デュロキセチン遊離塩基の結晶形態
本発明は、結晶性デュロキセチン遊離塩基及びその新規多形形態に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、結晶性デュロキセチン遊離塩基、及びその新規多形形態に関する。
【背景技術】
【０００２】
デュロキセチン、すなわちＮ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパナミンは、セロトニン／ノルエピネフリン再取り込み阻害薬である。（＋）デュロキセチンは抗うつ薬として治療に特に有用である。
【０００３】
デュロキセチン及びその製造については、米国特許第5023269号及び同第4956388号、並びにTetrahedron Letters, 31, (49), 7101-04, 1990に記載されている。７つの異なる合成経路についても、Drugs of the Future 2000, 25(9) 907-916に記載がある。これらの合成は、鍵中間体の分割或いはまたケト基のアルコールへの立体特異的還元を伴うものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、結晶性デュロキセチン遊離塩基の分離は、これまで報告されている文献及び特許に記載のいずれの方法によっても達成されていない。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
しかし、本発明によって、結晶性デュロキセチン遊離塩基が提供される。
さらに、本発明は、本明細書においてそれぞれ形態Ａ、形態Ｂ及び形態Ｃと称するデュロキセチンの３つの異なる多形形態の調製方法を提供するが、これら３つの多形形態は、本発明のさらなる実施形態を表す。本明細書で使用する「デュロキセチン」とは好ましくは（＋）デュロキセチンを指す。
【０００６】
本発明によれば、図１に示すようなＸ線回折パターン又はそれと実質的に同一のＸ線回折パターンを示す結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ａ、が提供される。さらに詳しくは、本発明の結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ａは、特徴的なピーク（２θ）：９．７０、１０．８８、１３．０３、１５．６１、１９．１９、１９．５５、１９．８８、２１．９４、２２．１６、２６．９５及び２７．７６°を含むＸ線回折パターンを示すことを特徴とすることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
また、Ｘ線回折により得られる、本発明の結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ａを特徴づけるデータを下記表１に示す。
【０００８】
【表１】
【０００９】
本発明によれば、図２に示すようなＸ線回折パターン又はそれと実質的に同一のＸ線回折パターンを示す結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ｂ、が提供される。さらに詳しくは、本発明の結晶性デュロキセチン遊離塩基形態Ｂは、特徴的なピーク（２θ）：４．９８、９．９６、１１．１８、１２．５８、１５．３２、１８．９８、２０．０４、２０．６２、２２．３２、２２．４４、２７．２８及び３０．３０°を含むＸ線回折パターンを示すことを特徴とすることができる。
また、Ｘ線回折により得られる、本発明の結晶性デュロキセチン遊離塩基形態Ｂを特徴づけるデータを下記表２に示す。
【００１０】
【表２】
【００１１】
本発明によれば、図３に示すようなＸ線回折パターン又はそれと実質的に同一のＸ線回折パターンを示す結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ｃ、が提供される。さらに詳しくは、本発明の結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ｃは、特徴的なピーク（２θ）：１２．２３、１３．４９、１６．９０、１８．２８、２０．３７、２２．６１、２７．２２、２７．４０及び３０．６５°を含むＸ線回折パターンを示すことを特徴とすることができる。
また、Ｘ線回折により得られる、本発明の結晶性デュロキセチン遊離塩基形態Ｃを特徴づけるデータを下記表３に示す。
【００１２】
【表３】
【００１３】
また、本発明によって提供される結晶性デュロキセチン遊離塩基から調製される医薬品として許容し得るデュロキセチンの塩が、本発明によって提供される。本発明によって提供される、医薬品として許容し得る好ましいデュロキセチンの塩には、塩酸デュロキセチン及びシュウ酸デュロキセチンが含まれ、特に好ましい塩は塩酸デュロキセチンである。
本発明によって提供される医薬品として許容し得るデュロキセチンの塩の純度は、好ましくは少なくとも約９９．５％ｗ／ｗである。
【００１４】
本発明によって提供される結晶性デュロキセチン遊離塩基は、シュウ酸塩、塩酸塩、ジ−ｐ−トルイル酒石酸又はその他の好適な塩などのデュロキセチンの塩から調製することができる。本発明によればさらに、デュロキセチンの塩を水などの好適な媒体中に溶解する又は懸濁させること、アルカリ金属水酸化物などの好適な塩基、通例水酸化ナトリウムで中和すること、このようにして形成されるデュロキセチン遊離塩基を好適な溶媒中に抽出すること、前記溶媒を非溶媒で置換すること、及びこのようにして結晶性デュロキセチン遊離塩基を分離することを含む、結晶性デュロキセチン遊離塩基を製造する方法が提供される。
【００１５】
本発明によって提供される結晶性デュロキセチン遊離塩基の全く異なる多形形態を相互変換することも可能である。したがって、本発明によって相互変換過程が提供され、それによって結晶性デュロキセチン遊離塩基の第２の多形形態が、全く異なる結晶性デュロキセチン遊離塩基の第１の多形形態から調製される。好ましくは、出発物質として使用される結晶性デュロキセチン遊離塩基の第１の多形形態を好適な低級アルコール溶媒、好ましくはメタノールに溶解又は懸濁し、そこから第２の多形形態を再結晶化させる。本明細書で後に詳しく説明するが、この相互変換過程は、好ましくは、結晶性デュロキセチン遊離塩基形態Ａから形態Ｂを調製するために使用される。
【００１６】
本発明の結晶性デュロキセチン遊離塩基の調製は、医薬品として許容し得る高純度のデュロキセチンの塩、特にシュウ酸デュロキセチン又は塩酸デュロキセチンの調製において結晶性デュロキセチン遊離塩基を有用な中間体として使用できるという利点がある。結晶性デュロキセチン遊離塩基から調製される医薬品として許容し得るデュロキセチンの塩は有益な特性を示す。例えば、本発明によって提供されるような結晶性デュロキセチン遊離塩基から調製される塩酸デュロキセチンは、当技術分野で知られている従来技術によって調製される塩酸デュロキセチンに比べて、分解に対する抵抗が強い。
【００１７】
本発明によれば、デュロキセチンの塩酸塩又はジ−ｐ−トルイル酒石酸塩などのデュロキセチンの塩を水中に懸濁又は溶解すること、アルカリ金属水酸化物などの塩基、特に水酸化ナトリウムで中和すること、ジクロロメタンなどの実質上水と不混和性の溶媒中に抽出すること、前記実質上水と不混和性の溶媒を濃縮すること、前記実質上水と不混和性の溶媒をアセトンで置換すること、及びこのようにして結晶性デュロキセチン遊離塩基形態Ａを分離することを含む、結晶性デュロキセチン遊離塩基形態Ａを製造する方法がさらに提供される。結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ａは、粉末Ｘ線回折によって大体図１に示すように特徴づけられる。
【００１８】
本発明によれば、結晶性デュロキセチン遊離塩基の第１の多形形態、通例デュロキセチン遊離塩基形態Ａを低級アルコール溶媒、好ましくはメタノールに溶解又は懸濁すること、及びそこからデュロキセチン遊離塩基形態Ｂを再結晶化させることを含む、結晶性デュロキセチン遊離塩基形態Ｂを製造する方法がされに提供される。結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ｂは、粉末Ｘ線回折によって大体図２に示されるように特徴づけられる。
【００１９】
本発明によれば、デュロキセチンの塩酸塩又はジ−ｐ−トルイル酒石酸塩などのデュロキセチンの塩を水中に懸濁又は溶解すること、アルカリ金属水酸化物などの塩基、特に水酸化ナトリウムで中和すること、ジクロロメタンなどの実質上水と不混和性の溶媒中に抽出すること、前記実質上水と不混和性の溶媒を濃縮すること、前記実質上水と不混和性の溶媒をイソプロパノールで置換すること、及びこのようにして結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ｃを分離することを含む、結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ｃを製造する方法がさらに提供される。結晶性デュロキセチン遊離塩基形態Ｃは、粉末Ｘ線回折によって大体図３に示すように特徴づけられる。
【００２０】
また本発明によって、本発明によって提供されるような結晶性デュロキセチン遊離塩基をアセトンなどの水と混和性の溶媒に溶解又は懸濁させること、その溶液又は懸濁液に医薬品として許容し得る塩を形成するのに必要される医薬品として許容し得る酸を添加すること、必要とされる結晶形態のデュロキセチンの医薬品として許容し得る塩を分離することを含む、医薬品として許容し得るデュロキセチンの塩を製造する方法が提供される。本発明によって提供されるような結晶性デュロキセチン遊離塩基の多形形態Ａ、Ｂ又はＣのいずれも、前記医薬品として許容し得るデュロキセチンの塩を製造する方法の、結晶性デュロキセチン遊離塩基出発物質として使用することができる。
【００２１】
本発明の結晶性デュロキセチン遊離塩基から調製することができる好適な酸付加塩には、医薬品として許容し得る有機又は無機酸で形成される当業者に良く知られている塩が含まれる。このような塩を形成するために通常使われる酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸及びリン酸などの無機酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸及び酢酸などの有機酸、並びに関係する無機及び有機酸が挙げられる。したがって、医薬品として許容し得る塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸ニ水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩等が挙げられる。医薬品として許容し得る好ましい酸付加塩としては、塩酸及び臭化水素酸などの無機酸で形成される塩、並びにシュウ酸及びマレイン酸などの有機酸で形成される塩が挙げられる。特に好ましい酸付加塩は塩酸塩である。
【００２２】
先に記載のように、デュロキセチンはセロトニン／ノルエピネフリン再取り込み阻害薬である。本発明は、セロトニン及び／又はノルエピネフリン再取り込み阻害薬を投与することによって予防、軽減又は除去されるような疾患を罹患している又はそのような疾患に罹患しやすいヒトを含めた患者に投与するための、医薬品として許容し得る製剤を提供する。その製剤は、その大体を本明細書で先に記載したような随意形態Ａ、Ｂ若しくはＣのいずれかである結晶性デュロキセチン遊離塩基、又はその大体を本明細書で先に記載したような医薬品として許容し得る前記デュロキセチンの塩を治療上有効な量と、医薬品として許容し得るその担体、希釈剤又は賦形剤とを含む。
【００２３】
本明細書で使用する「治療上有効な量」とは、セロトニン及び／又はノルエピネフリン再取り込み阻害薬の投与が必要であるような疾患を予防、軽減又は除去することができる、その大体を本明細書で先に記載したような随意形態Ａ、Ｂ若しくはＣのいずれかである結晶性デュロキセチン遊離塩基、又はその大体を本明細書で先に記載したような本発明によって提供される医薬品として許容し得る前記デュロキセチンの塩の量を意味する。
【００２４】
「医薬品として許容し得る製剤」とは、その担体、希釈剤又は賦形剤が、その大体を本明細書で先に記載したような随意形態Ａ、Ｂ若しくはＣのいずれかである結晶性デュロキセチン遊離塩基、又はその大体を本明細書で先に記載したような本発明によって提供される医薬品として許容し得る前記デュロキセチンの塩と配合適性を有し、かつそれを投与される者に有害ではないということを意味する。
【００２５】
本発明によって提供される医薬製剤は、良く知られておりかつ容易に入手できる原料を使って、知られている手順によって調製することができる。本発明によって提供される製剤の調製において、その大体を本明細書で先に記載したような随意形態Ａ、Ｂ若しくはＣのいずれかである結晶性デュロキセチン遊離塩基、又はその大体を本明細書で先に記載したような本発明によって提供される医薬品として許容し得る前記デュロキセチンの塩は、その担体、希釈剤又は賦形剤と混合することができる。本発明によって提供される製剤は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳濁剤、液剤、シロップ剤、エアゾル剤、その大体を本明細書で先に記載したような随意形態Ａ、Ｂ若しくはＣのいずれかである結晶性デュロキセチン遊離塩基、又はその大体を本明細書で先に記載したような本発明によって提供される医薬品として許容し得る前記デュロキセチンの塩を、例えば重量で最大１０％含む無軟膏剤、軟及び硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射剤及び滅菌包装散剤などの形態をとることができる。特に、カプセル剤は本発明に従った用途に好適な製剤であり、本明細書で後にその大体を実施例に関してより詳しく説明するが、そのようなカプセル剤は通例コーティングされたノンパレル種子を含む。
【００２６】
好適な担体、賦形剤及び希釈剤の例の一部として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチル及びプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油が挙げられる。前記製剤はさらに、滑沢剤、湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、保存剤、甘味剤、又は矯味矯臭剤などを含むことができる。本発明の製剤は、当技術分野で良く知られている手順を採用して患者に投与した後、その大体を本明細書で先に記載したような随意形態Ａ、Ｂ若しくはＣのいずれかである結晶性デュロキセチン遊離塩基、又はその大体を本明細書で先に記載したような本発明によって提供される医薬品として許容し得る前記デュロキセチンの塩が、速放、徐放又は時限放出されるように製剤化することができる。
【００２７】
前記製剤は好ましくは単位剤形に製剤化され、各用量は、その大体を本明細書で先に記載したような随意形態Ａ、Ｂ若しくはＣのいずれかである結晶性デュロキセチン遊離塩基、又はその大体を本明細書で先に記載したような本発明によって提供される医薬品として許容し得る前記デュロキセチンの塩を約５〜約５００ｍｇ、通常約２５〜約３００ｍｇ含む。「単位剤形」とは、対象であるヒト及びその他の哺乳類用の１用量として好適な、物理的に分離している単位のことを言い、各単位は、所望の治療効果を生み出すよう計算された所定量の活性物質を、好適な医薬の担体と共に含む。
【００２８】
本発明によって、治療用の、その大体を本明細書で先に記載したような随意形態Ａ、Ｂ若しくはＣのいずれかである結晶性デュロキセチン遊離塩基、又はその大体を本明細書で先に記載したような本発明によって提供される医薬品として許容し得る前記デュロキセチンの塩がさらに提供される。
【００２９】
さらに、本発明は、本発明に記載したような、セロトニン及び／又はノルエピネフリン再取り込み阻害薬を投与することによって予防、軽減又は除去されるような疾患の治療用薬剤の製造用の、その大体を本明細書で先に記載したような随意形態Ａ、Ｂ若しくはＣのいずれかである結晶性デュロキセチン遊離塩基、又はその大体を本明細書で先に記載したような本発明によって提供される医薬品として許容し得る前記デュロキセチンの塩を提供する。
【００３０】
さらに、本発明は、セロトニン及び／又はノルエピネフリン再取り込み阻害薬を投与することによって予防、軽減又は除去されるような疾患を、そのような疾患の治療を必要としている患者において治療する方法を提供する。その治療方法は、患者に、その大体を本明細書で先に記載したような随意形態Ａ、Ｂ若しくはＣのいずれかである結晶性デュロキセチン遊離塩基、又はその大体を本明細書で先に記載したような本発明によって提供される医薬品として許容し得る前記デュロキセチンの塩を、治療上有効な量投与することを含む。
【００３１】
種々の生理学的機能が、脳のセロトニン作用性及びノルエピネフリン作用性神経系の影響を受けていることは証明済みである。このように、その大体を本明細書で先に記載したような随意形態Ａ、Ｂ若しくはＣのいずれかである本発明の結晶性デュロキセチン遊離塩基、又はその大体を本明細書で先に記載したような本発明によって提供される医薬品として許容し得る前記デュロキセチンの塩は、肥満、うつ病、アルコール中毒、痛み、記憶喪失、不安及び喫煙などの神経系に関連する哺乳動物の種々の疾病の治療に役立つ。特に、その大体を本明細書で先に記載したような随意形態Ａ、Ｂ若しくはＣのいずれかである結晶性デュロキセチン遊離塩基、又はその大体を本明細書で先に記載したような本発明によって提供される医薬品として許容し得る前記デュロキセチンの塩は、うつ病の治療に役立つ。
【００３２】
したがって、本発明の１つの好ましい態様においては、うつ病の治療薬製造用の、その大体を本明細書で先に記載したような随意形態Ａ、Ｂ若しくはＣのいずれかである結晶性デュロキセチン遊離塩基、又はその大体を本明細書で先に記載したような本発明によって提供される医薬品として許容し得る前記デュロキセチンの塩が提供される。
【００３３】
したがって、本発明の１つの好ましい態様においては、そのような治療を必要としている患者においてうつ病を治療する方法が提供される。その方法は、患者に、その大体を本明細書で先に記載したような随意形態Ａ、Ｂ若しくはＣのいずれかである結晶性デュロキセチン遊離塩基、又はその大体を本明細書で先に記載したような本発明によって提供される医薬品として許容し得る前記デュロキセチンの塩を、治療上有効な量投与することを含む。
【００３４】
本発明の１つの好ましい態様においては、本発明に従って投与される、その大体を本明細書で先に記載したような随意形態Ａ、Ｂ若しくはＣのいずれかである結晶性デュロキセチン遊離塩基、又はその大体を本明細書で先に記載したような本発明によって提供される医薬品として許容し得る前記デュロキセチンの塩の用量は、もちろん、その症例を取り巻く環境、投与経路、治療対象であるその状態及び同様の考慮すべき事柄などによって決まる。その大体を本明細書で先に記載したような随意形態Ａ、Ｂ若しくはＣのいずれかである結晶性デュロキセチン遊離塩基、又はその大体を本明細書で先に記載したような本発明によって提供される医薬品として許容し得る前記デュロキセチンの塩は、経口、肛門内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内又は鼻腔内経路を含む種々の経路によって投与することができる。１日の用量は通例、その大体を本明細書で先に記載したような随意形態Ａ、Ｂ若しくはＣのいずれかである結晶性デュロキセチン遊離塩基、又はその大体を本明細書で先に記載したような本発明によって提供される医薬品として許容し得る前記デュロキセチンの塩を、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ含有する。好ましい１日の用量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇであり、理想的には約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇである。
本発明を、図面及び本発明の範囲をなんら限定しない下記の実施例によってさらに説明する。
【実施例】
【００３５】
前記Ｘ線回折パターンは、ＣｕＫα線源とシンチレーションカウンター検出器を備えたリガクのＭｉｎｉｆｌｅｘＸ線回折装置で得た。スキャン速度は２度／分でその範囲は３〜４５度とした。
（参考例）
（（−）ジ−ｐ−トルイル酒石酸デュロキセチンの調製）
１．ラセミ体デュロキセチン（１００ｇ）をメタノール（２００ｍｌ）に添加した。
２．２５〜３０℃の温度で（−）ジ−ｐ−トルオイル酒石酸（１３０ｇ）をロットごとに添加した。
３．内容物を６０〜６５℃まで加熱し、１時間その温度を維持した。
４．真空下、４５〜５０℃でメタノールを完全に蒸留した。
５．残分にアセトン（１．５ｌ）を添加し、２５〜３０℃で３時間撹拌した。
６．固形分を濾過して取り出し、アセトン（１００ｍｌ）で洗浄後、真空下、４５〜５０℃で乾燥して見出しの化合物（８０ｇ）を得た。
【００３６】
（実施例１）
（デュロキセチン遊離塩基（形態Ａ）の調製）
１．前記参照例で調製した（−）ジ−ｐ−トルイル酒石酸デュロキセチン（１００ｇ）に水（１ｌ）を充填し、２５〜３０℃で１５分間撹拌した。
２．あく液（水５０ｍｌに水酸化ナトリウム８ｇを溶解）を、ゆっくり添加し２５〜３０℃で１０〜１５分間撹拌した。
３．混合物を、塩化メチレン（５００ｍｌ）で２回抽出した。
４．化合した塩化メチレン層を水（１００ｍｌ）で洗浄した。
５．真空下、４０℃を下回る温度で塩化メチレン蒸留除去し、アセトン（５０ｍｌ）でストリッピングした。
６．残物をアセトン（１ｌ）と共に、室温で１時間撹拌した。
７．固形分を濾過して取り出し、真空下、５０〜５５℃で乾燥してデュロキセチン塩基形態Ａ（２５ｇ）を得た。
【００３７】
（実施例２）
（デュロキセチン遊離塩基（形態Ｂ）の調製）
１．デュロキセチン遊離塩基形態Ａ（１０ｇ）を、５５〜６０℃でメタノール（２５０ｍｌ）に溶解した。
２．溶液を室温まで冷却した。
３．溶液を室温で１時間撹拌した。
４．固形分を濾過して取り出し、メタノール（１０ｍｌ）で洗浄した。
５．固形分を真空下、５０〜５５℃で乾燥してデュロキセチン遊離塩基形態Ｂ（７ｇ）を得た。
【００３８】
（実施例３）
（デュロキセチン遊離塩基（形態Ｃ）の調製）
１．前記参照例で調製した（−）ジ−ｐ−トルイル酒石酸デュロキセチン（１００ｇ）に水（１ｌ）を充填し、続いて２５〜３０℃で１５分間撹拌した。
２．あく液（水５０ｍｌに水酸化ナトリウム８ｇを溶解）を、ゆっくり添加し２５〜３０℃で１０〜１５分間撹拌した。
３．混合物を、塩化メチレン（５００ｍｌ）で２回抽出した。
４．化合した塩化メチレン層を水（１００ｍｌ）で洗浄した。
５．真空下、４０℃を下回る温度で塩化メチレン蒸留除去し、イソプロパノール（５０ｍｌ）でストリッピングした。
６．残物をイソプロパノール（５００ｍｌ）と共に、室温で１時間撹拌した。
７．固形分を濾過して取り出し、真空下、５０〜５５℃で乾燥してデュロキセチン遊離塩基形態Ｃ（２５ｇ）を得た。
【００３９】
（実施例４）
（塩酸デュロキセチンの調製）
１．デュロキセチン遊離塩基形態Ａ（２５ｇ）とアセトン（２５０ｍｌ）を２５〜３０℃で１５分間撹拌した。
２．混合物のｐＨを、２５〜３０℃にて２０％イソプロパノール塩酸で、２．０〜３．０に調整した。
３．固形分を濾過して取り出し、アセトン（１００ｍｌ）で洗浄し、真空下、５０〜５５℃で乾燥して塩酸デュロキセチン（２５ｇ）を得た。
（実施例５）
（塩酸デュロキセチンの調製）
実施例４と類似の方法で、デュロキセチン遊離塩基形態Ｂを塩酸デュロキセチンに変換した。
【００４０】
（実施例６）
デュロキセチンカプセル剤（本発明のデュロキセチン塩基）−６０ｍｇ
【表４】
【００４１】
（実施例７）
デュロキセチンカプセル剤（本発明のデュロキセチン塩基）−６０ｍｇ
【表５】
【００４２】
（実施例８）
塩酸デュロキセチンカプセル剤（本発明に従って提供される塩酸デュロキセチン）−６０ｍｇ
【表６】
【００４３】
（実施例９）
塩酸デュロキセチンカプセル剤（本発明に従って提供される塩酸デュロキセチン）−６０ｍｇ
【表７】
【００４４】
（実施例１０）
従来技術によって製造された塩酸デュロキセチン及び本発明の結晶性デュロキセチン遊離塩基から製造された塩酸デュロキセチンに対する強制分解試験
【表８】
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ａの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２】結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ｂの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図３】結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ｃの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、結晶性デュロキセチン遊離塩基、及びその新規多形形態に関する。
【背景技術】
【０００２】
デュロキセチン、すなわちＮ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパナミンは、セロトニン／ノルエピネフリン再取り込み阻害薬である。（＋）デュロキセチンは抗うつ薬として治療に特に有用である。
【０００３】
デュロキセチン及びその製造については、米国特許第5023269号及び同第4956388号、並びにTetrahedron Letters, 31, (49), 7101-04, 1990に記載されている。７つの異なる合成経路についても、Drugs of the Future 2000, 25(9) 907-916に記載がある。これらの合成は、鍵中間体の分割或いはまたケト基のアルコールへの立体特異的還元を伴うものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、結晶性デュロキセチン遊離塩基の分離は、これまで報告されている文献及び特許に記載のいずれの方法によっても達成されていない。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
しかし、本発明によって、結晶性デュロキセチン遊離塩基が提供される。
さらに、本発明は、本明細書においてそれぞれ形態Ａ、形態Ｂ及び形態Ｃと称するデュロキセチンの３つの異なる多形形態の調製方法を提供するが、これら３つの多形形態は、本発明のさらなる実施形態を表す。本明細書で使用する「デュロキセチン」とは好ましくは（＋）デュロキセチンを指す。
【０００６】
本発明によれば、図１に示すようなＸ線回折パターン又はそれと実質的に同一のＸ線回折パターンを示す結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ａ、が提供される。さらに詳しくは、本発明の結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ａは、特徴的なピーク（２θ）：９．７０、１０．８８、１３．０３、１５．６１、１９．１９、１９．５５、１９．８８、２１．９４、２２．１６、２６．９５及び２７．７６°を含むＸ線回折パターンを示すことを特徴とすることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
また、Ｘ線回折により得られる、本発明の結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ａを特徴づけるデータを下記表１に示す。
【０００８】
【表１】
【０００９】
本発明によれば、図２に示すようなＸ線回折パターン又はそれと実質的に同一のＸ線回折パターンを示す結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ｂ、が提供される。さらに詳しくは、本発明の結晶性デュロキセチン遊離塩基形態Ｂは、特徴的なピーク（２θ）：４．９８、９．９６、１１．１８、１２．５８、１５．３２、１８．９８、２０．０４、２０．６２、２２．３２、２２．４４、２７．２８及び３０．３０°を含むＸ線回折パターンを示すことを特徴とすることができる。
また、Ｘ線回折により得られる、本発明の結晶性デュロキセチン遊離塩基形態Ｂを特徴づけるデータを下記表２に示す。
【００１０】
【表２】
【００１１】
本発明によれば、図３に示すようなＸ線回折パターン又はそれと実質的に同一のＸ線回折パターンを示す結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ｃ、が提供される。さらに詳しくは、本発明の結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ｃは、特徴的なピーク（２θ）：１２．２３、１３．４９、１６．９０、１８．２８、２０．３７、２２．６１、２７．２２、２７．４０及び３０．６５°を含むＸ線回折パターンを示すことを特徴とすることができる。
また、Ｘ線回折により得られる、本発明の結晶性デュロキセチン遊離塩基形態Ｃを特徴づけるデータを下記表３に示す。
【００１２】
【表３】
【００１３】
また、本発明によって提供される結晶性デュロキセチン遊離塩基から調製される医薬品として許容し得るデュロキセチンの塩が、本発明によって提供される。本発明によって提供される、医薬品として許容し得る好ましいデュロキセチンの塩には、塩酸デュロキセチン及びシュウ酸デュロキセチンが含まれ、特に好ましい塩は塩酸デュロキセチンである。
本発明によって提供される医薬品として許容し得るデュロキセチンの塩の純度は、好ましくは少なくとも約９９．５％ｗ／ｗである。
【００１４】
本発明によって提供される結晶性デュロキセチン遊離塩基は、シュウ酸塩、塩酸塩、ジ−ｐ−トルイル酒石酸又はその他の好適な塩などのデュロキセチンの塩から調製することができる。本発明によればさらに、デュロキセチンの塩を水などの好適な媒体中に溶解する又は懸濁させること、アルカリ金属水酸化物などの好適な塩基、通例水酸化ナトリウムで中和すること、このようにして形成されるデュロキセチン遊離塩基を好適な溶媒中に抽出すること、前記溶媒を非溶媒で置換すること、及びこのようにして結晶性デュロキセチン遊離塩基を分離することを含む、結晶性デュロキセチン遊離塩基を製造する方法が提供される。
【００１５】
本発明によって提供される結晶性デュロキセチン遊離塩基の全く異なる多形形態を相互変換することも可能である。したがって、本発明によって相互変換過程が提供され、それによって結晶性デュロキセチン遊離塩基の第２の多形形態が、全く異なる結晶性デュロキセチン遊離塩基の第１の多形形態から調製される。好ましくは、出発物質として使用される結晶性デュロキセチン遊離塩基の第１の多形形態を好適な低級アルコール溶媒、好ましくはメタノールに溶解又は懸濁し、そこから第２の多形形態を再結晶化させる。本明細書で後に詳しく説明するが、この相互変換過程は、好ましくは、結晶性デュロキセチン遊離塩基形態Ａから形態Ｂを調製するために使用される。
【００１６】
本発明の結晶性デュロキセチン遊離塩基の調製は、医薬品として許容し得る高純度のデュロキセチンの塩、特にシュウ酸デュロキセチン又は塩酸デュロキセチンの調製において結晶性デュロキセチン遊離塩基を有用な中間体として使用できるという利点がある。結晶性デュロキセチン遊離塩基から調製される医薬品として許容し得るデュロキセチンの塩は有益な特性を示す。例えば、本発明によって提供されるような結晶性デュロキセチン遊離塩基から調製される塩酸デュロキセチンは、当技術分野で知られている従来技術によって調製される塩酸デュロキセチンに比べて、分解に対する抵抗が強い。
【００１７】
本発明によれば、デュロキセチンの塩酸塩又はジ−ｐ−トルイル酒石酸塩などのデュロキセチンの塩を水中に懸濁又は溶解すること、アルカリ金属水酸化物などの塩基、特に水酸化ナトリウムで中和すること、ジクロロメタンなどの実質上水と不混和性の溶媒中に抽出すること、前記実質上水と不混和性の溶媒を濃縮すること、前記実質上水と不混和性の溶媒をアセトンで置換すること、及びこのようにして結晶性デュロキセチン遊離塩基形態Ａを分離することを含む、結晶性デュロキセチン遊離塩基形態Ａを製造する方法がさらに提供される。結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ａは、粉末Ｘ線回折によって大体図１に示すように特徴づけられる。
【００１８】
本発明によれば、結晶性デュロキセチン遊離塩基の第１の多形形態、通例デュロキセチン遊離塩基形態Ａを低級アルコール溶媒、好ましくはメタノールに溶解又は懸濁すること、及びそこからデュロキセチン遊離塩基形態Ｂを再結晶化させることを含む、結晶性デュロキセチン遊離塩基形態Ｂを製造する方法がされに提供される。結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ｂは、粉末Ｘ線回折によって大体図２に示されるように特徴づけられる。
【００１９】
本発明によれば、デュロキセチンの塩酸塩又はジ−ｐ−トルイル酒石酸塩などのデュロキセチンの塩を水中に懸濁又は溶解すること、アルカリ金属水酸化物などの塩基、特に水酸化ナトリウムで中和すること、ジクロロメタンなどの実質上水と不混和性の溶媒中に抽出すること、前記実質上水と不混和性の溶媒を濃縮すること、前記実質上水と不混和性の溶媒をイソプロパノールで置換すること、及びこのようにして結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ｃを分離することを含む、結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ｃを製造する方法がさらに提供される。結晶性デュロキセチン遊離塩基形態Ｃは、粉末Ｘ線回折によって大体図３に示すように特徴づけられる。
【００２０】
また本発明によって、本発明によって提供されるような結晶性デュロキセチン遊離塩基をアセトンなどの水と混和性の溶媒に溶解又は懸濁させること、その溶液又は懸濁液に医薬品として許容し得る塩を形成するのに必要される医薬品として許容し得る酸を添加すること、必要とされる結晶形態のデュロキセチンの医薬品として許容し得る塩を分離することを含む、医薬品として許容し得るデュロキセチンの塩を製造する方法が提供される。本発明によって提供されるような結晶性デュロキセチン遊離塩基の多形形態Ａ、Ｂ又はＣのいずれも、前記医薬品として許容し得るデュロキセチンの塩を製造する方法の、結晶性デュロキセチン遊離塩基出発物質として使用することができる。
【００２１】
本発明の結晶性デュロキセチン遊離塩基から調製することができる好適な酸付加塩には、医薬品として許容し得る有機又は無機酸で形成される当業者に良く知られている塩が含まれる。このような塩を形成するために通常使われる酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸及びリン酸などの無機酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸及び酢酸などの有機酸、並びに関係する無機及び有機酸が挙げられる。したがって、医薬品として許容し得る塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸ニ水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩等が挙げられる。医薬品として許容し得る好ましい酸付加塩としては、塩酸及び臭化水素酸などの無機酸で形成される塩、並びにシュウ酸及びマレイン酸などの有機酸で形成される塩が挙げられる。特に好ましい酸付加塩は塩酸塩である。
【００２２】
先に記載のように、デュロキセチンはセロトニン／ノルエピネフリン再取り込み阻害薬である。本発明は、セロトニン及び／又はノルエピネフリン再取り込み阻害薬を投与することによって予防、軽減又は除去されるような疾患を罹患している又はそのような疾患に罹患しやすいヒトを含めた患者に投与するための、医薬品として許容し得る製剤を提供する。その製剤は、その大体を本明細書で先に記載したような随意形態Ａ、Ｂ若しくはＣのいずれかである結晶性デュロキセチン遊離塩基、又はその大体を本明細書で先に記載したような医薬品として許容し得る前記デュロキセチンの塩を治療上有効な量と、医薬品として許容し得るその担体、希釈剤又は賦形剤とを含む。
【００２３】
本明細書で使用する「治療上有効な量」とは、セロトニン及び／又はノルエピネフリン再取り込み阻害薬の投与が必要であるような疾患を予防、軽減又は除去することができる、その大体を本明細書で先に記載したような随意形態Ａ、Ｂ若しくはＣのいずれかである結晶性デュロキセチン遊離塩基、又はその大体を本明細書で先に記載したような本発明によって提供される医薬品として許容し得る前記デュロキセチンの塩の量を意味する。
【００２４】
「医薬品として許容し得る製剤」とは、その担体、希釈剤又は賦形剤が、その大体を本明細書で先に記載したような随意形態Ａ、Ｂ若しくはＣのいずれかである結晶性デュロキセチン遊離塩基、又はその大体を本明細書で先に記載したような本発明によって提供される医薬品として許容し得る前記デュロキセチンの塩と配合適性を有し、かつそれを投与される者に有害ではないということを意味する。
【００２５】
本発明によって提供される医薬製剤は、良く知られておりかつ容易に入手できる原料を使って、知られている手順によって調製することができる。本発明によって提供される製剤の調製において、その大体を本明細書で先に記載したような随意形態Ａ、Ｂ若しくはＣのいずれかである結晶性デュロキセチン遊離塩基、又はその大体を本明細書で先に記載したような本発明によって提供される医薬品として許容し得る前記デュロキセチンの塩は、その担体、希釈剤又は賦形剤と混合することができる。本発明によって提供される製剤は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳濁剤、液剤、シロップ剤、エアゾル剤、その大体を本明細書で先に記載したような随意形態Ａ、Ｂ若しくはＣのいずれかである結晶性デュロキセチン遊離塩基、又はその大体を本明細書で先に記載したような本発明によって提供される医薬品として許容し得る前記デュロキセチンの塩を、例えば重量で最大１０％含む無軟膏剤、軟及び硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射剤及び滅菌包装散剤などの形態をとることができる。特に、カプセル剤は本発明に従った用途に好適な製剤であり、本明細書で後にその大体を実施例に関してより詳しく説明するが、そのようなカプセル剤は通例コーティングされたノンパレル種子を含む。
【００２６】
好適な担体、賦形剤及び希釈剤の例の一部として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチル及びプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油が挙げられる。前記製剤はさらに、滑沢剤、湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、保存剤、甘味剤、又は矯味矯臭剤などを含むことができる。本発明の製剤は、当技術分野で良く知られている手順を採用して患者に投与した後、その大体を本明細書で先に記載したような随意形態Ａ、Ｂ若しくはＣのいずれかである結晶性デュロキセチン遊離塩基、又はその大体を本明細書で先に記載したような本発明によって提供される医薬品として許容し得る前記デュロキセチンの塩が、速放、徐放又は時限放出されるように製剤化することができる。
【００２７】
前記製剤は好ましくは単位剤形に製剤化され、各用量は、その大体を本明細書で先に記載したような随意形態Ａ、Ｂ若しくはＣのいずれかである結晶性デュロキセチン遊離塩基、又はその大体を本明細書で先に記載したような本発明によって提供される医薬品として許容し得る前記デュロキセチンの塩を約５〜約５００ｍｇ、通常約２５〜約３００ｍｇ含む。「単位剤形」とは、対象であるヒト及びその他の哺乳類用の１用量として好適な、物理的に分離している単位のことを言い、各単位は、所望の治療効果を生み出すよう計算された所定量の活性物質を、好適な医薬の担体と共に含む。
【００２８】
本発明によって、治療用の、その大体を本明細書で先に記載したような随意形態Ａ、Ｂ若しくはＣのいずれかである結晶性デュロキセチン遊離塩基、又はその大体を本明細書で先に記載したような本発明によって提供される医薬品として許容し得る前記デュロキセチンの塩がさらに提供される。
【００２９】
さらに、本発明は、本発明に記載したような、セロトニン及び／又はノルエピネフリン再取り込み阻害薬を投与することによって予防、軽減又は除去されるような疾患の治療用薬剤の製造用の、その大体を本明細書で先に記載したような随意形態Ａ、Ｂ若しくはＣのいずれかである結晶性デュロキセチン遊離塩基、又はその大体を本明細書で先に記載したような本発明によって提供される医薬品として許容し得る前記デュロキセチンの塩を提供する。
【００３０】
さらに、本発明は、セロトニン及び／又はノルエピネフリン再取り込み阻害薬を投与することによって予防、軽減又は除去されるような疾患を、そのような疾患の治療を必要としている患者において治療する方法を提供する。その治療方法は、患者に、その大体を本明細書で先に記載したような随意形態Ａ、Ｂ若しくはＣのいずれかである結晶性デュロキセチン遊離塩基、又はその大体を本明細書で先に記載したような本発明によって提供される医薬品として許容し得る前記デュロキセチンの塩を、治療上有効な量投与することを含む。
【００３１】
種々の生理学的機能が、脳のセロトニン作用性及びノルエピネフリン作用性神経系の影響を受けていることは証明済みである。このように、その大体を本明細書で先に記載したような随意形態Ａ、Ｂ若しくはＣのいずれかである本発明の結晶性デュロキセチン遊離塩基、又はその大体を本明細書で先に記載したような本発明によって提供される医薬品として許容し得る前記デュロキセチンの塩は、肥満、うつ病、アルコール中毒、痛み、記憶喪失、不安及び喫煙などの神経系に関連する哺乳動物の種々の疾病の治療に役立つ。特に、その大体を本明細書で先に記載したような随意形態Ａ、Ｂ若しくはＣのいずれかである結晶性デュロキセチン遊離塩基、又はその大体を本明細書で先に記載したような本発明によって提供される医薬品として許容し得る前記デュロキセチンの塩は、うつ病の治療に役立つ。
【００３２】
したがって、本発明の１つの好ましい態様においては、うつ病の治療薬製造用の、その大体を本明細書で先に記載したような随意形態Ａ、Ｂ若しくはＣのいずれかである結晶性デュロキセチン遊離塩基、又はその大体を本明細書で先に記載したような本発明によって提供される医薬品として許容し得る前記デュロキセチンの塩が提供される。
【００３３】
したがって、本発明の１つの好ましい態様においては、そのような治療を必要としている患者においてうつ病を治療する方法が提供される。その方法は、患者に、その大体を本明細書で先に記載したような随意形態Ａ、Ｂ若しくはＣのいずれかである結晶性デュロキセチン遊離塩基、又はその大体を本明細書で先に記載したような本発明によって提供される医薬品として許容し得る前記デュロキセチンの塩を、治療上有効な量投与することを含む。
【００３４】
本発明の１つの好ましい態様においては、本発明に従って投与される、その大体を本明細書で先に記載したような随意形態Ａ、Ｂ若しくはＣのいずれかである結晶性デュロキセチン遊離塩基、又はその大体を本明細書で先に記載したような本発明によって提供される医薬品として許容し得る前記デュロキセチンの塩の用量は、もちろん、その症例を取り巻く環境、投与経路、治療対象であるその状態及び同様の考慮すべき事柄などによって決まる。その大体を本明細書で先に記載したような随意形態Ａ、Ｂ若しくはＣのいずれかである結晶性デュロキセチン遊離塩基、又はその大体を本明細書で先に記載したような本発明によって提供される医薬品として許容し得る前記デュロキセチンの塩は、経口、肛門内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内又は鼻腔内経路を含む種々の経路によって投与することができる。１日の用量は通例、その大体を本明細書で先に記載したような随意形態Ａ、Ｂ若しくはＣのいずれかである結晶性デュロキセチン遊離塩基、又はその大体を本明細書で先に記載したような本発明によって提供される医薬品として許容し得る前記デュロキセチンの塩を、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ含有する。好ましい１日の用量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇであり、理想的には約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇである。
本発明を、図面及び本発明の範囲をなんら限定しない下記の実施例によってさらに説明する。
【実施例】
【００３５】
前記Ｘ線回折パターンは、ＣｕＫα線源とシンチレーションカウンター検出器を備えたリガクのＭｉｎｉｆｌｅｘＸ線回折装置で得た。スキャン速度は２度／分でその範囲は３〜４５度とした。
（参考例）
（（−）ジ−ｐ−トルイル酒石酸デュロキセチンの調製）
１．ラセミ体デュロキセチン（１００ｇ）をメタノール（２００ｍｌ）に添加した。
２．２５〜３０℃の温度で（−）ジ−ｐ−トルオイル酒石酸（１３０ｇ）をロットごとに添加した。
３．内容物を６０〜６５℃まで加熱し、１時間その温度を維持した。
４．真空下、４５〜５０℃でメタノールを完全に蒸留した。
５．残分にアセトン（１．５ｌ）を添加し、２５〜３０℃で３時間撹拌した。
６．固形分を濾過して取り出し、アセトン（１００ｍｌ）で洗浄後、真空下、４５〜５０℃で乾燥して見出しの化合物（８０ｇ）を得た。
【００３６】
（実施例１）
（デュロキセチン遊離塩基（形態Ａ）の調製）
１．前記参照例で調製した（−）ジ−ｐ−トルイル酒石酸デュロキセチン（１００ｇ）に水（１ｌ）を充填し、２５〜３０℃で１５分間撹拌した。
２．あく液（水５０ｍｌに水酸化ナトリウム８ｇを溶解）を、ゆっくり添加し２５〜３０℃で１０〜１５分間撹拌した。
３．混合物を、塩化メチレン（５００ｍｌ）で２回抽出した。
４．化合した塩化メチレン層を水（１００ｍｌ）で洗浄した。
５．真空下、４０℃を下回る温度で塩化メチレン蒸留除去し、アセトン（５０ｍｌ）でストリッピングした。
６．残物をアセトン（１ｌ）と共に、室温で１時間撹拌した。
７．固形分を濾過して取り出し、真空下、５０〜５５℃で乾燥してデュロキセチン塩基形態Ａ（２５ｇ）を得た。
【００３７】
（実施例２）
（デュロキセチン遊離塩基（形態Ｂ）の調製）
１．デュロキセチン遊離塩基形態Ａ（１０ｇ）を、５５〜６０℃でメタノール（２５０ｍｌ）に溶解した。
２．溶液を室温まで冷却した。
３．溶液を室温で１時間撹拌した。
４．固形分を濾過して取り出し、メタノール（１０ｍｌ）で洗浄した。
５．固形分を真空下、５０〜５５℃で乾燥してデュロキセチン遊離塩基形態Ｂ（７ｇ）を得た。
【００３８】
（実施例３）
（デュロキセチン遊離塩基（形態Ｃ）の調製）
１．前記参照例で調製した（−）ジ−ｐ−トルイル酒石酸デュロキセチン（１００ｇ）に水（１ｌ）を充填し、続いて２５〜３０℃で１５分間撹拌した。
２．あく液（水５０ｍｌに水酸化ナトリウム８ｇを溶解）を、ゆっくり添加し２５〜３０℃で１０〜１５分間撹拌した。
３．混合物を、塩化メチレン（５００ｍｌ）で２回抽出した。
４．化合した塩化メチレン層を水（１００ｍｌ）で洗浄した。
５．真空下、４０℃を下回る温度で塩化メチレン蒸留除去し、イソプロパノール（５０ｍｌ）でストリッピングした。
６．残物をイソプロパノール（５００ｍｌ）と共に、室温で１時間撹拌した。
７．固形分を濾過して取り出し、真空下、５０〜５５℃で乾燥してデュロキセチン遊離塩基形態Ｃ（２５ｇ）を得た。
【００３９】
（実施例４）
（塩酸デュロキセチンの調製）
１．デュロキセチン遊離塩基形態Ａ（２５ｇ）とアセトン（２５０ｍｌ）を２５〜３０℃で１５分間撹拌した。
２．混合物のｐＨを、２５〜３０℃にて２０％イソプロパノール塩酸で、２．０〜３．０に調整した。
３．固形分を濾過して取り出し、アセトン（１００ｍｌ）で洗浄し、真空下、５０〜５５℃で乾燥して塩酸デュロキセチン（２５ｇ）を得た。
（実施例５）
（塩酸デュロキセチンの調製）
実施例４と類似の方法で、デュロキセチン遊離塩基形態Ｂを塩酸デュロキセチンに変換した。
【００４０】
（実施例６）
デュロキセチンカプセル剤（本発明のデュロキセチン塩基）−６０ｍｇ
【表４】
【００４１】
（実施例７）
デュロキセチンカプセル剤（本発明のデュロキセチン塩基）−６０ｍｇ
【表５】
【００４２】
（実施例８）
塩酸デュロキセチンカプセル剤（本発明に従って提供される塩酸デュロキセチン）−６０ｍｇ
【表６】
【００４３】
（実施例９）
塩酸デュロキセチンカプセル剤（本発明に従って提供される塩酸デュロキセチン）−６０ｍｇ
【表７】
【００４４】
（実施例１０）
従来技術によって製造された塩酸デュロキセチン及び本発明の結晶性デュロキセチン遊離塩基から製造された塩酸デュロキセチンに対する強制分解試験
【表８】
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ａの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２】結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ｂの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図３】結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ｃの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶性デュロキセチン遊離塩基。
【請求項２】
図１に示すようなＸ線回折パターン又はそれと実質的に同一のＸ線回折パターンを示す、結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ａ。
【請求項３】
特徴的なピーク（２θ）：９．７０、１０．８８、１３．０３、１５．６１、１９．１９、１９．５５、１９．８８、２１．９４、２２．１６、２６．９５及び２７．７６°を含むＸ線回折パターンを示すことを特徴とする、結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ａ。
【請求項４】
図２に示すようなＸ線回折パターン又はそれと実質的に同一のＸ線回折パターンを示す結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ｂ。
【請求項５】
特徴的なピーク（２θ）：４．９８、９．９６、１１．１８、１２．５８、１５．３２、１８．９８、２０．０４、２０．６２、２２．３２、２２．４４、２７．２８及び３０．３０°を含むＸ線回折パターンを示すことを特徴とする、結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ｂ。
【請求項６】
図３に示すようなＸ線回折パターン又はそれと実質的に同一のＸ線回折パターンを示す結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ｃ。
【請求項７】
特徴的なピーク（２θ）：１２．２３、１３．４９、１６．９０、１８．２８、２０．３７、２２．６１、２７．２２、２７．４０及び３０．６５°を含むＸ線回折パターンを示すことを特徴とする、結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ｃ。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか１項記載の結晶性デュロキセチン遊離塩基から調製される、医薬品として許容し得るデュロキセチンの塩。
【請求項９】
塩酸デュロキセチンである、請求項８記載の医薬品として許容し得る塩。
【請求項１０】
シュウ酸デュロキセチンである、請求項８記載の医薬品として許容し得る塩。
【請求項１１】
純度が少なくとも約９９．５％ｗ／ｗである、請求項８から１０のいずれか１項記載の医薬品として許容し得る塩。
【請求項１２】
請求項１から７のいずれか１項記載の結晶性デュロキセチン遊離塩基をデュロキセチンの塩から製造する方法。
【請求項１３】
前記塩がシュウ酸デュロキセチン、塩酸デュロキセチン及びジ−ｐ−トルイル酒石酸デュロキセチン塩から成る群から選択される、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
デュロキセチンの塩を好適な媒体中に溶解する又は懸濁させること、好適な塩基で中和すること、このようにして形成されるデュロキセチン遊離塩基を好適な溶媒中に抽出すること、前記溶媒を非溶媒で置換すること、及びこのように結晶性デュロキセチン遊離塩基を分離することを含む,
請求項１から７のいずれか１項記載の結晶性デュロキセチン遊離塩基を製造する方法。
【請求項１５】
前記媒体が水を含む、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記塩基がアルカリ金属水酸化物を含む、請求項１４又は１５記載の方法。
【請求項１７】
前記アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウムである、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
結晶性デュロキセチン遊離塩基の第２の多形形態がそれとは全く異なる結晶性デュロキセチン遊離塩基の第１の多形形態から調製される多形形態相互変換過程を含む、請求項１から７のいずれか１項記載の結晶性デュロキセチン遊離塩基を製造する方法。
【請求項１９】
前記相互変換過程の出発物質として使用される結晶性デュロキセチン遊離塩基の第１の多形形態を好適な低級アルコール溶媒に溶解し、そこから第２の多形形態を再結晶化させる、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
前記低級アルコール溶媒がメタノールである、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ｂが結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ａから調製される、請求項１８から２０のいずれか１項記載の方法。
【請求項２２】
デュロキセチンの塩を水中に懸濁又は溶解すること、塩基で中和すること、実質上水と不混和性の溶媒中に抽出すること、前記実質上水と不混和性の溶媒を濃縮すること、前記実質上水と不混和性の溶媒をアセトンで置換すること、及びこのようにして結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ａを分離することを含む、請求項２又は３に記載の結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ａを製造する方法。
【請求項２３】
前記デュロキセチンの塩が塩酸デュロキセチン又はジ−ｐ−トルイル酒石酸デュロキセチンである、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記塩基がアルカリ金属水酸化物である、請求項２２又は２３記載の方法。
【請求項２５】
前記アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウムである、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
前記水と不混和性の溶媒がジクロロメタンである、請求項２２から２５のいずれか１項記載の方法。
【請求項２７】
デュロキセチン遊離塩基、形態Ａを低級アルコール溶媒に溶解又は懸濁させること、及びそこからデュロキセチン遊離塩基、形態Ｂを再結晶化させることを含む、請求項４又は５記載の結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ｂを製造する方法。
【請求項２８】
前記低級アルコール溶媒がメタノールである、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
デュロキセチンの塩を水中に懸濁又は溶解すること、塩基で中和すること、実質上水と不混和性の溶媒中に抽出すること、前記実質上水と不混和性の溶媒を濃縮すること、前記実質上水と不混和性の溶媒をイソプロパノールで置換すること、及びこのようにして結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ｃを分離することを含む、結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ｃを製造する方法。
【請求項３０】
前記デュロキセチンの塩が塩酸デュロキセチン又はジ−ｐ−トルイル酒石酸デュロキセチンである、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
前記塩基がアルカリ金属水酸化物である、請求項２９又は３０記載の方法。
【請求項３２】
前記アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウムである、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
前記水と不混和性の溶媒がジクロロメタンである、請求項２９から３２のいずれか１項記載の方法。
【請求項３４】
請求項１から７のいずれか１項記載の結晶性デュロキセチン遊離塩基を水と混和性の溶媒に溶解又は懸濁させること、その溶液又は懸濁液に医薬品として許容し得る塩を形成するのに必要とされる医薬品として許容し得る酸を添加すること、必要とされる結晶形態のデュロキセチンの医薬品として許容し得る塩を分離することを含む、請求項８から１１のいずれか１項記載の医薬品として許容し得るデュロキセチンの塩を製造する方法。
【請求項３５】
前記結晶性デュロキセチン遊離塩基が形態Ａである、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
前記結晶性デュロキセチン遊離塩基が形態Ｂである、請求項３４記載の方法。
【請求項３７】
前記結晶性デュロキセチン遊離塩基が形態Ｃである、請求項３４記載の方法。
【請求項３８】
前記水と混和性の溶媒がアセトンである、請求項３４から３７のいずれか１項記載の方法。
【請求項３９】
前記塩がシュウ酸デュロキセチンである、請求項３４から３８のいずれか１項記載の方法。
【請求項４０】
前記塩が塩酸デュロキセチンである、請求項３４から３８のいずれか１項記載の方法。
【請求項４１】
セロトニン及び／又はノルエピネフリン再取り込み阻害薬を投与することによって予防、軽減又は除去されるような疾患に罹患している又はそのような疾患に罹患しやすいヒトを含めた患者に投与するための、医薬品として許容し得る製剤であって、請求項１から７のいずれか１項記載の結晶性デュロキセチン遊離塩基、又は請求項８から１１のいずれか１項記載の医薬品として許容し得るデュロキセチンの塩を治療上有効な量と、医薬品として許容し得るその担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、前記製剤。
【請求項４２】
治療用の、請求項１から７のいずれか１項記載の結晶性デュロキセチン遊離塩基、又は請求項８から１１に記載の医薬品として許容し得るデュロキセチンの塩。
【請求項４３】
セロトニン及び／又はノルエピネフリン再取り込み阻害薬を投与することによって予防、軽減又は除去されるような疾患の治療薬製造用の、請求項１から７のいずれか１項記載の結晶性デュロキセチン遊離塩基、又は請求項８から１１のいずれか１項記載の医薬品として許容し得るデュロキセチンの塩。
【請求項４４】
セロトニン及び／又はノルエピネフリン再取り込み阻害薬を投与することによって予防、軽減又は除去されるような疾患を、そのような疾患の治療を必要としている患者において治療する方法であって、患者に、請求項１から７のいずれか１項記載の結晶性デュロキセチン遊離塩基又は請求項８から１１のいずれか１項記載の医薬品として許容し得るデュロキセチンの塩を、治療上有効な量投与することを含む、前記方法。
【請求項４５】
うつ病治療薬製造用の、請求項１から７のいずれか１項記載の結晶性デュロキセチン遊離塩基又は請求項８から１１のいずれか１項記載の医薬品として許容し得るデュロキセチンの塩。
【請求項４６】
うつ病の治療を必要としている患者においてうつ病を治療する方法であって、患者に、請求項１から７のいずれか１項記載の結晶性デュロキセチン遊離塩基、又は請求項８から１１のいずれか１項記載の医薬品として許容し得るデュロキセチンの塩を、治療上有効な量投与することを含む、前記方法。
【請求項１】
結晶性デュロキセチン遊離塩基。
【請求項２】
図１に示すようなＸ線回折パターン又はそれと実質的に同一のＸ線回折パターンを示す、結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ａ。
【請求項３】
特徴的なピーク（２θ）：９．７０、１０．８８、１３．０３、１５．６１、１９．１９、１９．５５、１９．８８、２１．９４、２２．１６、２６．９５及び２７．７６°を含むＸ線回折パターンを示すことを特徴とする、結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ａ。
【請求項４】
図２に示すようなＸ線回折パターン又はそれと実質的に同一のＸ線回折パターンを示す結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ｂ。
【請求項５】
特徴的なピーク（２θ）：４．９８、９．９６、１１．１８、１２．５８、１５．３２、１８．９８、２０．０４、２０．６２、２２．３２、２２．４４、２７．２８及び３０．３０°を含むＸ線回折パターンを示すことを特徴とする、結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ｂ。
【請求項６】
図３に示すようなＸ線回折パターン又はそれと実質的に同一のＸ線回折パターンを示す結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ｃ。
【請求項７】
特徴的なピーク（２θ）：１２．２３、１３．４９、１６．９０、１８．２８、２０．３７、２２．６１、２７．２２、２７．４０及び３０．６５°を含むＸ線回折パターンを示すことを特徴とする、結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ｃ。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか１項記載の結晶性デュロキセチン遊離塩基から調製される、医薬品として許容し得るデュロキセチンの塩。
【請求項９】
塩酸デュロキセチンである、請求項８記載の医薬品として許容し得る塩。
【請求項１０】
シュウ酸デュロキセチンである、請求項８記載の医薬品として許容し得る塩。
【請求項１１】
純度が少なくとも約９９．５％ｗ／ｗである、請求項８から１０のいずれか１項記載の医薬品として許容し得る塩。
【請求項１２】
請求項１から７のいずれか１項記載の結晶性デュロキセチン遊離塩基をデュロキセチンの塩から製造する方法。
【請求項１３】
前記塩がシュウ酸デュロキセチン、塩酸デュロキセチン及びジ−ｐ−トルイル酒石酸デュロキセチン塩から成る群から選択される、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
デュロキセチンの塩を好適な媒体中に溶解する又は懸濁させること、好適な塩基で中和すること、このようにして形成されるデュロキセチン遊離塩基を好適な溶媒中に抽出すること、前記溶媒を非溶媒で置換すること、及びこのように結晶性デュロキセチン遊離塩基を分離することを含む,
請求項１から７のいずれか１項記載の結晶性デュロキセチン遊離塩基を製造する方法。
【請求項１５】
前記媒体が水を含む、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記塩基がアルカリ金属水酸化物を含む、請求項１４又は１５記載の方法。
【請求項１７】
前記アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウムである、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
結晶性デュロキセチン遊離塩基の第２の多形形態がそれとは全く異なる結晶性デュロキセチン遊離塩基の第１の多形形態から調製される多形形態相互変換過程を含む、請求項１から７のいずれか１項記載の結晶性デュロキセチン遊離塩基を製造する方法。
【請求項１９】
前記相互変換過程の出発物質として使用される結晶性デュロキセチン遊離塩基の第１の多形形態を好適な低級アルコール溶媒に溶解し、そこから第２の多形形態を再結晶化させる、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
前記低級アルコール溶媒がメタノールである、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ｂが結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ａから調製される、請求項１８から２０のいずれか１項記載の方法。
【請求項２２】
デュロキセチンの塩を水中に懸濁又は溶解すること、塩基で中和すること、実質上水と不混和性の溶媒中に抽出すること、前記実質上水と不混和性の溶媒を濃縮すること、前記実質上水と不混和性の溶媒をアセトンで置換すること、及びこのようにして結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ａを分離することを含む、請求項２又は３に記載の結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ａを製造する方法。
【請求項２３】
前記デュロキセチンの塩が塩酸デュロキセチン又はジ−ｐ−トルイル酒石酸デュロキセチンである、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記塩基がアルカリ金属水酸化物である、請求項２２又は２３記載の方法。
【請求項２５】
前記アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウムである、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
前記水と不混和性の溶媒がジクロロメタンである、請求項２２から２５のいずれか１項記載の方法。
【請求項２７】
デュロキセチン遊離塩基、形態Ａを低級アルコール溶媒に溶解又は懸濁させること、及びそこからデュロキセチン遊離塩基、形態Ｂを再結晶化させることを含む、請求項４又は５記載の結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ｂを製造する方法。
【請求項２８】
前記低級アルコール溶媒がメタノールである、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
デュロキセチンの塩を水中に懸濁又は溶解すること、塩基で中和すること、実質上水と不混和性の溶媒中に抽出すること、前記実質上水と不混和性の溶媒を濃縮すること、前記実質上水と不混和性の溶媒をイソプロパノールで置換すること、及びこのようにして結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ｃを分離することを含む、結晶性デュロキセチン遊離塩基、形態Ｃを製造する方法。
【請求項３０】
前記デュロキセチンの塩が塩酸デュロキセチン又はジ−ｐ−トルイル酒石酸デュロキセチンである、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
前記塩基がアルカリ金属水酸化物である、請求項２９又は３０記載の方法。
【請求項３２】
前記アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウムである、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
前記水と不混和性の溶媒がジクロロメタンである、請求項２９から３２のいずれか１項記載の方法。
【請求項３４】
請求項１から７のいずれか１項記載の結晶性デュロキセチン遊離塩基を水と混和性の溶媒に溶解又は懸濁させること、その溶液又は懸濁液に医薬品として許容し得る塩を形成するのに必要とされる医薬品として許容し得る酸を添加すること、必要とされる結晶形態のデュロキセチンの医薬品として許容し得る塩を分離することを含む、請求項８から１１のいずれか１項記載の医薬品として許容し得るデュロキセチンの塩を製造する方法。
【請求項３５】
前記結晶性デュロキセチン遊離塩基が形態Ａである、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
前記結晶性デュロキセチン遊離塩基が形態Ｂである、請求項３４記載の方法。
【請求項３７】
前記結晶性デュロキセチン遊離塩基が形態Ｃである、請求項３４記載の方法。
【請求項３８】
前記水と混和性の溶媒がアセトンである、請求項３４から３７のいずれか１項記載の方法。
【請求項３９】
前記塩がシュウ酸デュロキセチンである、請求項３４から３８のいずれか１項記載の方法。
【請求項４０】
前記塩が塩酸デュロキセチンである、請求項３４から３８のいずれか１項記載の方法。
【請求項４１】
セロトニン及び／又はノルエピネフリン再取り込み阻害薬を投与することによって予防、軽減又は除去されるような疾患に罹患している又はそのような疾患に罹患しやすいヒトを含めた患者に投与するための、医薬品として許容し得る製剤であって、請求項１から７のいずれか１項記載の結晶性デュロキセチン遊離塩基、又は請求項８から１１のいずれか１項記載の医薬品として許容し得るデュロキセチンの塩を治療上有効な量と、医薬品として許容し得るその担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、前記製剤。
【請求項４２】
治療用の、請求項１から７のいずれか１項記載の結晶性デュロキセチン遊離塩基、又は請求項８から１１に記載の医薬品として許容し得るデュロキセチンの塩。
【請求項４３】
セロトニン及び／又はノルエピネフリン再取り込み阻害薬を投与することによって予防、軽減又は除去されるような疾患の治療薬製造用の、請求項１から７のいずれか１項記載の結晶性デュロキセチン遊離塩基、又は請求項８から１１のいずれか１項記載の医薬品として許容し得るデュロキセチンの塩。
【請求項４４】
セロトニン及び／又はノルエピネフリン再取り込み阻害薬を投与することによって予防、軽減又は除去されるような疾患を、そのような疾患の治療を必要としている患者において治療する方法であって、患者に、請求項１から７のいずれか１項記載の結晶性デュロキセチン遊離塩基又は請求項８から１１のいずれか１項記載の医薬品として許容し得るデュロキセチンの塩を、治療上有効な量投与することを含む、前記方法。
【請求項４５】
うつ病治療薬製造用の、請求項１から７のいずれか１項記載の結晶性デュロキセチン遊離塩基又は請求項８から１１のいずれか１項記載の医薬品として許容し得るデュロキセチンの塩。
【請求項４６】
うつ病の治療を必要としている患者においてうつ病を治療する方法であって、患者に、請求項１から７のいずれか１項記載の結晶性デュロキセチン遊離塩基、又は請求項８から１１のいずれか１項記載の医薬品として許容し得るデュロキセチンの塩を、治療上有効な量投与することを含む、前記方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２００７−５３７２２３（Ｐ２００７−５３７２２３Ａ）
【公表日】平成１９年１２月２０日（２００７．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１２３４２（Ｐ２００７−５１２３４２）
【出願日】平成１７年５月１１日（２００５．５．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００１８２５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１０８３８６
【国際公開日】平成１７年１１月１７日（２００５．１１．１７）
【出願人】（５０１３１２４５１）シプラ・リミテッド (56)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１２月２０日（２００７．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年５月１１日（２００５．５．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００１８２５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１０８３８６
【国際公開日】平成１７年１１月１７日（２００５．１１．１７）
【出願人】（５０１３１２４５１）シプラ・リミテッド (56)
【Ｆターム（参考）】
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