トロンビン受容体アンタゴニストおよびクロピドグレルの固定用量錠剤
本発明は、ａ）式（Ｉ）の化合物：ＳＣＨ５３０３４８またはその重硫酸塩；ｂ）クロピドグレル；およびｃ）ケイ化微結晶性セルロースを含む医薬組成物を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００９年６月８日に出願され、かつ参照により本明細書に組み入れられる米国仮特許出願第ＵＳＳＮ第６１／１８５，０６８号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、トロンビン受容体アンタゴニストのＳＣＨ５３０３４８またはその重硫酸塩をクロピドグレル（即ち、クロピドグレル重硫酸塩の遊離塩基形態）と組み合わせて含む医薬製剤、例えば二層錠剤などの錠剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．Ｉｎｃ．は、急性冠症候群（「ＡＣＳ」）の治療および二次予防を含む様々な心血管の適用で使用するトロンビン受容体アンタゴニスト（「ＴＲＡ」）を開発している。活性医薬成分（「ＡＰＩ」）はＳＣＨ５３０３４８（即ち、遊離塩基形態）および／またはＳＣＨ５３０３４８の重硫酸塩（「ＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩」）である。この化合物は第Ｉ相および第ＩＩ相の臨床試験を終了し、現在第ＩＩＩ相試験中である。
【０００４】
トロンビンは異なる細胞型において多様な活性を有することが知られており、トロンビン受容体はヒトの血小板、血管平滑筋細胞、内皮細胞および線維芽細胞などの細胞型に存在することが知られている。そのため、プロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ）アンタゴニストとしても知られるトロンビン受容体アンタゴニストは、血栓性、炎症性、アテローム性動脈硬化、および線維増殖性の疾患、ならびにトロンビンおよびその受容体が病理学的役割を果たす他の疾患の治療に有用であると見込まれる。
【０００５】
米国特許第７，３０４，０７８号は、ＳＣＨ５３０３４８およびＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩を含む化合物の属を開示する（実施例２参照）。ＳＣＨ５３０３４８、即ちエチル［（１Ｒ，３ａＲ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ，９Ｓ，９ａＳ）−９−［（Ｅ）−２−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリジニル］エテニル］ドデカヒドロ−１−メチル−３−オキソナフト［２，３−ｃ］フラン−６−イル］カルバメートは、下記の構造
【化１】
【０００６】
を有する。ＳＣＨ５３０３４８の重硫酸塩は、下記の構造
【化２】
【０００７】
を有する。
【０００８】
ＳＣＨ５３０３４８およびその重硫酸塩は、優れたトロンビン受容体アンタゴニストの活性（効力）および選択性を示す。参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第２００４／０１９２７５３号（ＵＳＳＮ番号１０／７０５，２８２）は、ＳＣＨ５３０３４８およびその重硫酸塩を含むトロンビン受容体アンタゴニストについての様々な指摘および複合製剤を開示している。ＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩の好ましい結晶形態は、米国特許第７，２３５，５６７号に開示されている。米国特許出願公開第２００８／００２６０５０号（ＵＳＳＮ１１／７７１，５７１）；同第２００８／０８１７８２１号（ＵＳＳＮ１１／７７１，５２０）；および同第２００８／０１５２７１２号（ＵＳＳＮ１１／８６０，１６５）は、（それぞれ）ＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩のカプセル製剤、錠剤製剤、および凍結乾燥製剤、ならびに上記の投与による様々な病態の治療方法を開示している。
【０００９】
様々な病態および疾病を治療するために少量のトロンビン受容体アンタゴニストを使用することが米国特許出願第０４／０１９２７５３号に開示されている。トロンビン受容体アンタゴニストの投与による心肺バイパス手術に関連する合併症の予防は米国特許出願第１１／６１３，４５０号に教示されている。経皮的インターベンション（「ＰＣＩ」、例えば、血管形成、ステント導入）後の心臓事象を予防する方法は米国特許出願第１２／０５１，５０４号に開示されている。置換トロンビン受容体アンタゴニストは米国特許第６，０６３，８４７号、同第６，３２６，３８０号、および同第６，６４５，９８７号、ならびに米国特許出願第０３／０２０３９２７号、同第０４／０２１６４３７Ａ１号、同第０４／０１５２７３６号、および同第０３／０２１６４３７号に開示されている。本明細書で引用される全ての参照文献は、全体として組み入れられる。
【００１０】
クロピドグレルは、米国特許第４，８４７，２６５号に開示され、かつＡＤＰ誘導性血小板凝集の阻害剤として治療上有用であると教示される化合物である。クロピドグレル重硫酸塩としてクロピドグレルを含む錠剤は、合衆国内外でＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ ａｎｄ Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓにより商標名ＰＬＡＶＩＸ（登録商標）で販売されている。ＰＬＡＶＩＸ（登録商標）は、アスピリンとともに、亜急性心筋梗塞、亜急性脳卒中、既存の末梢動脈疾患、および急性冠症候群などのアテローム血栓性事象の減少が認められる。
【００１１】
クロピドグレルは、その遊離塩基形態において、操作および処理特性が技術的に難しい非晶質粘着性で膠状の物質である。
【００１２】
２つの活性剤は、同時投与単独治療製剤としてまたは単回共製剤として送達され、特に有益な治療結果を提供する。共製剤は、個別投与の回数を減らし、投与される２つの活性剤の比率を固定するという患者コンプライアンスの利点を有する。併用療法としてＳＣＨ５３０３４８またはその重硫酸塩およびＰＬＡＶＩＸ（登録商標）の使用は、心血管の疾患および障害の治療において優れた効用があると評価され判定された。
【００１３】
ＳＣＨ５３０３４８またはその重硫酸塩とクロピドグレル遊離塩基との生理化学的性質の差異は、ＳＣＨ５３０３４８および／またはＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩−クロピドグレル共製剤の開発に実質的な課題を提示する。２つの活性成分の生理化学的差異は、総合的な併用療法の効用を喪失し得る。２つの化学的に不適合な活性成分を製剤する可能な方法は、とりわけ二層錠剤として該活性成分を製剤することである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許第７，３０４，０７８号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００４／０１９２７５３号
【特許文献３】米国特許第７，２３５，５６７号
【特許文献４】米国特許出願公開第２００８／００２６０５０号
【特許文献５】米国特許出願公開第２００８／０８１７８２１号
【特許文献６】米国特許出願公開第２００８／０１５２７１２号
【特許文献７】米国特許出願第０４／０１９２７５３号
【特許文献８】米国特許出願第１１／６１３，４５０号
【特許文献９】米国特許出願第１２／０５１，５０４号
【特許文献１０】米国特許第６，０６３，８４７号
【特許文献１１】米国特許第６，３２６，３８０号
【特許文献１２】米国特許第６，６４５，９８７号
【特許文献１３】米国特許出願第０３／０２０３９２７号
【特許文献１４】米国特許出願第０４／０２１６４３７Ａ１号
【特許文献１５】米国特許出願第０４／０１５２７３６号
【特許文献１６】米国特許出願第０３／０２１６４３７号
【特許文献１７】米国特許第４，８４７，２６５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
異なる生理化学的性質をもつ２つの活性剤を製剤する際にこれらの重要な課題を踏まえて、とりわけ本記載から明白な本発明の目的は、ＳＣＨ５３０３４８および／またはその重硫酸塩およびクロピドグレルを含み、例えば二層錠剤として製剤され、かつ該効用および説明が進むにつれ明らかになる他の効用を提供する生理学的および化学的に安定な製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の医薬製剤は、とりわけ前述の課題に対処するものである。例えば、一つの課題として、クロピドグレル遊離塩基は、非晶質であり粘着性の膠状特性であるため、製剤が非常に難しい。予混合の剤形でさえ、この物質は、例えば錠剤として容易に製剤し得る形態でない。
【００１７】
ＳＣＨ５３０３４８および／またはその重硫酸塩およびクロピドグレルを含む共製剤の開発における他の重要な課題は、単層錠剤製剤では、ＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩の存在下で、即ちＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩へのクロピドグレルの相当なレベルの暴露が存在する場合、クロピドグレルが有意な分解を受けるという見解である。しかしながら、ＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩およびクロピドグレル遊離塩基が二層錠剤の２つの別個の層として圧縮される場合にクロピドグレルがより安定であることが観察されたが、クロピドグレル予混合とＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩との生理化学的性質の差異により、安定な錠剤製剤の形成が重要な課題となる。賦形剤リストの選択、各賦形剤の量、およびそれぞれの活性成分に沿ったレシピエントの対処で用いられる技術は、薬学的に望ましい構造の錠剤完全性、錠剤のサイズ、および全般的な錠剤安定性を達成することが重要である。
【００１８】
クロピドグレル遊離塩基は、薬学的に許容できる賦形剤に吸着され、クロピドグレル遊離塩基の「予混合」を生成する。このクロピドグレル予混合は、Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ ＬＴＤ．から入手し、参照により全体として本明細書に組み入れられるＰＣＴ公開番号国際公開第２００６／０４４５４８Ａ２号に開示される。
【００１９】
本発明は、
ａ）式
【化３】
【００２０】
の化合物またはその重硫酸塩；
ｂ）クロピドグレル；および
ｃ）ケイ化微結晶性セルロース
を含む医薬組成物を提供する。
【００２１】
当該製剤の例には、一層に例えばＳＣＨ５３０３４８および／またはＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩を含み、かつ他層にクロピドグレルを含む二層錠剤などの錠剤を含む。
【００２２】
本発明は乾式造粒により調製される二層医薬錠剤および錠剤の調製方法も提供し、錠剤は、（ａ）ＳＣＨ５３０３４８および／またはＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩、無水ラクトース、ケイ化微結晶性セルロース、クロスカルメロース・ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムの混合物；ならびにｂ）クロピドグレル予混合、無水ラクトース、ケイ化微結晶性セルロース、クロスカルメロース・ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムの混合物を含む。２つの混合物は、ローラー圧縮、粉砕、さらに混合ならびに混合物（ａ）および混合物（ｂ）の二層錠剤圧縮に十分な機械的および物理的特質を示す。二層錠剤は、例えばＣｏｌｏｒｃｏｎから入手できるＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ膜被覆システムおよびＯＰＡＤＲＹ（登録商標）Ｆｘ（商標）膜被覆システムなどの水性膜被覆懸濁液で被覆される。ある実施形態において、本発明の製剤は一つ以上の薬学的に許容できる追加の賦形剤をさらに任意に含み得る。
【００２３】
幾つかの実施形態において、本発明は、ＳＣＨ５３０３４８、即ちその遊離塩基を含む医薬製剤を対象とする。
【００２４】
幾つかの実施形態において、本発明はＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩を含む医薬製剤を対象とする。
【００２５】
幾つかの実施形態において、本発明はＳＣＨ５３９３４８およびＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩を含む医薬製剤を対象とする。
【００２６】
幾つかの実施形態において、本発明は、
【化４】
【００２７】
およびクロピドグレルおよびケイ化微結晶性セルロースを含む医薬錠剤を対象とする。
【００２８】
幾つかの実施形態において、本発明は二層錠剤である医薬錠剤を対象とする。
【００２９】
幾つかの実施形態において、本発明はＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩を含む第一層およびクロピドグレルを含む第二層を含む医薬錠剤を対象とする。
【００３０】
幾つかの実施形態において、二層錠剤は一つ以上の他の賦形剤をさらに含む。
【００３１】
幾つかの実施形態において、前記第一層の他の賦形剤は、無水ラクトース、ケイ化微結晶性セルロース、クロスカルメロース・ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムからなる群から選択され、第二層の賦形剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール、マンニトール、無水ラクトース、微結晶性セルロース、二酸化ケイ素、ケイ化微結晶性セルロース、クロスカルメロース・ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される。
【００３２】
幾つかの実施形態において、医薬製剤は被覆される。
【００３３】
幾つかの実施形態において、本発明は、心血管病態の治療方法であって、ＳＣＨ５３０３４８および／またはその重硫酸塩、クロピドグレルおよび微結晶性セルロースを含む有効量の医薬組成物を当該治療を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む方法を対象とする。
【００３４】
幾つかの実施形態において、本発明は有効量のＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩−クロピドグレル二層錠剤を心血管病態の治療を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む当該病態の治療方法を対象とする。
【００３５】
幾つかの実施形態において、心血管病態は、急性冠症候群、末梢動脈疾患、血栓症、アテローム性動脈硬化、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、および脳虚血からなる群から選択される。
【００３６】
幾つかの実施形態において、心血管病態は急性冠症候群である。
【００３７】
幾つかの実施形態において、心血管病態は末梢動脈疾患である。
【００３８】
幾つかの実施形態において、本発明は、冠動脈バイパス移植手術に関連する病態の予防であって、ＳＣＨ５３０３４８および／またはその重硫酸塩、クロピドグレルおよび微結晶性セルロースを含む有効量の医薬製剤を該手術の被験体に投与する工程を含む予防を対象とする。
【００３９】
幾つかの実施形態において、本発明は、冠動脈バイパス移植手術に関連する病態の予防であって、有効量のＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩−クロピドグレル二層錠剤を該手術の被験体に投与する工程を含む予防を対象とする。
【００４０】
幾つかの実施形態において、冠動脈バイパス移植手術に関連する病態は、出血；血栓症、再狭窄などの血栓性血管事象；静脈生着不全；動脈生着不全；アテローム性動脈硬化、狭心症；心筋虚血；急性冠症候群、心筋梗塞；心不全；不整脈；高血圧；一過性脳虚血発作；大脳機能障害；血栓塞栓性脳卒中；脳虚血；脳梗塞；血栓性静脈炎；深部静脈血栓症；および末梢血管疾患からなる群から選択される。
【００４１】
幾つかの実施形態において、本発明は、経皮冠動脈インターベンションを受けた患者および主な心臓事象の予防を必要とする患者において該事象を予防する方法であって、ＳＣＨ５３０３４８および／またはその重硫酸塩、クロピドグレルおよび微結晶性セルロースを含む有効量の医薬製剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
【００４２】
幾つかの実施形態において、本発明は、経皮冠動脈インターベンションを受けた患者および主な心臓事象の予防を必要とする患者において事象を予防する方法であって、有効量のＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩−クロピドグレル二層錠剤を患者に投与する工程を含む方法を対象とする。
【００４３】
幾つかの実施形態において、主な心臓事象は、心筋梗塞、緊急血管再生、または入院を要する虚血である。
【００４４】
幾つかの実施形態において、二層錠剤は、二層錠剤の一層に約２．５ｍｇに相当する量のＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩、および二層錠剤の第二層に約７５ｍｇに相当する量のクロピドグレルを提供する。
【００４５】
幾つかの実施形態において、圧縮助剤はケイ化微結晶性セルロースである。
【００４６】
幾つかの実施形態において、圧縮助剤は無水ラクトースである。
【００４７】
幾つかの実施形態において、ケイ化微結晶性セルロースと無水ラクトースとの比率は３：１である。
【００４８】
幾つかの実施形態において、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦである。
【００４９】
幾つかの実施形態において、崩壊剤はクロスカルメロース・ナトリウムである。
【００５０】
幾つかの実施形態において、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００５１】
幾つかの実施形態において、副次被覆はＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩＯｒａｎｇｅである。
【００５２】
幾つかの実施形態において、最外被覆ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）Ｆｘ（商標）Ｙｅｌｌｏｗである。
【００５３】
幾つかの実施形態において、被覆は一段階ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）Ｆｘ（商標）被覆である。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】ＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩−クロピドグレル二層錠剤の製造の工程流れ図（２．５ｍｇ／７５ｍｇ）。
【図２】ＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩の存在下におけるクロピドグレル分解を示す棒グラフ図であって、遊離塩基形態のＳＣＨ５３０３４８と比較して示す。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
定義
別段の定義がない限り、本明細書で用いられる全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者により通常理解される意味と同一の意味を有する。本明細書に記載するものと類似または等価な方法および物質が本発明の実施または試験で使用できるが、適切な方法および物質は以下に記載する。物質、方法および実施例は、例に過ぎず、限定する意図はない。本明細書で記す全ての刊行物、特許および他の文書は、参照により全体として組み入れられる。ＳＣＨ４１７８９１への参照はいずれもクロピドグレル予混合である。ＳＣＨ９００４２３への参照はいずれもＳＣＨ５３０３４８−クロピドグレル二層（２．５ｍｇ／７５ｍｇ）錠剤である。
【００５６】
上記で用いられるように、この開示を通して、下記の用語は、他に指示されない限り、下記の意味を有する特異的理解されるべきである。
【００５７】
「患者」はヒトおよび動物の両方を含む。
【００５８】
「哺乳類」とはヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００５９】
「造粒」とは、粉末粒子を、活性医薬成分を含む大きな顆粒に凝集する方法を指す。
【００６０】
「乾式造粒」とは、粉末状出発物質に液体を添加しない段階、攪拌、および固体剤形を得るための乾燥という段階を含む任意の方法を指す。得られる粒状薬物製品は、さらに種々の最終剤形に、例えばカプセル、錠剤、ウエハース、ゲル、トローチ剤等に加工され得る。
【００６１】
乾式造粒法の原料は通常粉末形の活性医薬成分であるが、ペースト形でもあり得る。粉末またはペーストの剤形は粉砕により生成し得るが、粉砕段階に起因する粒径分布は製剤の特性に影響を及ぼし得る。活性医薬成分は、結合剤、崩壊剤、充填剤または潤滑剤などの他の賦形剤と混合し、粉末混合物にされ得る。
【００６２】
造粒を粉末混合物に適用した後、粉末状粒子を顆粒に凝集させるために十分な攪拌を施し、顆粒は乾燥し製粉する。製粉後、追加賦形剤が添加され最終混合物を生成し得る。当該追加賦形剤は、結合剤、崩壊剤、充填剤および潤滑剤を含み得る。次いで、例えば錠剤などの最終混合物は所望の固体剤形に圧縮される。
【００６３】
本発明の医薬製剤は、例えば下記の乾式造粒方法を用いて調製できる。
【００６４】
ＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩層の加工
段階１。１／５のＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩と無水ラクトース、ケイ化微結晶性セルロース、クロスカルメロース・ナトリウムおよびヒドロキシプロピルセルロースとを５分間混合し、さらに１／５の追加ＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩を毎回添加しながら４回反復し、Ａ混合物を生成する。
【００６５】
段階２。ステアリン酸マグネシウムをＡ混合物に混合する。
【００６６】
段階３。段階２の混合物をローラー圧縮し、顆粒に製粉する。
【００６７】
段階４。残りのステアリン酸マグネシウムを段階３の顆粒と混合する。
【００６８】
乾式造粒によるクロピドグレル層の加工
段階１。得られるクロピドグレル予混合（遊離塩基形態の非晶質クロピドグレル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、マンニトール、無水ラクトース、微結晶性セルロース、および二酸化ケイ素を含む）の１／２と無水ラクトース、ケイ化微結晶性セルロース、およびクロスカルメロース・ナトリウムを５分間混合し、得られたクロピドグレル予混合の残り１／２を添加した後反復し混合物Ｂを生成する。
【００６９】
段階２。ステアリン酸マグネシウムをＢ混合物と混合する。
【００７０】
段階３。段階２の混合物をローラー圧縮し、顆粒に製粉する。
【００７１】
段階４。残りのステアリン酸マグネシウムを段階３の顆粒と混合する。
【００７２】
二層圧縮
ＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩層をクロピドグレル層と圧縮し二層錠剤を得てＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ懸濁液およびＯＰＡＤＲＹ Ｆｘ（登録商標）懸濁液で被覆する。
【００７３】
実施例
（１）本発明の製剤は上記のように調製し表１−１から１−３に記載した。
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【００７４】
（２）クロピドグレル予混合の物理的性質
クロピドグレル遊離塩基の粘着特質により、得られる予混合の流動性および圧縮率性は乏しい。表２に要約するように予混合の流動および圧縮率を高めるために３つの異なる賦形剤を査定した。表２は、ケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）が、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）単独およびＭＣＣと二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）の物理的混合との両方と比較した場合、有意に優れた流動特性を有することを実証する。これらの結果に基づいて、予混合の流動および圧縮率を向上させるＳＭＣＣの二元機能のため、圧縮助剤としてＭＣＣおよびＭＣＣとＳｉＯ２の混合物よりＳＭＣＣを選択した。
【表２】
【００７５】
（３）クロピドグレル予混合の化学的性質
ａ．湿熱下での化学的安定性
インド（Ｉｎｄｉａ）のＤｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ Ｌａｂで作成された強制分解データに基づき、クロピドグレルは２つの主要経路：酸化（環状アミド誘導体）および反転（Ｒ−鏡像異性体）を経て、熱、湿度および酸素に曝すと分解されやすいことを確証した。クロピドグレルの他の分解産物には、デヒドロ−（酸化的分解）およびピリジニウム分解生成物を含む。上記の分解産物の構造はスキーム１で以下に示す。
【００７６】
従って、低水分含量の賦形剤（例えば、無水ラクトース対ラクトース一水和物）が製剤開発に選択された。さらに、乾式造粒は、湿式造粒とは対照的な選択の方法として確定され、加工中にクロピドグレル予混合を高温多湿に曝すことを制限した。
【００７７】
ｂ．５３０３４８重硫酸塩の存在下における化学的不安定性
クロピドグレル予混合と５３０３４８重硫酸塩との適合性研究は単層対二層錠剤の適合性を判断するために実施した。適合性結果に基づいて、５３０３４８はクロピドグレルの存在下で安定だが（データ示さず）、クロピドグレルは分解することが結論付けられた。クロピドグレルは酸性およびアルカリ性条件下で分解することが知られている。５３０３４８重硫酸塩が酸性微環境を提示する結果としてクロピドグレルが分解するという仮説を立てた。この仮説を検証するため、上記の研究は５３０３４８遊離塩基の存在下で反復した。これらの結果（図２）は、５３０３４８遊離塩基の存在下と比較した場合に、クロピドグレル分解の程度が重硫酸塩の存在下でより大きいことを明白に証明する。従って、５３０３４８重硫酸塩からクロピドグレルを分離することがクロピドグレルの安定性に必要であると結論付けられた。この結論に基づいて、２活性物間の分離程度が異なる試作錠剤を製造し、安定性について試験した。
【００７８】
（４）試作製剤
活性物間の分離程度が異なる３つの試作製剤は下記の通りに開発された：
１．単一造粒単層錠剤
２．「分離造粒」錠剤と呼ばれる分離造粒（個別に造粒される５３０３４８重硫酸塩およびクロピドグレル）単層錠剤
３．二層錠剤
これらの３試作品の組成物は、５３０３４８重硫酸塩を含まない試作錠剤の組成物とともに表３に示す。５３０３４８重硫酸塩を含まない錠剤製剤を開発する目的は、錠剤賦形剤単独の存在下でのクロピドグレルの安定性を評価するためであった。従って、５３０３４８重硫酸塩を含まない錠剤は、５３０３４８重硫酸塩単独による不安定性対該製剤および方法による不安定性の差異を認める。
【表３】
【００７９】
（５）上記試作品の安定性は、調和国際会議（「ＩＣＨ」）長期、ＩＣＨ中期、およびＩＣＨ促進条件、ならびに５０℃で５０ｍＬ誘導−密閉高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ビンを１月後に評価した。データは表４に示す。
【表４】
【００８０】
表４からの４０℃／７５％ＲＨおよび５０℃の結果に基づき、二層錠剤が単層試作品のいずれよりも安定であると結論付けられる。従って、二層錠剤はさらなる開発に可能な手段として選択された。
【００８１】
錠剤を含む初期容器に乾燥剤を追加できる。
【００８２】
（６）本発明の製剤の安定性（以下の表５参照）は、４０℃の温度および相対湿度７５％で３月期間にわたって、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＳｑｕｉｂｂまたはＳａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓから市販されているＰＬＡＶＩＸ（登録商標）と比較した。安定性のデータは表６および７に示す。
【表５】
【表６】
【表７】
【００８３】
データは、表５に提示する製剤がＰＬＡＶＩＸ（登録商標）と比較してより高いクロピドグレルの安定性を提供することを示す。
【００８４】
通常使用される結合剤には、デンプン、ゼラチン化前デンプン、アカシア、ポリビニルピロリドン（「ＰＶＰ」）、ヒドロキシプロピルセルロース（「ＨＰＣ」）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）またはこれらの任意の組み合わせを含む。本発明において、結合剤は固体剤形の約２重量％から約１０重量％を含むことが好ましい。
【００８５】
崩壊剤は、口腔および／または胃腸管で流体に曝された後の錠剤の膨張および崩壊を促進するために使用される。通常使用される崩壊剤は、デンプン、微結晶性セルロース、不溶性イオン交換樹脂、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスカルメロース・ナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クロスポビドン、ならびに寒天、グアーおよびキサンタンを含むゴムを含む。本発明において、崩壊剤は固体剤形の約５重量％から約１０重量％を含むことが好ましい。
【００８６】
潤滑剤は、粉末の流動性を促進し、錠剤刻印面と錠剤刻印機の摩擦および錠剤表面と型壁の摩擦を減らすために使用される。最もよく使用される潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、および安息香酸ナトリウムがある。本発明において、潤滑剤は固体剤形の０．２５重量％から２重量％を含むことが好ましい。
【００８７】
充填剤および圧縮助剤は、バルクを提供し、活性医薬成分と結合し得るため、分離の可能性を低減し、含量均一性を促進する。通常使用される充填剤は、微結晶性セルロース、デンプン、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、ラクトース、ソルビトール、およびマンニトールを含む。本発明において、充填剤は固体剤形の５重量％から７５重量％を含むことが好ましい。
【００８８】
被覆剤は化粧目的で使用され、膜被覆は剤形の嚥下能に役立つ。本発明において、被覆剤は固体剤形の１重量％から５重量％を含むことが好ましい。
【００８９】
防湿包装物質は、例えばアルミホイル・ブリスター包装または高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ビンを含む。
【００９０】
本発明の製剤は、約２．５ｍｇの量で上記のＳＣＨ５３０３４８および／またはＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩、および約７５ｍｇの量で上記のクロピドグレルを含むことが好ましい。
【００９１】
効能効果
幾つかの実施形態において、本発明は、急性冠症候群もしくは末梢動脈疾患の治療方法、または治療を必要とする患者に医薬製剤を経口投与することにより二次予防を要する患者を治療する方法を対象とする。
【００９２】
トロンビン受容体アンタゴニストは米国特許出願公開第２００４／０１９２７５３号において様々な心血管病態の治療に有用な剤として開示されている。従って、ＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩−クロピドグレル二層錠剤が有用な心血管病態の中には下記がある：急性冠症候群、末梢動脈疾患、血栓症、アテローム性動脈硬化、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、および脳虚血、深部静脈血栓症、静脈血栓栓塞症、ホルモン補充治療に関連する心血管病、播種性血管内凝固症候群、腎虚血、脳卒中、脳梗塞、片頭痛、腎血管恒常性および勃起障害。
【００９３】
「二次予防」とは、潜在的に将来深刻な、おそらく致死的な他の心血管事象または脳血管事象を予防するための心臓発作または脳卒中などの有意な心血管事象を既に患う患者の治療を指す。
【００９４】
トロンビン受容体アンタゴニストは、米国特許出願公開第２００７／０２０２１４０号に記載されるように、心肺バイパス手術に関連する心血管事象の予防に有用であり得る。ＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩−クロピドグレル二層錠剤は当該用途にとりわけ効果的な剤であり得る。従って、本発明は、冠動脈バイパス移植手術に関連する病態を予防する方法であって、ＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩−クロピドグレル二層錠剤を該手術の被験者に投与する工程を含む方法を対象とする。
【００９５】
幾つかの実施形態において、病態は、出血；血栓症、再狭窄などの血栓性血管事象；静脈生着不全；動脈生着不全；アテローム性動脈硬化、狭心症；心筋虚血；急性冠症候群、心筋梗塞；心不全；不整脈；高血圧；一過性脳虚血発作；大脳機能障害；血栓塞栓性脳卒中；脳虚血；脳梗塞；血栓性静脈炎；深部静脈血栓症；および末梢血管疾患からなる群から選択される。
【００９６】
非緊急性経皮冠動脈インターベンションを受ける患者における出血事象の危険性を制御するためのトロンビン受容体アンタゴニストの使用は、米国特許出願公開第２００８／０２３４２３６号に開示されている。従って、経皮冠動脈インターベンションを受けた患者における主な心血管事象（例えば、心筋梗塞、緊急血行再建、または入院を要する虚血）を予防する方法であって、ＳＣＨ５３０３４８および／またはＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩、クロピドグレルおよびケイ化微結晶性セルロースを含む医薬組成物、例えばＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩−クロピドグレル二層錠剤などを患者に投与する工程を含む方法は、本発明の範囲内にある。ＰＣＩに関連し得るまたは関連し得ないＴＲＡＰ誘導性血小板凝集を阻害する方法も本発明の範囲内にある。
【００９７】
本発明は上記の特定の実施形態とともに説明したが、その多数の代替案、変更および変形は当業者に明白であろう。当該代替案、変更、および変形の全てが本発明の精神および範囲内に収まると意図される。
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００９年６月８日に出願され、かつ参照により本明細書に組み入れられる米国仮特許出願第ＵＳＳＮ第６１／１８５，０６８号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、トロンビン受容体アンタゴニストのＳＣＨ５３０３４８またはその重硫酸塩をクロピドグレル（即ち、クロピドグレル重硫酸塩の遊離塩基形態）と組み合わせて含む医薬製剤、例えば二層錠剤などの錠剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．Ｉｎｃ．は、急性冠症候群（「ＡＣＳ」）の治療および二次予防を含む様々な心血管の適用で使用するトロンビン受容体アンタゴニスト（「ＴＲＡ」）を開発している。活性医薬成分（「ＡＰＩ」）はＳＣＨ５３０３４８（即ち、遊離塩基形態）および／またはＳＣＨ５３０３４８の重硫酸塩（「ＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩」）である。この化合物は第Ｉ相および第ＩＩ相の臨床試験を終了し、現在第ＩＩＩ相試験中である。
【０００４】
トロンビンは異なる細胞型において多様な活性を有することが知られており、トロンビン受容体はヒトの血小板、血管平滑筋細胞、内皮細胞および線維芽細胞などの細胞型に存在することが知られている。そのため、プロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ）アンタゴニストとしても知られるトロンビン受容体アンタゴニストは、血栓性、炎症性、アテローム性動脈硬化、および線維増殖性の疾患、ならびにトロンビンおよびその受容体が病理学的役割を果たす他の疾患の治療に有用であると見込まれる。
【０００５】
米国特許第７，３０４，０７８号は、ＳＣＨ５３０３４８およびＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩を含む化合物の属を開示する（実施例２参照）。ＳＣＨ５３０３４８、即ちエチル［（１Ｒ，３ａＲ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ，９Ｓ，９ａＳ）−９−［（Ｅ）−２−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリジニル］エテニル］ドデカヒドロ−１−メチル−３−オキソナフト［２，３−ｃ］フラン−６−イル］カルバメートは、下記の構造
【化１】
【０００６】
を有する。ＳＣＨ５３０３４８の重硫酸塩は、下記の構造
【化２】
【０００７】
を有する。
【０００８】
ＳＣＨ５３０３４８およびその重硫酸塩は、優れたトロンビン受容体アンタゴニストの活性（効力）および選択性を示す。参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第２００４／０１９２７５３号（ＵＳＳＮ番号１０／７０５，２８２）は、ＳＣＨ５３０３４８およびその重硫酸塩を含むトロンビン受容体アンタゴニストについての様々な指摘および複合製剤を開示している。ＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩の好ましい結晶形態は、米国特許第７，２３５，５６７号に開示されている。米国特許出願公開第２００８／００２６０５０号（ＵＳＳＮ１１／７７１，５７１）；同第２００８／０８１７８２１号（ＵＳＳＮ１１／７７１，５２０）；および同第２００８／０１５２７１２号（ＵＳＳＮ１１／８６０，１６５）は、（それぞれ）ＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩のカプセル製剤、錠剤製剤、および凍結乾燥製剤、ならびに上記の投与による様々な病態の治療方法を開示している。
【０００９】
様々な病態および疾病を治療するために少量のトロンビン受容体アンタゴニストを使用することが米国特許出願第０４／０１９２７５３号に開示されている。トロンビン受容体アンタゴニストの投与による心肺バイパス手術に関連する合併症の予防は米国特許出願第１１／６１３，４５０号に教示されている。経皮的インターベンション（「ＰＣＩ」、例えば、血管形成、ステント導入）後の心臓事象を予防する方法は米国特許出願第１２／０５１，５０４号に開示されている。置換トロンビン受容体アンタゴニストは米国特許第６，０６３，８４７号、同第６，３２６，３８０号、および同第６，６４５，９８７号、ならびに米国特許出願第０３／０２０３９２７号、同第０４／０２１６４３７Ａ１号、同第０４／０１５２７３６号、および同第０３／０２１６４３７号に開示されている。本明細書で引用される全ての参照文献は、全体として組み入れられる。
【００１０】
クロピドグレルは、米国特許第４，８４７，２６５号に開示され、かつＡＤＰ誘導性血小板凝集の阻害剤として治療上有用であると教示される化合物である。クロピドグレル重硫酸塩としてクロピドグレルを含む錠剤は、合衆国内外でＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ ａｎｄ Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓにより商標名ＰＬＡＶＩＸ（登録商標）で販売されている。ＰＬＡＶＩＸ（登録商標）は、アスピリンとともに、亜急性心筋梗塞、亜急性脳卒中、既存の末梢動脈疾患、および急性冠症候群などのアテローム血栓性事象の減少が認められる。
【００１１】
クロピドグレルは、その遊離塩基形態において、操作および処理特性が技術的に難しい非晶質粘着性で膠状の物質である。
【００１２】
２つの活性剤は、同時投与単独治療製剤としてまたは単回共製剤として送達され、特に有益な治療結果を提供する。共製剤は、個別投与の回数を減らし、投与される２つの活性剤の比率を固定するという患者コンプライアンスの利点を有する。併用療法としてＳＣＨ５３０３４８またはその重硫酸塩およびＰＬＡＶＩＸ（登録商標）の使用は、心血管の疾患および障害の治療において優れた効用があると評価され判定された。
【００１３】
ＳＣＨ５３０３４８またはその重硫酸塩とクロピドグレル遊離塩基との生理化学的性質の差異は、ＳＣＨ５３０３４８および／またはＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩−クロピドグレル共製剤の開発に実質的な課題を提示する。２つの活性成分の生理化学的差異は、総合的な併用療法の効用を喪失し得る。２つの化学的に不適合な活性成分を製剤する可能な方法は、とりわけ二層錠剤として該活性成分を製剤することである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許第７，３０４，０７８号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００４／０１９２７５３号
【特許文献３】米国特許第７，２３５，５６７号
【特許文献４】米国特許出願公開第２００８／００２６０５０号
【特許文献５】米国特許出願公開第２００８／０８１７８２１号
【特許文献６】米国特許出願公開第２００８／０１５２７１２号
【特許文献７】米国特許出願第０４／０１９２７５３号
【特許文献８】米国特許出願第１１／６１３，４５０号
【特許文献９】米国特許出願第１２／０５１，５０４号
【特許文献１０】米国特許第６，０６３，８４７号
【特許文献１１】米国特許第６，３２６，３８０号
【特許文献１２】米国特許第６，６４５，９８７号
【特許文献１３】米国特許出願第０３／０２０３９２７号
【特許文献１４】米国特許出願第０４／０２１６４３７Ａ１号
【特許文献１５】米国特許出願第０４／０１５２７３６号
【特許文献１６】米国特許出願第０３／０２１６４３７号
【特許文献１７】米国特許第４，８４７，２６５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
異なる生理化学的性質をもつ２つの活性剤を製剤する際にこれらの重要な課題を踏まえて、とりわけ本記載から明白な本発明の目的は、ＳＣＨ５３０３４８および／またはその重硫酸塩およびクロピドグレルを含み、例えば二層錠剤として製剤され、かつ該効用および説明が進むにつれ明らかになる他の効用を提供する生理学的および化学的に安定な製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の医薬製剤は、とりわけ前述の課題に対処するものである。例えば、一つの課題として、クロピドグレル遊離塩基は、非晶質であり粘着性の膠状特性であるため、製剤が非常に難しい。予混合の剤形でさえ、この物質は、例えば錠剤として容易に製剤し得る形態でない。
【００１７】
ＳＣＨ５３０３４８および／またはその重硫酸塩およびクロピドグレルを含む共製剤の開発における他の重要な課題は、単層錠剤製剤では、ＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩の存在下で、即ちＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩へのクロピドグレルの相当なレベルの暴露が存在する場合、クロピドグレルが有意な分解を受けるという見解である。しかしながら、ＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩およびクロピドグレル遊離塩基が二層錠剤の２つの別個の層として圧縮される場合にクロピドグレルがより安定であることが観察されたが、クロピドグレル予混合とＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩との生理化学的性質の差異により、安定な錠剤製剤の形成が重要な課題となる。賦形剤リストの選択、各賦形剤の量、およびそれぞれの活性成分に沿ったレシピエントの対処で用いられる技術は、薬学的に望ましい構造の錠剤完全性、錠剤のサイズ、および全般的な錠剤安定性を達成することが重要である。
【００１８】
クロピドグレル遊離塩基は、薬学的に許容できる賦形剤に吸着され、クロピドグレル遊離塩基の「予混合」を生成する。このクロピドグレル予混合は、Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ ＬＴＤ．から入手し、参照により全体として本明細書に組み入れられるＰＣＴ公開番号国際公開第２００６／０４４５４８Ａ２号に開示される。
【００１９】
本発明は、
ａ）式
【化３】
【００２０】
の化合物またはその重硫酸塩；
ｂ）クロピドグレル；および
ｃ）ケイ化微結晶性セルロース
を含む医薬組成物を提供する。
【００２１】
当該製剤の例には、一層に例えばＳＣＨ５３０３４８および／またはＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩を含み、かつ他層にクロピドグレルを含む二層錠剤などの錠剤を含む。
【００２２】
本発明は乾式造粒により調製される二層医薬錠剤および錠剤の調製方法も提供し、錠剤は、（ａ）ＳＣＨ５３０３４８および／またはＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩、無水ラクトース、ケイ化微結晶性セルロース、クロスカルメロース・ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムの混合物；ならびにｂ）クロピドグレル予混合、無水ラクトース、ケイ化微結晶性セルロース、クロスカルメロース・ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムの混合物を含む。２つの混合物は、ローラー圧縮、粉砕、さらに混合ならびに混合物（ａ）および混合物（ｂ）の二層錠剤圧縮に十分な機械的および物理的特質を示す。二層錠剤は、例えばＣｏｌｏｒｃｏｎから入手できるＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ膜被覆システムおよびＯＰＡＤＲＹ（登録商標）Ｆｘ（商標）膜被覆システムなどの水性膜被覆懸濁液で被覆される。ある実施形態において、本発明の製剤は一つ以上の薬学的に許容できる追加の賦形剤をさらに任意に含み得る。
【００２３】
幾つかの実施形態において、本発明は、ＳＣＨ５３０３４８、即ちその遊離塩基を含む医薬製剤を対象とする。
【００２４】
幾つかの実施形態において、本発明はＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩を含む医薬製剤を対象とする。
【００２５】
幾つかの実施形態において、本発明はＳＣＨ５３９３４８およびＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩を含む医薬製剤を対象とする。
【００２６】
幾つかの実施形態において、本発明は、
【化４】
【００２７】
およびクロピドグレルおよびケイ化微結晶性セルロースを含む医薬錠剤を対象とする。
【００２８】
幾つかの実施形態において、本発明は二層錠剤である医薬錠剤を対象とする。
【００２９】
幾つかの実施形態において、本発明はＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩を含む第一層およびクロピドグレルを含む第二層を含む医薬錠剤を対象とする。
【００３０】
幾つかの実施形態において、二層錠剤は一つ以上の他の賦形剤をさらに含む。
【００３１】
幾つかの実施形態において、前記第一層の他の賦形剤は、無水ラクトース、ケイ化微結晶性セルロース、クロスカルメロース・ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムからなる群から選択され、第二層の賦形剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール、マンニトール、無水ラクトース、微結晶性セルロース、二酸化ケイ素、ケイ化微結晶性セルロース、クロスカルメロース・ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される。
【００３２】
幾つかの実施形態において、医薬製剤は被覆される。
【００３３】
幾つかの実施形態において、本発明は、心血管病態の治療方法であって、ＳＣＨ５３０３４８および／またはその重硫酸塩、クロピドグレルおよび微結晶性セルロースを含む有効量の医薬組成物を当該治療を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む方法を対象とする。
【００３４】
幾つかの実施形態において、本発明は有効量のＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩−クロピドグレル二層錠剤を心血管病態の治療を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む当該病態の治療方法を対象とする。
【００３５】
幾つかの実施形態において、心血管病態は、急性冠症候群、末梢動脈疾患、血栓症、アテローム性動脈硬化、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、および脳虚血からなる群から選択される。
【００３６】
幾つかの実施形態において、心血管病態は急性冠症候群である。
【００３７】
幾つかの実施形態において、心血管病態は末梢動脈疾患である。
【００３８】
幾つかの実施形態において、本発明は、冠動脈バイパス移植手術に関連する病態の予防であって、ＳＣＨ５３０３４８および／またはその重硫酸塩、クロピドグレルおよび微結晶性セルロースを含む有効量の医薬製剤を該手術の被験体に投与する工程を含む予防を対象とする。
【００３９】
幾つかの実施形態において、本発明は、冠動脈バイパス移植手術に関連する病態の予防であって、有効量のＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩−クロピドグレル二層錠剤を該手術の被験体に投与する工程を含む予防を対象とする。
【００４０】
幾つかの実施形態において、冠動脈バイパス移植手術に関連する病態は、出血；血栓症、再狭窄などの血栓性血管事象；静脈生着不全；動脈生着不全；アテローム性動脈硬化、狭心症；心筋虚血；急性冠症候群、心筋梗塞；心不全；不整脈；高血圧；一過性脳虚血発作；大脳機能障害；血栓塞栓性脳卒中；脳虚血；脳梗塞；血栓性静脈炎；深部静脈血栓症；および末梢血管疾患からなる群から選択される。
【００４１】
幾つかの実施形態において、本発明は、経皮冠動脈インターベンションを受けた患者および主な心臓事象の予防を必要とする患者において該事象を予防する方法であって、ＳＣＨ５３０３４８および／またはその重硫酸塩、クロピドグレルおよび微結晶性セルロースを含む有効量の医薬製剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
【００４２】
幾つかの実施形態において、本発明は、経皮冠動脈インターベンションを受けた患者および主な心臓事象の予防を必要とする患者において事象を予防する方法であって、有効量のＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩−クロピドグレル二層錠剤を患者に投与する工程を含む方法を対象とする。
【００４３】
幾つかの実施形態において、主な心臓事象は、心筋梗塞、緊急血管再生、または入院を要する虚血である。
【００４４】
幾つかの実施形態において、二層錠剤は、二層錠剤の一層に約２．５ｍｇに相当する量のＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩、および二層錠剤の第二層に約７５ｍｇに相当する量のクロピドグレルを提供する。
【００４５】
幾つかの実施形態において、圧縮助剤はケイ化微結晶性セルロースである。
【００４６】
幾つかの実施形態において、圧縮助剤は無水ラクトースである。
【００４７】
幾つかの実施形態において、ケイ化微結晶性セルロースと無水ラクトースとの比率は３：１である。
【００４８】
幾つかの実施形態において、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦである。
【００４９】
幾つかの実施形態において、崩壊剤はクロスカルメロース・ナトリウムである。
【００５０】
幾つかの実施形態において、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００５１】
幾つかの実施形態において、副次被覆はＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩＯｒａｎｇｅである。
【００５２】
幾つかの実施形態において、最外被覆ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）Ｆｘ（商標）Ｙｅｌｌｏｗである。
【００５３】
幾つかの実施形態において、被覆は一段階ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）Ｆｘ（商標）被覆である。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】ＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩−クロピドグレル二層錠剤の製造の工程流れ図（２．５ｍｇ／７５ｍｇ）。
【図２】ＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩の存在下におけるクロピドグレル分解を示す棒グラフ図であって、遊離塩基形態のＳＣＨ５３０３４８と比較して示す。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
定義
別段の定義がない限り、本明細書で用いられる全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者により通常理解される意味と同一の意味を有する。本明細書に記載するものと類似または等価な方法および物質が本発明の実施または試験で使用できるが、適切な方法および物質は以下に記載する。物質、方法および実施例は、例に過ぎず、限定する意図はない。本明細書で記す全ての刊行物、特許および他の文書は、参照により全体として組み入れられる。ＳＣＨ４１７８９１への参照はいずれもクロピドグレル予混合である。ＳＣＨ９００４２３への参照はいずれもＳＣＨ５３０３４８−クロピドグレル二層（２．５ｍｇ／７５ｍｇ）錠剤である。
【００５６】
上記で用いられるように、この開示を通して、下記の用語は、他に指示されない限り、下記の意味を有する特異的理解されるべきである。
【００５７】
「患者」はヒトおよび動物の両方を含む。
【００５８】
「哺乳類」とはヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００５９】
「造粒」とは、粉末粒子を、活性医薬成分を含む大きな顆粒に凝集する方法を指す。
【００６０】
「乾式造粒」とは、粉末状出発物質に液体を添加しない段階、攪拌、および固体剤形を得るための乾燥という段階を含む任意の方法を指す。得られる粒状薬物製品は、さらに種々の最終剤形に、例えばカプセル、錠剤、ウエハース、ゲル、トローチ剤等に加工され得る。
【００６１】
乾式造粒法の原料は通常粉末形の活性医薬成分であるが、ペースト形でもあり得る。粉末またはペーストの剤形は粉砕により生成し得るが、粉砕段階に起因する粒径分布は製剤の特性に影響を及ぼし得る。活性医薬成分は、結合剤、崩壊剤、充填剤または潤滑剤などの他の賦形剤と混合し、粉末混合物にされ得る。
【００６２】
造粒を粉末混合物に適用した後、粉末状粒子を顆粒に凝集させるために十分な攪拌を施し、顆粒は乾燥し製粉する。製粉後、追加賦形剤が添加され最終混合物を生成し得る。当該追加賦形剤は、結合剤、崩壊剤、充填剤および潤滑剤を含み得る。次いで、例えば錠剤などの最終混合物は所望の固体剤形に圧縮される。
【００６３】
本発明の医薬製剤は、例えば下記の乾式造粒方法を用いて調製できる。
【００６４】
ＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩層の加工
段階１。１／５のＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩と無水ラクトース、ケイ化微結晶性セルロース、クロスカルメロース・ナトリウムおよびヒドロキシプロピルセルロースとを５分間混合し、さらに１／５の追加ＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩を毎回添加しながら４回反復し、Ａ混合物を生成する。
【００６５】
段階２。ステアリン酸マグネシウムをＡ混合物に混合する。
【００６６】
段階３。段階２の混合物をローラー圧縮し、顆粒に製粉する。
【００６７】
段階４。残りのステアリン酸マグネシウムを段階３の顆粒と混合する。
【００６８】
乾式造粒によるクロピドグレル層の加工
段階１。得られるクロピドグレル予混合（遊離塩基形態の非晶質クロピドグレル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、マンニトール、無水ラクトース、微結晶性セルロース、および二酸化ケイ素を含む）の１／２と無水ラクトース、ケイ化微結晶性セルロース、およびクロスカルメロース・ナトリウムを５分間混合し、得られたクロピドグレル予混合の残り１／２を添加した後反復し混合物Ｂを生成する。
【００６９】
段階２。ステアリン酸マグネシウムをＢ混合物と混合する。
【００７０】
段階３。段階２の混合物をローラー圧縮し、顆粒に製粉する。
【００７１】
段階４。残りのステアリン酸マグネシウムを段階３の顆粒と混合する。
【００７２】
二層圧縮
ＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩層をクロピドグレル層と圧縮し二層錠剤を得てＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ懸濁液およびＯＰＡＤＲＹ Ｆｘ（登録商標）懸濁液で被覆する。
【００７３】
実施例
（１）本発明の製剤は上記のように調製し表１−１から１−３に記載した。
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【００７４】
（２）クロピドグレル予混合の物理的性質
クロピドグレル遊離塩基の粘着特質により、得られる予混合の流動性および圧縮率性は乏しい。表２に要約するように予混合の流動および圧縮率を高めるために３つの異なる賦形剤を査定した。表２は、ケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）が、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）単独およびＭＣＣと二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）の物理的混合との両方と比較した場合、有意に優れた流動特性を有することを実証する。これらの結果に基づいて、予混合の流動および圧縮率を向上させるＳＭＣＣの二元機能のため、圧縮助剤としてＭＣＣおよびＭＣＣとＳｉＯ２の混合物よりＳＭＣＣを選択した。
【表２】
【００７５】
（３）クロピドグレル予混合の化学的性質
ａ．湿熱下での化学的安定性
インド（Ｉｎｄｉａ）のＤｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ Ｌａｂで作成された強制分解データに基づき、クロピドグレルは２つの主要経路：酸化（環状アミド誘導体）および反転（Ｒ−鏡像異性体）を経て、熱、湿度および酸素に曝すと分解されやすいことを確証した。クロピドグレルの他の分解産物には、デヒドロ−（酸化的分解）およびピリジニウム分解生成物を含む。上記の分解産物の構造はスキーム１で以下に示す。
【００７６】
従って、低水分含量の賦形剤（例えば、無水ラクトース対ラクトース一水和物）が製剤開発に選択された。さらに、乾式造粒は、湿式造粒とは対照的な選択の方法として確定され、加工中にクロピドグレル予混合を高温多湿に曝すことを制限した。
【００７７】
ｂ．５３０３４８重硫酸塩の存在下における化学的不安定性
クロピドグレル予混合と５３０３４８重硫酸塩との適合性研究は単層対二層錠剤の適合性を判断するために実施した。適合性結果に基づいて、５３０３４８はクロピドグレルの存在下で安定だが（データ示さず）、クロピドグレルは分解することが結論付けられた。クロピドグレルは酸性およびアルカリ性条件下で分解することが知られている。５３０３４８重硫酸塩が酸性微環境を提示する結果としてクロピドグレルが分解するという仮説を立てた。この仮説を検証するため、上記の研究は５３０３４８遊離塩基の存在下で反復した。これらの結果（図２）は、５３０３４８遊離塩基の存在下と比較した場合に、クロピドグレル分解の程度が重硫酸塩の存在下でより大きいことを明白に証明する。従って、５３０３４８重硫酸塩からクロピドグレルを分離することがクロピドグレルの安定性に必要であると結論付けられた。この結論に基づいて、２活性物間の分離程度が異なる試作錠剤を製造し、安定性について試験した。
【００７８】
（４）試作製剤
活性物間の分離程度が異なる３つの試作製剤は下記の通りに開発された：
１．単一造粒単層錠剤
２．「分離造粒」錠剤と呼ばれる分離造粒（個別に造粒される５３０３４８重硫酸塩およびクロピドグレル）単層錠剤
３．二層錠剤
これらの３試作品の組成物は、５３０３４８重硫酸塩を含まない試作錠剤の組成物とともに表３に示す。５３０３４８重硫酸塩を含まない錠剤製剤を開発する目的は、錠剤賦形剤単独の存在下でのクロピドグレルの安定性を評価するためであった。従って、５３０３４８重硫酸塩を含まない錠剤は、５３０３４８重硫酸塩単独による不安定性対該製剤および方法による不安定性の差異を認める。
【表３】
【００７９】
（５）上記試作品の安定性は、調和国際会議（「ＩＣＨ」）長期、ＩＣＨ中期、およびＩＣＨ促進条件、ならびに５０℃で５０ｍＬ誘導−密閉高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ビンを１月後に評価した。データは表４に示す。
【表４】
【００８０】
表４からの４０℃／７５％ＲＨおよび５０℃の結果に基づき、二層錠剤が単層試作品のいずれよりも安定であると結論付けられる。従って、二層錠剤はさらなる開発に可能な手段として選択された。
【００８１】
錠剤を含む初期容器に乾燥剤を追加できる。
【００８２】
（６）本発明の製剤の安定性（以下の表５参照）は、４０℃の温度および相対湿度７５％で３月期間にわたって、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＳｑｕｉｂｂまたはＳａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓから市販されているＰＬＡＶＩＸ（登録商標）と比較した。安定性のデータは表６および７に示す。
【表５】
【表６】
【表７】
【００８３】
データは、表５に提示する製剤がＰＬＡＶＩＸ（登録商標）と比較してより高いクロピドグレルの安定性を提供することを示す。
【００８４】
通常使用される結合剤には、デンプン、ゼラチン化前デンプン、アカシア、ポリビニルピロリドン（「ＰＶＰ」）、ヒドロキシプロピルセルロース（「ＨＰＣ」）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）またはこれらの任意の組み合わせを含む。本発明において、結合剤は固体剤形の約２重量％から約１０重量％を含むことが好ましい。
【００８５】
崩壊剤は、口腔および／または胃腸管で流体に曝された後の錠剤の膨張および崩壊を促進するために使用される。通常使用される崩壊剤は、デンプン、微結晶性セルロース、不溶性イオン交換樹脂、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスカルメロース・ナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クロスポビドン、ならびに寒天、グアーおよびキサンタンを含むゴムを含む。本発明において、崩壊剤は固体剤形の約５重量％から約１０重量％を含むことが好ましい。
【００８６】
潤滑剤は、粉末の流動性を促進し、錠剤刻印面と錠剤刻印機の摩擦および錠剤表面と型壁の摩擦を減らすために使用される。最もよく使用される潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、および安息香酸ナトリウムがある。本発明において、潤滑剤は固体剤形の０．２５重量％から２重量％を含むことが好ましい。
【００８７】
充填剤および圧縮助剤は、バルクを提供し、活性医薬成分と結合し得るため、分離の可能性を低減し、含量均一性を促進する。通常使用される充填剤は、微結晶性セルロース、デンプン、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、ラクトース、ソルビトール、およびマンニトールを含む。本発明において、充填剤は固体剤形の５重量％から７５重量％を含むことが好ましい。
【００８８】
被覆剤は化粧目的で使用され、膜被覆は剤形の嚥下能に役立つ。本発明において、被覆剤は固体剤形の１重量％から５重量％を含むことが好ましい。
【００８９】
防湿包装物質は、例えばアルミホイル・ブリスター包装または高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ビンを含む。
【００９０】
本発明の製剤は、約２．５ｍｇの量で上記のＳＣＨ５３０３４８および／またはＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩、および約７５ｍｇの量で上記のクロピドグレルを含むことが好ましい。
【００９１】
効能効果
幾つかの実施形態において、本発明は、急性冠症候群もしくは末梢動脈疾患の治療方法、または治療を必要とする患者に医薬製剤を経口投与することにより二次予防を要する患者を治療する方法を対象とする。
【００９２】
トロンビン受容体アンタゴニストは米国特許出願公開第２００４／０１９２７５３号において様々な心血管病態の治療に有用な剤として開示されている。従って、ＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩−クロピドグレル二層錠剤が有用な心血管病態の中には下記がある：急性冠症候群、末梢動脈疾患、血栓症、アテローム性動脈硬化、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、および脳虚血、深部静脈血栓症、静脈血栓栓塞症、ホルモン補充治療に関連する心血管病、播種性血管内凝固症候群、腎虚血、脳卒中、脳梗塞、片頭痛、腎血管恒常性および勃起障害。
【００９３】
「二次予防」とは、潜在的に将来深刻な、おそらく致死的な他の心血管事象または脳血管事象を予防するための心臓発作または脳卒中などの有意な心血管事象を既に患う患者の治療を指す。
【００９４】
トロンビン受容体アンタゴニストは、米国特許出願公開第２００７／０２０２１４０号に記載されるように、心肺バイパス手術に関連する心血管事象の予防に有用であり得る。ＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩−クロピドグレル二層錠剤は当該用途にとりわけ効果的な剤であり得る。従って、本発明は、冠動脈バイパス移植手術に関連する病態を予防する方法であって、ＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩−クロピドグレル二層錠剤を該手術の被験者に投与する工程を含む方法を対象とする。
【００９５】
幾つかの実施形態において、病態は、出血；血栓症、再狭窄などの血栓性血管事象；静脈生着不全；動脈生着不全；アテローム性動脈硬化、狭心症；心筋虚血；急性冠症候群、心筋梗塞；心不全；不整脈；高血圧；一過性脳虚血発作；大脳機能障害；血栓塞栓性脳卒中；脳虚血；脳梗塞；血栓性静脈炎；深部静脈血栓症；および末梢血管疾患からなる群から選択される。
【００９６】
非緊急性経皮冠動脈インターベンションを受ける患者における出血事象の危険性を制御するためのトロンビン受容体アンタゴニストの使用は、米国特許出願公開第２００８／０２３４２３６号に開示されている。従って、経皮冠動脈インターベンションを受けた患者における主な心血管事象（例えば、心筋梗塞、緊急血行再建、または入院を要する虚血）を予防する方法であって、ＳＣＨ５３０３４８および／またはＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩、クロピドグレルおよびケイ化微結晶性セルロースを含む医薬組成物、例えばＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩−クロピドグレル二層錠剤などを患者に投与する工程を含む方法は、本発明の範囲内にある。ＰＣＩに関連し得るまたは関連し得ないＴＲＡＰ誘導性血小板凝集を阻害する方法も本発明の範囲内にある。
【００９７】
本発明は上記の特定の実施形態とともに説明したが、その多数の代替案、変更および変形は当業者に明白であろう。当該代替案、変更、および変形の全てが本発明の精神および範囲内に収まると意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）式
【化１】
の化合物またはその重硫酸塩；
ｂ）クロピドグレル；および
ｃ）ケイ化微結晶性セルロース
を含む医薬製剤。
【請求項２】
錠剤である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
該化合物がＳＣＨ５３０３４８である、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
【化２】
およびクロピドグレルおよびケイ化微結晶性セルロースを含む医薬錠剤。
【請求項５】
前記錠剤が二層錠剤である、請求項４に記載の錠剤。
【請求項６】
ＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩を含む第一層およびクロピドグレルを含む第二層を含む、請求項５に記載の二層錠剤。
【請求項７】
一つ以上の賦形剤をさらに含む、請求項６に記載の二層錠剤。
【請求項８】
前記第一層の該賦形剤が、無水ラクトース、ケイ化微結晶性セルロース、クロスカルメロース・ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムからなる群から選択され、前記第二層の該賦形剤が、ブチル化ヒドロキシアニソール、マンニトール、無水ラクトース、微結晶性セルロース、エアロゾル、ケイ化微結晶性セルロース、クロスカルメロース・ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される、請求項７に記載の二層錠剤。
【請求項９】
前記第一層のＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩の量が約２．５ｍｇであり、前記第二層のクロピドグレルの量が約７５ｍｇである、請求項６に記載の二層錠剤。
【請求項１０】
請求項１に記載の有効量の該医薬製剤を心血管治療の必要がある哺乳動物に投与する工程を含む、心血管病態の治療方法。
【請求項１１】
請求項４に記載の有効量の該錠剤を心血管治療の必要がある哺乳動物に投与する工程を含む、心血管病態の治療方法。
【請求項１２】
前記心血管病態が、急性冠症候群、末梢動脈疾患、血栓症、アテローム性動脈硬化、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、および脳虚血からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
冠動脈バイパス移植手術に関連する病態の予防方法であって、請求項４に記載のいずれかの錠剤を前記手術の対象に投与する工程を含む方法。
【請求項１４】
経皮冠動脈インターベンションを受けた患者および主な心血管事象の予防を必要とする患者において前記事象を予防する方法であって、請求項４に記載の有効量の錠剤を前記患者に投与する工程を含む方法。
【請求項１５】
防湿包装物質で包装された請求項４に記載の二層医薬錠剤。
【請求項１】
ａ）式
【化１】
の化合物またはその重硫酸塩；
ｂ）クロピドグレル；および
ｃ）ケイ化微結晶性セルロース
を含む医薬製剤。
【請求項２】
錠剤である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
該化合物がＳＣＨ５３０３４８である、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
【化２】
およびクロピドグレルおよびケイ化微結晶性セルロースを含む医薬錠剤。
【請求項５】
前記錠剤が二層錠剤である、請求項４に記載の錠剤。
【請求項６】
ＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩を含む第一層およびクロピドグレルを含む第二層を含む、請求項５に記載の二層錠剤。
【請求項７】
一つ以上の賦形剤をさらに含む、請求項６に記載の二層錠剤。
【請求項８】
前記第一層の該賦形剤が、無水ラクトース、ケイ化微結晶性セルロース、クロスカルメロース・ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムからなる群から選択され、前記第二層の該賦形剤が、ブチル化ヒドロキシアニソール、マンニトール、無水ラクトース、微結晶性セルロース、エアロゾル、ケイ化微結晶性セルロース、クロスカルメロース・ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される、請求項７に記載の二層錠剤。
【請求項９】
前記第一層のＳＣＨ５３０３４８重硫酸塩の量が約２．５ｍｇであり、前記第二層のクロピドグレルの量が約７５ｍｇである、請求項６に記載の二層錠剤。
【請求項１０】
請求項１に記載の有効量の該医薬製剤を心血管治療の必要がある哺乳動物に投与する工程を含む、心血管病態の治療方法。
【請求項１１】
請求項４に記載の有効量の該錠剤を心血管治療の必要がある哺乳動物に投与する工程を含む、心血管病態の治療方法。
【請求項１２】
前記心血管病態が、急性冠症候群、末梢動脈疾患、血栓症、アテローム性動脈硬化、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、および脳虚血からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
冠動脈バイパス移植手術に関連する病態の予防方法であって、請求項４に記載のいずれかの錠剤を前記手術の対象に投与する工程を含む方法。
【請求項１４】
経皮冠動脈インターベンションを受けた患者および主な心血管事象の予防を必要とする患者において前記事象を予防する方法であって、請求項４に記載の有効量の錠剤を前記患者に投与する工程を含む方法。
【請求項１５】
防湿包装物質で包装された請求項４に記載の二層医薬錠剤。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１２−５２９４３１（Ｐ２０１２−５２９４３１Ａ）
【公表日】平成２４年１１月２２日（２０１２．１１．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１４２１９（Ｐ２０１２−５１４２１９）
【出願日】平成２２年６月７日（２０１０．６．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３７５８１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４４３３９
【国際公開日】平成２２年１２月１６日（２０１０．１２．１６）
【出願人】（５９６１２９２１５）メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ．
【住所又は居所原語表記】Ｏｎｅ Ｍｅｒｃｋ Ｄｒｉｖｅ，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ ０８８８９，Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１１月２２日（２０１２．１１．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月７日（２０１０．６．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３７５８１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４４３３９
【国際公開日】平成２２年１２月１６日（２０１０．１２．１６）
【出願人】（５９６１２９２１５）メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ．
【住所又は居所原語表記】Ｏｎｅ Ｍｅｒｃｋ Ｄｒｉｖｅ，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ ０８８８９，Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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