含有率が１５．８４％あるＴｉ３（Ｃ１３Ｈ２１ＮＯ２）３（Ｏ）３（ＯＨ）３の分子式にぴったりと一致する１５．５％であると判明した。
［実施例９０］
【０２４０】
実施例４において単離した固体触媒をＩＲ分光法により４０００〜４００ｃｍ−１の範囲で分析し、遊離配位子と比較した（図８）。触媒が形成されると配位子中の遊離ＯＨ基が消失した。遊離配位子の３３１８ｃｍ−１と比較して３２５８ｃｍ−１へのＮＨ振動のシフトが、窒素もＴｉに配位していることを示した。約９４０ｃｍ−１にピークがないことが、末端Ｔｉ＝Ｏ結合の不在を示した。７０３ｃｍ−１のピークは、Ｔｉ−Ｏ−Ｔｉ構造の存在を示唆している。
［実施例９１］
【０２４１】
実施例５において単離した固体触媒をＩＲ分光法により４０００〜４００ｃｍ−１の範囲で分析し（図９）、遊離配位子と比較した。触媒が形成されると配位子中の遊離ＯＨ基が消失した。遊離配位子の３３０２ｃｍ−１と比較して３２５９ｃｍ−１へのＮＨ振動のシフトが、窒素もＴｉに配位していることを示した。約９４０ｃｍ−１にピークがないことが、末端Ｔｉ＝Ｏ結合の不在を示した。７０５ｃｍ−１のピークは、Ｔｉ−Ｏ−Ｔｉ構造の存在を示唆している。
［実施例９２］
【０２４２】
実施例６において単離した固体触媒をＩＲ分光法により４０００〜４００ｃｍ−１の範囲で分析し、遊離配位子と比較した（図１０）。触媒が形成されると配位子中の遊離ＯＨ基が消失した。遊離配位子の３２６３ｃｍ−１と比較して３２８１ｃｍ−１へのＮＨ振動のシフトが、窒素もＴｉに配位していることを示した。約９４０ｃｍ−１にピークがないことが、末端Ｔｉ＝Ｏ結合の不在を示した。７１２ｃｍ−１のピークは、Ｔｉ−Ｏ−Ｔｉ構造の存在を示唆している。
［実施例９３］
【０２４３】
実施例８５において単離した固体触媒をＩＲ分光法により４０００〜４００ｃｍ−１の範囲で分析し（図１１）、遊離配位子と比較した。触媒が形成されると配位子中の遊離ＯＨ基が消失した。遊離配位子の３４２２ｃｍ−１および３３２１ｃｍ−１と比較して３４１３ｃｍ−１および３２６５ｃｍ−１へのＮＨ振動のシフトが、窒素もＴｉに配位していることを示した。約９４０ｃｍ−１にピークがないことが、末端Ｔｉ＝Ｏ結合の不在を示した。６９５ｃｍ−１のピークは、Ｔｉ−Ｏ−Ｔｉ構造の存在を示唆している。
［実施例９４］
【０２４４】
実施例４において単離した固体触媒を走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）分析によって分析した。図１２に示すＳＥＭ像は、それらの粒子が約１０〜５０ｎｍのサイズの不定形ナノスフェアの凝集体であることを示している。
［実施例９５］
【０２４５】
実施例８３において単離した固体触媒を走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）分析によって分析した。図１３に示すＳＥＭ像は、その材料が３００ｎｍのサイズの定形マイクロスフェア構造を有することを示している。
［実施例９６］
【０２４６】
実施例４において単離した固体触媒を、図１４に示すように、Ｘ線電子分光法（ＸＰＳ）によって分析した。観察されたピークは、Ｃ（１ｓ）、２８７．４ｅＶ；Ｎ（１ｓ）、４０２．２ｅＶ；Ｏ（１ｓ）、５３３．８５ｅＶ；ならびにＴｉ（２ｐ）、４６０．９ｅＶおよび４６６ｅＶであった。
［比較例１］
【０２４７】
１ｍｏｌ％のキラルアミノアルコール配位子（０．３ｍＬのトルエン中の、０．５ｍｇのｔ−Ｂｕ配位子、Ｎ−（２'−ヒドロキシ−３'−エトキシ−フェニル）メチル−（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタノール）と、トルエン中の水 ０．１１から０．１５当量（０．６５ｍＬ、１９０ｐｐｍの水分）の存在下でＴｉ（ＯｎＢｕ）４単量体を処理することによって得た１ｍｏｌ％の部分的に加水分解されたＴｉ（ＯｎＢｕ）４（ＰＨＴＡ、従来の触媒、の０．０５Ｍトルエン溶液 ０．０５ｍＬ）とから、キラルチタン触媒を調製した。このキラル触媒溶液に、Ｎ−ベンジリデン−１−フェニルメタンアミン（０．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、１．５当量のＴＭＳＣＮおよび１当量のｎ−ＢｕＯＨを添加した。１時間の反応の後、５０％収率および４２％ｅｅが観察された。この触媒を反応混合物から分離せず、従って、再循環させなかった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チタン化合物、およびそのようなチタン化合物を使用するイミンの不斉シアノ化反応による光学活性α−アミノニトリルの製造プロセスに関する。光学活性α−アミノニトリルは、医薬および精密化学製品の合成における中間体として有用である。
【背景技術】
【０００２】
α−アミノ酸の最も古く、最も効率的で経済的な合成方法の１つは、シアン化物源の存在下でのアルデヒドまたはケトンとアンモニア（または等価物）の三成分ストレッカー反応の使用である。図１Ａにおける反応によって示されるように、結果として得られるアミノニトリルのその後の加水分解により対応するα−アミノ酸が得られる。図１Ｂは、改良型ストレッカー反応を示すものであり、これは、アンモニアの代わりにアミンを使用し、イミンの予備形成の後にヒドロシアノ化する、α−アミノ酸の一般に普及しており広く用いられている代替合成経路である。
【０００３】
ストレッカー反応の効率の良さおよび多様性にもかかわらず、この反応の触媒不斉バージョンまたはイミンの触媒不斉ヒドロシアノ化は、１９９０年代半ばまで報告されなかった。それ以来、光学活性α−アミノ酸、とりわけ非タンパク質構成α−アミノ酸、の合成のための効率的な不斉プロセスの開発は、相当な進歩を遂げている。有機金属触媒と有機触媒の両方も、適するシアン化物源の存在下で対応するキラルα−アミノニトリルを製造するためのイミンの不斉ヒドロシアノ化に使用されてきた。良い結果が報告されているものの、これらの触媒系の多くは、多段階合成によって調製される高価な配位子および触媒、ならびに低温などの厳密な条件を用いる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、イミンの不斉ヒドロシアノ化のための改善された化合物および方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一部の実施形態において、本発明は、一般式（ｄ）によって表されるチタンアルコキシド：
【０００６】
【化１】
【０００７】
（この式中、Ｒ'は、同じまたは異なることがあり、および置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアリール基であり；Ｙは、同じまたは異なることがあり、およびハロゲン原子、アシル基またはアセチルアセトナート基であり；ならびにｘは、０〜４の整数である）と式（ｅ）によって表される配位子：
【０００８】
【化２】
【０００９】
（この式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、アシル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、シロキシ基、アルコキシカルボニル基もしくはアリールオキシカルボニル基であり、これらのそれぞれは置換基を有してもよく、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２つ以上が互いに連結されて環を形成してもよく、この環は置換基を有してもよく；ならびに（Ａ）は、炭素原子数２以上の基を表す）
とから調製された錯体と水を接触させることによって製造されるチタン触媒を提供する。
【００１０】
一部の事例では、本発明は、一般式（ｆ）によって表される化合物
【００１１】
【化３】
（式中、Ｒ'は、同じまたは異なることがあり、および置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアリール基であり；Ｙは、同じまたは異なることがあり、およびハロゲン原子、アシル基またはアセチルアセトナート基であり；ｍは１より大きい整数であり；ｎおよびｑは、同じでありまたは異なり、および０以上の整数であり；ｐ、ｒおよびｓは、同じでありまたは異なり、および０以上の整数であり；ならびにＬは、一般式（ｅ）によって表される配位子である。
【００１２】
【化４】
【００１３】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、アシル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、シロキシ基、アルコキシカルボニル基もしくはアリールオキシカルボニル基であり、これらのそれぞれは置換基を有してもよく、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２つ以上が互いに連結されて環を形成してもよく、この環は置換基を有してもよく；ならびに（Ａ）は、炭素原子数２以上の基を表す）
を含む、合成反応のための単離されたチタン触媒を提供する。
【００１４】
一部の実施形態において、上記単離されたチタン触媒は、以下の式のいずれか１つによって表されるような化合物を含む。
【００１５】
【化５】
【００１６】
一部の実施形態において、上記単離されたチタン触媒は、以下の式のいずれか１つによって表されるような化合物を含む。
【００１７】
【化６】
【００１８】
本発明はまた、本発明のチタン触媒の存在下でのイミンとシアノ化剤の反応を含む、イミンの不斉シアノ化のためのプロセスも提供する。一部の実施形態において、上記イミンは、一般式（ｃ）：
【００１９】
【化７】
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環式基または非芳香族複素環式基であり、これらのそれぞれが置換基を有してもよく、およびＲ９は、Ｒ１０と異なり；Ｒ９およびＲ１０は、互いに連結されて環を形成してもよく、およびこの環は、置換基を有してもよく；Ｒ１１は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環式基もしくは非芳香族複素環式基、ホスホナート、ホスフィノイル、ホスフィンオキシド、アルコキシカルボニル、スルフィニル、またはスルホキシ基であり、これらのそれぞれが置換基を有してもよく；ならびにＲ１１は、炭素鎖によりＲ９またはＲ１０に連結されて環を形成してもよく、およびこの環は、置換基を有してもよい）
によって表される。
【００２０】
イミンの不斉シアノ化のためのプロセスは、触媒の存在下でイミンとシアノ化剤を反応させて光学活性α−アミノニトリルを形成することを含むことがあり、この場合の触媒は、そのイミンに対して約０．５から３０ｍｏｌ％の量で存在する。一部の実施形態において、上記触媒は、上記イミンに対して、約１０ｍｏｌ％未満（例えば、２．５から５．０ｍｏｌ％）の量で存在する。上記プロセスは、個々の用途に適する任意の温度および任意の反応時間で行うことができる。一部の実施形態において、上記プロセスは、−７８℃と８０℃の間の反応温度で行われる。一部の実施形態において、上記プロセスは、触媒の存在下、室温での、および／または６時間未満もしく２時間未満の反応時間での、および高収率での、イミンとシアノ化剤の反応であって、光学活性α−アミノニトリルが良ないし優良なエナンチオマー過剰度（例えば、少なくとも９０％）で得られる反応を含むことがある。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１Ａ】ストレッカー反応によるα−アミノ酸の合成および結果として得られたアミノニトリルのその後の加水分解を示す。
【図１Ｂ】改良型ストレッカー反応によるα−アミノ酸の合成および結果として得られたアミノニトリルのその後の加水分解を示す。
【図２Ａ】チタンアルコキシド−配位子前触媒の合成を示す。
【図２Ｂ】チタンアルコキシド−配位子前触媒経由でのチタン触媒の合成の非限定的な例を示す。
【図２Ｃ】チタンアルコキシド−配位子前触媒経由でのチタン触媒の合成の非限定的な例を示す。
【図３Ａ】本発明の一実施形態による、本発明の光学活性チタン触媒、トリメチルシリルシアニド、およびｎ−ブタノールの存在下でのベンズヒドリルイミンの不斉シアノ化を示す。
【図３Ｂ】本発明の一実施形態による、本発明の光学活性チタン触媒、トリメチルシリルシアニド、およびｎ−ブタノールの存在下でのベンジルイミンの不斉シアノ化を示す。
【図４Ａ】一部の実施形態による、妥当と思われる構造フラグメントの質量分析データおよび一部の非限定的な例を示す。
【図４Ｂ】一部の実施形態による、妥当と思われる構造フラグメントの質量分析データおよび一部の非限定的な例を示す。
【図５】実施例４から得たＳＣＴＣ−Ｂｎ材料についての熱重量測定データのグラフを示す。
【図６】実施例５から得たＳＣＴＣ−ｉＰｒ材料についての熱重量測定データのグラフを示す。
【図７】実施例６から得たＳＣＴＣ−ｔ−Ｂｕ材料についての熱重量測定データのグラフを示す。
【図８】Ｂｎ−配位子（上部）および実施例４から得たＳＣＴＣ−Ｂｎ材料（上部）についてのＩＲスペクトルを示す。
【図９】ｉＰｒ−配位子（上部）および実施例５から得たＳＣＴＣ−ｉＰｒ材料（下部）についてのＩＲスペクトルを示す。
【図１０】ｔ−Ｂｕ−配位子（上部）および実施例６から得たＳＣＴＣ−ｔ−Ｂｕ材料（下部）についてのＩＲスペクトルを示す。
【図１１】Ｉｎｄ−配位子（上部）および実施例８５から得たＳＣＴＣ−Ｉｎｄ材料（下部）についてのＩＲスペクトルを示す。
【図１２】実施例４から得たＳＣＴＣ−Ｂｎ材料のＳＥＭ像を示す。
【図１３】実施例８５から得たＳＣＴＣ−Ｉｎｄ材料のＳＥＭ像を示す。
【図１４】実施例４から単離したＳＣＴＣ材料についてのＸＰＳデータのグラフを示す。
【図１５】１つの実施例による、リガンドの様々な配位状態の例を示す。
【００２２】
本発明の他の態様、実施形態および特徴は、これらの添付の図面と共に考慮すると、以下の「発明を実施するための形態」から明らかになるだろう。これらの添付の図面は略図であり、一律の縮尺に従って描くことを意図したものではない。明瞭さのために、すべての図においてすべての成分を表示しているとは限らず、また当業者が本発明を理解するために例証が必要でない場合には本発明のそれぞれの実施形態のすべての成分も示していない。参照により本願に取り入れられているすべての特許出願および特許は、それら全体が参照により取り入れられている。矛盾のある場合には、定義を含めて、本明細書が支配することとなる。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、チタン化合物、およびそのようなチタン化合物を使用するイミンのシアノ化反応によるα−アミノニトリルの製造プロセスに関する。本発明の一部の実施形態は、チタン化合物、およびそのようなチタン化合物を使用するイミンの不斉シアノ化反応による光学活性α−アミノニトリルの製造プロセスに関する。
【００２４】
本発明の化合物（例えば、触媒）および方法は、炭素−炭素結合形成反応をはじめとする合成反応（例えば、不斉合成反応）に有用なチタン触媒を伴う。一部の実施形態において、本発明は、光学活性α−アミノニトリルの合成のためのイミンの不斉シアノ化などの不斉ストレッカー型反応のための触媒および関連方法を提供する。本発明は、容易に入手できる構成単位から誘導される安価で安定な配位子に基づく効率的な触媒を提供する。本発明の触媒および方法を室温などの穏やかな反応条件下および／または周囲条件下で有利に用いて、高収率（例えば、＞９０％、＞９５％、＞９８％、＞９９％）および優良なエナンチオ選択性（例えば、＞９０％、＞９５％、＞９８％）を達成することができる。
【００２５】
一部の実施形態では、触媒を（例えば、固体として）単離することもできる。例えば、触媒を固体キラルチタン化合物として単離することができる。一部の事例では、固体触媒は、例えば部分的に加水分解される本質的に同一の触媒と比べて、改善された安定性を示すこともある。一部の事例では、触媒を長期間（例えば、＞１日、＞１ヶ月、＞６ヶ月、＞１年など）にわたって保管することができる。一部の実施形態において、固体触媒形は、空気および相対湿度に対する改善された安定性を有することがある。
【００２６】
一部の事例では、本願に記載する触媒を有利に再循環させることができる、すなわち、反応時に回収し、その後、別の反応で再使用することができる。例えば、触媒を、使用後に反応混合物から容易に分離することができ、一部の実施形態では、最初の使用に比べて触媒性能が実質的に変わることなく、１回より多く、５回より多く、１０回より多く、またはそれより多くの回数、効率的に再循環させることができる。
【００２７】
本発明は、以前の方法に比べて少ない量の触媒および短い反応時間を伴う効率的な触媒および関連方法を用いて、高い収率および高い光学純度で光学活性α−アミノニトリルを製造することができるという発見に関する。光学活性α−アミノニトリルは、医薬、精密化学製品などの合成において中間体として有用である。一部の実施形態において、光学活性α−アミノニトリルは、α−アミノ酸の合成における有用な中間体である。特定のセットの実施形態において、本発明は、例えば三座Ｎ−サリチル−β−アミノアルコールなどの光学活性配位子を含むチタン触媒を使用する、光学活性α−アミノニトリルの合成のためのイミンの不斉シアノ化に関する。本願に記載するとおり、本発明は、不斉合成反応のためのチタン触媒を提供する。このチタン触媒は、チタンアルコキシドと配位子（例えば、光学活性配位子）を化合させてチタンアルコキシド−配位子前触媒を作り、その後、それを水と接触させてチタン触媒を作ることによって製造することができる。
【００２８】
以下の用語は、別の指示がない限り、本発明において言及する任意の群を指す。
【００２９】
用語「アルキル基」は、１から２０個の炭素原子を有する線状、分岐または環状アルキル基を指す。本発明の一実施形態において、アルキル基は、１から１５個の炭素原子、例えば１から１０個の炭素原子を有してもよい。線状アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ノニル基、ｎ−デシル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。分岐アルキル基の例としては、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、アミル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。環状アルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００３０】
用語「アルケニル基」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合が存在する、２から２０個の炭素原子、例えば１から１０個の炭素原子を有する線状、分岐または環状アルケニル基を指す。アルケニル基の例としては、ビニル基、アリル基、クロチル基、シクロヘキセニル基、イソプロペニル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００３１】
用語「アルキニル基」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合が存在する、２から２０個の炭素原子、例えば２から１０個の炭素原子を有するアルキニル基を指す。例としては、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、１−ペンチニル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００３２】
用語「アルコキシ」は、負の電荷を有する酸素原子にアルキル基が結合している、１から２０個の炭素原子、例えば１から１０個の炭素原子を有する線状、分岐または環状アルコキシ基を指す。例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、メンチルオキシ基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００３３】
用語「アリール基」は、６から２０個の炭素原子を有する単純芳香族環から誘導される任意の官能基または置換基を指すアリール基を指す。本発明の一実施形態において、アリール基は、６から１０個の炭素原子を有してもよい。例としては、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アントリル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００３４】
用語「アリールオキシ基」は、負の電荷を有する酸素原子にアリール基が結合している、６から２０個の炭素原子、例えば６から１０個の炭素原子を有するアリールオキシ基を指す。例としては、フェノキシ基、ナフチルオキシ基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００３５】
用語「芳香族複素環式基」は、３から２０個の炭素原子、例えば１から１０個の炭素原子を有する芳香族複素環式基であって、該芳香族基の少なくとも１個の炭素原子が窒素、酸素または硫黄などのヘテロ原子により置換されている基を指す。例としては、イミダゾリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００３６】
用語「非芳香族複素環式基」は、４から２０個の炭素原子、例えば４から１０個の炭素原子を有する非芳香族複素環式基であって、該非芳香族基の少なくとも１個の炭素原子が窒素、酸素または硫黄などのヘテロ原子により置換されている基を指す。例としては、ピロリジル基、ピペリジル基、テトラヒドロフリル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００３７】
用語「アシル基」は、２から２０個の炭素原子、例えば１から１０個の炭素原子を有するアルキルカルボニル基、および６から２０個の炭素原子、例えば１から１０個の炭素原子を有するアリールカルボニル基を指す。
【００３８】
用語「アルキルカルボニル基」は、アセチル基、プロピニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基などを指すが、それらに限定されない。
【００３９】
用語「アリールカルボニル基」は、ベンゾイル基、ナフトイル（ｎａｐｔｈｔｈｏｙｌ）基、アントリルカルボニル基などを指すが、それらに限定されない。
【００４０】
用語「アルコキシカルボニル基」は、２から２０個の炭素原子、例えば２から１０個の炭素原子を有する線状、分岐または環状アルコキシカルボニル基を指す。例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｎ−オクチルオキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、シクロオクチルオキシカルボニル基、Ｌ−メンチルオキシカルボニル基、Ｄ−メンチルオキシカルボニル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００４１】
用語「アリールオキシカルボニル基」は、７から２０個の炭素原子、例えば７から１５個の炭素原子を有するアリールオキシカルボニル基を指す。例としては、フェノキシカルボニル基、α−ナフチルオキシカルボニル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００４２】
用語「アミノカルボニル基」は、水素原子と、アルキル基と、アリール基と、窒素原子に結合しているカルボニル基以外の２個の置換基であって互いに連結されて環を形成してもよいものとを有する、アミノカルボニル基を指す。例としては、イソプロピルアミノカルボニル基、シクロヘキシルアミノカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル基、ｔｅｒｔ−アミルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジイソプロピルアミノカルボニル基、ジイソブチルアミノカルボニル基、ジシクロヘキシルアミノカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルイソプロピルアミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ピロリジルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基、インドールカルボニル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００４３】
用語「アミノ基」は、主要原子として窒素を含有する、有機化合物および官能基のタイプを指す。この用語は、水素原子、線状、分岐もしくは環状アルキル基を有するアミノ基、またはアリール基を有するアミノ基を指す。窒素原子に結合している２つの置換基は、互いに連結されて環を形成してもよい。アルキル基またはアリール基を有するアミノ基の例としては、イソプロピルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−アミルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジシクロヘキシルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルイソプロピルアミノ基、ピロリジル基、ピペリジル基、インドール基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００４４】
用語「ハロゲン原子」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、などを指す。
【００４５】
用語「シリル基」は、アルキルのケイ素類似体とみなすことができる、２から２０個の炭素原子を有するシリル基を指す。例としては、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００４６】
用語「シロキシ基」は、２から２０個の炭素原子を有するシロキシ基を指す。例としては、トリメチルシロキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００４７】
上で言及した基のすべてが１つ以上の置換基で置換されていてもよい。本発明に関連して「１つ以上の置換基を有すること」とは、上の化合物の少なくとも１個の水素原子が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＯ２、アルキル基、アリール基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、酸素含有基、窒素含有基、ケイ素含有基などによって置換されていることがあることを意味する。
【００４８】
酸素含有基の例としては、１から２０個の炭素原子を有するもの、例えば、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシルオキシ基などを挙げることができるが、それらに限定されない。窒素含有基の例としては、１から２０個の炭素原子を有するアミノ基、１から２０個の炭素原子を有するアミド基、ニトロ基、シアノ基などを挙げることができるが、それらに限定されない。ケイ素含有基の例としては、１から２０個の炭素原子を含有するもの、例えば、シリル基、シリルオキシ基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００４９】
置換アルキル基の例としては、クロロメチル基、２−クロロエチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、過フルオロエチル基、過フルオロヘキシル、置換または非置換アラルキル基、例えばベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、４−メトキシベンジル基、２−フェニルエチル基、クミル基、α−ナフチルメチル、２−ピリジルメチル基、２−フルフリル基、３−フルフリル基、２−チエニルメチル基、２−テトラヒドロフルフリル基、３−テトラヒドロフルフリル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、フェノキシエチル基、イソプロポキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル基、シクロヘキシルオキシメチル基、Ｌ−メンチルオキシメチル基、Ｄ−メンチルオキシメチル基、フェノキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、フェノキシメチル基、アセチルオキシメチル基、２，４，６−トリメチルベンゾイルオキシメチル、２−（ジメチルアミノ）エチル基、３−（ジフェニルアミノ）プロピル基、２−（トリメチルシロキシ）エチル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００５０】
置換アルケニル基の例としては、２−クロロビニル基、２，２−ジクロロビニル基、３−クロロイソプロペニル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００５１】
置換アルキニル基の例としては、３−クロロ−１−プロピニル基、２−フェニルエチニル基、３−フェニル２−プロピニル基、２−（２−ピリジルエチニル）基、２−テトラヒドロフリルエチニル基、２−メトキシエチニル基、２−フェノキシエチニル基、２−（ジメチルアミノ）エチニル基、３−（ジフェニルアミノ）プロピニル基、２−（トリメチルシロキシ）エチニル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００５２】
置換アルコキシ基の例としては、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、ベンジルオキシ基、４−メトキシベンジルオキシ基、２−フェニルエトキシ基、２−ピリジルメトキシ基、フルフリルオキシ基、２−チエニルメトキシ基、テトラヒドロフルフリルオキシ基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００５３】
置換アリール基の例としては、４−フルオロフェニル基、ぺンタフルオロフェニル基、トリル基、ジメチルフェニル基、例えば３，５−ジメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、３，５−ジイソプロピルフェニル基、２，６−ジイソプロピルフェニル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、３，５−ジイソプロポキシフェニル基、２，４，６−トリイソプロポキシフェニル基、２，６−ジフェノキシフェニル基、４−（ジメチルアミノ）フェニル基、４−ニトロフェニル基、３，５−ビス（トリメチルシリル）フェニル基、３，５−ビス（トリメチルシロキシ）フェニル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００５４】
置換アリールオキシ基の例としては、ペンタフルオロフェノキシ基、２，６−ジメチルフェノキシ基、２，４，６−トリメチルフェノキシ基、２，６−ジメトキシフェノキシ基、２，６−ジイソプロポキシフェノキシ基、４−（ジメチルアミノ）フェノキシ基、４−シアノフェノキシ基、２，６ビス（トリメチルシリル）フェノキシ基、２，６−ビス（トリメチルシロキシ）フェノキシ基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００５５】
置換芳香族複素環式基の例としては、Ｎ−メチルイミダゾリル基、４，５−ジメチル−２−フリル基、５−ブトキシカルボニル−２−フリル基、５−ブチルアミノカルボニル−２−フリル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００５６】
置換非芳香族複素環式基の例としては、３−メチル−２−テトラヒドロフラニル基、Ｎ−フェニル−４−ピペリジル基、３−メトキシ−２−ピロリジル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００５７】
置換アルキルカルボニル基の例としては、トリフルオロアセチル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００５８】
置換アリールカルボニル基の例としては、ペンタフルオロベンゾイル基、３，５−ジメチルベンゾイル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル基、２，６−ジメトキシベンゾイル基、２，６−ジイソプロポキシベンゾイル基、４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル基、４−シアノベンゾイル基、２，６−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル基、２，６−ビス（トリメチルシロキシ）ベンゾイル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００５９】
ハロゲン原子を有するアルコキシカルボニル基の例としては、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、２−フェニルエトキシカルボニル基、クミルオキシカルボニル基、α−ナフチルメトキシカルボニル基、２−ピリジルメトキシカルボニル基、フルフリルオキシカルボニル基、２−チエニルメトキシカルボニル基、テトラヒドロフルフリルオキシカルボニル基、などがある。
【００６０】
置換アリールオキシカルボニル基の例としては、ペンタフルオロフェノキシカルボニル基、２，６−ジメチルフェノキシカルボニル基、２，４，６−トリメチルフェノキシカルボニル基、２，６−ジメトキシフェノキシカルボニル基、２，６−ジイソプロポキシフェノキシカルボニル基、４−（ジメチルアミノ）フェノキシカルボニル基、４−シアノフェノキシカルボニル基、２，６−ビス（トリメチルシリル）フェノキシカルボニル基、２，６−ビス（トリメチルシロキシ）フェノキシカルボニル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００６１】
置換アミノカルボニル基の例としては、２−クロロエチルアミノカルボニル基、過フルオロエチルアミノカルボニル基、４−クロロフェニルアミノカルボニル基、ペンタフルオロフェニルアミノカルボニル基、ベンジルアミノカルボニル基、２−フェニルエチルアミノカルボニル基、α−ナフチルメチルアミノカルボニルおよび２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００６２】
置換アミノ基の例としては、２，２，２−トリクロロエチルアミノ基、過フルオロエチルアミノ基、ペンタフルオロフェニルアミノ基、ベンジルアミノ基、２−フェニルエチルアミノ基、α−ナフチルメチルアミノ、２，４，６−トリメチルフェニルアミノ基などを挙げることができるが、それらに限定されない。
【００６３】
１つの態様において、本発明は、イミンのシアノ化などの合成反応のためのチタン化合物（例えば、触媒）に関する。チタン触媒は、チタンアルコキシドと配位子（例えば、光学活性配位子）とを含む反応混合物を水と接触させることによって製造することができる。チタンアルコキシドと配位子とを含む反応混合物は、チタンアルコキシドと、配位子と、自由選択の追加の成分、例えば溶剤、添加剤などとを併せることによって得ることができる。一部の実施形態において、チタンアルコキシドは、配位子と会合し、チタンアルコキシド−配位子前触媒、すなわち「前触媒」、を形成してもよい。本願において用いる場合、「前触媒」は、活性化すると反応中に活性触媒種を生成することができる化学種を指すことがある。例えば、チタンアルコキシド−配位子前触媒を水と接触させて、チタン触媒（例えば、チタンクラスター化合物）を作ることができる。本願において用いる場合、用語「触媒」は、反応に関与する触媒の活性形態、ならびにインサイチューでその触媒の活性形態へと転化することができる触媒前駆体（例えば、前触媒）を含む。
【００６４】
一部の実施形態において、チタン触媒の調製に使用されるチタンアルコキシドは、一般式（ｄ）によって表される化合物であり得る。
【００６５】
【化８】
【００６６】
上記式中、Ｒ'は、アルキル基、アルケニル基またはアリール基であり、これらのそれぞれは置換基を有してもよく；Ｙは、同じまたは異なることがあり、およびハロゲン原子、アシル基またはアセチルアセトナート基であり；ならびにｘは、０〜４の整数である。一実施形態において、ｘは、４である。一部の実施形態において、Ｒ'は、アルキル基、例えば、エチル、ｎ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、などである。例えば、使用されるチタンアルコキシドは、Ｔｉ（ＯＭｅ）４、Ｔｉ（ＯＥｔ）４、Ｔｉ（Ｏｎ−Ｐｒ）４、Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４、Ｔｉ（Ｏｎ−Ｂｕ）４、ＴｉＣｌ（Ｏｉ−Ｐｒ）３、または［ＥｔＯＣＯＣＨ＝Ｃ（Ｏ）Ｍｅ］２Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）２であることがある。一部の実施形態において、Ｒ'は、アリール基である。
【００６７】
本発明のチタン化合物（例えば、触媒）は、チタンアルコキシド単量体と配位子を併せることによって得られるチタンアルコキシド−配位子前触媒と水を接触させることによって製造することができる。配位子は、一般式（ｅ）によって表すことができる。
【００６８】
【化９】
【００６９】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、アシル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、シロキシ基、アルコキシカルボニル基もしくはアリールオキシカルボニル基であり、これらのそれぞれは置換基を有してもよく、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２つ以上が互いに連結されて環を形成してもよく、この環は置換基を有してもよく；ならびに（Ａ）は、炭素原子数２以上の基を表す。一部の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、アシル基、アルコキシカルボニル基もしくはアリールオキシカルボニル基であり、これらのそれぞれは置換基を有してもよく、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２つ以上が互いに連結されて環を形成してもよく、この環は置換基を有してもよい。
【００７０】
一部の実施形態において、配位子は、光学活性配位子であることがある。一部の事例では、光学活性配位子は、一般式（ａ）によって表すことができ、この式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本願に記載するとおりであり；ならびに（Ａ＊）は、不斉炭素原子または軸不斉を有する炭素原子数２以上の基を表す。
【００７１】
【化１０】
【００７２】
一部の事例では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４は、１つ以上の置換基を有していてもよいアルキル基であることがある。さらに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２つ以上が互いに連結されて環を形成してもよい。この環は、脂肪族炭化水素環でもよく、または芳香族炭化水素でもよい。形成された環がそれぞれ縮合されて、環を形成してもよい。一部の実施形態において、脂肪族炭化水素環は、１０員以下の環、例えば、３から７員環、または５もしくは６員環である。脂肪族炭化水素環は、不飽和結合を有してもよい。芳香族炭化水素環は、フェニル環などの６員環であることがある。例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２つ以上が互いに連結されて−（ＣＨ２）４−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成するとき、それぞれ、（脂肪族炭化水素環に含まれる）シクロヘキセン環または（芳香族炭化水素環に含まれる）フェニル環を形成してもよい。環は、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、シリル基およびシリルオキシ基、などをはじめとする、１つ以上の置換基を有することがある。
【００７３】
１セットの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、水素原子であり、ならびにＲ３およびＲ４は、互いに連結されてフェニル環を形成し、このフェニル環は、１つ以上の置換基を有することがある。
【００７４】
一般式（ａ）において、（Ａ＊）は、不斉炭素原子または軸不斉を有する炭素原子数２以上、好ましくは炭素原子数２から４０の光学活性基を表し、置換基を有してもよい。（Ａ＊）の例としては、以下の構造が挙げられ、この場合、（Ｎ）および（ＯＨ）として示されている部分は（Ａ＊）に属さず、ならびに上の一般式（ａ）において（Ａ＊）が結合しているものにそれぞれ対応するアミノ基およびヒドロキシル基を表す。
【００７５】
【化１１】
【００７６】
一部の事例では、光学活性配位子は、一般式（ｂ）によって表される。
【００７７】
【化１２】
【００７８】
上記式中、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ、水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基もしくはアミノカルボニル基を表し、これらのそれぞれは置換基を有してもよく、またはＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの２つ以上が互いに連結されて環を形成してもよく、この環は、置換基を有してもよく；Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの少なくとも１つは、異なる基であり；＊として示されている炭素原子の両方または少なくとも１個が不斉中心となり；ならびに（ＮＨ）および（ＯＨ）として示されている部分は、（Ａ＊）に属さず、ならびに一般式（ａ）において（Ａ＊）が結合しているものにそれぞれ対応するアミノ基およびヒドロキシル基を表し；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよい、アルキル基、アルケニル基、アリール基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基またはシロキシ基であり、これらのそれぞれが互いに結合して環を形成してもよい。
【００７９】
一部の事例では、Ｒａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはベンジルであり、ならびにＲｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、水素原子である。
光学活性配位子の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
【化１３】
【００８１】
一部の事例では、配位子Ｌがチタンアルコキシドに配位すると、該配位子は、該配位子の１つ以上の位置で脱プロトン化されることとなり、その結果、イオン種になることがある。一部の実施形態において、配位子Ｌは、一価イオン、二価イオン、または三価イオンであることがある。１セットの実施形態において、配位子Ｌは、二価イオンである。例えば、１つのヒドロキシル基からプロトンが失われることがあり、その配位子Ｌは、一価イオンとして錯体中に存在することがある。一部の事例では、２つのヒドロキシル基からプロトンが失われることがあり、その配位子Ｌは、二価イオンとして錯体中に存在することがある。別のセットの実施形態では、２つのヒドロキシル基から、およびアミン基から、プロトンが失われることがあり、その配位子Ｌは、三価イオンとして錯体中に存在することがある。図１５は、チタン錯体中に一価イオン（Ｌ１）、二価イオン（Ｌ２）または三価イオン（Ｌ３）として存在することがある配位子Ｌの実例となる実施形態を示す。
【００８２】
本発明のチタン触媒は、上に記載したような、チタンアルコキシドと一般式（ｅ）または（ａ）によって表される配位子とを含む反応混合物を例えば水と接触させることによって製造することができる。チタン触媒の調製は、有機溶剤などの溶剤の使用をさらに含むことがある。例えば、有機溶剤中でチタンアルコキシドと配位子を併せることによって、反応混合物を得ることができる。チタンアルコキシド、水、および一般式（ｅ）または（ａ）によって表される配位子のモル比は、１．０：０．１：０．１から１．０：３．０：３．０の範囲であり得る。任意のモル比を、上記範囲内にすることにより、本発明での使用に適することができる。
【００８３】
一部の実施形態において、チタン触媒の調製プロセスは、ｉ）（例えば、本願に記載するとおりの）一般式（ｄ）によって表されるチタンアルコキシドと（例えば、本願に記載するとおりの）一般式（ｅ）または（ａ）によって表される配位子とから調製された錯体を含む溶液を作る工程と；ｉｉ）溶液と水を接触させて、触媒の溶液または懸濁液を得る工程と；ｉｉｉ）触媒の溶液または懸濁液から溶剤を除去する工程とを含む。上述の工程を本願の中でさらに論ずる。
【００８４】
一般式（ａ）によって表される配位子を含むチタン触媒が本願において単なる例として論じられていること、および他の配位子（例えば、一般式（ｅ）または（ｂ）によって表される配位子）を本発明に関連して使用できることに留意すべきである。
【００８５】
一部の実施形態において、チタン触媒は、先ず、チタンアルコキシド（例えば、チタンテトラアルコキシド）化合物と一般式（ａ）または（ｅ）によって表される配位子とを有機溶剤中で反応させてチタンアルコキシド−配位子前触媒を作ることによって調製される。チタン−アルコキシド前触媒は、チタン原子と、一般式（ａ）または（ｅ）によって表される少なくとも１つの配位子と、１つ以上のアルコキシド（例えば、その前触媒を調製するために使用されたチタンアルコキシド）とを含むことがある。一部の実施形態において、チタンアルコキシド−配位子前触媒は、単量体チタンアルコキシド−配位子前触媒であることがあり、この場合、該前触媒は、１個のチタン原子、該チタン原子と会合している１つの配位子、および該チタン原子と会合している少なくとも２つのアルコキシドを含む。図２Ａは、単量体チタンアルコキシド−配位子前触媒の形成の非限定的な例を示す。チタンアルコキシドの配位子に対するモル比は、１：０．１から１：３の範囲であり得る。一部の実施形態において、モル比は、約１．０対約１．０、約１．０対約２．０、または約２．０対約１．０である。
【００８６】
本発明での使用に適する有機溶剤の例としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、フルオロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼンなどのハロゲン化炭化水素溶剤；例えばトルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶剤；例えば酢酸エチルなどのエステル溶剤；ならびに、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンなどの他の溶剤、などが挙げられる。一部の実施形態では、ハロゲン化溶剤または芳香族炭化水素溶剤が使用される。チタンアルコキシドと配位子を混合する配合の際に使用される溶剤の総量は、チタンアルコキシドの１ミリモルに基づき、約１から５００ｍＬ、または約１０から５０ｍＬであり得る。
【００８７】
チタンアルコキシドを配位子と併せる温度は、溶剤を凍結させない任意の温度であり得る。例えば、反応をほぼ室温、例えば１５から３０℃、で行うことができる。反応は、使用している溶剤の沸点に依存して、より高い温度で（例えば加熱によって）行うこともある。反応に必要な時間は、一般的な条件、例えば、添加される水の量、反応温度などに依存して異なる。一部の実施形態において、チタンアルコキシド−配位子前触媒の形成を果たすために攪拌に必要とされる時間は、約１時間である。
【００８８】
次に、その後、そのチタンアルコキシド−配位子前触媒をある量の加水分解剤、例えば水、と接触させてチタン触媒を作ることができる。図２Ｂおよび２Ｃは、チタンアルコキシド−配位子前触媒経由でのチタン触媒の合成の非限定的な例を示す。添加時、チタンアルコキシド−配位子前触媒を、溶剤に溶解するおよび／もしくは懸濁させることがあり、ならびに／または水を添加しながら攪拌することがある。一部の事例では、チタンアルコキシド−配位子前触媒を有機溶剤に溶解し、水を添加しながら攪拌する。水をその混合物（例えば、溶液、懸濁液など）に直接添加することがあり、または添加前に溶剤（例えば、ＴＨＦ）で希釈することがある。溶剤を使用するとき、その溶剤は、チタンアルコキシドと配位子を併せる上述の工程で用いた溶剤と同じ場合があり、または異なる場合がある。ミスト形態での水の添加、および／または高効率攪拌機を装備した反応器の使用、などをはじめとする、様々な方法を用いて水を直接添加することができる。他の水性溶剤（例えば、アルコールなど）を本願に記載する方法で使用できること、および水の使用が単なる例として記載されていることは理解されるはずである。
【００８９】
本願に記載する溶剤のいずれかを、１ミリモルのチタン原子に基づき約１から約５．０ｍＬまたは約１から約５００ｍＬの量で添加することができる。水は、時間をかけて、例えば、約１秒と約１時間の間、またはその範囲内の任意の適する時間をかけて、チタンアルコキシド−配位子前触媒に添加することができる。一部の事例では、１５分の時間をかけて水を添加する。添加される水の量は、反応の第一の工程において供給されたチタンアルコキシドの量に基づくだろう。例えば、添加される水の量は、チタンアルコキシドの水に対する比が１：０から１：３、またはその範囲内の任意のモル比になるような量であり得る。
【００９０】
一部の事例では、水和材料を生じさせることによりチタンアルコキシド−配位子前触媒に（例えば、前触媒を含む溶液に）水を添加することができる。本願において用いる場合の「水和材料」は、吸着水などの水を含む材料である。水和材料は、吸着水を含むことができる、および／または（例えば、チタンアルコキシド−配位子前触媒を含む溶液への暴露に基づき）吸着水を放出することができる任意の材料である。例えば、水和材料は、吸着水を含むモレキュラーシーブであり得る。一部の実施形態において、水和材料は、反応成分、チタン触媒を形成する反応、および／または触媒反応に実質的に干渉しない。
【００９１】
チタンアルコキシド−配位子前触媒を水と反応させる温度は、溶剤を凍結させない任意の温度であり得る。例えば、反応をほぼ室温、例えば１５から３０℃、で行うことができる。反応は、使用している溶剤の沸点に依存して、より高い温度で（例えば加熱によって）行うこともある。当業者は、用いる溶剤との組み合わせで適切な温度を選択することができよう。一部の事例では、室温より高い温度、例えば約１５℃と約１５０℃の間で攪拌することにより、チタン触媒を製造することができる。水の添加後、その反応物を約５分から約５時間、または約１分から約３時間、所望の温度で攪拌することがある。一部の事例では、その反応物を約１時間、約２時間、約３時間、または約４時間攪拌する。
【００９２】
水の添加およびチタン触媒の形成後、該チタン触媒を単離することができる。すなわち、一切の溶剤および／または不純物が実質的にない触媒を単離することができる。一部の事例では、水の添加後、揮発成分（例えば、水、溶剤、触媒の形成中に放出されるアルコールなど）を触媒から除去して、固体触媒を生じさせることができる。一部の事例では、触媒の溶液または懸濁液から溶剤を除去することにより触媒を単離することができる。当業者に公知の方法を用いて、例えば、蒸発（例えば、加熱を伴うもしくは伴わない）、共沸、真空下での乾燥により、および／または懸濁液の濾過により、揮発成分（例えば、溶液）を除去することができる。チタン触媒は、固体、半固体、またはゲルとして単離することができる。一部の事例では、チタン触媒は、固体（例えば、粉末）として単離することができる。チタン触媒を乾燥前に溶剤で少なくとも１回洗浄することがあり、またはしないことがある。単離されたチタン触媒には、少なくとも約７０％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９７％、約９９％、約９９．９％、または約１００％不純物がないだろう。
【００９３】
一部の実施形態において、チタン触媒は、少なくとも１個のチタン原子と、該チタン原子と会合しており、一般式（ａ）または（ｅ）によって表される少なくとも１つの配位子とを含む。配位子は、１つ以上の結合（例えば、共有結合、イオン結合、水素結合など）の形成によりチタン原子と会合していることがある。一部の事例において、チタンアルコキシド（例えば、Ｔｉ（ＯＲ'）ｘＹ（４−ｘ））を使用して調製されるチタン触媒は、一般式を有する。
【００９４】
【化１４】
【００９５】
上記式中、Ｒ'は、同じまたは異なることがあり、本願に記載するとおりの（例えば、上でＴｉ（ＯＲ'）ｘＹ（４−ｘ）に関して定義したとおりの）基であり；Ｌは、一般式（ａ）または（ｅ）によって表される配位子であり；Ｙは、同じまたは異なることがあり、およびハロゲン原子、アシル基、またはアセチルアセトナート基であり；ｍは、１より大きい整数（例えば、２、３、４、５、６など）であり；ｎおよびｑは、同じでありまたは異なり、および０以上の整数（例えば、１、２、３、４、５、６など）であり；ｐ、ｒおよびｓは、同じでありまたは異なり、および０以上の整数（例えば、０、１、２、３、４、５、６など）である。一部の事例では、１つ以上の配位子（例えば、（Ｏ）、（ＯＨ）、（ＯＲ'）など）により２個以上のチタン原子間に架橋が形成されてもよい。
【００９６】
一部の実施形態において、チタン触媒は、以下の式のいずれか１つによって表されるような化合物を含む。
【００９７】
【化１５】
【００９８】
チタン触媒は、任意の数、例えば１、２、３、４など、のチタン原子を含むことがある。単離されたチタン触媒は、次の非限定的な式：Ｔｉ２Ｌ２Ｏ２（ＯＲ'）２、Ｔｉ２Ｌ２Ｏ２（ＯＨ）（ＯＲ'）２、ＴｉＬ２（ＯＲ'）４、Ｔｉ３Ｌ３Ｏ３（ＯＨ）２、Ｔｉ３Ｌ３（ＯＨ）６、Ｔｉ３Ｌ３（Ｏ）３（ＯＨ）３、Ｔｉ３Ｌ２（ＯＲ'）３（ＯＨ）３、およびＴｉ３Ｌ３Ｏ３（ＯＲ'）２、の１つ以上によって表すことができ、これらの式中、Ｒ'は、その触媒を形成するために使用したＴｉ（ＯＲ'）ｘＹ（４−ｘ）化合物からのＲ'を表し、およびＬは、例えば、一般式（ａ）によって表される配位子の一般構造を表す。下記式中の（Ａ＊）、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本願の中で説明する。
【００９９】
【化１６】
【０１００】
単離されたチタン触媒は、異なる化学式を有するチタン触媒の混合物を含むことがある。例えば、単離されたチタン触媒は、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つの異なるタイプのチタン触媒、すなわち、異なる化学式を有する触媒、を含むことがある。チタン触媒中のチタン原子は、配位子中のさらなる原子と会合していることがある。例えば、チタン原子は、一般式（ａ）または（ｅ）によって表される配位子からの窒素原子と会合していることがある。
【０１０１】
一部の事例では、本発明のチタン化合物の製造を周囲条件下で有利に行うことができる。しかし、本発明のチタン化合物の製造が、乾燥および／もしくは不活性ガス雰囲気下で行われることがあり、または乾燥および不活性条件に厳格に従わずに行われることがあることも理解されるはずである。不活性ガスの例としては、窒素、アルゴン、ヘリウムなどが挙げられる。
【０１０２】
一部の実施形態では、チタン触媒を再循環させることができる。例えば、イミンの第一のシアノ化反応においてチタン触媒を使用することがあり、その後、単離して、イミンの少なくとも第二のシアノ化反応、または他の反応において使用することがある。触媒は、その触媒性能の最低限の相違もしくは減少で、またはその触媒性能の相違もしくは減少を本質的に伴わずに、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１５回、少なくとも２０回、少なくとも３０回、少なくとも４０回、少なくとも５０回、またはそれより多くの回数、再使用することができる。すなわち、第一の反応におけるイミンのシアノ化の結果（例えば、収率、エナンチオマー過剰度など）は、その第一の反応から単離された触媒を使用する第二の反応のものと実質的に異ならないだろう（例えば、触媒性能は、最初の使用と少なくとも２回目の使用との間で有意に低下しないだろう）。一部の事例において、イミンのシアノ化の収率および／またはエナンチオマー過剰度は、本質的に同一の条件下で同じ触媒を使用する以前のシアノ化反応の収率および／またはエナンチオマー過剰度の約１００％、約９９．９％、約９９．７％、約９９．５％、約９９％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９０％であるだろう。
【０１０３】
当業者に公知の方法を用いて反応混合物からチタン触媒を単離することができる。例えば、反応混合物を遠心分離機にかけ、その後、デカント、ピペッティングまたは任意の他の一般的な技術により非固体成分（例えば、流体）を除去することによって、触媒を単離することができる。もう１つの例として、触媒を濾過によって単離することができる。一部の事例では、触媒を、後続の反応において使用する前に、少なくとも１回、洗浄することがある。
【０１０４】
本願に記載するとおり、１つ以上の溶剤をチタン触媒の調製において使用することがある。一部の事例では、溶剤の使用は、チタン化合物の形成を助長することがある。触媒の形成を助長するためにチタンアルコキシド、配位子、他の成分のいずれか１つ、またはそれらの組み合わせを溶解するように溶剤を選択することができる。溶剤の例としては、例えばジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素溶剤；例えばクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼンなどのハロゲン化芳香族炭化水素溶剤；例えばトルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶剤；例えば酢酸エチルなどのエステル溶剤；ならびに例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンなどのエーテル溶剤、などが挙げられる。一部の実施形態では、ハロゲン化炭化水素溶剤または芳香族炭化水素溶剤を使用することがある。一部の実施形態では、上述の溶剤の混合物を使用することもある。
【０１０５】
本願に記載するとおり、一部の実施形態は、単離された固体触媒を提供する。一部の実施形態において、固体触媒は、粒子、または粒子（例えば、マイクロスフェア、ナノスフェア）の凝集物を含むことがある。粒子は、球状形態を含めて、１つ以上の形態を示すことがある。一部の実施形態において、固体触媒は、実質的に球形を有する粒子を含むことがある。一部の実施形態において、固体触媒は、マイクロスフェアを含むことがある。本願において用いる場合、用語「マイクロスフェア」は、約１００ｎｍ以上の平均粒径を有する粒子を指す。一部の実施形態において、固体触媒は、ナノスフェアを含むことがある。本願において用いる場合、用語「ナノスフェア」は、約１００ｎｍ以下の平均粒径を有する粒子を指す。代表粒子数の平均断面寸法（例えば、実質的に球状の粒子については直径）を測定することによって粒子の平均粒径を決定できることは、理解されるはずである。例えば、実質的に球状の粒子の平均断面寸法はその直径であり；および非球状粒子の平均断面寸法は、その３つの断面寸法（例えば、長さ、幅、厚み）の平均である。走査型電子顕微鏡または他の従来の技術を用いて粒径を測定することができる。
【０１０６】
一部の実施形態において、触媒は、約１００ｎｍ、約２００ｎｍ、約３００ｎｍ、約４００ｎｍ、約５００ｎｍ、約６００ｎｍ、約７００ｎｍ、約８００ｎｍ、約９００ｎｍ、約１０００ｎｍ、またはそれより大きい平均粒径を有するマイクロスフェアを含むことがある。一部の実施形態において、触媒は、約１００ｎｍから約４００ｎｍの平均粒径を有するマイクロスフェアを含むことがある。一部の実施形態において、触媒は、約３００ｎｍの平均粒径を有するマイクロスフェアを含むことがある。
【０１０７】
一部の実施形態において、触媒は、約１０ｎｍ、約２０ｎｍ、約３０ｎｍ、約４０ｎｍ、約５０ｎｍ、約６０ｎｍ、約７０ｎｍ、約８０ｎｍ、約９０ｎｍ、または約１００ｎｍの平均粒径を有するナノスフェアを含むことがある。一部の実施形態において、触媒は、約１０ｎｍから約１００ｎｍの平均粒径を有するマイクロスフェアを含むことがある。一部の実施形態において、触媒は、約１０ｎｍから約５０ｎｍの平均粒径を有するマイクロスフェアを含むことがある。一定の実施形態において、平均粒径は、さらに小さい、すなわち１０ｎｍ未満である、ことがある。
【０１０８】
本発明の１つの有利な特徴は、上述のように製造したチタン化合物（例えば、触媒）を単離することができる、および／または長期間にわたって保管することができることである。チタン触媒を任意の形態で、例えば、固体、半固体、ゲル、スラリー、懸濁液、溶液などとして、保管することができる。チタン触媒を、少なくとも約１日、少なくとも約１０日、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約６ヶ月、または少なくとも約１年、容器内に保管することができる。反応を（例えば、保管前および保管後に）実質的に同様の条件下で行えば、チタン触媒を、保管前におよび／または保管後、反応を触媒するために使用して、実質的に同様の結果を得ることができる。チタン触媒は、周囲条件下で保管することができ、乾燥および／または不活性条件下（例えば、不活性ガス、例えば窒素、アルゴン、ヘリウムなどのもとで）保管することができる。
【０１０９】
本発明のチタン触媒をイミンのシアノ化のために使用することができる。一部の事例では、チタン触媒をイミンの不斉シアノ化のために使用することができる。一部の実施形態において、反応のエナンチオ選択性は、アキラル配位子とは対照的に、光学活性配位子（例えば、一般式（ａ）によって表される配位子）を含むチタン触媒を使用すると、増加することがある。しかし、一部の事例において、アキラル配位子（例えば、一般式（ｅ）によって表される配位子）を含むチタン触媒は、エナンチオマー的に濃縮された反応生成物を生じさせることがある。不斉シアノ化反応が本願において単なる例として論じられていること、および本願に記載する触媒を使用してアキラルシアノ化反応を行うこともできることは理解されるはずである。
【０１１０】
本発明の一部の実施形態は、α−アミノニトリル（例えば、光学活性α−アミノニトリル）を製造するためのプロセスを提供する。本発明の方法では、イミン基質を出発原料として使用することがある。この方法は、本願に記載するチタン触媒の存在下、場合により、溶剤、添加剤などの存在下で、イミン基質とシアノ化剤を反応させることを含むだろう。一部の事例において、イミンは非対称イミンである、すなわち、このイミンは、Ｃ＝Ｎ結合の炭素上に少なくとも２つの異なる置換基を有する。一部の事例において、イミンは、プロキラル化合物であり、およびイミンの不斉シアノ化による所望の光学活性α−アミノニトリル生成物に対応するように適切に選択することができる。非限定的な例として、図３は、本発明の光学活性チタン触媒、トリメチルシリルシアニド、およびｎ−ブタノールの存在下でのベンズヒドリルイミンの不斉シアノ化を示す。
【０１１１】
一部の事例において、本発明のプロセスは、一般式（ｃ）によって表されるイミンの使用を含んでもよい。
【０１１２】
【化１７】
【０１１３】
上記式中、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環式基または非芳香族複素環式基であり、これらのそれぞれが置換基を有してもよく、およびＲ９は、Ｒ１０と異なり；Ｒ９およびＲ１０は、互いに連結されて環を形成してもよく、およびこの環は、置換基を有してもよく；Ｒ１１は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環式基もしくは非芳香族複素環式基、ホスホナート、ホスフィノイル、ホスフィンオキシド、アルコキシカルボニル、スルフィニル、またはスルホキシ基であり、これらのそれぞれが置換基を有してもよく；Ｒ１１は、炭素鎖によりＲ９またはＲ１０のいずれかに連結されて環を形成してもよく、およびこの環は、置換基を有してもよい。
【０１１４】
一部の実施形態において、Ｒ９は、アルキル基またはアリール基であり、Ｒ１０は、水素原子であり、およびＲ１１は、アルキル基またはアリール基である。一部の実施形態において、Ｒ９は、水素原子であり、ならびにＲ１０およびＲ１１は、独立して、アルキル基またはアリール基である。
【０１１５】
Ｒ９およびＲ１０の例としては、水素原子、フェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ニトロフェニル、フラニル、ピリジル、シンナミル、２−フェニルエチル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、などが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１６】
Ｒ１１の例としては、ベンジル、ベンズヒドリル、９−フルオレニル、２−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、アリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ジフェニルホスフィノイル、ｐ−トリルスルフィニル、ｐ−トルエンスルホニル、メシチレンスルホニルなどが挙げられる。Ｒ１１は、３，４−ジヒドロイソキノリンなどの場合のように環の一部でもよい。
【０１１７】
本願に記載するイミン基質は、当分野において公知の方法によって、例えば、対応するイミン基質を生成するためのアルデヒドまたはケトンとアミンの縮合によって、合成することができる。
【０１１８】
プロセスは、シアノ化反応におけるシアン化物イオン源としてのシアノ化剤の使用を含む。本発明での使用に適するシアノ化剤の例としては、シアン化水素、トリアルキルシリルシアニド、アセトンシアノヒドリン、シアノギ酸エステル、シアン化カリウム−酢酸、シアン化カリウム−無水酢酸、トリブチルすずシアニド、などが挙げられるが、それらに限定されない。一部の実施形態において、シアノ化剤は、トリアルキルシリルシアニドである。一部の実施形態において、シアノ化剤は、トリアルキルシリルシアニドとシアン化水素の混合物である。例えば、シアン化水素ガスを溶剤と併用で（例えば、溶剤に溶解したガスとして）反応容器に添加してもよい。一部の事例では、シアノ化剤を、反応において、１モルのイミン基質に基づき、０．１から３モル、０．５から３モル（例えば、０．５から２．５モル）、１から３モル、１．０５から２．５モル、または、一部の事例では１．５から２．５モルの量で使用する。一部の実施形態では、イミン基質に基づき、１．１当量のシアノ化剤を使用してもよい。一部の実施形態では、イミン基質に基づき、１．５当量のシアノ化剤を使用してもよい。シアノ化剤は、時間をかけて、例えば、５分から１０時間、１０分から５時間、または一部の事例では３０分から１時間かけて、反応容器に添加してもよい。
【０１１９】
一部の実施形態において、プロセスは、シアン化水素などの安価で容易に入手できるシアノ化剤を有利に用いる。例えば、プロセスは、触媒量のトリアルキルシリルシアニド、例えばＴＭＳＣＮ、の存在下でシアン化水素をシアノ化剤として用いることができる。
【０１２０】
本願に記載するとおり、イミンのシアノ化の際に１つ以上の溶剤を使用することがある。溶剤の例としては、例えばジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素溶剤；例えばクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼンなどのハロゲン化芳香族炭化水素溶剤；例えばトルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶剤；例えば酢酸エチルなどのエステル溶剤；例えば酢酸エチルなどのエステル溶剤；ならびに、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンなどのエーテル溶剤、などが挙げられる。一部の実施形態において、溶剤は、ハロゲン化炭化水素溶剤または芳香族炭化水素溶剤である。溶剤を単独で使用する場合があり、または溶剤の混合物として併用する場合がある。一部の実施形態において、使用される溶剤の総量は、基質としてのイミン１ｍｍｏｌに基づき、約０．１〜５ｍＬ、または一部の事例では０．２〜１ｍＬであり得る。
【０１２１】
本願に記載する反応は、本願に記載する方法を用いてチタン触媒を調製し、その後、そのチタン触媒にイミン基質およびシアノ化剤を添加することによって行うことができる。結果として得た混合物を任意の反応温度で、例えば−７８℃から８０℃、またはそれより高い温度で、約１５分から６時間、攪拌して、α−アミノニトリル生成物を生成することができる。一部の実施形態では、混合物を約０〜３０℃の反応温度で攪拌する。
【０１２２】
一部の実施形態において、本発明の方法は、チタン原子の点からみてイミン１モルに基づき０．０１から３０モル％、０．２５から１０モル％、２．５から１０モル％、または２．５から５．０モル％の量での反応におけるチタン触媒の使用を含む。一部の実施形態では、チタン触媒を、チタン原子換算で、イミン１モルに基づき約１ｍｏｌ％以下である量で、使用することがある。一部の事例では、より大量の触媒を使用する反応に比べてエナンチオ選択性が実質的に変化する（例えば、減少する）ことなく少量（例えば１ｍｏｌ％以下）で固体触媒を使用することができる。
【０１２３】
シアノ化反応を行う温度は、触媒、イミン基質、シアノ化剤または他の自由選択成分（溶剤および添加剤を含む）をはじめとする反応成分を凍結させない任意の温度であり得る。一部の事例では、反応をほぼ室温、例えば１５から３５℃、で行うことができる。反応は、使用している溶剤の沸点に依存して、より高い温度で（例えば加熱によって）行うこともある。反応に必要な時間は、一般的な条件、例えば、反応温度などに依存して異なる。一部の事例では、反応時間は６時間以下、４時間以下、２時間以下、１時間以下、４５分以下、３０分以下、または一部の事例では１５分以下である。一部の実施形態において、高い収率および高いエナンチオ選択性での光学活性α−アミノニトリルの形成を果たすために攪拌に必要とされる時間は、約１５〜６０分である。
【０１２４】
一部の事例では、シアノ化反応を周囲条件下で有利に行うことができる。しかし、本発明のチタン化合物の製造を乾燥および／もしくは不活性ガス雰囲気下で行うことがあり、または乾燥および不活性条件に厳密に従わずに行うことがあることも理解されるはずである。不活性ガスの例としては、窒素、アルゴン、ヘリウムなどが挙げられる。反応混合物の攪拌の後、光学活性α−アミノニトリル生成物を得ることができる。
【０１２５】
一部の実施形態では、イミンのシアノ化の際に添加剤を使用してもよい。例えば、チタン触媒、イミン基質、シアノ化剤および／または溶剤を含む混合物に添加剤を添加してもよい。添加剤は、例えば、少なくとも１つのヒドロキシル基を含む化学種（例えば、水、アルコール、ジオール、ポリオールなど）とすることができる。一部の実施形態において、添加剤は、水である。一部の実施形態において、添加剤は、アルコールである。添加剤としての使用に適するアルコールの例としては、脂肪族アルコールおよび芳香族アルコール（これらのそれぞれは、置換基を有してもよい）ならびに／またはこれらの組み合わせが挙げられる。一部の事例では、アルコールは、１０個以下の炭素原子を有する線状、分岐または環状アルキルアルコールをはじめとするアルキルアルコールである。アルキルアルコールの一部の例としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、シクロペンチルアルコール、シクロヘキシルアルコールなどが挙げられる。アルキルアルコールは、ハロゲン原子、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などをはじめとする、１つ以上の置換基を有してもよい。ハロゲン原子を有するアルキルアルコールの例としては、１０個以下の炭素原子を有するハロゲン化アルキルアルコール、例えばクロロメタノール、２−クロロエタノール、トリフルオロメタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、過フルオロエタノール、過フルオロヘキシルアルコールなどが挙げられる。
【０１２６】
一部の事例において、アルコールは、６から２０個の炭素原子を有するアリールアルコールをはじめとする、芳香族アルコールとしてもよい。アリールアルコールの一部の例としては、フェノール、ナフトールなどが挙げられる。アリールアルコールは、ハロゲン原子、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など、または２０個以下の炭素原子を有するアルキル基をはじめとする１つ以上の置換基をそのアリール基上に有してもよい。ハロゲン原子を有するアリールアルコールの例としては、６から２０個の炭素原子を有するハロゲン化アリールアルコール、例えばペンタフルオロフェノールなどが挙げられる。アルキル基を有するアリールアルコールの例としては、ジメチルフェノール、トリメチルフェノール、イソプロピルフェノール、ジイソプロピルフェノール、ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールなどが挙げられる。
【０１２７】
一部の事例において、添加剤は、１つより多くのヒドロキシル基を含んでもよい。例えば、添加剤は、ジオールまたはポリオールとしてもよい。
【０１２８】
一部の事例では、添加剤を、イミン基質の量に基づき、０．２５当量、０．５当量、１．０当量、１．５当量、２．０当量であるまたはそれより多い量で添加することがある。
【０１２９】
一部の事例では、添加剤をニートの試薬として添加してもよく、または溶剤中の溶液として添加してもよい。一部の事例において、添加剤は、１つ以上の化合物としてもよい。
【０１３０】
１セットの実施形態では、本願に記載するチタン触媒を使用するイミンの不斉シアノ化において水またはアルコール、例えばｎ−ブタノール、を添加剤として使用したとき、高い触媒活性およびエナンチオ選択性を観察することができる。一部の実施形態では、所望の光学活性α−アミノニトリルへのイミン基質の実質的に完全な転化を、１．０当量のｎ−ブタノールの添加を用いて１５分以内に達成することができる。一部の事例では、少なくとも８０％ｅｅ、少なくとも８５％ｅｅ、少なくとも９０％ｅｅ、少なくとも９５％ｅｅ、少なくとも９８％ｅｅのエナンチオ選択性を観察することができる。特定の実施形態では、室温で、本願に記載するとおりのチタン触媒２．５から５モル％を用いてイミンの不斉シアノ化を行って、１５分間に、収率＞９９％で、最大９８％ｅｅを有する生成物を生成することができる。
【０１３１】
一部の実施形態において、上述の組成物（例えば、チタン触媒）の１つ以上を含有するキットを提供することができる。本願において用いる場合の「キット」は、本発明の組成物のおよび／または例えば前に説明したような、本発明と会合している他の組成物の１つ以上を含む、パッケージまたは集まりを概して定義するものである。キットの各組成物を液体形態で（例えば溶液で）、固体形態（例えば、乾燥粉末）などで提供することができる。上記組成物を周囲または乾燥および／または不活性条件下（例えば、窒素、アルゴン、ヘリウムなどの不活性ガス下）で提供することができる。本発明のキットは、一部の事例では、任意の形態の説示を含むことがあり、この説示は、この説示を本発明の組成物と関係づけることができることが当業者にわかるように本発明の組成物と共に提供される。例えば、上記説示は、上記組成物および／またはそのキットに付随する他の組成物の使用、修飾、混合、希釈、保存、投与、組み立て、保管、包装および／または調製についての説示を含むことがある。これらの説示は、当業者が認識できる任意の形態で、任意の手段で備えつけられるそのような説示を備えることに適する伝達手段、例えば、書かれたもしくは出版された、言葉による、可聴（例えば、電話による）、デジタル、光学的、可視（例えば、ビデオテープ、ＤＶＤなど）または電子通信（インターネットもしくはウェブに基づく通信を含む）として、備えつけることができる。
【０１３２】
本発明の幾つかの実施形態を本願において説明し、例証したが、当業者は、それらの機能を果たすためのならびに／または本願に記載する結果および／もしくは１つ以上の利点を得るための様々な他の手段および／または構造を容易に思い描くことができるであろう。そのような変型および／または修飾のそれぞれが、本発明の範囲内であると考えられる。より一般的には、本願に記載するすべてのパラメータ、寸法、材料および配座が、例示を意図したものであること、ならびに実際のパラメータ、寸法、材料および／または配座が、本発明の技術を用いる特定の用途（単数または複数）に依存するであろうことは、当業者には容易に理解されるであろう。当業者は、常例的実験以上のものを用いることなく、本願に記載する本発明の特定の実施形態の多くの等価物がわかる、または突き止めることができるであろう。従って、上述の実施形態が単なる例として提示されているものであること、ならびに添付の請求項およびそれらの等価物の範囲内で、本発明を、具体的に説明し請求項に記載するものとは別様に実施できることは、理解されるはずである。本発明は、本願に記載する個々の特徴、系、物品、材料、キットおよび／または方法それぞれに関する。加えて、２つ以上のそのような特徴、系、物品、材料、キットおよび／または方法のいずれの組み合わせも、そのような特徴、系、物品、材料、キットおよび／または方法が相互に矛盾しないならば、本発明の範囲に含まれる。
【０１３３】
不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本願において明細書および請求項の中で用いる場合、相反する明確な指示がない限り、「少なくとも１つ」を意味すると解するべきである。
「および／または」という句は、本願において明細書および請求項の中で用いる場合、そのように結合された要素の「いずれかまたは両方」、すなわち、一部の事例では連言的に存在するおよび他の事例では離接的に存在する要素、を意味すると解するべきである。相反する明確な指示がない限り、「および／または」節によって具体的に特定された要素以外の他の要素が、具体的に特定されたそれらの要素に関係があろうと、無関係であろうと、場合により存在することがある。従って、非限定的な例として、「Ａおよび／またはＢ」への言及は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの、範囲を設定しない言葉と共に用いるとき、一実施形態ではＢを伴わないＡ（Ｂ以外の要素を場合により含む）；もう１つの実施形態ではＡを伴わないＢ（Ａ以外の要素を場合により含む）；さらにもう１つの実施形態では、ＡとＢの両方（他の要素を場合により含む）；などを指す場合がある。
【０１３４】
本願において明細書および請求項の中で用いる場合、「または」は、上で定義したような「および／または」と同じ意味を有すると解するべきである。例えば、リストの中の項目を分けるとき、「または」あるいは「および／または」は、包括的である、すなわち、多数の要素または要素のリストの少なくとも１つを含むが１つより多くも含み、場合により追加の列挙されていない要素も含む、と解釈するものとする。相反することを明確に指示する唯一の用語、例えば「の１つだけ」もしくは「の厳密に１つ」または、本請求項の中で用いるときの「から成る」は、多数の要素または要素のリストの厳密に１つの要素の包含を指す。一般に、本願において用いる場合の用語「または」は、排他性の用語、例えば「いずれか」、「の１つ」、「の１つだけ」または「の正確に１つ」の前にあるとき、排他的選択肢（すなわち、「両方ではなく一方または他方」）を示すともっぱら解釈するものとする。本請求項の中で用いるときの「から本質的に成る」は、特許法の分野において用いられる場合のその通常の意味を有するものとする。
【０１３５】
本願において明細書および請求項の中で用いる場合、１つ以上の要素のリストに関して「少なくとも１つ」という句は、要素リスト中の任意の１つ以上の要素から選択される少なくとも１つの要素を意味するが、その要素リスト内に具体的に列挙されているそれぞれのおよびあらゆる要素の少なくとも１つを必ずしも含まず、その要素リスト中の要素の任意の組み合わせを除外しないと解するべきである。この定義は、「少なくとも１つ」という句が指す要素リスト内の具体的に特定された要素以外の要素が、具体的に特定されたそれらの要素に関係があろうと、無関係であろうと、場合により存在することがあることも許容する。従って、非限定的な例として、「ＡおよびＢの少なくとも１つ」（または、同等に、「ＡまたはＢの少なくとも１つ」、または、同等に、「Ａおよび／またはＢの少なくとも１つ」）は、一実施形態では、Ｂが存在しない（およびＢ以外の要素を場合により含む）少なくとも１つの（１つより多くを場合により含む）Ａ；もう１つの実施形態では、Ａが存在しない（およびＡ以外の要素が場合により存在する）少なくとも１つの（１つより多くを場合により含む）Ｂ；さらにもう１つの実施形態では、少なくとも１つの（１つより多くを場合により含む）Ａおよび少なくとも１つの（１つより多くを場合により含む）Ｂ（および他の要素を場合により含む）；などを指す場合がある。
【０１３６】
上の明細書においてばかりでなく請求項においも、すべての移行句、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「担持する（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「伴う（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、「保持する（ｈｏｌｄｉｎｇ）」などは、範囲を設定しない、すなわち、含むがそれらに限定されないことを意味すると解すべきである。米国特許庁特許審査手続便覧２１１１項０３（ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐａｔｅｎｔ Ｏｆｆｉｃｅ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｐａｔｅｎｔ Ｅｘａｍｉｎｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，Ｓｅｃｔｉｏｎ ２１１１．０３）に示されているように、「から成る」および「から本質的に成る」という移行句だけが、それぞれ、排他的または半排他的移行句であるものとする。
【実施例】
【０１３７】
以下、下の実施例を参照して本発明をさらに具体的に例証する。しかし、本発明は、これらの実施例に限定されない。
［実施例１］
【０１３８】
次の実施例は、（本願では「方法１」と呼ぶ」）第一の方法を用いるチタン化合物（例えば、触媒）の調製を説明するものである。チタンアルコキシド（１．０当量）および光学活性配位子（１．０当量）をバイアル内で、乾燥トルエン中で併せた。その反応混合物をおおよそ１時間攪拌した。その溶液に１５分間かけて水（０．５当量）をテトラヒドロフラン中の１〜０．５Ｍ溶液として添加した。その溶液を約９０℃でおおよそ２時間加熱した。溶液中に存在する（例えば、チタンアルコキシド錯体から放出された）一切のアルコールを共沸し、その反応混合物を高真空下で乾燥させた。得られた黄色粉末を無水ペンタンで洗浄し、乾燥させて、チタン触媒を得た。
［実施例２］
【０１３９】
次の実施例は、（本願では「方法２」と呼ぶ」）第二の方法を用いるチタン化合物（例えば、触媒）の調製を説明するものである。チタンアルコキシド（１．０当量）および光学活性配位子（１．０当量）をバイアル内で、乾燥ジクロロメタン中で併せた。その反応混合物をおおよそ１時間攪拌した。１５分間かけて水（０．５当量）をその溶液に直接またはテトラヒドロフラン中の１〜０．５Ｍ溶液として添加した。その溶液を室温で約２時間攪拌した。その反応混合物を乾燥させた。得られた粉末を無水ペンタンで洗浄し、乾燥させて、チタン触媒を得た。
［実施例３］
【０１４０】
次の実施例は、上の実施例１または２においてそれぞれ説明したとおりの方法１または方法２を用いて調製したチタン触媒の一般分析を説明するものである。単離したチタン触媒をＮＭＲ、ＩＲ、および質量分光技術によって分析した。形成されたすべての錯体が、オリゴマーまたはクラスタータイプの化合物の混合物を示すことができる広幅ＮＭＲシグナルを示した。
［実施例４］
【０１４１】
表１に示すチタンアルコキシドおよび光学活性配位子を使用して、実施例１において説明した方法１に従って、チタン触媒を合成した。単離された触媒を実施例３に従って分析した。それらの質量分光分析結果を表１に示す。
［実施例５］
【０１４２】
表１に示すチタンアルコキシドおよび光学活性配位子を使用して、実施例１において説明した方法１に従って、チタン触媒を合成した。単離された触媒を実施例３に従って分析した。それらの質量分光分析結果を表１に示す。
［実施例６］
【０１４３】
表１に示すチタンアルコキシドおよび光学活性配位子を使用して、実施例１において説明した方法１に従って、チタン触媒を合成した。単離された触媒を実施例３に従って分析した。それらの質量分光分析結果を表１に示す。
［実施例７］
【０１４４】
表１に示すチタンアルコキシドおよび光学活性配位子を使用して、実施例１において説明した方法１に従って、チタン触媒を合成した。単離された触媒を実施例３に従って分析した。それらの質量分光分析結果を表１に示す。
［実施例８］
【０１４５】
表１に示すチタンアルコキシドおよび光学活性配位子を使用して、実施例１において説明した方法１に従って、チタン触媒を合成した。単離された触媒を実施例３に従って分析した。それらの質量分光分析結果を表１に示す。
［実施例９］
【０１４６】
表１に示すチタンアルコキシドおよび光学活性配位子を使用して、実施例１において説明した方法１に従って、チタン触媒を合成した。単離された触媒を実施例３に従って分析した。それらの質量分光分析結果を表１に示す。
［実施例１０］
【０１４７】
表１に示すチタンアルコキシドおよび光学活性配位子を使用して、実施例２において説明した方法２に従って、チタン触媒を合成した。単離された触媒を実施例３に従って分析した。それらの質量分光分析結果を表１に示す。
［実施例１１］
【０１４８】
表１に示すチタンアルコキシドおよび光学活性配位子を使用して、実施例２において説明した方法２に従って、チタン触媒を合成した。単離された触媒を実施例３に従って分析した。それらの質量分光分析結果を表１に示す。
［実施例１２］
【０１４９】
チタンアルコキシドの水に対する比が１：１であったことを除き、表１に示すチタンアルコキシドおよび光学活性配位子を使用して、実施例１において説明した方法１に従って、チタン触媒を合成した。単離された触媒を実施例３に従って分析した。それらの質量分光分析結果を表１に示す。
［実施例１３］
【０１５０】
表１に示すチタンアルコキシドおよび光学活性配位子を使用して、実施例１において説明した方法１に従って、チタン触媒を合成した。単離された触媒を実施例３に従って分析した。それらの質量分光分析結果を表１に示す。
［実施例１４］
【０１５１】
表１に示すチタンアルコキシドおよび光学活性配位子を使用して、実施例１において説明した方法１に従って、チタン触媒を合成した。単離された触媒を実施例３に従って分析した。それらの質量分光分析結果を表１に示す。
［実施例１５］
【０１５２】
表１に示すチタンアルコキシドおよび光学活性配位子を使用して、実施例１において説明した方法１に従って、チタン触媒を合成した。単離された触媒を実施例３に従って分析した。それらの質量分光分析結果を表１に示す。
表１：チタン触媒の質量分析
【０１５３】
【表１】
【０１５４】
［実施例１６］
同じ光学活性配位子を使用した場合、実施例６および実施例８において合成した化合物を比較することができる。しかし、異なるチタンアルコキシドを使用しても、類似した質量分光結果が得られた。理論により拘束されることを望まないが、これは、質量分光サンプルを調製するために使用したメタノールからのメトキシド基とアルコキシド基の交換のためであり得る。表２は、実施例６および実施例８において調製した触媒についてのＥＳＩ＋質量分析結果を示すものである。図４Ａおよび４Ｂは、適当な構造フラグメントの一部の例を示すものであり、質量分光データと相関し得る。
表２：実施例６および８において調製したチタン触媒についてのＥＳＩ質量分析結果
【０１５５】
【表２】
［実施例１７］
【０１５６】
上で調製したチタン触媒を、次の手順に従ってイミンの不斉シアノ化において使用した。この実施例では、表３に示すチタンアルコキシドおよび光学活性配位子を使用して、上の実施例１において説明した方法１を用いて、触媒を調製した。触媒（１０ｍｇ）をフラスコに入れ、そのチタン触媒を含む溶液に、ベンズヒドリルイミン（１当量）、添加剤としてトリメチルシリルシアニド（そのイミン基質に対して１．５当量）およびブタノール（そのイミン基質に対して１当量）をこの順番で添加した（図３Ａ）。この反応を、専らトルエン中で行った。得られた材料を室温で１時間攪拌し、ＮＭＲおよびＨＰＬＣ分析を行ってその生成物の収率およびエナンチオマー過剰度（ｅｅ）を決定した。結果を表３に示す。
［実施例１８］
【０１５７】
使用した光学活性配位子を表３に示すことを除き、実施例１７の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表３に示す。
［実施例１９］
【０１５８】
５ｍｇの触媒を使用したことおよび反応物を２時間攪拌したことを除き、実施例１８の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表３に示す。
［実施例２０］
【０１５９】
２．５ｍｇの触媒を使用したことを除き、実施例１９の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表３に示す。
［実施例２１］
【０１６０】
使用した光学活性配位子を表３に示すことを除き、実施例２０の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表３に示す。
［実施例２２］
【０１６１】
使用した光学活性配位子を表３に示すことを除き、実施例２０の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表３に示す。
［実施例２３］
【０１６２】
１ｍｇの触媒を使用したことを除き、実施例１８の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表３に示す。
［実施例２４］
【０１６３】
１ｍｇの触媒をフラスコに入れたことを除き、実施例２１の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表３に示す。
［実施例２５］
【０１６４】
使用したチタンアルコキシドを表３に示すことを除き、実施例２４の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表３に示す。
［実施例２６］
【０１６５】
使用したチタンアルコキシドを表３に示すことを除き、実施例２３の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表３に示す。
［実施例２７］
【０１６６】
実施例２において説明したとおりの方法２を用いて触媒を調製したことを除き、実施例２５の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表３に示す。
［実施例２８］
【０１６７】
実施例２において説明したとおりの方法２を用いて触媒を調製したことを除き、実施例２６の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表３に示す。
表３：チタン触媒を使用するベンズヒドリルイミンのシアノ化
【０１６８】
【表３】
［実施例２９］
【０１６９】
以下の実施例では、表４に示すチタンアルコキシドおよび光学活性配位子を使用して、上の実施例１において説明した方法１を用いて、チタン触媒を調製した。得られたチタン触媒をベンズヒドリルイミンの不斉シアノ化（図３Ａ）において使用した。触媒（１ｍｇ）をフラスコに入れ、ベンズヒドリルイミン（１当量）、添加剤としてトリメチルシリルシアニド（そのイミン基質に対して１．５当量）およびブタノール（そのイミン基質に対して１当量）をこの順番で添加した。この反応を、専らトルエン中で行った。得られた材料を室温で２時間攪拌し、ＮＭＲおよびＨＰＬＣ分析を行って、その生成物の収率およびエナンチオマー過剰度（ｅｅ）を決定した。結果を表４に示す。
［実施例３０］
【０１７０】
チタン触媒の調製の際に使用したチタンアルコキシドの水に対する比が１：１であったことを除き、実施例２９の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表４に示す。
［実施例３１］
【０１７１】
チタン触媒の調製の際に使用したチタンアルコキシドの水に対する比が１：１．５であったことを除き、実施例２９の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表４に示す。
［実施例３２］
【０１７２】
触媒の調製に使用したチタンアルコキシドが表４に与えるとおりであることを除き、実施例２９の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表４に示す。
［実施例３３］
【０１７３】
実施例２において説明したとおりの方法２を用いてチタン触媒を調製したことを除き、実施例２９の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表４に示す。
［実施例３４］
【０１７４】
チタン触媒の調製の際に使用したチタンアルコキシドの水に対する比が１：１であったことおよびチタンアルコキシドの配位子に対する比が２：１であったことを除き、実施例３２の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表４に示す。
［実施例３５］
【０１７５】
チタンアルコキシドの配位子に対する比が１：２であったことを除き、実施例３４の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表４に示す。
［実施例３６］
【０１７６】
触媒の調製に使用した光学活性配位子が表４に与えるとおりであることを除き、実施例２９の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表４に示す。
表４：ベンズヒドリルイミンのシアノ化に対する触媒調製中の水および配位子の比率の影響
【０１７７】
【表４】
［実施例３７］
【０１７８】
以下の実施例では、表５に示すチタンアルコキシドおよび光学活性配位子を使用して、上の実施例１において説明した方法１を用いて、チタン触媒を調製した。得られたチタン触媒を、実施例２９において説明したようにベンジルイミンの不斉シアノ化（図３Ｂ）において使用した。ＮＭＲおよびＨＰＬＣ分析を行って、その生成物の収率およびエナンチオマー過剰度（ｅｅ）を決定した。結果を表５に示す。
［実施例３８］
【０１７９】
実施例２において説明したとおりの方法２を用いてチタン触媒を調製したことを除き、実施例３７の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表５に示す。
［実施例３９］
【０１８０】
チタン触媒の調製の際に用いたチタンアルコキシドの水に対する比が１：１であったことを除き、実施例３８の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表５に示す。
［実施例４０］
【０１８１】
触媒の調製に用いた光学活性配位子が表５に与えるとおりであることを除き、実施例３７の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表５に示す。
［実施例４１］
【０１８２】
チタン触媒の調製の際に用いたチタンアルコキシドの水に対する比が１：１であったことを除き、実施例４０の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表５に示す。
表５：チタン触媒を使用するベンジルイミンのシアン化
【０１８３】
【表５】
［実施例４２］
【０１８４】
次の実施例では、次の一般手順に従って不斉シアノ化反応を行った。実施例８において説明した方法１に従って光学活性チタン触媒を調製した。その後、イミンの不斉シアノ化においてその光学活性チタン触媒を直接使用した。その光学活性チタン触媒（およそ１〜２ｍｇ）をフラスコに入れ、表６に示すイミン（０．２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（そのイミン基質に対して１．５当量）、および添加剤としてブタノール（そのイミン基質に対して１．０当量）を順番に添加した。得られた材料を室温で１５〜６０分間攪拌し、ＮＭＲおよびＨＰＬＣ分析を行ってその生成物の収率およびエナンチオマー過剰度（ｅｅ）を決定した。結果を表６に示す。
［実施例４３］
【０１８５】
表６に示すとおりのイミン基質を使用したことを除き、実施例４２の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
［実施例４４］
【０１８６】
表６に示すとおりのイミン基質を使用したことを除き、実施例４２の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
［実施例４５］
【０１８７】
表６に示すとおりのイミン基質を使用したことを除き、実施例４２の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
［実施例４６］
【０１８８】
表６に示すとおりのイミン基質を使用したことを除き、実施例４２の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
［実施例４７］
【０１８９】
表６に示すとおりのイミン基質を使用したことを除き、実施例４２の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
［実施例４８］
【０１９０】
表６に示すとおりのイミン基質を使用したことを除き、実施例４２の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
［実施例４９］
【０１９１】
表６に示すとおりのイミン基質を使用したことを除き、実施例４２の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
［実施例５０］
【０１９２】
表６に示すとおりのイミン基質を使用したことを除き、実施例４２の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
［実施例５１］
【０１９３】
表６に示すとおりのイミン基質を使用したことを除き、実施例４２の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
［実施例５２］
【０１９４】
表６に示すとおりのイミン基質を使用したことを除き、実施例４２の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
［実施例５３］
【０１９５】
表６に示すとおりのイミン基質を使用したことを除き、実施例４２の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
［実施例５４］
【０１９６】
表６に示すとおりのイミン基質を使用したことを除き、実施例４２の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
［実施例５５］
【０１９７】
表６に示すとおりのイミン基質を使用したことを除き、実施例４２の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
［実施例５６］
【０１９８】
表６に示すとおりのイミン基質を使用したことを除き、実施例４２の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
［実施例５７］
【０１９９】
表６に示すとおりのイミン基質を使用したことを除き、実施例４２の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
［実施例５８］
【０２００】
表６に示すとおりのイミン基質を使用したことを除き、実施例４２の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
［実施例５９］
【０２０１】
表６に示すとおりのイミン基質を使用したことを除き、実施例４２の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
［実施例６０］
【０２０２】
表６に示すとおりのイミン基質を使用したことを除き、実施例４２の場合と同じ手法で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
表６：イミンの不斉シアノ化のための基質範囲
【０２０３】
【表６】
［実施例６０］
【０２０４】
実施例４に従って調製した触媒を、次の手順に従って不斉シアノ化反応において使用した。その触媒（５ｍｇ）をトルエンに分散させ、ボルテックスにかけて微細懸濁液を生成し、遠心分離機にかけ、その液をデカントすることにより可溶性部分を分離した。固体成分を新たなトルエンで２回、再度洗浄した。
【０２０５】
その触媒に７００μＬのトルエン、０．２ｍｍｏｌのベンズヒドリルイミン、１．５当量のＴＭＳＣＮ、１．０当量のｎ−ＢｕＯＨを投入し、室温で２時間、反応を行った（図３Ａ）。２時間後、その反応混合物を遠心分離機にかけて反応混合物から固体触媒を分離した。液体成分をセライトに通し、ジクロロメタンで洗浄した。揮発成分を蒸発させ、その生成物をＨＰＬＣによって分析して生成物のエナンチオマー過剰度（ｅｅ）を決定し、およびＮＭＲによって分析して転化率を決定した。結果を表７に示す。
【０２０６】
単離された固体触媒を再循環させ、実施例６１において説明するようなベンズヒドリルイミンのシアノ化に再度使用した。
［実施例６１］
【０２０７】
実施例６０から単離した、単離された固体触媒に、実施例６０において説明したように新たな反応物および溶剤を投入した。結果を表７に示す。その単離された固体触媒を、実施例６２において説明するようなベンズヒドリルイミンのシアノ化に再び使用した。
［実施例６２］
【０２０８】
実施例６１から単離した、分離された固体触媒に、実施例６０において説明したように新たな反応物および溶剤を投入した。結果を表７に示す。その単離された固体触媒を再循環させ、実施例６３において説明するようなベンズヒドリルイミンのシアノ化に再び使用した。
［実施例６３］
【０２０９】
実施例６２から単離した、分離された固体触媒に、実施例６０において説明したように新たな反応物および溶剤を投入した。結果を表７に示す。その単離された固体触媒を再循環させ、実施例６４において説明するようなベンズヒドリルイミンのシアノ化に再び使用した。
［実施例６４］
【０２１０】
実施例６３から単離した、分離された固体触媒に、実施例６０において説明したように新たな反応物および溶剤を投入した。結果を表７に示す。その単離された固体触媒を再循環させ、実施例６５において説明するようなベンズヒドリルイミンのシアノ化に再び使用した。
［実施例６５］
【０２１１】
実施例６４から単離した、分離された固体触媒に、実施例６０において説明したように新たな反応物および溶剤を投入した。結果を表７に示す。その単離された固体触媒を再循環させ、実施例６３において説明したようなベンズヒドリルイミンのシアノ化に再び使用した。
［実施例６６］
【０２１２】
実施例６５から単離した、分離された固体触媒に、実施例６０において説明したように新たな反応物および溶剤を投入した。結果を表７に示す。その単離された固体触媒を再循環させ、実施例６７において説明するようなベンズヒドリルイミンのシアノ化に再び使用した。
［実施例６７］
【０２１３】
実施例６６から単離した、分離された固体触媒に、実施例６０において説明したように新たな反応物および溶剤を投入した。結果を表７に示す。その単離された固体触媒を再循環させ、実施例６８において説明するようなベンズヒドリルイミンのシアノ化に再び使用した。
［実施例６８］
【０２１４】
実施例６７から単離した、分離された固体触媒に、実施例６０において説明したように新たな反応物および溶剤を投入した。結果を表７に示す。その単離された固体触媒を再循環させ、実施例６９において説明するようなベンズヒドリルイミンのシアノ化に再び使用した。
［実施例６９］
【０２１５】
実施例６８から単離した、分離された固体触媒に、実施例６０において説明したように新たな反応物および溶剤を投入した。結果を表７に示す。その単離された固体触媒を再循環させ、実施例７０において説明するようなベンズヒドリルイミンのシアノ化に再び使用した。
［実施例７０］
【０２１６】
実施例６９から単離した、分離された固体触媒に、実施例６０において説明したように新たな反応物および溶剤を投入した。結果を表７に示す。
［実施例７１］
【０２１７】
実施例５に従って調製した触媒を使用して、実施例６０に従って不斉シアノ化反応を行った。結果を表７に示す。単離された固体触媒を再循環させ、実施例７２において説明するようなベンズヒドリルイミンのシアノ化に再び使用した。
［実施例７２］
【０２１８】
実施例７１から単離した、分離された固体触媒に、実施例６０において説明したように新たな反応物および溶剤を投入した。結果を表７に示す。その単離された固体触媒を再循環させ、実施例７３において説明するようなベンズヒドリルイミンのシアノ化に再び使用した。
［実施例７３］
【０２１９】
実施例７２から単離した、分離された固体触媒に、実施例６０において説明したように新たな反応物および溶剤を投入した。結果を表７に示す。その単離された固体触媒を再循環させ、実施例７４において説明するようなベンズヒドリルイミンのシアノ化に再び使用した。
［実施例７４］
【０２２０】
実施例７３から単離した、分離された固体触媒に、実施例６０において説明したように新たな反応物および溶剤を投入した。結果を表７に示す。
表７．再循環されたチタン触媒を使用するベンズヒドリルイミンのシアノ化
【０２２１】
【表７】
［実施例７５］
【０２２２】
次の実施例は、（本願では「方法３」と呼ぶ」）第三の方法を用いるチタン化合物（例えば、触媒）の調製を説明するものである。チタンアルコキシド（Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４）（１．０当量）および光学活性配位子（１．０当量）をバイアル内で、乾燥トルエン中で併せた。その反応混合物をおおよそ１時間攪拌した。１５分間かけて水（０．５当量）をその溶液にテトラヒドロフラン中の１〜０．５Ｍ溶液として添加した。その溶液を約９０℃でおおよそ２時間攪拌し、続いて還流させながら１時間攪拌した。その反応混合物を室温に冷却し、沈殿を濾過し、トルエンで洗浄し、真空下で乾燥させた。触媒を黄色粉末として単離した。
［実施例７６］
【０２２３】
実施例４の表１に示したチタンアルコキシドおよび光学活性配位子を使用して、実施例７５において説明した方法３に従って、チタン触媒を合成した。
単離された触媒を、実施例６０において説明した手順に従って不斉シアノ化に使用した。生成物をＨＰＬＣによって分析してその生成物のエナンチオマー過剰度（ｅｅ）を決定し、およびＮＭＲによって分析して転化率を決定した。結果を表８に示す。その反応混合物から単離した触媒を再循環させ、実施例７７において説明したようなベンズヒドリルアミンのシアノ化において再び使用した。
［実施例７７］
【０２２４】
実施例７６から単離した、単離された固体触媒に、実施例６０において説明したように新たな反応物および溶剤を投入した。結果を表８に示す。その単離された固体触媒を再循環させ、実施例７８において説明するようなベンズヒドリルイミンのシアノ化に再び使用した。
［実施例７８］
【０２２５】
実施例７７から単離した、単離された固体触媒に、実施例６０において説明したように新たな反応物および溶剤を投入した。結果を表８に示す。その単離された固体触媒を再循環させ、実施例７９において説明するようなベンズヒドリルイミンのシアノ化に再び使用した。
［実施例７９］
【０２２６】
実施例７８から単離した、単離された固体触媒に、実施例６０において説明したように新たな反応物および溶剤を投入した。結果を表８に示す。その単離された固体触媒を再循環させ、実施例８０において説明するようなベンズヒドリルイミンのシアノ化に再び使用した。
［実施例８０］
【０２２７】
実施例７９から単離した、単離された固体触媒に、実施例６０において説明したように新たな反応物および溶剤を投入した。結果を表８に示す。その単離された固体触媒を再循環させ、実施例８１において説明するようなベンズヒドリルイミンのシアノ化に再び使用した。
［実施例８１］
【０２２８】
実施例７９から単離した、単離された固体触媒に、実施例６０において説明したように新たな反応物および溶剤を投入した。結果を表８に示す。
表８．再循環されたチタン触媒を使用するベンズヒドリルイミンのシアノ化
【０２２９】
【表８】
［実施例８２］
【０２３０】
表９に示すチタンアルコキシドおよび光学活性配位子を使用して、実施例７５において説明した方法３に従って、チタン触媒を合成した。単離された触媒を、実施例６０において説明した手順に従って不斉シアノ化に使用した。結果を表９に示す。
［実施例８３］
【０２３１】
表９に示すチタンアルコキシドおよび光学活性配位子を使用して、実施例７５において説明した方法３に従って、チタン触媒を合成した。単離された触媒を、実施例６０において説明した手順に従って不斉シアノ化に使用した。結果を表９に示す。
表９．チタン触媒を使用するベンズヒドリルイミンのシアノ化
【０２３２】
【表９】
［実施例８４］
【０２３３】
次の実施例は、単離された固体材料が活性触媒であるかどうか、および／または溶液中の成分が活性触媒であるかどうかを判定するための方法を説明するものである。実施例７５において単離した固体触媒を、実施例６０において説明した手順に従って不斉シアノ化に使用した。遠心分離によって反応混合物から固体触媒を単離した。その触媒形成反応からの溶液の小分割量をＨＰＬＣおよびＮＭＲによって分析した。結果を表１０に示す。残りの溶液を、実施例８５において説明するようなさらなるシアノ化反応に付した。
［実施例８５］
【０２３４】
実施例８４からの残りの溶液に、ベンズヒドリルイミン（０．２ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣＮ（１．５当量）、ブタノール（１．０当量）およびトルエン（５００μＬ）を添加した。２時間後、溶剤を蒸発させ、生成物をＨＰＬＣおよびＮＭＲによって分析してその生成物のエナンチオマー過剰度（ｅｅ）および転化率をそれぞれ決定した。結果を表１０に示す。
［実施例８６］
【０２３５】
実施例７５において単離した固体触媒に、ベンズヒドリルイミン（０．２ｍｍｏｌ）、ブタノール（１．０当量）およびトルエン（５００μＬ）を添加した。２時間後、遠心分離によってその反応混合物から固体触媒を分離した。その反応混合物の液体成分に、ＴＭＳＣＮ（１．５当量）を添加し、実施例６０において説明したようにシアノ化反応を行った。結果を表１０に示す。
表１０．ベンズヒドリルイミンのシアノ化
【０２３６】
【表１０】
［実施例８７］
【０２３７】
実施例４において単離した固体触媒を空気下での熱重量分析によって分析して（図５）、チタン含有率を決定した。このチタン含有率は、チタン含有率が１４．２０％であるＴｉ３（Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ２）３（ＯＨ）６またはチタン含有率が１４．２４５％であるＴｉ３（Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ２）３（Ｏ）３（ＯＨ）３の分子式にぴったりと一致する１４％であると判明した。
［実施例８８］
【０２３８】
実施例５において単離した固体触媒を空気下での熱重量分析によって分析して（図６）、チタン含有率を決定した。このチタン含有率は、チタン含有率が１８．２６％であるＴｉ３（Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ２）２（Ｃ３Ｈ７Ｏ）３（ＯＨ）３の分子式にぴったりと一致する１８％であると判明した。
［実施例８９］
【０２３９】
実施例６において単離した固体触媒を空気下での熱重量分析によって分析して（図７）、チタン含有率を決定した。このチタン含有率は、チタン含有率が１５．７９％であるＴｉ３（Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ２）３（ＯＨ）６またはチタン含有率が１５．８４％あるＴｉ３（Ｃ１３Ｈ２１ＮＯ２）３（Ｏ）３（ＯＨ）３の分子式にぴったりと一致する１５．５％であると判明した。
［実施例９０］
【０２４０】
実施例４において単離した固体触媒をＩＲ分光法により４０００〜４００ｃｍ−１の範囲で分析し、遊離配位子と比較した（図８）。触媒が形成されると配位子中の遊離ＯＨ基が消失した。遊離配位子の３３１８ｃｍ−１と比較して３２５８ｃｍ−１へのＮＨ振動のシフトが、窒素もＴｉに配位していることを示した。約９４０ｃｍ−１にピークがないことが、末端Ｔｉ＝Ｏ結合の不在を示した。７０３ｃｍ−１のピークは、Ｔｉ−Ｏ−Ｔｉ構造の存在を示唆している。
［実施例９１］
【０２４１】
実施例５において単離した固体触媒をＩＲ分光法により４０００〜４００ｃｍ−１の範囲で分析し（図９）、遊離配位子と比較した。触媒が形成されると配位子中の遊離ＯＨ基が消失した。遊離配位子の３３０２ｃｍ−１と比較して３２５９ｃｍ−１へのＮＨ振動のシフトが、窒素もＴｉに配位していることを示した。約９４０ｃｍ−１にピークがないことが、末端Ｔｉ＝Ｏ結合の不在を示した。７０５ｃｍ−１のピークは、Ｔｉ−Ｏ−Ｔｉ構造の存在を示唆している。
［実施例９２］
【０２４２】
実施例６において単離した固体触媒をＩＲ分光法により４０００〜４００ｃｍ−１の範囲で分析し、遊離配位子と比較した（図１０）。触媒が形成されると配位子中の遊離ＯＨ基が消失した。遊離配位子の３２６３ｃｍ−１と比較して３２８１ｃｍ−１へのＮＨ振動のシフトが、窒素もＴｉに配位していることを示した。約９４０ｃｍ−１にピークがないことが、末端Ｔｉ＝Ｏ結合の不在を示した。７１２ｃｍ−１のピークは、Ｔｉ−Ｏ−Ｔｉ構造の存在を示唆している。
［実施例９３］
【０２４３】
実施例８５において単離した固体触媒をＩＲ分光法により４０００〜４００ｃｍ−１の範囲で分析し（図１１）、遊離配位子と比較した。触媒が形成されると配位子中の遊離ＯＨ基が消失した。遊離配位子の３４２２ｃｍ−１および３３２１ｃｍ−１と比較して３４１３ｃｍ−１および３２６５ｃｍ−１へのＮＨ振動のシフトが、窒素もＴｉに配位していることを示した。約９４０ｃｍ−１にピークがないことが、末端Ｔｉ＝Ｏ結合の不在を示した。６９５ｃｍ−１のピークは、Ｔｉ−Ｏ−Ｔｉ構造の存在を示唆している。
［実施例９４］
【０２４４】
実施例４において単離した固体触媒を走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）分析によって分析した。図１２に示すＳＥＭ像は、それらの粒子が約１０〜５０ｎｍのサイズの不定形ナノスフェアの凝集体であることを示している。
［実施例９５］
【０２４５】
実施例８３において単離した固体触媒を走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）分析によって分析した。図１３に示すＳＥＭ像は、その材料が３００ｎｍのサイズの定形マイクロスフェア構造を有することを示している。
［実施例９６］
【０２４６】
実施例４において単離した固体触媒を、図１４に示すように、Ｘ線電子分光法（ＸＰＳ）によって分析した。観察されたピークは、Ｃ（１ｓ）、２８７．４ｅＶ；Ｎ（１ｓ）、４０２．２ｅＶ；Ｏ（１ｓ）、５３３．８５ｅＶ；ならびにＴｉ（２ｐ）、４６０．９ｅＶおよび４６６ｅＶであった。
［比較例１］
【０２４７】
１ｍｏｌ％のキラルアミノアルコール配位子（０．３ｍＬのトルエン中の、０．５ｍｇのｔ−Ｂｕ配位子、Ｎ−（２'−ヒドロキシ−３'−エトキシ−フェニル）メチル−（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタノール）と、トルエン中の水 ０．１１から０．１５当量（０．６５ｍＬ、１９０ｐｐｍの水分）の存在下でＴｉ（ＯｎＢｕ）４単量体を処理することによって得た１ｍｏｌ％の部分的に加水分解されたＴｉ（ＯｎＢｕ）４（ＰＨＴＡ、従来の触媒、の０．０５Ｍトルエン溶液 ０．０５ｍＬ）とから、キラルチタン触媒を調製した。このキラル触媒溶液に、Ｎ−ベンジリデン−１−フェニルメタンアミン（０．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、１．５当量のＴＭＳＣＮおよび１当量のｎ−ＢｕＯＨを添加した。１時間の反応の後、５０％収率および４２％ｅｅが観察された。この触媒を反応混合物から分離せず、従って、再循環させなかった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ｄ）によって表されるチタンアルコキシド：
【化１】
（一般式（ｄ）中、
Ｒ'は、同じまたは異なることがあり、および置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアリール基であり；
Ｙは、同じまたは異なることがあり、およびハロゲン原子、アシル基またはアセチルアセトナート基であり；ならびに
ｘは、０〜４の整数である。）
と一般式（ｅ）によって表される配位子：
【化２】
（一般式（ｅ）中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、アシル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、シロキシ基、アルコキシカルボニル基もしくはアリールオキシカルボニル基であり、これらのそれぞれは置換基を有してもよく、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２つ以上が互いに連結されて環を形成することがあり、この環は置換基を有してもよく；ならびに
（Ａ）は、炭素原子数２以上の基を表す。）
とから調製された錯体と水を接触させることによって製造されるチタン触媒。
【請求項２】
一般式（ｆ）によって表される化合物：
【化３】
（一般式（ｆ）中、
Ｒ'は、同じまたは異なることがあり、および置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアリール基であり；
Ｙは、同じまたは異なることがあり、およびハロゲン原子、アシル基またはアセチルアセトナート基であり；
ｍは、１より大きい整数であり；
ｎおよびｑは、同じでありまたは異なり、および０であるか０より大きい整数であり；
ｐ、ｒおよびｓは、同じでありまたは異なり、および０であるか０より大きい整数であり；ならびに
Ｌは、一般式（ｅ）によって表される配位子であり、
【化４】
一般式（ｅ）中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、アシル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、シロキシ基、アルコキシカルボニル基もしくはアリールオキシカルボニル基であり、これらのそれぞれは置換基を有してもよく、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２つ以上が互いに連結されて環を形成することがあり、この環は置換基を有してもよく；ならびに
（Ａ）は、炭素原子数２以上の基を表す。）
を含む、合成反応のための単離されたチタン触媒。
【請求項３】
前記化合物が、以下の式のいずれか１つによって表される、請求項２に記載の単離されたチタン触媒。
【化５】
【請求項４】
前記化合物が、以下の式のいずれか１つによって表される、請求項３に記載の単離されたチタン触媒。
【化６】
【請求項５】
チタンに配位しているとき、Ｌが、一価イオン、二価イオン、または三価イオンである、前記いずれかの請求項に記載のチタン触媒。
【請求項６】
チタンに配位しているとき、Ｌが二価イオンである、前記いずれかの請求項に記載のチタン触媒。
【請求項７】
（Ａ）が、不斉炭素原子または軸不斉を有する炭素原子数２以上の基を表す、前記いずれかの請求項に記載のチタン触媒。
【請求項８】
前記チタン錯体が、固体として単離される、前記いずれかの請求項に記載のチタン触媒。
【請求項９】
ａ）一般式（ｄ）によって表されるチタンアルコキシドと一般式（ｅ）によって表される配位子とから調製された錯体を含む溶液を作る工程と；
ｂ）前記溶液と水を接触させて、前記触媒の溶液または懸濁液を得る工程と；
ｃ）前記触媒の溶液または懸濁液から溶剤を除去する工程と
を含む、前記いずれかの請求項に記載のチタン触媒の調製のためのプロセス。
【請求項１０】
前記一般式（ｅ）によって表される配位子が、一般式（ａ）：
【化７】
（一般式（ａ）中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、アシル基、アルコキシカルボニル基もしくはアリールオキシカルボニル基であり、これらのそれぞれは置換基を有してもよく、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２つ以上が互いに連結されて環を形成することがあり、この環は置換基を有してもよく；ならびに
（Ａ＊）は、不斉炭素原子または軸不斉を有する炭素原子数２以上の基である。）
によって表される、前記いずれかの請求項に記載のチタン触媒。
【請求項１１】
前記一般式（ｅ）のよって表される配位子が、一般式（ｂ）：
【化８】
（一般式（ｂ）中、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ、水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基もしくはアミノカルボニル基を表し、これらのそれぞれは置換基を有してもよく、またはＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの２つ以上が互いに連結されて環を形成することがあり、この環は、置換基を有してもよく；Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの少なくとも１つは、異なる基であり；＊として示されている炭素原子の両方または少なくとも１個が不斉中心となり；ならびに（ＮＨ）および（ＯＨ）として示されている部分は、（Ａ＊）に属さず、ならびに前記一般式（ａ）において（Ａ＊）が結合しているものにそれぞれ対応するアミノ基およびヒドロキシル基を表し；ならびに
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基またはシロキシ基であり、これらは置換基を有してもよく、これらのそれぞれが互いに結合して環を形成することがある。）
によって表される、前記いずれかの請求項に記載のチタン触媒。
【請求項１２】
Ｒａが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはベンジルであり、ならびにＲｂ、ＲｃおよびＲｄが、水素原子である、請求項１１に記載のチタン触媒。
【請求項１３】
前記配位子が、下記の構造を有する、前記いずれかの請求項に記載のチタン触媒。
【化９】
【請求項１４】
前記いずれかの請求項に記載のチタン触媒の存在下でイミンとシアノ化剤を反応させることを含む、イミンのシアノ化のためのプロセス。
【請求項１５】
請求項２〜８および１０〜１３のいずれか一項に記載のチタン触媒の存在下での不斉反応である、イミンのシアノ化のためのプロセス。
【請求項１６】
少なくとも１つのヒドロキシル基を有する添加剤の存在下で行われる、前記いずれかの請求項に記載のイミンのシアノ化のためのプロセス。
【請求項１７】
前記イミンが、一般式（ｃ）：
【化１０】
（一般式（ｃ）中、
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環式基または非芳香族複素環式基であり、これらのそれぞれが置換基を有してもよく、およびＲ９は、Ｒ１０と異なり；
Ｒ９およびＲ１０は、互いに連結されて環を形成することがあり、およびこの環は、置換基を有してもよく；
Ｒ１１は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環式基もしくは非芳香族複素環式基、ホスホナート、ホスフィノイル、ホスフィンオキシド、アルコキシカルボニル、スルフィニル、またはスルホキシ基であり、これらのそれぞれが置換基を有してもよく；ならびに
Ｒ１１は、炭素鎖によりＲ９またはＲ１０に連結されて環を形成することがあり、およびこの環は、置換基を有することがある。）
によって表される、前記いずれかの請求項に記載のイミンのシアノ化のためのプロセス。
【請求項１８】
前記シアノ化剤が、シアン化水素、トリアルキルシリルシアニド、アセトンシアノヒドリン、シアノギ酸エステル、シアン化カリウム−酢酸、シアン化カリウム−無水酢酸、またはトリブチルすずシアニドである、前記いずれかの請求項に記載のイミンのシアノ化のためのプロセス。
【請求項１９】
前記シアノ化剤が、トリアルキルシリルシアニドである、前記いずれかの請求項に記載のイミンのシアノ化のためのプロセス。
【請求項２０】
前記シアノ化剤が、トリアルキルシリルシアニドとシアン化水素の混合物である、前記いずれかの請求項に記載のイミンのシアノ化のためのプロセス。
【請求項２１】
前記添加剤が、アルコール、ジオール、ポリオール、または水である、請求項１５に記載のイミンのシアノ化のためのプロセス。
【請求項２２】
前記いずれかの請求項に記載の組成物を含む、キット。
【請求項１】
一般式（ｄ）によって表されるチタンアルコキシド：
【化１】
（一般式（ｄ）中、
Ｒ'は、同じまたは異なることがあり、および置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアリール基であり；
Ｙは、同じまたは異なることがあり、およびハロゲン原子、アシル基またはアセチルアセトナート基であり；ならびに
ｘは、０〜４の整数である。）
と一般式（ｅ）によって表される配位子：
【化２】
（一般式（ｅ）中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、アシル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、シロキシ基、アルコキシカルボニル基もしくはアリールオキシカルボニル基であり、これらのそれぞれは置換基を有してもよく、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２つ以上が互いに連結されて環を形成することがあり、この環は置換基を有してもよく；ならびに
（Ａ）は、炭素原子数２以上の基を表す。）
とから調製された錯体と水を接触させることによって製造されるチタン触媒。
【請求項２】
一般式（ｆ）によって表される化合物：
【化３】
（一般式（ｆ）中、
Ｒ'は、同じまたは異なることがあり、および置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアリール基であり；
Ｙは、同じまたは異なることがあり、およびハロゲン原子、アシル基またはアセチルアセトナート基であり；
ｍは、１より大きい整数であり；
ｎおよびｑは、同じでありまたは異なり、および０であるか０より大きい整数であり；
ｐ、ｒおよびｓは、同じでありまたは異なり、および０であるか０より大きい整数であり；ならびに
Ｌは、一般式（ｅ）によって表される配位子であり、
【化４】
一般式（ｅ）中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、アシル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、シロキシ基、アルコキシカルボニル基もしくはアリールオキシカルボニル基であり、これらのそれぞれは置換基を有してもよく、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２つ以上が互いに連結されて環を形成することがあり、この環は置換基を有してもよく；ならびに
（Ａ）は、炭素原子数２以上の基を表す。）
を含む、合成反応のための単離されたチタン触媒。
【請求項３】
前記化合物が、以下の式のいずれか１つによって表される、請求項２に記載の単離されたチタン触媒。
【化５】
【請求項４】
前記化合物が、以下の式のいずれか１つによって表される、請求項３に記載の単離されたチタン触媒。
【化６】
【請求項５】
チタンに配位しているとき、Ｌが、一価イオン、二価イオン、または三価イオンである、前記いずれかの請求項に記載のチタン触媒。
【請求項６】
チタンに配位しているとき、Ｌが二価イオンである、前記いずれかの請求項に記載のチタン触媒。
【請求項７】
（Ａ）が、不斉炭素原子または軸不斉を有する炭素原子数２以上の基を表す、前記いずれかの請求項に記載のチタン触媒。
【請求項８】
前記チタン錯体が、固体として単離される、前記いずれかの請求項に記載のチタン触媒。
【請求項９】
ａ）一般式（ｄ）によって表されるチタンアルコキシドと一般式（ｅ）によって表される配位子とから調製された錯体を含む溶液を作る工程と；
ｂ）前記溶液と水を接触させて、前記触媒の溶液または懸濁液を得る工程と；
ｃ）前記触媒の溶液または懸濁液から溶剤を除去する工程と
を含む、前記いずれかの請求項に記載のチタン触媒の調製のためのプロセス。
【請求項１０】
前記一般式（ｅ）によって表される配位子が、一般式（ａ）：
【化７】
（一般式（ａ）中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、アシル基、アルコキシカルボニル基もしくはアリールオキシカルボニル基であり、これらのそれぞれは置換基を有してもよく、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２つ以上が互いに連結されて環を形成することがあり、この環は置換基を有してもよく；ならびに
（Ａ＊）は、不斉炭素原子または軸不斉を有する炭素原子数２以上の基である。）
によって表される、前記いずれかの請求項に記載のチタン触媒。
【請求項１１】
前記一般式（ｅ）のよって表される配位子が、一般式（ｂ）：
【化８】
（一般式（ｂ）中、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ、水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基もしくはアミノカルボニル基を表し、これらのそれぞれは置換基を有してもよく、またはＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの２つ以上が互いに連結されて環を形成することがあり、この環は、置換基を有してもよく；Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの少なくとも１つは、異なる基であり；＊として示されている炭素原子の両方または少なくとも１個が不斉中心となり；ならびに（ＮＨ）および（ＯＨ）として示されている部分は、（Ａ＊）に属さず、ならびに前記一般式（ａ）において（Ａ＊）が結合しているものにそれぞれ対応するアミノ基およびヒドロキシル基を表し；ならびに
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基またはシロキシ基であり、これらは置換基を有してもよく、これらのそれぞれが互いに結合して環を形成することがある。）
によって表される、前記いずれかの請求項に記載のチタン触媒。
【請求項１２】
Ｒａが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはベンジルであり、ならびにＲｂ、ＲｃおよびＲｄが、水素原子である、請求項１１に記載のチタン触媒。
【請求項１３】
前記配位子が、下記の構造を有する、前記いずれかの請求項に記載のチタン触媒。
【化９】
【請求項１４】
前記いずれかの請求項に記載のチタン触媒の存在下でイミンとシアノ化剤を反応させることを含む、イミンのシアノ化のためのプロセス。
【請求項１５】
請求項２〜８および１０〜１３のいずれか一項に記載のチタン触媒の存在下での不斉反応である、イミンのシアノ化のためのプロセス。
【請求項１６】
少なくとも１つのヒドロキシル基を有する添加剤の存在下で行われる、前記いずれかの請求項に記載のイミンのシアノ化のためのプロセス。
【請求項１７】
前記イミンが、一般式（ｃ）：
【化１０】
（一般式（ｃ）中、
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環式基または非芳香族複素環式基であり、これらのそれぞれが置換基を有してもよく、およびＲ９は、Ｒ１０と異なり；
Ｒ９およびＲ１０は、互いに連結されて環を形成することがあり、およびこの環は、置換基を有してもよく；
Ｒ１１は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環式基もしくは非芳香族複素環式基、ホスホナート、ホスフィノイル、ホスフィンオキシド、アルコキシカルボニル、スルフィニル、またはスルホキシ基であり、これらのそれぞれが置換基を有してもよく；ならびに
Ｒ１１は、炭素鎖によりＲ９またはＲ１０に連結されて環を形成することがあり、およびこの環は、置換基を有することがある。）
によって表される、前記いずれかの請求項に記載のイミンのシアノ化のためのプロセス。
【請求項１８】
前記シアノ化剤が、シアン化水素、トリアルキルシリルシアニド、アセトンシアノヒドリン、シアノギ酸エステル、シアン化カリウム−酢酸、シアン化カリウム−無水酢酸、またはトリブチルすずシアニドである、前記いずれかの請求項に記載のイミンのシアノ化のためのプロセス。
【請求項１９】
前記シアノ化剤が、トリアルキルシリルシアニドである、前記いずれかの請求項に記載のイミンのシアノ化のためのプロセス。
【請求項２０】
前記シアノ化剤が、トリアルキルシリルシアニドとシアン化水素の混合物である、前記いずれかの請求項に記載のイミンのシアノ化のためのプロセス。
【請求項２１】
前記添加剤が、アルコール、ジオール、ポリオール、または水である、請求項１５に記載のイミンのシアノ化のためのプロセス。
【請求項２２】
前記いずれかの請求項に記載の組成物を含む、キット。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【公表番号】特表２０１２−５１７３４４（Ｐ２０１２−５１７３４４Ａ）
【公表日】平成２４年８月２日（２０１２．８．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５５００９８（Ｐ２０１１−５５００９８）
【出願日】平成２２年２月１１日（２０１０．２．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＧ２０１０／００００５２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０９３３３６
【国際公開日】平成２２年８月１９日（２０１０．８．１９）
【出願人】（５０３２３１８８２）エージェンシー フォー サイエンス，テクノロジー アンド リサーチ (179)
【出願人】（０００００５８８７）三井化学株式会社 (2,318)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年８月２日（２０１２．８．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年２月１１日（２０１０．２．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＧ２０１０／００００５２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０９３３３６
【国際公開日】平成２２年８月１９日（２０１０．８．１９）
【出願人】（５０３２３１８８２）エージェンシー フォー サイエンス，テクノロジー アンド リサーチ (179)
【出願人】（０００００５８８７）三井化学株式会社 (2,318)
【Ｆターム（参考）】
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