ナトリウムチャンネル遮断薬としてのビアリール置換トリアゾール
式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩで表されるビアリール置換トリアゾール化合物又はこの医薬適合性の塩、並びにこのような化合物及びこの塩の製造方法。医薬組成物は、有効量の本化合物（単独で、又は１種又はそれ以上の別の治療活性化合物と組み合わせて）と医薬適合性の担体とを含有してなる。ナトリウムチャネル活性に関連するか又はこれによって引き起こされる病気、例えば急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、てんかん、過敏性腸症候群、うつ病、不安、多発性硬化症及び双極性障害の治療方法は、有効量の本化合物を単独で又は１種又はそれ以上の別の治療活性化合物と組み合わせて投与することからなる。局部麻酔薬の投与方法は、有効量の本発明の化合物（単独で又は１種又はそれ以上の別の治療活性化合物と組み合わせて）と医薬適合性の担体とを投与することからなる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連のビアリール置換トリアゾール化合物に関する。特に、本発明は、慢性及び神経障害性疼痛の治療に有用なナトリウムチャンネル遮断薬であるビアリール置換トリアゾールに関する。本発明の化合物はまた、他の病気、例えばてんかん、躁うつ病、双極性障害、うつ病、不安及び糖尿病性神経障害などの中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の治療にも有用である。
【背景技術】
【０００２】
電位依存性イオンチャンネルは、電気興奮性細胞に活動電位を発生させ、伝播させるので、神経及び筋肉機能にとって重要である。ナトリウムチャネルは、急速な脱分極に介在することによって特別な役割を果たす。脱分極は、活動電位の立ち上がり期を構成し、次々に電位依存性カルシウムチャンネル及びカリウムチャネルを活性化する。電位依存性ナトリウムチャネルは、多重遺伝子ファミリーに相当する。９種類のナトリウムチャネルサブタイプが、今日までにクローン化され、機能的に発現されている〔Ｃｌａｒｅ，Ｊ．Ｊ．，Ｔａｔｅ，Ｓ．Ｎ．，Ｎｏｂｂｓ，Ｍ． ＆ Ｒｏｍａｎｏｓ，Ｍ．Ａ． Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ５，５０６−５２０（２０００）〕。これらのナトリウムチャンネルサブタイプは、筋肉及び神経組織全体において種々の形で発現され、種々の生物物理学的性質を示す。全ての電位依存性ナトリウムチャネルは、他のイオンよりもナトリウムに対する高度な選択性と、この電位依存性開閉とに特徴がある〔Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ． Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ａｎｄ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ． Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ １，５−１３（１９９１）〕。負又は過分極の膜電位では、ナトリウムチャネルが閉じられる。膜の脱分極の後に、ナトリウムチャネルは急速に開き、次いで不活性化する。ナトリウムチャネルは開いた状態で流れを通すだけであり、いったん不活性化されると、再度開くことができる前に、膜過分極に好都合な静止状態に戻らなければならない。種々のナトリウムチャネルサブタイプは、これらが活性化しおよび不活性化する電圧の範囲において並びにこれらの活性化及び不活性化速度において変化する。
【０００３】
ナトリウムチャネルは、様々な薬剤、例えば神経毒、抗不整脈薬、抗けいれん薬及び局部麻酔薬の標的である〔Ｃｌａｒｅ，Ｊ．Ｊ．，Ｔａｔｅ，Ｓ．Ｎ．，Ｎｏｂｂｓ，Ｍ． ＆ Ｒｏｍａｎｏｓ，Ｍ．Ａ． Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ５，５０６−５２０（２０００）〕。ナトリウムチャネルの二次構造の幾つかの領域は、これらの遮断薬との相互作用に関与し、大部分が高度に保存されている。実際、これまでに公知の大部分のナトリウムチャンネル遮断薬は、全てのチャンネルサブタイプと同様の効力で相互作用する。にもかかわらず、治療選択性と、てんかんの治療（例えば、ラモトリジン、フェニトイン及びカルバマゼピン）及びある種の心不整脈の治療（例えば、リグノカイン、トカイニド及びメキシレチン）に十分な治療窓を有するナトリウムチャンネル遮断薬を製造することができるようになった。
【０００４】
神経の電位依存性Ｎａ＋チャンネルが神経障害性疼痛に重要な役割を果たすことは、周知である。末梢神経系の損傷は、初期損傷がなくなった後に長く持続する神経障害性疼痛をもたらす場合が多い。神経障害性疼痛の例としては、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢疼痛、癌及び化学療法により生ずる疼痛、慢性骨盤痛、複合性局所疼痛症候群及び関連神経痛が挙げられるが、これらに限定されない。ヒト患者及び神経障害性疼痛の動物モデルにおいて、一次求心性感覚性ニューロンの損傷は、神経腫の形成及び自発的活動、並びに通常の無害な刺激に応答して誘発される活動を招き得ることが明らかにされている〔Ｃａｒｔｅｒ，Ｇ．Ｔ． ａｎｄ Ｂ．Ｓ．Ｇａｌｅｒ，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ． Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ，２００１，１２（２）：ｐ．４４７−４５９〕。通常のサイレント感覚性ニューロンの異所性活動は、神経障害性疼痛の発生及び持続の一因となると考えられる。神経障害性疼痛は、一般に損傷した神経におけるナトリウムチャネル活性の増大に関係していると推定される〔Ｂａｋｅｒ，Ｍ．Ｄ． ａｎｄ Ｊ．Ｎ．Ｗｏｏｄ，Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｎａ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｐａｉｎ ｐａｔｈｗａｙｓ． ＴＲＥＮＤＳ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１．２２（１）：ｐ．２７−３１〕。
【０００５】
実際、末梢神経損傷のラットモデルにおいて、損傷した神経での異所性作用は、疼痛の行動徴候に対応する。これらのモデルにおいて、ナトリウムチャンネル遮断薬及び局部麻酔薬リドカインの静脈内投与は、一般行動及び運動機能に影響を及ぼさない濃度で異所性作用を抑制し、触覚異痛症を無効にすることができる〔Ｍａｏ，Ｊ． ａｎｄ Ｌ．Ｌ．Ｃｈｅｎ，Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｉｄｏｃａｉｎｅ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｒｅｌｉｅｆ． Ｐａｉｎ，２０００．８７：ｐ．７−１７〕。これらの有効濃度は、ヒトで臨床的に有効であると証明されている濃度と同様の濃度である〔Ｔａｎｅｌｉａｎ，Ｄ．Ｌ． ａｎｄ Ｗ．Ｇ．Ｂｒｏｓｅ，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｃａｎ ｂｅ ｒｅｌｉｅｖｅｄ ｂｙ ｄｒｕｇｓ ｔｈａｔ ａｒｅ ｕｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ：ｌｉｄｏｃａｉｎｅ，ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ ａｎｄ ｍｅｘｉｌｅｔｉｎｅ． Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，１９９１．７４（５）：ｐ．９４９−９５１〕。プラセボでコントロールした研究では、リドカインの連続注入は、末梢神経損傷を有する患者において疼痛評点の低下を生じ、また別の研究では、静脈内リドカインは、帯状疱疹後神経痛（ＰＨＮ）に伴う疼痛の強さを緩和した〔［Ｍａｏ，Ｊ．ａｎｄ Ｌ．Ｌ．Ｃｈｅｎ，Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｉｄｏｃａｉｎｅ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｒｅｌｉｅｆ． Ｐａｉｎ，２０００．８７：ｐ．７−１７． Ａｎｇｅｒ，Ｔ．ら，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１．４４（２）：ｐ．１１５−１３７〕。皮膚貼付剤の形で施用されたＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）すなわちリドカインは、現在、ＰＨＮのＦＤＡ承認を受けた治療だけである〔Ｄｅｖｅｒｓ，Ａ． ａｎｄ Ｂ．Ｓ．Ｇａｌｅｒ，Ｔｏｐｉｃａｌ ｌｉｄｏｃａｉｎｅ ｐａｔｃｈ ｒｅｌｉｅｖｅｓ ａ ｖａｒｉｅｔｙ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ：ａｎ ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ ｓｔｕｄｙ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｉｎ，２０００．１６（３）：ｐ．２０５−２０８〕。
【０００６】
神経障害性疼痛の他に、ナトリウムチャンネル遮断薬は、てんかん及び心不整脈の治療に臨床使用されている。動物モデルからの最近の証拠は、ナトリウムチャンネル遮断薬はまた、脳卒中又は神経外傷によって引き起こされる虚血状態下で及び多発性硬化症（ＭＳ）を有する患者において神経保護に有用であり得ることを示唆している〔Ｃｌａｒｅ．Ｊ．Ｊ．ら及びＡｎｇｅｒ，Ｔ．ら〕。
【０００７】
国際特許公開第ＷＯ００／５７８７７号明細書には、アリール置換ピラゾール類、イミダゾール類、オキサゾール類、チアゾール類及びピロール類並びにこれらのナトリウムチャンネル遮断薬としての使用が記載されている。国際特許公開第ＷＯ０１／６８６１２号明細書には、アリール置換ピリジン類、ピリミジン類、ピラジン類及びトリアジン類並びにこれらのナトリウムチャンネル遮断薬としての使用が記載されている。国際特許公開第ＷＯ９９／３２４６２号明細書には、ＣＮＳ疾患の治療用のトリアジン化合物が記載されている。しかし、副作用が少なく、しかも現在公知の化合物よりも高い効果で神経ナトリウムチャネルを治療的に遮断する新規な化合物及び組成物に対する要求が依然としてある。
【発明の開示】
【０００８】
（発明の要約）
本発明は、慢性及び神経障害性の疼痛の治療に有用なナトリウムチャンネル遮断薬であるビアリール置換トリアゾール化合物に関する。本発明の化合物はまた、他の病気、例えばてんかん、躁うつ病及び双極性障害などのＣＮＳ障害の治療に有用である。本発明はまた、本発明の化合物（単独で又は１種又はそれ以上の治療活性化合物と組み合わせて）と医薬適合性の担体とを含有してなる医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明は、さらに本発明の化合物及び医薬組成物を投与することからなる急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛並びにＣＮＳの障害、例えばてんかん、躁うつ病、うつ病、不安及び双極性障害（これらに限定されない）の治療方法を含む。本発明はまた、本化合物の製造方法を包含する。
【００１０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）
【００１１】
【化４】
｛式中、
Ｒ１は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル又はＣ１−Ｃ４−アルキル−［Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル］（これらはいずれも、場合により次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル又はピペラジニルの一つ又はそれ以上で置換されていてもよい。）；
（ｃ）Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル；
（ｄ）ＮＯ２；
（ｅ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（ＣＯＲａ）Ｒｂ、−Ｎ（ＳＯ２Ｒａ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（ＯＲａ）ＣＯＮＲａＲｂ又は−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２；
（ｆ）−ＣＨ（ＯＲａ）Ｒａ、−Ｃ（ＯＲｂ）ＣＦ３、−ＣＨ（ＮＨＲｂ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、ＣＯＯＲａ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２Ｏ−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＲａ＝Ｎ−ＯＲａ、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲａＲｂ；
（ｇ）−ＣＯＮＲａ（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（ＣＨ２）０−２ＣＯＮＲａＲｂ；
（ｈ）テトラゾリル、テトラゾリノニル、トリアゾリル、トリアゾリノニル、イミダゾリル、イミダゾロニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピラゾロニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はフェニル（これらはいずれも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉ）−Ｏ−Ｒａ、ｖｉｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉｉ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−Ｃ４−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｘ）−（Ｃ０−Ｃ４−アルキル）−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、ｘｉ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉｉ）−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ｘｉｉｉ）−ＮＨＳＯ２Ｒａ、ｘｉｖ）−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル、及びｘｖ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキルの中から選択される１から３個の独立した置換基で置換されていてもよい。）；
（ｉ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）−ＣＯＯＲａ又は−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）−ＣＯＮＲａＲｂ；
（ｊ）
【００１２】
【化５】
（ｋ）ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル又は４−置換ピペラジン−１−イル（これらはいずれも、場合により、ｉ）−ＣＮ、ｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）−ＯＲａ、ｖ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉ）−（Ｃ０−Ｃ４−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−Ｃ４−アルキル）−ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｉｘ）−ＳＲａ、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル及びｘｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキルの中から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。）
であり；
Ｒａは、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）場合により次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＯＮＨＣ１−Ｃ４アルキル−アリール）、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル又はピペラジニルの一つ又はそれ以上で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキル；（ｃ）Ｃ０−Ｃ４−アルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−ペルフルオロアルキル；又は
（ｄ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール（但し、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル又はオキサジアゾリルであり、これらのアリールはいずれも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ｖ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ｖｉ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ｖｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、及びｖｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキルの中から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、アルキル炭素の一つ又はそれ以上は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ≡Ｃ−で置換することができる。）
であり；
Ｒｂは、
（ａ）Ｈ；又は
（ｂ）場合により、次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＮ又はＣＯＮＨ２の一つ又はそれ以上で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル
であり；
Ｒ２は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル又は−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル（場合により、次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｎ（ＲａＲｂ）ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル又はピペラジニルの一つ又はそれ以上で置換されていてもよい。）；
（ｃ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル
（ｄ）アリール又は（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アリール（但し、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル又はオキサジアゾリルであり、これらのアリールはいずれも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、及びｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキルの中から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、アルキル炭素の一つ又はそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ≡Ｃ−で置換することができる。）；
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）
であり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル又は−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル（これらはいずれも、場合により次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＲｂ、ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）又はフェニルの一つ又はそれ以上で置換されていてもよい。）；
（ｃ）−Ｏ−Ｃ０−Ｃ６−アルキル、−Ｏ−アリール又は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール（但し、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル又はオキサジアゾリルであり、これらのアリールはいずれも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−NＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、及びｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキルの中から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、アルキル炭素の一つ又はそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ≡Ｃ−で置換することができる。）；
（ｄ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル又は−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル；又は
（ｅ）ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＣＯＯＲｂ、ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）又はアリール（但し、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル又はオキサジアゾリルであり、これらのアリールはいずれも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−NＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、及びｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキルの中から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、アルキル炭素の一つ又はそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ≡Ｃ−で置換することができる。）
であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、−Ｃ２−Ｃ４−アルキニル又は−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル（これらはいずれも、場合により次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＮＲａＲｂ、ＣＯＯＲａ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｎ（ＲａＲｂ）ＣＯＮＲａＲｂ、Ｎ（ＲａＲｂ）ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル又はピペラジニルの一つ又はそれ以上で置換されていてもよい。）；
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル又は−Ｓ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル（これらはいずれも、場合により次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル又はピペラジニルの一つ又はそれ以上で置換されていてもよい。）；
（ｄ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル又は−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル；
（ｅ）−Ｏ−アリール又は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール、（但し、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル又はオキサジアゾリルであり、これらのアリールはいずれも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、及びｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキルの中から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、アルキル炭素の一つ又はそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ≡Ｃ−で置換することができる。）；
（ｆ）ＣＮ、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＣＯＯＲｂ、ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（ＯＲｂ）Ｒａ、−Ｃ（ＯＲａ）ＣＦ３、−Ｃ（ＮＨＲａ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６−アルキル）、−ＮＨＳＯ２−アリール、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＣＨ２ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）−ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＲａ＝Ｎ−ＯＲａ、ＣＨ＝ＣＨ又はアリール（但し、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル又はオキサジアゾリルであり、これらのアリールはいずれも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、及びｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキルの中から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、アルキル炭素の一つ又はそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ≡Ｃで置換することができる。）；
であり；
但し、Ｒ５及びＲ６が、隣り合っているそれぞれの炭素原子上に存在する場合には、Ｒ５及びＲ６はこれらが結合しているベンゼン環と一緒になって、ナフチル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル及びベンゾイミダゾリルの中から選択される二環式芳香族環を形成していてもよく、これらはいずれも、場合により、ｉ）ハロゲン、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−ＣＨＯ、ｖ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ｖｉ）−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−Ｏ（Ｃ０−４アルキル）、ｖｉｉｉ）−Ｃ（０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ（Ｃ０−４アルキル）、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、ｘ）−Ｓ（Ｃ０−４アルキル）、ｘｉ）−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、ｘｉｉ）−ＳＯ２（Ｃ０−４アルキル）、ｘｉｉｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、ｘｉｖ）−ＮＨＳＯ２（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、ｘｖ）−Ｃ１−１０アルキル、及びｘｖｉ）−Ｃ１−１０アルキルの中から選択される１から４個の独立した置換基で置換されていてもよく、炭素の一つ又はそれ以上は、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）、−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ≡Ｃ−で置換されていてもよい。｝
で表される化合物又はこの医薬適合性の塩からなる。
【００１３】
本発明は、さらに式ＩＩＩ：
【００１４】
【化６】
（式中、Ｒ１からＲ７はそれぞれ前記で定義した通りである。）
で表される化合物又はこの医薬適合性の塩からなる。
【００１５】
一つの局面において、本発明は、Ｒ５がＨ以外のものであり、オルト位に結合しているものであり、他の全ての可変要素が前記で定義した通りのものである前記化学式（Ｉ）で表される化合物又はこの医薬適合性の塩を提供する。
【００１６】
この第一の局面の実施態様において、本発明は、Ｒ５が、−ＯＲａであり、他の全ての可変要素が前記で定義した通りのものである前記化学式（Ｉ）で表される化合物又はこの医薬適合性の塩を提供する。
【００１７】
この第一の局面の別の実施態様において、本発明は、Ｒ１が場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ又はＣＯＮＲａＲｂであり、他の全ての可変要素が前記で定義した通りのものである前記化学式（Ｉ）で表される化合物又はこの医薬適合性の塩を提供する。
【００１８】
第二の局面において、本発明は、Ｒ５がＨ以外のものであり、オルト位に結合しているものであり、他の全ての可変要素が前記で定義した通りのものである前記化学式
（ＩＩ）で表される化合物又はこの医薬適合性の塩を提供する。
【００１９】
この第二の局面の実施態様において、本発明は、Ｒ５が−ＯＲａであり、他の全ての可変要素が前記で定義した通りのものである前記化学式（ＩＩ）で表される化合物又はこの医薬適合性の塩を提供する。
【００２０】
この第二の局面の別の実施態様において、本発明は、Ｒ１が場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ又はＣＯＮＲａＲｂであり、他の全ての可変要素が前記で定義した通りのものである前記化学式（ＩＩ）で表される化合物又はこの医薬適合性の塩を提供する。
【００２１】
第三の局面において、本発明は、Ｒ５がＨ以外のものであり、オルト位に結合しているものであり、他の全ての可変要素が前記で定義した通りのものである前記化学式
（ＩＩＩ）で表される化合物又はこの医薬適合性の塩を提供する。
【００２２】
この第三の局面の実施態様において、本発明は、Ｒ５が−ＯＲａであり、他の全ての可変要素が前記で定義した通りのものである前記化学式（ＩＩＩ）で表される化合物又はこの医薬適合性の塩を提供する。
【００２３】
この第三の局面の別の実施態様において、本発明は、Ｒ１が場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ又はＣＯＮＲａＲｂであり、他の全ての可変要素が前記で定義した通りのものである前記化学式（ＩＩＩ）で表される化合物又はこの医薬適合性の塩を提供する。
【００２４】
第四の局面において、本発明は、次の式Ｉａ：
【００２５】
【化７】
（式中、Ｒ１は場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ又はＣＯＮＲａＲｂであり、Ｒ５は−ＯＲａ又は−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキルであり、他の全ての可変要素は前記で定義した通りのものである。）
で示される化合物又はこの医薬適合性の塩を包含する前記化学式（Ｉ）で表される化合物を提供する。
【００２６】
本発明は、さらに、式３４又は３５：
【００２７】
【化８】
で示される化合物を、式３６：
【００２８】
【化９】
（式中、Ｒ１からＲ７はそれぞれ前記で定義した通りである。）
と、塩基の存在下で反応させて前記式（Ｉ）で表される化合物又はこの医薬適合性の塩を得ることからなる前記式（Ｉ）で表される化合物又はこの医薬適合性の塩の製造方法を提供する。
【００２９】
本発明の方法の第一の局面において、本発明は、
Ｒ１がＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり（但し、アルキル及びシクロアルキルは、場合によりＦ、ＯＨ又はＮＲａＲｂの一つ又はそれ以上で置換されていてもよい。）、
Ｒ２がＨであり、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７がそれぞれ独立してＨ、Ｆ、−ＯＲａ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル〔Ｆ、ＣＦ３又はＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルの一つ又はそれ以上で置換されていてもよい。〕であり、他の全ての可変要素は前記で定義した通りである式（Ｉ）で表される化合物又はこの医薬適合性の塩の製造方法を提供する。
【００３０】
本発明の方法の第二の局面において、本発明は、塩基が金属酢酸塩、金属炭酸塩又は第三級アミンである式（Ｉ）で表される化合物又はこの医薬適合性の塩の製造方法を提供する。
【００３１】
本発明の方法の第三の局面において、本発明は、塩基が酢酸カリウムである式（Ｉ）で表される化合物又はこの医薬適合性の塩の製造方法を提供する。
【００３２】
本発明は、さらに、式３４又は３５：
【００３３】
【化１０】
で示される化合物を、式３６：
【００３４】
【化１１】
（式中、Ｒ１からＲ７はそれぞれ前記で定義した通りである。）
と、塩基の存在下で並びに場合によってはアルコール溶媒及び場合によっては加熱の存在下で反応させることからなる前記の式（Ｉ）で表される化合物又はこの医薬適合性の塩の製造方法を提供する。
【００３５】
本明細書で使用する「アルキル」並びに接頭辞「ａｌｋ」を有する他の基、例えばアルコキシ、アルカノール、アルケニル及びアルキニルは、直鎖状又は分岐状又はこれらの組合せであってもよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル並びにヘプチルが挙げられる。「アルケニル」、「アルキニル」などの用語は、不飽和Ｃ−Ｃ結合を少なくとも１個有する炭素鎖を包含する。
【００３６】
「シクロアルキル」という用語は、異種原子を含有していない炭素環を意味し、単環式、二環式及び三環式飽和炭素環、並びに縮合環系を包含する。このような縮合環系は、ベンゾ縮合炭素環などの縮合環系を形成するために、ベンゼン環などの部分又は完全不飽和の一つの環を含有することができる。シクロアルキルは、スピロ縮合環系のような縮合環系を包含する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンが挙げられる。同様に、「シクロアルケニル」は、異種原子を含有せず且つ少なくとも１個の非芳香族Ｃ−Ｃ二重結合を含有する炭素環を意味し、単環式、二環式及び三環式部分飽和炭素環、並びにベンゾ縮合シクロアルケンを包含する。シクロアルケニルの例としては、シクロヘキセニル及びインデニルが挙げられる。「アリール」という用語は、単一の環であるか又は多数の環が一緒に縮合した環である芳香族置換基が挙げられるが、これらに限定されない。多数の環から形成される場合には、少なくとも１個の構成環は芳香族である。また、「アリール」という用語は、特に具体的に明記しない限りは、ヘテロアリールを包含し、従って複数個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群の中から選択される１から４個の異種原子とからなる安定な５から７員単環式複素環系及び安定な９から１０員縮合二環式複素環系を包含する。この場合には、窒素及び硫黄異種原子は、場合により酸化されていてもよいし、また窒素異種原子は場合により四級化されていてもよい。適切なアリール基としては、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル及びオキサジアゾリルが挙げられる。
【００３７】
「シクロアルキルオキシ」という用語は、特に具体的に明記しない限りは、オキシ連結原子に短いＣ１−２アルキルで連結されたシクロアルキル基を包含する。
【００３８】
「Ｃ０−６アルキル」という用語は、炭素原子を６個、５個、４個、３個、２個もしくは１個含有するか又は含有しないアルキルを包含する。炭素原子を含有しないアルキルは、該アルキルが末端基である場合には水素原子置換基であり、該アルキルが架橋基である場合には直接結合である。
【００３９】
「ヘテロ」という用語は、特に具体的に明記しない限りは、１個又はそれ以上のＯ、Ｓ又はＮ原子を含む。例えば、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールとしては、環内に１個又はそれ以上のＯ、Ｓ又はＮ原子、例えばこのような原子の混合物を含有する環系が挙げられる。異種原子は環炭素原子を置換する。従って、例えば、ヘテロシクロＣ５アルキルは、４から０個の炭素原子を含有する５員環である。ヘテロアリールの例としては、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキサリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアゾアゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン及びチオモルホリニルが挙げられる。
【００４０】
「ヘテロＣ０−６アルキル」という用語は、炭素原子を３個、２個もしくは１個含有するか又は含有しないヘテロアルキルを意味する。しかし、少なくとも１個の異種原子が存在しなければならない。従って、例として、炭素原子を含有せず、１個のＮ原子を含有するへテロＣ０−４アルキルは、架橋基である場合には−ＮＨ−であり、末端基である場合には−ＮＨ２である。同様の架橋基又は末端基は、Ｏ又はＳ原子については明らかである。
【００４１】
「アミン」という用語は、特に具体的に明記しない限りは、一級、二級及び三級アミンを包含する。
【００４２】
「カルボニル」という用語は、特に具体的に述べない限りは、カルボニルが末端にある場合にはＣ０−６アルキル置換基を包含する。
【００４３】
「ハロゲン」という用語は、弗素、塩素、臭素及びヨウ素原子を包含する。
【００４４】
「場合により置換されていてもよい」という用語は、置換及び非置換の両方を包含することを意図する。従って、場合により置換されていてもよいアリールは、ペンタフルオロフェニル又はフェニル環を表すことができる。また、例えば、アルキルアリールなどの場合により置換されていてもよい複数の部分は、場合により置換されていてもよいアルキル及びアリール基を意味することを意図する。複数の部分のうちの一つだけが場合により置換されていてもよい場合には、例えば「このアリールが場合によりハロゲン又はヒドロキシルで置換されていてもよいアルキルアリール」が具体的に挙げられるであろう。
【００４５】
本発明の方法の目的に本明細書で使用されるように、「塩基」という用語は、金属酢酸塩塩基、金属炭酸塩塩基及び第三級アミン塩基を包含する。金属酢酸塩塩基の例としては、酢酸カリウム及び酢酸ナトリウムが挙げられる。金属炭酸塩塩基の例としては、炭酸カリウム及び炭酸ナトリウムが挙げられる。第三級アミン塩基としては、トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン塩基が挙げられる。
【００４６】
本発明の方法の目的に本明細書で使用されるように、「アルコール性溶媒」又は「アルコール溶媒」という用語は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール及び１−ブタノールを包含する。
【００４７】
本発明の方法で加熱を利用する場合には、この方法は、約４０℃から約１５０℃、例えば約５０℃から約１４０℃、約５０℃から約１３０℃、約６０℃から約１２０℃、約６５℃から約１００℃又は約６５℃から約８５℃の範囲内の温度で実施することができる。
【００４８】
本明細書で使用するように、「溶媒／共溶媒混合物」という用語は、トルエン／テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／ジエチルエーテル、トルエン／ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン／メチル−ｔ−ブチルエーテル、トルエン／メチル−ｔ−ブチルエーテル、トルエン／ジオキサン、及びテトラヒドロフラン／ジオキサンなどの溶媒混合物を包含する。
【００４９】
本明細書に記載の化合物は、１個又はそれ以上の二重結合を有していてもよく、従ってシス／トランス異性体及び他の配座異性体を生じ得る。本発明は、特に具体的に明記しない限りは、全てのこのような可能な異性体及びこのような異性体の混合物を包含する。
【００５０】
本明細書に記載の化合物は、１個又はそれ以上の不斉中心を含有することができ、従ってジアステレオマー及び光学異性体を生じ得る。本発明は、全てのこのような可能なジアステレオマー及びこれらのラセミ混合物、この実質的に純粋な分割鏡像異性体、全ての可能な幾何異性体、及びこの医薬適合性の塩を包含する。前記の化学式は、ある一定の位置で明確な立体化学を示すことなく示される。本発明は、前記の化学式の全ての立体異性体及び医薬適合性の塩を包含する。さらに、立体異性体の混合物及び単離された特定の立体異性体も包含される。このような化合物を製造するために使用される合成方法の経路中に又は当業者に公知のラセミ化又はエピ化方法の使用において、このような方法の生成物は、立体異性体の混合物であることができる。
【００５１】
「医薬適合性の塩」という用語は、医薬適合性の無毒性の塩基又は酸から製造される塩を示す。本発明の化合物が酸性である場合には、この対応する塩は、医薬適合性の無毒性の塩基、例えば無機塩基及び有機塩基から都合よく製造することができる。このような無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅（第二銅及び第一銅）塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン（第二マンガン及び第一マンガン）塩、カリウム塩、ナトリウム、亜鉛塩などの塩が挙げられる。医薬適合性の有機無毒性塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級、及び第三級アミン、並びに環状アミン及び置換アミン、例えば天然産及び合成置換アミンの塩が挙げられる。塩を形成できる他の医薬適合性の有機無毒性塩基としては、イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピピペリジンン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン 樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトロメタミンが挙げられる。
【００５２】
本発明の化合物が塩基性である場合には、この対応する塩は、医薬適合性の無毒性の酸、例えば無機及び有機酸から都合よく製造することができる。このような酸としては、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。
【００５３】
本発明の医薬組成物は、有効成分として本発明の化合物（又はこの医薬適合性の塩）、医薬適合性の担体、及び場合によっては１種又はそれ以上の追加の治療薬又は補助剤を含有してなる。このような追加の治療薬としては、例えば、ｉ）アヘン剤アゴニスト又はアンタゴニスト、ｉｉ）カルシウムチャンネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ｉｖ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖ）ＮＭＤＡ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択性阻害剤、
ｖｉｉ）ＮＫ１アンタゴニスト、ｖｉｉｉ）非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、ｉｘ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）及び／又は選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘ）三環系抗うつ薬、ｘｉ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロ酸塩、及び
ｘｉｖ）ニューロンチン（ガバペンチン）を挙げることができる。本組成物としては、経口、直腸、局所及び非経口（例えば、皮下、筋肉内及び静脈内）投与に適した組成物を挙げることができる。しかし、所定の場合に最も適した経路は、有効成分が投与される病気の具体的な宿主、性質及び病気の重症度に依存するであろう。医薬組成物は、単位製剤で提供されることが都合よく、製薬学の技術で周知の方法で製造し得る。
【００５４】
本発明の化合物及び組成物は、慢性疼痛、内臓疼痛、炎症性疼痛及び神経障害性疼痛症候群の治療に有用である。これらは、外傷性神経損傷、神経圧迫又は絞扼、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、及び糖尿病性神経障害により生じる疼痛の治療に有用である。本発明の化合物及び組成物はまた、慢性腰痛、幻肢疼痛、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、慢性関節痛及び関連神経痛、並びに癌、化学療法、ＨＩＶ及びＨＩＶ治療により誘発される神経障害に関連した疼痛の治療にも有用である。本発明の化合物はまた、局部麻酔薬としても利用できる。本発明の化合物は、過敏性腸症候群及び関連疾患、並びにクローン病の治療に有用である。
【００５５】
本発明の化合物は、てんかん並びに部分及び全身性強直発作の治療に臨床用途を有する。本発明の化合物はまた、脳卒中又は神経外傷によって引き起こされる虚血状態下の神経保護及び多発性硬化症の治療にも有用である。本発明の化合物は、頻脈性不整脈の治療にも有用である。さらに、本発明の化合物は、精神神経疾患、例えば気分障害、例えばうつ病、又はさらに具体的には抑うつ障害、例えば、単一の一過性又は再発性の大うつ病性障害及び気分変調性障害、又は双極性障害、例えば双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害及び循環病；不安障害、例えば広場恐怖症を有するか又は有さない恐慌性障害、恐慌性障害の履歴をもたない広場恐怖症、恐慌症、特定恐怖症、例えば、特定動物恐怖症、社会恐怖症、脅迫性障害、ストレス障害、例えば心的外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害、並びに全般性不安障害の治療にも有用である。
【００５６】
うつ病又は不安の治療について、本発明の化合物は、他の抗うつ薬又は抗不安薬、例えばノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆性阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、□−アドレナリン受容体アンタゴニスト、非定型抗うつ剤、ベンゾジアゼピン類、５−ＨＴ１Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、及びこれらの医薬適合性の塩と併用してもよいことが認められるであろう。
【００５７】
また、本発明の化合物を予防有効量で投与して前記の病気及び障害を予防し且つナトリウムチャネル活性に関連した他の病気及び障害を予防できることが理解される。
【００５８】
本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁物を、局所用途に用いることができる。口内洗浄剤及びうがい薬は、本発明の目的のために局所用途の範囲内に含まれる。
【００５９】
１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から約１４０ｍｇ／ｋｇ体重の用量が、炎症性及び神経障害性の疼痛の治療に有用であり、又は１日当たり患者当たり約０．５ｍｇから約７ｇが有用である。例えば、炎症性疼痛は、１日当たり体重ｋｇ当たり化合物約０．０１ｍｇから約７５ｍｇ、又は１日当たり患者当たり約０．５ｍｇから約３．５ｇの投与によって効果的に治療し得る。神経障害性疼痛は、１日当たり体重ｋｇ当たり化合物約０．０１ｍｇから約１２５ｍｇ、又は１日当たり患者当たり約０．５ｍｇから約５．５ｇの投与によって効果的に治療し得る。
【００６０】
単一製剤を製造するために担体物質と組み合わせ得る有効成分の量は、治療する宿主及び具体的な投与方法に依存して変化するであろう。例えば、ヒトに経口投与することを目的とする製剤は、適切で且つ都合のよい量の担体物質（全組成物の約５％から約９５％まで変化させ得る）と配合された活性物質を約０．５ｍｇから約５ｇ含有することが好都合であり得る。単位製剤は、一般に、有効成分を約１ｍｇから約１０００ｍｇ、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇを含有するであろう。
【００６１】
しかし、個々の患者の具体的な用量は、種々の因子に依存することが理解される。このような患者に関連した因子としては、患者の年齢、体重、全般的健康、性別及び食事が挙げられる。他の因子としては、投与の時間及び経路、排出速度、薬剤の組合せ、並びに治療を受ける個々の病気の重症度が挙げられる。
【００６２】
実際には、本発明の化合物又はこの医薬適合性の塩は、慣用の医薬配合技術に従って医薬用担体と均質混合された有効成分として組み合わせ得る。担体は、投与、例えば経口又は非経口（例えば、静脈内）について望まれる製剤の形に応じて種々様々な形をとり得る。従って、本発明の医薬組成物は、経口投与に適した不連続単位、例えば所定量の有効成分を含有するカプセル剤、カシェ剤又は錠剤それぞれとして提供することができる。また、本発明の組成物は、散剤として、粒剤として、液剤として、水性液体中懸濁剤として、非水性液剤として、水中油型乳剤として又は油中水型液体乳剤として提供することができる。上記に挙げた常用の製剤の他に、本発明の化合物又はこの医薬適合性の塩は、徐放手段及び／又は送達装置によって投与してもよい。本発明の組成物は、任意の製薬方法によって製造し得る。一般的に、このような方法は、有効成分を、１種又はそれ以上の必須成分を構成する担体と一緒にする工程を含む。一般的に、本発明の組成物は、有効成分を液状担体又は微細固体担体又はこれらの両方と均一及び均質に混合することによって製造し得る。次いで、得られた生成物は、所望の提示形態に都合よく付形し得る。
【００６３】
従って、本発明の医薬組成物は、医薬適合性の担体及び本発明の化合物又は本発明の化合物の医薬適合性の塩を含有し得る。本発明の化合物又はこの医薬適合性の塩はまた、医薬組成物中に１種又はそれ以上の治療活性化合物と組み合わせて含有させることができる。
【００６４】
使用する医薬担体は、例えば固体、液体又は気体であることができる。固体の担体の例としては、ラクトース、石膏、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸が挙げられる。液体の担体の例は、シュガーシロップ、ピーナッツ油、オリーブ油及び水である。気体の担体の例としては、二酸化炭素及び窒素が挙げられる。
【００６５】
経口製剤用の組成物の製造において、都合のよい製薬媒体を使用し得る。例えば、水、グリコール類、油類、アルコール、着香剤、防腐剤、着色剤などを、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤などの経口液状製剤を形成するために使用し得る；一方、デンプン、糖類、微晶質セルロースなどの担体、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤及び崩壊剤を、経口固体製剤、例えば散剤、カプセル剤及び錠剤を形成するのに使用できる。投与が容易であることから、錠剤及びカプセル剤が好ましい経口投与単位であり、これによって固体製薬担体が用いられる。場合によっては、錠剤は標準の水性又は非水性技術によって被覆し得る。
【００６６】
本発明の化合物を含有する錠剤は、場合によっては１種又はそれ以上の副成分又は補助剤を用いて圧縮又は成形することによって製造し得る。圧縮錠剤は、場合によっては結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合された粉末又は顆粒などの自由流動形態の有効成分を適切な機械で圧縮することによって製造し得る。成形錠剤は、不活性液状希釈剤を用いて湿らせた粉末化合物を、適切な機械で成形することによって製造し得る。それぞれの錠剤は、有効成分を約０．１ｍｇから約５００ｍｇ含有することが好ましく、それぞれのカシェ剤又はカプセル剤は、有効成分を約０．１ｍｇから約５００ｍｇ含有することが好ましい。従って、錠剤、カシェ剤又はカプセル剤は、有効成分を０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇ含有することが都合がよく、１個又は２個の錠剤、カシェ剤又はカプセル剤が１日当たり１回、２回又は３回服用される。
【００６７】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、活性化合物を水に溶解した溶液又は懸濁させた懸濁液として製造し得る。適切な界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースを含有させることができる。また、分散液は、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、及びこれらの油中混合物中で調製し得る。また、防腐剤を、微生物の有害な増殖を防止するために含有させることができる。
【００６８】
注射剤用途に適した本発明の医薬組成物としては、滅菌水溶液又は分散物が挙げられる。また、前記組成物は、このような滅菌注射剤溶液又は分散物の即席調製のための滅菌粉末の形態であり得る。全ての場合において、最終注射剤は、無菌でなければならないし、容易に注射可能な有効な液体でなければならない。前記医薬組成物は、製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、従って微生物、例えば細菌及び真菌の汚染作用から保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及びポリエチレングリコール）、植物油、及びこれらの適切な混合物を含有する溶媒又は分散媒体であり得る。
【００６９】
本発明の医薬組成物は、局所用途に適した形態、例えば、エアゾール、クリーム、軟膏、ローション剤及び散布剤の形態であることができる。また、本発明の組成物は、経皮デバイスで使用するのに適した形態であることができる。これらの製剤は、本発明の化合物又はこの医薬適合性の塩を使用して、慣用の処理方法により製造し得る。例として、クリーム又は軟膏は、親水性物質と水とを、約５重量％から約１０重量％の化合物と一緒に混合して、所定の稠度を有するクリーム又は軟膏を製造することによって調製される。
【００７０】
本発明の医薬組成物は、担体が、例えば混合物が単位用量の坐薬を形成する場合のように固体である直腸投与に適した形態であることができる。適切な担体としては、カカオ脂及び当該技術で慣用の他の物質が挙げられる。坐薬は、最初に前記組成物と軟化又は溶融化担体（１種又は複数）と混合し、次いで型の中で冷却し、付形することによって都合よく形成し得る。
【００７１】
前記の医薬製剤は、前記の担体成分の他に、必要に応じて１種又はそれ以上の追加の担体成分、例えば希釈剤、緩衝剤、着香剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤及び防腐剤（例えば酸化防止剤）を含有し得る。また、他の補助剤を、製剤を対象とする受容者の血液と等張性にするために含有させることができる。本発明の化合物又はこの医薬適合性の塩を含有する組成物は、粉末又は液状濃厚物の形態で製造することもできる。
【００７２】
本発明の化合物及び医薬組成物は、ナトリウムチャネルを遮断することが認められている。従って、本発明の局面は、有効量の本発明の化合物を投与することによって、神経ナトリウムチャネルの遮断により改善の可能性のある疾患、例えば急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、炎症性疼痛及び神経障害性疼痛を有する哺乳動物における治療である。「哺乳動物」という用語は、ヒト、及び他の動物、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ブタ及びウシを包含する。従って、ヒト以外の哺乳動物の治療は、前記に挙げた状態に相互に関連するヒト以外の哺乳動物における臨床症状の治療を示すと理解される。
【００７３】
また、前記のように、本発明の化合物は、１種又はそれ以上の治療活性化合物と組み合わせて使用できる。特に、本発明の化合物は、ｉ）アヘン剤アゴニスト又はアヘン剤アンタゴニスト、ｉｉ）カルシウムチャンネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ｉｖ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択性阻害剤、ｖｉｉ）ニューロキニン受容体１（ＮＫ１）アンタゴニスト、ｖｉｉｉ）非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ｉｘ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）及び／又は選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＳＮＲＩ）、ｘ）三環系抗うつ薬、ｘｉ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロ酸塩、及びｘｉｖ）ニューロンチン（ガバペンチン）と都合よく併用することができる。
【００７４】
本明細書で使用する略語は、次の表の意味を有する。以下の表に示されない略号は、特に具体的に明記しない限りは慣用の意味を有する。
【００７５】
【表２】
【００７６】
【表３】
【００７７】
以下の生体外及び生体内アッセイは、本発明の化合物の生物学的活性の評価に使用した。
【００７８】
化合物の評価（生体外アッセイ）：
ナトリウムチャネルの阻害剤の同定は、ナトリウムイオンがアゴニスト変性チャンネルを通り抜ける際に細胞の分極を生じることができるナトリウムチャネルの能力に基づく。阻害剤の不存在下では、ナトリウムイオンに対するアゴニスト変性チャンネルの暴露は、細胞脱分極を生じるであろう。ナトリウムチャンネル阻害剤は、アゴニスト変性ナトリウムチャネルの中を通るナトリウムイオンの移動によって生じる細胞脱分極を抑制するであろう。膜電位の変化は、２成分、すなわちドナークマリン（ＣＣ２ＤＭＰＥ）及び受容体オキサノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））を使用する電位感受性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）色素対を用いて調べることができる。オキサノールは、親油性の陰イオンであり、膜電位に従って膜を横切って分布する。ナトリウムチャネルアゴニストの存在下で、しかしナトリウムの不存在下では、細胞の内部は外部に対して負（マイナス）であり、オキサノールは膜の外側リーフレットに蓄積され、クマリンの励起はＦＲＥＴを生じるであろう。ナトリウムの添加は、細胞の内部にオキサノールの再分配をもたらす膜脱分極を生じ、結果としてＦＲＥＴの減少を生じるであろう。従って、比の変化（ドナー／アクセプター）は、膜脱分極の後に増大する。ナトリウムチャンネル阻害剤の存在下で、細胞脱分極は起こらず、従ってオキサノールの分配及びＦＲＥＴは変化しないままである。
【００７９】
ＰＮ１ナトリウムチャネル（ＨＥＫ−ＰＮ１）を安定的に移入した細胞を、ポリリジ被覆９６ウエルプレート中で細胞約１４０，０００個／ウエルの密度で増殖させた。培地を吸引し、細胞をＰＢＳ緩衝液で洗浄し、０．０２％プルロニック（ｐｌｕｒｏｎｉｃ）酸中で１０ＭｍのＣＣ２−ＤＭＰＥ １００Ｍｌと共にインキュベートした。２５℃で４５分間インキュベートした後に、培地を除去し、細胞を緩衝液で２回洗浄した。細胞を、２０Ｍｍベラトリジン、２０Ｎｍブレベトキシン−３及び試験試料を含有するＴＭＡ緩衝液中で、１００ＭｌのＤｉＳＢＡＣ２（３）と共にインキュベートした。暗中で、２５℃で４５分間インキュベートした後に、プレートをＶＩＰＲ装置に入れ、ＣＣ２−ＤＭＰＥとＤｉＳＢＡＣ２（３）の両方の蛍光の発光を１０秒間記録した。この時点で、１００Ｍｌの食塩水緩衝液をウエルに加えてナトリウム依存細胞脱分極の程度を調べ且つ両方の色素の蛍光発光をさらに２０秒間記録した。食塩水緩衝液を加える前の比ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）は、１に相当する。阻害剤の不存在下では、食塩水緩衝液添加後の比は、＞１．５である。ナトリウムチャネルが既知標準又は試験化合物によって完全に阻害されている場合には、この比は１のままである。従って、濃度に依存した蛍光比の変化を監視することによってナトリウムチャンネル阻害剤の活性を滴定することができる。
【００８０】
電気生理学的アッセイ（生体外アッセイ）：
細胞の調製： ＰＮ１ナトリウムチャネルサブタイプを安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞株を、組織内で確立した。この細胞を、０．５ｍｇ／ＭｌのＧ４１８、５０単位／ＭｌのＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ及び１Ｍｌの加熱不活性化ウシ胎児血清と共にＭＥＭ増殖培地（Ｇｉｂｃｏ製）中で、３７℃及び１０％ＣＯ２で培養した。電気生理学的記録のために、細胞をポリ−Ｄ−リシンで被覆した３５ｍｍの皿に塗布した。
【００８１】
全細胞記録法： ＰＮ１ナトリウムチャネルサブタイプを安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞を、ＥＰＣ−９増幅装置及びＰｕｌｓｅソフトウエア（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｌａｍｐｒｅｃｈｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して全細胞膜電位固定法（Ｈａｍｉｌｌら，Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ Ａｒｃｈｉｖｅｓ ３９１：８５−１００（１９８１））により調べた。実験は、室温で行った。電極を２から４ＭＱの抵抗にファイアーポリッシュした。電位エラーは、一連の抵抗補正によって最小化し、キャパシタンス・アーチファクトをＥＰＣ−９の内蔵回路を使用してキャンセルした。データを５０ｋＨｚで得、７から１０ｋＨｚでフィルターを通した。
【００８２】
浴液は、４０ｍＭのＮａＣｌ、１２０ｍＭのＮＭＤＧ Ｃｌ、１ｍＭのＫＣｌ、２．７ｍＭのＣａＣｌ２ 、０．５ｍＭのＭｇＣｌ２ 、１０ｍＭのＮＭＤＧ ＨＥＰＥＳ、Ｐｈ７．４からなり、内部（ピペット）溶液は、１１０ｍＭのＣｓ−メタンスルホン酸塩、５ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＣｓＣｌ、１０ｍＭのＣｓＦ、１０ｍＭのＢＡＰＴＡ（テトラＣｓ塩）、１０ｍＭのＣｓ ＨＥＰＥＳ、Ｐｈ７．４を含有していた。
【００８３】
下記のプロトコールを使用して、チャンネルの静止及び不活性化状態（Ｋｒ及びＫｉそれぞれ）について化合物の定常状態親和性を評価した：
１． −９０Ｍｖの保持電位から−６０Ｍｖから＋５０Ｍｖの脱分極電位に対する８ｍｓの試験パルスを使用して、電流−電圧曲線（ＩＶ曲線）を作図した。ＩＶ曲線（典型的には−１０Ｍｖ又は０Ｍｖ）のピーク付近の電圧を、試験パルス電位として実験の残り全体を通じて使用した。
【００８４】
２． 定常状態の不活性化（アベラビリティー）曲線を、−１２０Ｍｖから−１０Ｍｖの範囲の電位までの１０ｓの状態調節パルスの後の８ｍｓの試験パルス中に活性化された電流を測定することによって作図した。
【００８５】
３． チャンネルの２０から５０％が不活性化される保持電位で化合物を加え、ナトリウムチャネルの遮断を２ｓ間隔で８ｍｓ試験パルス中で監視した。
【００８６】
４． 化合物が平衡化された後で、化合物の存在下での定常状態不活性化の電位依存性を、前記のプロトコール２）に従って調べた。チャンネルの静止状態を遮断する化合物は、全保持電位からの試験パルス中に誘導された電流を低下し、これに対して不活性化状態を主として遮断する化合物は、定常状態不活性化曲線の中点値をシフトする。負の保持電位での最大電流（Ｉｍａｘ）と、対照の及び化合物の存在下の定常状態不活性化曲線（ΔＶ）の中点値の差とを使用して、次式を使用してＫｒとＫｉを算出した：
【００８７】
【数１】
【００８８】
化合物がチャンネルの静止状態に影響を及ぼさなかった場合には、Ｋｉは次式を使用して算出した：
【００８９】
【数２】
【００９０】
ラットの足のホルマリンテスト（生体内アッセイ）：
化合物を、このホルマリン（５％）５０Ｍｌの注射によって引き起こされる行動反応を阻害する能力について評価した。雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ産、２００から２５０ｇ）の左後肢に金属バンドを貼り付け、各ラットをプラスチック製シリンダー（直径１５ｃｍ）内で６０分間バンドに慣らさせた。ラットに、ホルマリンの投与前（局部）又は投与後（全身）に、ビヒクル又は試験化合物を投与した。局部投与については、化合物を、エタノール、ＰＥＧ４００及び食塩水（ＥＰＥＧＳ）が１：４：５のビヒクル中で調製し、ホルマリン投与の５分前に左後肢底表面に皮下注射した。全身投与については、化合物をＥＰＥＧＳビヒクル中で又はＴｗｅｅｎ８０（１０％）／滅菌水（９０％）ビヒクル中で調製し、ｉ．ｖ．注射する（ホルマリン投与の１５分後に側面尾静脈を介して）か又はｐ．ｏ．注射した（ホルマリン投与の６０分前）。後ずさりの回数を、自動痛覚分析装置（ＵＣＳＤ Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して６０分間連続的に数えた。統計的有意差を、初期（０から１０分）及び後期（１１から６０分）に検出された後さずりの合計を、対応のないｔ−検定と比較することによって調べた。
【００９１】
ラットのＣＦＡモデルを使用した生体内アッセイ：
左後肢の足底表面における０．２ｍｌの完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ：結核菌、Ｓｉｇｍａ；油／食塩水（１：１）エマルジョンに懸濁したもの；０．５ｍｇ結核菌／Ｍｌ）の注射により、片側性炎症を誘発させた。ＣＦＡのこの用量は、有意な後肢の腫脹を生じたが、動物は実験の過程全体にわたって正常な身づくろい行動と体重増加を示した。機械的痛覚過敏を、ランダルセリット試験法を使用して組織損傷後３日目に評価した。Ｒｅｐｅａｔｅｄ Ｍｅａｓｕｒｅｓ ＡＮＯＶＡ、次いでＤｕｎｎｅｔｔのＰｏｓｔ Ｈｏｃ検定を反復した。
【００９２】
ＳＮＬ：機械異痛（生体内アッセイ）：
触覚異痛を、神経損傷前及び神経損傷後２週間目にアップダウン・パラダイム（ｕｐ−ｄｏｗｎ ｐａｒａｄｉｇｍ）を使用して較正ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントを用いて評価した。動物を、金網の床を有するプラスチック製ケージに入れ、各試験セッション（ｔｅｓｔ ｓｅｓｓｉｏｎ）前に１５分間順応させた。５０％応答閾値を調べるために、ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメント（０．４から２８．８ｇの強度範囲にわたって）を、中央足底面に８ｓ間又は離脱反応が生じるまで当てた。陽性反応の後に、徐々に弱くなる刺激を試験した。刺激に対して反応がない場合には、徐々に強い刺激を与えた。初期閾値交差後に、この方法を、試験セッション当たりにつき動物当たり４回の刺激提示について反復した。機械感度を、試験化合物の経口投与後１時間及び２時間目に評価した。
【００９３】
本発明の化合物は、前記の生体外アッセイにおいて約＜０．１ｍＭ から 約＜５０ｍＭのナトリウムチャネル遮断活性を示した。本発明の化合物は、生体外アッセイにおいて＜５ｍＭのナトリウムチャネル遮断活性を示すことが都合がよい。本発明の化合物は、生体外アッセイにおいて＜１ｍＭのナトリウムチャネル遮断活性を示すことがさらに都合がよい。本発明の化合物は、生体外アッセイにおいて＜０．５ｍＭのナトリウムチャネル遮断活性を示すことがさらに都合がよい場合がある。本発明の化合物は、生体外アッセイにおいて＜０．１ｍＭのナトリウムチャネル遮断活性を示すことがさらによりいっそう都合がよい。
【００９４】
本発明の化合物は、以下に示す一般的なスキーム及び実施例に示した方法に従って製造することができる。以下のスキーム及び実施例により、本発明をさらに説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
【００９５】
特に具体的に明記しない限りは、実験操作は次の条件下で行った。操作は、全て室温又は周囲温度；すなわち、１８から２５℃の範囲で行った。溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを使用して、最大６０℃の浴温を用いて、減圧下で（６００−４０００パスカル：４．５から３０ｍｍＨｇ）行った。反応の経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で行い、反応時間は例示したものだけについて示した。融点は補正しておらず、「ｄ」は分解を示す。示した融点は、記載のようにして製造した物質について得られた融点である。多形性は、幾つかの製造において種々の融点をもつ物質の単離をもたらし得る。最終生成物全ての構造及び純度は、次の方法：ＴＬＣ法、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析法又は微量分析データの少なくとも一つを使用して確認した。示した場合には、収率は例示したものだけについての収率である。示した場合には、ＮＭＲデータは、主要な特徴プロトンのデルタ（δ）値の形であり、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で示し、示した溶媒を使用して３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚで測定した。シグナルの形状について使用した慣用の略号は：ｓ 一重線；ｄ 二重線；ｔ 三重線；ｍ 多重線；ｂｒ ブロード；などである。また、「Ａｒ」は芳香族シグナルを表す。化学符号は、この通常の意味を有し；次の略号を使用する。ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
【００９６】
合成方法
本発明の化合物は、以下に示すスキーム及び実施例に示した方法に従って製造することができる。置換基は、別に定義した場合を除いて前記の式の置換基と同じであるか又は当業者に明らかである。
【００９７】
本発明の新規化合物は、当業者に公知の方法、例えばＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９２； Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｖｏｌ．Ａ ａｎｄ Ｂ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９０； Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１； Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９８８； Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ｐｏｚｈａｒｓｋｉｉ，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２０００及びこれらに引用された文献に記載の方法を使用して容易に合成できる。本発明の化合物の出発原料は、商業的供給源、例えばＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（ミルウォーキー、ＷＩ）；Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（セントルイス、ＭＯ）；Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ウンドハム、Ｎ．Ｈ．）；Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（コロンビア、Ｓ．Ｃ．）；Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ （コーンウォール、ＵＫ）；Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（コロンビア、Ｓ．Ｃ．）；Ａｒｃｏｓ、（ピッツバーグ、ＰＡ）及びＴｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ロックビル、ＭＤ）から容易に入手できる化学前駆物質の標準的な合成変換を使用して製造し得る。
【００９８】
前記化合物を合成するための本明細書に記載の方法としては、保護基操作及び精製、例えば、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ラジアルクロマトグラフィー及び高圧クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の一つ又はそれ以上の工程を挙げ得る。生成物は、化学技術で周知の種々の方法、例えばプロトン及び炭素１３核磁気共鳴（１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲ）、赤外線及び紫外線分光分析法（ＩＲ及びＵＶ）、Ｘ線結晶学、元素分析並びにＨＰＬＣ及び質量分光分析法（ＬＣ−ＭＳ）を使用して特定することができる。保護基操作、精製、構造同定及び定量化の方法は、化学合成の当業者には周知である。
【００９９】
適切な溶媒は、反応剤の一つ及びそれ以上を少なくとも部分的に溶解し、反応剤及び生成物と逆に相互作用しない溶媒である。適切な溶媒は、芳香族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン類）、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン類）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジグライム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソール）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル）、ケトン類（例えば、２−ブタノン、ジエチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルケトン）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及び水である。２種又はそれ以上の溶媒の混合物も使用できる。適切な塩基は、一般に、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム及び水酸化カルシウム；アルカリ金属水素化物及びアルカリ土類金属水素化物、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化カルシウム；アルカリ金属アミド、例えばリチウムアミド、ナトリウムアミド及びカリウムアミド；アルカリ金属炭酸塩及びアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素セシウム；アルカリ金属アルコキシド及びアルカリ土類金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びマグネシウムエトキシド；アルカリ金属アルキル、例えばメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、アルキルマグネシウムハライド、有機塩基、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、コリジン類、ルチジン類及び４−ジメチルアミノピリジン；並びに二環式アミン、例えばＤＢＵ及びＤＡＢＣＯである。
【０１００】
前記のように、経口製剤用の組成物の製造には、通常の製薬媒体を使用できる。例えば、経口液状製剤、例えば懸濁剤、エリキシル剤及び液剤の場合には、水、グリコール類、油類、アルコール、着香剤、防腐剤、着色剤などを使用し得る。又は経口固体製剤、例えば散剤、カプセル剤及び錠剤の場合には、担体、例えばデンプン、糖類、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを挙げ得る。これらの投与が容易なことから、錠剤及びカプセル剤が最も都合のよい経口単位製剤であり、これには固形製薬担体が用いられる。所望ならば、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術により被覆し得る。上記で挙げた一般的な製剤の他に、徐放手段及び／又は送達デバイスも、本発明の化合物及び組成物の投与に使用し得る。
【０１０１】
以下のスキームに記載の化合物に存在する官能基は、適切な場合には、当業者に利用し得る標準的な官能基変換技術を使用してさらに操作して本発明に記載の所定の化合物を得ることができることが理解される。
【０１０２】
当業者には自明な他の改変又は変更は、本発明の範囲及び教示の範囲である。本発明は、以下の特許請求の範囲に挙げた以外は限定されるべきではない。
【０１０３】
【化１４】
一つのプロトコールでは、３−ブロモ安息香酸１を、ジクロロメタン又はＴＨＦ中で、ＥＤＣ〔１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド〕などの適切なカルボジイミド及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の存在下で、ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）を用いて活性化することによりｔ−ブチルカルバゼートと結合させて、保護されたヒドラジド２が得られる。結合形成のためにカルボン酸を活性化するのに適した別の方法が多数存在する（Ｍａｒｃｈ Ｊ．「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．５０６−５１２（２００１）参照）。化合物２は、種々の結合反応によって種々の非対称ビフェニル中間体３に転化させることができる。一つの種類は、ブロモ、ヨード又はトリフレート化合物２を、トルエンなどの溶媒及びｎ−プロパノールなどの補助溶媒中でトリフェニルホスフィン及び水性炭酸ナトリウムを用いて、酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒の存在下でアリールボロン酸と反応させる鈴木反応である（Ｓｕｚｕｋｉら．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９５，２４５７，１９９５参照）。種々のアリールボロン酸が、市販されており又は対応する臭化又はヨウ化アリールからこれを有機リチウム誘導体に転化させることによって［Ｂａｌｄｗｉｎ、Ｊ．Ｅ．ら．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３９，７０７−７１０（１９９８）］、又はグリニャール試薬で処理し、次いでボロン酸トリアルキルで処理することによって［Ｌｉ、Ｊ．Ｊ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，３８：４５７０−４５７８（１９９５）及びＰｉｅｔｔｒｅ，Ｓ．Ｒ．ら． Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．４０，４２０８−４２２１（１９９７）］都合よく製造できる。これらのＰｄ触媒結合反応において、アリールボロン酸の代替としてボロン酸アリールもまた使用できる［Ｇｉｒｏｕｘ，Ａ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３８，３８４１（１９９７）］。ボロン酸エステル類は、アリールブロミド、ヨージド及びトリフルオロメタンスルホネートから、Ｍｕｒａｔａ、Ｍ．ら．によって報告された方法［Ｊ．０ｒｇ．Ｃｈｅｍ．６５：１６４−１６８（２０００）］を使用して容易に製造できる。化合物３のＢｏｃ保護基は、標準条件 −ジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸− により除去して、ヒドラジド４のＴＦＡ塩が得られ、これはＮａＯＨ水溶液を用いて脱塩化できる。
【０１０４】
【化１５】
スキーム２には、置換基がエステル、酸、アミドなどであることができる５−ビフェニル−３−置換−１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法が記載される（Ｃａｔａｒｚｉら．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８，２１９６−２２０１，１９９５）。ジクロロメタン中で、ヒドラジド４と、カルボエトキシ−Ｓ−メチル−チオホルムイミジウムテトラフルオロボレート及びトリエチルアミンとの反応により、オキサミドヒドラゾネート（ｏｘａｍｉｄｒａｚｏｎａｔｅ）７が得られ、これをトリアゾールエステル８に環化する。試薬カルボエトキシ−Ｓ−メチル−チオホルムイミジウムテトラフルオロボレートは、ジクロロメタン中で、エチル−２−チオオキサメートとトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（前記のＣａｔａｒｚｉら．参照）との反応によって製造される。エステル８は、これを対応するアミン、この場合にはアンモニアと、メタノールのような溶媒中で加熱することによってアミドに転化させることができる。エステル８は、標準条件下で対応する酸に加水分解することができ、得られる酸は、種々の条件下で、例えばスキーム１に記載の条件下でアミドに転化することができる。さらにまた、エステル８は、例えば水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）を用いて第一級アルコールに還元して、Ｒ１がヒドロキシメチルである場合の式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。また、エステル８は、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中で、水素化ホウ素リチウムとグリニャール試薬の混合物との反応により第二級アルコールに転化させることができる。エステル８から誘導されるこのような第一級又は第二級アルコールは、多数の方法で、クロム系試薬のような酸化剤によるケトンへの酸化によってさらに誘導できる。このようなアルコールはまた、ジクロロメタン中で、換算温度でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）との反応により、弗素化誘導体に転化させることができる。
【０１０５】
【化１６】
スキーム３には、非置換３−トリアゾール環系の製造方法が記載される（Ｌｉｎら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４４（２３），４１６０−４１６５，１９７９）。３−ブロモ安息香酸エチル１０を、スキーム１に記載のアリールボロン酸と反応させて、ビフェニルエステル１１を得る。エステル１１は、予め形成されたビフェニル中間体を与え、これはさらに先のスキーム１から２に記載の化合物４及び関連誘導体にすることができる。このスキーム３において、エステル１１は、標準条件下でアミド１２に転化される。具体的には、エステル１１は、対応する酸に加水分解され、次いでＤＭＦ中でカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いて活性化させ、次いでアンモニアを酢酸アンモニウムの形で加えることによりアミド１２が得られる。ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中で加熱して中間体１３を得、これを酢酸中でヒドラジンと共に加熱すると、トリアゾール１４が得られる。
【０１０６】
【化１７】
１−ビフェニル−３−置換−１，２，４−トリアゾール誘導体を製造するためのプロトコールでは、ブロモアニリン２２（但し、アミノ基はＢｏｃ基で保護される）及びアリールボロン酸を、スキーム１に記載の非対称ビフェニル中間体２３に転化させる。化合物２３のＢｏｃ保護基は、前記のようにして除去し、水中で亜硝酸ナトリウムとＨＣｌとを用いた標準的な反応によりジアゾニウム塩に転化させる。化合物２４を、メタノール及び水中でメチルイソシアノアセテートと酢酸ナトリウムとの混合物に加えて、トリアゾールエステル２５が得られる。次いで、キー中間体２５は、スキーム１から３に記載の方法を使用して種々の有用な誘導体に転化することができる。
【０１０７】
【化１８】
前記のスキーム１、３及び４に記載のプロトコールの変形において、ボロン酸基又はボロン酸エステル含有Ｂｏｃ保護アニリン２６と、アリールブロミド、ヨージド又はトリフレートとは、スキーム１に記載の種々の非対称ビフェニル中間体２３に転化させることができる。
【０１０８】
【化１９】
スキーム６に従って、化合物３１と３２は、例えば、酢酸パラジウム／トリフェニルホスフィン触媒系を用いる鈴木−宮浦カップリング反応を使用することによりビフェニル中間体３３に転化させることができる。ビフェニル中間体３３は、例えば濃塩酸エタノール溶液を使用して標準的なＰｉｎｎｅｒ条件下で中間体ＨＣｌ塩３４に転化させることができる。中間体３４を、ＥｔＯＡｃとＮａＯＨのような二相性混合物を使用して遊離塩基にすることによってエチルイミデート３５を得、次いでオキサミド酸ヒドラジド３６、エタノールなどのアルコール性溶媒及び多数の適切な塩基の任意の一つ、例えば金属酢酸塩塩基、例えば酢酸カリウム、第三級アミン塩基又は金属炭酸塩を用いて処理し、次いで加熱することによってトリアゾール３７に転化させることができる。
スキーム７：
【０１０９】
【化２０】
スキーム６の変形において、イミデート２４は、オキサミド酸ヒドラジド３６、エタノールなどのアルコール性溶媒及び多数の適切な塩基の任意の一つ、例えば金属酢酸塩塩基、例えば酢酸カリウム、第三級アミン塩基又は金属炭酸塩を直接加え、次いで加熱することによって、トリアゾール３７に転化させることができる。
【０１１０】
【化２１】
スキーム８に従って、Ｒ２がＨである式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物３８は、適切な溶媒／補助溶媒混合物中で、金属アルコキシド塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いて脱保護することにより塩３９を得ることができる。
【実施例】
【０１１１】
（実施例１）
【０１１２】
【化２２】
３−［３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
【０１１３】
工程Ａ： ２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸
【０１１４】
【化２３】
２ｇ（９．５ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２−トリフルオロメトキシベンゼンを２８Ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、攪拌した溶液に、ヘキサンに溶解したｔ−ブチルリチウムの１．７Ｍ溶液５．９Ｍｌ（９．５ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で注意深く加えた。この反応混合物を−７８℃で４５分間攪拌した。この反応混合物に、−７８℃で２．５８Ｍｌ（１１．１ｍｍｏｌ）のホウ酸トリイソプロピルを加え、混合物を１６時間にわたって室温（ＲＴ）まで徐々に加温した。反応混合物を水で希釈し、２ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性にした。反応混合物をＥｔＯＡｃで洗浄した。水性画分を２ＮのＨＣｌ溶液で酸性にし、ＲＴで１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機画分を水洗し、飽和ＮａＣｌ溶液（ブライン）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔｄ，Ｊ＝７．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２０６．９。
【０１１５】
工程Ｂ： ３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−安息香酸エチル
【０１１６】
【化２４】
０．９４ｇ（４．５８ｍｍｏｌ）の３−ブロモ安息香酸エチルを１４．５Ｍｌのトルエンに溶解した溶液に、室温で、０．２５ｇ（０．２１８ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、０．９４ｇ（４．５８ｍｍｏｌ）の２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸、２．２２Ｍｌ（４．４５ｍｍｏｌ）の２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液及び７Ｍｌのエタノールを加えた。反応混合物を還流温度で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で希釈した。有機画分を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液（ブライン）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を油状物に濃縮し、これをクロマトグラフィー（シリカ、連続的に１％、５％、３０％の酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（δ，ｐｐｍ）：８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３３（ｍ，５Ｈ），４．３１（ｑ，２Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３１１．２。
【０１１７】
工程Ｃ： ３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−安息香酸
【０１１８】
【化２５】
０．３ｇ（４．１９ｍｍｏｌ）の３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）安息香酸エチルと、８．３Ｍｌ（８．３ｍｍｏｌ）の１Ｎ ＮａＯＨ溶液とを１２．５Ｍｌのメタノールに溶解した溶液を、ＲＴで１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、このＰｈを１ＮのＨＣｌ溶液でＰｈ＝２に調節した。混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出し、有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を白色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０１１９】
工程Ｄ： ３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−ベンズアミド
【０１２０】
【化２６】
０．９４ｇ（３．３６ｍｍｏｌ）の３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−安息香酸を１７ＭｌのＤＭＦに溶解した溶液に、０．５５ｇ（３．３６ｍｍｏｌ）のカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を加え、この反応物をＲＴで４時間攪拌した。得られた反応混合物に２．６ｇ（３３．６ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウムを加え、反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配し、有機画分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、連続的に３０％、５０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：２８２．２。
【０１２１】
工程Ｅ： ３−［３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
【０１２２】
【化２７】
０．１３７ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−ベンズアミドを１ＭｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールに溶解した溶液を、１２０℃で２時間加熱し、この時点で減圧濃縮した。この物質を２．３Ｍｌの酢酸に溶解し、これに０．０２８ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物を加え、この反応混合物を９０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配した。有機画分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン 連続的に３０：１、９：１、３：１）で精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（δ，．ｐｐｍ）：８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３０６．１。
【０１２３】
以下の実施例２から７は、実施例１に記載の方法と同様の方法を使用して製造した。市販されていなかった中間体の製造を説明する。
【０１２４】
（実施例２）
【０１２５】
【化２８】
３−［３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：２９０．１。
【０１２６】
（実施例３）
【０１２７】
【化２９】
３−［３−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
【０１２８】
工程Ａ： ２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルブロミド
【０１２９】
【化３０】
２ＭｌのＤＭＦ中で０．３５ｇ（２ｍｍｏｌ）の２−ブロモフェノール、０．６３ｇ（３ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロエチルヨージド、０．５５ｇ（４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム溶液を、マイクロウエーブ装置（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｓｍｉｔｈｃｒｅａｔｏｒ）中で、１５０℃で３０分間反応させた。ＲＴまで冷却した後に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（連続的に５％、１０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、標題化合物を得た。
【０１３０】
工程Ｂ： ３−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル）−安息香酸エチル
【０１３１】
【化３１】
２．５ｇ（９．８ｍｍｏｌ）の２−トリフルオロエトキシフェニルブロミドを３３ＭＩのトルエンに溶解した溶液に、ＲＴで、０．５７ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、０．２ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）の３−エトキシカルボニルフェニルボロン酸、５．９ＭＩ（１１．８ｍｍｏｌ）の２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液及び１７Ｍｌのエタノールを加えた。反応混合物を還流温度で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で希釈した。有機画分を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液（ブライン）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を油状物に濃縮し、これをクロマトグラフィー（シリカ、連続的に１％、５％、３０％の酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３２５．１。
【０１３２】
工程Ｃ： ３−［３−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
標題化合物は、実施例１、工程ＣからＥに記載の方法と同様の方法を使用して製造することができる。
【０１３３】
（実施例４）
【０１３４】
【化３２】
３−［３−（（２，４−ビス−トリフルオロメチル）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３５８．３。
【０１３５】
（実施例５）
【０１３６】
【化３３】
３−［３−（（２−トリフルオロメチル−５−フルオロ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３０８．０。
【０１３７】
（実施例６）
【０１３８】
【化３４】
３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−（４−フルオロ）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３２４．１。
【０１３９】
（実施例７）
【０１４０】
【化３５】
３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−（６−フルオロ）フェニル］１，２，４−トリアゾール
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３２４．０。
【０１４１】
（実施例８）
【０１４２】
【化３６】
３−［３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）−（４−フルオロ）フェニル）−１，２，４−トリアゾール
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３３８．０。
【０１４３】
工程Ａ： ３−（（２−ヒドロキシ）フェニル）−４−フルオロ安息香酸メチル
【０１４４】
【化３７】
２ｇ（８．４５ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸メチルを２８Ｍｌのトルエンに溶解した溶液に、ＲＴで、０．４９ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、１．９５ｇ（８．９ｍｍｏｌ）の２−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオサボロラン−２−イル）フェノール、５．１Ｍｌ（１０．１５ｍｍｏｌ）の２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液及び１４Ｍｌのｎ−プロパノールを加えた。反応混合物を還流温度で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で希釈した。有機画分を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液（ブライン）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を油状物に濃縮し、これをクロマトグラフィー（シリカ、連続的に９０：１、３０：１のＣＨ２Ｃｌ２：アセトン）で精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：２４７．０。
【０１４５】
工程Ｂ： ３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−４−フルオロ安息香酸メチル
【０１４６】
【化３８】
１．７ｇ（７．１ｍｍｏｌ）の３−（（２−ヒドロキシ）フェニル）−４−フルオロ安息香酸メチル、２．４６ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル及び３．４５ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの混合物を、３５ＭｌのＤＭＦ中で、６０℃で１８時間攪拌した。冷却した反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機画分を一緒にして水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、連続的に５％、３０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、標題化合物を白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３２９．０。
【０１４７】
工程Ｃ： ３−［３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）−（４−フルオロ）フェニル）−１，２，４−トリアゾール
標題化合物は、実施例１、工程ＣからＥに記載の方法と同様の方法を使用して製造することができる。
【０１４８】
（実施例９）
【０１４９】
【化３９】
５−メチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
【０１５０】
工程Ａ： ３−ブロモフェニルカルボニル−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジド
【０１５１】
【化４０】
１ｇ（４．９７ｍｍｏｌ）の３−ブロモ安息香酸、０．５９ｇ（４．５２ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルカルバゼート、０．９５ｇ（４．９７ｍｍｏｌ）のＥＤＣ［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド］、０．６７ｇ（４．９７ｍｍｏｌ）のヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）及び３．１５Ｍｌ（１８．１ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを２３ＭｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した溶液を、ＲＴで１８時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１ＮのＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。得られた溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、連続的に３０：１、９：１、３：１のＣＨ２Ｃｌ２：アセトン）で精製して、標題化合物を得た。
【０１５２】
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ）：３１４．０、（Ｍ＋２）：３１６．０。
【０１５３】
工程Ｂ： ３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−フェニルヒドラジド
【０１５４】
【化４１】
０．２２ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）の２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸及び０．３２ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の３−ブロモフェニルカルボニル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジドを、５Ｍｌのトルエン及び２．５Ｍｌのｎ−プロパノールに溶解した溶液を、３０分間攪拌した。この反応混合物に、０．０００７ｇ（０．００３ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム、０．００２４ｇ（０．００９ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン及び０．６１Ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）の２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を加え、この反応混合物を還流温度で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水で希釈した。有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、連続的に３０：１、９：１のＣＨ２Ｃｌ２：アセトン）で精製して、保護されたヒドラジドを得、次いでこれを２．１ＭｌのＴＦＡと２．１ＭｌのＣＨ２Ｃｌ２ との混合物に溶解した。この反応混合物を２時間攪拌し、この時点で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２ に溶解し、１ＮのＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：２９７．１。
【０１５５】
工程Ｃ： ５−メチル−３［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
【０１５６】
【化４２】
０．０９３ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）のアセトアミジン塩酸塩を１．１Ｍｌのエタノールに溶解した溶液に、メタノールに溶解したナトリウムメトキシドの２５％溶液０．２２Ｍｌ（０．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間攪拌し、この時点で濾過した。濾液に０．１９ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−ブロモフェニルヒドラジドを加え、この反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、連続的に３％、１０％、３０％のメタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固体を得た。得られた白色固体をこの融点まで３０分間加熱（ニート（ｎｅａｔ））した。反応物をＲＴまで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、連続的に３％、１０％のメタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（δ，．ｐｐｍ）：８．００（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．３４（ｍ，６Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３２０．５。
【０１５７】
以下の実施例１０から１８は、対応する置換アミジンを使用して実施例９に記載の方法に従って製造した。
【０１５８】
（実施例１０）
【０１５９】
【化４３】
５−メチル−３−［３−（（２−トリフルオロメチル）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３０４．０。
【０１６０】
（実施例１１）
【０１６１】
【化４４】
５−メチル−３−［３−（（２，４−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）−フェニル）−１，２，４−トリアゾール
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３７２．５。
【０１６２】
（実施例１２）
【０１６３】
【化４５】
５−メチル−３−［３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）−フェニル）−１，２，４−トリアゾール
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３３４．１。
【０１６４】
標題化合物は、実施例３、工程Ｂで製造した３−（２−トリフルオロエトキシフェニル）安息香酸エチルの酸から製造した。
【０１６５】
（実施例１３）
【０１６６】
【化４６】
５−メチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−（４−フルオロ）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３３８．１。
【０１６７】
（実施例１４）
【０１６８】
【化４７】
５−メチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−（６−フルオロ）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３３８．１。
【０１６９】
（実施例１５）
【０１７０】
【化４８】
５−メチル−３−［３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−（４−フルオロ）フェニル）−１，２，４−トリアゾール
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３５２．０。
【０１７１】
標題化合物は、実施例８、工程Ｂで製造した３−（２−トリフルオロエトキシ−（４−フルオロ）−フェニル）安息香酸メチルの酸から製造した。
【０１７２】
（実施例１６）
【０１７３】
【化４９】
５−シクロプロピル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３４６．２。
【０１７４】
（実施例１７）
【０１７５】
【化５０】
５−トリフルオロメチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３７４．１。
【０１７６】
（実施例１８）
【０１７７】
【化５１】
５−メチル−３−［３−（（２−トリフルオロメチル−５−フルオロ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３２１．９。
【０１７８】
（実施例１９）
【０１７９】
【化５２】
３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
【０１８０】
工程Ａ： エチル−Ｎ１−３−（２−トリフルオロメトキシ）−ベンゾイル−Ｎ２−オキサミドヒドラゾネート
【０１８１】
【化５３】
０．４５ｇ（１．５４ｍｍｏｌ）の３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−ブロモフェニルヒドラジド（実施例９、工程Ｂ）を２０ＭｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した溶液に、０．５４ｇ（２．３ｍｍｏｌ）のカルボエトキシ−Ｓ−メチルチオホルムイミジウムテトラフルオロボレートと０．４３Ｍｌ（３．０８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、この反応物を還流温度で４時間攪拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を固体まで濃縮した。２ＭｌのＣＨ２Ｃｌ２を加え、生成した固体生成物を濾過することにより回収した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３９６．１。
【０１８２】
工程Ｂ： ５−エチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート
固体エチル−Ｎ１−３−（２−トリフルオロメトキシ）−ベンゾイル−Ｎ２−オキサミドヒドラゾネート（０．２５ｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）を、この融点よりも高い温度に油浴中で２０分間加熱した。ＲＴまで冷却した後に、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、濃縮して黄色固体を得た。これをクロマトグラフィー（シリカ、連続的に１０％、３０％、５０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、白色固体を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３７８．１。
【０１８３】
工程Ｃ： ３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
管中で０．１３ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の５−エチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレートを２Ｍｌのメタノールに溶解した溶液に、アンモニアを飽和させた。この管を密封し、反応混合物を一晩６０℃で加熱した。次いで、反応混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカ、連続的に３％、１０％のメタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（δ，．ｐｐｍ）：８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．３６（ｍ，６Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３４９．２。
【０１８４】
（実施例２０）
【０１８５】
【化５４】
３−［３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
【０１８６】
工程Ａ： ３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）−４−フルオロ安息香酸
【０１８７】
【化５５】
０．７５ｇ（２．２９ｍｏｌ）の１−３−（（２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−４−フルオロ安息香酸メチル（実施例８、工程Ｂ）を１１．５ＭｌのＴＨＦ：水の３：１混合物に溶解した溶液に、０．１６４ｇ（６．８６ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを加え、反応混合物をＲＴで１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、Ｐｈを１ＮのＨＣｌ溶液でＰｈ＝２に調節した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機画分を一緒にし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して標題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０１８８】
工程Ｂ： ３−［３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
標題化合物は、３−（（２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−４−フルオロ安息香酸から実施例９、工程Ａ及びＢ並びに実施例１９に記載の方法に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（δ，．．ｐｐｍ）：８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３８１．０。
【０１８９】
以下の実施例２１から２６は、実施例１９及び２０に記載の方法に従って製造した。
【０１９０】
（実施例２１）
【０１９１】
【化５６】
３−［３−（（２−トリフルオロメチル）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３３３．１。
【０１９２】
（実施例２２）
【０１９３】
【化５７】
３−［３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３６３．１。
【０１９４】
（実施例２３）
【０１９５】
【化５８】
３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−（６−フルオロ）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３６７．０。
【０１９６】
（実施例２４）
【０１９７】
【化５９】
３−［３−（（２−トリフルオロメチル−５−フルオロ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３５１．０。
【０１９８】
（実施例２５）
【０１９９】
【化６０】
３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−（４−フルオロ）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３６７．０。
【０２００】
工程Ａ： ４−フルオロ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）ベンゾニトリルの製造
３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（１．０当量）、２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンボロン酸（１．２５当量）、酢酸パラジウム（０．００５当量）及びトリフェニルホスフィン（０．０１当量）を、連続的に多径フラスコに仕込んだ。フラスコを窒素でパージした後に、トルエン（５ｍＬ／３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリルのグラム数）を加え、得られたスラリーを、水面下に窒素を吹き込みながら約２０分間攪拌した。分液フラスコで、固体リン酸カリウム（２．０当量）を水（２ｍＬ／リン酸カリウムのグラム数）に溶解することによってリン酸カリウム水溶液を調製した。得られた溶液を、約３０分間攪拌しながら水面下に窒素を吹き込むことによって脱酸素処理した。得られたリン酸カリウム水溶液を上記のトルエンスラリーに加え、反応混合物を水蒸気加熱することによって６０から６５℃に加温した。反応の進行をＨＰＬＣで監視し、反応温度を６３から６９℃の間に保った。３−ブロモ−４フルオロベンゾニトリルが消費された際に、加熱を止め、氷浴を使用して反応混合物をＲＴまで冷却した。水性層を反応容器から吸い上げ、反応容器にＥｃｏｓｏｒｂ Ｃ−９４１（０．５ｇ／３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリルのグラム数、デラウエア州グラスゴー所在のＧｒａｖｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから市販されている）を加えた。得られた黒色スラリーを、ＲＴで１５時間攪拌した。このスラリーを、フィルターポットのソルカフロックに通して濾過することにより炭素を除去した。濾過ケーキをトルエン（４ｍＬ／３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリルのグラム数）で洗浄した。濾液を一緒にして、回分濃縮して（４０から５０℃）、ビアリールニトリル生成物を粘稠淡橙色油として得た（収率９４．０％）。
【０２０１】
工程Ｂ：
【０２０２】
【化６１】
の製造：
丸底フラスコに、無水エタノール（１．８ｍＬ／ビアリールニトリルのグラム数）を仕込んだ。攪拌したエタノールを、氷／アセトン浴を用いて冷却し、この内温を２０℃未満に維持しながら塩化水素ガスを水面下に吹き込んだ。ＨＣｌの添加を、Ｍｅｔｒｏｈｍ８０８ Ｔｉｔｒａｎｄｏ（Ｍｅｔｒｏｈｍ Ｌｔｄ．から市販されている）を使用してプロトン滴定によりエタノール溶液のＨＣｌ濃度を調べることにより監視した。ＨＣｌの濃度が３８％（７．５当量）に達した後に、添加を止めた。冷却されたエタノール性ＨＣｌ溶液に、工程Ａから得られたビアリールニトリル（１．０当量）をニートオイルとして加え、反応溶液を一晩（＞１５時間）攪拌しながらＲＴまで加温した。反応は、ＨＰＬＣが出発ビアリールニトリルの存在を示さなくなった際に完結したとみなした。次いで、得られた反応物をトルエン（８ｍＬ／ビアリールニトリルのグラム数）で希釈した。結晶化を誘導するために、このバッチを、エタノールとの共蒸留（＜内温３５℃）（これはエタノールを共沸的に除去した）によってトルエンに溶媒交換した。この方法は、母液のエタノール含有量がトルエンに対して１ｍｏｌ％未満になるまで行った。この終点は、母液のＣＤＣｌ３中でのプロトンＮＭＲにより決定した。固形物を、濾過することにより単離し、トルエン（２．３ｍＬ／ビアリールニトリルのグラム数）で洗浄した。得られたエチルイミデート生成物の白色結晶質ＨＣｌ塩を、窒素気流下で乾燥した。
【０２０３】
工程Ｃ：
【０２０４】
【化６２】
の製造：
工程Ｂから得られたイミデートＨＣｌ塩（１．０当量）とＥｔＯＡｃ（４ｍＬ／イミデートＨＣｌ塩のグラム数）をフラスコに加え、次いで攪拌することにより、不均質スラリーを得た。このスラリーを１０℃に冷却し、次いで５．０ＮのＮａＯＨ溶液（３．３当量）を徐々に加えた。ＮａＯＨ溶液の添加速度を定期的に調節して、１５℃よりも低い反応温度を維持した。ＮａＯＨの添加が完了した時点で、二相性反応混合物を周囲温度まで加温した。この温度で固形物の全てが溶解した（約３０分）。攪拌を止め、二つの層を分離させた。下の水性層を除去し、廃棄した。有機層を入れたフラスコに、水（２ｍＬ／ＨＣｌイミデート塩のグラム数）を加え、得られた二相性混合物を５分間攪拌した。これら二つの層を分離させ、下方の水性層を除去し、廃棄した。続いて、１０％ＮａＣｌ水溶液（２ｍＬ／ＨＣｌイミデート塩のグラム数）をフラスコに加えた。得られた二つの層を５分間攪拌し、下方の水性層を除去し、廃棄した。上方の有機層を、回分式濃縮装置に連結された丸底フラスコに移した。次いで、ＥｔＯＨを用いて共蒸留することによってＥｔＯＡｃを除去することにより、ＥｔＯＡｃからＥｔＯＨへの溶媒交換を行った。溶媒交換が完了した時点で（１Ｈ ＮＭＲで＜３％ＥｔＯＡｃ、イミデート濃度約１８５ｍｇ／ｍＬ）、遊離塩基イミデートを含有するエタノール性溶液を、新しいフラスコに移した。
【０２０５】
上記から得られたイミデートを含有するエタノール溶液に、オキサミド酸ヒドラジド（１．１当量）と酢酸カリウム（５．０当量）を加えた。次いで、得られた不均質混合物を、水蒸気浴を使用して激しく攪拌しながら６０から７０℃に加熱した。反応は、イミデートの所望のトリアゾール生成物への転化についてＨＰＬＣ分析により監視した。反応が完結した時点で、周囲温度まで冷却し、水（４ｍＬ／イミデートＨＣｌ塩のグラム数）を徐々に加えて反応物から所望の生成物を結晶化させた。次いで、所望の生成物を減圧濾過により灰白色固体として回収した（収率８５％）。
【０２０６】
工程Ｄ：
【０２０７】
【化６３】
の製造：
工程Ｃのトリアゾール生成物（１．０当量）を反応容器に加え、次いでトルエン（５．３ｍＬ／トリアゾールのグラム数）とＴＨＦ（１．７ｍＬ／トリアゾールのグラム数）を加えた。得られた不均質混合物を周囲温度で攪拌した。このスラリーに、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１当量）の溶液を加えた。この塩基の添加速度を定期的に調節して、反応温度を３５℃未満に維持した。塩基の添加が進行するのにつれて、反応混合物は不均質でなくなった。塩基の添加が完了した時点で、この均質淡黄色溶液を周囲温度で３０分間攪拌した。この時点で、このバッチに水（２．５当量）を徐々に加えた（約１０分）。発熱は認められなかった。約１５分後に、反応物は次第に曇ってきて、バッチ温度が徐々に上昇し始めた。水の添加の約２０分後に、固形物が生成し始め、結晶化が始まったことを示した。約３０分後に、バッチ温度はこの最大（２４．９℃）に達した。不均質バッチをさらに３０分間攪拌した。このバッチを、母液を使用してフィルターポット上で濾過して、反応容器に残留固形物を得た。得られた湿潤ケーキを、新しいトルエン（４ｍＬ／トリアゾールのグラム数）で洗浄した。このバッチを真空オーブンに移し、４５℃及び１００トールで２４時間乾燥して、カリウム塩二水和物の生成物を白色固体として得た（収率９５％）。
【０２０８】
（実施例２６）
【０２０９】
【化６４】
３−［３−（（２，４−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４０１．０。
【０２１０】
（実施例２６及び実施例２６’）
【０２１１】
【化６５】
２−メチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−４−（フルオロ）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（２６）及び
１−メチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−４−（フルオロ）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（２６’）
０．１２ｇ（０．３２８ｍｍｏｌ）の３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−（４−フルオロ）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（実施例２５）を１．５Ｍｌのメタノールに溶解した溶液に、０．１Ｍｌ（０．４６ｍｍｏｌ）のＮａＯＣＨ３溶液（２５％メタノール溶液）と０．０２Ｍｌのヨウ化メチルを加えた。反応管を密封し、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカ、連続的に３０：１、９：１の１％メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、標題化合物を得た。
（２６）１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（δ，ｐｐｍ）：８．０９（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋ｌ）：３８１．０。
（２６’１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（δ，．ｐｐｍ）：７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７７．ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，５Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３８１．０。
【０２１２】
以下の実施例２７／２７’及び２８／２８’は、実施例２６及び２６’に記載の方法に従って製造した。
【０２１３】
（実施例２７及び２７’）
【０２１４】
【化６６】
２−メチル−３−［３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−４−フルオロフェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（２７）及び
１−メチル−３−［３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−４−フルオロフェニル−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（２７’）
（２７）質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３９５．２。
（２７’）質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３９５．２。
【０２１５】
（実施例２８及び２８’）
【０２１６】
【化６７】
２，５−ジメチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−４−フルオロフェニル］−１，２，４−トリアゾール（２８）及び１，５−ジメチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−４−フルオロフェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（２８’）
（２８）質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３３４．２。
（２８’）質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３３４．２。
【０２１７】
（実施例２９）
【０２１８】
【化６８】
Ｎ−メチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
０．０８３ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸〔実施例１９に記載の方法に従って実施例１９の５−エチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレートから製造した〕を１．２ＭｌのＤＭＦに溶解した溶液に、ＲＴで０．０３８ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を加え、反応混合物を３時間攪拌した。ＴＨＦに溶解したメチルアミンの２Ｍ溶液１．２Ｍｌ（２．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。水性画分をＥｔＯＡｃで抽出し、有機画分を一緒にして水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、連続的に１０％、３０％、５０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、標題化合物をフォーム状白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３６３．０。
【０２１９】
以下の実施例３０及び３１は、実施例２９に記載の方法に従って製造した。
【０２２０】
（実施例３０）
【０２２１】
【化６９】
Ｎ−エチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３７７．２。
【０２２２】
（実施例３１）
【０２２３】
【化７０】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４０５．０。
【０２２４】
（実施例３２）
【０２２５】
【化７１】
５−（１−ヒドロキシ−エチル）−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
ＴＨＦに溶解したＬｉＢＨ４の２Ｍ溶液０．００７Ｍｌ（０．１３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲＴで、ＴＨＦに溶解したＭｅＭｇＣｌの３Ｍ溶液０．１８Ｍｌ（０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌後に、反応混合物を−２０℃に冷却し、これに、０．１ｇ（０．２６５ｍｏｌ）の５−エチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート（実施例１９）を１ＭｌのＴＨＦに溶解した溶液を加え、反応混合物を−２０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を冷却１Ｎ ＨＣｌ溶液に注加した。水性画分をジエチルエーテルで抽出し、有機画分を一緒にして食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、９：１のＣＨ２Ｃｌ２：アセトン）で精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３５０．１。
【０２２６】
（実施例３３）
【０２２７】
【化７２】
５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
標題化合物は、実施例３２の副生物である。
【０２２８】
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３６４．１。
【０２２９】
（実施例３４）
【０２３０】
【化７３】
５−ヒドロキシメチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
標題化合物は、実施例３２の副生物である。
【０２３１】
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３３６．１。
【０２３２】
（実施例３５）
【０２３３】
【化７４】
５−（１−フルオロ−エチル）−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
０．１３ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の５−（２−ヒドロキシ）−エチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾールを２ＭｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した溶液に、−７８℃で、０．０６Ｍｌの（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）を加え、反応物を−７８℃で１時間攪拌した。反応を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を用いて停止させた。有機画分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、９：１のＣＨ２Ｃｌ２：アセトン）で精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３５２．０。
【０２３４】
（実施例３６）
【０２３５】
【化７５】
５−（アセチル）−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
０．１５５ｇ（１．５９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を１．６Ｍｌのベンゼンに懸濁した懸濁物に、５℃で、トルエンに溶解したトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液０．８Ｍｌ（１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴまで加温し、１時間攪拌した。次いで、この溶液を、０．３ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）の５−エチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレートを８Ｍｌのベンゼンに溶解した溶液に滴加し、反応混合物を還流温度で１８時間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、５％ＨＣｌ溶液を用いて反応を停止させた。水性画分をＥｔＯＡｃで抽出し、有機画分を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、１０％メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、中間体アミドを得た。
【０２３６】
０．１９ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の得られたアミドを２．５ＭｌのＴＨＦに溶解した溶液に０℃で、ＴＨＦに溶解した塩化メチルマグネシウム３Ｍ溶液０．４１Ｍｌ（１．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で１時間攪拌し、ＲＴまで加温し、１８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の間で分配した。有機画分を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。次いで、これをＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留固形物をＣＨ２Ｃｌ２と共に磨砕し、濾過することによって標題化合物を固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３４８．１。
【０２３７】
（実施例３７）
【０２３８】
【化７６】
１−［３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０２３９】
工程Ａ： ３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）−アニリン
【０２４０】
【化７７】
１．０ｇ（３．９３ｍｍｏｌ）の２−トリフルオロエトキシフェニルブロミド（実施例３、工程Ａ）を３９Ｍｌのトルエンに溶解した溶液に、０．１３６ｇ（０．１１８ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、０．５６ｇ（４．３１ｍｏｌ）の３−アミノフェニルボロン酸、４７Ｍｌ（９４．１ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムの２Ｍ溶液及び８Ｍｌのエタノール混合物を加え、反応混合物を９０℃で２２時間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。水性画分をＥｔＯＡｃで抽出し、有機画分を一緒にして水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、４：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ Ｍ＋１ ２６８．１。
【０２４１】
工程Ｂ： メチル−１−［３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート
【０２４２】
【化７８】
０．９２３ｇ（３．４５ｍｍｏｌ）の３−（（２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）アニリンを６Ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ溶液に溶解した溶液に、０℃で、０．２３８ｇ（３．４５ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウム及び１Ｍｌの水を加え、反応混合物を２０分間攪拌して、ジアゾニウム塩溶液を得た。
【０２４３】
０．２７ｇ（２．７６ｍｍｏｌ）のメチルイソシアノアセテートを１５Ｍｌのメタノール及び２Ｍｌの水に溶解した溶液に、０℃で、１．８ｇ（２２．０８ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウムを加えた。この反応混合物に、前記ジアゾニウム塩溶液を滴加し、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。次いで、反応混合物をメタノールで希釈し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ及び０．５Ｎ ＨＣｌ溶液で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機画分を一緒にして５％ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ Ｍ＋１ ３７８．１。
【０２４４】
工程Ｃ： １−［３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）−フェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
【０２４５】
【化７９】
０．２９ｇ（０．７６９ｍｍｏｌ）のメチル−１−［３−（（２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレートと２．２Ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）の１Ｍ ＮａＯＨ水溶液との溶液を、ＲＴで１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を水で希釈し、Ｐｈを１ＮのＨＣｌ溶液で２から４に調節した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機画分を一緒にして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ Ｍ＋１ ３６３．９。
【０２４６】
工程Ｄ： １−［３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）−フェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
０．２２５ｇ（０．６１９ｍｍｏｌ）の１−［３−（（２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸を３．１ＭｌのＤＭＦに溶解した溶液に、０．１ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のＣＤＩを加え、反応混合物をＲＴで４時間攪拌した。反応混合物に０．４７７ｇ（６．１９ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウムを加え、反応混合物を１９時間攪拌した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機画分を一緒にして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１％メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、１０％メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ Ｍ＋１ ３６３．１。
【０２４７】
（実施例３８）
【０２４８】
【化８０】
１−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０２４９】
工程Ａ： １−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ブロモベンゼン
【０２５０】
【化８１】
１０ｇ（５８．１３ｍｍｏｌ）の３−ブロモアニリン及び１５．２ｇ（６９．７５ｍｍｏｌ）のＢｏｃ２Ｏを３００Ｍｌのトルエンに溶解した溶液を、７０℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び０．５ＮのＨＣｌ溶液で希釈した。有機画分を０．５ＮのＨＣｌ溶液及びブラインで洗浄した。これをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（連続的に、ヘキサン、９：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して標題化合物を得た。
【０２５１】
工程Ｂ： １−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）アニリン
【０２５２】
【化８２】
１−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ブロモベンゼンを、実施例３７、工程Ａに記載の方法に従って２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸に結合した。
【０２５３】
工程Ｃ： ３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）アニリン
【０２５４】
【化８３】
０．９７７ｇ（２．７７ｍｍｏｌ）の１−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）アニリンを７ＭｌのＴＦＡ及び７ＭｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した溶液を、ＲＴで１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を１ＮのＮａＯＨ溶液及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機画分を１ＮのＮａＯＨ溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ Ｍ＋１ ２５４．１。
【０２５５】
工程Ｄ： １−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
標題化合物は、３−（（２−トリフルオロ−メトキシ）フェニル）アニリンから実施例３７に記載の方法に従って製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ Ｍ＋１ ３４９．１。
【０２５６】
以下の実施例３９から４０は、実施例３７又は３８に記載の方法に従って製造した。
【０２５７】
（実施例３９）
【０２５８】
【化８４】
１−［３−（（２，４−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ Ｍ＋１ ４０１．１。
【０２５９】
（実施例４０）
【０２６０】
【化８５】
１−［３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ−４−フルオロ）フェニル）−フェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ Ｍ＋１ ３８１．２。
【０２６１】
以下の実施例４１から４４は、実施例２９に記載の方法に従って製造した。
【０２６２】
（実施例４１）
【０２６３】
【化８６】
Ｎ−メチル−１−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ Ｍ＋１ ３６３．１。
【０２６４】
（実施例４２）
【０２６５】
【化８７】
Ｎ−エチル−１−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ Ｍ＋１ ３７７．１。
【０２６６】
（実施例４３）
【０２６７】
【化８８】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ Ｍ＋１ ４０５．２。
【０２６８】
（実施例４４）
【０２６９】
【化８９】
Ｎ−（２−ヒドロキシエタン−１−イル）−１−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ Ｍ＋１ ３９３．１。
【０２７０】
（実施例４５）
【０２７１】
【化９０】
３−（１−ヒドロキシ）エタン−１−イル−１−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
標題化合物は、実施例３２に記載の方法に従って製造した。
【０２７２】
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ Ｍ＋１ ３５０．１。
【０２７３】
（実施例４６）
【０２７４】
【化９１】
３−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エタン−１−イル−１−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
標題化合物は、実施例４５に記載の方法に従って単離した。
【０２７５】
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ Ｍ＋１ ３６４．０。
【０２７６】
（実施例４７）
【０２７７】
【化９２】
３−ヒドロキシメチル−１−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
標題化合物は、実施例４５に記載の方法に従って単離した。
【０２７８】
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ Ｍ＋１ ３３６．１。
【０２７９】
（実施例４８）
【０２８０】
【化９３】
３−（１−フルオロ）−エタン−１−イル−１−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
標題化合物は、３−（１−ヒドロキシ）−エタン−１−イル−１−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール（実施例４５）から実施例３５に記載の方法に従って製造した。
【０２８１】
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ Ｍ＋１ ３５２．０。
【０２８２】
（実施例４９）
【０２８３】
【化９４】
３−（１−フルオロ−１−メチル）−エタン−１−イル−１−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
標題化合物は、３−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エタン−１−イル−１−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール（実施例４６）から実施例３５に記載の方法に従って製造した。
【０２８４】
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ Ｍ＋１ ３６６．１。
【０２８５】
（実施例５０）
【０２８６】
【化９５】
３−（１−オキソ）−エタン−１−イル−１−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
標題化合物は、１−［３−（（２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（実施例３８から得た）から実施例３６に記載の方法に従って製造した。
【０２８７】
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ Ｍ＋１ ３４８．１。
【０２８８】
（実施例５１）
【０２８９】
【化９６】
３−（１−アミノ）−エタン−１−イル−１−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
０．０３７ｇ（０．１０６ｍｍｏｌ）の３−（１−オキソ）−エタン−１−イル−１−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール（実施例５０）、０．０８２ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）のＮＨ４ＯＡｃ及び０．１Ｍｌ（０．７２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを１ＭｌのＴＨＦに溶解した溶液を、２時間攪拌した。反応混合物に、０．０４５ｇ（０．２１２）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと、０．０２Ｍｌ（０．２１２ｍｍｏｌ）の酢酸を加えた。反応混合物をＲＴで７２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、混合物を４５分間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機画分を一緒にして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、連続的に１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１％メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、１０％メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、標題化合物を得た。
【０２９０】
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ Ｍ＋１ ３４９．１。
【０２９１】
（実施例５２）
【０２９２】
【化９７】
３−（１−Ｎ−メチルアミノ）−エタン−１−イル−１−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
標題化合物は、実施例５１に記載の方法に従って製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ Ｍ＋１ ３６３．１。
【０２９３】
（実施例５３）
【０２９４】
【化９８】
３−［３−（（２，６−ビス−トリフルオロメチル）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１９及び２０に記載の方法に従って製造した。
【０２９５】
（実施例５４）
【０２９６】
【化９９】
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ Ｍ＋１ ３８１。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連のビアリール置換トリアゾール化合物に関する。特に、本発明は、慢性及び神経障害性疼痛の治療に有用なナトリウムチャンネル遮断薬であるビアリール置換トリアゾールに関する。本発明の化合物はまた、他の病気、例えばてんかん、躁うつ病、双極性障害、うつ病、不安及び糖尿病性神経障害などの中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の治療にも有用である。
【背景技術】
【０００２】
電位依存性イオンチャンネルは、電気興奮性細胞に活動電位を発生させ、伝播させるので、神経及び筋肉機能にとって重要である。ナトリウムチャネルは、急速な脱分極に介在することによって特別な役割を果たす。脱分極は、活動電位の立ち上がり期を構成し、次々に電位依存性カルシウムチャンネル及びカリウムチャネルを活性化する。電位依存性ナトリウムチャネルは、多重遺伝子ファミリーに相当する。９種類のナトリウムチャネルサブタイプが、今日までにクローン化され、機能的に発現されている〔Ｃｌａｒｅ，Ｊ．Ｊ．，Ｔａｔｅ，Ｓ．Ｎ．，Ｎｏｂｂｓ，Ｍ． ＆ Ｒｏｍａｎｏｓ，Ｍ．Ａ． Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ５，５０６−５２０（２０００）〕。これらのナトリウムチャンネルサブタイプは、筋肉及び神経組織全体において種々の形で発現され、種々の生物物理学的性質を示す。全ての電位依存性ナトリウムチャネルは、他のイオンよりもナトリウムに対する高度な選択性と、この電位依存性開閉とに特徴がある〔Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ． Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ａｎｄ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ． Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ １，５−１３（１９９１）〕。負又は過分極の膜電位では、ナトリウムチャネルが閉じられる。膜の脱分極の後に、ナトリウムチャネルは急速に開き、次いで不活性化する。ナトリウムチャネルは開いた状態で流れを通すだけであり、いったん不活性化されると、再度開くことができる前に、膜過分極に好都合な静止状態に戻らなければならない。種々のナトリウムチャネルサブタイプは、これらが活性化しおよび不活性化する電圧の範囲において並びにこれらの活性化及び不活性化速度において変化する。
【０００３】
ナトリウムチャネルは、様々な薬剤、例えば神経毒、抗不整脈薬、抗けいれん薬及び局部麻酔薬の標的である〔Ｃｌａｒｅ，Ｊ．Ｊ．，Ｔａｔｅ，Ｓ．Ｎ．，Ｎｏｂｂｓ，Ｍ． ＆ Ｒｏｍａｎｏｓ，Ｍ．Ａ． Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ５，５０６−５２０（２０００）〕。ナトリウムチャネルの二次構造の幾つかの領域は、これらの遮断薬との相互作用に関与し、大部分が高度に保存されている。実際、これまでに公知の大部分のナトリウムチャンネル遮断薬は、全てのチャンネルサブタイプと同様の効力で相互作用する。にもかかわらず、治療選択性と、てんかんの治療（例えば、ラモトリジン、フェニトイン及びカルバマゼピン）及びある種の心不整脈の治療（例えば、リグノカイン、トカイニド及びメキシレチン）に十分な治療窓を有するナトリウムチャンネル遮断薬を製造することができるようになった。
【０００４】
神経の電位依存性Ｎａ＋チャンネルが神経障害性疼痛に重要な役割を果たすことは、周知である。末梢神経系の損傷は、初期損傷がなくなった後に長く持続する神経障害性疼痛をもたらす場合が多い。神経障害性疼痛の例としては、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢疼痛、癌及び化学療法により生ずる疼痛、慢性骨盤痛、複合性局所疼痛症候群及び関連神経痛が挙げられるが、これらに限定されない。ヒト患者及び神経障害性疼痛の動物モデルにおいて、一次求心性感覚性ニューロンの損傷は、神経腫の形成及び自発的活動、並びに通常の無害な刺激に応答して誘発される活動を招き得ることが明らかにされている〔Ｃａｒｔｅｒ，Ｇ．Ｔ． ａｎｄ Ｂ．Ｓ．Ｇａｌｅｒ，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ． Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ，２００１，１２（２）：ｐ．４４７−４５９〕。通常のサイレント感覚性ニューロンの異所性活動は、神経障害性疼痛の発生及び持続の一因となると考えられる。神経障害性疼痛は、一般に損傷した神経におけるナトリウムチャネル活性の増大に関係していると推定される〔Ｂａｋｅｒ，Ｍ．Ｄ． ａｎｄ Ｊ．Ｎ．Ｗｏｏｄ，Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｎａ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｐａｉｎ ｐａｔｈｗａｙｓ． ＴＲＥＮＤＳ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１．２２（１）：ｐ．２７−３１〕。
【０００５】
実際、末梢神経損傷のラットモデルにおいて、損傷した神経での異所性作用は、疼痛の行動徴候に対応する。これらのモデルにおいて、ナトリウムチャンネル遮断薬及び局部麻酔薬リドカインの静脈内投与は、一般行動及び運動機能に影響を及ぼさない濃度で異所性作用を抑制し、触覚異痛症を無効にすることができる〔Ｍａｏ，Ｊ． ａｎｄ Ｌ．Ｌ．Ｃｈｅｎ，Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｉｄｏｃａｉｎｅ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｒｅｌｉｅｆ． Ｐａｉｎ，２０００．８７：ｐ．７−１７〕。これらの有効濃度は、ヒトで臨床的に有効であると証明されている濃度と同様の濃度である〔Ｔａｎｅｌｉａｎ，Ｄ．Ｌ． ａｎｄ Ｗ．Ｇ．Ｂｒｏｓｅ，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｃａｎ ｂｅ ｒｅｌｉｅｖｅｄ ｂｙ ｄｒｕｇｓ ｔｈａｔ ａｒｅ ｕｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ：ｌｉｄｏｃａｉｎｅ，ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ ａｎｄ ｍｅｘｉｌｅｔｉｎｅ． Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，１９９１．７４（５）：ｐ．９４９−９５１〕。プラセボでコントロールした研究では、リドカインの連続注入は、末梢神経損傷を有する患者において疼痛評点の低下を生じ、また別の研究では、静脈内リドカインは、帯状疱疹後神経痛（ＰＨＮ）に伴う疼痛の強さを緩和した〔［Ｍａｏ，Ｊ．ａｎｄ Ｌ．Ｌ．Ｃｈｅｎ，Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｉｄｏｃａｉｎｅ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｒｅｌｉｅｆ． Ｐａｉｎ，２０００．８７：ｐ．７−１７． Ａｎｇｅｒ，Ｔ．ら，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１．４４（２）：ｐ．１１５−１３７〕。皮膚貼付剤の形で施用されたＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）すなわちリドカインは、現在、ＰＨＮのＦＤＡ承認を受けた治療だけである〔Ｄｅｖｅｒｓ，Ａ． ａｎｄ Ｂ．Ｓ．Ｇａｌｅｒ，Ｔｏｐｉｃａｌ ｌｉｄｏｃａｉｎｅ ｐａｔｃｈ ｒｅｌｉｅｖｅｓ ａ ｖａｒｉｅｔｙ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ：ａｎ ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ ｓｔｕｄｙ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｉｎ，２０００．１６（３）：ｐ．２０５−２０８〕。
【０００６】
神経障害性疼痛の他に、ナトリウムチャンネル遮断薬は、てんかん及び心不整脈の治療に臨床使用されている。動物モデルからの最近の証拠は、ナトリウムチャンネル遮断薬はまた、脳卒中又は神経外傷によって引き起こされる虚血状態下で及び多発性硬化症（ＭＳ）を有する患者において神経保護に有用であり得ることを示唆している〔Ｃｌａｒｅ．Ｊ．Ｊ．ら及びＡｎｇｅｒ，Ｔ．ら〕。
【０００７】
国際特許公開第ＷＯ００／５７８７７号明細書には、アリール置換ピラゾール類、イミダゾール類、オキサゾール類、チアゾール類及びピロール類並びにこれらのナトリウムチャンネル遮断薬としての使用が記載されている。国際特許公開第ＷＯ０１／６８６１２号明細書には、アリール置換ピリジン類、ピリミジン類、ピラジン類及びトリアジン類並びにこれらのナトリウムチャンネル遮断薬としての使用が記載されている。国際特許公開第ＷＯ９９／３２４６２号明細書には、ＣＮＳ疾患の治療用のトリアジン化合物が記載されている。しかし、副作用が少なく、しかも現在公知の化合物よりも高い効果で神経ナトリウムチャネルを治療的に遮断する新規な化合物及び組成物に対する要求が依然としてある。
【発明の開示】
【０００８】
（発明の要約）
本発明は、慢性及び神経障害性の疼痛の治療に有用なナトリウムチャンネル遮断薬であるビアリール置換トリアゾール化合物に関する。本発明の化合物はまた、他の病気、例えばてんかん、躁うつ病及び双極性障害などのＣＮＳ障害の治療に有用である。本発明はまた、本発明の化合物（単独で又は１種又はそれ以上の治療活性化合物と組み合わせて）と医薬適合性の担体とを含有してなる医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明は、さらに本発明の化合物及び医薬組成物を投与することからなる急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛並びにＣＮＳの障害、例えばてんかん、躁うつ病、うつ病、不安及び双極性障害（これらに限定されない）の治療方法を含む。本発明はまた、本化合物の製造方法を包含する。
【００１０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）
【００１１】
【化４】
｛式中、
Ｒ１は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル又はＣ１−Ｃ４−アルキル−［Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル］（これらはいずれも、場合により次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル又はピペラジニルの一つ又はそれ以上で置換されていてもよい。）；
（ｃ）Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル；
（ｄ）ＮＯ２；
（ｅ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（ＣＯＲａ）Ｒｂ、−Ｎ（ＳＯ２Ｒａ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（ＯＲａ）ＣＯＮＲａＲｂ又は−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２；
（ｆ）−ＣＨ（ＯＲａ）Ｒａ、−Ｃ（ＯＲｂ）ＣＦ３、−ＣＨ（ＮＨＲｂ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、ＣＯＯＲａ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２Ｏ−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＲａ＝Ｎ−ＯＲａ、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲａＲｂ；
（ｇ）−ＣＯＮＲａ（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（ＣＨ２）０−２ＣＯＮＲａＲｂ；
（ｈ）テトラゾリル、テトラゾリノニル、トリアゾリル、トリアゾリノニル、イミダゾリル、イミダゾロニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピラゾロニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はフェニル（これらはいずれも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉ）−Ｏ−Ｒａ、ｖｉｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉｉ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−Ｃ４−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｘ）−（Ｃ０−Ｃ４−アルキル）−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、ｘｉ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉｉ）−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ｘｉｉｉ）−ＮＨＳＯ２Ｒａ、ｘｉｖ）−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル、及びｘｖ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキルの中から選択される１から３個の独立した置換基で置換されていてもよい。）；
（ｉ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）−ＣＯＯＲａ又は−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）−ＣＯＮＲａＲｂ；
（ｊ）
【００１２】
【化５】
（ｋ）ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル又は４−置換ピペラジン−１−イル（これらはいずれも、場合により、ｉ）−ＣＮ、ｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）−ＯＲａ、ｖ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉ）−（Ｃ０−Ｃ４−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−Ｃ４−アルキル）−ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｉｘ）−ＳＲａ、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル及びｘｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキルの中から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。）
であり；
Ｒａは、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）場合により次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＯＮＨＣ１−Ｃ４アルキル−アリール）、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル又はピペラジニルの一つ又はそれ以上で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキル；（ｃ）Ｃ０−Ｃ４−アルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−ペルフルオロアルキル；又は
（ｄ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール（但し、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル又はオキサジアゾリルであり、これらのアリールはいずれも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ｖ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ｖｉ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ｖｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、及びｖｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキルの中から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、アルキル炭素の一つ又はそれ以上は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ≡Ｃ−で置換することができる。）
であり；
Ｒｂは、
（ａ）Ｈ；又は
（ｂ）場合により、次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＮ又はＣＯＮＨ２の一つ又はそれ以上で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル
であり；
Ｒ２は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル又は−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル（場合により、次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｎ（ＲａＲｂ）ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル又はピペラジニルの一つ又はそれ以上で置換されていてもよい。）；
（ｃ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル
（ｄ）アリール又は（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アリール（但し、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル又はオキサジアゾリルであり、これらのアリールはいずれも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、及びｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキルの中から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、アルキル炭素の一つ又はそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ≡Ｃ−で置換することができる。）；
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）
であり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル又は−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル（これらはいずれも、場合により次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＲｂ、ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）又はフェニルの一つ又はそれ以上で置換されていてもよい。）；
（ｃ）−Ｏ−Ｃ０−Ｃ６−アルキル、−Ｏ−アリール又は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール（但し、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル又はオキサジアゾリルであり、これらのアリールはいずれも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−NＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、及びｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキルの中から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、アルキル炭素の一つ又はそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ≡Ｃ−で置換することができる。）；
（ｄ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル又は−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル；又は
（ｅ）ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＣＯＯＲｂ、ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）又はアリール（但し、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル又はオキサジアゾリルであり、これらのアリールはいずれも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−NＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、及びｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキルの中から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、アルキル炭素の一つ又はそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ≡Ｃ−で置換することができる。）
であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、−Ｃ２−Ｃ４−アルキニル又は−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル（これらはいずれも、場合により次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＮＲａＲｂ、ＣＯＯＲａ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｎ（ＲａＲｂ）ＣＯＮＲａＲｂ、Ｎ（ＲａＲｂ）ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル又はピペラジニルの一つ又はそれ以上で置換されていてもよい。）；
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル又は−Ｓ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル（これらはいずれも、場合により次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル又はピペラジニルの一つ又はそれ以上で置換されていてもよい。）；
（ｄ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル又は−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル；
（ｅ）−Ｏ−アリール又は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール、（但し、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル又はオキサジアゾリルであり、これらのアリールはいずれも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、及びｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキルの中から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、アルキル炭素の一つ又はそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ≡Ｃ−で置換することができる。）；
（ｆ）ＣＮ、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＣＯＯＲｂ、ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（ＯＲｂ）Ｒａ、−Ｃ（ＯＲａ）ＣＦ３、−Ｃ（ＮＨＲａ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６−アルキル）、−ＮＨＳＯ２−アリール、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＣＨ２ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）−ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＲａ＝Ｎ−ＯＲａ、ＣＨ＝ＣＨ又はアリール（但し、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル又はオキサジアゾリルであり、これらのアリールはいずれも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、及びｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキルの中から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、アルキル炭素の一つ又はそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ≡Ｃで置換することができる。）；
であり；
但し、Ｒ５及びＲ６が、隣り合っているそれぞれの炭素原子上に存在する場合には、Ｒ５及びＲ６はこれらが結合しているベンゼン環と一緒になって、ナフチル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル及びベンゾイミダゾリルの中から選択される二環式芳香族環を形成していてもよく、これらはいずれも、場合により、ｉ）ハロゲン、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−ＣＨＯ、ｖ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ｖｉ）−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−Ｏ（Ｃ０−４アルキル）、ｖｉｉｉ）−Ｃ（０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ（Ｃ０−４アルキル）、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、ｘ）−Ｓ（Ｃ０−４アルキル）、ｘｉ）−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、ｘｉｉ）−ＳＯ２（Ｃ０−４アルキル）、ｘｉｉｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、ｘｉｖ）−ＮＨＳＯ２（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、ｘｖ）−Ｃ１−１０アルキル、及びｘｖｉ）−Ｃ１−１０アルキルの中から選択される１から４個の独立した置換基で置換されていてもよく、炭素の一つ又はそれ以上は、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）、−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ≡Ｃ−で置換されていてもよい。｝
で表される化合物又はこの医薬適合性の塩からなる。
【００１３】
本発明は、さらに式ＩＩＩ：
【００１４】
【化６】
（式中、Ｒ１からＲ７はそれぞれ前記で定義した通りである。）
で表される化合物又はこの医薬適合性の塩からなる。
【００１５】
一つの局面において、本発明は、Ｒ５がＨ以外のものであり、オルト位に結合しているものであり、他の全ての可変要素が前記で定義した通りのものである前記化学式（Ｉ）で表される化合物又はこの医薬適合性の塩を提供する。
【００１６】
この第一の局面の実施態様において、本発明は、Ｒ５が、−ＯＲａであり、他の全ての可変要素が前記で定義した通りのものである前記化学式（Ｉ）で表される化合物又はこの医薬適合性の塩を提供する。
【００１７】
この第一の局面の別の実施態様において、本発明は、Ｒ１が場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ又はＣＯＮＲａＲｂであり、他の全ての可変要素が前記で定義した通りのものである前記化学式（Ｉ）で表される化合物又はこの医薬適合性の塩を提供する。
【００１８】
第二の局面において、本発明は、Ｒ５がＨ以外のものであり、オルト位に結合しているものであり、他の全ての可変要素が前記で定義した通りのものである前記化学式
（ＩＩ）で表される化合物又はこの医薬適合性の塩を提供する。
【００１９】
この第二の局面の実施態様において、本発明は、Ｒ５が−ＯＲａであり、他の全ての可変要素が前記で定義した通りのものである前記化学式（ＩＩ）で表される化合物又はこの医薬適合性の塩を提供する。
【００２０】
この第二の局面の別の実施態様において、本発明は、Ｒ１が場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ又はＣＯＮＲａＲｂであり、他の全ての可変要素が前記で定義した通りのものである前記化学式（ＩＩ）で表される化合物又はこの医薬適合性の塩を提供する。
【００２１】
第三の局面において、本発明は、Ｒ５がＨ以外のものであり、オルト位に結合しているものであり、他の全ての可変要素が前記で定義した通りのものである前記化学式
（ＩＩＩ）で表される化合物又はこの医薬適合性の塩を提供する。
【００２２】
この第三の局面の実施態様において、本発明は、Ｒ５が−ＯＲａであり、他の全ての可変要素が前記で定義した通りのものである前記化学式（ＩＩＩ）で表される化合物又はこの医薬適合性の塩を提供する。
【００２３】
この第三の局面の別の実施態様において、本発明は、Ｒ１が場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ又はＣＯＮＲａＲｂであり、他の全ての可変要素が前記で定義した通りのものである前記化学式（ＩＩＩ）で表される化合物又はこの医薬適合性の塩を提供する。
【００２４】
第四の局面において、本発明は、次の式Ｉａ：
【００２５】
【化７】
（式中、Ｒ１は場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ又はＣＯＮＲａＲｂであり、Ｒ５は−ＯＲａ又は−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキルであり、他の全ての可変要素は前記で定義した通りのものである。）
で示される化合物又はこの医薬適合性の塩を包含する前記化学式（Ｉ）で表される化合物を提供する。
【００２６】
本発明は、さらに、式３４又は３５：
【００２７】
【化８】
で示される化合物を、式３６：
【００２８】
【化９】
（式中、Ｒ１からＲ７はそれぞれ前記で定義した通りである。）
と、塩基の存在下で反応させて前記式（Ｉ）で表される化合物又はこの医薬適合性の塩を得ることからなる前記式（Ｉ）で表される化合物又はこの医薬適合性の塩の製造方法を提供する。
【００２９】
本発明の方法の第一の局面において、本発明は、
Ｒ１がＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり（但し、アルキル及びシクロアルキルは、場合によりＦ、ＯＨ又はＮＲａＲｂの一つ又はそれ以上で置換されていてもよい。）、
Ｒ２がＨであり、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７がそれぞれ独立してＨ、Ｆ、−ＯＲａ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル〔Ｆ、ＣＦ３又はＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルの一つ又はそれ以上で置換されていてもよい。〕であり、他の全ての可変要素は前記で定義した通りである式（Ｉ）で表される化合物又はこの医薬適合性の塩の製造方法を提供する。
【００３０】
本発明の方法の第二の局面において、本発明は、塩基が金属酢酸塩、金属炭酸塩又は第三級アミンである式（Ｉ）で表される化合物又はこの医薬適合性の塩の製造方法を提供する。
【００３１】
本発明の方法の第三の局面において、本発明は、塩基が酢酸カリウムである式（Ｉ）で表される化合物又はこの医薬適合性の塩の製造方法を提供する。
【００３２】
本発明は、さらに、式３４又は３５：
【００３３】
【化１０】
で示される化合物を、式３６：
【００３４】
【化１１】
（式中、Ｒ１からＲ７はそれぞれ前記で定義した通りである。）
と、塩基の存在下で並びに場合によってはアルコール溶媒及び場合によっては加熱の存在下で反応させることからなる前記の式（Ｉ）で表される化合物又はこの医薬適合性の塩の製造方法を提供する。
【００３５】
本明細書で使用する「アルキル」並びに接頭辞「ａｌｋ」を有する他の基、例えばアルコキシ、アルカノール、アルケニル及びアルキニルは、直鎖状又は分岐状又はこれらの組合せであってもよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル並びにヘプチルが挙げられる。「アルケニル」、「アルキニル」などの用語は、不飽和Ｃ−Ｃ結合を少なくとも１個有する炭素鎖を包含する。
【００３６】
「シクロアルキル」という用語は、異種原子を含有していない炭素環を意味し、単環式、二環式及び三環式飽和炭素環、並びに縮合環系を包含する。このような縮合環系は、ベンゾ縮合炭素環などの縮合環系を形成するために、ベンゼン環などの部分又は完全不飽和の一つの環を含有することができる。シクロアルキルは、スピロ縮合環系のような縮合環系を包含する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンが挙げられる。同様に、「シクロアルケニル」は、異種原子を含有せず且つ少なくとも１個の非芳香族Ｃ−Ｃ二重結合を含有する炭素環を意味し、単環式、二環式及び三環式部分飽和炭素環、並びにベンゾ縮合シクロアルケンを包含する。シクロアルケニルの例としては、シクロヘキセニル及びインデニルが挙げられる。「アリール」という用語は、単一の環であるか又は多数の環が一緒に縮合した環である芳香族置換基が挙げられるが、これらに限定されない。多数の環から形成される場合には、少なくとも１個の構成環は芳香族である。また、「アリール」という用語は、特に具体的に明記しない限りは、ヘテロアリールを包含し、従って複数個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群の中から選択される１から４個の異種原子とからなる安定な５から７員単環式複素環系及び安定な９から１０員縮合二環式複素環系を包含する。この場合には、窒素及び硫黄異種原子は、場合により酸化されていてもよいし、また窒素異種原子は場合により四級化されていてもよい。適切なアリール基としては、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル及びオキサジアゾリルが挙げられる。
【００３７】
「シクロアルキルオキシ」という用語は、特に具体的に明記しない限りは、オキシ連結原子に短いＣ１−２アルキルで連結されたシクロアルキル基を包含する。
【００３８】
「Ｃ０−６アルキル」という用語は、炭素原子を６個、５個、４個、３個、２個もしくは１個含有するか又は含有しないアルキルを包含する。炭素原子を含有しないアルキルは、該アルキルが末端基である場合には水素原子置換基であり、該アルキルが架橋基である場合には直接結合である。
【００３９】
「ヘテロ」という用語は、特に具体的に明記しない限りは、１個又はそれ以上のＯ、Ｓ又はＮ原子を含む。例えば、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールとしては、環内に１個又はそれ以上のＯ、Ｓ又はＮ原子、例えばこのような原子の混合物を含有する環系が挙げられる。異種原子は環炭素原子を置換する。従って、例えば、ヘテロシクロＣ５アルキルは、４から０個の炭素原子を含有する５員環である。ヘテロアリールの例としては、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキサリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアゾアゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン及びチオモルホリニルが挙げられる。
【００４０】
「ヘテロＣ０−６アルキル」という用語は、炭素原子を３個、２個もしくは１個含有するか又は含有しないヘテロアルキルを意味する。しかし、少なくとも１個の異種原子が存在しなければならない。従って、例として、炭素原子を含有せず、１個のＮ原子を含有するへテロＣ０−４アルキルは、架橋基である場合には−ＮＨ−であり、末端基である場合には−ＮＨ２である。同様の架橋基又は末端基は、Ｏ又はＳ原子については明らかである。
【００４１】
「アミン」という用語は、特に具体的に明記しない限りは、一級、二級及び三級アミンを包含する。
【００４２】
「カルボニル」という用語は、特に具体的に述べない限りは、カルボニルが末端にある場合にはＣ０−６アルキル置換基を包含する。
【００４３】
「ハロゲン」という用語は、弗素、塩素、臭素及びヨウ素原子を包含する。
【００４４】
「場合により置換されていてもよい」という用語は、置換及び非置換の両方を包含することを意図する。従って、場合により置換されていてもよいアリールは、ペンタフルオロフェニル又はフェニル環を表すことができる。また、例えば、アルキルアリールなどの場合により置換されていてもよい複数の部分は、場合により置換されていてもよいアルキル及びアリール基を意味することを意図する。複数の部分のうちの一つだけが場合により置換されていてもよい場合には、例えば「このアリールが場合によりハロゲン又はヒドロキシルで置換されていてもよいアルキルアリール」が具体的に挙げられるであろう。
【００４５】
本発明の方法の目的に本明細書で使用されるように、「塩基」という用語は、金属酢酸塩塩基、金属炭酸塩塩基及び第三級アミン塩基を包含する。金属酢酸塩塩基の例としては、酢酸カリウム及び酢酸ナトリウムが挙げられる。金属炭酸塩塩基の例としては、炭酸カリウム及び炭酸ナトリウムが挙げられる。第三級アミン塩基としては、トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン塩基が挙げられる。
【００４６】
本発明の方法の目的に本明細書で使用されるように、「アルコール性溶媒」又は「アルコール溶媒」という用語は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール及び１−ブタノールを包含する。
【００４７】
本発明の方法で加熱を利用する場合には、この方法は、約４０℃から約１５０℃、例えば約５０℃から約１４０℃、約５０℃から約１３０℃、約６０℃から約１２０℃、約６５℃から約１００℃又は約６５℃から約８５℃の範囲内の温度で実施することができる。
【００４８】
本明細書で使用するように、「溶媒／共溶媒混合物」という用語は、トルエン／テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／ジエチルエーテル、トルエン／ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン／メチル−ｔ−ブチルエーテル、トルエン／メチル−ｔ−ブチルエーテル、トルエン／ジオキサン、及びテトラヒドロフラン／ジオキサンなどの溶媒混合物を包含する。
【００４９】
本明細書に記載の化合物は、１個又はそれ以上の二重結合を有していてもよく、従ってシス／トランス異性体及び他の配座異性体を生じ得る。本発明は、特に具体的に明記しない限りは、全てのこのような可能な異性体及びこのような異性体の混合物を包含する。
【００５０】
本明細書に記載の化合物は、１個又はそれ以上の不斉中心を含有することができ、従ってジアステレオマー及び光学異性体を生じ得る。本発明は、全てのこのような可能なジアステレオマー及びこれらのラセミ混合物、この実質的に純粋な分割鏡像異性体、全ての可能な幾何異性体、及びこの医薬適合性の塩を包含する。前記の化学式は、ある一定の位置で明確な立体化学を示すことなく示される。本発明は、前記の化学式の全ての立体異性体及び医薬適合性の塩を包含する。さらに、立体異性体の混合物及び単離された特定の立体異性体も包含される。このような化合物を製造するために使用される合成方法の経路中に又は当業者に公知のラセミ化又はエピ化方法の使用において、このような方法の生成物は、立体異性体の混合物であることができる。
【００５１】
「医薬適合性の塩」という用語は、医薬適合性の無毒性の塩基又は酸から製造される塩を示す。本発明の化合物が酸性である場合には、この対応する塩は、医薬適合性の無毒性の塩基、例えば無機塩基及び有機塩基から都合よく製造することができる。このような無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅（第二銅及び第一銅）塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン（第二マンガン及び第一マンガン）塩、カリウム塩、ナトリウム、亜鉛塩などの塩が挙げられる。医薬適合性の有機無毒性塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級、及び第三級アミン、並びに環状アミン及び置換アミン、例えば天然産及び合成置換アミンの塩が挙げられる。塩を形成できる他の医薬適合性の有機無毒性塩基としては、イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピピペリジンン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン 樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトロメタミンが挙げられる。
【００５２】
本発明の化合物が塩基性である場合には、この対応する塩は、医薬適合性の無毒性の酸、例えば無機及び有機酸から都合よく製造することができる。このような酸としては、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。
【００５３】
本発明の医薬組成物は、有効成分として本発明の化合物（又はこの医薬適合性の塩）、医薬適合性の担体、及び場合によっては１種又はそれ以上の追加の治療薬又は補助剤を含有してなる。このような追加の治療薬としては、例えば、ｉ）アヘン剤アゴニスト又はアンタゴニスト、ｉｉ）カルシウムチャンネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ｉｖ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖ）ＮＭＤＡ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択性阻害剤、
ｖｉｉ）ＮＫ１アンタゴニスト、ｖｉｉｉ）非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、ｉｘ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）及び／又は選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘ）三環系抗うつ薬、ｘｉ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロ酸塩、及び
ｘｉｖ）ニューロンチン（ガバペンチン）を挙げることができる。本組成物としては、経口、直腸、局所及び非経口（例えば、皮下、筋肉内及び静脈内）投与に適した組成物を挙げることができる。しかし、所定の場合に最も適した経路は、有効成分が投与される病気の具体的な宿主、性質及び病気の重症度に依存するであろう。医薬組成物は、単位製剤で提供されることが都合よく、製薬学の技術で周知の方法で製造し得る。
【００５４】
本発明の化合物及び組成物は、慢性疼痛、内臓疼痛、炎症性疼痛及び神経障害性疼痛症候群の治療に有用である。これらは、外傷性神経損傷、神経圧迫又は絞扼、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、及び糖尿病性神経障害により生じる疼痛の治療に有用である。本発明の化合物及び組成物はまた、慢性腰痛、幻肢疼痛、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、慢性関節痛及び関連神経痛、並びに癌、化学療法、ＨＩＶ及びＨＩＶ治療により誘発される神経障害に関連した疼痛の治療にも有用である。本発明の化合物はまた、局部麻酔薬としても利用できる。本発明の化合物は、過敏性腸症候群及び関連疾患、並びにクローン病の治療に有用である。
【００５５】
本発明の化合物は、てんかん並びに部分及び全身性強直発作の治療に臨床用途を有する。本発明の化合物はまた、脳卒中又は神経外傷によって引き起こされる虚血状態下の神経保護及び多発性硬化症の治療にも有用である。本発明の化合物は、頻脈性不整脈の治療にも有用である。さらに、本発明の化合物は、精神神経疾患、例えば気分障害、例えばうつ病、又はさらに具体的には抑うつ障害、例えば、単一の一過性又は再発性の大うつ病性障害及び気分変調性障害、又は双極性障害、例えば双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害及び循環病；不安障害、例えば広場恐怖症を有するか又は有さない恐慌性障害、恐慌性障害の履歴をもたない広場恐怖症、恐慌症、特定恐怖症、例えば、特定動物恐怖症、社会恐怖症、脅迫性障害、ストレス障害、例えば心的外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害、並びに全般性不安障害の治療にも有用である。
【００５６】
うつ病又は不安の治療について、本発明の化合物は、他の抗うつ薬又は抗不安薬、例えばノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆性阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、□−アドレナリン受容体アンタゴニスト、非定型抗うつ剤、ベンゾジアゼピン類、５−ＨＴ１Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、及びこれらの医薬適合性の塩と併用してもよいことが認められるであろう。
【００５７】
また、本発明の化合物を予防有効量で投与して前記の病気及び障害を予防し且つナトリウムチャネル活性に関連した他の病気及び障害を予防できることが理解される。
【００５８】
本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁物を、局所用途に用いることができる。口内洗浄剤及びうがい薬は、本発明の目的のために局所用途の範囲内に含まれる。
【００５９】
１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から約１４０ｍｇ／ｋｇ体重の用量が、炎症性及び神経障害性の疼痛の治療に有用であり、又は１日当たり患者当たり約０．５ｍｇから約７ｇが有用である。例えば、炎症性疼痛は、１日当たり体重ｋｇ当たり化合物約０．０１ｍｇから約７５ｍｇ、又は１日当たり患者当たり約０．５ｍｇから約３．５ｇの投与によって効果的に治療し得る。神経障害性疼痛は、１日当たり体重ｋｇ当たり化合物約０．０１ｍｇから約１２５ｍｇ、又は１日当たり患者当たり約０．５ｍｇから約５．５ｇの投与によって効果的に治療し得る。
【００６０】
単一製剤を製造するために担体物質と組み合わせ得る有効成分の量は、治療する宿主及び具体的な投与方法に依存して変化するであろう。例えば、ヒトに経口投与することを目的とする製剤は、適切で且つ都合のよい量の担体物質（全組成物の約５％から約９５％まで変化させ得る）と配合された活性物質を約０．５ｍｇから約５ｇ含有することが好都合であり得る。単位製剤は、一般に、有効成分を約１ｍｇから約１０００ｍｇ、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇを含有するであろう。
【００６１】
しかし、個々の患者の具体的な用量は、種々の因子に依存することが理解される。このような患者に関連した因子としては、患者の年齢、体重、全般的健康、性別及び食事が挙げられる。他の因子としては、投与の時間及び経路、排出速度、薬剤の組合せ、並びに治療を受ける個々の病気の重症度が挙げられる。
【００６２】
実際には、本発明の化合物又はこの医薬適合性の塩は、慣用の医薬配合技術に従って医薬用担体と均質混合された有効成分として組み合わせ得る。担体は、投与、例えば経口又は非経口（例えば、静脈内）について望まれる製剤の形に応じて種々様々な形をとり得る。従って、本発明の医薬組成物は、経口投与に適した不連続単位、例えば所定量の有効成分を含有するカプセル剤、カシェ剤又は錠剤それぞれとして提供することができる。また、本発明の組成物は、散剤として、粒剤として、液剤として、水性液体中懸濁剤として、非水性液剤として、水中油型乳剤として又は油中水型液体乳剤として提供することができる。上記に挙げた常用の製剤の他に、本発明の化合物又はこの医薬適合性の塩は、徐放手段及び／又は送達装置によって投与してもよい。本発明の組成物は、任意の製薬方法によって製造し得る。一般的に、このような方法は、有効成分を、１種又はそれ以上の必須成分を構成する担体と一緒にする工程を含む。一般的に、本発明の組成物は、有効成分を液状担体又は微細固体担体又はこれらの両方と均一及び均質に混合することによって製造し得る。次いで、得られた生成物は、所望の提示形態に都合よく付形し得る。
【００６３】
従って、本発明の医薬組成物は、医薬適合性の担体及び本発明の化合物又は本発明の化合物の医薬適合性の塩を含有し得る。本発明の化合物又はこの医薬適合性の塩はまた、医薬組成物中に１種又はそれ以上の治療活性化合物と組み合わせて含有させることができる。
【００６４】
使用する医薬担体は、例えば固体、液体又は気体であることができる。固体の担体の例としては、ラクトース、石膏、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸が挙げられる。液体の担体の例は、シュガーシロップ、ピーナッツ油、オリーブ油及び水である。気体の担体の例としては、二酸化炭素及び窒素が挙げられる。
【００６５】
経口製剤用の組成物の製造において、都合のよい製薬媒体を使用し得る。例えば、水、グリコール類、油類、アルコール、着香剤、防腐剤、着色剤などを、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤などの経口液状製剤を形成するために使用し得る；一方、デンプン、糖類、微晶質セルロースなどの担体、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤及び崩壊剤を、経口固体製剤、例えば散剤、カプセル剤及び錠剤を形成するのに使用できる。投与が容易であることから、錠剤及びカプセル剤が好ましい経口投与単位であり、これによって固体製薬担体が用いられる。場合によっては、錠剤は標準の水性又は非水性技術によって被覆し得る。
【００６６】
本発明の化合物を含有する錠剤は、場合によっては１種又はそれ以上の副成分又は補助剤を用いて圧縮又は成形することによって製造し得る。圧縮錠剤は、場合によっては結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合された粉末又は顆粒などの自由流動形態の有効成分を適切な機械で圧縮することによって製造し得る。成形錠剤は、不活性液状希釈剤を用いて湿らせた粉末化合物を、適切な機械で成形することによって製造し得る。それぞれの錠剤は、有効成分を約０．１ｍｇから約５００ｍｇ含有することが好ましく、それぞれのカシェ剤又はカプセル剤は、有効成分を約０．１ｍｇから約５００ｍｇ含有することが好ましい。従って、錠剤、カシェ剤又はカプセル剤は、有効成分を０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇ含有することが都合がよく、１個又は２個の錠剤、カシェ剤又はカプセル剤が１日当たり１回、２回又は３回服用される。
【００６７】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、活性化合物を水に溶解した溶液又は懸濁させた懸濁液として製造し得る。適切な界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースを含有させることができる。また、分散液は、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、及びこれらの油中混合物中で調製し得る。また、防腐剤を、微生物の有害な増殖を防止するために含有させることができる。
【００６８】
注射剤用途に適した本発明の医薬組成物としては、滅菌水溶液又は分散物が挙げられる。また、前記組成物は、このような滅菌注射剤溶液又は分散物の即席調製のための滅菌粉末の形態であり得る。全ての場合において、最終注射剤は、無菌でなければならないし、容易に注射可能な有効な液体でなければならない。前記医薬組成物は、製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、従って微生物、例えば細菌及び真菌の汚染作用から保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及びポリエチレングリコール）、植物油、及びこれらの適切な混合物を含有する溶媒又は分散媒体であり得る。
【００６９】
本発明の医薬組成物は、局所用途に適した形態、例えば、エアゾール、クリーム、軟膏、ローション剤及び散布剤の形態であることができる。また、本発明の組成物は、経皮デバイスで使用するのに適した形態であることができる。これらの製剤は、本発明の化合物又はこの医薬適合性の塩を使用して、慣用の処理方法により製造し得る。例として、クリーム又は軟膏は、親水性物質と水とを、約５重量％から約１０重量％の化合物と一緒に混合して、所定の稠度を有するクリーム又は軟膏を製造することによって調製される。
【００７０】
本発明の医薬組成物は、担体が、例えば混合物が単位用量の坐薬を形成する場合のように固体である直腸投与に適した形態であることができる。適切な担体としては、カカオ脂及び当該技術で慣用の他の物質が挙げられる。坐薬は、最初に前記組成物と軟化又は溶融化担体（１種又は複数）と混合し、次いで型の中で冷却し、付形することによって都合よく形成し得る。
【００７１】
前記の医薬製剤は、前記の担体成分の他に、必要に応じて１種又はそれ以上の追加の担体成分、例えば希釈剤、緩衝剤、着香剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤及び防腐剤（例えば酸化防止剤）を含有し得る。また、他の補助剤を、製剤を対象とする受容者の血液と等張性にするために含有させることができる。本発明の化合物又はこの医薬適合性の塩を含有する組成物は、粉末又は液状濃厚物の形態で製造することもできる。
【００７２】
本発明の化合物及び医薬組成物は、ナトリウムチャネルを遮断することが認められている。従って、本発明の局面は、有効量の本発明の化合物を投与することによって、神経ナトリウムチャネルの遮断により改善の可能性のある疾患、例えば急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、炎症性疼痛及び神経障害性疼痛を有する哺乳動物における治療である。「哺乳動物」という用語は、ヒト、及び他の動物、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ブタ及びウシを包含する。従って、ヒト以外の哺乳動物の治療は、前記に挙げた状態に相互に関連するヒト以外の哺乳動物における臨床症状の治療を示すと理解される。
【００７３】
また、前記のように、本発明の化合物は、１種又はそれ以上の治療活性化合物と組み合わせて使用できる。特に、本発明の化合物は、ｉ）アヘン剤アゴニスト又はアヘン剤アンタゴニスト、ｉｉ）カルシウムチャンネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ｉｖ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択性阻害剤、ｖｉｉ）ニューロキニン受容体１（ＮＫ１）アンタゴニスト、ｖｉｉｉ）非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ｉｘ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）及び／又は選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＳＮＲＩ）、ｘ）三環系抗うつ薬、ｘｉ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロ酸塩、及びｘｉｖ）ニューロンチン（ガバペンチン）と都合よく併用することができる。
【００７４】
本明細書で使用する略語は、次の表の意味を有する。以下の表に示されない略号は、特に具体的に明記しない限りは慣用の意味を有する。
【００７５】
【表２】
【００７６】
【表３】
【００７７】
以下の生体外及び生体内アッセイは、本発明の化合物の生物学的活性の評価に使用した。
【００７８】
化合物の評価（生体外アッセイ）：
ナトリウムチャネルの阻害剤の同定は、ナトリウムイオンがアゴニスト変性チャンネルを通り抜ける際に細胞の分極を生じることができるナトリウムチャネルの能力に基づく。阻害剤の不存在下では、ナトリウムイオンに対するアゴニスト変性チャンネルの暴露は、細胞脱分極を生じるであろう。ナトリウムチャンネル阻害剤は、アゴニスト変性ナトリウムチャネルの中を通るナトリウムイオンの移動によって生じる細胞脱分極を抑制するであろう。膜電位の変化は、２成分、すなわちドナークマリン（ＣＣ２ＤＭＰＥ）及び受容体オキサノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））を使用する電位感受性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）色素対を用いて調べることができる。オキサノールは、親油性の陰イオンであり、膜電位に従って膜を横切って分布する。ナトリウムチャネルアゴニストの存在下で、しかしナトリウムの不存在下では、細胞の内部は外部に対して負（マイナス）であり、オキサノールは膜の外側リーフレットに蓄積され、クマリンの励起はＦＲＥＴを生じるであろう。ナトリウムの添加は、細胞の内部にオキサノールの再分配をもたらす膜脱分極を生じ、結果としてＦＲＥＴの減少を生じるであろう。従って、比の変化（ドナー／アクセプター）は、膜脱分極の後に増大する。ナトリウムチャンネル阻害剤の存在下で、細胞脱分極は起こらず、従ってオキサノールの分配及びＦＲＥＴは変化しないままである。
【００７９】
ＰＮ１ナトリウムチャネル（ＨＥＫ−ＰＮ１）を安定的に移入した細胞を、ポリリジ被覆９６ウエルプレート中で細胞約１４０，０００個／ウエルの密度で増殖させた。培地を吸引し、細胞をＰＢＳ緩衝液で洗浄し、０．０２％プルロニック（ｐｌｕｒｏｎｉｃ）酸中で１０ＭｍのＣＣ２−ＤＭＰＥ １００Ｍｌと共にインキュベートした。２５℃で４５分間インキュベートした後に、培地を除去し、細胞を緩衝液で２回洗浄した。細胞を、２０Ｍｍベラトリジン、２０Ｎｍブレベトキシン−３及び試験試料を含有するＴＭＡ緩衝液中で、１００ＭｌのＤｉＳＢＡＣ２（３）と共にインキュベートした。暗中で、２５℃で４５分間インキュベートした後に、プレートをＶＩＰＲ装置に入れ、ＣＣ２−ＤＭＰＥとＤｉＳＢＡＣ２（３）の両方の蛍光の発光を１０秒間記録した。この時点で、１００Ｍｌの食塩水緩衝液をウエルに加えてナトリウム依存細胞脱分極の程度を調べ且つ両方の色素の蛍光発光をさらに２０秒間記録した。食塩水緩衝液を加える前の比ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）は、１に相当する。阻害剤の不存在下では、食塩水緩衝液添加後の比は、＞１．５である。ナトリウムチャネルが既知標準又は試験化合物によって完全に阻害されている場合には、この比は１のままである。従って、濃度に依存した蛍光比の変化を監視することによってナトリウムチャンネル阻害剤の活性を滴定することができる。
【００８０】
電気生理学的アッセイ（生体外アッセイ）：
細胞の調製： ＰＮ１ナトリウムチャネルサブタイプを安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞株を、組織内で確立した。この細胞を、０．５ｍｇ／ＭｌのＧ４１８、５０単位／ＭｌのＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ及び１Ｍｌの加熱不活性化ウシ胎児血清と共にＭＥＭ増殖培地（Ｇｉｂｃｏ製）中で、３７℃及び１０％ＣＯ２で培養した。電気生理学的記録のために、細胞をポリ−Ｄ−リシンで被覆した３５ｍｍの皿に塗布した。
【００８１】
全細胞記録法： ＰＮ１ナトリウムチャネルサブタイプを安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞を、ＥＰＣ−９増幅装置及びＰｕｌｓｅソフトウエア（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｌａｍｐｒｅｃｈｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して全細胞膜電位固定法（Ｈａｍｉｌｌら，Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ Ａｒｃｈｉｖｅｓ ３９１：８５−１００（１９８１））により調べた。実験は、室温で行った。電極を２から４ＭＱの抵抗にファイアーポリッシュした。電位エラーは、一連の抵抗補正によって最小化し、キャパシタンス・アーチファクトをＥＰＣ−９の内蔵回路を使用してキャンセルした。データを５０ｋＨｚで得、７から１０ｋＨｚでフィルターを通した。
【００８２】
浴液は、４０ｍＭのＮａＣｌ、１２０ｍＭのＮＭＤＧ Ｃｌ、１ｍＭのＫＣｌ、２．７ｍＭのＣａＣｌ２ 、０．５ｍＭのＭｇＣｌ２ 、１０ｍＭのＮＭＤＧ ＨＥＰＥＳ、Ｐｈ７．４からなり、内部（ピペット）溶液は、１１０ｍＭのＣｓ−メタンスルホン酸塩、５ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＣｓＣｌ、１０ｍＭのＣｓＦ、１０ｍＭのＢＡＰＴＡ（テトラＣｓ塩）、１０ｍＭのＣｓ ＨＥＰＥＳ、Ｐｈ７．４を含有していた。
【００８３】
下記のプロトコールを使用して、チャンネルの静止及び不活性化状態（Ｋｒ及びＫｉそれぞれ）について化合物の定常状態親和性を評価した：
１． −９０Ｍｖの保持電位から−６０Ｍｖから＋５０Ｍｖの脱分極電位に対する８ｍｓの試験パルスを使用して、電流−電圧曲線（ＩＶ曲線）を作図した。ＩＶ曲線（典型的には−１０Ｍｖ又は０Ｍｖ）のピーク付近の電圧を、試験パルス電位として実験の残り全体を通じて使用した。
【００８４】
２． 定常状態の不活性化（アベラビリティー）曲線を、−１２０Ｍｖから−１０Ｍｖの範囲の電位までの１０ｓの状態調節パルスの後の８ｍｓの試験パルス中に活性化された電流を測定することによって作図した。
【００８５】
３． チャンネルの２０から５０％が不活性化される保持電位で化合物を加え、ナトリウムチャネルの遮断を２ｓ間隔で８ｍｓ試験パルス中で監視した。
【００８６】
４． 化合物が平衡化された後で、化合物の存在下での定常状態不活性化の電位依存性を、前記のプロトコール２）に従って調べた。チャンネルの静止状態を遮断する化合物は、全保持電位からの試験パルス中に誘導された電流を低下し、これに対して不活性化状態を主として遮断する化合物は、定常状態不活性化曲線の中点値をシフトする。負の保持電位での最大電流（Ｉｍａｘ）と、対照の及び化合物の存在下の定常状態不活性化曲線（ΔＶ）の中点値の差とを使用して、次式を使用してＫｒとＫｉを算出した：
【００８７】
【数１】
【００８８】
化合物がチャンネルの静止状態に影響を及ぼさなかった場合には、Ｋｉは次式を使用して算出した：
【００８９】
【数２】
【００９０】
ラットの足のホルマリンテスト（生体内アッセイ）：
化合物を、このホルマリン（５％）５０Ｍｌの注射によって引き起こされる行動反応を阻害する能力について評価した。雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ産、２００から２５０ｇ）の左後肢に金属バンドを貼り付け、各ラットをプラスチック製シリンダー（直径１５ｃｍ）内で６０分間バンドに慣らさせた。ラットに、ホルマリンの投与前（局部）又は投与後（全身）に、ビヒクル又は試験化合物を投与した。局部投与については、化合物を、エタノール、ＰＥＧ４００及び食塩水（ＥＰＥＧＳ）が１：４：５のビヒクル中で調製し、ホルマリン投与の５分前に左後肢底表面に皮下注射した。全身投与については、化合物をＥＰＥＧＳビヒクル中で又はＴｗｅｅｎ８０（１０％）／滅菌水（９０％）ビヒクル中で調製し、ｉ．ｖ．注射する（ホルマリン投与の１５分後に側面尾静脈を介して）か又はｐ．ｏ．注射した（ホルマリン投与の６０分前）。後ずさりの回数を、自動痛覚分析装置（ＵＣＳＤ Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して６０分間連続的に数えた。統計的有意差を、初期（０から１０分）及び後期（１１から６０分）に検出された後さずりの合計を、対応のないｔ−検定と比較することによって調べた。
【００９１】
ラットのＣＦＡモデルを使用した生体内アッセイ：
左後肢の足底表面における０．２ｍｌの完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ：結核菌、Ｓｉｇｍａ；油／食塩水（１：１）エマルジョンに懸濁したもの；０．５ｍｇ結核菌／Ｍｌ）の注射により、片側性炎症を誘発させた。ＣＦＡのこの用量は、有意な後肢の腫脹を生じたが、動物は実験の過程全体にわたって正常な身づくろい行動と体重増加を示した。機械的痛覚過敏を、ランダルセリット試験法を使用して組織損傷後３日目に評価した。Ｒｅｐｅａｔｅｄ Ｍｅａｓｕｒｅｓ ＡＮＯＶＡ、次いでＤｕｎｎｅｔｔのＰｏｓｔ Ｈｏｃ検定を反復した。
【００９２】
ＳＮＬ：機械異痛（生体内アッセイ）：
触覚異痛を、神経損傷前及び神経損傷後２週間目にアップダウン・パラダイム（ｕｐ−ｄｏｗｎ ｐａｒａｄｉｇｍ）を使用して較正ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントを用いて評価した。動物を、金網の床を有するプラスチック製ケージに入れ、各試験セッション（ｔｅｓｔ ｓｅｓｓｉｏｎ）前に１５分間順応させた。５０％応答閾値を調べるために、ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメント（０．４から２８．８ｇの強度範囲にわたって）を、中央足底面に８ｓ間又は離脱反応が生じるまで当てた。陽性反応の後に、徐々に弱くなる刺激を試験した。刺激に対して反応がない場合には、徐々に強い刺激を与えた。初期閾値交差後に、この方法を、試験セッション当たりにつき動物当たり４回の刺激提示について反復した。機械感度を、試験化合物の経口投与後１時間及び２時間目に評価した。
【００９３】
本発明の化合物は、前記の生体外アッセイにおいて約＜０．１ｍＭ から 約＜５０ｍＭのナトリウムチャネル遮断活性を示した。本発明の化合物は、生体外アッセイにおいて＜５ｍＭのナトリウムチャネル遮断活性を示すことが都合がよい。本発明の化合物は、生体外アッセイにおいて＜１ｍＭのナトリウムチャネル遮断活性を示すことがさらに都合がよい。本発明の化合物は、生体外アッセイにおいて＜０．５ｍＭのナトリウムチャネル遮断活性を示すことがさらに都合がよい場合がある。本発明の化合物は、生体外アッセイにおいて＜０．１ｍＭのナトリウムチャネル遮断活性を示すことがさらによりいっそう都合がよい。
【００９４】
本発明の化合物は、以下に示す一般的なスキーム及び実施例に示した方法に従って製造することができる。以下のスキーム及び実施例により、本発明をさらに説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
【００９５】
特に具体的に明記しない限りは、実験操作は次の条件下で行った。操作は、全て室温又は周囲温度；すなわち、１８から２５℃の範囲で行った。溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを使用して、最大６０℃の浴温を用いて、減圧下で（６００−４０００パスカル：４．５から３０ｍｍＨｇ）行った。反応の経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で行い、反応時間は例示したものだけについて示した。融点は補正しておらず、「ｄ」は分解を示す。示した融点は、記載のようにして製造した物質について得られた融点である。多形性は、幾つかの製造において種々の融点をもつ物質の単離をもたらし得る。最終生成物全ての構造及び純度は、次の方法：ＴＬＣ法、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析法又は微量分析データの少なくとも一つを使用して確認した。示した場合には、収率は例示したものだけについての収率である。示した場合には、ＮＭＲデータは、主要な特徴プロトンのデルタ（δ）値の形であり、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で示し、示した溶媒を使用して３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚで測定した。シグナルの形状について使用した慣用の略号は：ｓ 一重線；ｄ 二重線；ｔ 三重線；ｍ 多重線；ｂｒ ブロード；などである。また、「Ａｒ」は芳香族シグナルを表す。化学符号は、この通常の意味を有し；次の略号を使用する。ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
【００９６】
合成方法
本発明の化合物は、以下に示すスキーム及び実施例に示した方法に従って製造することができる。置換基は、別に定義した場合を除いて前記の式の置換基と同じであるか又は当業者に明らかである。
【００９７】
本発明の新規化合物は、当業者に公知の方法、例えばＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９２； Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｖｏｌ．Ａ ａｎｄ Ｂ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９０； Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１； Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９８８； Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ｐｏｚｈａｒｓｋｉｉ，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２０００及びこれらに引用された文献に記載の方法を使用して容易に合成できる。本発明の化合物の出発原料は、商業的供給源、例えばＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（ミルウォーキー、ＷＩ）；Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（セントルイス、ＭＯ）；Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ウンドハム、Ｎ．Ｈ．）；Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（コロンビア、Ｓ．Ｃ．）；Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ （コーンウォール、ＵＫ）；Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（コロンビア、Ｓ．Ｃ．）；Ａｒｃｏｓ、（ピッツバーグ、ＰＡ）及びＴｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ロックビル、ＭＤ）から容易に入手できる化学前駆物質の標準的な合成変換を使用して製造し得る。
【００９８】
前記化合物を合成するための本明細書に記載の方法としては、保護基操作及び精製、例えば、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ラジアルクロマトグラフィー及び高圧クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の一つ又はそれ以上の工程を挙げ得る。生成物は、化学技術で周知の種々の方法、例えばプロトン及び炭素１３核磁気共鳴（１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲ）、赤外線及び紫外線分光分析法（ＩＲ及びＵＶ）、Ｘ線結晶学、元素分析並びにＨＰＬＣ及び質量分光分析法（ＬＣ−ＭＳ）を使用して特定することができる。保護基操作、精製、構造同定及び定量化の方法は、化学合成の当業者には周知である。
【００９９】
適切な溶媒は、反応剤の一つ及びそれ以上を少なくとも部分的に溶解し、反応剤及び生成物と逆に相互作用しない溶媒である。適切な溶媒は、芳香族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン類）、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン類）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジグライム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソール）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル）、ケトン類（例えば、２−ブタノン、ジエチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルケトン）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及び水である。２種又はそれ以上の溶媒の混合物も使用できる。適切な塩基は、一般に、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム及び水酸化カルシウム；アルカリ金属水素化物及びアルカリ土類金属水素化物、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化カルシウム；アルカリ金属アミド、例えばリチウムアミド、ナトリウムアミド及びカリウムアミド；アルカリ金属炭酸塩及びアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素セシウム；アルカリ金属アルコキシド及びアルカリ土類金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びマグネシウムエトキシド；アルカリ金属アルキル、例えばメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、アルキルマグネシウムハライド、有機塩基、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、コリジン類、ルチジン類及び４−ジメチルアミノピリジン；並びに二環式アミン、例えばＤＢＵ及びＤＡＢＣＯである。
【０１００】
前記のように、経口製剤用の組成物の製造には、通常の製薬媒体を使用できる。例えば、経口液状製剤、例えば懸濁剤、エリキシル剤及び液剤の場合には、水、グリコール類、油類、アルコール、着香剤、防腐剤、着色剤などを使用し得る。又は経口固体製剤、例えば散剤、カプセル剤及び錠剤の場合には、担体、例えばデンプン、糖類、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを挙げ得る。これらの投与が容易なことから、錠剤及びカプセル剤が最も都合のよい経口単位製剤であり、これには固形製薬担体が用いられる。所望ならば、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術により被覆し得る。上記で挙げた一般的な製剤の他に、徐放手段及び／又は送達デバイスも、本発明の化合物及び組成物の投与に使用し得る。
【０１０１】
以下のスキームに記載の化合物に存在する官能基は、適切な場合には、当業者に利用し得る標準的な官能基変換技術を使用してさらに操作して本発明に記載の所定の化合物を得ることができることが理解される。
【０１０２】
当業者には自明な他の改変又は変更は、本発明の範囲及び教示の範囲である。本発明は、以下の特許請求の範囲に挙げた以外は限定されるべきではない。
【０１０３】
【化１４】
一つのプロトコールでは、３−ブロモ安息香酸１を、ジクロロメタン又はＴＨＦ中で、ＥＤＣ〔１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド〕などの適切なカルボジイミド及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の存在下で、ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）を用いて活性化することによりｔ−ブチルカルバゼートと結合させて、保護されたヒドラジド２が得られる。結合形成のためにカルボン酸を活性化するのに適した別の方法が多数存在する（Ｍａｒｃｈ Ｊ．「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．５０６−５１２（２００１）参照）。化合物２は、種々の結合反応によって種々の非対称ビフェニル中間体３に転化させることができる。一つの種類は、ブロモ、ヨード又はトリフレート化合物２を、トルエンなどの溶媒及びｎ−プロパノールなどの補助溶媒中でトリフェニルホスフィン及び水性炭酸ナトリウムを用いて、酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒の存在下でアリールボロン酸と反応させる鈴木反応である（Ｓｕｚｕｋｉら．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９５，２４５７，１９９５参照）。種々のアリールボロン酸が、市販されており又は対応する臭化又はヨウ化アリールからこれを有機リチウム誘導体に転化させることによって［Ｂａｌｄｗｉｎ、Ｊ．Ｅ．ら．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３９，７０７−７１０（１９９８）］、又はグリニャール試薬で処理し、次いでボロン酸トリアルキルで処理することによって［Ｌｉ、Ｊ．Ｊ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，３８：４５７０−４５７８（１９９５）及びＰｉｅｔｔｒｅ，Ｓ．Ｒ．ら． Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．４０，４２０８−４２２１（１９９７）］都合よく製造できる。これらのＰｄ触媒結合反応において、アリールボロン酸の代替としてボロン酸アリールもまた使用できる［Ｇｉｒｏｕｘ，Ａ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３８，３８４１（１９９７）］。ボロン酸エステル類は、アリールブロミド、ヨージド及びトリフルオロメタンスルホネートから、Ｍｕｒａｔａ、Ｍ．ら．によって報告された方法［Ｊ．０ｒｇ．Ｃｈｅｍ．６５：１６４−１６８（２０００）］を使用して容易に製造できる。化合物３のＢｏｃ保護基は、標準条件 −ジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸− により除去して、ヒドラジド４のＴＦＡ塩が得られ、これはＮａＯＨ水溶液を用いて脱塩化できる。
【０１０４】
【化１５】
スキーム２には、置換基がエステル、酸、アミドなどであることができる５−ビフェニル−３−置換−１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法が記載される（Ｃａｔａｒｚｉら．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８，２１９６−２２０１，１９９５）。ジクロロメタン中で、ヒドラジド４と、カルボエトキシ−Ｓ−メチル−チオホルムイミジウムテトラフルオロボレート及びトリエチルアミンとの反応により、オキサミドヒドラゾネート（ｏｘａｍｉｄｒａｚｏｎａｔｅ）７が得られ、これをトリアゾールエステル８に環化する。試薬カルボエトキシ−Ｓ−メチル−チオホルムイミジウムテトラフルオロボレートは、ジクロロメタン中で、エチル−２−チオオキサメートとトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（前記のＣａｔａｒｚｉら．参照）との反応によって製造される。エステル８は、これを対応するアミン、この場合にはアンモニアと、メタノールのような溶媒中で加熱することによってアミドに転化させることができる。エステル８は、標準条件下で対応する酸に加水分解することができ、得られる酸は、種々の条件下で、例えばスキーム１に記載の条件下でアミドに転化することができる。さらにまた、エステル８は、例えば水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）を用いて第一級アルコールに還元して、Ｒ１がヒドロキシメチルである場合の式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。また、エステル８は、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中で、水素化ホウ素リチウムとグリニャール試薬の混合物との反応により第二級アルコールに転化させることができる。エステル８から誘導されるこのような第一級又は第二級アルコールは、多数の方法で、クロム系試薬のような酸化剤によるケトンへの酸化によってさらに誘導できる。このようなアルコールはまた、ジクロロメタン中で、換算温度でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）との反応により、弗素化誘導体に転化させることができる。
【０１０５】
【化１６】
スキーム３には、非置換３−トリアゾール環系の製造方法が記載される（Ｌｉｎら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４４（２３），４１６０−４１６５，１９７９）。３−ブロモ安息香酸エチル１０を、スキーム１に記載のアリールボロン酸と反応させて、ビフェニルエステル１１を得る。エステル１１は、予め形成されたビフェニル中間体を与え、これはさらに先のスキーム１から２に記載の化合物４及び関連誘導体にすることができる。このスキーム３において、エステル１１は、標準条件下でアミド１２に転化される。具体的には、エステル１１は、対応する酸に加水分解され、次いでＤＭＦ中でカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いて活性化させ、次いでアンモニアを酢酸アンモニウムの形で加えることによりアミド１２が得られる。ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中で加熱して中間体１３を得、これを酢酸中でヒドラジンと共に加熱すると、トリアゾール１４が得られる。
【０１０６】
【化１７】
１−ビフェニル−３−置換−１，２，４−トリアゾール誘導体を製造するためのプロトコールでは、ブロモアニリン２２（但し、アミノ基はＢｏｃ基で保護される）及びアリールボロン酸を、スキーム１に記載の非対称ビフェニル中間体２３に転化させる。化合物２３のＢｏｃ保護基は、前記のようにして除去し、水中で亜硝酸ナトリウムとＨＣｌとを用いた標準的な反応によりジアゾニウム塩に転化させる。化合物２４を、メタノール及び水中でメチルイソシアノアセテートと酢酸ナトリウムとの混合物に加えて、トリアゾールエステル２５が得られる。次いで、キー中間体２５は、スキーム１から３に記載の方法を使用して種々の有用な誘導体に転化することができる。
【０１０７】
【化１８】
前記のスキーム１、３及び４に記載のプロトコールの変形において、ボロン酸基又はボロン酸エステル含有Ｂｏｃ保護アニリン２６と、アリールブロミド、ヨージド又はトリフレートとは、スキーム１に記載の種々の非対称ビフェニル中間体２３に転化させることができる。
【０１０８】
【化１９】
スキーム６に従って、化合物３１と３２は、例えば、酢酸パラジウム／トリフェニルホスフィン触媒系を用いる鈴木−宮浦カップリング反応を使用することによりビフェニル中間体３３に転化させることができる。ビフェニル中間体３３は、例えば濃塩酸エタノール溶液を使用して標準的なＰｉｎｎｅｒ条件下で中間体ＨＣｌ塩３４に転化させることができる。中間体３４を、ＥｔＯＡｃとＮａＯＨのような二相性混合物を使用して遊離塩基にすることによってエチルイミデート３５を得、次いでオキサミド酸ヒドラジド３６、エタノールなどのアルコール性溶媒及び多数の適切な塩基の任意の一つ、例えば金属酢酸塩塩基、例えば酢酸カリウム、第三級アミン塩基又は金属炭酸塩を用いて処理し、次いで加熱することによってトリアゾール３７に転化させることができる。
スキーム７：
【０１０９】
【化２０】
スキーム６の変形において、イミデート２４は、オキサミド酸ヒドラジド３６、エタノールなどのアルコール性溶媒及び多数の適切な塩基の任意の一つ、例えば金属酢酸塩塩基、例えば酢酸カリウム、第三級アミン塩基又は金属炭酸塩を直接加え、次いで加熱することによって、トリアゾール３７に転化させることができる。
【０１１０】
【化２１】
スキーム８に従って、Ｒ２がＨである式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物３８は、適切な溶媒／補助溶媒混合物中で、金属アルコキシド塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いて脱保護することにより塩３９を得ることができる。
【実施例】
【０１１１】
（実施例１）
【０１１２】
【化２２】
３−［３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
【０１１３】
工程Ａ： ２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸
【０１１４】
【化２３】
２ｇ（９．５ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２−トリフルオロメトキシベンゼンを２８Ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、攪拌した溶液に、ヘキサンに溶解したｔ−ブチルリチウムの１．７Ｍ溶液５．９Ｍｌ（９．５ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で注意深く加えた。この反応混合物を−７８℃で４５分間攪拌した。この反応混合物に、−７８℃で２．５８Ｍｌ（１１．１ｍｍｏｌ）のホウ酸トリイソプロピルを加え、混合物を１６時間にわたって室温（ＲＴ）まで徐々に加温した。反応混合物を水で希釈し、２ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性にした。反応混合物をＥｔＯＡｃで洗浄した。水性画分を２ＮのＨＣｌ溶液で酸性にし、ＲＴで１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機画分を水洗し、飽和ＮａＣｌ溶液（ブライン）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔｄ，Ｊ＝７．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２０６．９。
【０１１５】
工程Ｂ： ３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−安息香酸エチル
【０１１６】
【化２４】
０．９４ｇ（４．５８ｍｍｏｌ）の３−ブロモ安息香酸エチルを１４．５Ｍｌのトルエンに溶解した溶液に、室温で、０．２５ｇ（０．２１８ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、０．９４ｇ（４．５８ｍｍｏｌ）の２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸、２．２２Ｍｌ（４．４５ｍｍｏｌ）の２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液及び７Ｍｌのエタノールを加えた。反応混合物を還流温度で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で希釈した。有機画分を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液（ブライン）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を油状物に濃縮し、これをクロマトグラフィー（シリカ、連続的に１％、５％、３０％の酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（δ，ｐｐｍ）：８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３３（ｍ，５Ｈ），４．３１（ｑ，２Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３１１．２。
【０１１７】
工程Ｃ： ３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−安息香酸
【０１１８】
【化２５】
０．３ｇ（４．１９ｍｍｏｌ）の３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）安息香酸エチルと、８．３Ｍｌ（８．３ｍｍｏｌ）の１Ｎ ＮａＯＨ溶液とを１２．５Ｍｌのメタノールに溶解した溶液を、ＲＴで１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、このＰｈを１ＮのＨＣｌ溶液でＰｈ＝２に調節した。混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出し、有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を白色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０１１９】
工程Ｄ： ３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−ベンズアミド
【０１２０】
【化２６】
０．９４ｇ（３．３６ｍｍｏｌ）の３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−安息香酸を１７ＭｌのＤＭＦに溶解した溶液に、０．５５ｇ（３．３６ｍｍｏｌ）のカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を加え、この反応物をＲＴで４時間攪拌した。得られた反応混合物に２．６ｇ（３３．６ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウムを加え、反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配し、有機画分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、連続的に３０％、５０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：２８２．２。
【０１２１】
工程Ｅ： ３−［３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
【０１２２】
【化２７】
０．１３７ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−ベンズアミドを１ＭｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールに溶解した溶液を、１２０℃で２時間加熱し、この時点で減圧濃縮した。この物質を２．３Ｍｌの酢酸に溶解し、これに０．０２８ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物を加え、この反応混合物を９０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配した。有機画分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン 連続的に３０：１、９：１、３：１）で精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（δ，．ｐｐｍ）：８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３０６．１。
【０１２３】
以下の実施例２から７は、実施例１に記載の方法と同様の方法を使用して製造した。市販されていなかった中間体の製造を説明する。
【０１２４】
（実施例２）
【０１２５】
【化２８】
３−［３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：２９０．１。
【０１２６】
（実施例３）
【０１２７】
【化２９】
３−［３−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
【０１２８】
工程Ａ： ２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルブロミド
【０１２９】
【化３０】
２ＭｌのＤＭＦ中で０．３５ｇ（２ｍｍｏｌ）の２−ブロモフェノール、０．６３ｇ（３ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロエチルヨージド、０．５５ｇ（４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム溶液を、マイクロウエーブ装置（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｓｍｉｔｈｃｒｅａｔｏｒ）中で、１５０℃で３０分間反応させた。ＲＴまで冷却した後に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（連続的に５％、１０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、標題化合物を得た。
【０１３０】
工程Ｂ： ３−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル）−安息香酸エチル
【０１３１】
【化３１】
２．５ｇ（９．８ｍｍｏｌ）の２−トリフルオロエトキシフェニルブロミドを３３ＭＩのトルエンに溶解した溶液に、ＲＴで、０．５７ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、０．２ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）の３−エトキシカルボニルフェニルボロン酸、５．９ＭＩ（１１．８ｍｍｏｌ）の２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液及び１７Ｍｌのエタノールを加えた。反応混合物を還流温度で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で希釈した。有機画分を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液（ブライン）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を油状物に濃縮し、これをクロマトグラフィー（シリカ、連続的に１％、５％、３０％の酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３２５．１。
【０１３２】
工程Ｃ： ３−［３−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
標題化合物は、実施例１、工程ＣからＥに記載の方法と同様の方法を使用して製造することができる。
【０１３３】
（実施例４）
【０１３４】
【化３２】
３−［３−（（２，４−ビス−トリフルオロメチル）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３５８．３。
【０１３５】
（実施例５）
【０１３６】
【化３３】
３−［３−（（２−トリフルオロメチル−５−フルオロ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３０８．０。
【０１３７】
（実施例６）
【０１３８】
【化３４】
３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−（４−フルオロ）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３２４．１。
【０１３９】
（実施例７）
【０１４０】
【化３５】
３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−（６−フルオロ）フェニル］１，２，４−トリアゾール
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３２４．０。
【０１４１】
（実施例８）
【０１４２】
【化３６】
３−［３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）−（４−フルオロ）フェニル）−１，２，４−トリアゾール
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３３８．０。
【０１４３】
工程Ａ： ３−（（２−ヒドロキシ）フェニル）−４−フルオロ安息香酸メチル
【０１４４】
【化３７】
２ｇ（８．４５ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸メチルを２８Ｍｌのトルエンに溶解した溶液に、ＲＴで、０．４９ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、１．９５ｇ（８．９ｍｍｏｌ）の２−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオサボロラン−２−イル）フェノール、５．１Ｍｌ（１０．１５ｍｍｏｌ）の２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液及び１４Ｍｌのｎ−プロパノールを加えた。反応混合物を還流温度で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で希釈した。有機画分を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液（ブライン）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を油状物に濃縮し、これをクロマトグラフィー（シリカ、連続的に９０：１、３０：１のＣＨ２Ｃｌ２：アセトン）で精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：２４７．０。
【０１４５】
工程Ｂ： ３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−４−フルオロ安息香酸メチル
【０１４６】
【化３８】
１．７ｇ（７．１ｍｍｏｌ）の３−（（２−ヒドロキシ）フェニル）−４−フルオロ安息香酸メチル、２．４６ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル及び３．４５ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの混合物を、３５ＭｌのＤＭＦ中で、６０℃で１８時間攪拌した。冷却した反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機画分を一緒にして水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、連続的に５％、３０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、標題化合物を白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３２９．０。
【０１４７】
工程Ｃ： ３−［３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）−（４−フルオロ）フェニル）−１，２，４−トリアゾール
標題化合物は、実施例１、工程ＣからＥに記載の方法と同様の方法を使用して製造することができる。
【０１４８】
（実施例９）
【０１４９】
【化３９】
５−メチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
【０１５０】
工程Ａ： ３−ブロモフェニルカルボニル−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジド
【０１５１】
【化４０】
１ｇ（４．９７ｍｍｏｌ）の３−ブロモ安息香酸、０．５９ｇ（４．５２ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルカルバゼート、０．９５ｇ（４．９７ｍｍｏｌ）のＥＤＣ［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド］、０．６７ｇ（４．９７ｍｍｏｌ）のヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）及び３．１５Ｍｌ（１８．１ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを２３ＭｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した溶液を、ＲＴで１８時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１ＮのＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。得られた溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、連続的に３０：１、９：１、３：１のＣＨ２Ｃｌ２：アセトン）で精製して、標題化合物を得た。
【０１５２】
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ）：３１４．０、（Ｍ＋２）：３１６．０。
【０１５３】
工程Ｂ： ３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−フェニルヒドラジド
【０１５４】
【化４１】
０．２２ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）の２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸及び０．３２ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の３−ブロモフェニルカルボニル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジドを、５Ｍｌのトルエン及び２．５Ｍｌのｎ−プロパノールに溶解した溶液を、３０分間攪拌した。この反応混合物に、０．０００７ｇ（０．００３ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム、０．００２４ｇ（０．００９ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン及び０．６１Ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）の２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を加え、この反応混合物を還流温度で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水で希釈した。有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、連続的に３０：１、９：１のＣＨ２Ｃｌ２：アセトン）で精製して、保護されたヒドラジドを得、次いでこれを２．１ＭｌのＴＦＡと２．１ＭｌのＣＨ２Ｃｌ２ との混合物に溶解した。この反応混合物を２時間攪拌し、この時点で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２ に溶解し、１ＮのＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：２９７．１。
【０１５５】
工程Ｃ： ５−メチル−３［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
【０１５６】
【化４２】
０．０９３ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）のアセトアミジン塩酸塩を１．１Ｍｌのエタノールに溶解した溶液に、メタノールに溶解したナトリウムメトキシドの２５％溶液０．２２Ｍｌ（０．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間攪拌し、この時点で濾過した。濾液に０．１９ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−ブロモフェニルヒドラジドを加え、この反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、連続的に３％、１０％、３０％のメタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固体を得た。得られた白色固体をこの融点まで３０分間加熱（ニート（ｎｅａｔ））した。反応物をＲＴまで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、連続的に３％、１０％のメタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（δ，．ｐｐｍ）：８．００（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．３４（ｍ，６Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３２０．５。
【０１５７】
以下の実施例１０から１８は、対応する置換アミジンを使用して実施例９に記載の方法に従って製造した。
【０１５８】
（実施例１０）
【０１５９】
【化４３】
５−メチル−３−［３−（（２−トリフルオロメチル）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３０４．０。
【０１６０】
（実施例１１）
【０１６１】
【化４４】
５−メチル−３−［３−（（２，４−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）−フェニル）−１，２，４−トリアゾール
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３７２．５。
【０１６２】
（実施例１２）
【０１６３】
【化４５】
５−メチル−３−［３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）−フェニル）−１，２，４−トリアゾール
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３３４．１。
【０１６４】
標題化合物は、実施例３、工程Ｂで製造した３−（２−トリフルオロエトキシフェニル）安息香酸エチルの酸から製造した。
【０１６５】
（実施例１３）
【０１６６】
【化４６】
５−メチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−（４−フルオロ）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３３８．１。
【０１６７】
（実施例１４）
【０１６８】
【化４７】
５−メチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−（６−フルオロ）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３３８．１。
【０１６９】
（実施例１５）
【０１７０】
【化４８】
５−メチル−３−［３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−（４−フルオロ）フェニル）−１，２，４−トリアゾール
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３５２．０。
【０１７１】
標題化合物は、実施例８、工程Ｂで製造した３−（２−トリフルオロエトキシ−（４−フルオロ）−フェニル）安息香酸メチルの酸から製造した。
【０１７２】
（実施例１６）
【０１７３】
【化４９】
５−シクロプロピル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３４６．２。
【０１７４】
（実施例１７）
【０１７５】
【化５０】
５−トリフルオロメチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３７４．１。
【０１７６】
（実施例１８）
【０１７７】
【化５１】
５−メチル−３−［３−（（２−トリフルオロメチル−５−フルオロ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３２１．９。
【０１７８】
（実施例１９）
【０１７９】
【化５２】
３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
【０１８０】
工程Ａ： エチル−Ｎ１−３−（２−トリフルオロメトキシ）−ベンゾイル−Ｎ２−オキサミドヒドラゾネート
【０１８１】
【化５３】
０．４５ｇ（１．５４ｍｍｏｌ）の３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−ブロモフェニルヒドラジド（実施例９、工程Ｂ）を２０ＭｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した溶液に、０．５４ｇ（２．３ｍｍｏｌ）のカルボエトキシ−Ｓ−メチルチオホルムイミジウムテトラフルオロボレートと０．４３Ｍｌ（３．０８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、この反応物を還流温度で４時間攪拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を固体まで濃縮した。２ＭｌのＣＨ２Ｃｌ２を加え、生成した固体生成物を濾過することにより回収した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３９６．１。
【０１８２】
工程Ｂ： ５−エチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート
固体エチル−Ｎ１−３−（２−トリフルオロメトキシ）−ベンゾイル−Ｎ２−オキサミドヒドラゾネート（０．２５ｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）を、この融点よりも高い温度に油浴中で２０分間加熱した。ＲＴまで冷却した後に、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、濃縮して黄色固体を得た。これをクロマトグラフィー（シリカ、連続的に１０％、３０％、５０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、白色固体を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３７８．１。
【０１８３】
工程Ｃ： ３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
管中で０．１３ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の５−エチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレートを２Ｍｌのメタノールに溶解した溶液に、アンモニアを飽和させた。この管を密封し、反応混合物を一晩６０℃で加熱した。次いで、反応混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカ、連続的に３％、１０％のメタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（δ，．ｐｐｍ）：８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．３６（ｍ，６Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３４９．２。
【０１８４】
（実施例２０）
【０１８５】
【化５４】
３−［３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
【０１８６】
工程Ａ： ３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）−４−フルオロ安息香酸
【０１８７】
【化５５】
０．７５ｇ（２．２９ｍｏｌ）の１−３−（（２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−４−フルオロ安息香酸メチル（実施例８、工程Ｂ）を１１．５ＭｌのＴＨＦ：水の３：１混合物に溶解した溶液に、０．１６４ｇ（６．８６ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを加え、反応混合物をＲＴで１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、Ｐｈを１ＮのＨＣｌ溶液でＰｈ＝２に調節した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機画分を一緒にし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して標題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０１８８】
工程Ｂ： ３−［３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）−４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
標題化合物は、３−（（２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−４−フルオロ安息香酸から実施例９、工程Ａ及びＢ並びに実施例１９に記載の方法に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（δ，．．ｐｐｍ）：８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３８１．０。
【０１８９】
以下の実施例２１から２６は、実施例１９及び２０に記載の方法に従って製造した。
【０１９０】
（実施例２１）
【０１９１】
【化５６】
３−［３−（（２−トリフルオロメチル）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３３３．１。
【０１９２】
（実施例２２）
【０１９３】
【化５７】
３−［３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３６３．１。
【０１９４】
（実施例２３）
【０１９５】
【化５８】
３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−（６−フルオロ）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３６７．０。
【０１９６】
（実施例２４）
【０１９７】
【化５９】
３−［３−（（２−トリフルオロメチル−５−フルオロ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３５１．０。
【０１９８】
（実施例２５）
【０１９９】
【化６０】
３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−（４−フルオロ）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３６７．０。
【０２００】
工程Ａ： ４−フルオロ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）ベンゾニトリルの製造
３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（１．０当量）、２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンボロン酸（１．２５当量）、酢酸パラジウム（０．００５当量）及びトリフェニルホスフィン（０．０１当量）を、連続的に多径フラスコに仕込んだ。フラスコを窒素でパージした後に、トルエン（５ｍＬ／３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリルのグラム数）を加え、得られたスラリーを、水面下に窒素を吹き込みながら約２０分間攪拌した。分液フラスコで、固体リン酸カリウム（２．０当量）を水（２ｍＬ／リン酸カリウムのグラム数）に溶解することによってリン酸カリウム水溶液を調製した。得られた溶液を、約３０分間攪拌しながら水面下に窒素を吹き込むことによって脱酸素処理した。得られたリン酸カリウム水溶液を上記のトルエンスラリーに加え、反応混合物を水蒸気加熱することによって６０から６５℃に加温した。反応の進行をＨＰＬＣで監視し、反応温度を６３から６９℃の間に保った。３−ブロモ−４フルオロベンゾニトリルが消費された際に、加熱を止め、氷浴を使用して反応混合物をＲＴまで冷却した。水性層を反応容器から吸い上げ、反応容器にＥｃｏｓｏｒｂ Ｃ−９４１（０．５ｇ／３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリルのグラム数、デラウエア州グラスゴー所在のＧｒａｖｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから市販されている）を加えた。得られた黒色スラリーを、ＲＴで１５時間攪拌した。このスラリーを、フィルターポットのソルカフロックに通して濾過することにより炭素を除去した。濾過ケーキをトルエン（４ｍＬ／３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリルのグラム数）で洗浄した。濾液を一緒にして、回分濃縮して（４０から５０℃）、ビアリールニトリル生成物を粘稠淡橙色油として得た（収率９４．０％）。
【０２０１】
工程Ｂ：
【０２０２】
【化６１】
の製造：
丸底フラスコに、無水エタノール（１．８ｍＬ／ビアリールニトリルのグラム数）を仕込んだ。攪拌したエタノールを、氷／アセトン浴を用いて冷却し、この内温を２０℃未満に維持しながら塩化水素ガスを水面下に吹き込んだ。ＨＣｌの添加を、Ｍｅｔｒｏｈｍ８０８ Ｔｉｔｒａｎｄｏ（Ｍｅｔｒｏｈｍ Ｌｔｄ．から市販されている）を使用してプロトン滴定によりエタノール溶液のＨＣｌ濃度を調べることにより監視した。ＨＣｌの濃度が３８％（７．５当量）に達した後に、添加を止めた。冷却されたエタノール性ＨＣｌ溶液に、工程Ａから得られたビアリールニトリル（１．０当量）をニートオイルとして加え、反応溶液を一晩（＞１５時間）攪拌しながらＲＴまで加温した。反応は、ＨＰＬＣが出発ビアリールニトリルの存在を示さなくなった際に完結したとみなした。次いで、得られた反応物をトルエン（８ｍＬ／ビアリールニトリルのグラム数）で希釈した。結晶化を誘導するために、このバッチを、エタノールとの共蒸留（＜内温３５℃）（これはエタノールを共沸的に除去した）によってトルエンに溶媒交換した。この方法は、母液のエタノール含有量がトルエンに対して１ｍｏｌ％未満になるまで行った。この終点は、母液のＣＤＣｌ３中でのプロトンＮＭＲにより決定した。固形物を、濾過することにより単離し、トルエン（２．３ｍＬ／ビアリールニトリルのグラム数）で洗浄した。得られたエチルイミデート生成物の白色結晶質ＨＣｌ塩を、窒素気流下で乾燥した。
【０２０３】
工程Ｃ：
【０２０４】
【化６２】
の製造：
工程Ｂから得られたイミデートＨＣｌ塩（１．０当量）とＥｔＯＡｃ（４ｍＬ／イミデートＨＣｌ塩のグラム数）をフラスコに加え、次いで攪拌することにより、不均質スラリーを得た。このスラリーを１０℃に冷却し、次いで５．０ＮのＮａＯＨ溶液（３．３当量）を徐々に加えた。ＮａＯＨ溶液の添加速度を定期的に調節して、１５℃よりも低い反応温度を維持した。ＮａＯＨの添加が完了した時点で、二相性反応混合物を周囲温度まで加温した。この温度で固形物の全てが溶解した（約３０分）。攪拌を止め、二つの層を分離させた。下の水性層を除去し、廃棄した。有機層を入れたフラスコに、水（２ｍＬ／ＨＣｌイミデート塩のグラム数）を加え、得られた二相性混合物を５分間攪拌した。これら二つの層を分離させ、下方の水性層を除去し、廃棄した。続いて、１０％ＮａＣｌ水溶液（２ｍＬ／ＨＣｌイミデート塩のグラム数）をフラスコに加えた。得られた二つの層を５分間攪拌し、下方の水性層を除去し、廃棄した。上方の有機層を、回分式濃縮装置に連結された丸底フラスコに移した。次いで、ＥｔＯＨを用いて共蒸留することによってＥｔＯＡｃを除去することにより、ＥｔＯＡｃからＥｔＯＨへの溶媒交換を行った。溶媒交換が完了した時点で（１Ｈ ＮＭＲで＜３％ＥｔＯＡｃ、イミデート濃度約１８５ｍｇ／ｍＬ）、遊離塩基イミデートを含有するエタノール性溶液を、新しいフラスコに移した。
【０２０５】
上記から得られたイミデートを含有するエタノール溶液に、オキサミド酸ヒドラジド（１．１当量）と酢酸カリウム（５．０当量）を加えた。次いで、得られた不均質混合物を、水蒸気浴を使用して激しく攪拌しながら６０から７０℃に加熱した。反応は、イミデートの所望のトリアゾール生成物への転化についてＨＰＬＣ分析により監視した。反応が完結した時点で、周囲温度まで冷却し、水（４ｍＬ／イミデートＨＣｌ塩のグラム数）を徐々に加えて反応物から所望の生成物を結晶化させた。次いで、所望の生成物を減圧濾過により灰白色固体として回収した（収率８５％）。
【０２０６】
工程Ｄ：
【０２０７】
【化６３】
の製造：
工程Ｃのトリアゾール生成物（１．０当量）を反応容器に加え、次いでトルエン（５．３ｍＬ／トリアゾールのグラム数）とＴＨＦ（１．７ｍＬ／トリアゾールのグラム数）を加えた。得られた不均質混合物を周囲温度で攪拌した。このスラリーに、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１当量）の溶液を加えた。この塩基の添加速度を定期的に調節して、反応温度を３５℃未満に維持した。塩基の添加が進行するのにつれて、反応混合物は不均質でなくなった。塩基の添加が完了した時点で、この均質淡黄色溶液を周囲温度で３０分間攪拌した。この時点で、このバッチに水（２．５当量）を徐々に加えた（約１０分）。発熱は認められなかった。約１５分後に、反応物は次第に曇ってきて、バッチ温度が徐々に上昇し始めた。水の添加の約２０分後に、固形物が生成し始め、結晶化が始まったことを示した。約３０分後に、バッチ温度はこの最大（２４．９℃）に達した。不均質バッチをさらに３０分間攪拌した。このバッチを、母液を使用してフィルターポット上で濾過して、反応容器に残留固形物を得た。得られた湿潤ケーキを、新しいトルエン（４ｍＬ／トリアゾールのグラム数）で洗浄した。このバッチを真空オーブンに移し、４５℃及び１００トールで２４時間乾燥して、カリウム塩二水和物の生成物を白色固体として得た（収率９５％）。
【０２０８】
（実施例２６）
【０２０９】
【化６４】
３−［３−（（２，４−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４０１．０。
【０２１０】
（実施例２６及び実施例２６’）
【０２１１】
【化６５】
２−メチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−４−（フルオロ）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（２６）及び
１−メチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−４−（フルオロ）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（２６’）
０．１２ｇ（０．３２８ｍｍｏｌ）の３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−（４−フルオロ）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（実施例２５）を１．５Ｍｌのメタノールに溶解した溶液に、０．１Ｍｌ（０．４６ｍｍｏｌ）のＮａＯＣＨ３溶液（２５％メタノール溶液）と０．０２Ｍｌのヨウ化メチルを加えた。反応管を密封し、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカ、連続的に３０：１、９：１の１％メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、標題化合物を得た。
（２６）１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（δ，ｐｐｍ）：８．０９（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋ｌ）：３８１．０。
（２６’１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（δ，．ｐｐｍ）：７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７７．ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，５Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３８１．０。
【０２１２】
以下の実施例２７／２７’及び２８／２８’は、実施例２６及び２６’に記載の方法に従って製造した。
【０２１３】
（実施例２７及び２７’）
【０２１４】
【化６６】
２−メチル−３−［３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−４−フルオロフェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（２７）及び
１−メチル−３−［３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−４−フルオロフェニル−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（２７’）
（２７）質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３９５．２。
（２７’）質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３９５．２。
【０２１５】
（実施例２８及び２８’）
【０２１６】
【化６７】
２，５−ジメチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−４−フルオロフェニル］−１，２，４−トリアゾール（２８）及び１，５−ジメチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−４−フルオロフェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（２８’）
（２８）質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３３４．２。
（２８’）質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３３４．２。
【０２１７】
（実施例２９）
【０２１８】
【化６８】
Ｎ−メチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
０．０８３ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸〔実施例１９に記載の方法に従って実施例１９の５−エチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレートから製造した〕を１．２ＭｌのＤＭＦに溶解した溶液に、ＲＴで０．０３８ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を加え、反応混合物を３時間攪拌した。ＴＨＦに溶解したメチルアミンの２Ｍ溶液１．２Ｍｌ（２．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。水性画分をＥｔＯＡｃで抽出し、有機画分を一緒にして水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、連続的に１０％、３０％、５０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、標題化合物をフォーム状白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３６３．０。
【０２１９】
以下の実施例３０及び３１は、実施例２９に記載の方法に従って製造した。
【０２２０】
（実施例３０）
【０２２１】
【化６９】
Ｎ−エチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３７７．２。
【０２２２】
（実施例３１）
【０２２３】
【化７０】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：４０５．０。
【０２２４】
（実施例３２）
【０２２５】
【化７１】
５−（１−ヒドロキシ−エチル）−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
ＴＨＦに溶解したＬｉＢＨ４の２Ｍ溶液０．００７Ｍｌ（０．１３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲＴで、ＴＨＦに溶解したＭｅＭｇＣｌの３Ｍ溶液０．１８Ｍｌ（０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌後に、反応混合物を−２０℃に冷却し、これに、０．１ｇ（０．２６５ｍｏｌ）の５−エチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート（実施例１９）を１ＭｌのＴＨＦに溶解した溶液を加え、反応混合物を−２０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を冷却１Ｎ ＨＣｌ溶液に注加した。水性画分をジエチルエーテルで抽出し、有機画分を一緒にして食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、９：１のＣＨ２Ｃｌ２：アセトン）で精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３５０．１。
【０２２６】
（実施例３３）
【０２２７】
【化７２】
５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
標題化合物は、実施例３２の副生物である。
【０２２８】
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３６４．１。
【０２２９】
（実施例３４）
【０２３０】
【化７３】
５−ヒドロキシメチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
標題化合物は、実施例３２の副生物である。
【０２３１】
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３３６．１。
【０２３２】
（実施例３５）
【０２３３】
【化７４】
５−（１−フルオロ−エチル）−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
０．１３ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の５−（２−ヒドロキシ）−エチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾールを２ＭｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した溶液に、−７８℃で、０．０６Ｍｌの（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）を加え、反応物を−７８℃で１時間攪拌した。反応を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を用いて停止させた。有機画分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、９：１のＣＨ２Ｃｌ２：アセトン）で精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３５２．０。
【０２３４】
（実施例３６）
【０２３５】
【化７５】
５−（アセチル）−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
０．１５５ｇ（１．５９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を１．６Ｍｌのベンゼンに懸濁した懸濁物に、５℃で、トルエンに溶解したトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液０．８Ｍｌ（１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴまで加温し、１時間攪拌した。次いで、この溶液を、０．３ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）の５−エチル−３−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレートを８Ｍｌのベンゼンに溶解した溶液に滴加し、反応混合物を還流温度で１８時間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、５％ＨＣｌ溶液を用いて反応を停止させた。水性画分をＥｔＯＡｃで抽出し、有機画分を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、１０％メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、中間体アミドを得た。
【０２３６】
０．１９ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の得られたアミドを２．５ＭｌのＴＨＦに溶解した溶液に０℃で、ＴＨＦに溶解した塩化メチルマグネシウム３Ｍ溶液０．４１Ｍｌ（１．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で１時間攪拌し、ＲＴまで加温し、１８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の間で分配した。有機画分を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。次いで、これをＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留固形物をＣＨ２Ｃｌ２と共に磨砕し、濾過することによって標題化合物を固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）：３４８．１。
【０２３７】
（実施例３７）
【０２３８】
【化７６】
１−［３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０２３９】
工程Ａ： ３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）−アニリン
【０２４０】
【化７７】
１．０ｇ（３．９３ｍｍｏｌ）の２−トリフルオロエトキシフェニルブロミド（実施例３、工程Ａ）を３９Ｍｌのトルエンに溶解した溶液に、０．１３６ｇ（０．１１８ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、０．５６ｇ（４．３１ｍｏｌ）の３−アミノフェニルボロン酸、４７Ｍｌ（９４．１ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムの２Ｍ溶液及び８Ｍｌのエタノール混合物を加え、反応混合物を９０℃で２２時間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。水性画分をＥｔＯＡｃで抽出し、有機画分を一緒にして水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、４：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ Ｍ＋１ ２６８．１。
【０２４１】
工程Ｂ： メチル−１−［３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート
【０２４２】
【化７８】
０．９２３ｇ（３．４５ｍｍｏｌ）の３−（（２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）アニリンを６Ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ溶液に溶解した溶液に、０℃で、０．２３８ｇ（３．４５ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウム及び１Ｍｌの水を加え、反応混合物を２０分間攪拌して、ジアゾニウム塩溶液を得た。
【０２４３】
０．２７ｇ（２．７６ｍｍｏｌ）のメチルイソシアノアセテートを１５Ｍｌのメタノール及び２Ｍｌの水に溶解した溶液に、０℃で、１．８ｇ（２２．０８ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウムを加えた。この反応混合物に、前記ジアゾニウム塩溶液を滴加し、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。次いで、反応混合物をメタノールで希釈し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ及び０．５Ｎ ＨＣｌ溶液で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機画分を一緒にして５％ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ Ｍ＋１ ３７８．１。
【０２４４】
工程Ｃ： １−［３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）−フェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
【０２４５】
【化７９】
０．２９ｇ（０．７６９ｍｍｏｌ）のメチル−１−［３−（（２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレートと２．２Ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）の１Ｍ ＮａＯＨ水溶液との溶液を、ＲＴで１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を水で希釈し、Ｐｈを１ＮのＨＣｌ溶液で２から４に調節した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機画分を一緒にして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ Ｍ＋１ ３６３．９。
【０２４６】
工程Ｄ： １−［３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）−フェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
０．２２５ｇ（０．６１９ｍｍｏｌ）の１−［３−（（２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸を３．１ＭｌのＤＭＦに溶解した溶液に、０．１ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のＣＤＩを加え、反応混合物をＲＴで４時間攪拌した。反応混合物に０．４７７ｇ（６．１９ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウムを加え、反応混合物を１９時間攪拌した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機画分を一緒にして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１％メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、１０％メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ Ｍ＋１ ３６３．１。
【０２４７】
（実施例３８）
【０２４８】
【化８０】
１−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０２４９】
工程Ａ： １−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ブロモベンゼン
【０２５０】
【化８１】
１０ｇ（５８．１３ｍｍｏｌ）の３−ブロモアニリン及び１５．２ｇ（６９．７５ｍｍｏｌ）のＢｏｃ２Ｏを３００Ｍｌのトルエンに溶解した溶液を、７０℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び０．５ＮのＨＣｌ溶液で希釈した。有機画分を０．５ＮのＨＣｌ溶液及びブラインで洗浄した。これをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（連続的に、ヘキサン、９：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して標題化合物を得た。
【０２５１】
工程Ｂ： １−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）アニリン
【０２５２】
【化８２】
１−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ブロモベンゼンを、実施例３７、工程Ａに記載の方法に従って２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸に結合した。
【０２５３】
工程Ｃ： ３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）アニリン
【０２５４】
【化８３】
０．９７７ｇ（２．７７ｍｍｏｌ）の１−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）アニリンを７ＭｌのＴＦＡ及び７ＭｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した溶液を、ＲＴで１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を１ＮのＮａＯＨ溶液及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機画分を１ＮのＮａＯＨ溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して標題化合物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ Ｍ＋１ ２５４．１。
【０２５５】
工程Ｄ： １−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
標題化合物は、３−（（２−トリフルオロ−メトキシ）フェニル）アニリンから実施例３７に記載の方法に従って製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ Ｍ＋１ ３４９．１。
【０２５６】
以下の実施例３９から４０は、実施例３７又は３８に記載の方法に従って製造した。
【０２５７】
（実施例３９）
【０２５８】
【化８４】
１−［３−（（２，４−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ Ｍ＋１ ４０１．１。
【０２５９】
（実施例４０）
【０２６０】
【化８５】
１−［３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ−４−フルオロ）フェニル）−フェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ Ｍ＋１ ３８１．２。
【０２６１】
以下の実施例４１から４４は、実施例２９に記載の方法に従って製造した。
【０２６２】
（実施例４１）
【０２６３】
【化８６】
Ｎ−メチル−１−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ Ｍ＋１ ３６３．１。
【０２６４】
（実施例４２）
【０２６５】
【化８７】
Ｎ−エチル−１−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ Ｍ＋１ ３７７．１。
【０２６６】
（実施例４３）
【０２６７】
【化８８】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ Ｍ＋１ ４０５．２。
【０２６８】
（実施例４４）
【０２６９】
【化８９】
Ｎ−（２−ヒドロキシエタン−１−イル）−１−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ Ｍ＋１ ３９３．１。
【０２７０】
（実施例４５）
【０２７１】
【化９０】
３−（１−ヒドロキシ）エタン−１−イル−１−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
標題化合物は、実施例３２に記載の方法に従って製造した。
【０２７２】
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ Ｍ＋１ ３５０．１。
【０２７３】
（実施例４６）
【０２７４】
【化９１】
３−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エタン−１−イル−１−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
標題化合物は、実施例４５に記載の方法に従って単離した。
【０２７５】
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ Ｍ＋１ ３６４．０。
【０２７６】
（実施例４７）
【０２７７】
【化９２】
３−ヒドロキシメチル−１−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
標題化合物は、実施例４５に記載の方法に従って単離した。
【０２７８】
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ Ｍ＋１ ３３６．１。
【０２７９】
（実施例４８）
【０２８０】
【化９３】
３−（１−フルオロ）−エタン−１−イル−１−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
標題化合物は、３−（１−ヒドロキシ）−エタン−１−イル−１−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール（実施例４５）から実施例３５に記載の方法に従って製造した。
【０２８１】
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ Ｍ＋１ ３５２．０。
【０２８２】
（実施例４９）
【０２８３】
【化９４】
３−（１−フルオロ−１−メチル）−エタン−１−イル−１−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
標題化合物は、３−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エタン−１−イル−１−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール（実施例４６）から実施例３５に記載の方法に従って製造した。
【０２８４】
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ Ｍ＋１ ３６６．１。
【０２８５】
（実施例５０）
【０２８６】
【化９５】
３−（１−オキソ）−エタン−１−イル−１−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
標題化合物は、１−［３−（（２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（実施例３８から得た）から実施例３６に記載の方法に従って製造した。
【０２８７】
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ Ｍ＋１ ３４８．１。
【０２８８】
（実施例５１）
【０２８９】
【化９６】
３−（１−アミノ）−エタン−１−イル−１−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
０．０３７ｇ（０．１０６ｍｍｏｌ）の３−（１−オキソ）−エタン−１−イル−１−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール（実施例５０）、０．０８２ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）のＮＨ４ＯＡｃ及び０．１Ｍｌ（０．７２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを１ＭｌのＴＨＦに溶解した溶液を、２時間攪拌した。反応混合物に、０．０４５ｇ（０．２１２）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと、０．０２Ｍｌ（０．２１２ｍｍｏｌ）の酢酸を加えた。反応混合物をＲＴで７２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、混合物を４５分間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機画分を一緒にして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、連続的に１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１％メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、１０％メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、標題化合物を得た。
【０２９０】
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ Ｍ＋１ ３４９．１。
【０２９１】
（実施例５２）
【０２９２】
【化９７】
３−（１−Ｎ−メチルアミノ）−エタン−１−イル−１−［３−（（２−トリフルオロメトキシ）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール
標題化合物は、実施例５１に記載の方法に従って製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ Ｍ＋１ ３６３．１。
【０２９３】
（実施例５３）
【０２９４】
【化９８】
３−［３−（（２，６−ビス−トリフルオロメチル）−フェニル）−フェニル］−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１９及び２０に記載の方法に従って製造した。
【０２９５】
（実施例５４）
【０２９６】
【化９９】
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ Ｍ＋１ ３８１。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）
【化１】
｛式中、
Ｒ１は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル又はＣ１−Ｃ４−アルキル−［Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル］、（これらはいずれも、場合により次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル又はピペラジニルの一つ又はそれ以上で置換されていてもよい。）；
（ｃ）Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル；
（ｄ）ＮＯ２；
（ｅ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（ＣＯＲａ）Ｒｂ、−Ｎ（ＳＯ２Ｒａ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（ＯＲａ）ＣＯＮＲａＲｂ又は−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２；
（ｆ）−ＣＨ（ＯＲａ）Ｒａ、−Ｃ（ＯＲｂ）ＣＦ３、−ＣＨ（ＮＨＲｂ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、ＣＯＯＲａ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２Ｏ−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＲａ＝Ｎ−ＯＲａ、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲａＲｂ；
（ｇ）−ＣＯＮＲａ（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（ＣＨ２）０−２ＣＯＮＲａＲｂ；
（ｈ）テトラゾリル、テトラゾリノニル、トリアゾリル、トリアゾリノニル、イミダゾリル、イミダゾロニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピラゾロニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はフェニル（これらはいずれも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉ）−Ｏ−Ｒａ、ｖｉｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉｉ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−Ｃ４−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｘ）−（Ｃ０−Ｃ４−アルキル）−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、ｘｉ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉｉ）−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ｘｉｉｉ）−ＮＨＳＯ２Ｒａ、ｘｉｖ）−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル、及びｘｖ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキルの中から選択される１から３個の独立した置換基で置換されていてもよい。）；
（ｉ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）−ＣＯＯＲａ又は−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）−ＣＯＮＲａＲｂ；
（ｊ）
【化２】
（ｋ）ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル又は４−置換ピペラジン−１−イル（これらはいずれも、場合により、ｉ）−ＣＮ、ｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）−ＯＲａ、ｖ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉ）−（Ｃ０−Ｃ４−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−Ｃ４−アルキル）−ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｉｘ）−ＳＲａ、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル及びｘｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキルの中から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。）
であり；
Ｒａは、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）場合により次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＯＮＨＣ１−Ｃ４アルキル−アリール）、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル又はピペラジニルの一つ又はそれ以上で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキル；
（ｃ）Ｃ０−Ｃ４−アルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−ペルフルオロアルキル；又は
（ｄ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール（但し、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル又はオキサジアゾリルであり、これらのアリールはいずれも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ｖ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ｖｉ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ｖｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、及びｖｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキルの中から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、アルキル炭素の一つ又はそれ以上は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ≡Ｃ−で置換することができる。）
であり；
Ｒｂは、
（ａ）Ｈ；又は
（ｂ）場合により、次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＮ又はＣＯＮＨ２の一つ又はそれ以上で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル
であり；
Ｒ２は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル又は−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（場合により、次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｎ（ＲａＲｂ）ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル又はピペラジニルの一つ又はそれ以上で置換されていてもよい。）；
（ｃ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル
（ｄ）アリール又は（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アリール（但し、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル又はオキサジアゾリルであり、これらのアリールはいずれも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、及びｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキルの中から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、アルキル炭素の一つ又はそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ≡Ｃ−で置換することができる。）；
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル又は−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル（これらはいずれも、場合により次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＲｂ、ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）又はフェニルの一つ又はそれ以上で置換されていてもよい。）；
（ｃ）−Ｏ−Ｃ０−Ｃ６−アルキル、−Ｏ−アリール又は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール（但し、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、又はオキサジアゾリルであり、これらのアリールはいずれも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−NＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、及びｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキルの中から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、アルキル炭素の一つ又はそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ≡Ｃ−で置換することができる。）；
（ｄ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル又は−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル；又は
（ｅ）ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＣＯＯＲｂ、ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）又はアリール（但し、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル又はオキサジアゾリルであり、これらのアリールはいずれも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−NＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、及びｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキルの中から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、アルキル炭素の一つ又はそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ≡Ｃ−で置換することができる。）
であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、−Ｃ２−Ｃ４−アルキニル又は−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル（これらはいずれも、場合により次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＮＲａＲｂ、ＣＯＯＲａ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｎ（ＲａＲｂ）ＣＯＮＲａＲｂ、Ｎ（ＲａＲｂ）ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル又はピペラジニルの一つ又はそれ以上で置換されていてもよい。）；
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル又は−Ｓ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル（これらはいずれも、場合により次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル又はピペラジニルの一つ又はそれ以上で置換されていてもよい。）；
（ｄ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル又は−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル
（ｅ）−Ｏ−アリール又は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール、（但し、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル又はオキサジアゾリルであり、これらのアリールはいずれも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、及びｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキルの中から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、アルキル炭素の一つ又はそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ≡Ｃ−で置換することができる。）；
（ｆ）ＣＮ、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＣＯＯＲｂ、ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（ＯＲｂ）Ｒａ、−Ｃ（ＯＲａ）ＣＦ３、−Ｃ（ＮＨＲａ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６−アルキル）、−ＮＨＳＯ２−アリール、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＣＨ２ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）−ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＲａ＝Ｎ−ＯＲａ、ＣＨ＝ＣＨ又はアリール、（但し、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル又はオキサジアゾリルであり、これらのアリールはいずれも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、及びｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキルの中から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、アルキル炭素の一つ又はそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（０）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ≡Ｃで置換することができる。）；
であり；
但し、Ｒ５及びＲ６が、隣り合っているそれぞれの炭素原子上に存在する場合には、Ｒ５及びＲ６はこれらが結合しているベンゼン環と一緒になって、ナフチル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル及びベンゾイミダゾリルの中から選択される二環式芳香族環を形成していてもよく、これらはいずれも、場合により、ｉ）ハロゲン、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−ＣＨＯ、ｖ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ｖｉ）−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−Ｏ（Ｃ０−４アルキル）、ｖｉｉｉ）−Ｃ（０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ（Ｃ０−４アルキル）、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、ｘ）−Ｓ（Ｃ０−４アルキル）、ｘｉ）−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、ｘｉｉ）−ＳＯ２（Ｃ０−４アルキル）、ｘｉｉｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、ｘｉｖ）−ＮＨＳＯ２（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、ｘｖ）−Ｃ１−１０アルキル、及びｘｖｉ）−Ｃ１−１０アルキルの中から選択される１から４個の独立した置換基で置換されていてもよく、炭素の一つ又はそれ以上は、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）、−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ≡Ｃ−で置換されていてもよい。｝
で表される化合物又はこの医薬適合性の塩。
【請求項２】
式（ＩＩＩ）
【化３】
（式中、Ｒ１からＲ７はそれぞれ請求項１で定義した通りである。）
で表される化合物又はこの医薬適合性の塩。
【請求項３】
Ｒ５が、Ｈ以外のものであり、オルト位に結合しているものであり、他の全ての可変要素が前記で定義した通りのものである前記化学式（Ｉ）で表される、請求項１に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩。
【請求項４】
Ｒ５が、Ｈ以外のものであり、オルト位に結合しているものであり、他の全ての可変要素が前記で定義した通りのものである前記化学式（ＩＩ）で表される、請求項１に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩。
【請求項５】
Ｒ５が、Ｈ以外のものであり、オルト位に結合しているものであり、他の全ての可変要素が前記で定義した通りのものである、請求項２に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩。
【請求項６】
【表１】
により表される化合物。
【請求項７】
治療有効量の請求項１に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩と、医薬適合性の担体とを含有してなる医薬組成物。
【請求項８】
ｉ）アヘン剤アゴニスト、ｉｉ）アヘン剤アンタゴニスト、ｉｉｉ）カルシウムチャンネルアンタゴニスト、ｉｖ）５ＨＴ受容体アゴニスト、ｖ）５ＨＴ受容体アンタゴニスト、ｖｉ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アゴニスト、ｖｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ｉｘ）ＣＯＸ−２選択性阻害剤、ｘ）ＮＫ１アンタゴニスト、ｘｉ）非ステロイド系抗炎症薬、ｘｉｉ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ｘｉｉｉ）選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ｘｉｖ）三環系抗うつ薬、ｘｖ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｖｉ）リチウム、ｘｖｉｉ）バルプロ酸塩、及びｘｖｉｉｉ）ニューロンチンからなる群の中から選択される第二の治療薬をさらに含有してなる、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
疼痛の治療又は予防を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる疼痛の治療又は予防方法。
【請求項１０】
慢性、内臓性、炎症性及び／又は神経障害性の疼痛症候群の治療を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる慢性、内臓性、炎症性及び／又は神経障害性の疼痛症候群の治療方法。
【請求項１１】
外傷性神経損傷、神経圧迫又は絞扼、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、癌及び／又は化学療法により生ずるか又はこれらに関連する疼痛の治療を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる外傷性神経損傷、神経圧迫又は絞扼、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、癌及び／又は化学療法により生ずるか又はこれらに関連する疼痛の治療方法。
【請求項１２】
慢性腰痛の治療を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる慢性腰痛の治療方法。
【請求項１３】
幻肢疼痛の治療を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる幻肢疼痛の治療方法。
【請求項１４】
ＨＩＶ誘発性及びＨＩＶ治療誘発性神経障害、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所痛症候群、慢性関節痛及び／又は関連神経痛の治療を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなるＨＩＶ誘発性及びＨＩＶ治療誘発性神経障害、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所痛症候群、慢性関節痛及び／又は関連神経痛の治療方法。
【請求項１５】
局部麻酔を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる局部麻酔を施す方法。
【請求項１６】
過敏性大腸症候群及び／又はクローン病の治療を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる過敏性大腸症候群及び／又はクローン病の治療方法。
【請求項１７】
てんかん及び／又は局部及び全身強直発作の治療を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなるてんかん及び／又は局部及び全身強直発作の治療方法。
【請求項１８】
脳卒中又は神経性外傷によって引き起こされる虚血状態下で神経保護を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる脳卒中又は神経性外傷によって引き起こされる虚血状態下の神経保護方法。
【請求項１９】
多発性硬化症の治療を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる多発性硬化症の治療方法。
【請求項２０】
双極性障害の治療を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる双極性障害の治療方法。
【請求項２１】
頻脈性不整脈の治療を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる頻脈性不整脈の治療方法。
【請求項２２】
治療有効量の請求項２に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩と、医薬適合性の担体とを含有してなる医薬組成物。
【請求項２３】
ｉ）アヘン剤アゴニスト、ｉｉ）アヘン剤アンタゴニスト、ｉｉｉ）カルシウムチャンネルアンタゴニスト、ｉｖ）５ＨＴ受容体アゴニスト、ｖ）５ＨＴ受容体アンタゴニスト、ｖｉ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アゴニスト、ｖｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ｉｘ）ＣＯＸ−２選択性阻害剤、ｘ）ＮＫ１アンタゴニスト、ｘｉ）非ステロイド系抗炎症薬、ｘｉｉ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ｘｉｉｉ）選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ｘｉｖ）三環系抗うつ薬、ｘｖ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｖｉ）リチウム、ｘｖｉｉ）バルプロ酸塩、及びｘｖｉｉｉ）ニューロンチンからなる群の中から選択される第二の治療薬をさらに含有してなる請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
疼痛の治療又は予防を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項２に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる疼痛の治療又は予防方法。
【請求項２５】
慢性、内臓性、炎症性及び／又は神経障害性の疼痛症候群の治療を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項２に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる慢性、内臓性、炎症性及び／又は神経障害性の疼痛症候群の治療方法。
【請求項２６】
外傷性神経損傷、神経圧迫又は絞扼、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、癌及び／又は化学療法により生ずるか又はこれらに関連する疼痛の治療を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項２に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる外傷性神経損傷、神経圧迫又は絞扼、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、癌及び／又は化学療法により生ずるか又はこれらに関連する疼痛の治療方法。
【請求項２７】
慢性腰痛の治療を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項２に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる慢性腰痛の治療方法。
【請求項２８】
幻肢疼痛の治療を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる幻肢疼痛の治療方法。
【請求項２９】
ＨＩＶ誘発性及びＨＩＶ治療誘発性神経障害、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所痛症候群、慢性関節痛及び／又は関連神経痛の治療を必要とする患者に、請求項２に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩の治療有効量又は予防有効量を投与する段階からなるＨＩＶ誘発性及びＨＩＶ治療誘発性神経障害、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所痛症候群、慢性関節痛及び／又は関連神経痛の治療方法。
【請求項３０】
局部麻酔を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項２に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる局部麻酔を施す方法。
【請求項３１】
過敏性大腸症候群及び／又はクローン病の治療を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項２に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる過敏性大腸症候群及び／又はクローン病の治療方法。
【請求項３２】
てんかん及び／又は局部及び全身強直発作の治療を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項２に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなるてんかん及び／又は局部及び全身強直発作の治療方法。
【請求項３３】
脳卒中又は神経性外傷によって引き起こされる虚血状態下での神経保護を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項２に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる脳卒中又は神経性外傷によって引き起こされる虚血状態下の神経保護方法。
【請求項３４】
多発性硬化症の治療を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項２に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる多発性硬化症の治療方法。
【請求項３５】
双極性障害の治療を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項２に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる双極性障害の治療方法。
【請求項３６】
頻脈性不整脈の治療を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項２に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる頻脈性不整脈の治療方法。
【請求項１】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）
【化１】
｛式中、
Ｒ１は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル又はＣ１−Ｃ４−アルキル−［Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル］、（これらはいずれも、場合により次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル又はピペラジニルの一つ又はそれ以上で置換されていてもよい。）；
（ｃ）Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル；
（ｄ）ＮＯ２；
（ｅ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（ＣＯＲａ）Ｒｂ、−Ｎ（ＳＯ２Ｒａ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（ＯＲａ）ＣＯＮＲａＲｂ又は−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２；
（ｆ）−ＣＨ（ＯＲａ）Ｒａ、−Ｃ（ＯＲｂ）ＣＦ３、−ＣＨ（ＮＨＲｂ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、ＣＯＯＲａ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２Ｏ−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＲａ＝Ｎ−ＯＲａ、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲａＲｂ；
（ｇ）−ＣＯＮＲａ（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（ＣＨ２）０−２ＣＯＮＲａＲｂ；
（ｈ）テトラゾリル、テトラゾリノニル、トリアゾリル、トリアゾリノニル、イミダゾリル、イミダゾロニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピラゾロニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はフェニル（これらはいずれも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉ）−Ｏ−Ｒａ、ｖｉｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉｉ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−Ｃ４−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｘ）−（Ｃ０−Ｃ４−アルキル）−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、ｘｉ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉｉ）−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ｘｉｉｉ）−ＮＨＳＯ２Ｒａ、ｘｉｖ）−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル、及びｘｖ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキルの中から選択される１から３個の独立した置換基で置換されていてもよい。）；
（ｉ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）−ＣＯＯＲａ又は−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）−ＣＯＮＲａＲｂ；
（ｊ）
【化２】
（ｋ）ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル又は４−置換ピペラジン−１−イル（これらはいずれも、場合により、ｉ）−ＣＮ、ｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）−ＯＲａ、ｖ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉ）−（Ｃ０−Ｃ４−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−Ｃ４−アルキル）−ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｉｘ）−ＳＲａ、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル及びｘｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキルの中から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。）
であり；
Ｒａは、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）場合により次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＯＮＨＣ１−Ｃ４アルキル−アリール）、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル又はピペラジニルの一つ又はそれ以上で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキル；
（ｃ）Ｃ０−Ｃ４−アルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−ペルフルオロアルキル；又は
（ｄ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール（但し、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル又はオキサジアゾリルであり、これらのアリールはいずれも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ｖ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ｖｉ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ｖｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、及びｖｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキルの中から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、アルキル炭素の一つ又はそれ以上は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ≡Ｃ−で置換することができる。）
であり；
Ｒｂは、
（ａ）Ｈ；又は
（ｂ）場合により、次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＮ又はＣＯＮＨ２の一つ又はそれ以上で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル
であり；
Ｒ２は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル又は−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（場合により、次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｎ（ＲａＲｂ）ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル又はピペラジニルの一つ又はそれ以上で置換されていてもよい。）；
（ｃ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル
（ｄ）アリール又は（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アリール（但し、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル又はオキサジアゾリルであり、これらのアリールはいずれも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、及びｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキルの中から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、アルキル炭素の一つ又はそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ≡Ｃ−で置換することができる。）；
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル又は−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル（これらはいずれも、場合により次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＲｂ、ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）又はフェニルの一つ又はそれ以上で置換されていてもよい。）；
（ｃ）−Ｏ−Ｃ０−Ｃ６−アルキル、−Ｏ−アリール又は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール（但し、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、又はオキサジアゾリルであり、これらのアリールはいずれも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−NＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、及びｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキルの中から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、アルキル炭素の一つ又はそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ≡Ｃ−で置換することができる。）；
（ｄ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル又は−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル；又は
（ｅ）ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＣＯＯＲｂ、ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）又はアリール（但し、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル又はオキサジアゾリルであり、これらのアリールはいずれも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−NＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、及びｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキルの中から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、アルキル炭素の一つ又はそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ≡Ｃ−で置換することができる。）
であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、−Ｃ２−Ｃ４−アルキニル又は−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル（これらはいずれも、場合により次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＮＲａＲｂ、ＣＯＯＲａ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｎ（ＲａＲｂ）ＣＯＮＲａＲｂ、Ｎ（ＲａＲｂ）ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル又はピペラジニルの一つ又はそれ以上で置換されていてもよい。）；
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル又は−Ｓ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル（これらはいずれも、場合により次の置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル又はピペラジニルの一つ又はそれ以上で置換されていてもよい。）；
（ｄ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル又は−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル
（ｅ）−Ｏ−アリール又は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール、（但し、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル又はオキサジアゾリルであり、これらのアリールはいずれも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、及びｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキルの中から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、アルキル炭素の一つ又はそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ≡Ｃ−で置換することができる。）；
（ｆ）ＣＮ、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＣＯＯＲｂ、ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（ＯＲｂ）Ｒａ、−Ｃ（ＯＲａ）ＣＦ３、−Ｃ（ＮＨＲａ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６−アルキル）、−ＮＨＳＯ２−アリール、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＣＨ２ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）−ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＲａ＝Ｎ−ＯＲａ、ＣＨ＝ＣＨ又はアリール、（但し、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル又はオキサジアゾリルであり、これらのアリールはいずれも、場合により、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、及びｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキルの中から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、アルキル炭素の一つ又はそれ以上は、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（０）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ≡Ｃで置換することができる。）；
であり；
但し、Ｒ５及びＲ６が、隣り合っているそれぞれの炭素原子上に存在する場合には、Ｒ５及びＲ６はこれらが結合しているベンゼン環と一緒になって、ナフチル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル及びベンゾイミダゾリルの中から選択される二環式芳香族環を形成していてもよく、これらはいずれも、場合により、ｉ）ハロゲン、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−ＣＨＯ、ｖ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ｖｉ）−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−Ｏ（Ｃ０−４アルキル）、ｖｉｉｉ）−Ｃ（０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ（Ｃ０−４アルキル）、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、ｘ）−Ｓ（Ｃ０−４アルキル）、ｘｉ）−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、ｘｉｉ）−ＳＯ２（Ｃ０−４アルキル）、ｘｉｉｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、ｘｉｖ）−ＮＨＳＯ２（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、ｘｖ）−Ｃ１−１０アルキル、及びｘｖｉ）−Ｃ１−１０アルキルの中から選択される１から４個の独立した置換基で置換されていてもよく、炭素の一つ又はそれ以上は、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）、−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ≡Ｃ−で置換されていてもよい。｝
で表される化合物又はこの医薬適合性の塩。
【請求項２】
式（ＩＩＩ）
【化３】
（式中、Ｒ１からＲ７はそれぞれ請求項１で定義した通りである。）
で表される化合物又はこの医薬適合性の塩。
【請求項３】
Ｒ５が、Ｈ以外のものであり、オルト位に結合しているものであり、他の全ての可変要素が前記で定義した通りのものである前記化学式（Ｉ）で表される、請求項１に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩。
【請求項４】
Ｒ５が、Ｈ以外のものであり、オルト位に結合しているものであり、他の全ての可変要素が前記で定義した通りのものである前記化学式（ＩＩ）で表される、請求項１に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩。
【請求項５】
Ｒ５が、Ｈ以外のものであり、オルト位に結合しているものであり、他の全ての可変要素が前記で定義した通りのものである、請求項２に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩。
【請求項６】
【表１】
により表される化合物。
【請求項７】
治療有効量の請求項１に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩と、医薬適合性の担体とを含有してなる医薬組成物。
【請求項８】
ｉ）アヘン剤アゴニスト、ｉｉ）アヘン剤アンタゴニスト、ｉｉｉ）カルシウムチャンネルアンタゴニスト、ｉｖ）５ＨＴ受容体アゴニスト、ｖ）５ＨＴ受容体アンタゴニスト、ｖｉ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アゴニスト、ｖｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ｉｘ）ＣＯＸ−２選択性阻害剤、ｘ）ＮＫ１アンタゴニスト、ｘｉ）非ステロイド系抗炎症薬、ｘｉｉ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ｘｉｉｉ）選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ｘｉｖ）三環系抗うつ薬、ｘｖ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｖｉ）リチウム、ｘｖｉｉ）バルプロ酸塩、及びｘｖｉｉｉ）ニューロンチンからなる群の中から選択される第二の治療薬をさらに含有してなる、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
疼痛の治療又は予防を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる疼痛の治療又は予防方法。
【請求項１０】
慢性、内臓性、炎症性及び／又は神経障害性の疼痛症候群の治療を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる慢性、内臓性、炎症性及び／又は神経障害性の疼痛症候群の治療方法。
【請求項１１】
外傷性神経損傷、神経圧迫又は絞扼、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、癌及び／又は化学療法により生ずるか又はこれらに関連する疼痛の治療を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる外傷性神経損傷、神経圧迫又は絞扼、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、癌及び／又は化学療法により生ずるか又はこれらに関連する疼痛の治療方法。
【請求項１２】
慢性腰痛の治療を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる慢性腰痛の治療方法。
【請求項１３】
幻肢疼痛の治療を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる幻肢疼痛の治療方法。
【請求項１４】
ＨＩＶ誘発性及びＨＩＶ治療誘発性神経障害、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所痛症候群、慢性関節痛及び／又は関連神経痛の治療を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなるＨＩＶ誘発性及びＨＩＶ治療誘発性神経障害、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所痛症候群、慢性関節痛及び／又は関連神経痛の治療方法。
【請求項１５】
局部麻酔を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる局部麻酔を施す方法。
【請求項１６】
過敏性大腸症候群及び／又はクローン病の治療を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる過敏性大腸症候群及び／又はクローン病の治療方法。
【請求項１７】
てんかん及び／又は局部及び全身強直発作の治療を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなるてんかん及び／又は局部及び全身強直発作の治療方法。
【請求項１８】
脳卒中又は神経性外傷によって引き起こされる虚血状態下で神経保護を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる脳卒中又は神経性外傷によって引き起こされる虚血状態下の神経保護方法。
【請求項１９】
多発性硬化症の治療を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる多発性硬化症の治療方法。
【請求項２０】
双極性障害の治療を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる双極性障害の治療方法。
【請求項２１】
頻脈性不整脈の治療を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる頻脈性不整脈の治療方法。
【請求項２２】
治療有効量の請求項２に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩と、医薬適合性の担体とを含有してなる医薬組成物。
【請求項２３】
ｉ）アヘン剤アゴニスト、ｉｉ）アヘン剤アンタゴニスト、ｉｉｉ）カルシウムチャンネルアンタゴニスト、ｉｖ）５ＨＴ受容体アゴニスト、ｖ）５ＨＴ受容体アンタゴニスト、ｖｉ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アゴニスト、ｖｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ｉｘ）ＣＯＸ−２選択性阻害剤、ｘ）ＮＫ１アンタゴニスト、ｘｉ）非ステロイド系抗炎症薬、ｘｉｉ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ｘｉｉｉ）選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ｘｉｖ）三環系抗うつ薬、ｘｖ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｖｉ）リチウム、ｘｖｉｉ）バルプロ酸塩、及びｘｖｉｉｉ）ニューロンチンからなる群の中から選択される第二の治療薬をさらに含有してなる請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
疼痛の治療又は予防を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項２に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる疼痛の治療又は予防方法。
【請求項２５】
慢性、内臓性、炎症性及び／又は神経障害性の疼痛症候群の治療を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項２に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる慢性、内臓性、炎症性及び／又は神経障害性の疼痛症候群の治療方法。
【請求項２６】
外傷性神経損傷、神経圧迫又は絞扼、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、癌及び／又は化学療法により生ずるか又はこれらに関連する疼痛の治療を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項２に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる外傷性神経損傷、神経圧迫又は絞扼、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、癌及び／又は化学療法により生ずるか又はこれらに関連する疼痛の治療方法。
【請求項２７】
慢性腰痛の治療を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項２に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる慢性腰痛の治療方法。
【請求項２８】
幻肢疼痛の治療を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる幻肢疼痛の治療方法。
【請求項２９】
ＨＩＶ誘発性及びＨＩＶ治療誘発性神経障害、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所痛症候群、慢性関節痛及び／又は関連神経痛の治療を必要とする患者に、請求項２に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩の治療有効量又は予防有効量を投与する段階からなるＨＩＶ誘発性及びＨＩＶ治療誘発性神経障害、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所痛症候群、慢性関節痛及び／又は関連神経痛の治療方法。
【請求項３０】
局部麻酔を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項２に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる局部麻酔を施す方法。
【請求項３１】
過敏性大腸症候群及び／又はクローン病の治療を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項２に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる過敏性大腸症候群及び／又はクローン病の治療方法。
【請求項３２】
てんかん及び／又は局部及び全身強直発作の治療を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項２に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなるてんかん及び／又は局部及び全身強直発作の治療方法。
【請求項３３】
脳卒中又は神経性外傷によって引き起こされる虚血状態下での神経保護を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項２に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる脳卒中又は神経性外傷によって引き起こされる虚血状態下の神経保護方法。
【請求項３４】
多発性硬化症の治療を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項２に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる多発性硬化症の治療方法。
【請求項３５】
双極性障害の治療を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項２に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる双極性障害の治療方法。
【請求項３６】
頻脈性不整脈の治療を必要とする患者に、治療有効量又は予防有効量の請求項２に記載の化合物又はこの医薬適合性の塩を投与する段階からなる頻脈性不整脈の治療方法。
【公表番号】特表２００６−５２０７８２（Ｐ２００６−５２０７８２Ａ）
【公表日】平成１８年９月１４日（２００６．９．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０７１２２（Ｐ２００６−５０７１２２）
【出願日】平成１６年３月１２日（２００４．３．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００７５９７
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８３１８９
【国際公開日】平成１６年９月３０日（２００４．９．３０）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年９月１４日（２００６．９．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年３月１２日（２００４．３．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００７５９７
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８３１８９
【国際公開日】平成１６年９月３０日（２００４．９．３０）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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