テトラヒドロピロロピリジン、テトラヒドロピラゾロピリジン、テトラヒドロイミダゾピリジンおよびテトラヒドロトリアゾロピリジン誘導体およびそれらの使用
本発明は、新規テトラヒドロピロロピリジン、テトラヒドロピラゾロピリジン、テトラヒドロイミダゾピリジンおよびテトラヒドロトリアゾロピリジン誘導体、それらの製造方法、障害の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに障害、特に血栓塞栓性障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規テトラヒドロピロロピリジン、テトラヒドロピラゾロピリジン、テトラヒドロイミダゾピリジンおよびテトラヒドロトリアゾロピリジン誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに疾患、特に血栓塞栓性障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
血液凝固は、血管壁の欠損を迅速かつ確実に「封止」するのを助ける生物の保護メカニズムである。かくして、血液の損失を回避または最小に維持できる。血管損傷後の止血は主に凝血系により実行され、そこでは血漿タンパク質の複雑な反応の酵素的カスケードが誘起される。多数の血液凝固因子がこの過程に関与し、それらの因子の各々は、活性化されると、各々の次の不活性な前駆体をその活性形態に変換する。カスケードの終わりでは、可溶性フィブリノーゲンの不溶性フィブリンへの変換に至り、血餅の形成をもたらす。血液凝固では、伝統的に、共通の反応経路で終わる内因性と外因性のシステムは区別されている。ここで、酵素前駆体のＸ因子から形成されるＸａ因子は、この２つの凝血経路を連結するので、鍵となる役割を果たす。活性化されたセリンプロテアーゼＸａは、プロトロンビンをトロンビンに切断する。生じるトロンビンは、次いで、フィブリノーゲンをフィブリンに切断する。続くフィブリン単量体のクロスリンクは、血餅の形成を、従って止血を引き起こす。加えて、トロンビンは、同様に止血にかなり貢献する血小板凝集の強力なエフェクターである。
【０００３】
止血は、複雑な調節メカニズムに従う。凝血系の制御されない活性化または活性化過程の阻害の欠陥は、血管（動脈、静脈、リンパ管）または心腔における局所的な血栓または塞栓の形成を引き起こし得る。これは、深刻な血栓塞栓性障害を導き得る。加えて、消費性凝固障害の場合、過凝固状態は、汎発性の血管内凝血を−全身的に−もたらし得る。血栓塞栓性の合併症は、さらに、微小血管障害性の溶血性貧血、血液透析などの体外血液循環、および心臓代用弁（prosthetic heart valves）とも関連して起こる。
【０００４】
血栓塞栓性障害は、最も工業化された国々における最も頻繁な罹患と死亡の原因である [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5th edition, 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia]。
【０００５】
先行技術から知られている抗凝血剤、即ち、血液凝固を阻害または予防する物質は、様々な、しばしば深刻な、欠点を有する。従って、血栓塞栓性障害の有効な処置方法または予防は、実際のところ非常に困難かつ不満足なものである。
【０００６】
血栓塞栓性障害の治療および予防では、ヘパリンが最初に使用され、非経腸で、または皮下に投与される。この頃は、より好適な薬物動態学的特性のために、低分子量ヘパリンがますます好まれている；しかしながら、低分子量ヘパリンを用いても、ヘパリン治療に伴う後述する既知の欠点を回避するのは不可能である。このように、ヘパリンは、経口投与されると効果がなく、比較的短い半減期である。ヘパリンは血液凝固カスケードの複数の因子を同時に阻害するので、作用は非選択的である。さらに、高い出血のリスクがある；特に、脳出血および消化管での出血が起こり得、それは、血小板減少、薬物誘導脱毛症または骨粗鬆症をもたらし得る [Pschyrembel, Klinisches Woerterbuch, 257th edition, 1994, Walter de Gruyter Verlag, page 610, entry "Heparin"; Roempp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, entry "Heparin"]。
【０００７】
第２のクラスの抗凝血剤は、ビタミンＫアンタゴニストである。これらには、例えば１,３−インダンジオン類、並びに、ことさらに、肝臓におけるある種のビタミンＫ依存性凝血因子の様々な生成物の合成を非選択的に阻害する、ワーファリン、フェノプロクモン（phenprocoumon）、ジクマロールおよび他のクマリン誘導体などの化合物が含まれる。しかしながら、作用メカニズムのために、作用の開始は非常に遅い（作用開始までの潜時３６ないし４８時間）。この化合物は経口投与できる；しかしながら、出血のリスクが高く治療係数が狭いために、時間のかかる患者の個別の調整と監視が必要である。[J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson et al., "Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range" Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al., "Managing oral anticoagulant therapy" Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther et al., "Interactions of warfarin with drugs and food" Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683]。
【０００８】
最近、血栓塞栓性障害の処置および予防のための新規治療アプローチが記載された。この新規治療アプローチのねらいは、Ｘａ因子の阻害である。血液凝固カスケードにおいてＸａ因子が果たす中心的役割のために、Ｘａ因子は、抗凝血剤の最も重要な標的の１つである [J. Hauptmann, J. Stuerzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; S.A.V. Raghavan, M. Dikshit, "Recent advances in the status and targets of antithrombotic agents" Drugs Fut. 2002, 27, 669-683; H.A. Wieland, V. Laux, D. Kozian, M. Lorenz, "Approaches in anticoagulation: Rationales for target positioning" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 264-271; U.J. Ries, W. Wienen, "Serine proteases as targets for antithrombotic therapy" Drugs Fut. 2003, 28, 355-370; L.-A. Linkins, J.I. Weitz, "New anticoagulant therapy" Annu. Rev. Med. 2005, 56, 63-77 ; A. Casimiro-Garcia et al., "Progress in the discovery of Factor Xa inhibitors" Expert Opin. Ther. Patents 2006, 15, 119-145]。
【０００９】
動物モデルで、様々なペプチド性および非ペプチド性化合物がＸａ因子阻害剤として有効であることが示された。既に、多数の直接的Ｘａ因子阻害剤が知られている [J.M. Walenga, W.P. Jeske, D. Hoppensteadt, J. Fareed, "Factor Xa Inhibitors: Today and beyond" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 272-281; J. Ruef, H.A. Katus, "New antithrombotic drugs on the horizon" Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 781-797; M.L. Quan, J.M. Smallheer, "The race to an orally active Factor Xa inhibitor: Recent advances" Curr. Opin. Drug Discovery & Development 2004, 7, 460-469]。非ペプチド性低分子量Ｘａ因子阻害剤も、例えば、ＷＯ０３／０２６６５２およびＷＯ０３／０４９６８１に記載されている。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の目的は、ヒトおよび動物の障害、特に血栓塞栓性障害を制御するための、匹敵するか改善された活性およびより良好な水性溶液中での溶解性を有する新規の代替化合物を提供することである。
【００１１】
本発明は、式
【化１】
［式中、
ｎは、１、２または３の数を表し、
Ｘは、ＮまたはＣＨを表し、
Ｙは、ＮまたはＣＲ５を表し
｛ここで、Ｒ５は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノエチル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルメチル、ヒドロキシカルボニルエチル、アミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、アミノカルボニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノエチル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルまたはテトラゾリルを表す｝、
Ｒ１は、水素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、４員ないし７員の複素環カルボニルまたは５員または６員のヘテロアリールカルボニルを表し、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ４は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルを表す
｛ここで、フェニルは、置換基Ｒ６および置換基Ｒ７により置換されており
（ここで、Ｒ６は、水素、フッ素、塩素、シアノ、アミノ、エチニル、アミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニルまたはメチルカルボニルアミノスルホニルを表し、
そして、Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシを表す）、
そして、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルは、置換基Ｒ８および／または置換基Ｒ９により、または、２個の異なる置換基Ｒ８により、または、２個の異なる置換基Ｒ９により置換されている
（ここで、Ｒ８は、環中の窒素原子に隣接していない炭素原子に結合しており、水素、フッ素、塩素、シアノ、アミノ、エチニル、アミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシを表し、
そして、Ｒ９は、環中の窒素原子に隣接している炭素原子に結合しており、水素、アミノ、エチニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノを表す）｝］
の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物を提供する。
【００１２】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される後述する式の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含される実施態様として後述する化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物（後述する式（Ｉ）に含まれる化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合に）である。
【００１３】
本発明による化合物は、それらの構造によって、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在できる。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物を含む。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、立体異性的に均一な構成分を既知方法で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体で存在できる場合、本発明は、全ての互変異性体を含む。
【００１４】
本発明に関して、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。本発明はまた、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も含む。
【００１５】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１６】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）、および、アンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
【００１７】
本発明に関して、溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態である。水和物は、配位が水とのものである、溶媒和物の特別な形態である。本発明に関して、好ましい溶媒和物は水和物である。
【００１８】
さらに、本発明はまた、本発明による化合物のプロドラッグも含む。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらが体内に滞在する時間中に、本発明による化合物に（例えば代謝的または加水分解的に）変換される化合物を含む。
【００１９】
本発明に関して、断りのない限り、置換基は、以下の意味を有する：
アルキル自体、並びに、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニル中の「アルコ（alk）」および「アルキル」は、一般的に１個ないし４個、好ましくは１個または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルを表す。
【００２０】
例えば、そして好ましくは、アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを表す。
【００２１】
アルキルアミノは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノラジカル、例えば、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノを表す。例えば、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノは、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノラジカルを表すか、または、アルキル置換基毎に各場合で１個ないし３個の炭素原子を有するジアルキルアミノラジカルを表す。
【００２２】
例えば、そして好ましくは、アルキルカルボニルは、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルを表す。
【００２３】
例えば、そして好ましくは、アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す。
【００２４】
例えば、そして好ましくは、アルキルカルボニルオキシは、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシを表す。
【００２５】
アルキルアミノカルボニルは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノカルボニルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルを表す。例えば、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニルは、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノカルボニルラジカルを表すか、または、アルキル置換基毎に各場合で１個ないし３個の炭素原子を有するジアルキルアミノカルボニルラジカルを表す。
【００２６】
例えば、そして好ましくは、アルキルカルボニルアミノは、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノを表す。
【００２７】
アルキルアミノスルホニルは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノスルホニルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノスルホニルを表す。Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノスルホニルは、例えば、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノスルホニルラジカルを表すか、または、アルキル置換基毎に各場合で１個ないし３個の炭素原子を有するジアルキルアミノスルホニルラジカルを表す。
【００２８】
例えば、そして好ましくは、アルキルスルホニルは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニルおよびｔｅｒｔ−ブチルスルホニルを表す。
【００２９】
シクロアルキルは、一般的に３個ないし６個の炭素原子、好ましくは３個ないし５個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えば、そして好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを表す。
【００３０】
複素環は、一般的に４個ないし７個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２からなる群から３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ基を有する単環式複素環式ラジカルを表す。複素環ラジカルは、飽和または部分不飽和であり得る。好ましいのは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する５員ないし７員の単環式飽和複素環ラジカル、例えば、そして好ましくは、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびペルヒドロアゼピニルである。
【００３１】
ヘテロアリールは、５個または６個の環原子を有し、Ｓ、ＯおよびＮからなる群から４個までのヘテロ原子を有する芳香族性単環式ラジカル、例えば、そして好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルを表す。
【００３２】
本発明による化合物中のラジカルが置換されている場合、そのラジカルは、断りのない限り、一置換または多置換されていてよい。本発明に関して、１回以上出てくる全てのラジカルの意味は、相互に独立している。１個、２個または３個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換がことさら特に好ましい。
【００３３】
好ましいのは、式中、
ｎが、１、２または３の数を表し、
Ｘが、ＮまたはＣＨを表し、
Ｙが、ＮまたはＣＲ５を表し
｛ここで、Ｒ５は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノメチル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルメチル、アミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノメチル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルまたはテトラゾリルを表す｝、
Ｒ１が、水素、シアノ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ２が、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシを表し、
Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、シクロプロピル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ４が、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルを表す
｛ここで、フェニルは、置換基Ｒ６および置換基Ｒ７により置換されており
（ここで、Ｒ６は、水素、フッ素、塩素、シアノ、エチニル、アミノメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたはメチルカルボニルアミノスルホニルを表し、
Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシを表す）、
そして、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルは、置換基Ｒ８および／または置換基Ｒ９により、または、２個の異なる置換基Ｒ８により、または、２個の異なる置換基Ｒ９により置換されている
（ここで、Ｒ８は、環中の窒素原子に隣接していない炭素原子に結合しており、水素、フッ素、塩素、シアノ、エチニル、アミノメチル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ９は、環中の窒素原子に隣接している炭素原子に結合しており、水素、アミノ、エチニル、メチル、エチル、メチルアミノまたはジメチルアミノを表し、
そして、Ｒ８は、存在するならば、フェニル環の結合点に対してパラ位に結合しており、Ｒ９は、存在するならば、メタ位に結合しているか、
または、Ｒ８は、存在するならば、フェニル環の結合点に対してメタ位に結合しており、Ｒ９は、存在するならば、パラ位に結合している）｝、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００３４】
好ましいのは、また、式中、
ｎが、１または２の数を表し、
Ｘが、Ｎを表し、
Ｙが、ＣＲ５を表し
｛ここで、Ｒ５は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メトキシ、メトキシメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルまたはテトラゾリルを表す｝、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシ、エトキシまたはメトキシメチルを表し、
Ｒ４が、４−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−メチル−４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、３−アミノメチルフェニル、３−アミノメチル−４−フルオロフェニル、３−アミノカルボニルフェニル、５−クロロピリジン−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、５−エチルピリジン−２−イル、５−メトキシピリジン−２−イル、５−クロロピリミジン−２−イル、５−メチルピリミジン−２−イル、５−エチルピリミジン−２−イル、５−メトキシピリミジン−２−イル、６−メチルピリジン−３−イル、６−エチルピリジン−３−イル、６−メチルピリダジン−３−イルまたは６−エチルピリダジン−３−イルを表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００３５】
好ましいのは、また、式中、
ｎが、１の数を表し、
Ｘが、Ｎを表し、
Ｙが、ＣＲ５を表し
｛ここで、Ｒ５は、アミノカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルを表す｝、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチルまたはメトキシを表し、
Ｒ４が、４−メトキシフェニルを表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００３６】
好ましいのは、また、式中、ｎが１の数を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、ＸがＮを表し、ＹがＣＲ５を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、ＸがＮを表し、ＹがＣＲ５を表し、Ｒ５がアミノカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルを表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ１が水素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ２が水素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチルまたはメトキシを表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ３が水素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ２およびＲ３が水素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ４が、４−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニルまたは４−エチルフェニルを表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ４が４−メトキシフェニルを表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００３７】
ラジカルの各々の組合せまたは好ましい組合せで与えられる個々のラジカルの定義は、特に与えられるラジカルの組合せから独立して、いかなる他の組合せのラジカルの定義によっても置き換えられる。
上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せがことさら特に好ましい。
【００３８】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物の製造方法を提供し、その方法では、
［Ａ］式
【化２】
（式中、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、酸の存在下、臭化シアンと反応させ、Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物を得るか、
または、
【００３９】
［Ｂ］式
【化３】
（式中、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記の意味を有し、そして、
ＰＧは、ヒドロキシル保護基、好ましくはトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを表す）
の化合物を、三段階の工程で、先ず不活性溶媒中で臭化シアンと、好ましくは塩基の存在下で反応させ、式
【化４】
（式中、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記の意味を有し、そして、
ＰＧは、ヒドロキシル保護基、好ましくはトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを表す）
の化合物を得、次いで、保護基ＰＧの除去により、式
【化５】
（式中、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記の意味を有する）
の化合物に変換し、第３段階で、式（Ｖ）の化合物を、不活性溶媒中、酸の存在下で環化し、Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物を得るか、
または、
【００４０】
［Ｃ］式（ＩＩ）の化合物を、第１段階で、式
【化６】
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、４員ないし７員の複素環カルボニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールカルボニルを表す）
の化合物と反応させ、そして、第２段階で環化するか、
または、
［Ｄ］式（ＩＩ）の化合物を、式
【化７】
（式中、Ｒ１は、シアノまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、そして、
Ａは、脱離基、好ましくはフェノキシまたはメチルチオを表す）
の化合物と反応させるか、
または、
［Ｅ］Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、Ｒ１がヒドロキシルを表す式（Ｉ）の化合物を得る。
【００４１】
必要に応じて、Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物を、適当な溶媒および／または塩基もしくは酸を用いて、それらの塩、それらの溶媒和物および／またはそれらの塩の溶媒和物に変換できる。
【００４２】
それらの塩の遊離塩基は、例えば、塩基を添加したアセトニトリル／水グラジエントを使用する逆相カラムのクロマトグラフィーにより、特に、RP18 Phenomenex Luna C18(2) カラムおよびジエチルアミン塩基を使用することにより、または、それらの塩を有機溶媒に溶解し、重炭酸ナトリウムなどの塩基性の塩の水性溶液で抽出することにより、得ることができる。
【００４３】
本発明は、さらに、化合物の塩または化合物の塩の溶媒和物を、塩基を添加したクロマトグラフィーによりそれらの化合物に変換する、式（Ｉ）の化合物またはそれらの溶媒和物の製造方法を提供する。
【００４４】
工程［Ａ］による反応は、一般的に、不活性溶媒中、好ましくは−２０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはアセトニトリルまたはこれらの溶媒の混合物である。
酸は、例えば、強い無機または有機酸、例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸である。
【００４５】
工程［Ｂ］による第１段階の反応は、一般的に、不活性溶媒中、好ましくは−２０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはアセトニトリル、または、これらの溶媒の混合物である。
【００４６】
塩基は、例えば、無機塩基、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムもしくは炭酸セシウム、または、重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウム、または、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムである。
【００４７】
工程［Ｂ］による第２段階の、好ましいヒドロキシル保護基（ＰＧ）としてのトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルの除去は、一般的に、溶媒としてのテトラヒドロフラン中、好ましくはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（ＴＢＡＦ）を利用して、好ましくは０℃ないし４０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
【００４８】
工程［Ｂ］による第３段階の反応は、一般的に、不活性溶媒中、好ましくは−２０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはアセトニトリル、またはこれらの溶媒の混合物である。
酸は、例えば、強い無機または有機酸、例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸である。
【００４９】
工程［Ｂ］による第２および第３段階の反応は、特に好ましくは、酸に不安定なヒドロキシル保護基、例えば、トリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを使用して、過剰の酸の存在下、ワンポット反応で、不活性溶媒中、好ましくは−２０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧で、式（Ｖ）の化合物の中間体を単離せずに実施する。
【００５０】
不活性溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはアセトニトリル、またはこれらの溶媒の混合物である。
酸は、例えば、強い無機または有機酸、例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸である。
【００５１】
工程［Ｃ］による第１段階の反応は、一般的に、文献から知られている方法と同様に、例えば、A. Hetenyi et al., J. Org. Chem. 2003, 68, 2175-2182; D. Douglass, J. Am. Chem. Soc. 1934, 56, 719; F.B. Dains et al., J. Am. Chem. Soc. 1925, 47, 1981-1989 または F.B. Dains et al., J. Am. Chem. Soc. 1922, 44, 2637-2643 に記載の通りに、実施する。
【００５２】
工程［Ｃ］による第２段階の反応は、一般的に、文献から知られている方法と同様に、例えば、T. Shibanuma, M. Shiono, T. Mukaiyama, Chem. Lett. 1977, 575-576 に記載の通りに、実施する。
【００５３】
工程［Ｄ］による反応は、一般的に、文献から知られている方法と同様に、例えば、N. Maezaki, A. Furusawa, S. Uchida, T. Tanaka, Tetrahedron 2001, 57, 9309-9316; G. Berecz, J. Reiter, G. Argay, A. Kalman, J. Heterocycl. Chem. 2002, 39, 319-326; R. Evers, M. Michalik, J. Prakt. Chem. 1991, 333, 699-710; R. Mohr, A. Buschauer, W. Schunack, Arch. Pharm. (Weinheim Ger.) 1988, 321, 221-227; P. J. Garratt et al., Tetrahedron 1989, 45, 829-834 または V.A. Vaillancourt et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 1231-1248 に記載の通りに、実施する。
【００５４】
工程［Ｅ］による反応は、一般的に、文献から知られている方法と同様に、例えば、G. Zinner, G. Nebel, Arch. Pharm. Ber. Dtsch. Ges. 1970, 303, 385-390 に記載の通りに、実施する。
【００５５】
式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物は、知られているか、または、適当な出発物質から、既知方法により合成できる。
式（ＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式（ＩＩＩ）の化合物から、当業者に知られている条件下で保護基ＰＧを除去することにより、製造できる。
【００５６】
好ましいヒドロキシル保護基（ＰＧ）としてのトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルの除去は、一般的に、溶媒としてのテトラヒドロフラン中、好ましくは、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（ＴＢＡＦ）またはフッ化水素を利用して、好ましくは０℃ないし４０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
【００５７】
式（ＩＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式
【化８】
（式中、Ｘ、ＹおよびＲ４は、上記の意味を有する）
の化合物を、式
【化９】
（式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３およびＰＧは、上記の意味を有する）
の化合物と、ウルマン反応条件下で反応させることにより製造できる。
【００５８】
この反応は、一般的に、不活性溶媒中、銅（Ｉ）塩、塩基およびジアミン配位子を添加して、好ましくは６０℃ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、非プロトン性溶媒、例えばトルエン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドである；好ましいのは、ジオキサンである。
銅（Ｉ）塩は、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）または酸化銅（Ｉ）である；好ましいのは、ヨウ化銅（Ｉ）である。
塩基は、例えば、リン酸カリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムである；好ましいのは、リン酸カリウムである。
ジアミン配位子は、例えば、１,２−ジアミン類、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミンである。
【００５９】
式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は、知られているか、または、適当な出発物質から、既知方法により合成できる。
【００６０】
本発明による化合物の製造は、下記の合成スキームにより例示説明できる：
スキーム
【化１０】
【００６１】
本発明による化合物は、予想し得なかった有用な薬理活性スペクトルを有する。
従って、それらは、ヒトおよび動物における疾患の処置および／または予防のための医薬としての使用に適する。
本発明による化合物は、特に抗凝血剤として作用する、血液凝固因子Ｘａの選択的阻害剤である。
加えて、本発明による化合物は、好適な物理化学的特性、例えば、治療的適用に有利な、水および生理的媒体における良好な溶解性を有する。
本発明はさらに、障害、好ましくは血栓塞栓性障害および／または血栓塞栓性合併症の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
【００６２】
本発明の目的上、「血栓塞栓性障害」には、特に、ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）または非ＳＴ上昇型心筋梗塞（非ＳＴＥＭＩ）、安定狭心症、不安定狭心症、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス術などの冠動脈介入後の再閉塞および再狭窄、末梢動脈閉塞疾患、肺栓塞症、深部静脈血栓および腎静脈血栓、一過性虚血発作および血栓性および血栓塞栓性卒中などの障害が含まれる。
【００６３】
従って、これらの物質は、例えば心房細動などの急性、間欠性または持続性心不整脈を有する患者、および電気的除細動を受けている者、さらに、心臓弁障害を有するか、または人工心臓弁を有する患者における、心原性血栓塞栓症、例えば、脳虚血、卒中および全身性血栓塞栓症および虚血の予防および処置にも適する。加えて、本発明による化合物は、汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の処置に適する。
【００６４】
血栓塞栓性合併症は、さらに、微小血管障害性溶血性貧血、血液透析などの体外血液循環において、そして心臓代用弁と関連して起こる。
【００６５】
さらに、本発明による化合物は、アテローム硬化性血管障害および炎症障害、例えば運動器のリウマチ性障害の予防および／または処置にも、そして、それに加えて、アルツハイマー病の予防および／または処置にも適する。さらに、本発明による化合物は、腫瘍の成長および転移形成の阻害、微小血管障害、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および他の微小血管の障害、また、例えば、腫瘍患者における、特に大きい外科的介入または化学もしくは放射線治療を受けている患者における、静脈血栓塞栓症などの血栓塞栓性合併症の予防および処置にも使用できる。
【００６６】
本発明による化合物は、さらに、エクスビボの凝血の防止、例えば、血液および血清製品の保存、カテーテルおよび他の医療器具および装置の清浄化／予処理、インビボまたはエクスビボで使用される医療器具および装置の合成表面（synthetic surface）の被覆、または、Ｘａ因子を含む生物学的サンプルにも使用できる。
【００６７】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、抗凝血的に有効な量の本発明による化合物を使用する、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法を提供する。
【００６８】
本発明はさらに、抗凝血的に有効な量の本発明による化合物を添加することを特徴とする、インビトロの、特に、保存血液またはＸａ因子を含む生物学的サンプルにおける、血液凝固を防止する方法を提供する。
【００６９】
本発明はさらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる活性化合物を含む医薬を提供する。以下の化合物は、組合せに適する活性化合物として、例として、そして好ましく言及し得る：
・脂質低下剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ）リダクターゼ阻害剤；
・冠血管治療剤／血管拡張剤、特にＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤；ＡＩＩ（アンジオテンシンＩＩ）受容体アンタゴニスト；β−アドレナリン受容体アンタゴニスト；アルファ−１−アドレナリン受容体アンタゴニスト；利尿剤；カルシウムチャネル遮断剤；環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）濃度の上昇を引き起こす物質、例えば、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤；
・プラスミノーゲン活性化剤（血栓溶解剤／線維素溶解剤）および血栓溶解／線維素溶解を高める化合物、例えば、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子の阻害剤（ＰＡＩ阻害剤）またはトロンビン活性型繊維素溶解阻害因子の阻害剤（ＴＡＦＩ阻害剤）；
・抗凝血剤；
・血小板凝集阻害性物質（血小板凝集阻害剤、栓球凝集阻害剤）；
・フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト）；
・並びに抗不整脈薬。
【００７０】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に許容し得る補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用を提供する。
【００７１】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらは、適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜もしくは耳の経路で、またはインプラントもしくはステントとして、投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を適する投与形で投与できる。
【００７２】
経口投与に適するのは、先行技術で説明される通りに働き、本発明による化合物を迅速に、かつ／または、改変された形態で送達し、本発明による化合物を結晶および／または無定形および／または溶解形態で含むものであり、例えば、錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、溶解が遅延されるか、または不溶であり、本発明による化合物の放出を制御する被覆を施された錠剤）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【００７３】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤形態の注射および点滴用製剤である。
【００７４】
他の投与経路に適する例は、吸入用医薬形態（なかんずく、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬／液／スプレー；舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、眼または耳用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
好ましいのは、経口または非経腸投与、特に経口投与である。
【００７５】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、なかんずく、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および香味および／または臭気の隠蔽剤が含まれる。
【００７６】
一般に、非経腸投与で約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると明らかになった。経口投与の投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【００７７】
それにも拘わらず、必要に応じて、体重、投与経路、活性化合物に対する個体の応答、製剤の様式および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを１日に亘る数回の個別投与に分割するのが望ましいことがある。
【００７８】
下記の実施例により、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
以下の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に基づく。
【実施例】
【００７９】
Ａ. 実施例
略号
【表１】
【００８０】
ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣの方法
方法１：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８１】
方法２：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８２】
方法３：装置: HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００８３】
方法４：装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo HyPURITY Aquastar 3μ 50 mm x 2.1 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８４】
方法５：装置：DAD 検出を備えた HP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：過塩素酸５ｍｌ（７０％強度）／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ→６.７分２％Ｂ→７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８５】
出発物質
実施例１Ａ
エチル１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【化１１】
ＷＯ０３／０４９６８１（実施例４０−４４）に記載の方法と同様に、表題化合物を製造する。
【００８６】
実施例２Ａ
Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−ヨードアニリン
【化１２】
【００８７】
段階ａ）：２−［（４−ヨードフェニル）アミノ］エタノール
【化１３】
アルゴン下、ＲＴで、２−アミノエタノール５００ｍｇ（８.２ｍｍｏｌ）、１,４−ジヨードベンゼン５.４０ｇ（１６.４ｍｍｏｌ、２ｅｑ.）および１,２−エタンジオール１.８３ｍｌ（３２.７ｍｍｏｌ、４ｅｑ.）を、無水イソプロパノール５０ｍｌ中のリン酸カリウム６.９５ｇ（３２.７ｍｍｏｌ、４ｅｑ.）およびヨウ化銅（Ｉ）３１２ｍｇ（１.６ｍｍｏｌ、０.２ｅｑ.）の懸濁液に添加する。反応混合物を８０℃で１７時間撹拌する。ＲＴに冷却後、反応混合物を濾過し、残渣をイソプロパノールで洗浄する。合わせた濾液を減圧下で濃縮する。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：ジクロロメタン／メタノール２００：１→５０：１）により単離する。
収量：２.２４ｇ（純度８６％、理論値の８９％）
LC-MS (方法 4): Rt = 3.23 分;
MS (ESIpos): m/z = 264 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.31 (d, 2H), 6.43 (d, 2H), 5.74 (t, 1H), 4.68 (t, 1H), 3.52 (q, 2H), 3.05 (q, 2H).
【００８８】
段階ｂ）：Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−ヨードアニリン
【化１４】
アルゴン下、ＲＴで、イミダゾール９９３ｍｇ（１４.６ｍｍｏｌ、２ｅｑ.）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド１.３２ｇ（８.７ｍｍｏｌ、１.２ｅｑ.）を、テトラヒドロフラン５０ｍｌ中の２−［（４−ヨードフェニル）アミノ］エタノール２.２３ｇ（純度８６％、７.３ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物をＲＴで１８時間撹拌し、さらにｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド５４９ｍｇ（３.６ｍｍｏｌ、０.５ｅｑ.）を添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌する。水／ジクロロメタンの添加および相分離の後、水相をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２００：１→１００：１）により単離する。
収量：２.６ｇ（純度９６％、理論値の９１％）
LC-MS (方法 3): Rt = 3.45 分;
MS (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.29 (d, 2H), 6.41 (d, 2H), 5.72 (t, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.09 (q, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
【００８９】
実施例
実施例１
６−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドメタンスルホネート
【化１５】
【００９０】
段階ａ）：エチル６−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【化１６】
アルゴン下、ＲＴで、２−Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−ヨードアニリン（実施例２Ａ）２７３ｍｇ（純度９６％、０.７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ.）、エチル１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（実施例１Ａ）２３３ｍｇ（０.７０ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ‘−ジメチルエチレンジアミン２２μｌ（０.２１ｍｍｏｌ、０.３ｅｑ.）を、無水ジオキサン９ｍｌ中のリン酸カリウム２９５ｍｇ（１.３９ｍｍｏｌ、２ｅｑ.）およびヨウ化銅（Ｉ）２６ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ、０.２ｅｑ.）の懸濁液に添加する。反応混合物を還流下で１７時間撹拌する。ＲＴに冷却後、Celite を通して反応混合物を濾過し、残渣をジオキサンで洗浄する。合わせた濾液を減圧下で濃縮する。表題化合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（CromSil C18、アセトニトリル／水グラジエント）により単離する。
収量：２４４ｍｇ（純度９４％、理論値の５８％）
LC-MS (方法 1): Rt = 3.14 分;
MS (ESIpos): m/z = 565 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.45 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 6.56 (d, 2H), 5.56 (t, 1H), 4.32 (q, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 3.19-3.09 (m, 4H), 1.30 (t, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
【００９１】
段階ｂ）：６−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
【化１７】
ＲＴで、水酸化リチウム２０ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ、２ｅｑ.）を、テトラヒドロフラン／水（３：１）の混合物１２ｍｌ中のエチル６−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート２４４ｍｇ（９４％純度、０.４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物をＲＴで５時間撹拌し、水で希釈し、１Ｎ塩酸を使用してｐＨを２に調節する。酢酸エチルの添加および相分離の後、水相を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をこれ以上精製せずに次の反応で使用する。
収量：２２０ｍｇ（純度７０％、理論値の７４％）
LC-MS (方法 2): Rt = 3.06 分;
MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]+.
【００９２】
段階ｃ）：６−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１８】
アルゴン下、ＲＴで、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ‘,Ｎ‘−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）１０６ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）、酢酸アンモニウム３９ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ、２ｅｑ.）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン９７μｌ（０.５６ｍｍｏｌ、２.２ｅｑ.）を、ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の６−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸１９５ｍｇ（純度７０％、０.２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物をＲＴで２１時間撹拌し、減圧下で濃縮する。残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルの混合物に取る。相分離後、水相を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。表題化合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（CromSil C18、アセトニトリル／水グラジエント）により単離する。
収量：５２ｍｇ（理論値の３８％）
LC-MS (方法 3): Rt = 2.90 分;
MS (ESIpos): m/z = 536 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.68 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.55 (d, 2H), 5.54 (t, 1H), 3.91 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 3.19-3.08 (m, 4H), 0.85 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
【００９３】
段階ｄ）：６−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１９】
アルゴン下、ＲＴで、重炭酸ナトリウム２３ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ、３ｅｑ.）および臭化シアン溶液（３Ｍ、ジクロロメタン中、０.１４ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）４６μｌを、テトラヒドロフラン２.９ｍｌ中の６−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド５１ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物を４０℃で４日間撹拌する。水／ジクロロメタンの添加および相分離の後、水相をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。表題化合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（CromSil C18、アセトニトリル／水グラジエント）により単離する。
収量：３７ｍｇ（理論値の７２％）
LC-MS (方法 3): Rt = 2.75 分;
MS (ESIpos): m/z = 561 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.73 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.85 (s, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.21 (t, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
【００９４】
段階ｅ）：６−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドメタンスルホネート
【化２０】
ＲＴで、メタンスルホン酸８μｌ（０.１２ｍｍｏｌ、２.１ｅｑ.）を、アセトニトリル２ｍｌ中の６−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド３４ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物をＲＴで２０時間撹拌し、ジエチルエーテル２ｍｌを添加する。形成される沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥する。
収量：１４.４ｍｇ（理論値の４６％）
HPLC (方法 5): Rt = 3.43 分;
MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]+ (遊離塩基);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.60 (br. s, 1H), 8.90 (br. s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59-7.51 (m, 4H), 7.50 (d, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.00 (d, 2H), 4.84 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.23 (t, 2H), 2.28 (s, 3H).
【００９５】
Ｂ. 薬理活性の評価
本発明による化合物は、特に凝血因子Ｘａの選択的阻害剤として作用し、プラスミンまたはトリプシンなどの他のセリンプロテアーゼを阻害しないか、または、顕著に高い濃度でのみ阻害する。
【００９６】
「選択的」は、Ｘａ因子阻害のＩＣ５０値が、他のセリンプロテアーゼ、特にプラスミンおよびトリプシンの阻害のＩＣ５０値と比較して、少なくとも１００倍低い、凝血因子Ｘａの阻害剤である。ここで、選択性の試験方法に関して、下記の実施例Ｂ.ａ.１）およびＢ.ａ.２）の試験方法を参照する。
【００９７】
本発明による化合物の有利な薬理特性は、以下の方法により測定できる。
ａ）試験の説明（インビトロ）
ａ.１）Ｘａ因子阻害の測定
ヒトＸａ因子（ＦＸａ）の酵素活性を、ＦＸａ特異的発色基質の変換を使用して測定する。Ｘａ因子は、発色基質からｐ−ニトロアニリンを切断する。測定は、マイクロタイタープレートで以下の通りに実施する。
【００９８】
試験物質を様々な濃度でＤＭＳＯに溶解し、ヒトＦＸａ（０.５ｎｍｏｌ／ｌ、５０ｍｍｏｌ／ｌトリスバッファー［Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン］、１５０ｍｍｏｌ／ｌ ＮａＣｌ、０.１％ＢＳＡ［ウシ血清アルブミン］、ｐＨ＝８,３に溶解）と、２５℃で１０分間インキュベートする。純粋なＤＭＳＯを対照として使用する。次いで、発色基質（１５０μｍｏｌ／ｌ Pefachrome（登録商標） FXa、Pentapharm より）を添加する。２５℃で２０分間のインキュベーション時間の後、４０５ｎｍの吸光度を測定する。試験物質を含有する試験混合物の吸光度を、試験物質を含まない対照混合物と比較し、これらのデータからＩＣ５０値を算出する。
【００９９】
この試験の代表的活性データを下表１に示す：
表１
【表２】
【０１００】
ａ.２）選択性の測定
選択的ＦＸａ阻害を立証するために、トリプシンおよびプラスミンなどの他のヒトセリンプロテアーゼの阻害について試験物質を調べる。トリプシン（５００ｍＵ／ｍｌ）およびプラスミン（３.２ｎｍｏｌ／ｌ）の酵素活性を測定するために、これらの酵素をＴｒｉｓバッファー（１００ｍｍｏｌ／ｌ、２０ｍｍｏｌ／ｌ ＣａＣｌ２、ｐＨ＝８.０）に溶解し、試験物質または溶媒と１０分間インキュベートする。次いで、適切な特異的発色基質（Chromozym Trypsin（登録商標）および Chromozym Plasmin（登録商標）；Roche Diagnostics より）の添加により酵素反応を開始し、２０分後に吸光度を４０５ｎｍで測定する。全ての測定は３７℃で実行する。試験物質を含む試験バッチの吸光度を、試験物質を含まない対照サンプルと比較し、これらのデータからＩＣ５０値を算出する。
【０１０１】
ａ.３）抗凝血活性の測定
試験物質の抗凝血活性をインビトロでヒトおよびウサギの血漿で測定する。この目的で、０.１１モル濃度クエン酸ナトリウム溶液を受容液として使用して、クエン酸ナトリウム／血液の混合比１／９で血液を採取する。血液を採取した直後に、それを徹底的に混合し、約２５００ｇで１０分間遠心分離する。上清をピペットで取り出す。市販の試験キット（Hemoliance（登録商標） RecombiPlastin、Instrumentation Laboratory より）を使用して、プロトロンビン時間（ＰＴ、同義語：トロンボプラスチン時間、クイック試験（quick test））を様々な濃度の試験物質または対応する溶媒の存在下で測定する。試験化合物を血漿と３７℃で３分間インキュベートする。次いで、トロンボプラスチンの添加により凝血を開始し、凝血が起こる時間を測定する。プロトロンビン時間の倍増をもたらす試験物質の濃度を測定する。
【０１０２】
ｂ）抗血栓活性（インビボ）の測定
ｂ.１）動静脈シャントモデル（ウサギ）
絶食しているウサギ（系統：Ｅｓｄ：ＮＺＷ）を、Rompun/Ketavet 溶液（各々５ｍｇ／ｋｇおよび４０ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内投与により麻酔する。C.N. Berry ら [Semin. Thromb. Hemost. 1996, 22, 233-241] により記載された方法に従い、動静脈シャントにおいて、血栓形成を開始させる。この目的で、左頸静脈および右頸動脈を露出させる。長さ１０ｃｍの静脈カテーテルを使用して、２本の血管を体外シャントにより連結する。中央で、このカテーテルを、ループを形成するように配列した粗いナイロン糸を含む長さ４ｃｍのさらなるポリエチレンチューブ（ＰＥ１６０、Becton Dickenson）に取り付け、血栓形成性表面を形成させる。体外循環を１５分間維持する。次いでシャントを除去し、血栓を伴うナイロン糸の重さを直ちに測定する。ナイロン糸自体の重量は、実験開始前に測定した。体外循環を設置する前に、耳静脈を介して静脈内に、または咽頭チューブを使用して経口で、試験物質を投与する。
【０１０３】
ｃ）溶解性アッセイ
必要な試薬：
・ＰＢＳバッファーｐＨ７.４：ＮａＣｌ ｐ.ａ. ９０.００ｇ（例えば、Merck, Art. No. 1.06404.1000）、ＫＨ２ＰＯ４ ｐ.ａ. １３.６１ｇ（例えば、Merck, Art. No. 1.04873.1000）および１Ｎ ＮａＯＨ８３.３５ｇ（例えば Bernd Kraft GmbH, Art. No. 01030.4000）を１ｌのメスフラスコ中に秤量し、フラスコを水で満たし、混合物を約１時間撹拌する。
・酢酸バッファーｐＨ４.６：酢酸ナトリウム５.４ｇｘ３Ｈ２Ｏ ｐ.ａ.（例えば、Merckより、Art. No. 1.06267.0500）を、１００ｍｌのメスフラスコ中に秤量し、水５０ｍｌに溶解し、氷酢酸２.４ｇを添加し、混合物を水で１００ｍｌとし、ｐＨを確認し、必要であればｐＨ４.６に調節する。
・ジメチルスルホキシド（例えば Baker, Art. No. 7157.2500）
・蒸留水
【０１０４】
較正溶液の調製：
較正溶液の原液の調製：活性化合物約０.５ｍｇを、２ｍｌの Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf, Art. No. 0030 120.094) に正確に秤量し、ＤＭＳＯを６００μｇ／ｍｌの濃度まで（例えば活性化合物０.５ｍｇ＋ＤＭＳＯ８３３μｌ）添加し、全てが溶解するまで混合物をボルテックスする。
較正溶液１（２０μｇ／ｍｌ）：ＤＭＳＯ１０００μｌを原液３４.４μｌに添加し、混合物をホモジナイズする。
較正溶液２（２.５μｇ／ｍｌ）：ＤＭＳＯ７００μｌを較正溶液１ １００μｌに添加し、混合物をホモジナイズする。
【０１０５】
サンプル溶液の調製：
ＰＢＳバッファーｐＨ７.４中、１０ｇ／ｌまでの溶解度のためのサンプル溶液：活性化合物約５ｍｇを、２ｍｌの Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf より、Art. No. 0030 120.094）に正確に秤量し、ＰＢＳバッファーｐＨ７.４を５ｇ／ｌの濃度まで添加する（例えば、活性化合物５ｍｇ＋ＰＢＳバッファーｐＨ７.４ ５００μｌ）。
【０１０６】
酢酸バッファーｐＨ４.６中、１０ｇ／ｌまでの溶解度のためのサンプル溶液：活性化合物約５ｍｇを、２ｍｌの Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf より、Art. No. 0030 120.094）に正確に秤量し、酢酸バッファーｐＨ４.６を５ｇ／ｌの濃度まで添加する（例えば活性化合物５ｍｇ＋酢酸バッファーｐＨ４.６ ５００μｌ）。
【０１０７】
水中、１０ｇ／ｌまでの溶解度のためのサンプル溶液：活性化合物約５ｍｇを、２ｍｌの Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf より、Art. No. 0030 120.094）に正確に秤量し、水を５ｇ／ｌの濃度まで添加する（例えば活性化合物５ｍｇ＋水５００μｌ）。
【０１０８】
実施：
かくして調製されたサンプル溶液を、温度調節できる振盪機（例えば、互換性ブロック Art. No. 5362.000.019 を備えた Eppendorf Thermomixer comfort Art. No. 5355 000.011）で、１４００ｒｐｍ、２０℃で２４時間振盪する。これらの溶液から各場合で１８０μｌを取り、Beckman Polyallomer 遠心管 (Art. No. 343621）に移す。これらの溶液を約２２３０００＊ｇで１時間遠心分離する（例えば Beckman Optima L-90K 超遠心機、タイプ 42.2 Ti ローターを用いて、４２０００ｒｐｍで）。各サンプル溶液から、上清１００μｌを取り出し、使用した各溶媒（水、ＰＢＳバッファー７.４または酢酸バッファーｐＨ４.６）で１：５、１：１００および１：１０００に希釈する。各希釈から、サンプルをＨＰＬＣ分析に適する容器に移す。
【０１０９】
分析：
サンプルをＲＰ−ＨＰＬＣにより分析する。ＤＭＳＯ中の試験化合物の２点較正曲線を使用して、定量を実施する。溶解度をｍｇ／ｌで表示する。
分析順序：
１. 較正溶液２.５ｍｇ／ｍｌ
２. 較正溶液２０μｇ／ｍｌ
３. サンプル溶液１：５
４. サンプル溶液１：１００
５. サンプル溶液１：１０００
【０１１０】
酸用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（G1315A）、定量ポンプ（Ｇ１３１１Ａ）、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置（G1322A）およびカラムサーモスタット（G1316A）を備えた Agilent 1100；カラム：Phenomenex Gemini C18, 50 x 2 mm, 5 μ；温度：４０℃；移動相Ａ：水／リン酸ｐＨ２；移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分８５％Ａ、１５％Ｂ；傾斜：０.５−３分１０％Ａ、９０％Ｂ；３−３.５分１０％Ａ、９０％Ｂ；傾斜：３.５−４分８５％Ａ、１５％Ｂ；４−５分８５％Ａ、１５％Ｂ。
【０１１１】
塩基用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（G1315A）、定量ポンプ（G1311A）、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置（G1322A）およびカラムサーモスタット（G1316A）を備えた Agilent 1100；カラム：VDSoptilab Kromasil 100 C18, 60 x 2.1 mm, 3.5 μ；温度：３０℃；移動相Ａ：水＋５ｍｌ過塩素酸／ｌ；移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７５ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分９８％Ａ、２％Ｂ；傾斜：０.５−４.５分１０％Ａ、９０％Ｂ；４.５−６分１０％Ａ、９０％Ｂ；傾斜：６.５−６.７分９８％Ａ、２％Ｂ；６.７−７.５分９８％Ａ、２％Ｂ。
【０１１２】
Ｃ. 医薬組成物の例示的実施態様
本発明による化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）(BASF, Ludwigshafen, Germanyより）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明による化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機を使用して打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。ガイドラインとして、打錠力１５ｋＮを打錠に使用する。
【０１１３】
経口懸濁剤：
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標）(FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンガム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁液１０ｍｌは、本発明による化合物の単回用量１００ｍｇに相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０１１４】
経口液剤：
組成：
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物の単回用量１００ｍｇに相当する。
製造：
本発明による化合物を、撹拌しながら、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、撹拌を継続する。
【０１１５】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明による化合物を、飽和溶解度より低い濃度で、生理的に許容し得る溶媒（例えば、等張塩化ナトリウム溶液、グルコース溶液５％および／またはＰＥＧ４００溶液３０％）に溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェン不含の注射容器に満たす。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規テトラヒドロピロロピリジン、テトラヒドロピラゾロピリジン、テトラヒドロイミダゾピリジンおよびテトラヒドロトリアゾロピリジン誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに疾患、特に血栓塞栓性障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
血液凝固は、血管壁の欠損を迅速かつ確実に「封止」するのを助ける生物の保護メカニズムである。かくして、血液の損失を回避または最小に維持できる。血管損傷後の止血は主に凝血系により実行され、そこでは血漿タンパク質の複雑な反応の酵素的カスケードが誘起される。多数の血液凝固因子がこの過程に関与し、それらの因子の各々は、活性化されると、各々の次の不活性な前駆体をその活性形態に変換する。カスケードの終わりでは、可溶性フィブリノーゲンの不溶性フィブリンへの変換に至り、血餅の形成をもたらす。血液凝固では、伝統的に、共通の反応経路で終わる内因性と外因性のシステムは区別されている。ここで、酵素前駆体のＸ因子から形成されるＸａ因子は、この２つの凝血経路を連結するので、鍵となる役割を果たす。活性化されたセリンプロテアーゼＸａは、プロトロンビンをトロンビンに切断する。生じるトロンビンは、次いで、フィブリノーゲンをフィブリンに切断する。続くフィブリン単量体のクロスリンクは、血餅の形成を、従って止血を引き起こす。加えて、トロンビンは、同様に止血にかなり貢献する血小板凝集の強力なエフェクターである。
【０００３】
止血は、複雑な調節メカニズムに従う。凝血系の制御されない活性化または活性化過程の阻害の欠陥は、血管（動脈、静脈、リンパ管）または心腔における局所的な血栓または塞栓の形成を引き起こし得る。これは、深刻な血栓塞栓性障害を導き得る。加えて、消費性凝固障害の場合、過凝固状態は、汎発性の血管内凝血を−全身的に−もたらし得る。血栓塞栓性の合併症は、さらに、微小血管障害性の溶血性貧血、血液透析などの体外血液循環、および心臓代用弁（prosthetic heart valves）とも関連して起こる。
【０００４】
血栓塞栓性障害は、最も工業化された国々における最も頻繁な罹患と死亡の原因である [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5th edition, 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia]。
【０００５】
先行技術から知られている抗凝血剤、即ち、血液凝固を阻害または予防する物質は、様々な、しばしば深刻な、欠点を有する。従って、血栓塞栓性障害の有効な処置方法または予防は、実際のところ非常に困難かつ不満足なものである。
【０００６】
血栓塞栓性障害の治療および予防では、ヘパリンが最初に使用され、非経腸で、または皮下に投与される。この頃は、より好適な薬物動態学的特性のために、低分子量ヘパリンがますます好まれている；しかしながら、低分子量ヘパリンを用いても、ヘパリン治療に伴う後述する既知の欠点を回避するのは不可能である。このように、ヘパリンは、経口投与されると効果がなく、比較的短い半減期である。ヘパリンは血液凝固カスケードの複数の因子を同時に阻害するので、作用は非選択的である。さらに、高い出血のリスクがある；特に、脳出血および消化管での出血が起こり得、それは、血小板減少、薬物誘導脱毛症または骨粗鬆症をもたらし得る [Pschyrembel, Klinisches Woerterbuch, 257th edition, 1994, Walter de Gruyter Verlag, page 610, entry "Heparin"; Roempp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, entry "Heparin"]。
【０００７】
第２のクラスの抗凝血剤は、ビタミンＫアンタゴニストである。これらには、例えば１,３−インダンジオン類、並びに、ことさらに、肝臓におけるある種のビタミンＫ依存性凝血因子の様々な生成物の合成を非選択的に阻害する、ワーファリン、フェノプロクモン（phenprocoumon）、ジクマロールおよび他のクマリン誘導体などの化合物が含まれる。しかしながら、作用メカニズムのために、作用の開始は非常に遅い（作用開始までの潜時３６ないし４８時間）。この化合物は経口投与できる；しかしながら、出血のリスクが高く治療係数が狭いために、時間のかかる患者の個別の調整と監視が必要である。[J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson et al., "Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range" Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al., "Managing oral anticoagulant therapy" Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther et al., "Interactions of warfarin with drugs and food" Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683]。
【０００８】
最近、血栓塞栓性障害の処置および予防のための新規治療アプローチが記載された。この新規治療アプローチのねらいは、Ｘａ因子の阻害である。血液凝固カスケードにおいてＸａ因子が果たす中心的役割のために、Ｘａ因子は、抗凝血剤の最も重要な標的の１つである [J. Hauptmann, J. Stuerzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; S.A.V. Raghavan, M. Dikshit, "Recent advances in the status and targets of antithrombotic agents" Drugs Fut. 2002, 27, 669-683; H.A. Wieland, V. Laux, D. Kozian, M. Lorenz, "Approaches in anticoagulation: Rationales for target positioning" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 264-271; U.J. Ries, W. Wienen, "Serine proteases as targets for antithrombotic therapy" Drugs Fut. 2003, 28, 355-370; L.-A. Linkins, J.I. Weitz, "New anticoagulant therapy" Annu. Rev. Med. 2005, 56, 63-77 ; A. Casimiro-Garcia et al., "Progress in the discovery of Factor Xa inhibitors" Expert Opin. Ther. Patents 2006, 15, 119-145]。
【０００９】
動物モデルで、様々なペプチド性および非ペプチド性化合物がＸａ因子阻害剤として有効であることが示された。既に、多数の直接的Ｘａ因子阻害剤が知られている [J.M. Walenga, W.P. Jeske, D. Hoppensteadt, J. Fareed, "Factor Xa Inhibitors: Today and beyond" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 272-281; J. Ruef, H.A. Katus, "New antithrombotic drugs on the horizon" Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 781-797; M.L. Quan, J.M. Smallheer, "The race to an orally active Factor Xa inhibitor: Recent advances" Curr. Opin. Drug Discovery & Development 2004, 7, 460-469]。非ペプチド性低分子量Ｘａ因子阻害剤も、例えば、ＷＯ０３／０２６６５２およびＷＯ０３／０４９６８１に記載されている。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の目的は、ヒトおよび動物の障害、特に血栓塞栓性障害を制御するための、匹敵するか改善された活性およびより良好な水性溶液中での溶解性を有する新規の代替化合物を提供することである。
【００１１】
本発明は、式
【化１】
［式中、
ｎは、１、２または３の数を表し、
Ｘは、ＮまたはＣＨを表し、
Ｙは、ＮまたはＣＲ５を表し
｛ここで、Ｒ５は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノエチル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルメチル、ヒドロキシカルボニルエチル、アミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、アミノカルボニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノエチル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルまたはテトラゾリルを表す｝、
Ｒ１は、水素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、４員ないし７員の複素環カルボニルまたは５員または６員のヘテロアリールカルボニルを表し、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ４は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルを表す
｛ここで、フェニルは、置換基Ｒ６および置換基Ｒ７により置換されており
（ここで、Ｒ６は、水素、フッ素、塩素、シアノ、アミノ、エチニル、アミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニルまたはメチルカルボニルアミノスルホニルを表し、
そして、Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシを表す）、
そして、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルは、置換基Ｒ８および／または置換基Ｒ９により、または、２個の異なる置換基Ｒ８により、または、２個の異なる置換基Ｒ９により置換されている
（ここで、Ｒ８は、環中の窒素原子に隣接していない炭素原子に結合しており、水素、フッ素、塩素、シアノ、アミノ、エチニル、アミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシを表し、
そして、Ｒ９は、環中の窒素原子に隣接している炭素原子に結合しており、水素、アミノ、エチニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノを表す）｝］
の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物を提供する。
【００１２】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される後述する式の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含される実施態様として後述する化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物（後述する式（Ｉ）に含まれる化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合に）である。
【００１３】
本発明による化合物は、それらの構造によって、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在できる。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物を含む。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、立体異性的に均一な構成分を既知方法で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体で存在できる場合、本発明は、全ての互変異性体を含む。
【００１４】
本発明に関して、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。本発明はまた、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も含む。
【００１５】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１６】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）、および、アンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
【００１７】
本発明に関して、溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態である。水和物は、配位が水とのものである、溶媒和物の特別な形態である。本発明に関して、好ましい溶媒和物は水和物である。
【００１８】
さらに、本発明はまた、本発明による化合物のプロドラッグも含む。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらが体内に滞在する時間中に、本発明による化合物に（例えば代謝的または加水分解的に）変換される化合物を含む。
【００１９】
本発明に関して、断りのない限り、置換基は、以下の意味を有する：
アルキル自体、並びに、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニル中の「アルコ（alk）」および「アルキル」は、一般的に１個ないし４個、好ましくは１個または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルを表す。
【００２０】
例えば、そして好ましくは、アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを表す。
【００２１】
アルキルアミノは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノラジカル、例えば、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノを表す。例えば、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノは、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノラジカルを表すか、または、アルキル置換基毎に各場合で１個ないし３個の炭素原子を有するジアルキルアミノラジカルを表す。
【００２２】
例えば、そして好ましくは、アルキルカルボニルは、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルを表す。
【００２３】
例えば、そして好ましくは、アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す。
【００２４】
例えば、そして好ましくは、アルキルカルボニルオキシは、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシを表す。
【００２５】
アルキルアミノカルボニルは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノカルボニルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルを表す。例えば、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニルは、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノカルボニルラジカルを表すか、または、アルキル置換基毎に各場合で１個ないし３個の炭素原子を有するジアルキルアミノカルボニルラジカルを表す。
【００２６】
例えば、そして好ましくは、アルキルカルボニルアミノは、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノを表す。
【００２７】
アルキルアミノスルホニルは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノスルホニルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノスルホニルを表す。Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノスルホニルは、例えば、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノスルホニルラジカルを表すか、または、アルキル置換基毎に各場合で１個ないし３個の炭素原子を有するジアルキルアミノスルホニルラジカルを表す。
【００２８】
例えば、そして好ましくは、アルキルスルホニルは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニルおよびｔｅｒｔ−ブチルスルホニルを表す。
【００２９】
シクロアルキルは、一般的に３個ないし６個の炭素原子、好ましくは３個ないし５個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えば、そして好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを表す。
【００３０】
複素環は、一般的に４個ないし７個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２からなる群から３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ基を有する単環式複素環式ラジカルを表す。複素環ラジカルは、飽和または部分不飽和であり得る。好ましいのは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する５員ないし７員の単環式飽和複素環ラジカル、例えば、そして好ましくは、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびペルヒドロアゼピニルである。
【００３１】
ヘテロアリールは、５個または６個の環原子を有し、Ｓ、ＯおよびＮからなる群から４個までのヘテロ原子を有する芳香族性単環式ラジカル、例えば、そして好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルを表す。
【００３２】
本発明による化合物中のラジカルが置換されている場合、そのラジカルは、断りのない限り、一置換または多置換されていてよい。本発明に関して、１回以上出てくる全てのラジカルの意味は、相互に独立している。１個、２個または３個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換がことさら特に好ましい。
【００３３】
好ましいのは、式中、
ｎが、１、２または３の数を表し、
Ｘが、ＮまたはＣＨを表し、
Ｙが、ＮまたはＣＲ５を表し
｛ここで、Ｒ５は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノメチル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルメチル、アミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノメチル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルまたはテトラゾリルを表す｝、
Ｒ１が、水素、シアノ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ２が、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシを表し、
Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、シクロプロピル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ４が、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルを表す
｛ここで、フェニルは、置換基Ｒ６および置換基Ｒ７により置換されており
（ここで、Ｒ６は、水素、フッ素、塩素、シアノ、エチニル、アミノメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたはメチルカルボニルアミノスルホニルを表し、
Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシを表す）、
そして、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルは、置換基Ｒ８および／または置換基Ｒ９により、または、２個の異なる置換基Ｒ８により、または、２個の異なる置換基Ｒ９により置換されている
（ここで、Ｒ８は、環中の窒素原子に隣接していない炭素原子に結合しており、水素、フッ素、塩素、シアノ、エチニル、アミノメチル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ９は、環中の窒素原子に隣接している炭素原子に結合しており、水素、アミノ、エチニル、メチル、エチル、メチルアミノまたはジメチルアミノを表し、
そして、Ｒ８は、存在するならば、フェニル環の結合点に対してパラ位に結合しており、Ｒ９は、存在するならば、メタ位に結合しているか、
または、Ｒ８は、存在するならば、フェニル環の結合点に対してメタ位に結合しており、Ｒ９は、存在するならば、パラ位に結合している）｝、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００３４】
好ましいのは、また、式中、
ｎが、１または２の数を表し、
Ｘが、Ｎを表し、
Ｙが、ＣＲ５を表し
｛ここで、Ｒ５は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メトキシ、メトキシメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルまたはテトラゾリルを表す｝、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシ、エトキシまたはメトキシメチルを表し、
Ｒ４が、４−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−メチル−４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、３−アミノメチルフェニル、３−アミノメチル−４−フルオロフェニル、３−アミノカルボニルフェニル、５−クロロピリジン−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、５−エチルピリジン−２−イル、５−メトキシピリジン−２−イル、５−クロロピリミジン−２−イル、５−メチルピリミジン−２−イル、５−エチルピリミジン−２−イル、５−メトキシピリミジン−２−イル、６−メチルピリジン−３−イル、６−エチルピリジン−３−イル、６−メチルピリダジン−３−イルまたは６−エチルピリダジン−３−イルを表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００３５】
好ましいのは、また、式中、
ｎが、１の数を表し、
Ｘが、Ｎを表し、
Ｙが、ＣＲ５を表し
｛ここで、Ｒ５は、アミノカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルを表す｝、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチルまたはメトキシを表し、
Ｒ４が、４−メトキシフェニルを表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００３６】
好ましいのは、また、式中、ｎが１の数を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、ＸがＮを表し、ＹがＣＲ５を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、ＸがＮを表し、ＹがＣＲ５を表し、Ｒ５がアミノカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルを表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ１が水素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ２が水素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチルまたはメトキシを表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ３が水素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ２およびＲ３が水素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ４が、４−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニルまたは４−エチルフェニルを表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ４が４−メトキシフェニルを表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００３７】
ラジカルの各々の組合せまたは好ましい組合せで与えられる個々のラジカルの定義は、特に与えられるラジカルの組合せから独立して、いかなる他の組合せのラジカルの定義によっても置き換えられる。
上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せがことさら特に好ましい。
【００３８】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物の製造方法を提供し、その方法では、
［Ａ］式
【化２】
（式中、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、酸の存在下、臭化シアンと反応させ、Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物を得るか、
または、
【００３９】
［Ｂ］式
【化３】
（式中、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記の意味を有し、そして、
ＰＧは、ヒドロキシル保護基、好ましくはトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを表す）
の化合物を、三段階の工程で、先ず不活性溶媒中で臭化シアンと、好ましくは塩基の存在下で反応させ、式
【化４】
（式中、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記の意味を有し、そして、
ＰＧは、ヒドロキシル保護基、好ましくはトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを表す）
の化合物を得、次いで、保護基ＰＧの除去により、式
【化５】
（式中、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記の意味を有する）
の化合物に変換し、第３段階で、式（Ｖ）の化合物を、不活性溶媒中、酸の存在下で環化し、Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物を得るか、
または、
【００４０】
［Ｃ］式（ＩＩ）の化合物を、第１段階で、式
【化６】
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、４員ないし７員の複素環カルボニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールカルボニルを表す）
の化合物と反応させ、そして、第２段階で環化するか、
または、
［Ｄ］式（ＩＩ）の化合物を、式
【化７】
（式中、Ｒ１は、シアノまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、そして、
Ａは、脱離基、好ましくはフェノキシまたはメチルチオを表す）
の化合物と反応させるか、
または、
［Ｅ］Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、Ｒ１がヒドロキシルを表す式（Ｉ）の化合物を得る。
【００４１】
必要に応じて、Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物を、適当な溶媒および／または塩基もしくは酸を用いて、それらの塩、それらの溶媒和物および／またはそれらの塩の溶媒和物に変換できる。
【００４２】
それらの塩の遊離塩基は、例えば、塩基を添加したアセトニトリル／水グラジエントを使用する逆相カラムのクロマトグラフィーにより、特に、RP18 Phenomenex Luna C18(2) カラムおよびジエチルアミン塩基を使用することにより、または、それらの塩を有機溶媒に溶解し、重炭酸ナトリウムなどの塩基性の塩の水性溶液で抽出することにより、得ることができる。
【００４３】
本発明は、さらに、化合物の塩または化合物の塩の溶媒和物を、塩基を添加したクロマトグラフィーによりそれらの化合物に変換する、式（Ｉ）の化合物またはそれらの溶媒和物の製造方法を提供する。
【００４４】
工程［Ａ］による反応は、一般的に、不活性溶媒中、好ましくは−２０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはアセトニトリルまたはこれらの溶媒の混合物である。
酸は、例えば、強い無機または有機酸、例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸である。
【００４５】
工程［Ｂ］による第１段階の反応は、一般的に、不活性溶媒中、好ましくは−２０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはアセトニトリル、または、これらの溶媒の混合物である。
【００４６】
塩基は、例えば、無機塩基、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムもしくは炭酸セシウム、または、重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウム、または、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムである。
【００４７】
工程［Ｂ］による第２段階の、好ましいヒドロキシル保護基（ＰＧ）としてのトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルの除去は、一般的に、溶媒としてのテトラヒドロフラン中、好ましくはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（ＴＢＡＦ）を利用して、好ましくは０℃ないし４０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
【００４８】
工程［Ｂ］による第３段階の反応は、一般的に、不活性溶媒中、好ましくは−２０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはアセトニトリル、またはこれらの溶媒の混合物である。
酸は、例えば、強い無機または有機酸、例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸である。
【００４９】
工程［Ｂ］による第２および第３段階の反応は、特に好ましくは、酸に不安定なヒドロキシル保護基、例えば、トリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを使用して、過剰の酸の存在下、ワンポット反応で、不活性溶媒中、好ましくは−２０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧で、式（Ｖ）の化合物の中間体を単離せずに実施する。
【００５０】
不活性溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはアセトニトリル、またはこれらの溶媒の混合物である。
酸は、例えば、強い無機または有機酸、例えば、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸である。
【００５１】
工程［Ｃ］による第１段階の反応は、一般的に、文献から知られている方法と同様に、例えば、A. Hetenyi et al., J. Org. Chem. 2003, 68, 2175-2182; D. Douglass, J. Am. Chem. Soc. 1934, 56, 719; F.B. Dains et al., J. Am. Chem. Soc. 1925, 47, 1981-1989 または F.B. Dains et al., J. Am. Chem. Soc. 1922, 44, 2637-2643 に記載の通りに、実施する。
【００５２】
工程［Ｃ］による第２段階の反応は、一般的に、文献から知られている方法と同様に、例えば、T. Shibanuma, M. Shiono, T. Mukaiyama, Chem. Lett. 1977, 575-576 に記載の通りに、実施する。
【００５３】
工程［Ｄ］による反応は、一般的に、文献から知られている方法と同様に、例えば、N. Maezaki, A. Furusawa, S. Uchida, T. Tanaka, Tetrahedron 2001, 57, 9309-9316; G. Berecz, J. Reiter, G. Argay, A. Kalman, J. Heterocycl. Chem. 2002, 39, 319-326; R. Evers, M. Michalik, J. Prakt. Chem. 1991, 333, 699-710; R. Mohr, A. Buschauer, W. Schunack, Arch. Pharm. (Weinheim Ger.) 1988, 321, 221-227; P. J. Garratt et al., Tetrahedron 1989, 45, 829-834 または V.A. Vaillancourt et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 1231-1248 に記載の通りに、実施する。
【００５４】
工程［Ｅ］による反応は、一般的に、文献から知られている方法と同様に、例えば、G. Zinner, G. Nebel, Arch. Pharm. Ber. Dtsch. Ges. 1970, 303, 385-390 に記載の通りに、実施する。
【００５５】
式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物は、知られているか、または、適当な出発物質から、既知方法により合成できる。
式（ＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式（ＩＩＩ）の化合物から、当業者に知られている条件下で保護基ＰＧを除去することにより、製造できる。
【００５６】
好ましいヒドロキシル保護基（ＰＧ）としてのトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルの除去は、一般的に、溶媒としてのテトラヒドロフラン中、好ましくは、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（ＴＢＡＦ）またはフッ化水素を利用して、好ましくは０℃ないし４０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
【００５７】
式（ＩＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式
【化８】
（式中、Ｘ、ＹおよびＲ４は、上記の意味を有する）
の化合物を、式
【化９】
（式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３およびＰＧは、上記の意味を有する）
の化合物と、ウルマン反応条件下で反応させることにより製造できる。
【００５８】
この反応は、一般的に、不活性溶媒中、銅（Ｉ）塩、塩基およびジアミン配位子を添加して、好ましくは６０℃ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、非プロトン性溶媒、例えばトルエン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドである；好ましいのは、ジオキサンである。
銅（Ｉ）塩は、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）または酸化銅（Ｉ）である；好ましいのは、ヨウ化銅（Ｉ）である。
塩基は、例えば、リン酸カリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムである；好ましいのは、リン酸カリウムである。
ジアミン配位子は、例えば、１,２−ジアミン類、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミンである。
【００５９】
式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は、知られているか、または、適当な出発物質から、既知方法により合成できる。
【００６０】
本発明による化合物の製造は、下記の合成スキームにより例示説明できる：
スキーム
【化１０】
【００６１】
本発明による化合物は、予想し得なかった有用な薬理活性スペクトルを有する。
従って、それらは、ヒトおよび動物における疾患の処置および／または予防のための医薬としての使用に適する。
本発明による化合物は、特に抗凝血剤として作用する、血液凝固因子Ｘａの選択的阻害剤である。
加えて、本発明による化合物は、好適な物理化学的特性、例えば、治療的適用に有利な、水および生理的媒体における良好な溶解性を有する。
本発明はさらに、障害、好ましくは血栓塞栓性障害および／または血栓塞栓性合併症の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
【００６２】
本発明の目的上、「血栓塞栓性障害」には、特に、ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）または非ＳＴ上昇型心筋梗塞（非ＳＴＥＭＩ）、安定狭心症、不安定狭心症、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス術などの冠動脈介入後の再閉塞および再狭窄、末梢動脈閉塞疾患、肺栓塞症、深部静脈血栓および腎静脈血栓、一過性虚血発作および血栓性および血栓塞栓性卒中などの障害が含まれる。
【００６３】
従って、これらの物質は、例えば心房細動などの急性、間欠性または持続性心不整脈を有する患者、および電気的除細動を受けている者、さらに、心臓弁障害を有するか、または人工心臓弁を有する患者における、心原性血栓塞栓症、例えば、脳虚血、卒中および全身性血栓塞栓症および虚血の予防および処置にも適する。加えて、本発明による化合物は、汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の処置に適する。
【００６４】
血栓塞栓性合併症は、さらに、微小血管障害性溶血性貧血、血液透析などの体外血液循環において、そして心臓代用弁と関連して起こる。
【００６５】
さらに、本発明による化合物は、アテローム硬化性血管障害および炎症障害、例えば運動器のリウマチ性障害の予防および／または処置にも、そして、それに加えて、アルツハイマー病の予防および／または処置にも適する。さらに、本発明による化合物は、腫瘍の成長および転移形成の阻害、微小血管障害、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および他の微小血管の障害、また、例えば、腫瘍患者における、特に大きい外科的介入または化学もしくは放射線治療を受けている患者における、静脈血栓塞栓症などの血栓塞栓性合併症の予防および処置にも使用できる。
【００６６】
本発明による化合物は、さらに、エクスビボの凝血の防止、例えば、血液および血清製品の保存、カテーテルおよび他の医療器具および装置の清浄化／予処理、インビボまたはエクスビボで使用される医療器具および装置の合成表面（synthetic surface）の被覆、または、Ｘａ因子を含む生物学的サンプルにも使用できる。
【００６７】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、抗凝血的に有効な量の本発明による化合物を使用する、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法を提供する。
【００６８】
本発明はさらに、抗凝血的に有効な量の本発明による化合物を添加することを特徴とする、インビトロの、特に、保存血液またはＸａ因子を含む生物学的サンプルにおける、血液凝固を防止する方法を提供する。
【００６９】
本発明はさらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる活性化合物を含む医薬を提供する。以下の化合物は、組合せに適する活性化合物として、例として、そして好ましく言及し得る：
・脂質低下剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ）リダクターゼ阻害剤；
・冠血管治療剤／血管拡張剤、特にＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤；ＡＩＩ（アンジオテンシンＩＩ）受容体アンタゴニスト；β−アドレナリン受容体アンタゴニスト；アルファ−１−アドレナリン受容体アンタゴニスト；利尿剤；カルシウムチャネル遮断剤；環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）濃度の上昇を引き起こす物質、例えば、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤；
・プラスミノーゲン活性化剤（血栓溶解剤／線維素溶解剤）および血栓溶解／線維素溶解を高める化合物、例えば、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子の阻害剤（ＰＡＩ阻害剤）またはトロンビン活性型繊維素溶解阻害因子の阻害剤（ＴＡＦＩ阻害剤）；
・抗凝血剤；
・血小板凝集阻害性物質（血小板凝集阻害剤、栓球凝集阻害剤）；
・フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト）；
・並びに抗不整脈薬。
【００７０】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に許容し得る補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用を提供する。
【００７１】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらは、適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜もしくは耳の経路で、またはインプラントもしくはステントとして、投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を適する投与形で投与できる。
【００７２】
経口投与に適するのは、先行技術で説明される通りに働き、本発明による化合物を迅速に、かつ／または、改変された形態で送達し、本発明による化合物を結晶および／または無定形および／または溶解形態で含むものであり、例えば、錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、溶解が遅延されるか、または不溶であり、本発明による化合物の放出を制御する被覆を施された錠剤）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【００７３】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤形態の注射および点滴用製剤である。
【００７４】
他の投与経路に適する例は、吸入用医薬形態（なかんずく、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬／液／スプレー；舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、眼または耳用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
好ましいのは、経口または非経腸投与、特に経口投与である。
【００７５】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、なかんずく、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および香味および／または臭気の隠蔽剤が含まれる。
【００７６】
一般に、非経腸投与で約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると明らかになった。経口投与の投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【００７７】
それにも拘わらず、必要に応じて、体重、投与経路、活性化合物に対する個体の応答、製剤の様式および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを１日に亘る数回の個別投与に分割するのが望ましいことがある。
【００７８】
下記の実施例により、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
以下の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に基づく。
【実施例】
【００７９】
Ａ. 実施例
略号
【表１】
【００８０】
ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣの方法
方法１：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８１】
方法２：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８２】
方法３：装置: HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００８３】
方法４：装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo HyPURITY Aquastar 3μ 50 mm x 2.1 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８４】
方法５：装置：DAD 検出を備えた HP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：過塩素酸５ｍｌ（７０％強度）／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ→６.７分２％Ｂ→７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８５】
出発物質
実施例１Ａ
エチル１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【化１１】
ＷＯ０３／０４９６８１（実施例４０−４４）に記載の方法と同様に、表題化合物を製造する。
【００８６】
実施例２Ａ
Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−ヨードアニリン
【化１２】
【００８７】
段階ａ）：２−［（４−ヨードフェニル）アミノ］エタノール
【化１３】
アルゴン下、ＲＴで、２−アミノエタノール５００ｍｇ（８.２ｍｍｏｌ）、１,４−ジヨードベンゼン５.４０ｇ（１６.４ｍｍｏｌ、２ｅｑ.）および１,２−エタンジオール１.８３ｍｌ（３２.７ｍｍｏｌ、４ｅｑ.）を、無水イソプロパノール５０ｍｌ中のリン酸カリウム６.９５ｇ（３２.７ｍｍｏｌ、４ｅｑ.）およびヨウ化銅（Ｉ）３１２ｍｇ（１.６ｍｍｏｌ、０.２ｅｑ.）の懸濁液に添加する。反応混合物を８０℃で１７時間撹拌する。ＲＴに冷却後、反応混合物を濾過し、残渣をイソプロパノールで洗浄する。合わせた濾液を減圧下で濃縮する。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：ジクロロメタン／メタノール２００：１→５０：１）により単離する。
収量：２.２４ｇ（純度８６％、理論値の８９％）
LC-MS (方法 4): Rt = 3.23 分;
MS (ESIpos): m/z = 264 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.31 (d, 2H), 6.43 (d, 2H), 5.74 (t, 1H), 4.68 (t, 1H), 3.52 (q, 2H), 3.05 (q, 2H).
【００８８】
段階ｂ）：Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−ヨードアニリン
【化１４】
アルゴン下、ＲＴで、イミダゾール９９３ｍｇ（１４.６ｍｍｏｌ、２ｅｑ.）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド１.３２ｇ（８.７ｍｍｏｌ、１.２ｅｑ.）を、テトラヒドロフラン５０ｍｌ中の２−［（４−ヨードフェニル）アミノ］エタノール２.２３ｇ（純度８６％、７.３ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物をＲＴで１８時間撹拌し、さらにｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド５４９ｍｇ（３.６ｍｍｏｌ、０.５ｅｑ.）を添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌する。水／ジクロロメタンの添加および相分離の後、水相をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２００：１→１００：１）により単離する。
収量：２.６ｇ（純度９６％、理論値の９１％）
LC-MS (方法 3): Rt = 3.45 分;
MS (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.29 (d, 2H), 6.41 (d, 2H), 5.72 (t, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.09 (q, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
【００８９】
実施例
実施例１
６−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドメタンスルホネート
【化１５】
【００９０】
段階ａ）：エチル６−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
【化１６】
アルゴン下、ＲＴで、２−Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−ヨードアニリン（実施例２Ａ）２７３ｍｇ（純度９６％、０.７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ.）、エチル１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（実施例１Ａ）２３３ｍｇ（０.７０ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ‘−ジメチルエチレンジアミン２２μｌ（０.２１ｍｍｏｌ、０.３ｅｑ.）を、無水ジオキサン９ｍｌ中のリン酸カリウム２９５ｍｇ（１.３９ｍｍｏｌ、２ｅｑ.）およびヨウ化銅（Ｉ）２６ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ、０.２ｅｑ.）の懸濁液に添加する。反応混合物を還流下で１７時間撹拌する。ＲＴに冷却後、Celite を通して反応混合物を濾過し、残渣をジオキサンで洗浄する。合わせた濾液を減圧下で濃縮する。表題化合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（CromSil C18、アセトニトリル／水グラジエント）により単離する。
収量：２４４ｍｇ（純度９４％、理論値の５８％）
LC-MS (方法 1): Rt = 3.14 分;
MS (ESIpos): m/z = 565 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.45 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 6.56 (d, 2H), 5.56 (t, 1H), 4.32 (q, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 3.19-3.09 (m, 4H), 1.30 (t, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
【００９１】
段階ｂ）：６−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
【化１７】
ＲＴで、水酸化リチウム２０ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ、２ｅｑ.）を、テトラヒドロフラン／水（３：１）の混合物１２ｍｌ中のエチル６−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート２４４ｍｇ（９４％純度、０.４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物をＲＴで５時間撹拌し、水で希釈し、１Ｎ塩酸を使用してｐＨを２に調節する。酢酸エチルの添加および相分離の後、水相を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をこれ以上精製せずに次の反応で使用する。
収量：２２０ｍｇ（純度７０％、理論値の７４％）
LC-MS (方法 2): Rt = 3.06 分;
MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]+.
【００９２】
段階ｃ）：６−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１８】
アルゴン下、ＲＴで、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ‘,Ｎ‘−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）１０６ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）、酢酸アンモニウム３９ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ、２ｅｑ.）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン９７μｌ（０.５６ｍｍｏｌ、２.２ｅｑ.）を、ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の６−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸１９５ｍｇ（純度７０％、０.２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物をＲＴで２１時間撹拌し、減圧下で濃縮する。残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルの混合物に取る。相分離後、水相を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。表題化合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（CromSil C18、アセトニトリル／水グラジエント）により単離する。
収量：５２ｍｇ（理論値の３８％）
LC-MS (方法 3): Rt = 2.90 分;
MS (ESIpos): m/z = 536 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.68 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.55 (d, 2H), 5.54 (t, 1H), 3.91 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 3.19-3.08 (m, 4H), 0.85 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
【００９３】
段階ｄ）：６−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１９】
アルゴン下、ＲＴで、重炭酸ナトリウム２３ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ、３ｅｑ.）および臭化シアン溶液（３Ｍ、ジクロロメタン中、０.１４ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）４６μｌを、テトラヒドロフラン２.９ｍｌ中の６−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド５１ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物を４０℃で４日間撹拌する。水／ジクロロメタンの添加および相分離の後、水相をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。表題化合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（CromSil C18、アセトニトリル／水グラジエント）により単離する。
収量：３７ｍｇ（理論値の７２％）
LC-MS (方法 3): Rt = 2.75 分;
MS (ESIpos): m/z = 561 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.73 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.85 (s, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.21 (t, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
【００９４】
段階ｅ）：６−［４−（２−イミノ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドメタンスルホネート
【化２０】
ＲＴで、メタンスルホン酸８μｌ（０.１２ｍｍｏｌ、２.１ｅｑ.）を、アセトニトリル２ｍｌ中の６−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（シアノ）アミノ］フェニル｝−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド３４ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物をＲＴで２０時間撹拌し、ジエチルエーテル２ｍｌを添加する。形成される沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥する。
収量：１４.４ｍｇ（理論値の４６％）
HPLC (方法 5): Rt = 3.43 分;
MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]+ (遊離塩基);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.60 (br. s, 1H), 8.90 (br. s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59-7.51 (m, 4H), 7.50 (d, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.00 (d, 2H), 4.84 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.23 (t, 2H), 2.28 (s, 3H).
【００９５】
Ｂ. 薬理活性の評価
本発明による化合物は、特に凝血因子Ｘａの選択的阻害剤として作用し、プラスミンまたはトリプシンなどの他のセリンプロテアーゼを阻害しないか、または、顕著に高い濃度でのみ阻害する。
【００９６】
「選択的」は、Ｘａ因子阻害のＩＣ５０値が、他のセリンプロテアーゼ、特にプラスミンおよびトリプシンの阻害のＩＣ５０値と比較して、少なくとも１００倍低い、凝血因子Ｘａの阻害剤である。ここで、選択性の試験方法に関して、下記の実施例Ｂ.ａ.１）およびＢ.ａ.２）の試験方法を参照する。
【００９７】
本発明による化合物の有利な薬理特性は、以下の方法により測定できる。
ａ）試験の説明（インビトロ）
ａ.１）Ｘａ因子阻害の測定
ヒトＸａ因子（ＦＸａ）の酵素活性を、ＦＸａ特異的発色基質の変換を使用して測定する。Ｘａ因子は、発色基質からｐ−ニトロアニリンを切断する。測定は、マイクロタイタープレートで以下の通りに実施する。
【００９８】
試験物質を様々な濃度でＤＭＳＯに溶解し、ヒトＦＸａ（０.５ｎｍｏｌ／ｌ、５０ｍｍｏｌ／ｌトリスバッファー［Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン］、１５０ｍｍｏｌ／ｌ ＮａＣｌ、０.１％ＢＳＡ［ウシ血清アルブミン］、ｐＨ＝８,３に溶解）と、２５℃で１０分間インキュベートする。純粋なＤＭＳＯを対照として使用する。次いで、発色基質（１５０μｍｏｌ／ｌ Pefachrome（登録商標） FXa、Pentapharm より）を添加する。２５℃で２０分間のインキュベーション時間の後、４０５ｎｍの吸光度を測定する。試験物質を含有する試験混合物の吸光度を、試験物質を含まない対照混合物と比較し、これらのデータからＩＣ５０値を算出する。
【００９９】
この試験の代表的活性データを下表１に示す：
表１
【表２】
【０１００】
ａ.２）選択性の測定
選択的ＦＸａ阻害を立証するために、トリプシンおよびプラスミンなどの他のヒトセリンプロテアーゼの阻害について試験物質を調べる。トリプシン（５００ｍＵ／ｍｌ）およびプラスミン（３.２ｎｍｏｌ／ｌ）の酵素活性を測定するために、これらの酵素をＴｒｉｓバッファー（１００ｍｍｏｌ／ｌ、２０ｍｍｏｌ／ｌ ＣａＣｌ２、ｐＨ＝８.０）に溶解し、試験物質または溶媒と１０分間インキュベートする。次いで、適切な特異的発色基質（Chromozym Trypsin（登録商標）および Chromozym Plasmin（登録商標）；Roche Diagnostics より）の添加により酵素反応を開始し、２０分後に吸光度を４０５ｎｍで測定する。全ての測定は３７℃で実行する。試験物質を含む試験バッチの吸光度を、試験物質を含まない対照サンプルと比較し、これらのデータからＩＣ５０値を算出する。
【０１０１】
ａ.３）抗凝血活性の測定
試験物質の抗凝血活性をインビトロでヒトおよびウサギの血漿で測定する。この目的で、０.１１モル濃度クエン酸ナトリウム溶液を受容液として使用して、クエン酸ナトリウム／血液の混合比１／９で血液を採取する。血液を採取した直後に、それを徹底的に混合し、約２５００ｇで１０分間遠心分離する。上清をピペットで取り出す。市販の試験キット（Hemoliance（登録商標） RecombiPlastin、Instrumentation Laboratory より）を使用して、プロトロンビン時間（ＰＴ、同義語：トロンボプラスチン時間、クイック試験（quick test））を様々な濃度の試験物質または対応する溶媒の存在下で測定する。試験化合物を血漿と３７℃で３分間インキュベートする。次いで、トロンボプラスチンの添加により凝血を開始し、凝血が起こる時間を測定する。プロトロンビン時間の倍増をもたらす試験物質の濃度を測定する。
【０１０２】
ｂ）抗血栓活性（インビボ）の測定
ｂ.１）動静脈シャントモデル（ウサギ）
絶食しているウサギ（系統：Ｅｓｄ：ＮＺＷ）を、Rompun/Ketavet 溶液（各々５ｍｇ／ｋｇおよび４０ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内投与により麻酔する。C.N. Berry ら [Semin. Thromb. Hemost. 1996, 22, 233-241] により記載された方法に従い、動静脈シャントにおいて、血栓形成を開始させる。この目的で、左頸静脈および右頸動脈を露出させる。長さ１０ｃｍの静脈カテーテルを使用して、２本の血管を体外シャントにより連結する。中央で、このカテーテルを、ループを形成するように配列した粗いナイロン糸を含む長さ４ｃｍのさらなるポリエチレンチューブ（ＰＥ１６０、Becton Dickenson）に取り付け、血栓形成性表面を形成させる。体外循環を１５分間維持する。次いでシャントを除去し、血栓を伴うナイロン糸の重さを直ちに測定する。ナイロン糸自体の重量は、実験開始前に測定した。体外循環を設置する前に、耳静脈を介して静脈内に、または咽頭チューブを使用して経口で、試験物質を投与する。
【０１０３】
ｃ）溶解性アッセイ
必要な試薬：
・ＰＢＳバッファーｐＨ７.４：ＮａＣｌ ｐ.ａ. ９０.００ｇ（例えば、Merck, Art. No. 1.06404.1000）、ＫＨ２ＰＯ４ ｐ.ａ. １３.６１ｇ（例えば、Merck, Art. No. 1.04873.1000）および１Ｎ ＮａＯＨ８３.３５ｇ（例えば Bernd Kraft GmbH, Art. No. 01030.4000）を１ｌのメスフラスコ中に秤量し、フラスコを水で満たし、混合物を約１時間撹拌する。
・酢酸バッファーｐＨ４.６：酢酸ナトリウム５.４ｇｘ３Ｈ２Ｏ ｐ.ａ.（例えば、Merckより、Art. No. 1.06267.0500）を、１００ｍｌのメスフラスコ中に秤量し、水５０ｍｌに溶解し、氷酢酸２.４ｇを添加し、混合物を水で１００ｍｌとし、ｐＨを確認し、必要であればｐＨ４.６に調節する。
・ジメチルスルホキシド（例えば Baker, Art. No. 7157.2500）
・蒸留水
【０１０４】
較正溶液の調製：
較正溶液の原液の調製：活性化合物約０.５ｍｇを、２ｍｌの Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf, Art. No. 0030 120.094) に正確に秤量し、ＤＭＳＯを６００μｇ／ｍｌの濃度まで（例えば活性化合物０.５ｍｇ＋ＤＭＳＯ８３３μｌ）添加し、全てが溶解するまで混合物をボルテックスする。
較正溶液１（２０μｇ／ｍｌ）：ＤＭＳＯ１０００μｌを原液３４.４μｌに添加し、混合物をホモジナイズする。
較正溶液２（２.５μｇ／ｍｌ）：ＤＭＳＯ７００μｌを較正溶液１ １００μｌに添加し、混合物をホモジナイズする。
【０１０５】
サンプル溶液の調製：
ＰＢＳバッファーｐＨ７.４中、１０ｇ／ｌまでの溶解度のためのサンプル溶液：活性化合物約５ｍｇを、２ｍｌの Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf より、Art. No. 0030 120.094）に正確に秤量し、ＰＢＳバッファーｐＨ７.４を５ｇ／ｌの濃度まで添加する（例えば、活性化合物５ｍｇ＋ＰＢＳバッファーｐＨ７.４ ５００μｌ）。
【０１０６】
酢酸バッファーｐＨ４.６中、１０ｇ／ｌまでの溶解度のためのサンプル溶液：活性化合物約５ｍｇを、２ｍｌの Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf より、Art. No. 0030 120.094）に正確に秤量し、酢酸バッファーｐＨ４.６を５ｇ／ｌの濃度まで添加する（例えば活性化合物５ｍｇ＋酢酸バッファーｐＨ４.６ ５００μｌ）。
【０１０７】
水中、１０ｇ／ｌまでの溶解度のためのサンプル溶液：活性化合物約５ｍｇを、２ｍｌの Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf より、Art. No. 0030 120.094）に正確に秤量し、水を５ｇ／ｌの濃度まで添加する（例えば活性化合物５ｍｇ＋水５００μｌ）。
【０１０８】
実施：
かくして調製されたサンプル溶液を、温度調節できる振盪機（例えば、互換性ブロック Art. No. 5362.000.019 を備えた Eppendorf Thermomixer comfort Art. No. 5355 000.011）で、１４００ｒｐｍ、２０℃で２４時間振盪する。これらの溶液から各場合で１８０μｌを取り、Beckman Polyallomer 遠心管 (Art. No. 343621）に移す。これらの溶液を約２２３０００＊ｇで１時間遠心分離する（例えば Beckman Optima L-90K 超遠心機、タイプ 42.2 Ti ローターを用いて、４２０００ｒｐｍで）。各サンプル溶液から、上清１００μｌを取り出し、使用した各溶媒（水、ＰＢＳバッファー７.４または酢酸バッファーｐＨ４.６）で１：５、１：１００および１：１０００に希釈する。各希釈から、サンプルをＨＰＬＣ分析に適する容器に移す。
【０１０９】
分析：
サンプルをＲＰ−ＨＰＬＣにより分析する。ＤＭＳＯ中の試験化合物の２点較正曲線を使用して、定量を実施する。溶解度をｍｇ／ｌで表示する。
分析順序：
１. 較正溶液２.５ｍｇ／ｍｌ
２. 較正溶液２０μｇ／ｍｌ
３. サンプル溶液１：５
４. サンプル溶液１：１００
５. サンプル溶液１：１０００
【０１１０】
酸用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（G1315A）、定量ポンプ（Ｇ１３１１Ａ）、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置（G1322A）およびカラムサーモスタット（G1316A）を備えた Agilent 1100；カラム：Phenomenex Gemini C18, 50 x 2 mm, 5 μ；温度：４０℃；移動相Ａ：水／リン酸ｐＨ２；移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分８５％Ａ、１５％Ｂ；傾斜：０.５−３分１０％Ａ、９０％Ｂ；３−３.５分１０％Ａ、９０％Ｂ；傾斜：３.５−４分８５％Ａ、１５％Ｂ；４−５分８５％Ａ、１５％Ｂ。
【０１１１】
塩基用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（G1315A）、定量ポンプ（G1311A）、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置（G1322A）およびカラムサーモスタット（G1316A）を備えた Agilent 1100；カラム：VDSoptilab Kromasil 100 C18, 60 x 2.1 mm, 3.5 μ；温度：３０℃；移動相Ａ：水＋５ｍｌ過塩素酸／ｌ；移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７５ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分９８％Ａ、２％Ｂ；傾斜：０.５−４.５分１０％Ａ、９０％Ｂ；４.５−６分１０％Ａ、９０％Ｂ；傾斜：６.５−６.７分９８％Ａ、２％Ｂ；６.７−７.５分９８％Ａ、２％Ｂ。
【０１１２】
Ｃ. 医薬組成物の例示的実施態様
本発明による化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）(BASF, Ludwigshafen, Germanyより）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明による化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機を使用して打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。ガイドラインとして、打錠力１５ｋＮを打錠に使用する。
【０１１３】
経口懸濁剤：
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標）(FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンガム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁液１０ｍｌは、本発明による化合物の単回用量１００ｍｇに相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０１１４】
経口液剤：
組成：
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物の単回用量１００ｍｇに相当する。
製造：
本発明による化合物を、撹拌しながら、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、撹拌を継続する。
【０１１５】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明による化合物を、飽和溶解度より低い濃度で、生理的に許容し得る溶媒（例えば、等張塩化ナトリウム溶液、グルコース溶液５％および／またはＰＥＧ４００溶液３０％）に溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェン不含の注射容器に満たす。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
［式中、
ｎは、１、２または３の数を表し、
Ｘは、ＮまたはＣＨを表し、
Ｙは、ＮまたはＣＲ５を表し
｛ここで、Ｒ５は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノエチル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルメチル、ヒドロキシカルボニルエチル、アミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、アミノカルボニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノエチル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルまたはテトラゾリルを表す｝、
Ｒ１は、水素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、４員ないし７員の複素環カルボニルまたは５員または６員のヘテロアリールカルボニルを表し、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ４は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルを表す
｛ここで、フェニルは、置換基Ｒ６および置換基Ｒ７により置換されており
（ここで、Ｒ６は、水素、フッ素、塩素、シアノ、アミノ、エチニル、アミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニルまたはメチルカルボニルアミノスルホニルを表し、
そして、Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシを表す）、
そして、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルは、置換基Ｒ８および／または置換基Ｒ９により、または、２個の異なる置換基Ｒ８により、または、２個の異なる置換基Ｒ９により置換されている
（ここで、Ｒ８は、環中の窒素原子に隣接していない炭素原子に結合しており、水素、フッ素、塩素、シアノ、アミノ、エチニル、アミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシを表し、
そして、Ｒ９は、環中の窒素原子に隣接している炭素原子に結合しており、水素、アミノ、エチニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノを表す）｝］
の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項２】
式中、
ｎが、１、２または３の数を表し、
Ｘが、ＮまたはＣＨを表し、
Ｙが、ＮまたはＣＲ５を表し
｛ここで、Ｒ５は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノメチル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルメチル、アミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノメチル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルまたはテトラゾリルを表す｝、
Ｒ１が、水素、シアノ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ２が、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシを表し、
Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、シクロプロピル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ４が、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルを表す
｛ここで、フェニルは、置換基Ｒ６および置換基Ｒ７により置換されており
（ここで、Ｒ６は、水素、フッ素、塩素、シアノ、エチニル、アミノメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたはメチルカルボニルアミノスルホニルを表し、
Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシを表す）、
そして、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルは、置換基Ｒ８および／または置換基Ｒ９により、または、２個の異なる置換基Ｒ８により、または、２個の異なる置換基Ｒ９により置換されている
（ここで、Ｒ８は、環中の窒素原子に隣接していない炭素原子に結合しており、水素、フッ素、塩素、シアノ、エチニル、アミノメチル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ９は、環中の窒素原子に隣接している炭素原子に結合しており、水素、アミノ、エチニル、メチル、エチル、メチルアミノまたはジメチルアミノを表し、
そして、Ｒ８は、存在するならば、フェニル環の結合点に対してパラ位に結合しており、Ｒ９は、存在するならば、メタ位に結合しているか、
または、Ｒ８は、存在するならば、フェニル環の結合点に対してメタ位に結合しており、Ｒ９は、存在するならば、パラ位に結合している）｝
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、
ｎが、１または２の数を表し、
Ｘが、Ｎを表し、
Ｙが、ＣＲ５を表し
｛ここで、Ｒ５は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メトキシ、メトキシメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルまたはテトラゾリルを表す｝、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシ、エトキシまたはメトキシメチルを表し、
Ｒ４が、４−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−メチル−４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、３−アミノメチルフェニル、３−アミノメチル−４−フルオロフェニル、３−アミノカルボニルフェニル、５−クロロピリジン−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、５−エチルピリジン−２−イル、５−メトキシピリジン−２−イル、５−クロロピリミジン−２−イル、５−メチルピリミジン−２−イル、５−エチルピリミジン−２−イル、５−メトキシピリミジン−２−イル、６−メチルピリジン−３−イル、６−エチルピリジン−３−イル、６−メチルピリダジン−３−イルまたは６−エチルピリダジン−３−イルを表すことを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式中、
ｎが、１の数を表し、
Ｘが、Ｎを表し、
Ｙが、ＣＲ５を表し
｛ここで、Ｒ５は、アミノカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルを表す｝、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチルまたはメトキシを表し、
Ｒ４が、４−メトキシフェニルを表すことを特徴とする、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つの製造方法であって、
［Ａ］式
【化２】
（式中、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、酸の存在下、臭化シアンと反応させ、Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物を得る、
または、
［Ｂ］式
【化３】
（式中、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の意味を有し、そして、
ＰＧは、ヒドロキシル保護基、好ましくはトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを表す）
の化合物を、三段階の工程で、先ず不活性溶媒中で臭化シアンと、好ましくは塩基の存在下で反応させ、式
【化４】
（式中、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の意味を有し、そして、
ＰＧは、ヒドロキシル保護基、好ましくはトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを表す）
の化合物を得、次いで、保護基ＰＧの除去により、式
【化５】
（式中、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を得、第３段階で、式（Ｖ）の化合物を、不活性溶媒中、酸の存在下で環化し、Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物を得る、
または、
［Ｃ］式（ＩＩ）の化合物を、第１段階で、式
【化６】
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、４員ないし７員の複素環カルボニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールカルボニルを表す）
の化合物と反応させ、そして、第２段階で環化する、
または、
［Ｄ］式（ＩＩ）の化合物を、式
【化７】
（式中、Ｒ１は、シアノまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、そして、
Ａは、脱離基、好ましくはフェノキシまたはメチルチオを表す）
の化合物と反応させる、
または、
［Ｅ］Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、Ｒ１がヒドロキシルを表す式（Ｉ）の化合物を得る、
のいずれかを特徴とする方法。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
血栓塞栓性障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
インビトロで血液凝固を防止するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に許容し得る補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を、さらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１２】
血栓塞栓性障害の処置および／または予防のための、請求項１０または請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
抗凝血的に有効な量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物、請求項１０ないし請求項１２のいずれかに記載の医薬、または、請求項７または請求項８に従い得られる医薬を使用する、ヒトおよび動物における血栓塞栓性障害の処置および／または予防方法。
【請求項１４】
抗凝血的に有効な量の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を添加することを特徴とする、インビトロで血液凝固を防止する方法。
【請求項１】
式
【化１】
［式中、
ｎは、１、２または３の数を表し、
Ｘは、ＮまたはＣＨを表し、
Ｙは、ＮまたはＣＲ５を表し
｛ここで、Ｒ５は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノエチル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルメチル、ヒドロキシカルボニルエチル、アミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、アミノカルボニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノエチル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルまたはテトラゾリルを表す｝、
Ｒ１は、水素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、４員ないし７員の複素環カルボニルまたは５員または６員のヘテロアリールカルボニルを表し、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ４は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルを表す
｛ここで、フェニルは、置換基Ｒ６および置換基Ｒ７により置換されており
（ここで、Ｒ６は、水素、フッ素、塩素、シアノ、アミノ、エチニル、アミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニルまたはメチルカルボニルアミノスルホニルを表し、
そして、Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシを表す）、
そして、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルは、置換基Ｒ８および／または置換基Ｒ９により、または、２個の異なる置換基Ｒ８により、または、２個の異なる置換基Ｒ９により置換されている
（ここで、Ｒ８は、環中の窒素原子に隣接していない炭素原子に結合しており、水素、フッ素、塩素、シアノ、アミノ、エチニル、アミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシを表し、
そして、Ｒ９は、環中の窒素原子に隣接している炭素原子に結合しており、水素、アミノ、エチニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノを表す）｝］
の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項２】
式中、
ｎが、１、２または３の数を表し、
Ｘが、ＮまたはＣＨを表し、
Ｙが、ＮまたはＣＲ５を表し
｛ここで、Ｒ５は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノメチル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルメチル、アミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノメチル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルまたはテトラゾリルを表す｝、
Ｒ１が、水素、シアノ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ２が、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシを表し、
Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、シクロプロピル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ４が、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルを表す
｛ここで、フェニルは、置換基Ｒ６および置換基Ｒ７により置換されており
（ここで、Ｒ６は、水素、フッ素、塩素、シアノ、エチニル、アミノメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニルまたはメチルカルボニルアミノスルホニルを表し、
Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシを表す）、
そして、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルは、置換基Ｒ８および／または置換基Ｒ９により、または、２個の異なる置換基Ｒ８により、または、２個の異なる置換基Ｒ９により置換されている
（ここで、Ｒ８は、環中の窒素原子に隣接していない炭素原子に結合しており、水素、フッ素、塩素、シアノ、エチニル、アミノメチル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ９は、環中の窒素原子に隣接している炭素原子に結合しており、水素、アミノ、エチニル、メチル、エチル、メチルアミノまたはジメチルアミノを表し、
そして、Ｒ８は、存在するならば、フェニル環の結合点に対してパラ位に結合しており、Ｒ９は、存在するならば、メタ位に結合しているか、
または、Ｒ８は、存在するならば、フェニル環の結合点に対してメタ位に結合しており、Ｒ９は、存在するならば、パラ位に結合している）｝
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、
ｎが、１または２の数を表し、
Ｘが、Ｎを表し、
Ｙが、ＣＲ５を表し
｛ここで、Ｒ５は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メトキシ、メトキシメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルまたはテトラゾリルを表す｝、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシ、エトキシまたはメトキシメチルを表し、
Ｒ４が、４−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−メチル−４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、３−アミノメチルフェニル、３−アミノメチル−４−フルオロフェニル、３−アミノカルボニルフェニル、５−クロロピリジン−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、５−エチルピリジン−２−イル、５−メトキシピリジン−２−イル、５−クロロピリミジン−２−イル、５−メチルピリミジン−２−イル、５−エチルピリミジン−２−イル、５−メトキシピリミジン−２−イル、６−メチルピリジン−３−イル、６−エチルピリジン−３−イル、６−メチルピリダジン−３−イルまたは６−エチルピリダジン−３−イルを表すことを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式中、
ｎが、１の数を表し、
Ｘが、Ｎを表し、
Ｙが、ＣＲ５を表し
｛ここで、Ｒ５は、アミノカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルを表す｝、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチルまたはメトキシを表し、
Ｒ４が、４−メトキシフェニルを表すことを特徴とする、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つの製造方法であって、
［Ａ］式
【化２】
（式中、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、酸の存在下、臭化シアンと反応させ、Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物を得る、
または、
［Ｂ］式
【化３】
（式中、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の意味を有し、そして、
ＰＧは、ヒドロキシル保護基、好ましくはトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを表す）
の化合物を、三段階の工程で、先ず不活性溶媒中で臭化シアンと、好ましくは塩基の存在下で反応させ、式
【化４】
（式中、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の意味を有し、そして、
ＰＧは、ヒドロキシル保護基、好ましくはトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを表す）
の化合物を得、次いで、保護基ＰＧの除去により、式
【化５】
（式中、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を得、第３段階で、式（Ｖ）の化合物を、不活性溶媒中、酸の存在下で環化し、Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物を得る、
または、
［Ｃ］式（ＩＩ）の化合物を、第１段階で、式
【化６】
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、４員ないし７員の複素環カルボニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールカルボニルを表す）
の化合物と反応させ、そして、第２段階で環化する、
または、
［Ｄ］式（ＩＩ）の化合物を、式
【化７】
（式中、Ｒ１は、シアノまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、そして、
Ａは、脱離基、好ましくはフェノキシまたはメチルチオを表す）
の化合物と反応させる、
または、
［Ｅ］Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、Ｒ１がヒドロキシルを表す式（Ｉ）の化合物を得る、
のいずれかを特徴とする方法。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
血栓塞栓性障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
インビトロで血液凝固を防止するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に許容し得る補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を、さらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１２】
血栓塞栓性障害の処置および／または予防のための、請求項１０または請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
抗凝血的に有効な量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物、請求項１０ないし請求項１２のいずれかに記載の医薬、または、請求項７または請求項８に従い得られる医薬を使用する、ヒトおよび動物における血栓塞栓性障害の処置および／または予防方法。
【請求項１４】
抗凝血的に有効な量の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を添加することを特徴とする、インビトロで血液凝固を防止する方法。
【公表番号】特表２００９−５３８８５１（Ｐ２００９−５３８８５１Ａ）
【公表日】平成２１年１１月１２日（２００９．１１．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１２４７８（Ｐ２００９−５１２４７８）
【出願日】平成１９年５月２６日（２００７．５．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００４７０７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３７８０１
【国際公開日】平成１９年１２月６日（２００７．１２．６）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１１月１２日（２００９．１１．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年５月２６日（２００７．５．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００４７０７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３７８０１
【国際公開日】平成１９年１２月６日（２００７．１２．６）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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