ナンナビノイド受容体リガンドとしてのイミダゾピリジン誘導体
本発明は、新規イミダゾピリジン誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物およびカンナビノイド受容体の活性における増加または減少により直接的または間接的に引き起こされる疾患、特に疼痛の治療におけるその使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダゾピリジン誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物およびカンナビノイド受容体の活性の増加または減少により直接的または間接的に引き起こされる疾患、特に疼痛の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カンナビノイドは、約６０の異なる分子を含む、大麻（Ｉｎｄｉａｎ ｃａｎｎａｂｉｓ）（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ）において存在する精神活性化合物の特定の種類であり、最も代表的なものは、カンナビノール、カンナビジオールおよびテトラヒドロカンナビノールのいくつかの異性体である。大麻の治療活性の知見は、古代中国王朝までさかのぼり、この時代では、５０００年前であるが、大麻は喘息、片頭痛およびある婦人科疾患の治療に用いられていた。これらの使用は、後に確立されるようになり、１８５０年ごろ、大麻抽出物は米国薬局方に掲載され、１９４７年まで掲載されていた。
【０００３】
カンナビノイドは、様々な系および／または臓器に対して異なる効果をもたらすことが知られ、最も重要なのは、中枢神経系および心臓血管系に対するものである。これらの効果は、記憶力および認識、絶頂感、および鎮静状態における変化を包含する。カンナビノイドはさらに、心拍数を増加させ、全身動脈圧を変化させる。気管支狭窄、免疫修飾、および炎症に関する末梢効果も観察されている。カンナビノイドが眼内圧を低下させ、呼吸器系および内分泌系に影響を及ぼす可能性も文書で十分に立証されている。例えば、Ｌ．Ｅ． Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ、Ｈｅａｌｔｈ Ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｓ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、第３８巻、ｐｐ．１−２０、（１９８６）参照。最近になって、カンナビノイドは、細胞性および液性免疫反応を抑制し、抗炎症性を示すことが判明した。Ｗｉｒｔｈら、Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｃｈｒｏｍｅ、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２６巻、ｐｐ．１９９１−１９９５（１９８０）。
【０００４】
前記利点にもかかわらず、大麻の治療上の使用は、その関連する精神活性効果（依存症および中毒を引き起こす）のため、および未だ完全に解明されていない種々の副作用のために、賛否両論がある。この分野における研究は１９４０年代から継続しているが、カンナビノイドの末梢効果が直接媒介され、ＣＮＳ効果に伴うものでないことを示す証拠は、受容体キャラクタライゼーションがないこと、内因性カンナビノイドリガンドに関する情報がないこと、および最近まで受容体サブタイプ選択性化合物が無いことにより限定されていた。
【０００５】
第一のカンナビノイド受容体は主に脳、神経細胞株において、およびそれほどではないにせよ、末梢レベルにおいて見出された。その位置を考慮して、これは中心受容体（ＣＢ１）と呼ばれる。Ｍａｔｓｕｄａら、“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ａ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｌｏｎｅｄ ｃＤＮＡ，“ Ｎａｔｕｒｅ、第３４６巻、ｐｐ．５６１−５６４ （１９９０）参照。第二のカンナビノイド受容体（ＣＢ２）は脾臓において同定され、カンナビノイドの非精神活性効果を調節すると推測された。Ｍｕｎｒｏら、“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ＰｅｒｉｐｈｅｒａｌＲｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ，“ Ｎａｔｕｒｅ、第３６５巻、ｐｐ． ６１−６５ （１９９３）参照。
【０００６】
免疫系におけるＣＢ２受容体の前記兆候および選択的局在は、様々な原因の刺激に対する免疫および抗炎症反応の調節におけるＣＢ２の特異的役割を裏付ける。
疼痛に罹っている患者集団の総数は膨大（ほぼ３億人）であり、背痛、骨関節炎疼痛および術後疼痛を患っている者が多数派を占める。神経因性疼痛（神経病変、例えば、糖尿病、ＨＩＶ、ヘルペス感染、または卒中により誘発されるものと関連する）は、低頻度であるが、癌性疼痛と同様に依然としてかなりの有病率である。
【０００７】
疼痛症状を引き起こす発症のメカニズムは、大きく二つに分類できる：
−炎症組織応答の成分であるもの（炎症性痛覚）；
−ある形態の神経病変の結果生じるもの（神経因性疼痛）。
慢性炎症性痛覚は主に変形性関節炎、慢性腰痛および関節リウマチからなる。疼痛は、急性および持続性傷害および／または炎症の結果生じる。これらは自発性および誘発性疼痛の両方であり得る。
生理的過剰興奮性およびこの過剰興奮性をさらに促進する、炎症性メディエータの放出の結果としての病的過敏性が根底にある。ＣＢ２受容体は、炎症細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、肥満細胞）上で発現され、細胞間相互作用／炎症性メディエータ放出の抑制により免疫抑制に介在する。ＣＢ２受容体はまた、感覚神経末端上で発現され、従って、痛覚過敏症を直接抑制することができる。
【０００８】
最近になって、データは、ＣＮＳにおけるＣＢ２受容体活性化についての役割を示唆している。最近まで、ＣＢ２受容体は周辺に限定されると考えられていたが、新たなデータは、ラット脊髄におけるＣＢ２受容体の誘発が介在する炎症性痛覚する誘発を示唆し、これは活性化小膠細胞の出現と同時に起こる（Ｚｈａｎｇら、２００３）。さらに、ＣＢ２受容体作動薬は、炎症性痛覚の動物モデルにおける機械的に誘発された応答および脊髄後角におけるワイドダイナミックレンジニューロンのワインドアップを減少させる（Ｚｈａｎｇら、２００３、Ｅｕｒ Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１７：２７５０−２７５４、Ｎａｃｋｌｅｙら、２００４、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓ．９２：３５６２−３５７４、Ｅｌｍｅｓら、２００４、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０：２３１１−２３２０）。
【０００９】
免疫修飾、炎症、骨粗鬆症、心臓血管、腎臓および他の病状におけるＣＢ２の役割を調べる。
前記事項に基づいて、ＣＢ２受容体に対する活性を有する化合物が必要とされる。従って、ＣＢ２モジュレータは、免疫障害、炎症、骨粗鬆症、腎臓虚血および他の病態生理学的状態の薬物療法に対する独自の手法を提供すると考えられる。
ＷＯ０４／０１８４３３、ＷＯ０４／０１８４３４、ＷＯ０４／０２９０２７およびＷＯ０４／０２９０２６（全て、Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ名義）は、カンナビノイド受容体の活性における増加または減少により直接的または間接的に引き起こされる疾患の治療において有用なピリミジンおよびピリジン誘導体を記載する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）の新規イミダゾピリジン誘導体およびその医薬上許容される誘導体、これらの化合物または誘導体を含有する医薬組成物、および様々な障害の治療において有用なＣＢ２受容体モジュレータとしてのその使用を提供する。
本発明はさらに、ヒトを包含する動物において、ＣＢ２受容体が介在する疾患を治療する方法であって、これを必要とする動物に、有効で非毒性量の式（Ｉ）またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を含む。
【００１１】
カンナビノイドが、異なる機能的効果を調節できる受容体に作用するという事実に照らして、またＣＢ２およびＣＢ１間の低い相同性を考慮して、特異的受容体サブタイプに対して選択的な薬剤の種類が望ましい。現在入手可能な天然または合成カンナビノイドは、両受容体に対して活性であるので、この機能を果たさない。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
１つの実施形態において、本発明は、カンナビノイドの受容体、従って、かかる受容体に関連する病状を選択的に調節できる化合物を包含する。
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｘ１はＮＲ４またはＯであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素または（ＣＨ２）ｍＲ３であるか（ここで、ｍは０または１である）；
あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合しているＮと一緒になって、任意に置換されていてもよい４ないし８員非芳香族ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ３は、４ないし８員非芳香族ヘテロサイクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、直鎖または分岐鎖Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニルまたはフェニル基（そのいずれかは置換されていなくても、されていてもよい）、またはＲ５であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣＨ３、およびＳＯ２Ｍｅから選択され；
【００１４】
Ｒ５は
【化２】
（式中、ｐは０、１または２であり、ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２である）であり；
Ｒ６は、非置換または置換フェニル、非置換または置換Ｃ３−６シクロアルキルあるいは非置換または置換４ないし８員非芳香族ヘテロサイクリル環であり；
Ｒ７は、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＨＣＯＲ９、ＮＨＳＯ２Ｒ９またはＳＯｑＲ９であり；
Ｒ８ａは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８ｂは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、置換または非置換（Ｃ１−６）アルキルまたはクロロであり；
Ｒ１２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１３は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
ｑは、０、１または２である］
の化合物、あるいはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００１５】
１つの実施形態において、Ｒ１は水素である。
１つの実施形態において、Ｒ２は（ＣＨ２）ｍＲ３であり、ここで、ｍは０または１である。
１つの実施形態において、Ｘ１はＮＲ４である。
１つの実施形態において、Ｘ１はＯである。
【００１６】
Ｒ３またはＲ６が独立して、非芳香族ヘテロサイクリル基から選択される場合、環は１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有し得る。１つの実施形態において、ヘテロ原子は、酸素、窒素または硫黄から選択される。４員基の例は、２−または３−アゼチジニル、オキセタニル、チオキセタニル、チオキセタニル−ｓ−オキシドおよびチオキセタニル−ｓ，ｓ−ジオキシドである。この場合における５員ヘテロサイクリル基の例は、ジオキソラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル−ｓ，ｓ−ジオキシドおよびテトラヒドロチオフェニル−ｓ−オキシドを包含する。６員ヘテロサイクリル基の例は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル−ｓ，ｓ−ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニル−ｓ，ｓ−ジオキシド、テトラヒドロピリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシドおよびテトラヒドロチオピラン−１−オキシドである。７員ヘテロサイクリル環の例は、アザピンまたはオキサピンである。８員基の例は、アザシクロオクタニル、アザオキサシクロオクタニルまたはアザチアシクロオクタニル、オキサシクロオクタニル、チアシクロオクタニルおよびアザチアシクロオクタニル−ｓ−オキシド、アザチアシクロオクタニル−ｓ，ｓ−ジオキシド、チアシクロオクタニル−ｓ，ｓ−ジオキシド、およびチアシクロオクタニル−ｓ−オキシドである。
【００１７】
１つの実施形態において、Ｒ３は非置換または置換Ｃ１−６アルキル基である。
１つの実施形態において、Ｒ４はＣ１−６アルキルまたは水素、例えば、メチルまたは水素である。
１つの実施形態において、Ｒ４は水素である。
【００１８】
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合しているＮと一緒になって任意に置換されていてもよい非芳香族ヘテロサイクリル環を形成する場合、この環は、任意に、１、２、３または４個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい。環は飽和であっても、不飽和であってもよい。１つの実施形態において、さらなるヘテロ原子は、酸素、窒素または硫黄から選択される。４員ヘテロサイクリル環の例は、アゼチジニルである。５員ヘテロサイクリル環の例は、ピロリジニルおよびピラゾリジニルである。６員ヘテロサイクリル環の例は、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリン−ｓ，ｓ−ジオキシド、チオモルホリニルおよびチオモルホリニル−ｓ−オキシドである。７員ヘテロサイクリル環の例は、アザピンまたはオキサピンである。８員ヘテロサイクリル環の例は、アザシクロオクタニル、アザオキサシクロオクタニルまたはアザチアシクロオクタニルである。
【００１９】
１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成する。もう一つ別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリニル環を形成する。
１つの実施形態において、Ｒ６は非置換または置換フェニルである。
１つの実施形態において、Ｒ７はＯＨである。
【００２０】
１つの実施形態において、Ｒ１０は水素である。
１つの実施形態において、Ｒ１２はメチルまたは水素である。もう一つ別の実施形態において、Ｒ１２はメチルである。
１つの実施形態において、Ｒ１３はメチルまたは水素である。もう一つ別の実施形態において、Ｒ１３は水素である。
【００２１】
Ｒ６が置換されている場合、１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は：Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、例えば、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロ、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、例えば、トリフルオロメチルオキシおよびＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ（ここで、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは前記定義のとおりである）から選択される。
【００２２】
１つの実施形態において、Ｒ６は１または２個の置換基により置換されている。
１つの実施形態において、Ｒ６は、ハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される置換基により置換されている。
１つの実施形態において、Ｒ６は、ハロ、例えば、クロロにより置換されている。もう一つ別の実施形態において、Ｒ６は３−クロロフェニルである。
【００２３】
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合しているＮと一緒になって、置換された、４ないし８員非芳香族ヘテロサイクリル環を形成する場合、あるいは、Ｒ３が置換されている場合、置換基は：Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ基、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、例えば、トリフルオロメチル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、例えば、トリフルオロメチルオキシ、シアノ基、ハロまたはスルホニル基、メチルスルホニル、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３、（＝Ｏ）、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２およびＮＨＳＯ２ＣＨ３（ここで、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは前記の通りである）から選択される。
【００２４】
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合しているＮと一緒になって、置換された４ないし８員非芳香族ヘテロサイクリル環を形成する場合、あるいはＲ３が置換されている場合、置換基は１、２または３個の置換基であり得る。
Ｒ１０が置換されている場合、置換基はハロゲンから選択される。
【００２５】
１つの実施形態において、本発明は式（Ｉａ）：
【化３】
【００２６】
［式中：
Ｘ１はＮＲ４であり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は（ＣＨ２）ｍＲ３（ここで、ｍは０または１）であるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合しているＮと一緒になって、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル環（そのいずれかは置換されていなくても、置換されていてもよい）を形成し；
Ｒ３は非置換または置換直鎖または分岐鎖Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は水素またはメチルであり、
Ｒ６は非置換または置換フェニルであり；
Ｒ１２は水素またはメチルである］
の化合物およびその医薬上許容される誘導体である。
【００２７】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＣＢ１よりもＣＢ２に対して選択性を示す。
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、クローンされたヒトカンナビノイドＣＢ２受容体で、クローンされたヒトカンナビノイドＣＢ１受容体の少なくとも５０倍のＥＣ５０値、および／またはＣＢ１受容体で１０％未満の有効性を有する。
【００２８】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、クローンされたヒトカンナビノイドＣＢ２受容体で、クローンされたヒトカンナビノイドＣＢ１受容体でのＥＭＲの少なくとも５倍のＥＭＲ値を有する。もう一つ別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物はローンされたヒトカンナビノイドＣＢ２受容体で、クローンされたヒトカンナビノイドＣＢ１受容体のＥＭＲ値の少なくとも１０倍のＥＭＲ値を有する。ＥＭＲは等しく有効なモル比を有し、値は、以下に記載される式から計算することができる。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物は、化合物が哺乳動物に経口投与された場合に、ＣＢ２の作動薬である先に公開された化合物よりも、さらに有効である、および／またはさらに可溶性である、および／またはさらに生物学的利用可能性である、および／または暴露においてより直線的な増加をもたらす。
【００３０】
本発明は、特に記載しない限り、以下の定義を用いて記載される。
「医薬上許容される誘導体」なる用語は、式（Ｉ）の化合物の任意の医薬上許容される塩、エステル、かかるエステルまたは溶媒和物の塩（塩の溶媒和物、エステル、またはエステルの塩を包含する）、あるいは受容者に投与されると式（Ｉ）の化合物またはその活性代謝産物または残基を（直接的または間接的に）提供できる任意の他の化合物を意味する。１つの実施形態において、医薬上許容される誘導体は、式（Ｉ）の化合物の塩または溶媒和物である。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は、化合物中の官能基のいずれかで、その医薬上許容される誘導体を提供するために修飾することができ、式（Ｉ）の化合物は１より多くの位置で誘導化できることは当業者には理解されるであろう。
【００３２】
製薬学的用途に関して、前記の塩、エステル、エステルの塩および溶媒和物は生理学的に許容される塩、エステル、エステルの塩および溶媒和物であるが、他の塩、エステル、エステルの塩および溶媒和物を式（Ｉ）の化合物および生理的に許容される塩、エステル、エステルの塩およびその溶媒和物の調製において利用できることは理解されるであろう。医薬上許容される塩は、ＢｉｇｈｌｅｙおよびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６、１−１９により記載されているものを包含する。「医薬上許容される塩」なる用語は、無機塩基および有機塩基を包含する医薬上許容される非毒性塩基から調製される塩を包含する。無機塩基由来の塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを包含する。医薬上許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、第一、第二、および第三アミンの塩、置換アミン、例えば、天然に存在する置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリスヒドロキシルメチルアミノメタン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを包含する。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機および有機酸を包含する医薬上許容される非毒性酸から調製することができる。かかる酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを包含する。
【００３３】
医薬上許容される塩の例は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩、およびマレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、塩酸、硫酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸から形成されるものを包含する。
【００３４】
「ハロゲンまたはハロ」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表すために用いられる。
基または基の一部としての「アルキル」なる用語は、直鎖または分岐鎖アルキル基またはその組み合わせ、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルエチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルまたはその組み合わせを意味する。
【００３５】
基または基の一部としての「アルコキシ」なる用語は、鎖に結合した酸素原子を有する直鎖、分岐または環状鎖アルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ基、シクロペントキシまたはシクロヘキシルオキシ基を意味する。
【００３６】
「シクロアルキル」なる用語は、飽和閉環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル、またはシクロオクチルを意味する。
基または基の一部としての「アルケニル」なる用語は、１以上の二重結合を含有する直線状または分岐炭素鎖またはその組み合わせ、例えば、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルまたはヘプテニル、またはオクテニルを意味する。
【００３７】
「シクロアルケニル」なる用語は、１以上の二重結合を含有する閉鎖非芳香族炭素環、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニル、またはシクロオクテニルを意味する。
基または基の一部としての「アルキニル」なる用語は、１以上の三重炭素結合を含有する直線状または分岐炭素鎖またはその組み合わせ、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルまたはその組み合わせを意味する。
【００３８】
「シクロアルキニル」なる用語は、１以上の三重炭素結合を含有する閉鎖非芳香族炭素環、例えば、シクロプロピニル、シクロブチニル、シクロペンチニル、シクロヘキシニルまたはその組み合わせを意味する。
「アリール」なる用語は、５または６員芳香族環、例えば、フェニル、または７から１２員二環式環系であって、環の少なくとも１つが芳香族であるもの、例えば、ナフチルを意味する。
【００３９】
本発明はさらに、本発明の化合物の調製法ならびにここで用いられる中間体（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）も提供する。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物はスキーム１：
スキーム１：
【化４】
【００４１】
（式中、ＬＧ１およびＬＧ２は脱離基、例えば、ハロ、たとえば、塩素であり、ＬＧ３は脱離基、例えば、Ｃ１−６アルキル、たとえば、メチルまたはエチルであり、ＰＧは水素またはアルカリ金属イオン、たとえば、Ｎａ＋であり、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ１２およびＲ１３は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである）
に記載されたようにして調製できる。
【００４２】
本発明は、全ての幾何異性体、互変異性体および光学形態、ならびにその混合物（例えば、ラセミ混合物）を包含する式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体の全ての異性体を包含すると理解される。追加のキラル中心が式（Ｉ）の化合物中に存在する場合、本発明は、その範囲内に、その混合物を包含する全ての可能なジアステレオ異性体を含む。異なる異性体形態を慣用法により互いに分離または分割することができるか、または任意の所定の異性体を通常の合成法あるいは立体特異的または不斉合成により得ることができる。
【００４３】
本発明はさらに、同位体で標識された化合物であって、１以上の原子が、天然において通常見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有するもので置換されているという事実以外は、式（Ｉ）とそれに続くものにおいて記載されたものと同じものを包含する。本発明の化合物中に組み入れることができる同位元素の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素、および塩素、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉの同位元素を包含する。
【００４４】
本発明の化合物および前記同位元素および／または他の原子の他の同位元素を含有する前記化合物の医薬上許容される塩は、本発明の範囲内に含まれる。同位体で標識された本発明の化合物、例えば、放射性同位元素、例えば、３Ｈ、１４Ｃが組み入れられたものは、薬物および／または基質組織分布分析において有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ、同位元素は、調製の容易性および検出能のために特に好ましい。１１Ｃおよび８Ｆ同位元素はＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位元素は、ＳＰＥＣＴ（単光子放射型コンピュータ断層撮影法）において特に有用であり、全て、脳撮像において有用である。さらに、より重い同位元素、例えば、重水素、すなわち、２Ｈでの置換は、より高い代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要な用量の減少の結果生じる、ある治療上の利点をもたらすことができ、従って、いくつかの状況において好ましい。同位元素で標識された本発明の式（Ｉ）およびそれに続く化合物は、容易に入手可能な同位元素により標識された試薬を同位元素で標識されていない試薬と置換することにより、スキームおよび／または以下の実施例において開示された手順を行うことにより一般に調製することができる。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、結晶または非結晶形態において調製することができ、結晶であるならば、任意に溶媒和することができる。本明細書における溶媒和物の言及は、水和物を包含する。本発明はその範囲内に、化学量論的溶媒和物（水和物を包含する）ならびに様々な量の水および／または溶媒を含有する化合物を含む。
【００４６】
ＣＢ２受容体と結合するその能力を考慮して、本発明の化合物は、下記の障害の治療において有用であると考えられる。従って、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は鎮痛剤として有用である。例えば、これらは、疾患変容の特性および関節構造維持；筋骨格系疼痛；腰痛および頸痛；ねんざおよび挫傷；神経因性疼痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌および線維筋痛に関連する疼痛；片頭痛に関連する疼痛；インフルエンザまたは他の感染症、例えば、風邪に関連する疼痛；リウマチ熱；機能性腸疾患、例えば、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群と関連する疼痛；心筋虚血と関連する疼痛；術後疼痛；頭痛；歯痛；および月経困難症を包含する慢性炎症性痛覚（例えば、関節リウマチ、変形性関節炎、リウマチ様脊椎炎、通風性関節炎および若年性関節炎と関連する疼痛）の治療において有用である。
【００４７】
本発明の化合物はさらに、多発性硬化症、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、通風性関節炎および若年性関節炎において疾患修飾または関節構造維持特性を有する。
【００４８】
本発明の化合物は、神経因性疼痛の治療において特に有用である。神経因性疼痛症候群は、ニューロン損傷後に発現し、結果としての疼痛は数ヶ月または数年、さらにははじめの損傷が治癒した後でさえも持続し得る。ニューロン損傷は、末梢神経、後根、脊髄または脳のある領域において起こり得る。神経因性疼痛症候群は伝統的には、疾患またはこれに関与する事象に従って分類される。神経因性疼痛症候群は：糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症疼痛；線維筋痛；ＨＩＶ関連神経障害；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；および身体外傷、切断、癌、毒素または慢性炎症性状態の結果生じる疼痛を包含する。これらの状態は、治療するのが困難であり、いくつかの薬物が限定された有効性を有することが知られているが、完全な疼痛の制御はほとんど達成されない。神経因性疼痛の症状は信じられないほど不均一であり、しばしば自発的なうずくような痛みおよび電撃痛、あるいは継続する灼熱痛として記載される。加えて、通常の痛みを伴わない感覚、例えば、「しびれ」（錯感覚および感覚異常）、さわられた時の感受性の増大（知覚過敏）、無害な刺激後の痛みを伴う感覚（動的、静的または熱感異痛）、有害な刺激に対する感受性増加（熱、冷気、機械的痛覚過敏症）、刺激を取り除いた後に継続する痛覚（痛覚過敏）または選択的感覚経路の不在または欠損（痛覚鈍麻）がある。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体はまた熱の治療においても有用である。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体はさらに、炎症の治療、例えば、皮膚疾患の治療（例えば、日焼け、熱傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）；眼疾患、例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎の治療および眼組織に対する急性傷害の治療（例えば、結膜炎）；肺障害（例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト愛好家疾患、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；胃腸系障害（例えば、アフター性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、変形性胃炎（ｇａｓｔｒｉｔｉｓ ｖａｒｉａｌｏｆｏｒｍｅ）、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃食道逆流性疾患）；臓器移植；炎症性成分に関連する他の疾患、例えば、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群の治療においても有用である。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、膀胱の炎症後の過敏性膀胱の治療においても有用である。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、免疫疾患、例えば、自己免疫疾患、免疫不全疾患または臓器移植の治療においても有用である。式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体はＨＩＶ感染症の潜伏期の増加にも有効である。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、異常な血小板機能の疾患（例えば、閉塞性血管疾患）の治療においても有用である。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、神経炎、胸焼け、嚥下障害、骨盤過敏症、尿失禁、膀胱炎または掻痒症の治療においても有用である。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は利尿作用も有する。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、インポテンスまたは勃起障害の治療においても有用である。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤の血液動態副作用を弱めるのにも有用である。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、神経変性疾患および神経変性、例えば、認知症、特に、変性認知症（老年性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト・ヤコブ病、運動ニューロン疾患を包含する）；血管性認知症（多発梗塞性認知症を包含する）；ならびに頭蓋内占拠性病変に関連する認知症；外傷；感染症および関連する疾患（ＨＩＶ感染症を包含する）；パーキンソン病における認知症；代謝；毒素；酸素欠乏症およびビタミン欠乏；および老化に関連する軽度認知障害、特に加齢による記憶障害においても有用である。化合物はまた、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および神経炎症（ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍａｔｉｏｎ）の治療においても有用である。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、神経防護作用および卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの後の神経変性の治療においても有用である。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、耳鳴りの治療においても有用である。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、精神病、例えば、統合失調症、鬱病（この用語は本明細書において用いられて、双極性鬱病、単極性鬱病、単回または反復性大鬱病エピソード（精神病性特徴、強硬性特徴、憂鬱特徴、非典型的な特徴または分娩後発病の有無を問わない）、季節性情動障害、気分変調性障害（早発型または後発型および非典型的な特徴の有無を問わない）、神経症性鬱病および対人恐怖症、例えば、アルツハイマー型、統合失調性感情障害または抑鬱型の認知症を伴う鬱病、およびこれに限定されないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または妊娠中絶等を包含する一般的健康状態の結果起こる抑鬱障害を包含する）、不安障害（全般性不安障害および社会不安障害を包含する）、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫神経症および外傷後ストレス障害、記憶障害、例えば、認知症、健忘症および加齢による記憶障害、摂食行動の障害、例えば、神経性無食欲症および神経性大食症、性的機能不全、睡眠障害（概日リズム障害、睡眠異常、不眠症、睡眠時無呼吸およびナルコレプシーを包含する）、コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）、アヘン剤（例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ）、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬物（例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）またはその組み合わせなどの薬物乱用からの使用中止の治療においても有用である。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、依存症の予防または軽減、あるいは依存症誘発剤に対する耐性または逆耐性を防止または軽減するのにも有用である。依存症誘発剤の例は、オピオイド（例えば、モルヒネ）、中枢神経抑制薬（例えば、エタノール）、精神刺激薬（例えば、コカイン）およびニコチンを包含する。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、腎臓機能障害（腎炎、特に、 メサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝機能障害（肝炎、肝硬変）、胃腸障害（下痢）および結腸癌の治療においても有用である。
１つの実施形態において、本発明の化合物は、ＣＢ２受容体と選択的に結合することができ；かかる化合物は、ＣＢ２受容体が介在する疾患の治療において特に有用である。
【００５８】
「治療」または「治療する」なる用語は、本明細書において用いられる場合、確立された障害の治療を包含し、さらにその予防も包含する。「予防」なる用語は、本明細書において用いられる場合、すでにかかっている対象における症状の予防またはかかっている対象において症状の再発の予防を意味し、疾患の完全な予防に限定されない。
【００５９】
本発明のさらなる態様によると、本発明者らは、ヒトまたは獣医学において用いられる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
本発明のもう一つ別の態様によると、本発明者らは、カンナビノイド２受容体の活性が介在する疾患の治療において用いられる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００６０】
本発明のさらなる態様によると、本発明者らは、カンナビノイド２受容体が介在する疾患の治療洋治療薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
本発明のさらなる態様に従って、本発明者らは、カンナビノイド２受容体が介在する疾患を治療するための治療薬を製造するために、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。本発明のさらなる態様によると、本発明者らは、カンナビノイド２受容体の活性が介在する疾患にかかっている哺乳動物、例えばヒトを治療する方法であって、非毒性で治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を前記対象に投与することを含む方法を提供する。
【００６１】
本発明のさらなる態様に従って、本発明者らは、哺乳動物、例えば、免疫障害、炎症性疾患、疼痛、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節炎または骨粗鬆症にかかっているヒトを治療する方法であって、前記対象に非毒性の治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
本発明のもう一つ別の態様に従って、本発明者らは、疾患、例えば、免疫障害、炎症性疾患、疼痛、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節炎または 骨粗鬆症の治療において用いられる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００６２】
本発明のもう一つ別の態様に従って、免疫障害、炎症性疾患、疼痛、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節炎または骨粗鬆症などの疾患の治療または予防用治療薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用が提供される。
１つの実施形態において、疾患は疼痛である。さらなる実施形態において、疼痛は、炎症性痛覚、内臓痛、癌性疼痛、神経因性疼痛、腰痛、筋肉・骨格、術後疼痛、急性疼痛および片頭痛から選択される。例えば、炎症性痛覚は関節リウマチまたは変形性関節炎に関連する疼痛である。
【００６３】
ヒトおよび他の哺乳動物の治療のために式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を使用するために、医薬組成物として標準的薬務に従って通常処方される。従って、本発明のもう一つ別の態様において、ヒトまたは獣医学における使用に適応される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物が提供される。１つの実施形態において、医薬組成物はさらに、その医薬担体または希釈剤を含む。
【００６４】
本明細書において用いられる場合、「モジュレータ」とは、拮抗物質、部分的または完全作動薬および逆作動薬の両方を意味する。１つの実施形態において、本発明のモジュレータは作動薬である。もう一つ別の実施形態において、本発明のモジュレータは拮抗物質である。１つの実施形態において、本発明の化合物はＣＢ２作動薬である。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、標準的方法で、必要とされる疾患の治療のために、例えば、経口、非経口、舌下、皮膚、直腸、吸入または口腔内投与により投与することができる。
【００６５】
経口投与された場合に活性である式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、液体、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。液体処方は一般に化合物または塩の液体担体、例えば、エタノール、オリーブ油、グリセリン、グルコース（シロップ）、または水（フレーバー、懸濁剤、または着色剤を含む）中懸濁液または溶液からなる。組成物が錠剤の形態である場合、固体処方の調製に慣例的に使用される任意の医薬担体を用いることができる。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびシュークロースが挙げられる。組成物がカプセルの形態である場合、任意の慣用のカプセル化、例えば、前記担体または半固体、例えば、カプリン酸のモノジグリセリド、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標）およびＬａｂｒａｓｏｌ（商標）、またはハードカプセルシェル、例えば、ゼラチンの使用が適している。組成物がゼラチンなどのソフトシェルカプセルの形態である場合、分散剤または懸濁剤の調製に慣例的に使用される任意の医薬担体、例えば、水性ガムまたは油を考慮することができ、ソフトカプセルシェル中に組み入れられる。
【００６６】
典型的な非経口組成物は、化合物または誘導体の無菌水性または非水性担体であって、任意に非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油を含有する担体中の溶液または懸濁液からなる。
典型的な吸入用組成物は、溶液、懸濁液または乳液の形態であり、これは乾燥粉末として、または通常のプロペラント、例えば、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンを用いてエアゾルの形態で投与することができる。
典型的な坐剤処方は、このようにして投与された場合に活性である式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、結合剤および／または潤滑剤、例えば、ポリマーグリコール、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物性ワックスまたは脂肪あるいはその合成類似体とともに含む。
【００６７】
典型的な皮膚および経皮処方は、通常の水性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペーストを含むか、あるいは薬用プラスター、貼付剤またはメンブランの形態である。
１つの実施形態において、組成物は単位投与形態、例えば、錠剤、カプセルまたは計量エアゾルであって、患者が１回で投与できるものである。
【００６８】
経口投与用の各投与単位は、好適には、遊離酸（非誘導化化合物）として換算して、０．００１ｍｇから５００ｍｇ、例えば、０．０１ｍｇから５００ｍｇ、例えば、０．０１ｍｇから１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含有し、非経口投与用の各投与単位は、好適には、０．００１ｍｇから１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含有する。坐剤投与用の各投与単位は、好適には、０．００１ｍｇから５００ｍｇ、例えば、０．０１ｍｇから５００ｍｇ、例えば、０．０１ｍｇから１００ｍｇを含有する。鼻内投与用の各投与単位は、好適には、１−４００ｍｇ、好適には、一人あたり１０から２００ｍｇを含有する。局所処方は、好適には、０．０１から５．０％の式（Ｉ）の化合物を含有する。
【００６９】
経口投与の１日投与量レジメンは、好適には、遊離酸（非誘導化化合物）換算で、約０．０１ｍｇ／Ｋｇから１０００ｍｇ／Ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体である。非経口投与の１日投与量レジメンは、遊離酸（非誘導化化合物）換算で、好適には、約０．００１ｍｇ／Ｋｇから２００ｍｇ／Ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体である。坐剤の１日投与量レジメンは、遊離酸（非誘導化化合物）換算で、好適には、約０．０１ｍｇ／Ｋｇから１０００ｍｇ／Ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体である。鼻内投与および経口吸入の１日投与量レジメンは、好適には、約１０から約５００ｍｇ／人である。活性成分は、１日に１から６回投与することができ、所望の活性を示すために十分である。
【００７０】
本発明の化合物をナノ粒子として調製することが有利である。これは、化合物の経口バイオアベイラビリティーを改善することができる。本発明の目的に関して、「ナノ粒子」は、粒子の５０％が１μｍ未満、例えば、０．７５μｍ未満の粒子サイズを有する固体粒子として定義される。
化合物（Ｉ）の固体粒子の粒子サイズは、レーザー回折により決定することができる。 レーザー回折により粒子サイズを決定するために適した機械は、ＱＵＩＸＥＬ分散ユニットを備えたＨＥＬＯＳ光学ベンチを用いるＬｅｃｏｔｒａｃレーザー粒子サイズ分析器である。
【００７１】
ナノ粒子形態において固体粒子を合成する多くの方法が公知である。典型的には、これらの方法は、粉砕法、例えば、一旦形成されたナノ粒子の凝集および／または結晶成長を阻害する表面修飾剤の存在下での湿式粉砕プロセスを含む。別法として、これらのプロセスは、沈殿プロセス、例えば、薬物の非水性溶媒中溶液からの水性媒体における沈殿のプロセスを含む。
従って、さらなる態様において、本発明は、前記定義のようなナノ粒子形態において式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体を調製する方法を提供し、この方法は、粉砕または沈殿を含む。
【００７２】
ナノ粒子形態の固体粒子を調製するための代表的な方法は、以下に列挙される特許および刊行物において記載されている：
米国特許第４，８２６，６８９号（Ｖｉｏｌａｎｔｏ ＆ Ｆｉｓｃｈｅｒ）、米国特許第５，１４５，６８４号（Ｌｉｖｅｒｓｉｄｇｅら）、米国特許第５，２９８，２６２号（Ｎａ ＆ Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ）、米国特許第５，３０２，４０１号（Ｌｉｖｅｒｓｉｄｇｅら）、米国特許第５，３３６，５０７号（Ｎａ ＆ Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ）、米国特許第５，３４０，５６４号（Ｉｌｌｉｇ ＆ Ｓａｒｐｏｔｄａｒ）、米国特許第５，３４６，７０２号（Ｎａ Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ）、米国特許第５，３５２，４５９号（Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒら）、米国特許第５，３５４，５６０号（Ｌｏｖｒｅｃｉｃｈ）、米国特許第５，３８４，１２４号（Ｃｏｕｒｔｅｉｌｌｅら）、米国特許第５，４２９，８２４号（Ｊｕｎｅ）、米国特許第５，５０３，７２３号（Ｒｕｄｄｙら）、米国特許第５，５１０ １１８号（Ｂｏｓｃｈら）、米国特許第５，５１８号（Ｂｒｕｎｏら）、米国特許第５，５１８，７３８号（Ｅｉｃｋｈｏｆｆら）、米国特許第５，５３４，２７０号（Ｄｅ Ｃａｓｔｒｏ）、米国特許第５，５３６，５０８号（Ｃａｎａｌら）、米国特許第５，５５２，１６０号（Ｌｉｖｅｒｓｉｄｇｅら）、米国特許第５，５６０，９３１号（Ｅｉｃｋｈｏｆｆ ら）、米国特許第５，５６０，９３２号（Ｂａｇｃｈｉら）、米国特許第５，５６５，１８８号（Ｗｏｎｇら）、米国特許第５，５７１，５３６号（Ｅｉｃｋｈｏｆｆら）、米国特許第５，５７３，７８３号（Ｄｅｓｉｅｎｏ ＆ Ｓｔｅｔｓｋｏ）、米国特許第５，５８０，５７９号（Ｒｕｄｄｙら）、米国特許第５，５８５，１０８号（Ｒｕｄｄｙら）、米国特許第５，５８７，１４３号（Ｗｏｎｇ）、米国特許第５，５９１４５６号（Ｆｒａｎｓｏｎら）、米国特許第５，６２２，９３８号（Ｗｏｎｇ）、米国特許第５，６６２，８８３号（Ｂａｇｃｈｉら）、米国特許第５，６６５，３３１号（Ｂａｇｃｈｉら）、米国特許第５，７１８，９１９号（Ｒｕｄｄｙら）、米国特許第５，７４７，００１号（Ｗｉｅｄｍａｎｎら）、ＷＯ９３／２５１９０、ＷＯ９６／２４３３６、ＷＯ ９７／１４４０７、ＷＯ ９８／３５６６６、ＷＯ ９９／６５４６９、ＷＯ ００／１８３７４、ＷＯ ００／２７３６９、ＷＯ ００／３０６１５およびＷＯ ０１／４１７６０
【００７３】
このような方法は、ナノ粒子形態における式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体の調製に容易に適応させることができる。このような方法は本発明のさらなる態様を形成する。
本発明の方法は、化合物のナノ粒子形態を製造するために、ミル、例えば、分散ミル中で行われる湿式粉砕段階を使用することができる。本発明は、通常の湿式粉砕技術、例えば、Ｌａｃｈｍａｎら、Ｔｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｃｈａｐｔｅｒ ２、“Ｍｉｌｌｉｎｇ” ｐ．４５（１９８６）に記載されているものの使用を実践することができる。
さらなる改善において、ＷＯ０２／００１９６（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ ｐｌｃ）は、ナノ粒子形態の製薬原料の固体粒子の調製において使用される、表面の少なくとも一部が１以上の内部潤滑剤を含むナイロン（ポリアミド）から調製されたミルを使用する湿式粉砕法を記載している。
【００７４】
もう一つ別の態様において、本発明は、ナノ粒子形態の本発明の化合物を調製する方法であって、化合物の懸濁液を、少なくとも１つのチャンバーおよび撹拌手段（前記チャンバーおよび／または前記撹拌手段はＷＯ０２／００１９６に記載される潤滑化されたナイロンを含む）を有するミル中で湿式粉砕することを含む方法を提供する。
【００７５】
湿式粉砕に使用される本発明の化合物の懸濁液は、典型的には、粗化合物の液体媒体中懸濁液である。「懸濁液」とは、化合物が液体媒体中に本質的に不溶性であることを意味する。代表的な液体媒体は水性媒体を包含する。本発明の方法を使用して、本発明の粗化合物の平均粒子サイズは、最高直径１ｍｍまでである。これは有利なことには化合物の予備的処理の必要性を排除する。
【００７６】
本発明のさらなる態様において、粉砕に付される水性媒体は、約１％から約４０％ ｗ／ｗ、好適には、約１０％から約３０％ ｗ／ｗ、例えば、約２０％ ｗ／ｗで存在する式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む。
水性媒体はさらに１以上の医薬上許容される水溶性担体であって例えば、噴霧乾燥により医薬組成物に粉砕した後の、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の立体安定化およびその後の処理に適した担体を含むことができる。立体安定化および噴霧乾燥に最も適した医薬上許容される賦形剤は、界面活性剤、例えば、ポリオキサマー、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベートなど；安定剤、例えば、セルロース、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；および担体、例えば、炭水化物、例えば、マンニトールである。
【００７７】
本発明のさらなる態様において、粉砕に賦される水性媒体は、約０．１から約１０％ ｗ／ｗで存在するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）をさらに含むことができる。
本発明の方法は、粉末を得るために本発明の化合物を乾燥する次の工程を含むことができる。
従って、さらに別の態様において、本発明は、本発明の化合物を含有する医薬組成物を調製する方法であって、ナノ粒子形態の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を製造し、任意に続いて乾燥して、粉末を得、任意に１以上の医薬上許容される担体または賦形剤と混合することを含む方法を提供する。
【００７８】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体がナノ粒子形態の固体粒子で、１以上の医薬上許容される担体または賦形剤との混合物において存在する医薬組成物である。
【００７９】
「乾燥する」とは、式（Ｉ）の化合物を液体懸濁液または溶液中に保持するためのプロセスの間に用いられる任意の水または他の液体ビヒクルの除去を意味する。この乾燥工程は、当業界において公知の乾燥のための任意の方法、例えば、凍結乾燥、噴霧造粒または噴霧乾燥であってよい。これらの方法のうち、噴霧乾燥が特に好ましい。これらの技術はすべて当該分野において周知である。粉砕された組成物の噴霧乾燥／流動床造粒は、噴霧乾燥機、例えば、Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ ［Ｎｉｒｏ、Ｄｅｎｍａｒｋ］、または流動床乾燥機、例えば、Ｇｌａｔｔ、Ｇｅｒｍａｎｙにより製造されるものを最も好適に使用して行われる。
【００８０】
さらに別の態様において、本発明は、乾燥粉末の形態の、前記定義の医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物の固体粒子を湿式粉砕し、続いて得られた懸濁液を噴霧乾燥することにより得ることができる医薬組成物を提供する。
１つの実施形態において、前記定義の医薬組成物は、１５％ ｗ／ｗ未満、例えば０．１から１０％ ｗ／ｗの範囲で存在するＨＰＭＣをさらに含む。
【００８１】
本発明において使用されるＣＢ２受容体化合物は、他の治療薬、例えば、ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブまたはＣＯＸ−１８９；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ＮＳＡＩＤ、例えば、アスピリン、ジクロロフェナック、インドメタシン、ナブメトンまたはイブプロフェン；ロイコトリエン受容体拮抗物質；ＤＭＡＲＤ、例えば、メトトレキサート；アデノシンＡ１受容体作動薬；ナトリウムチャンネルブロッカー、例えば、ラモトリジン；ＮＭＤＡ受容体モジュレータ、例えば、グリシン受容体拮抗物質；ガバペンチンおよび関連する化合物；三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン；ニューロン安定化抗てんかん薬；モノアミン作用性吸収阻害剤、例えば、ベンラファキシン；オピオイド鎮痛剤；局所麻酔薬；５ＨＴ１作動薬、例えば、トリプタン、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタン；ＥＰ１受容体リガンド、ＥＰ４受容体リガンド；ＥＰ２受容体リガンド；ＥＰ３受容体リガンド；ＥＰ４拮抗物質；ＥＰ２拮抗物質およびＥＰ３拮抗物質；ブラジキニン受容体リガンドおよびバニロイド受容体リガンド、抗関節リウマチ薬、例えば、抗ＴＮＦ薬、例えば、エンブレル、レミケード、抗−ＩＬ−１薬、ＤＭＡＲＤＳ、例えば、レフルナミドまたは５ＨＴ６化合物との組み合わせで用いることができる。化合物が他の治療薬と組み合わせて用いられる場合、化合物を任意の通常の経路により連続して、または同時に投与することができる。
【００８２】
追加のＣＯＸ−２阻害剤は、米国特許第５，４７４，９９５号、ＵＳ５，６３３，２７２；ＵＳ５，４６６，８２３、ＵＳ６，３１０，０９９およびＵＳ６，２９１，５２３；およびＷＯ ９６／２５４０５、ＷＯ ９７／３８９８６、ＷＯ ９８／０３４８４、ＷＯ ９７／１４６９１、ＷＯ９９／１２９３０、ＷＯ００／２６２１６、ＷＯ００／５２００８、ＷＯ００／３８３１１、ＷＯ０１／５８８８１およびＷＯ０２／１８３７４において開示されている。
【００８３】
例えば、アルツハイマー病の治療または認識促進に適した組み合わせに好適な５ＨＴ６化合物は、ＳＧＳ５１８（Ｓａｅｇｉｓ）、ＢＧＣ２０ ７６１（ＷＯ００／３４２４２において開示されたＢＴＧ ｉｎ ）、ＷＡＹ４６６（Ｗｙｅｔｈ）、ＰＯ４３６８５５４（Ｈｏｆｆｍａｎ ｌｅ Ｒｏｃｈｅ）、ＢＶＴ５１８２（Ｂｉｏｖｉｔｒｏｎ）およびＬＹ４８３５１８（Ｌｉｌｙ）、ＳＢ７４２４５７（ＧＳＫ） および／またはＷＯ０３／０８０５８０において実施例１から５０として開示されている化合物から選択することができる。
【００８４】
本発明の化合物は、他の活性物質、例えば、５ＨＴ３拮抗物質、ＮＫ−１拮抗物質、セロトニン作動薬、選択的セロトニン取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬および／またはドーパミン作用性抗うつ薬との組み合わせにおいて投与することができる。
本発明の化合物の組み合わせにおいて使用できる好適な５ＨＴ３拮抗物質としては、例えば、オンダンステロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが挙げられる。
【００８５】
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用できる好適なセロトニン作動薬としては、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドが挙げられる。
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用できる好適なＳＳＲＩとしては、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フラボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリン、ジメルジンが挙げられる。
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用できる好適なＳＮＲＩとしては、ベンラファキシンおよびレボキセチンが挙げられる。
【００８６】
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用できる好適な三環系抗うつ薬としては、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが挙げられる。
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用できる好適なドーパミン作用性抗うつ薬としては、ブプロピオンおよびアミンプチンが挙げられる。
【００８７】
本発明の化合物は、ＰＤＥ４阻害剤との組み合わせにおいて使用できる。本発明において有用なＰＤＥ４阻害剤は、ＰＤＥ４酵素を阻害することが知られている化合物、またはＰＤＥ４阻害剤として作用することが判明している化合物、および唯一または本質的に唯一のＰＤＥ４阻害剤である化合物であり、ＰＤＥ科の他の構成要素ならびにＰＤＥ４を、治療効果を示す程度に阻害する化合物でない。一般に、ロリプラムと高い親和力で結合するＰＤＥ４触媒形態のＩＣ５０を低い親和力でロリプラムと結合する形態のＩＣ５０で割ったもの関して、約０．１以上のＩＣ５０比を有するＰＤＥ４拮抗物質を使用することが好ましい。本発明の化合物またはＰＤＥ４との組み合わせは、炎症の治療において、および気管支拡張薬として使用することができる。
【００８８】
阻害剤が結合するヒト単球組み換えＰＤＥ４（ｈＰＤＥ４）上には少なくとも２つの結合形態がある。これらの観察についての１つの説明は、ｈＰＤＥ４は２つの異なる形態において存在することである。１つはロリプラムおよびデンブフィリンのようなものを高い親和性で結合させ、一方、他のものはこれらの化合物を低い親和性で結合させる。本発明における使用に好ましいＰＤＥ４阻害剤は、有益な治療可能比を有する化合物、すなわち、ｃＡＭＰ触媒活性を優先的に阻害する化合物であり、ここで、酵素はロリプラムを低い親和性で結合させ、これにより、ロリプラムを高い親和性で結合させる形態を阻害することと関連があるらしい副作用を軽減する形態である。これを別の言い方をすると、好ましい化合物は、ロリプラムを高い親和性で結合させるＰＤＥ４触媒形態のＩＣ５０をロリプラムを低い親和性で結合させる形態のＩＣ５０で割ったものに関して、約０．１以上のＩＣ５０比を有することである。
【００８９】
これらの方法をさらに詳細に記載する、米国特許第５，９９８，４２８号を参照する。この特許は本明細書に記載されているかのように全体を本発明の一部として参照される。
好適には、阻害剤は、０．５より高いＩＣ５０比を有するＰＤＥ４阻害剤、特に１．０より高い比を有する化合物である。
本発明のさらなる態様は、ＰＤＥ４阻害剤との組み合わせにおけるＰＤＥ４ＣＢ２モジュレータ（式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体）および前記組み合わせを含む医薬組成物である。
【００９０】
本発明のさらなる態様は、肺障害、例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト愛好家病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および咳または気管支拡張薬で治療できる障害を治療する方法であって、ヒトを包含する哺乳動物に、有効量のＣＢ２モジュレータまたはその医薬上許容される誘導体（式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体）および有効量のＰＤＥ４阻害剤またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法である。
【００９１】
本発明のさらなる態様は、有効量のＣＢ２モジュレータまたはその医薬上許容される誘導体（式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体）および有効量のＰＤＥ４阻害剤またはその医薬上許容される誘導体の、肺障害、例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト愛好家病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および咳の治療における医薬の製造または気管支拡張薬の製造のための使用である。
【００９２】
本明細書において用いられる場合、咳は、多くの形態を有し、喀痰を伴うもの、喀痰をともなわないもの、過敏性、喘息およびＣＯＰＤ関連を包含する。
本発明のさらなる態様は、有効量のＣＢ２モジュレータまたはその医薬上許容される誘導体（式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体）および有効量のＰＤＥ４阻害剤または医薬上許容される誘導体を含む患者用パックである。
【００９３】
可能なＰＤＥ４化合物は、シス［シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート］（シロミラストまたはＡｒｉｆｌｏ（登録商標）とも呼ばれる）、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、およびシス［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］である。これらは、米国特許第５，４４９，６８６号および第５，５５２，４３８号において記載される処理により調製できる。他のＰＤＥ４阻害剤、特異的阻害剤であって、本発明において使用できるものは、ＡＳＴＡ ＭＥＤＩＣＡから得られるＡＷＤ−１２−２８１（Ｈｏｆｇｅｎ、Ｎ．ら、１５ｔｈ ＥＦＭＣ Ｉｎｔ Ｓｙｍｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ（Ｓｅｐｔ ６−１０、Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ） １９９８、Ａｂｓｔ Ｐ．９８）；９−ベンジルアデニン誘導体指定ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ）；ＣｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈから得られるＤ−４４１８；ＣＩ−１０１８として同定されるベンゾジアゼピンＰＤＥ４阻害剤（ＰＤ−１６８７８７；Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ／Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ）；ベンゾジオキソール誘導体 Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＷＯ ９９１６７６６において開示；Ｎａｐｐから得られるＶ−１１２９４Ａ（Ｌａｎｄｅｌｌｓ、Ｌ．Ｊ．ら、Ｅｕｒ Ｒｅｓｐ Ｊ ［Ａｎｎｕ Ｃｏｎｇ Ｅｕｒ Ｒｅｓｐ Ｓｏｃ（Ｓｅｐｔ １９−２３、Ｇｅｎｅｖａ） １９９８］ １９９８、１２（Ｓｕｐｐｌ．２８）：Ａｂｓｔ Ｐ２３９３）；Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ（ｎｏｗ Ａｌｔａｎａ）から得られるロフルミラスト（ＣＡＳ参照番号１６２４０１−３２−３）およびフタラジノン（ＷＯ ９９／４７５０５）；またはＴ−４４０として同定される化合物（Ｔａｎａｂｅ Ｓｅｉｙａｋｕ；Ｆｕｊｉ、Ｋ．ら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ、１９９８、２８４（１）：１６２）である。
【００９４】
さらなるＰＤＥ４阻害剤は、ＷＯ０１／１３９５３の２から１５ページに開示されている。特に選択されるのは、アロフィリン、アチゾラム、ＢＡＹ−１９−８００４、ベナフェントリン、ＢＹＫ−３３０４３、ＣＣ−３０５２、ＣＤＰ−８４０、シパフィリン、ＣＰ−２２０６２９、ＣＰ−２９３１２１、Ｄ−２２８８８、Ｄ−４３９６、デンブフィリン、フィラミナスト、ＧＷ−３６００、イブブジラスト、ＫＦ−１７６２５、ＫＳ−５０６−Ｇ、ラプラフィリン、ＮＡ−０２２６Ａ、ＮＡ−２３０６３Ａ、ＯＲＧ−２０２４１、ＯＲＧ−３００２９、ＰＤＢ−０９３、ペントキシフィリン、ピシラミラスト、ロリプラム、ＲＰＲ−１１７６５８、ＲＰＲ−１２２８１８、ＲＰＲ−１３２２９４、ＲＰＲ−１３２７０３、ＲＳ−１７５９７、ＲＳ−２５３４４−０００、ＳＢ−２０７４９９、ＳＢ２１０６６７、ＳＢ２１１５７２、ＳＢ−２１１６００、ＳＢ２１２０６６、ＳＢ２１２１７９、ＳＤＺ−ＩＳＱ−８４４、ＳＤＺ−ＭＮＳ−９４９、ＳＫＦ−１０７８０６、ＳＱ−２０００６、Ｔ−２５８５、リベンラスト、トラフェントリン、ＵＣＢ−２９６４６、Ｖ−１１２９４Ａ、ＹＭ−５８９９７、ＹＭ−９７６およびザルダベリンである。
【００９５】
１つの実施形態において、ＰＤＥ４阻害剤は、シロミラスト、ＡＷＤ−１２−２８１、ＮＣＳ−６１３、Ｄ−４４１８、ＣＩ−１０１８、Ｖ−１１２９４Ａ、ロフルミラストまたはＴ−４４０から選択される。
【００９６】
本発明の化合物はまた、アテローム性動脈硬化症の治療において、抗脂質異常症薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗糖尿病薬、血圧降下薬、抗狭心症薬、血圧降下薬またはＬｐ（ａ）を下げる薬との組み合わせにおいて有用である。前記の例としては、コレステロール合成阻害剤、例えば、スタチン、酸化防止剤、例えば、プロブコール、インシュリン抵抗性改善薬、カルシウムチャンネル拮抗物質が挙げられる。Ｌｐ（ａ）を低下させる薬の例としては、ＷＯ ９７／０２０３７、ＷＯ ９８／２８３１０、ＷＯ ９８／２８３１１およびＷＯ ９８／２８３１２（Ｓｙｍｐｈａｒ ＳＡおよびＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）に記載されているアミノホスホネートが挙げられる。血圧降下剤の例としては、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシン−ＩＩ受容体拮抗物質、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤ブロッカー、カルシウムチャンネルブロッカー、ＰＤＥ阻害剤、アンギオテンシンブロッカーが挙げられる。
【００９７】
可能な併用療法は本発明の化合物およびスタチンの使用である。スタチンは周知の種類のコレステロール降下薬であり、アトルバスタチン、シムバルスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチンおよびＺＤ ４５２２（Ｓ−４５２２、Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａとも呼ばれる）を包含する。２つの薬剤は、医師の指示に従って、実質的に同時に、または異なる時間に投与することができる。
【００９８】
さらに別の可能な併用療法は、本発明の化合物および抗糖尿病薬またはインシュリン抵抗性改善薬の使用である。この種類内で、本発明の化合物とともに使用される可能な化合物としては、ＰＰＡＲガンマアクチベーター、例えば、Ｇ１２６２５７０（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）およびグリタゾン種の化合物、例えば、ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）、トログリタゾンおよびピオグリタゾンが挙げられる。
【００９９】
前記組み合わせまたは組成物の任意の化合物は、同時（同じ時または異なる医薬処方においてのいずれか）、別々に、または連続して投与することができる。
本発明は従って、さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体をさらに別の治療薬とともに含む組み合わせを提供する。
【０１００】
前記組み合わせは、好都合には、医薬処方の形態において提供することができ、従って、前記定義の組み合わせを医薬上許容される担体または賦形剤とともに含む医薬処方は本発明のさらなる態様を構成する。かかる組み合わせの個々の成分は、連続して、または複合医薬製剤のいずれかで投与することができる。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体が、同じ疾患状態に対して活性である第二の治療薬との組み合わせにおいて用いられる場合、各化合物の投与量は、この化合物が単独で使用される場合と異なり得る。適切な用量は、当業者には容易に明らかになるであろう。
【０１０２】
カンナビノイドＣＢ１受容体作動薬活性の決定
式（Ｉ）の化合物のカンナビノイドＣＢ１受容体作動薬活性は、次の実験法に従って決定した。
【０１０３】
実験法
発現カセットを酵母株ＭＭＹ２３のｕｒａ３染色体座中に組み入れることにより、ヒトカンナビノイドＳＢ１受容体を発現する酵母（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）細胞を生成させた。このカセットは、ＣＢ１の５’末端まで酵母ＧＰＤプロモータが横に並び、酵母転写ターミネーター配列がＣＢ１の３’末端まで横に並ぶヒトＣＢ１受容体をエンコードするＤＮＡ配列からなっていた。ＭＭＹ２３は、酵母／哺乳動物Ｇタンパク質アルファサブユニットであって、その中でＣ−末端のＧｐａ１の５のアミノ酸がヒトＧαｉ１／２（Ｂｒｏｗｎら、（２０００）、Ｙｅａｓｔ １６：１１−２２に記載）のＣ末端の５のアミノ酸で置換されているサブユニットを発現する。細胞を３０℃で、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンが欠損した液体Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（ＳＣ）酵母培地（ＧｕｔｈｒｉｅおよびＦｉｎｋ（１９９１）、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１９４）中で後期対数期（約６ ＯＤ６００／ｍｌ）まで成長させた。
【０１０４】
作動薬をＤＭＳＯ中１０ｍＭストックとして調製した。ＤＭＳＯ中４倍希釈（ＢｉｏｍｅｋＦＸ、Ｂｅｃｋｍａｎ）を用いてＥＣ５０値（５０％最大応答を生じさせるために必要な濃度）を評価した。ＤＭＳＯ中作動薬溶液（１％最終分析体積）を、Ｇｒｅｉｎｅｒから入手した黒色マクロタイタープレート（３８４ウェル）中に移した。ヒスチジン、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンが欠損し、１０ｍＭ ３−アミノトリアゾール、０．１Ｍリン酸ナトリウムｐＨ ７．０、および１０μＭフルオレセインジ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＦＤＧｌｕ）で補足されたＳＣ培地中、０．２ ＯＤ６００／ｍｌの密度で細胞を懸濁させた。この混合物（５０ｕｌ／ウェル）を分析プレート（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ ３８４、Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）中の作動薬に添加した。３０℃で２４時間インキュベーション後、作動薬により刺激された細胞の成長の間に生じる内因性酵母酵素であるエキソグルカナーゼによりＦＤＧｌｕがフルオレセインに分解した結果生じる蛍光を、蛍光マイクロタイタープレートリーダー（Ｔｅｃａｎ ＳｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒまたはＬＪＬ分析励起波長：４８５ｎｍ；発光波長：５３５ｎｍ）を用いて測定した。蛍光を化合物濃度に対してプロットし、４パラメータ適合を用いて繰り返し曲線適合させて、濃度効果値を得た。有効性（Ｅｍａｘ）を式：
Ｅｍａｘ＝Ｍａｘ［化合物Ｘ］ −Ｍｉｎ［化合物Ｘ］／Ｍａｘ［ＨＵ２１０］ −Ｍｉｎ［ＨＵ２１０］ｘ１００％
（式中、Ｍａｘ［化合物Ｘ］およびＭｉｎ［化合物Ｘ］をそれぞれ化合物Ｘの濃度効果曲線からの最大値および最小値と適合させ、Ｍａｘ［ＨＵ２１０］およびＭｉｎ［ＨＵ２１０］をそれぞれ（６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１’−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−メタノール（ＨＵ２１０；Ｔｏｃｒｉｓから入手可能）の濃度効果曲線からの最大値および最小値と適合させた）から計算した。等しい効果のモル比（ＥＭＲ）値を式：
ＥＭＲ＝ＥＣ５０ ［化合物Ｘ］／ＥＣ５０ ［ＨＵ２１０］
（式中、ＥＣ５０ ［化合物Ｘ］は、化合物ＸのＥＣ５０であり、ＥＣ５０ ［ＨＵ２１０］はＨＵ２１０のＥＣ５０である）から計算した。
【０１０５】
実施例１から２２の化合物をこの方法に従って試験し、クローンされたヒトカンナビノイドＣＢ１受容体で＞１，０００ｎＭのＥＣ５０値および／または＜３０％の有効性を有していた。表示された結果は多くの実験の平均である。
【０１０６】
カンナビノイドＣＢ２受容体作動薬活性の測定
式（Ｉ）の化合物のカンナビノイドＣＢ２受容体作動薬活性は次の実験法に従って決定した。
【０１０７】
実験法
発現カセットを酵母株ＭＭＹ２３のｕｒａ３染色体座中に組み入れることにより、ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体を発現する酵母（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）細胞を生成させた。このカセットは、酵母ＧＰＤプロモータがＣＢ２の５’末端に向かって並列し、酵母転写ターミネーター配列がＣＢ２の３’末端に向かって並列するヒトＣＢ２受容体をエンコードするＤＮＡ配列からなっていた。ＭＭＹ２３は、酵母／哺乳動物キメラＧタンパク質アルファサブユニットであって、その中でＧｐａ１のＣ末端の５のアミノ酸がヒトＧαｉ１／２のＣ末端の５のアミノ酸で置換されているサブユニットを発現する（Ｂｒｏｗｎら（２０００）、Ｙｅａｓｔ １６：１１−２２において記載）。細胞を３０℃で液体Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（ＳＣ）酵母培地（ＧｕｔｈｒｉｅおよびＦｉｎｋ（１９９１）、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ． １９４）（ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンが欠損）中、後期対数期（約６ ＯＤ６００／ｍｌ））まで増殖させた。
【０１０８】
作動薬をＤＭＳＯ中１０ｍＭ溶液として調製した。ＥＣ５０値（５０％最大応答を生じさせるために必要な濃度）を、ＤＭＳＯ中４倍希釈（ＢｉｏｍｅｋＦＸ、Ｂｅｃｋｍａｎ）を用いて評価した。ＤＭＳＯ中作動薬溶液（１％最終分析体積）をＧｒｅｉｎｅｒからの黒色マイクロタイタープレート（３８４−ｗｅｌｌ）中に移した。細胞を、ヒスチジン、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンが欠損し、１０ｍＭ ３−アミノトリアゾール、０．１Ｍリン酸ナトリウムｐＨ ７．０、および１０μＭフルオレセインジ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＦＤＧｌｕ）で補足されたＳＣ培地中に０．２ ＯＤ６００／ｍｌの密度で懸濁させた。この混合物（５０ｕｌ／ウェル）を分析プレート（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ ３８４、Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）中作動薬に添加した。３０℃で２４時間インキュベーションした後、作動薬により刺激された細胞成長の間に生じた内因性酵母酵素であるエキソグルカンのためにＦＤＧｌｕがフルオレセインに分解した結果の蛍光を、蛍光マイクロタイタープレートリーダー（Ｔｅｃａｎ ＳｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒまたはＬＪＬ Ａｎａｌｙｓｔ励起波長：４８５ｎｍ；発光波長：５３５ｎｍ）を用いて測定した。蛍光を化合物濃度に対してプロットし、４パラメータ適合を用いて繰り返し曲線適合して、濃度効果値を得た。有効性（Ｅｍａｘ）を式：
Ｅｍａｘ＝Ｍａｘ［化合物Ｘ］ −Ｍｉｎ［化合物Ｘ］／Ｍａｘ［ＨＵ２１０］ −Ｍｉｎ［ＨＵ２１０］ｘ１００％
（式中、Ｍａｘ［化合物Ｘ］およびＭｉｎ［化合物Ｘ］をそれぞれ化合物Ｘの濃度効果曲線からの最大値および最小値と適合させ、Ｍａｘ［ＨＵ２１０］およびＭｉｎ［ＨＵ２１０］は（６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１’−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−メタノール（ＨＵ２１０；ａｖａｉｌａｂｌｅ ｆｒｏｍ Ｔｏｃｒｉｓ）の濃度効果曲線からのそれぞれ最大値および最小値と適合させる）から計算した。等しい有効性のモル比（ＥＭＲ）値を式：
ＥＭＲ＝ＥＣ５０［化合物Ｘ］／ＥＣ５０ ［ＨＵ２１０］
（式中、ＥＣ５０ ［化合物Ｘ］は化合物ＸのＥＣ５０ であり、ＥＣ５０［ＨＵ２１０］はＨＵ２１０のＥＣ５０である）から計算した。
【０１０９】
実施例１から２２の化合物をこの方法に従って試験し、クローンされたヒトカンナビノイドＣＢ２受容体で＜３００ｎＭのＥＣ５０値および＞５０％の有効性値を有していた。表示した結果は多くの実験の平均である。
【０１１０】
前記方法に従って試験された実施例１から２２の化合物は、ＣＢ１酵母受容体分析において１００より大きなＥＭＲ、およびＣＢ２酵母受容体分析において１００未満のＥＭＲを有していた。実施例１−５、および７−２２の化合物は、ＣＢ２についてＣＢ１よりも少なくとも１０倍低いＥＭＲ値を有していた。表示された結果は多くの実験の平均である。
【０１１１】
レポーター遺伝子分析におけるＣＢ２作動薬効果の測定
実験法
レポーター遺伝子分析を用いてＣＢ２作動薬効果を測定した。これらの研究はヒト組み換えＣＢ２受容体（ＣＨＯ−Ｋ１ ＣＢ２ ＣＲＥ−ＬＵＣ ｃｅｌｌｓ）を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞系を用いて行った。これらの細胞は、複数のｃＡＭＰ反応エレメント結合タンパク質プロモータの制御下で、ルシフェラーゼの遺伝子を含む「ＣＲＥ−ＬＵＣ」レポーター遺伝子構築物をさらに発現する。これらの細胞において、細胞内ｃＡＭＰレベルの増加は、ルシフェラーゼ遺伝子の転写およびルシフェラーゼのその後の生成につながる。ルシフェラーゼの発現は、ルシフェラーゼの基質であるルシフェリン（Ｌｕｃｌｉｔｅ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号６０１６９１９）を含有する占有混合物の細胞への添加により測定される。結果としての反応は、発光につながり、これはＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターにより測定される。ＣＨＯ−Ｋ１ ＣＢ２ ＣＲＥ−ＬＵＣ細胞において、ホルスコリンはルシフェラーゼ発現において有意な増加をもたらし、ＣＢ２作動薬はこの反応を阻害する。ＣＨＯ−Ｋ１ ＣＢ２ ＣＲＥ−ＬＵＣ細胞は規定通りに高レベルの構成ＣＢ２受容体活性を発現する。これは、これらの実験において、細胞を逆作動薬、ＳＲ１４４５２８で、３０−６０分間、使用前に予備処理することにより克服された。この処理は、構成ＣＢ２受容体活性を消去することが証明された（Ｂｏｕａｂｏｕｌａら、１９９９）。
【０１１２】
方法
ＣＨＯ−Ｋ１ ＣＢ２ ＣＲＥ−ＬＵＣ細胞をＤＭＥＭ／Ｆ１２＋ｇｌｕｔａｍａｘ Ｉ培地（Ｇｉｂｃｏ カタログ番号３１３３１−０２８）（９％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１６０００−０４０）および０．５ｍｇ．ｍｌ−１ Ｇ４１８（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１０１３１−０２７）および０．５ｍｇ．ｍｌ−１ Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１０６８７−０１０）で補足）中で増殖させた。細胞を単層培養として１６２ｃｍ２通気式Ｎｕｎｃｌｏｎフラスコ（ＮＵＮＣ、カタログ番号１７８８８３）中、２７．５ｍｌの培地中、加湿９５％空気および５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃で増殖させた。コンフルーエントになったら、増殖培地を、ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号３１３３１−０２８）（１００ｎＭのＣＢ２逆作動薬、ＳＲ１４４５２８を含有）と置換し、細胞を３７℃で３０−６０分間インキュベートした。フラスコを２回、２５ｍｌのＤｕｌｂｅｃｃｏのリン酸塩緩衝塩溶液（ＰＢＳ、Ｇｉｂｃｏカタログ番号１４１９０−０９４）でリンスし、次いで１０分間、１０ｍｌのＶｅｒｓｅｎｅ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１５０４０−０３３）中でインキュベーションすることにより収穫した。細胞をフラスコに勢いよく吹き付けることにより分離し、細胞懸濁液をＰＢＳで５０ｍｌにし、２５０ｘｇで５分間遠心分離した。細胞ペレットを２４ｍｌのフェノールレッド無ＤＭＥＭ／Ｆ１２分析緩衝液（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１１０３９−０２１）中に再懸濁させ、５０μｌの細胞懸濁液（約５０，０００細胞）を９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号３９０４ −底が透明な黒色ウェルプレート）（２μＭホルスコリン（１μＭ ＦＳＫの最終分析濃度）中５０μｌの試験作動薬を含有）に添加した。試験作動薬を１０ｍＭ ＤＭＳＯ中溶液として調製し、フェノールレッド無ＤＭＥＭ／Ｆ１２分析緩衝液（２μＭホルスコリンを含有）中に希釈して、試験作動薬の２０μＭ溶液を得た。続いて試験作動薬の連続希釈を、ホルスコリンを含有する分析緩衝液中で調製し、各試験作動薬を規定通りに１０μＭから１０ｎＭ（または必要ならばそれ以下）の最終分析濃度範囲にわたって検査した。プレートをプレートシェーカー上で５分間混合し（８００−１０００ｒｐｍ）、次に短時間（５−１０ｓ）、２５０ｘｇで遠心分離し、蓋無しのＢｉｏｐｌａｔｅ中に入れ、４−５時間、加湿９５％空気および５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃でインキュベートした。９６ウェルプレートをインキュベーターから取り出し、室温で１０−１５分置いた後、製造業者の指示に従って調製された２５μｌのＬｕｃｌｉｔｅ溶液を添加した。プレートをＴｏｐｓｅａｌ Ａ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号６００５１８５）で密封し、プレートシェーカー上で５分間混合し（８００−１０００ｒｐｍ）、次に短時間（５−１０ｓ）２５０ｘｇで遠心分離した。最後に、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターを用いて発光を測定した。
【０１１３】
データ分析
各化合物について、ホルスクリン応答の最大阻害およびこの効果のＥＣ５０を決定した。各実験において、参考作動薬ＨＵ２１０が含まれ、各試験作動薬の最大効果を、ＨＵ２１０により生じる最大効果に対して表し、固有活性を推定した。加えて、各化合物のＥＣ５０ をＨＵ２１０のＥＣ５０で割って、試験化合物の等しい効力を有するモル比（ＥＭＲ）を計算した。
【０１１４】
結果
この方法に従って試験された実施例１−５、９−１０、１７および２０の化合物は３０未満のＥＭＲ値を有していた。記載した結果は、多くの実験の平均値である。
【０１１５】
参考文献
Ｂｏｕａｂｏｕｌａ Ｍ． Ｄｕｓｓｏｓｓｏｙ Ｄ． Ｃａｓｅｌｌａｓ Ｐ． Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＢ２ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ ｉｎｖｅｒｓｅ ａｇｏｎｉｓｔ ＳＲ １４４５２８． Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ． ２７４（２９）：２０３９７−４０５、１９９９
【０１１６】
略号：
ＡｃＯＨ（酢酸）、Ｂｎ（ベンジル）、Ｂｕ、Ｐｒ、Ｍｅ、Ｅｔ（ブチル、プロピル、メチル エチル）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）、ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）、ＭＤＡＰ（質量分析器に直結した自動精製）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＮＭＲ（核磁気共鳴（スペクトル））、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）、ＳＣＸ（強カチオン交換樹脂、例えば、Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−２カートリッジ）、ＳＰＥ（固相抽出）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍ、ｂｒ（一重項、二重項、三重項、四重項、多重項、ブロード）
【０１１７】
ハードウェア
Ｗａｔｅｒｓ ２５２５ Ｂｉｎａｒｙ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｄｕｌｅ
Ｗａｔｅｒｓ ５１５ Ｍａｋｅｕｐ Ｐｕｍｐ
Ｗａｔｅｒｓ Ｐｕｍｐ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｍｏｄｕｌｅ
Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ Ｉｎｊｅｃｔ Ｃｏｌｌｅｃｔ
Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｌｕｍｎ Ｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｍａｎａｇｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｃｔｅｃｔｏｒ
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
Ｇｉｌｓｏｎ ２０２フラクションコレクター
Ｇｉｌｓｏｎ Ａｓｐｅｃ廃棄物コレクター
【０１１８】
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ Ｍａｓｓｌｙｎｘ ｖｅｒｓｉｏｎ ４ ＳＰ２
【０１１９】
カラム
使用されるカラムはＷａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓであり、その寸法は１９ｍｍｘ１００ｍｍ（小規模）および３０ｍｍｘ１００ｍｍ（大規模）である。固定相粒子サイズは５μｍである。
【０１２０】
溶媒
Ａ：水性溶媒＝ 水＋０．１％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．１％ギ酸
構成溶媒＝メタノール：水 ８０：２０
ニードルリンス溶媒＝メタノール
【０１２１】
方法
興味のある化合物の分析保持時間に応じて４つの方法がある。これらはすべて１３．５−分の実行時間を有し、これは１０分勾配とそれに続いて３．５分カラムフラッシュおよび再平衡化段階を含む。
Ｌａｒｇｅ／Ｓｍａｌｌ Ｓｃａｌｅ １．０−１．５＝５−３０％ Ｂ
Ｌａｒｇｅ／Ｓｍａｌｌ Ｓｃａｌｅ １．５−２．２＝１５−５５％ Ｂ
Ｌａｒｇｅ／Ｓｍａｌｌ Ｓｃａｌｅ ２．２−２．９＝３０−８５％ Ｂ
Ｌａｒｇｅ／Ｓｍａｌｌ Ｓｃａｌｅ ２．９−３．６＝５０−９９％ Ｂ
Ｌａｒｇｅ／Ｓｍａｌｌ Ｓｃａｌｅ ３．６−５．０＝８０−９９％ Ｂ（６分）
【０１２２】
流速
前記方法はすべて、２０ｍｌｓ／ｍｉｎ（Ｓｍａｌｌ Ｓｃａｌｅ）または４０ｍｌｓ／ｍｉｎ（Ｌａｒｇｅ Ｓｃａｌｅ）の流速を有する。
【０１２３】
分析ＬＣＭＳシステム
ハードウェア
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｐｕｍｐ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＤＡＤ Ｄｅｃｔｅｃｔｏｒ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｄｅｇａｓｓｅｒ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｏｖｅｎ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
Ｓｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ ７５またはＳｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ ８５またはＰｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｓ ＰＬ−ＥＬＳ−２１００
【０１２４】
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０ ＳＰ２
【０１２５】
カラム
カラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓであり、その寸法は４．６ｍｍｘ５０ｍｍである。固定相粒子サイズは３μｍである。
【０１２６】
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．０５％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
【０１２７】
方法
使用される一般法は、５分の実行時間を有する。
時間／分 ％Ｂ
０ ３
０．１ ３
４ ９７
４．８ ９７
４．９ ３
５．０ ３
【０１２８】
流速
前記方法は、３ｍｌ／分の流速を有する。
【０１２９】
ＮＭＲについて使用される条件
ハードウェア
Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ
Ｂｒｕｋｅｒ Ｂ−ＡＣＳ６０ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ
Ｂｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ４００ Ｃｏｎｓｏｌｅ
ソフトウェア
Ｕｓｅｒ ｉｎｔｅｒｆａｃｅ−ＮＭＲ Ｋｉｏｓｋ
Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｓｏｆｔｗａｒｅ−ＸＷｉｎ ＮＭＲ ｖｅｒｓｉｏｎ ３．０
【０１３０】
マイクロ波について使用される条件
ハードウェア
Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ
詳細
最高２５０℃まで加熱
マイクロ波照射 ２．４５ＧＨｚで５０−３００Ｗ
【０１３１】
中間体１：６−クロロ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロ−３−ピリジンカルボン酸エチル
【化５】
調製法ａ：メチルアミン（エタノール中３３％、１ｍＬ）を４，６−ジクロロ−５−ニトロ−３−ピリジンカルボン酸エチル（Ｓａｎｃｈｅｚら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．、１９９３、３０、８５５にしたがって調製できる）（２．６５ｇ）およびトリエチルアミン（１．４ｍＬ）のエタノール（１０ｍＬ）中還流溶液に滴下した。反応を３０分間還流させ、次いで蒸発させた。残留物を沸騰酢酸エチルで抽出し、これを次に蒸発させた。結果として得られた粗生成物を沸騰ヘキサンで抽出し、冷却して、黄色結晶（１．８２ｇ）として標記化合物を得た。 ｍｐ ７０−７２℃。
調製法ｂ：４，６−ジクロロ−５−ニトロ−３−ピリジンカルボン酸エチル（７５．９６ｇ、０．２８７モル）のエタノール（５９６ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（４０ｍｌ、０．２８７モル）を添加し、混合物を還流加熱した。エタノール中メチルアミン（３５．６ｍｌ、３３％）を還流混合物に１時間３５分かけて滴下した。添加完了後、混合物を２５分間還流し、次に冷却した。反応混合物を真空下、ｂｕｃｈｉ上で蒸発させた。得られた残留物をＤＣＭ（２００ｍｌ）中で１０分間撹拌し；固体を濾過し、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で洗浄した。ＤＣＭ層を合し、水で抽出した（２ｘ２５０ｍｌ）。水層をＤＣＭ（２００ｍｌ）で再抽出した。ＤＣＭ層を合し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。ＭｇＳＯ４を濾過し、ＤＣＭ層を蒸発させて、赤褐色油状物を得た。これは静置すると凝固した。固体をエタノール（１５０ｍｌ）中に溶かし、固体が溶液になるまで加熱した。混合物を一夜冷却し、形成された結晶を濾過し、冷エタノール（１００ｍｌ）で洗浄した。結晶を空気中、真空下で乾燥して、６−クロロ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロ−３−ピリジンカルボン酸エチル（５２．１ｇ、６９％）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） ＨＮＣ１２１２７７ δ １．４０−１．４４（３Ｈ、ｔ）、２．９２−２．９４（３Ｈ、ｄ）、４．３７−４．４３（２Ｈ、ｑ）、８．７３（１Ｈ、ｓ）、９．００−９．１０（１Ｈ、ｂｒ）。提案された構造と一致。
ＬＣ／ＭＳ 生成物３．１０分、［ＭＨ＋］ ２６０ 分子式Ｃ９Ｈ１０Ｎ３ＣｌＯ４と一致。８％の不純物が２．４５分で存在、［ＭＨ＋］ ２５５
【０１３２】
中間体２：５−アミノ−６−クロロ−４−（メチルアミノ）−３−ピリジンカルボン酸エチル
【化６】
調製法ａ：６−クロロ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロ−３−ピリジンカルボン酸エチル（１５ｇ）のエタノール中懸濁液をラネーニッケルの存在下、室温、大気圧で水素化した。完了後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させて、暗色油状物を得た。ヘキサンで摩砕して、暗桃色固体（１２ｇ）として標記化合物を得た。 ｍｐ ５０−５２℃
調製法ｂ：６−クロロ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロ−３−ピリジンカルボン酸エチル（５２．１ｇ、０．２モル）にエタノール（３００ｍｌ）を添加した。この懸濁液に、ラネーニッケル（５０％水中スラリー６ｍｌ）をアルゴン下で添加した。反応を水素雰囲気下、室温で一夜（２３時間）撹拌した。Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒを用いてアルゴン下、ラネーニッケルを濾過した。エタノールをｂｕｃｈｉ上、真空下で除去して、５−アミノ−６−クロロ−４−（メチルアミノ）−３−ピリジンカルボン酸エチル（４９．７ｇ １０７％）を粘稠褐色残留物として得た。混合物をさらに精製することなく使用した。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） ＨＮＣ１２１４５２ δ 提案された構造と理にかなった範囲で一致
ＬＣ／ＭＳ 生成物 ２．０５分、［ＭＨ＋］ ２３０。多くの不純物が２％から９％で存在。生成物は分子式Ｃ９Ｈ１０Ｎ３ＣｌＯ４と一致
【０１３３】
中間体３：４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチル
【化７】
調製法ａ：５−アミノ−６−クロロ−４−（メチルアミノ）−３−ピリジンカルボン酸エチル（１２ｇ）およびトリエチルオルトホルメート（５０ｍＬ）の混合物を３時間還流させた（エタノールを除去した）。熱溶液を濾過し、次いで冷却した。結果として得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、次いで乾燥して、褐色結晶性固体（８．８ｇ）として標記化合物を得た。 ｍｐ １１２−１１４℃。
調製法ｂ：５−アミノ−６−クロロ−４−（メチルアミノ）−３−ピリジンカルボン酸エチル（４９．７ｇ、０．２１モル）に、トリエチルオルトホルメート（２１６ｍｌ、１．２６モル）を添加し、混合物を１時間還流加熱した。混合物を冷却し、ｂｕｃｈｉ上、真空下で蒸発させて、粘稠性半固体を得た。ジエチルエーテル（５００ｍｌ）を半固体に添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。褐色固体を濾過し、さらにジエチルエーテル（２５０ｍｌ）で洗浄した。固体を真空下、空気中で乾燥して、４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチル（３１．７ｇ、６１％）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ６） ＨＮＣ１２１５０７ δ １．４６−１．４９（３Ｈ、ｔ）、４．１６（３Ｈ、ｓ）、４．４５ −４．１５（２Ｈ、ｑ）、７．９９（１Ｈ、ｓ）、８．７８（１Ｈ、ｓ）。 提案された構造と一致
【０１３４】
中間体４：４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチル
【化８】
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチル（６５０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中懸濁液を、２０ｍｌマイクロ波バイアル中で調製した。３−ブロモアニリン（９３５ｍｇ）をこれに添加し、続いてメタンスルホン酸（０．３５ｍｌ）を添加した。反応バイアルを密封し、１８０℃に３０分間加熱した。この時点で、反応混合物を、同じ方法であるが、４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチル（１００ｍｇ）を使用して完了された別の反応からのバッチと合した。この合した反応混合物をジクロロメタンおよび水間で分配し、疎水性フリットを通すことにより有機層を集めた。ジクロロメタン溶液を真空中で減じて、シリカクロマトグラフィー（５０ｇ カートリッジ、０−１００％ヘキサン中酢酸エチルで溶出）により化合物を精製して、標記化合物を得、これを真空中で乾燥して、クリーム色固体（１．１ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ３７７ 分子式Ｃ１６Ｈ１５ ８１ＢｒＮ４Ｏ２と一致。
【０１３５】
中間体５：４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸ナトリウム
【化９】
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチル（１．１ｇ）を２０ｍｌマイクロ波バイアル中に入れ、メタノール（１５ｍｌ）中に溶解させ、次いで（２Ｎ）水酸化ナトリウム（４ｍｌ）を添加した。バイアルを密封し、１２０℃に５分間加熱した。溶液を真空中で乾燥して、標記化合物を白色固体（８．７ｇ 過剰の水酸化ナトリウムを含む）として得た。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ３４９ 分子式Ｃ１４Ｈ１１８１ＢｒＮ４Ｏ２と一致。
【０１３６】
中間体６：４−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチル
【化１０】
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチル（６５０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中懸濁液を２０ｍｌマイクロ波バイアル中で調製した。これに、２，４−ジクロロアニリン（８８０ｍｇ）を添加し、続いてメタンスルホン酸（０．３５ｍｌ）を添加した。反応バイアルを密封し、１８０℃に３０分間加熱した。この時点で、反応混合物を、１００ｍｇの量の４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルを用いる以外は同様にして完了した別の反応からのバッチと合した。この合した反応混合物をジクロロメタンおよび水間で分配し、有機層を疎水性フリットに通すことにより集めた。ジクロロメタン溶液を減圧下で減じた。残留物をシリカクロマトグラフィー（５０ｇ カートリッジ、０−１００％ヘキサン中酢酸エチルで溶出）により精製したが、カラムにロードした後に一部の沈殿が残留していた。これをメタノールでＳＣＸ カートリッジ（５ｇ）上で洗浄し、分析して、標記化合物であることを証明した。精製から得られた正確なフラクションを真空中で乾燥し、沈殿と合して、褐色固体（７００ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ３６５ 分子式Ｃ１６Ｈ１４３５Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２と一致。
【０１３７】
中間体７：４−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸塩酸塩
【化１１】
４−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチル（７００ｍｇ）を２０ｍｌマイクロ波バイアル中に入れ、メタノール（１５ｍｌ）中に溶解させ、次いで２Ｎ水酸化ナトリウム（４ｍｌ）を添加した。バイアルを密封し、１２０℃に５分間加熱した。溶液を真空中で減じ、メタノール（３０ｍｌ）中に再溶解させた。（２Ｎ）水酸化ナトリウム（４ｍｌ）を添加し、反応を３時間１００℃で還流させた。反応混合物を真空中で乾燥し、（２Ｎ）塩酸を用いて酸性化し、懸濁液を濾過し、固体を真空中で乾燥させて、標記化合物（５４０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ３３７ 分子式Ｃ１４Ｈ１０３５Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２と一致。
【０１３８】
中間体８：４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチル
【化１２】
調製法ａ：４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチル（１ｇ、４．１ミリモル）および３−クロロアニリン（０．９ｍｌ、８．９ミリモル）の１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）中懸濁液を１００℃で一夜加熱した。粗反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルおよび水（それぞれ約１００ｍｌ）間で分配した。酢酸エチル層を乾燥し、濾過し、蒸発させて、標記化合物を粗オレンジ色油状物（１．８ｇ）として得た。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ３３１ 分子式Ｃ１６Ｈ１５３５ＣｌＮ４Ｏ２と一致。
【０１３９】
調製法ｂ：４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチル（３１．７ｇ、０．１３モル）に、１，４−ジオキサン（４１０ｍｌ）、３−クロロアニリン（２７．９３ｍｌ、０．２６モル）、およびメタンスルホン酸（１７．１９ｍｌ、０．２６モル）を添加した。若干の発熱反応が認められた。混合物を１０５℃に４時間加熱した。ジオキサンをｂｕｃｈｉ上、真空下で除去した。残留物に酢酸エチル（１リットル）および水（５００ｍｌ）を添加し、飽和水性重炭酸ナトリウム（３５０ｍｌ）の添加により、この溶液を中和した。酢酸エチル層を分離し、水性層を酢酸エチル（５００ｍｌ）で再抽出した。酢酸エチル層を合し、ｂｕｃｈｉ上、真空下で蒸発させた。残留物にヘキサン（１．５リットル）を添加し、混合物を４５分間還流加熱した。冷却し、得られた固体を濾過し、追加量のヘキサン（１リットル）とともに還流加熱した。冷却し、固体を濾過して、４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチル（３７．９ｇ、８６％）を暗褐色固体として得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ６） ＨＮＣ１２１５０７ δ １．４１−１．４４（３Ｈ、ｔ）、４．１４（３Ｈ、ｓ）、４．３７−４．４２（２Ｈ、ｑ）、７．０２−７．０５（１Ｈ、ｍ）、７．２５−７．２９（１Ｈ、ｍ）、７．５７−７．６０（１Ｈ、ｍ）、７．９３（１Ｈ、ｓ）、７．８０−８．１０（１Ｈ、ｂｒ） ８．１２（１Ｈ、ｓ）、８．７４（１Ｈ、ｓ）。 提案された構造と一致
ＬＣ／ＭＳ 生成物保持時間３．１９分、［ＭＨ＋］ ３３１ 分子式Ｃ１６Ｈ１５Ｎ４ＣｌＯ２と一致。
【０１４０】
中間体９：４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸
【化１３】
調製法ａ：４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチル（１．８ｇ）をメタノール（５ｍｌ）および（２Ｎ）水酸化ナトリウム（５ｍｌ）中に溶解させ、マイクロ波条件下、１２０℃で５分間加熱した。化合物を次に酢酸エチルおよび水（１００ｍｌ）間で分配した。酢酸エチル層を乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗物質を次に水中に溶解させ、（２Ｎ）塩酸で（ｐＨ ４−３）にし、これにより、沈殿が水から析出した。酢酸エチルを添加すると、混合物が乳液を形成した。全乳液を次に蒸発させ、アミノ−プロピルＳＰＥ カートリッジ（５０ｇ）を用い、（２Ｍ）メタノール中アンモニアで溶出して、サンプルを精製し、標記化合物（１．１ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ３０３ 分子式Ｃ１４Ｈ１１３５ＣｌＮ４Ｏ２と一致。
【０１４１】
調製法ｂ：４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチル（３２．９ｇ、０．０９９モル）にエタノール（３３０ｍｌ）を添加し、続いて２Ｍ水性水酸化ナトリウム（１３０ｍｌ、０．２５モル）を添加した。混合物を撹拌下で１時間還流加熱した。冷却すると、混合物は凝固し、エタノール（１００ｍｌ）を添加すると、スラリーが形成された。スラリーをｂｕｃｈｉ上、真空下で蒸発させて、褐色固体を得た。これを水（１リットル）中に溶解させ、溶液を氷浴中で１５℃に冷却し、２Ｍ水性塩酸を用いてｐＨ１に酸性化した。形成された沈殿を濾過し、固体を水（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄した。固体を真空下、４０℃で、一定重量が達成されるまで乾燥して（４８時間）、４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２８．１９ｇ、９３％）を褐色固体として得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） ＨＮＣ１２１８７８ δ ４．０７（３Ｈ、ｓ）、７．０４−７．０６（１Ｈ、ｍ）、７．３１−７．３６（１Ｈ、ｔ）、７．９２−７．９４（１Ｈ、ｍ）、８．２３−８．２４（１Ｈ、ｍ）、８．３３（１Ｈ、ｓ）、８．４９（１Ｈ、ｓ）、９．８２（１Ｈ、ｓ）、１２．００−１３．５０（ブロードシグナル）。提案された構造と一致
ＬＣ／ＭＳ 生成物保持時間 ２．１７分、［ＭＨ＋］ ３０３ 分子式Ｃ１４Ｈ１１Ｎ４ＣｌＯ２と一致。
【０１４２】
中間体１０：４−［（３−クロロフェニル）オキシ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸塩酸塩
【化１４】
３−クロロフェノール（１．８ｍｌ、１６．７ミリモル）の１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中混合物を激しく撹拌した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、７０１ｍｇ）を次にゆっくりと添加した。さらに１，４−ジオキサン（１８ｍｌ）を４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチル（１ｇ、４．２ミリモル）とともに懸濁液に添加した。サンプルをマイクロ波条件下、１８０℃で１０時間加熱した。物質を次にできるだけ乾燥するまで蒸発させ、水中に再溶解させ、（２Ｎ）塩酸で酸性化して、ｐＨ−１にした。固体沈殿を得、これを濾過し、真空オーブン中、４０℃で一夜乾燥した（１．３ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ３０４ 分子式Ｃ１４Ｈ１０３５ＣｌＮ３Ｏ３と一致。
【０１４３】
中間体１１：４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸
【化１５】
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチル（８．８０ｇ）、メタノール（９０ｍｌ）および２Ｎ 水酸化ナトリウム（３０ｍｌ） を一緒に室温で２時間撹拌した。２Ｎ塩酸（３０ｍｌ）の添加により、沈殿を得、これを濾過し、真空下、５０℃で乾燥して、赤色粉末（６．７ｇ）として標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ２１２ 分子式Ｃ８Ｈ６ ３５ＣｌＮ３Ｏ２と一致。
【０１４４】
中間体１２：４−クロロ−１−メチル−７−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【化１６】
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（１．０ｇ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．１２ｍｌ）、モルホリン（０．８２ｍｌ）およびＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．６８８ｇ）中混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチル中に溶解させた。有機層を水性飽和炭酸水素ナトリウムで２回、次いで水で洗浄した。有機層を蒸発させ、洗浄水を蒸発させ、合した重炭酸ナトリウム洗浄液を蒸発させた。重炭酸ナトリウム洗浄液の蒸発から得られる残留物をジクロロメタン中で撹拌し、固体を濾過し、濾液を有機層の蒸発から得られる残留物および洗浄水から得られる残留物と合した。得られた混合物を蒸発させ、０−１００％メタノール／水の勾配を使用したクロマトグラフィー（５０ｇ Ｃ１８カラム）により、残留物を精製して、灰白色固体（９４０ｍｇ）として標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ２８１ 分子式Ｃ１２Ｈ１３ ３５ＣｌＮ４Ｏ２と一致
【０１４５】
実施例１
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−７−（１−ピペリジニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン塩酸塩
【化１７】
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸ナトリウム（２５０ｍｇ 水酸化ナトリウムを含む）を試験管中に入れ、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１０７ｍｇ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（１２３ｍｇ）、Ｎ−エチルモルホリン（０．１８３ｍｌ）、ピペリジン（０．０９２ｍｌ）と合し、これをジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中に溶解させた。反応を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を真空中で減じ、２Ｎ塩酸を用いて酸性化し、次に真空中で減じた。結果として得られた固体をヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１０７ｍｇ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（１２３ｍｇ）、ピペリジン（０．０９２ｍｌ）、過剰のＮ−エチルモルホリンと合し、これをジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中に溶解させた。これを次に２４時間、室温で撹拌した。反応混合物を真空中で減じ、水およびジクロロメタンと合した。有機層を疎水性フリットにより集め、真空中で減じた。シリカクロマトグラフィー（１０ｇカートリッジ、１−２％のジクロロメタン中２Ｍメタノール中アンモニアで溶出）を用いて残留物を精製した。得られた溶液を真空中で減じ、次に質量分析計に直結したＨＰＬＣを用いて精製した。正確なフラクションを合し、真空中で減じて固体を得、これをメタノールおよびアセトニトリル中に溶解させ、１Ｍジエチルエーテル中塩酸を添加した。溶液を真空中で減じて、固体を得、これを１，４−ジオキサンおよび水中に溶解させ、凍結乾燥機中に入れて、白色固体を得た（１３６ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ４１６ 分子式Ｃ１９Ｈ２０８１ＢｒＮ５Ｏと一致
【０１４６】
実施例２
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−７−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン塩酸塩
【化１８】
実施例１と同様の方法で、４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸ナトリウム（２５０ｍｇ）から標記化合物を調製した。ここで、モルホリン（９４μｌ）をカップリング処理において使用した。白色固体を得た（７７ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ４１８ 分子式Ｃ１８Ｈ１８８１ＢｒＮ５Ｏ２と一致
【０１４７】
実施例３
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−７−（１−ピロリジニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン塩酸塩
【化１９】
実施例１と同様の方法で、４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸ナトリウム（２５０ｍｇ）から標記化合物を調製した。ここで、ピロリジン（８９μｌ）をカップリング処理において使用した。白色固体を得た（１５４ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ４０２ 分子式Ｃ１８Ｈ１８８１ＢｒＮ５Ｏと一致
【０１４８】
実施例４
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
【化２０】
実施例１と同様の方法で４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸ナトリウム（２５０ｍｇ）から標記化合物を調製した。ここで、イソブチルアミン（１０８μｌ）をカップリング処理において使用した。ただし、反応混合物が真空中で乾燥され、ジクロロメタンおよび水と組み合わせられる場合、沈殿が残存し、これを濾過し、次に３０％水中アセトニトリルで洗浄して、白色固体を得た。これをメタノール中に溶解させ、１Ｍジエチルエーテル中塩酸を添加した。溶媒を真空中で除去して、固体を得、これを１，４−ジオキサンおよび水中に溶解させ、凍結乾燥機中に入れて、白色固体を得た（１５４ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ４０４ 分子式Ｃ１８Ｈ２０ ８１ＢｒＮ５Ｏと一致
【０１４９】
実施例５
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン塩酸塩
【化２１】
４−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸塩酸塩（１３５ｍｇ）を試験管中に入れ、ここで、これをヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５９ｍｇ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（６８ｍｇ）、Ｎ−エチルモルホリン（０．１ｍｌ）、モルホリン（０．０５２ｍｌ）と合し、これをジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中に溶解させた。反応を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を次に真空中で乾燥させ、水およびジクロロメタンと組み合わせた。有機層を疎水性フリットで集め、真空中で減じ、Ｃ−１８カートリッジ（５ｇ）上で精製し、０−５０％水中アセトニトリルで溶出した。正確なフラクションを合し、真空中で減じて、固体を得、これをアセトニトリル中に溶解させ、１Ｍジエチルエーテル中塩酸を添加した。これを次に真空中で乾燥して、固体を得た。固体を次に１，４−ジオキサンおよび水中に溶解させ、凍結乾燥機中に入れて、白色固体を得た（４４ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ４０６ 分子式Ｃ１８Ｈ１７３５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２と一致。
【０１５０】
実施例６
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−（１−ピペリジニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン塩酸塩
【化２２】
標記化合物を実施例５と同様の方法で、４−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸塩酸塩（１３５ｍｇ）から調製した。ここで、ピペリジン（５１μｌ）をカップリング処理において使用した。白色固体を得た（１９ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ４０４ 分子式Ｃ１９Ｈ１９３５Ｃｌ２Ｎ５Ｏと一致。
【０１５１】
実施例７
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−（１−ピロリジニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン塩酸塩
【化２３】
標記化合物を実施例５と同様にして、４−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸塩酸塩（１３５ｍｇ）から調製した。ここで、ピロリジン（５０μｌ）をカップリング処理において使用した。 白色固体を得た（３７ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ３９０ 分子式Ｃ１８Ｈ１７３５Ｃｌ２Ｎ５Ｏと一致。
【０１５２】
実施例８
４−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
【化２４】
実施例５と同様にして、４−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸塩酸塩（１３５ｍｇ）から標記化合物を調製した。ここで、イソブチルアミン（６０μｌ）をカップリング処理において使用した。ただし、反応混合物を真空中で減じ、残留物をアセトニトリルおよびジメチルスルホキシド中に部分的に溶解させた。残りの固体を濾過し、真空中で乾燥させ、次にメタノール中に溶解させ、１Ｍジエチルエーテル中塩酸を添加した。これを次に真空中で乾燥して、固体を得た。固体を次に１，４−ジオキサンおよび水中に溶解させ、凍結乾燥機中に入れて、白色固体を得た（４２ｍｇ）
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ３９２分子式Ｃ１８Ｈ１９３５Ｃｌ２Ｎ５Ｏと一致
【０１５３】
実施例９ａ
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−７−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン塩酸塩
【化２５】
４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２７５ｍｇ、０．９１ミリモル）、ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）、４−エチルモルホリン（２３０μｌ、１．８ミリモル）、モルホリン（１２０μｌ、１．３６ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１３５ｍｇ、１ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５５ｍｇ、１ミリモル）を一緒に添加し、溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させた。疎水性フリットを用いて、残留物を水およびジクロロメタン間で分配した。ジクロロメタン抽出物を蒸発させ、クロマトグラフィー（１０ｇのシリカ）により精製し、ジクロロメタンで溶出した。カラムを、３カラム体積のジクロロメタン、２カラム体積の２％（２Ｍメタノール中アンモニア）／ジクロロメタン、２カラム体積の５％（２Ｍメタノール中アンモニア）／ジクロロメタン、および２カラム体積の１０％（２Ｍメタノール中アンモニア）／ジクロロメタンで洗浄した。サンプルを過剰のエーテル性塩化水素（５ｍｌ）で処理し、次に凍結乾燥して、標記化合物を灰白色固体（１７７ｍｇ）として得た。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ３７２ 分子式Ｃ１８Ｈ１８３５ＣｌＮ５Ｏ２と一致
【０１５４】
実施例９ｂ
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−７−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化２６】
４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２７．１９ｇ、０．０９モル）のＤＭＦ（６８０ｍｌ）中撹拌懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７８．２６ｍｌ、０．４５モル）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５１．１８ｇ ０．１３５モル）を添加した。この時点で、反応はより粘稠になり始める。この混合物に、モルホリン（１５．７２ｍｌ、０．１８モル）をゆっくりと５分にわたって添加した。反応は暗色溶液を形成する。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応を蒸発させて、５９５ｍｌのＤＭＦを除去した。暗褐色油状物を酢酸エチル（３リットル）中に溶解させ、これを次に連続して、水（１リットル）、水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１リットル）で洗浄した。微細沈殿が酢酸エチル層中に形成され、これを濾過した。酢酸エチル層を連続して、水（１リットル）、２Ｍ水性水酸化ナトリウム（２ｘ５００ｍｌ）、水（１リットル）および食塩水（１リットル）で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、淡褐色固体を得た。メタノール（２０ｍｌ）を含有するＤＣＭ（２００ｍｌ）中にこれを溶解させ、これにシリカ（１２５ｇ）を添加し、混合物を蒸発させた。固体をＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ７５上クロマトグラフにかけ、ＤＣＭ／メタノール（９７：３）で溶出して、淡黄色固体を得、これを真空下、６０℃で一夜乾燥させた。得られた固体を水性２Ｍ塩酸溶液（１リットル）中に溶解させ、この溶液を酢酸エチル（２ｘ５００ｍｌ）で洗浄した。水性相を次に固体炭酸水素ナトリウムで塩基性化して、ｐＨ８にした。形成された沈殿を濾過し、水（１リットル）中に再懸濁させ、３０分間撹拌し、固体を濾過し、真空下、４０℃で一夜乾燥させて、Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−７−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（２５．０１ｇ ７４％）を灰白色固体として得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） ＨＮＣ１２２１４８ δ３．３０−３．９０（１１Ｈ、ｍ）、６．９６−６．９９（１Ｈ、ｍ）、７．２７−７．３１（１Ｈ、ｔ）、７．９２−７．９４（２Ｈ、ｍ）、８．２９（１Ｈ、ｓ）、８．３３−８．３４（１Ｈ、ｍ）、９．５１（１Ｈ、ｓ）。提案された構造と一致。
ＬＣ／ＭＳ、生成物保持時間 ２．２３分、［ＭＨ＋］ ３７２ 分子式Ｃ１８Ｈ１８３５ＣｌＮ５Ｏ２と一致
【０１５５】
実施例１０
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−７−（１−ピペリジニルカルボニル）−１Ｈ− イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン塩酸塩
【化２７】
実施例９ａと同様の方法で、４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２７５ｍｇ）から標記化合物を調製した。ここで、ピペリジン（１２０μｌ）をカップリング処理において使用した。白色固体を得た（２５０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ３７０ 分子式Ｃ１９Ｈ２０３５ＣｌＮ５Ｏと一致。
【０１５６】
実施例１１
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−７−（１−ピロリジニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン塩酸塩
【化２８】
実施例９ａと同様の方法で、４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２７５ｍｇ）から標記化合物を調製した。ここで、ピロリジン（１１０μｌ）をカップリング処理において使用した。白色固体を得た（１０３ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ３５６ 分子式Ｃ１８Ｈ１８３５ＣｌＮ５Ｏと一致。
【０１５７】
実施例１２
４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
【化２９】
実施例９ａと同様の方法で、４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２７５ｍｇ）から標記化合物を調製した。ここで、イソブチルアミン（７３μｌ）をカップリング処理において使用した。灰白色固体を得た（１４４ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ３５８ 分子式Ｃ１８Ｈ２０３５ＣｌＮ５Ｏと一致。
【０１５８】
実施例１３
４−［（３−クロロフェニル）オキシ］−１−メチル−７−（１−ピペリジニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩
【化３０】
４−［（３−クロロフェニル）オキシ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸塩酸塩（３２５ｍｇ、１．０７ミリモル）、ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）、４−エチルモルホリン（２３０μｌ、１．８ミリモル）、ピペリジン（１４０μｌ、１．６６ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１６５ｍｇ、１．１ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９０ｍｇ、１．１ミリモル）を一緒に添加し、溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させた。疎水性フリットを用いて、残留物を水およびジクロロメタン間で分配した。ジクロロメタン抽出物を蒸発させ、クロマトグラフィー（１０ｇのシリカ）により精製し、ジクロロメタンで溶出した。カラムを３カラム体積のジクロロメタン、２カラム体積の２％（２Ｍメタノール中アンモニア）／ジクロロメタン、２カラム体積の５％（２Ｍメタノール中アンモニア）／ジクロロメタン、および２カラム体積の１０％（２Ｍメタノール中アンモニア）／ジクロロメタンで洗浄した。サンプルをジエチルエーテル（約１−２ｍｌ）中塩化水素（１Ｍ）溶液で処理し、次いで蒸発乾固させた。サンプルを次に、１，４ジオキサンおよび水の組み合わせ中に溶解させ、一夜凍結乾燥して、標記化合物を灰白色固体（２８０ｍｇ）として得た。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ３７１ 分子式Ｃ１９Ｈ１９３５ＣｌＮ４Ｏ２と一致。
【０１５９】
実施例１４
４−［（３−クロロフェニル）オキシ］−１−メチル−７−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩
【化３１】
実施例１３と同様の方法で、４−［（３−クロロフェニル）オキシ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸塩酸塩（３２５ｍｇ）から標記化合物を調製した。ここで、モルホリン（１４０μｌ）をカップリング処理において使用した。灰白色固体を得た（１８２ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ３７３ 分子式Ｃ１８Ｈ１７３５ＣｌＮ４Ｏ３と一致。
【０１６０】
実施例１５
４−［（３−クロロフェニル）オキシ］−１−メチル−７−（１−ピロリジニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩
【化３２】
実施例１３と同様の方法で、４−［（３−クロロフェニル）オキシ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸塩酸塩（３２５ｍｇ）から標記化合物を調製した。ここで、ピロリジン（１２０μｌ）をカップリング処理において使用した。灰白色固体を得た（３００ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ３５７ 分子式Ｃ１８Ｈ１７３５ＣｌＮ４Ｏ２と一致。
【０１６１】
実施例１６
４−［（３−クロロフェニル）オキシ］−１−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
【化３３】
実施例１３と同様の方法で、４−［（３−クロロフェニル）オキシ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸塩酸塩（３２５ｍｇ）から標記化合物を調製した。ここで、イソブチルアミン（１２０μｌ）をカップリング処理において使用した。灰白色固体を得た（２４８ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ３５９ 分子式Ｃ１８Ｈ１９３５ＣｌＮ４Ｏ２と一致。
【０１６２】
実施例１７
１−メチル−７−（４−モルホリニルカルボニル）−Ｎ−｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン塩酸塩
【化３４】
４−クロロ−１−メチル−７−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１５０ｍｇ）、メタンスルホン酸（０．２０７ｍｌ）および３−トリフルオロメトキシアニリン（０．１４３ｍｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中混合物をマイクロ波条件下、１８０℃で３０分間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、ＭＤＡＰにより精製し、メタノール中に懸濁させ、２Ｎエーテル中塩酸（０．５ｍｌ）で処理し、蒸発させ、乾燥して、標記化合物（２７ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ４２２ 分子式Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ３と一致。
【０１６３】
実施例１８
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−７−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン塩酸塩
【化３５】
反応時間が１５分である以外は、実施例１７と同様の方法で、４−クロロ−１−メチル−７−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１５０ｍｇ）および３−フルオロアニリン（０．１０３ｍｌ）から標記化合物（３６ｍｇ）を調製した。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ３５６ 分子式Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２と一致。
【０１６４】
実施例１９
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−７−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン塩酸塩
【化３６】
反応時間が１５分である以外は実施例１７と同様の方法で、４−クロロ−１−メチル−７−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１５０ｍｇ）および３，４−ジフルオロアニリン（０．１０６ｍｌ）から標記化合物（７２ｍｇ）を調製した。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ３７４ 分子式Ｃ１８Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ２と一致。
【０１６５】
実施例２０
１−メチル−Ｎ−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン塩酸塩
【化３７】
反応時間が１５分である以外は、実施例１７と同様の方法で、４−クロロ−１−メチル−７−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１５０ｍｇ）および２−メチル−３−トリフルオロメチルアニリン（１８７ｍｇ）から標記化合物（３２ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ４２０ 分子式Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ２と一致。
【０１６６】
実施例２１
Ｎ−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−７−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン塩酸塩
【化３８】
反応時間が２０分である以外は、実施例１７と同様にして、４−クロロ−１−メチル−７−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１５０ｍｇ）および２−フルオロ−３−トリフルオロメチルアニリン（０．１３８ｍｌ）から標記化合物（３３ｍｇ）を調製した。標記化合物は油状物であり、ジクロロメタンから同時蒸発化させて、泡状物／固体を得た。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ４２４ 分子式Ｃ１９Ｈ１７Ｆ４Ｎ５Ｏ２と一致。
【０１６７】
実施例２２
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−７−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン塩酸塩
【化３９】
反応時間が２０分である以外は、実施例１７と同様の方法で、４−クロロ−１−メチル−７−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１５０ｍｇ）および３−クロロ−４−フルオロアニリン（１５６ｍｇ）から標記化合物（５７ｍｇ）を調製した。ヘキサンで摩砕することにより標記化合物をさらに精製して、白色固体を得た。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ３９０ 分子式Ｃ１８Ｈ１７３５Ｃｌ ＦＮ５Ｏ２と一致。
【０１６８】
本発明の化合物を組み入れる製薬学的用途用処方を、様々な形態で、多くの賦形剤を用いて調製することができる。かかる処方の例を以下に示す。
【０１６９】
実施例２３
吸入処方
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体（１ｍｇ〜１００ｍｇ）を計量式吸入器からエアゾル化して、使用回数あたり所望の量の薬物を送達する。
【０１７０】
実施例２４
錠剤処方
錠剤／成分 １錠あたり
１． 活性成分 ４０ｍｇ
（式（Ｉ）の化合物または医薬上許容される誘導体）
２． コーンスターチ ２０ｍｇ
３． アルギン酸 ２０ｍｇ
４． アルギン酸ナトリウム ２０ｍｇ
５． ステアリン酸マグネシウム １．３ｍｇ
錠剤処方の処理：
成分１、２、３および４を適当なミキサー／ブレンダー中でブレンドする。各添加後、ある稠度の塊が湿潤顆粒になるまで、慎重に混合しながら、十分な水を数回に分けてブレンドに添加する。湿潤塊を、Ｎｏ．８メッシュ（２．３８ｍｍ）スクリーンを用いて、振動造粒機を通すことにより、顆粒に変換する。湿潤顆粒を次に１４０°Ｆ（６０℃）のオーブン中で乾燥するまで乾燥した。乾燥顆粒に成分Ｎｏ．５で潤滑化し、潤滑化された顆粒を適当な打錠機で圧縮する。
【０１７１】
実施例２５
非経口処方
適切な量の式（Ｉ）の化合物をポリエチレングリコール中に加熱しながら溶解させることにより、非経口投与用医薬組成物を調製する。この溶液を次に注射用水Ｐｈ Ｅｕｒ．で希釈する（１００ｍｌにする）。この溶液を次に０．２２ミクロンメンブランフィルターを通して濾過することにより無菌状態にし、無菌容器中で密封する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダゾピリジン誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物およびカンナビノイド受容体の活性の増加または減少により直接的または間接的に引き起こされる疾患、特に疼痛の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カンナビノイドは、約６０の異なる分子を含む、大麻（Ｉｎｄｉａｎ ｃａｎｎａｂｉｓ）（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ）において存在する精神活性化合物の特定の種類であり、最も代表的なものは、カンナビノール、カンナビジオールおよびテトラヒドロカンナビノールのいくつかの異性体である。大麻の治療活性の知見は、古代中国王朝までさかのぼり、この時代では、５０００年前であるが、大麻は喘息、片頭痛およびある婦人科疾患の治療に用いられていた。これらの使用は、後に確立されるようになり、１８５０年ごろ、大麻抽出物は米国薬局方に掲載され、１９４７年まで掲載されていた。
【０００３】
カンナビノイドは、様々な系および／または臓器に対して異なる効果をもたらすことが知られ、最も重要なのは、中枢神経系および心臓血管系に対するものである。これらの効果は、記憶力および認識、絶頂感、および鎮静状態における変化を包含する。カンナビノイドはさらに、心拍数を増加させ、全身動脈圧を変化させる。気管支狭窄、免疫修飾、および炎症に関する末梢効果も観察されている。カンナビノイドが眼内圧を低下させ、呼吸器系および内分泌系に影響を及ぼす可能性も文書で十分に立証されている。例えば、Ｌ．Ｅ． Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ、Ｈｅａｌｔｈ Ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｓ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、第３８巻、ｐｐ．１−２０、（１９８６）参照。最近になって、カンナビノイドは、細胞性および液性免疫反応を抑制し、抗炎症性を示すことが判明した。Ｗｉｒｔｈら、Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｃｈｒｏｍｅ、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２６巻、ｐｐ．１９９１−１９９５（１９８０）。
【０００４】
前記利点にもかかわらず、大麻の治療上の使用は、その関連する精神活性効果（依存症および中毒を引き起こす）のため、および未だ完全に解明されていない種々の副作用のために、賛否両論がある。この分野における研究は１９４０年代から継続しているが、カンナビノイドの末梢効果が直接媒介され、ＣＮＳ効果に伴うものでないことを示す証拠は、受容体キャラクタライゼーションがないこと、内因性カンナビノイドリガンドに関する情報がないこと、および最近まで受容体サブタイプ選択性化合物が無いことにより限定されていた。
【０００５】
第一のカンナビノイド受容体は主に脳、神経細胞株において、およびそれほどではないにせよ、末梢レベルにおいて見出された。その位置を考慮して、これは中心受容体（ＣＢ１）と呼ばれる。Ｍａｔｓｕｄａら、“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ａ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｌｏｎｅｄ ｃＤＮＡ，“ Ｎａｔｕｒｅ、第３４６巻、ｐｐ．５６１−５６４ （１９９０）参照。第二のカンナビノイド受容体（ＣＢ２）は脾臓において同定され、カンナビノイドの非精神活性効果を調節すると推測された。Ｍｕｎｒｏら、“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ＰｅｒｉｐｈｅｒａｌＲｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ，“ Ｎａｔｕｒｅ、第３６５巻、ｐｐ． ６１−６５ （１９９３）参照。
【０００６】
免疫系におけるＣＢ２受容体の前記兆候および選択的局在は、様々な原因の刺激に対する免疫および抗炎症反応の調節におけるＣＢ２の特異的役割を裏付ける。
疼痛に罹っている患者集団の総数は膨大（ほぼ３億人）であり、背痛、骨関節炎疼痛および術後疼痛を患っている者が多数派を占める。神経因性疼痛（神経病変、例えば、糖尿病、ＨＩＶ、ヘルペス感染、または卒中により誘発されるものと関連する）は、低頻度であるが、癌性疼痛と同様に依然としてかなりの有病率である。
【０００７】
疼痛症状を引き起こす発症のメカニズムは、大きく二つに分類できる：
−炎症組織応答の成分であるもの（炎症性痛覚）；
−ある形態の神経病変の結果生じるもの（神経因性疼痛）。
慢性炎症性痛覚は主に変形性関節炎、慢性腰痛および関節リウマチからなる。疼痛は、急性および持続性傷害および／または炎症の結果生じる。これらは自発性および誘発性疼痛の両方であり得る。
生理的過剰興奮性およびこの過剰興奮性をさらに促進する、炎症性メディエータの放出の結果としての病的過敏性が根底にある。ＣＢ２受容体は、炎症細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、肥満細胞）上で発現され、細胞間相互作用／炎症性メディエータ放出の抑制により免疫抑制に介在する。ＣＢ２受容体はまた、感覚神経末端上で発現され、従って、痛覚過敏症を直接抑制することができる。
【０００８】
最近になって、データは、ＣＮＳにおけるＣＢ２受容体活性化についての役割を示唆している。最近まで、ＣＢ２受容体は周辺に限定されると考えられていたが、新たなデータは、ラット脊髄におけるＣＢ２受容体の誘発が介在する炎症性痛覚する誘発を示唆し、これは活性化小膠細胞の出現と同時に起こる（Ｚｈａｎｇら、２００３）。さらに、ＣＢ２受容体作動薬は、炎症性痛覚の動物モデルにおける機械的に誘発された応答および脊髄後角におけるワイドダイナミックレンジニューロンのワインドアップを減少させる（Ｚｈａｎｇら、２００３、Ｅｕｒ Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１７：２７５０−２７５４、Ｎａｃｋｌｅｙら、２００４、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓ．９２：３５６２−３５７４、Ｅｌｍｅｓら、２００４、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０：２３１１−２３２０）。
【０００９】
免疫修飾、炎症、骨粗鬆症、心臓血管、腎臓および他の病状におけるＣＢ２の役割を調べる。
前記事項に基づいて、ＣＢ２受容体に対する活性を有する化合物が必要とされる。従って、ＣＢ２モジュレータは、免疫障害、炎症、骨粗鬆症、腎臓虚血および他の病態生理学的状態の薬物療法に対する独自の手法を提供すると考えられる。
ＷＯ０４／０１８４３３、ＷＯ０４／０１８４３４、ＷＯ０４／０２９０２７およびＷＯ０４／０２９０２６（全て、Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ名義）は、カンナビノイド受容体の活性における増加または減少により直接的または間接的に引き起こされる疾患の治療において有用なピリミジンおよびピリジン誘導体を記載する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）の新規イミダゾピリジン誘導体およびその医薬上許容される誘導体、これらの化合物または誘導体を含有する医薬組成物、および様々な障害の治療において有用なＣＢ２受容体モジュレータとしてのその使用を提供する。
本発明はさらに、ヒトを包含する動物において、ＣＢ２受容体が介在する疾患を治療する方法であって、これを必要とする動物に、有効で非毒性量の式（Ｉ）またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を含む。
【００１１】
カンナビノイドが、異なる機能的効果を調節できる受容体に作用するという事実に照らして、またＣＢ２およびＣＢ１間の低い相同性を考慮して、特異的受容体サブタイプに対して選択的な薬剤の種類が望ましい。現在入手可能な天然または合成カンナビノイドは、両受容体に対して活性であるので、この機能を果たさない。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
１つの実施形態において、本発明は、カンナビノイドの受容体、従って、かかる受容体に関連する病状を選択的に調節できる化合物を包含する。
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｘ１はＮＲ４またはＯであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素または（ＣＨ２）ｍＲ３であるか（ここで、ｍは０または１である）；
あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合しているＮと一緒になって、任意に置換されていてもよい４ないし８員非芳香族ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ３は、４ないし８員非芳香族ヘテロサイクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、直鎖または分岐鎖Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニルまたはフェニル基（そのいずれかは置換されていなくても、されていてもよい）、またはＲ５であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣＨ３、およびＳＯ２Ｍｅから選択され；
【００１４】
Ｒ５は
【化２】
（式中、ｐは０、１または２であり、ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２である）であり；
Ｒ６は、非置換または置換フェニル、非置換または置換Ｃ３−６シクロアルキルあるいは非置換または置換４ないし８員非芳香族ヘテロサイクリル環であり；
Ｒ７は、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＨＣＯＲ９、ＮＨＳＯ２Ｒ９またはＳＯｑＲ９であり；
Ｒ８ａは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８ｂは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、置換または非置換（Ｃ１−６）アルキルまたはクロロであり；
Ｒ１２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１３は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
ｑは、０、１または２である］
の化合物、あるいはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００１５】
１つの実施形態において、Ｒ１は水素である。
１つの実施形態において、Ｒ２は（ＣＨ２）ｍＲ３であり、ここで、ｍは０または１である。
１つの実施形態において、Ｘ１はＮＲ４である。
１つの実施形態において、Ｘ１はＯである。
【００１６】
Ｒ３またはＲ６が独立して、非芳香族ヘテロサイクリル基から選択される場合、環は１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有し得る。１つの実施形態において、ヘテロ原子は、酸素、窒素または硫黄から選択される。４員基の例は、２−または３−アゼチジニル、オキセタニル、チオキセタニル、チオキセタニル−ｓ−オキシドおよびチオキセタニル−ｓ，ｓ−ジオキシドである。この場合における５員ヘテロサイクリル基の例は、ジオキソラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル−ｓ，ｓ−ジオキシドおよびテトラヒドロチオフェニル−ｓ−オキシドを包含する。６員ヘテロサイクリル基の例は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル−ｓ，ｓ−ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニル−ｓ，ｓ−ジオキシド、テトラヒドロピリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシドおよびテトラヒドロチオピラン−１−オキシドである。７員ヘテロサイクリル環の例は、アザピンまたはオキサピンである。８員基の例は、アザシクロオクタニル、アザオキサシクロオクタニルまたはアザチアシクロオクタニル、オキサシクロオクタニル、チアシクロオクタニルおよびアザチアシクロオクタニル−ｓ−オキシド、アザチアシクロオクタニル−ｓ，ｓ−ジオキシド、チアシクロオクタニル−ｓ，ｓ−ジオキシド、およびチアシクロオクタニル−ｓ−オキシドである。
【００１７】
１つの実施形態において、Ｒ３は非置換または置換Ｃ１−６アルキル基である。
１つの実施形態において、Ｒ４はＣ１−６アルキルまたは水素、例えば、メチルまたは水素である。
１つの実施形態において、Ｒ４は水素である。
【００１８】
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合しているＮと一緒になって任意に置換されていてもよい非芳香族ヘテロサイクリル環を形成する場合、この環は、任意に、１、２、３または４個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい。環は飽和であっても、不飽和であってもよい。１つの実施形態において、さらなるヘテロ原子は、酸素、窒素または硫黄から選択される。４員ヘテロサイクリル環の例は、アゼチジニルである。５員ヘテロサイクリル環の例は、ピロリジニルおよびピラゾリジニルである。６員ヘテロサイクリル環の例は、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリン−ｓ，ｓ−ジオキシド、チオモルホリニルおよびチオモルホリニル−ｓ−オキシドである。７員ヘテロサイクリル環の例は、アザピンまたはオキサピンである。８員ヘテロサイクリル環の例は、アザシクロオクタニル、アザオキサシクロオクタニルまたはアザチアシクロオクタニルである。
【００１９】
１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成する。もう一つ別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリニル環を形成する。
１つの実施形態において、Ｒ６は非置換または置換フェニルである。
１つの実施形態において、Ｒ７はＯＨである。
【００２０】
１つの実施形態において、Ｒ１０は水素である。
１つの実施形態において、Ｒ１２はメチルまたは水素である。もう一つ別の実施形態において、Ｒ１２はメチルである。
１つの実施形態において、Ｒ１３はメチルまたは水素である。もう一つ別の実施形態において、Ｒ１３は水素である。
【００２１】
Ｒ６が置換されている場合、１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は：Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、例えば、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロ、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、例えば、トリフルオロメチルオキシおよびＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ（ここで、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは前記定義のとおりである）から選択される。
【００２２】
１つの実施形態において、Ｒ６は１または２個の置換基により置換されている。
１つの実施形態において、Ｒ６は、ハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される置換基により置換されている。
１つの実施形態において、Ｒ６は、ハロ、例えば、クロロにより置換されている。もう一つ別の実施形態において、Ｒ６は３−クロロフェニルである。
【００２３】
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合しているＮと一緒になって、置換された、４ないし８員非芳香族ヘテロサイクリル環を形成する場合、あるいは、Ｒ３が置換されている場合、置換基は：Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ基、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、例えば、トリフルオロメチル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、例えば、トリフルオロメチルオキシ、シアノ基、ハロまたはスルホニル基、メチルスルホニル、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３、（＝Ｏ）、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２およびＮＨＳＯ２ＣＨ３（ここで、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは前記の通りである）から選択される。
【００２４】
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合しているＮと一緒になって、置換された４ないし８員非芳香族ヘテロサイクリル環を形成する場合、あるいはＲ３が置換されている場合、置換基は１、２または３個の置換基であり得る。
Ｒ１０が置換されている場合、置換基はハロゲンから選択される。
【００２５】
１つの実施形態において、本発明は式（Ｉａ）：
【化３】
【００２６】
［式中：
Ｘ１はＮＲ４であり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は（ＣＨ２）ｍＲ３（ここで、ｍは０または１）であるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合しているＮと一緒になって、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル環（そのいずれかは置換されていなくても、置換されていてもよい）を形成し；
Ｒ３は非置換または置換直鎖または分岐鎖Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は水素またはメチルであり、
Ｒ６は非置換または置換フェニルであり；
Ｒ１２は水素またはメチルである］
の化合物およびその医薬上許容される誘導体である。
【００２７】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＣＢ１よりもＣＢ２に対して選択性を示す。
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、クローンされたヒトカンナビノイドＣＢ２受容体で、クローンされたヒトカンナビノイドＣＢ１受容体の少なくとも５０倍のＥＣ５０値、および／またはＣＢ１受容体で１０％未満の有効性を有する。
【００２８】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、クローンされたヒトカンナビノイドＣＢ２受容体で、クローンされたヒトカンナビノイドＣＢ１受容体でのＥＭＲの少なくとも５倍のＥＭＲ値を有する。もう一つ別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物はローンされたヒトカンナビノイドＣＢ２受容体で、クローンされたヒトカンナビノイドＣＢ１受容体のＥＭＲ値の少なくとも１０倍のＥＭＲ値を有する。ＥＭＲは等しく有効なモル比を有し、値は、以下に記載される式から計算することができる。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物は、化合物が哺乳動物に経口投与された場合に、ＣＢ２の作動薬である先に公開された化合物よりも、さらに有効である、および／またはさらに可溶性である、および／またはさらに生物学的利用可能性である、および／または暴露においてより直線的な増加をもたらす。
【００３０】
本発明は、特に記載しない限り、以下の定義を用いて記載される。
「医薬上許容される誘導体」なる用語は、式（Ｉ）の化合物の任意の医薬上許容される塩、エステル、かかるエステルまたは溶媒和物の塩（塩の溶媒和物、エステル、またはエステルの塩を包含する）、あるいは受容者に投与されると式（Ｉ）の化合物またはその活性代謝産物または残基を（直接的または間接的に）提供できる任意の他の化合物を意味する。１つの実施形態において、医薬上許容される誘導体は、式（Ｉ）の化合物の塩または溶媒和物である。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は、化合物中の官能基のいずれかで、その医薬上許容される誘導体を提供するために修飾することができ、式（Ｉ）の化合物は１より多くの位置で誘導化できることは当業者には理解されるであろう。
【００３２】
製薬学的用途に関して、前記の塩、エステル、エステルの塩および溶媒和物は生理学的に許容される塩、エステル、エステルの塩および溶媒和物であるが、他の塩、エステル、エステルの塩および溶媒和物を式（Ｉ）の化合物および生理的に許容される塩、エステル、エステルの塩およびその溶媒和物の調製において利用できることは理解されるであろう。医薬上許容される塩は、ＢｉｇｈｌｅｙおよびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６、１−１９により記載されているものを包含する。「医薬上許容される塩」なる用語は、無機塩基および有機塩基を包含する医薬上許容される非毒性塩基から調製される塩を包含する。無機塩基由来の塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを包含する。医薬上許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、第一、第二、および第三アミンの塩、置換アミン、例えば、天然に存在する置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリスヒドロキシルメチルアミノメタン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを包含する。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機および有機酸を包含する医薬上許容される非毒性酸から調製することができる。かかる酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを包含する。
【００３３】
医薬上許容される塩の例は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩、およびマレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、塩酸、硫酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸から形成されるものを包含する。
【００３４】
「ハロゲンまたはハロ」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表すために用いられる。
基または基の一部としての「アルキル」なる用語は、直鎖または分岐鎖アルキル基またはその組み合わせ、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルエチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルまたはその組み合わせを意味する。
【００３５】
基または基の一部としての「アルコキシ」なる用語は、鎖に結合した酸素原子を有する直鎖、分岐または環状鎖アルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ基、シクロペントキシまたはシクロヘキシルオキシ基を意味する。
【００３６】
「シクロアルキル」なる用語は、飽和閉環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル、またはシクロオクチルを意味する。
基または基の一部としての「アルケニル」なる用語は、１以上の二重結合を含有する直線状または分岐炭素鎖またはその組み合わせ、例えば、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルまたはヘプテニル、またはオクテニルを意味する。
【００３７】
「シクロアルケニル」なる用語は、１以上の二重結合を含有する閉鎖非芳香族炭素環、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニル、またはシクロオクテニルを意味する。
基または基の一部としての「アルキニル」なる用語は、１以上の三重炭素結合を含有する直線状または分岐炭素鎖またはその組み合わせ、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルまたはその組み合わせを意味する。
【００３８】
「シクロアルキニル」なる用語は、１以上の三重炭素結合を含有する閉鎖非芳香族炭素環、例えば、シクロプロピニル、シクロブチニル、シクロペンチニル、シクロヘキシニルまたはその組み合わせを意味する。
「アリール」なる用語は、５または６員芳香族環、例えば、フェニル、または７から１２員二環式環系であって、環の少なくとも１つが芳香族であるもの、例えば、ナフチルを意味する。
【００３９】
本発明はさらに、本発明の化合物の調製法ならびにここで用いられる中間体（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）も提供する。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物はスキーム１：
スキーム１：
【化４】
【００４１】
（式中、ＬＧ１およびＬＧ２は脱離基、例えば、ハロ、たとえば、塩素であり、ＬＧ３は脱離基、例えば、Ｃ１−６アルキル、たとえば、メチルまたはエチルであり、ＰＧは水素またはアルカリ金属イオン、たとえば、Ｎａ＋であり、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ１２およびＲ１３は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである）
に記載されたようにして調製できる。
【００４２】
本発明は、全ての幾何異性体、互変異性体および光学形態、ならびにその混合物（例えば、ラセミ混合物）を包含する式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体の全ての異性体を包含すると理解される。追加のキラル中心が式（Ｉ）の化合物中に存在する場合、本発明は、その範囲内に、その混合物を包含する全ての可能なジアステレオ異性体を含む。異なる異性体形態を慣用法により互いに分離または分割することができるか、または任意の所定の異性体を通常の合成法あるいは立体特異的または不斉合成により得ることができる。
【００４３】
本発明はさらに、同位体で標識された化合物であって、１以上の原子が、天然において通常見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有するもので置換されているという事実以外は、式（Ｉ）とそれに続くものにおいて記載されたものと同じものを包含する。本発明の化合物中に組み入れることができる同位元素の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素、および塩素、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉの同位元素を包含する。
【００４４】
本発明の化合物および前記同位元素および／または他の原子の他の同位元素を含有する前記化合物の医薬上許容される塩は、本発明の範囲内に含まれる。同位体で標識された本発明の化合物、例えば、放射性同位元素、例えば、３Ｈ、１４Ｃが組み入れられたものは、薬物および／または基質組織分布分析において有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ、同位元素は、調製の容易性および検出能のために特に好ましい。１１Ｃおよび８Ｆ同位元素はＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位元素は、ＳＰＥＣＴ（単光子放射型コンピュータ断層撮影法）において特に有用であり、全て、脳撮像において有用である。さらに、より重い同位元素、例えば、重水素、すなわち、２Ｈでの置換は、より高い代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要な用量の減少の結果生じる、ある治療上の利点をもたらすことができ、従って、いくつかの状況において好ましい。同位元素で標識された本発明の式（Ｉ）およびそれに続く化合物は、容易に入手可能な同位元素により標識された試薬を同位元素で標識されていない試薬と置換することにより、スキームおよび／または以下の実施例において開示された手順を行うことにより一般に調製することができる。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、結晶または非結晶形態において調製することができ、結晶であるならば、任意に溶媒和することができる。本明細書における溶媒和物の言及は、水和物を包含する。本発明はその範囲内に、化学量論的溶媒和物（水和物を包含する）ならびに様々な量の水および／または溶媒を含有する化合物を含む。
【００４６】
ＣＢ２受容体と結合するその能力を考慮して、本発明の化合物は、下記の障害の治療において有用であると考えられる。従って、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は鎮痛剤として有用である。例えば、これらは、疾患変容の特性および関節構造維持；筋骨格系疼痛；腰痛および頸痛；ねんざおよび挫傷；神経因性疼痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌および線維筋痛に関連する疼痛；片頭痛に関連する疼痛；インフルエンザまたは他の感染症、例えば、風邪に関連する疼痛；リウマチ熱；機能性腸疾患、例えば、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群と関連する疼痛；心筋虚血と関連する疼痛；術後疼痛；頭痛；歯痛；および月経困難症を包含する慢性炎症性痛覚（例えば、関節リウマチ、変形性関節炎、リウマチ様脊椎炎、通風性関節炎および若年性関節炎と関連する疼痛）の治療において有用である。
【００４７】
本発明の化合物はさらに、多発性硬化症、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、通風性関節炎および若年性関節炎において疾患修飾または関節構造維持特性を有する。
【００４８】
本発明の化合物は、神経因性疼痛の治療において特に有用である。神経因性疼痛症候群は、ニューロン損傷後に発現し、結果としての疼痛は数ヶ月または数年、さらにははじめの損傷が治癒した後でさえも持続し得る。ニューロン損傷は、末梢神経、後根、脊髄または脳のある領域において起こり得る。神経因性疼痛症候群は伝統的には、疾患またはこれに関与する事象に従って分類される。神経因性疼痛症候群は：糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症疼痛；線維筋痛；ＨＩＶ関連神経障害；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；および身体外傷、切断、癌、毒素または慢性炎症性状態の結果生じる疼痛を包含する。これらの状態は、治療するのが困難であり、いくつかの薬物が限定された有効性を有することが知られているが、完全な疼痛の制御はほとんど達成されない。神経因性疼痛の症状は信じられないほど不均一であり、しばしば自発的なうずくような痛みおよび電撃痛、あるいは継続する灼熱痛として記載される。加えて、通常の痛みを伴わない感覚、例えば、「しびれ」（錯感覚および感覚異常）、さわられた時の感受性の増大（知覚過敏）、無害な刺激後の痛みを伴う感覚（動的、静的または熱感異痛）、有害な刺激に対する感受性増加（熱、冷気、機械的痛覚過敏症）、刺激を取り除いた後に継続する痛覚（痛覚過敏）または選択的感覚経路の不在または欠損（痛覚鈍麻）がある。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体はまた熱の治療においても有用である。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体はさらに、炎症の治療、例えば、皮膚疾患の治療（例えば、日焼け、熱傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）；眼疾患、例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎の治療および眼組織に対する急性傷害の治療（例えば、結膜炎）；肺障害（例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト愛好家疾患、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；胃腸系障害（例えば、アフター性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、変形性胃炎（ｇａｓｔｒｉｔｉｓ ｖａｒｉａｌｏｆｏｒｍｅ）、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃食道逆流性疾患）；臓器移植；炎症性成分に関連する他の疾患、例えば、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群の治療においても有用である。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、膀胱の炎症後の過敏性膀胱の治療においても有用である。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、免疫疾患、例えば、自己免疫疾患、免疫不全疾患または臓器移植の治療においても有用である。式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体はＨＩＶ感染症の潜伏期の増加にも有効である。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、異常な血小板機能の疾患（例えば、閉塞性血管疾患）の治療においても有用である。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、神経炎、胸焼け、嚥下障害、骨盤過敏症、尿失禁、膀胱炎または掻痒症の治療においても有用である。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は利尿作用も有する。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、インポテンスまたは勃起障害の治療においても有用である。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤の血液動態副作用を弱めるのにも有用である。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、神経変性疾患および神経変性、例えば、認知症、特に、変性認知症（老年性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト・ヤコブ病、運動ニューロン疾患を包含する）；血管性認知症（多発梗塞性認知症を包含する）；ならびに頭蓋内占拠性病変に関連する認知症；外傷；感染症および関連する疾患（ＨＩＶ感染症を包含する）；パーキンソン病における認知症；代謝；毒素；酸素欠乏症およびビタミン欠乏；および老化に関連する軽度認知障害、特に加齢による記憶障害においても有用である。化合物はまた、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および神経炎症（ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍａｔｉｏｎ）の治療においても有用である。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、神経防護作用および卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの後の神経変性の治療においても有用である。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、耳鳴りの治療においても有用である。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、精神病、例えば、統合失調症、鬱病（この用語は本明細書において用いられて、双極性鬱病、単極性鬱病、単回または反復性大鬱病エピソード（精神病性特徴、強硬性特徴、憂鬱特徴、非典型的な特徴または分娩後発病の有無を問わない）、季節性情動障害、気分変調性障害（早発型または後発型および非典型的な特徴の有無を問わない）、神経症性鬱病および対人恐怖症、例えば、アルツハイマー型、統合失調性感情障害または抑鬱型の認知症を伴う鬱病、およびこれに限定されないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または妊娠中絶等を包含する一般的健康状態の結果起こる抑鬱障害を包含する）、不安障害（全般性不安障害および社会不安障害を包含する）、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、強迫神経症および外傷後ストレス障害、記憶障害、例えば、認知症、健忘症および加齢による記憶障害、摂食行動の障害、例えば、神経性無食欲症および神経性大食症、性的機能不全、睡眠障害（概日リズム障害、睡眠異常、不眠症、睡眠時無呼吸およびナルコレプシーを包含する）、コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）、アヘン剤（例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ）、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬物（例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）またはその組み合わせなどの薬物乱用からの使用中止の治療においても有用である。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、依存症の予防または軽減、あるいは依存症誘発剤に対する耐性または逆耐性を防止または軽減するのにも有用である。依存症誘発剤の例は、オピオイド（例えば、モルヒネ）、中枢神経抑制薬（例えば、エタノール）、精神刺激薬（例えば、コカイン）およびニコチンを包含する。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、腎臓機能障害（腎炎、特に、 メサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝機能障害（肝炎、肝硬変）、胃腸障害（下痢）および結腸癌の治療においても有用である。
１つの実施形態において、本発明の化合物は、ＣＢ２受容体と選択的に結合することができ；かかる化合物は、ＣＢ２受容体が介在する疾患の治療において特に有用である。
【００５８】
「治療」または「治療する」なる用語は、本明細書において用いられる場合、確立された障害の治療を包含し、さらにその予防も包含する。「予防」なる用語は、本明細書において用いられる場合、すでにかかっている対象における症状の予防またはかかっている対象において症状の再発の予防を意味し、疾患の完全な予防に限定されない。
【００５９】
本発明のさらなる態様によると、本発明者らは、ヒトまたは獣医学において用いられる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
本発明のもう一つ別の態様によると、本発明者らは、カンナビノイド２受容体の活性が介在する疾患の治療において用いられる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００６０】
本発明のさらなる態様によると、本発明者らは、カンナビノイド２受容体が介在する疾患の治療洋治療薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
本発明のさらなる態様に従って、本発明者らは、カンナビノイド２受容体が介在する疾患を治療するための治療薬を製造するために、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。本発明のさらなる態様によると、本発明者らは、カンナビノイド２受容体の活性が介在する疾患にかかっている哺乳動物、例えばヒトを治療する方法であって、非毒性で治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を前記対象に投与することを含む方法を提供する。
【００６１】
本発明のさらなる態様に従って、本発明者らは、哺乳動物、例えば、免疫障害、炎症性疾患、疼痛、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節炎または骨粗鬆症にかかっているヒトを治療する方法であって、前記対象に非毒性の治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
本発明のもう一つ別の態様に従って、本発明者らは、疾患、例えば、免疫障害、炎症性疾患、疼痛、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節炎または 骨粗鬆症の治療において用いられる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００６２】
本発明のもう一つ別の態様に従って、免疫障害、炎症性疾患、疼痛、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節炎または骨粗鬆症などの疾患の治療または予防用治療薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用が提供される。
１つの実施形態において、疾患は疼痛である。さらなる実施形態において、疼痛は、炎症性痛覚、内臓痛、癌性疼痛、神経因性疼痛、腰痛、筋肉・骨格、術後疼痛、急性疼痛および片頭痛から選択される。例えば、炎症性痛覚は関節リウマチまたは変形性関節炎に関連する疼痛である。
【００６３】
ヒトおよび他の哺乳動物の治療のために式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を使用するために、医薬組成物として標準的薬務に従って通常処方される。従って、本発明のもう一つ別の態様において、ヒトまたは獣医学における使用に適応される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物が提供される。１つの実施形態において、医薬組成物はさらに、その医薬担体または希釈剤を含む。
【００６４】
本明細書において用いられる場合、「モジュレータ」とは、拮抗物質、部分的または完全作動薬および逆作動薬の両方を意味する。１つの実施形態において、本発明のモジュレータは作動薬である。もう一つ別の実施形態において、本発明のモジュレータは拮抗物質である。１つの実施形態において、本発明の化合物はＣＢ２作動薬である。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、標準的方法で、必要とされる疾患の治療のために、例えば、経口、非経口、舌下、皮膚、直腸、吸入または口腔内投与により投与することができる。
【００６５】
経口投与された場合に活性である式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、液体、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。液体処方は一般に化合物または塩の液体担体、例えば、エタノール、オリーブ油、グリセリン、グルコース（シロップ）、または水（フレーバー、懸濁剤、または着色剤を含む）中懸濁液または溶液からなる。組成物が錠剤の形態である場合、固体処方の調製に慣例的に使用される任意の医薬担体を用いることができる。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびシュークロースが挙げられる。組成物がカプセルの形態である場合、任意の慣用のカプセル化、例えば、前記担体または半固体、例えば、カプリン酸のモノジグリセリド、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標）およびＬａｂｒａｓｏｌ（商標）、またはハードカプセルシェル、例えば、ゼラチンの使用が適している。組成物がゼラチンなどのソフトシェルカプセルの形態である場合、分散剤または懸濁剤の調製に慣例的に使用される任意の医薬担体、例えば、水性ガムまたは油を考慮することができ、ソフトカプセルシェル中に組み入れられる。
【００６６】
典型的な非経口組成物は、化合物または誘導体の無菌水性または非水性担体であって、任意に非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油を含有する担体中の溶液または懸濁液からなる。
典型的な吸入用組成物は、溶液、懸濁液または乳液の形態であり、これは乾燥粉末として、または通常のプロペラント、例えば、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンを用いてエアゾルの形態で投与することができる。
典型的な坐剤処方は、このようにして投与された場合に活性である式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、結合剤および／または潤滑剤、例えば、ポリマーグリコール、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物性ワックスまたは脂肪あるいはその合成類似体とともに含む。
【００６７】
典型的な皮膚および経皮処方は、通常の水性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペーストを含むか、あるいは薬用プラスター、貼付剤またはメンブランの形態である。
１つの実施形態において、組成物は単位投与形態、例えば、錠剤、カプセルまたは計量エアゾルであって、患者が１回で投与できるものである。
【００６８】
経口投与用の各投与単位は、好適には、遊離酸（非誘導化化合物）として換算して、０．００１ｍｇから５００ｍｇ、例えば、０．０１ｍｇから５００ｍｇ、例えば、０．０１ｍｇから１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含有し、非経口投与用の各投与単位は、好適には、０．００１ｍｇから１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含有する。坐剤投与用の各投与単位は、好適には、０．００１ｍｇから５００ｍｇ、例えば、０．０１ｍｇから５００ｍｇ、例えば、０．０１ｍｇから１００ｍｇを含有する。鼻内投与用の各投与単位は、好適には、１−４００ｍｇ、好適には、一人あたり１０から２００ｍｇを含有する。局所処方は、好適には、０．０１から５．０％の式（Ｉ）の化合物を含有する。
【００６９】
経口投与の１日投与量レジメンは、好適には、遊離酸（非誘導化化合物）換算で、約０．０１ｍｇ／Ｋｇから１０００ｍｇ／Ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体である。非経口投与の１日投与量レジメンは、遊離酸（非誘導化化合物）換算で、好適には、約０．００１ｍｇ／Ｋｇから２００ｍｇ／Ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体である。坐剤の１日投与量レジメンは、遊離酸（非誘導化化合物）換算で、好適には、約０．０１ｍｇ／Ｋｇから１０００ｍｇ／Ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体である。鼻内投与および経口吸入の１日投与量レジメンは、好適には、約１０から約５００ｍｇ／人である。活性成分は、１日に１から６回投与することができ、所望の活性を示すために十分である。
【００７０】
本発明の化合物をナノ粒子として調製することが有利である。これは、化合物の経口バイオアベイラビリティーを改善することができる。本発明の目的に関して、「ナノ粒子」は、粒子の５０％が１μｍ未満、例えば、０．７５μｍ未満の粒子サイズを有する固体粒子として定義される。
化合物（Ｉ）の固体粒子の粒子サイズは、レーザー回折により決定することができる。 レーザー回折により粒子サイズを決定するために適した機械は、ＱＵＩＸＥＬ分散ユニットを備えたＨＥＬＯＳ光学ベンチを用いるＬｅｃｏｔｒａｃレーザー粒子サイズ分析器である。
【００７１】
ナノ粒子形態において固体粒子を合成する多くの方法が公知である。典型的には、これらの方法は、粉砕法、例えば、一旦形成されたナノ粒子の凝集および／または結晶成長を阻害する表面修飾剤の存在下での湿式粉砕プロセスを含む。別法として、これらのプロセスは、沈殿プロセス、例えば、薬物の非水性溶媒中溶液からの水性媒体における沈殿のプロセスを含む。
従って、さらなる態様において、本発明は、前記定義のようなナノ粒子形態において式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体を調製する方法を提供し、この方法は、粉砕または沈殿を含む。
【００７２】
ナノ粒子形態の固体粒子を調製するための代表的な方法は、以下に列挙される特許および刊行物において記載されている：
米国特許第４，８２６，６８９号（Ｖｉｏｌａｎｔｏ ＆ Ｆｉｓｃｈｅｒ）、米国特許第５，１４５，６８４号（Ｌｉｖｅｒｓｉｄｇｅら）、米国特許第５，２９８，２６２号（Ｎａ ＆ Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ）、米国特許第５，３０２，４０１号（Ｌｉｖｅｒｓｉｄｇｅら）、米国特許第５，３３６，５０７号（Ｎａ ＆ Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ）、米国特許第５，３４０，５６４号（Ｉｌｌｉｇ ＆ Ｓａｒｐｏｔｄａｒ）、米国特許第５，３４６，７０２号（Ｎａ Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ）、米国特許第５，３５２，４５９号（Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒら）、米国特許第５，３５４，５６０号（Ｌｏｖｒｅｃｉｃｈ）、米国特許第５，３８４，１２４号（Ｃｏｕｒｔｅｉｌｌｅら）、米国特許第５，４２９，８２４号（Ｊｕｎｅ）、米国特許第５，５０３，７２３号（Ｒｕｄｄｙら）、米国特許第５，５１０ １１８号（Ｂｏｓｃｈら）、米国特許第５，５１８号（Ｂｒｕｎｏら）、米国特許第５，５１８，７３８号（Ｅｉｃｋｈｏｆｆら）、米国特許第５，５３４，２７０号（Ｄｅ Ｃａｓｔｒｏ）、米国特許第５，５３６，５０８号（Ｃａｎａｌら）、米国特許第５，５５２，１６０号（Ｌｉｖｅｒｓｉｄｇｅら）、米国特許第５，５６０，９３１号（Ｅｉｃｋｈｏｆｆ ら）、米国特許第５，５６０，９３２号（Ｂａｇｃｈｉら）、米国特許第５，５６５，１８８号（Ｗｏｎｇら）、米国特許第５，５７１，５３６号（Ｅｉｃｋｈｏｆｆら）、米国特許第５，５７３，７８３号（Ｄｅｓｉｅｎｏ ＆ Ｓｔｅｔｓｋｏ）、米国特許第５，５８０，５７９号（Ｒｕｄｄｙら）、米国特許第５，５８５，１０８号（Ｒｕｄｄｙら）、米国特許第５，５８７，１４３号（Ｗｏｎｇ）、米国特許第５，５９１４５６号（Ｆｒａｎｓｏｎら）、米国特許第５，６２２，９３８号（Ｗｏｎｇ）、米国特許第５，６６２，８８３号（Ｂａｇｃｈｉら）、米国特許第５，６６５，３３１号（Ｂａｇｃｈｉら）、米国特許第５，７１８，９１９号（Ｒｕｄｄｙら）、米国特許第５，７４７，００１号（Ｗｉｅｄｍａｎｎら）、ＷＯ９３／２５１９０、ＷＯ９６／２４３３６、ＷＯ ９７／１４４０７、ＷＯ ９８／３５６６６、ＷＯ ９９／６５４６９、ＷＯ ００／１８３７４、ＷＯ ００／２７３６９、ＷＯ ００／３０６１５およびＷＯ ０１／４１７６０
【００７３】
このような方法は、ナノ粒子形態における式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体の調製に容易に適応させることができる。このような方法は本発明のさらなる態様を形成する。
本発明の方法は、化合物のナノ粒子形態を製造するために、ミル、例えば、分散ミル中で行われる湿式粉砕段階を使用することができる。本発明は、通常の湿式粉砕技術、例えば、Ｌａｃｈｍａｎら、Ｔｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｃｈａｐｔｅｒ ２、“Ｍｉｌｌｉｎｇ” ｐ．４５（１９８６）に記載されているものの使用を実践することができる。
さらなる改善において、ＷＯ０２／００１９６（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ ｐｌｃ）は、ナノ粒子形態の製薬原料の固体粒子の調製において使用される、表面の少なくとも一部が１以上の内部潤滑剤を含むナイロン（ポリアミド）から調製されたミルを使用する湿式粉砕法を記載している。
【００７４】
もう一つ別の態様において、本発明は、ナノ粒子形態の本発明の化合物を調製する方法であって、化合物の懸濁液を、少なくとも１つのチャンバーおよび撹拌手段（前記チャンバーおよび／または前記撹拌手段はＷＯ０２／００１９６に記載される潤滑化されたナイロンを含む）を有するミル中で湿式粉砕することを含む方法を提供する。
【００７５】
湿式粉砕に使用される本発明の化合物の懸濁液は、典型的には、粗化合物の液体媒体中懸濁液である。「懸濁液」とは、化合物が液体媒体中に本質的に不溶性であることを意味する。代表的な液体媒体は水性媒体を包含する。本発明の方法を使用して、本発明の粗化合物の平均粒子サイズは、最高直径１ｍｍまでである。これは有利なことには化合物の予備的処理の必要性を排除する。
【００７６】
本発明のさらなる態様において、粉砕に付される水性媒体は、約１％から約４０％ ｗ／ｗ、好適には、約１０％から約３０％ ｗ／ｗ、例えば、約２０％ ｗ／ｗで存在する式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む。
水性媒体はさらに１以上の医薬上許容される水溶性担体であって例えば、噴霧乾燥により医薬組成物に粉砕した後の、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の立体安定化およびその後の処理に適した担体を含むことができる。立体安定化および噴霧乾燥に最も適した医薬上許容される賦形剤は、界面活性剤、例えば、ポリオキサマー、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベートなど；安定剤、例えば、セルロース、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；および担体、例えば、炭水化物、例えば、マンニトールである。
【００７７】
本発明のさらなる態様において、粉砕に賦される水性媒体は、約０．１から約１０％ ｗ／ｗで存在するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）をさらに含むことができる。
本発明の方法は、粉末を得るために本発明の化合物を乾燥する次の工程を含むことができる。
従って、さらに別の態様において、本発明は、本発明の化合物を含有する医薬組成物を調製する方法であって、ナノ粒子形態の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を製造し、任意に続いて乾燥して、粉末を得、任意に１以上の医薬上許容される担体または賦形剤と混合することを含む方法を提供する。
【００７８】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体がナノ粒子形態の固体粒子で、１以上の医薬上許容される担体または賦形剤との混合物において存在する医薬組成物である。
【００７９】
「乾燥する」とは、式（Ｉ）の化合物を液体懸濁液または溶液中に保持するためのプロセスの間に用いられる任意の水または他の液体ビヒクルの除去を意味する。この乾燥工程は、当業界において公知の乾燥のための任意の方法、例えば、凍結乾燥、噴霧造粒または噴霧乾燥であってよい。これらの方法のうち、噴霧乾燥が特に好ましい。これらの技術はすべて当該分野において周知である。粉砕された組成物の噴霧乾燥／流動床造粒は、噴霧乾燥機、例えば、Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ ［Ｎｉｒｏ、Ｄｅｎｍａｒｋ］、または流動床乾燥機、例えば、Ｇｌａｔｔ、Ｇｅｒｍａｎｙにより製造されるものを最も好適に使用して行われる。
【００８０】
さらに別の態様において、本発明は、乾燥粉末の形態の、前記定義の医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物の固体粒子を湿式粉砕し、続いて得られた懸濁液を噴霧乾燥することにより得ることができる医薬組成物を提供する。
１つの実施形態において、前記定義の医薬組成物は、１５％ ｗ／ｗ未満、例えば０．１から１０％ ｗ／ｗの範囲で存在するＨＰＭＣをさらに含む。
【００８１】
本発明において使用されるＣＢ２受容体化合物は、他の治療薬、例えば、ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブまたはＣＯＸ−１８９；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ＮＳＡＩＤ、例えば、アスピリン、ジクロロフェナック、インドメタシン、ナブメトンまたはイブプロフェン；ロイコトリエン受容体拮抗物質；ＤＭＡＲＤ、例えば、メトトレキサート；アデノシンＡ１受容体作動薬；ナトリウムチャンネルブロッカー、例えば、ラモトリジン；ＮＭＤＡ受容体モジュレータ、例えば、グリシン受容体拮抗物質；ガバペンチンおよび関連する化合物；三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン；ニューロン安定化抗てんかん薬；モノアミン作用性吸収阻害剤、例えば、ベンラファキシン；オピオイド鎮痛剤；局所麻酔薬；５ＨＴ１作動薬、例えば、トリプタン、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタン；ＥＰ１受容体リガンド、ＥＰ４受容体リガンド；ＥＰ２受容体リガンド；ＥＰ３受容体リガンド；ＥＰ４拮抗物質；ＥＰ２拮抗物質およびＥＰ３拮抗物質；ブラジキニン受容体リガンドおよびバニロイド受容体リガンド、抗関節リウマチ薬、例えば、抗ＴＮＦ薬、例えば、エンブレル、レミケード、抗−ＩＬ−１薬、ＤＭＡＲＤＳ、例えば、レフルナミドまたは５ＨＴ６化合物との組み合わせで用いることができる。化合物が他の治療薬と組み合わせて用いられる場合、化合物を任意の通常の経路により連続して、または同時に投与することができる。
【００８２】
追加のＣＯＸ−２阻害剤は、米国特許第５，４７４，９９５号、ＵＳ５，６３３，２７２；ＵＳ５，４６６，８２３、ＵＳ６，３１０，０９９およびＵＳ６，２９１，５２３；およびＷＯ ９６／２５４０５、ＷＯ ９７／３８９８６、ＷＯ ９８／０３４８４、ＷＯ ９７／１４６９１、ＷＯ９９／１２９３０、ＷＯ００／２６２１６、ＷＯ００／５２００８、ＷＯ００／３８３１１、ＷＯ０１／５８８８１およびＷＯ０２／１８３７４において開示されている。
【００８３】
例えば、アルツハイマー病の治療または認識促進に適した組み合わせに好適な５ＨＴ６化合物は、ＳＧＳ５１８（Ｓａｅｇｉｓ）、ＢＧＣ２０ ７６１（ＷＯ００／３４２４２において開示されたＢＴＧ ｉｎ ）、ＷＡＹ４６６（Ｗｙｅｔｈ）、ＰＯ４３６８５５４（Ｈｏｆｆｍａｎ ｌｅ Ｒｏｃｈｅ）、ＢＶＴ５１８２（Ｂｉｏｖｉｔｒｏｎ）およびＬＹ４８３５１８（Ｌｉｌｙ）、ＳＢ７４２４５７（ＧＳＫ） および／またはＷＯ０３／０８０５８０において実施例１から５０として開示されている化合物から選択することができる。
【００８４】
本発明の化合物は、他の活性物質、例えば、５ＨＴ３拮抗物質、ＮＫ−１拮抗物質、セロトニン作動薬、選択的セロトニン取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬および／またはドーパミン作用性抗うつ薬との組み合わせにおいて投与することができる。
本発明の化合物の組み合わせにおいて使用できる好適な５ＨＴ３拮抗物質としては、例えば、オンダンステロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが挙げられる。
【００８５】
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用できる好適なセロトニン作動薬としては、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドが挙げられる。
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用できる好適なＳＳＲＩとしては、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フラボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリン、ジメルジンが挙げられる。
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用できる好適なＳＮＲＩとしては、ベンラファキシンおよびレボキセチンが挙げられる。
【００８６】
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用できる好適な三環系抗うつ薬としては、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが挙げられる。
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用できる好適なドーパミン作用性抗うつ薬としては、ブプロピオンおよびアミンプチンが挙げられる。
【００８７】
本発明の化合物は、ＰＤＥ４阻害剤との組み合わせにおいて使用できる。本発明において有用なＰＤＥ４阻害剤は、ＰＤＥ４酵素を阻害することが知られている化合物、またはＰＤＥ４阻害剤として作用することが判明している化合物、および唯一または本質的に唯一のＰＤＥ４阻害剤である化合物であり、ＰＤＥ科の他の構成要素ならびにＰＤＥ４を、治療効果を示す程度に阻害する化合物でない。一般に、ロリプラムと高い親和力で結合するＰＤＥ４触媒形態のＩＣ５０を低い親和力でロリプラムと結合する形態のＩＣ５０で割ったもの関して、約０．１以上のＩＣ５０比を有するＰＤＥ４拮抗物質を使用することが好ましい。本発明の化合物またはＰＤＥ４との組み合わせは、炎症の治療において、および気管支拡張薬として使用することができる。
【００８８】
阻害剤が結合するヒト単球組み換えＰＤＥ４（ｈＰＤＥ４）上には少なくとも２つの結合形態がある。これらの観察についての１つの説明は、ｈＰＤＥ４は２つの異なる形態において存在することである。１つはロリプラムおよびデンブフィリンのようなものを高い親和性で結合させ、一方、他のものはこれらの化合物を低い親和性で結合させる。本発明における使用に好ましいＰＤＥ４阻害剤は、有益な治療可能比を有する化合物、すなわち、ｃＡＭＰ触媒活性を優先的に阻害する化合物であり、ここで、酵素はロリプラムを低い親和性で結合させ、これにより、ロリプラムを高い親和性で結合させる形態を阻害することと関連があるらしい副作用を軽減する形態である。これを別の言い方をすると、好ましい化合物は、ロリプラムを高い親和性で結合させるＰＤＥ４触媒形態のＩＣ５０をロリプラムを低い親和性で結合させる形態のＩＣ５０で割ったものに関して、約０．１以上のＩＣ５０比を有することである。
【００８９】
これらの方法をさらに詳細に記載する、米国特許第５，９９８，４２８号を参照する。この特許は本明細書に記載されているかのように全体を本発明の一部として参照される。
好適には、阻害剤は、０．５より高いＩＣ５０比を有するＰＤＥ４阻害剤、特に１．０より高い比を有する化合物である。
本発明のさらなる態様は、ＰＤＥ４阻害剤との組み合わせにおけるＰＤＥ４ＣＢ２モジュレータ（式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体）および前記組み合わせを含む医薬組成物である。
【００９０】
本発明のさらなる態様は、肺障害、例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト愛好家病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および咳または気管支拡張薬で治療できる障害を治療する方法であって、ヒトを包含する哺乳動物に、有効量のＣＢ２モジュレータまたはその医薬上許容される誘導体（式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体）および有効量のＰＤＥ４阻害剤またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法である。
【００９１】
本発明のさらなる態様は、有効量のＣＢ２モジュレータまたはその医薬上許容される誘導体（式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体）および有効量のＰＤＥ４阻害剤またはその医薬上許容される誘導体の、肺障害、例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト愛好家病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および咳の治療における医薬の製造または気管支拡張薬の製造のための使用である。
【００９２】
本明細書において用いられる場合、咳は、多くの形態を有し、喀痰を伴うもの、喀痰をともなわないもの、過敏性、喘息およびＣＯＰＤ関連を包含する。
本発明のさらなる態様は、有効量のＣＢ２モジュレータまたはその医薬上許容される誘導体（式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体）および有効量のＰＤＥ４阻害剤または医薬上許容される誘導体を含む患者用パックである。
【００９３】
可能なＰＤＥ４化合物は、シス［シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート］（シロミラストまたはＡｒｉｆｌｏ（登録商標）とも呼ばれる）、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、およびシス［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］である。これらは、米国特許第５，４４９，６８６号および第５，５５２，４３８号において記載される処理により調製できる。他のＰＤＥ４阻害剤、特異的阻害剤であって、本発明において使用できるものは、ＡＳＴＡ ＭＥＤＩＣＡから得られるＡＷＤ−１２−２８１（Ｈｏｆｇｅｎ、Ｎ．ら、１５ｔｈ ＥＦＭＣ Ｉｎｔ Ｓｙｍｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ（Ｓｅｐｔ ６−１０、Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ） １９９８、Ａｂｓｔ Ｐ．９８）；９−ベンジルアデニン誘導体指定ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ）；ＣｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈから得られるＤ−４４１８；ＣＩ−１０１８として同定されるベンゾジアゼピンＰＤＥ４阻害剤（ＰＤ−１６８７８７；Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ／Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ）；ベンゾジオキソール誘導体 Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＷＯ ９９１６７６６において開示；Ｎａｐｐから得られるＶ−１１２９４Ａ（Ｌａｎｄｅｌｌｓ、Ｌ．Ｊ．ら、Ｅｕｒ Ｒｅｓｐ Ｊ ［Ａｎｎｕ Ｃｏｎｇ Ｅｕｒ Ｒｅｓｐ Ｓｏｃ（Ｓｅｐｔ １９−２３、Ｇｅｎｅｖａ） １９９８］ １９９８、１２（Ｓｕｐｐｌ．２８）：Ａｂｓｔ Ｐ２３９３）；Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ（ｎｏｗ Ａｌｔａｎａ）から得られるロフルミラスト（ＣＡＳ参照番号１６２４０１−３２−３）およびフタラジノン（ＷＯ ９９／４７５０５）；またはＴ−４４０として同定される化合物（Ｔａｎａｂｅ Ｓｅｉｙａｋｕ；Ｆｕｊｉ、Ｋ．ら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ、１９９８、２８４（１）：１６２）である。
【００９４】
さらなるＰＤＥ４阻害剤は、ＷＯ０１／１３９５３の２から１５ページに開示されている。特に選択されるのは、アロフィリン、アチゾラム、ＢＡＹ−１９−８００４、ベナフェントリン、ＢＹＫ−３３０４３、ＣＣ−３０５２、ＣＤＰ−８４０、シパフィリン、ＣＰ−２２０６２９、ＣＰ−２９３１２１、Ｄ−２２８８８、Ｄ−４３９６、デンブフィリン、フィラミナスト、ＧＷ−３６００、イブブジラスト、ＫＦ−１７６２５、ＫＳ−５０６−Ｇ、ラプラフィリン、ＮＡ−０２２６Ａ、ＮＡ−２３０６３Ａ、ＯＲＧ−２０２４１、ＯＲＧ−３００２９、ＰＤＢ−０９３、ペントキシフィリン、ピシラミラスト、ロリプラム、ＲＰＲ−１１７６５８、ＲＰＲ−１２２８１８、ＲＰＲ−１３２２９４、ＲＰＲ−１３２７０３、ＲＳ−１７５９７、ＲＳ−２５３４４−０００、ＳＢ−２０７４９９、ＳＢ２１０６６７、ＳＢ２１１５７２、ＳＢ−２１１６００、ＳＢ２１２０６６、ＳＢ２１２１７９、ＳＤＺ−ＩＳＱ−８４４、ＳＤＺ−ＭＮＳ−９４９、ＳＫＦ−１０７８０６、ＳＱ−２０００６、Ｔ−２５８５、リベンラスト、トラフェントリン、ＵＣＢ−２９６４６、Ｖ−１１２９４Ａ、ＹＭ−５８９９７、ＹＭ−９７６およびザルダベリンである。
【００９５】
１つの実施形態において、ＰＤＥ４阻害剤は、シロミラスト、ＡＷＤ−１２−２８１、ＮＣＳ−６１３、Ｄ−４４１８、ＣＩ−１０１８、Ｖ−１１２９４Ａ、ロフルミラストまたはＴ−４４０から選択される。
【００９６】
本発明の化合物はまた、アテローム性動脈硬化症の治療において、抗脂質異常症薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗糖尿病薬、血圧降下薬、抗狭心症薬、血圧降下薬またはＬｐ（ａ）を下げる薬との組み合わせにおいて有用である。前記の例としては、コレステロール合成阻害剤、例えば、スタチン、酸化防止剤、例えば、プロブコール、インシュリン抵抗性改善薬、カルシウムチャンネル拮抗物質が挙げられる。Ｌｐ（ａ）を低下させる薬の例としては、ＷＯ ９７／０２０３７、ＷＯ ９８／２８３１０、ＷＯ ９８／２８３１１およびＷＯ ９８／２８３１２（Ｓｙｍｐｈａｒ ＳＡおよびＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）に記載されているアミノホスホネートが挙げられる。血圧降下剤の例としては、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシン−ＩＩ受容体拮抗物質、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤ブロッカー、カルシウムチャンネルブロッカー、ＰＤＥ阻害剤、アンギオテンシンブロッカーが挙げられる。
【００９７】
可能な併用療法は本発明の化合物およびスタチンの使用である。スタチンは周知の種類のコレステロール降下薬であり、アトルバスタチン、シムバルスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチンおよびＺＤ ４５２２（Ｓ−４５２２、Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａとも呼ばれる）を包含する。２つの薬剤は、医師の指示に従って、実質的に同時に、または異なる時間に投与することができる。
【００９８】
さらに別の可能な併用療法は、本発明の化合物および抗糖尿病薬またはインシュリン抵抗性改善薬の使用である。この種類内で、本発明の化合物とともに使用される可能な化合物としては、ＰＰＡＲガンマアクチベーター、例えば、Ｇ１２６２５７０（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）およびグリタゾン種の化合物、例えば、ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）、トログリタゾンおよびピオグリタゾンが挙げられる。
【００９９】
前記組み合わせまたは組成物の任意の化合物は、同時（同じ時または異なる医薬処方においてのいずれか）、別々に、または連続して投与することができる。
本発明は従って、さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体をさらに別の治療薬とともに含む組み合わせを提供する。
【０１００】
前記組み合わせは、好都合には、医薬処方の形態において提供することができ、従って、前記定義の組み合わせを医薬上許容される担体または賦形剤とともに含む医薬処方は本発明のさらなる態様を構成する。かかる組み合わせの個々の成分は、連続して、または複合医薬製剤のいずれかで投与することができる。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体が、同じ疾患状態に対して活性である第二の治療薬との組み合わせにおいて用いられる場合、各化合物の投与量は、この化合物が単独で使用される場合と異なり得る。適切な用量は、当業者には容易に明らかになるであろう。
【０１０２】
カンナビノイドＣＢ１受容体作動薬活性の決定
式（Ｉ）の化合物のカンナビノイドＣＢ１受容体作動薬活性は、次の実験法に従って決定した。
【０１０３】
実験法
発現カセットを酵母株ＭＭＹ２３のｕｒａ３染色体座中に組み入れることにより、ヒトカンナビノイドＳＢ１受容体を発現する酵母（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）細胞を生成させた。このカセットは、ＣＢ１の５’末端まで酵母ＧＰＤプロモータが横に並び、酵母転写ターミネーター配列がＣＢ１の３’末端まで横に並ぶヒトＣＢ１受容体をエンコードするＤＮＡ配列からなっていた。ＭＭＹ２３は、酵母／哺乳動物Ｇタンパク質アルファサブユニットであって、その中でＣ−末端のＧｐａ１の５のアミノ酸がヒトＧαｉ１／２（Ｂｒｏｗｎら、（２０００）、Ｙｅａｓｔ １６：１１−２２に記載）のＣ末端の５のアミノ酸で置換されているサブユニットを発現する。細胞を３０℃で、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンが欠損した液体Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（ＳＣ）酵母培地（ＧｕｔｈｒｉｅおよびＦｉｎｋ（１９９１）、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１９４）中で後期対数期（約６ ＯＤ６００／ｍｌ）まで成長させた。
【０１０４】
作動薬をＤＭＳＯ中１０ｍＭストックとして調製した。ＤＭＳＯ中４倍希釈（ＢｉｏｍｅｋＦＸ、Ｂｅｃｋｍａｎ）を用いてＥＣ５０値（５０％最大応答を生じさせるために必要な濃度）を評価した。ＤＭＳＯ中作動薬溶液（１％最終分析体積）を、Ｇｒｅｉｎｅｒから入手した黒色マクロタイタープレート（３８４ウェル）中に移した。ヒスチジン、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンが欠損し、１０ｍＭ ３−アミノトリアゾール、０．１Ｍリン酸ナトリウムｐＨ ７．０、および１０μＭフルオレセインジ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＦＤＧｌｕ）で補足されたＳＣ培地中、０．２ ＯＤ６００／ｍｌの密度で細胞を懸濁させた。この混合物（５０ｕｌ／ウェル）を分析プレート（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ ３８４、Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）中の作動薬に添加した。３０℃で２４時間インキュベーション後、作動薬により刺激された細胞の成長の間に生じる内因性酵母酵素であるエキソグルカナーゼによりＦＤＧｌｕがフルオレセインに分解した結果生じる蛍光を、蛍光マイクロタイタープレートリーダー（Ｔｅｃａｎ ＳｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒまたはＬＪＬ分析励起波長：４８５ｎｍ；発光波長：５３５ｎｍ）を用いて測定した。蛍光を化合物濃度に対してプロットし、４パラメータ適合を用いて繰り返し曲線適合させて、濃度効果値を得た。有効性（Ｅｍａｘ）を式：
Ｅｍａｘ＝Ｍａｘ［化合物Ｘ］ −Ｍｉｎ［化合物Ｘ］／Ｍａｘ［ＨＵ２１０］ −Ｍｉｎ［ＨＵ２１０］ｘ１００％
（式中、Ｍａｘ［化合物Ｘ］およびＭｉｎ［化合物Ｘ］をそれぞれ化合物Ｘの濃度効果曲線からの最大値および最小値と適合させ、Ｍａｘ［ＨＵ２１０］およびＭｉｎ［ＨＵ２１０］をそれぞれ（６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１’−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−メタノール（ＨＵ２１０；Ｔｏｃｒｉｓから入手可能）の濃度効果曲線からの最大値および最小値と適合させた）から計算した。等しい効果のモル比（ＥＭＲ）値を式：
ＥＭＲ＝ＥＣ５０ ［化合物Ｘ］／ＥＣ５０ ［ＨＵ２１０］
（式中、ＥＣ５０ ［化合物Ｘ］は、化合物ＸのＥＣ５０であり、ＥＣ５０ ［ＨＵ２１０］はＨＵ２１０のＥＣ５０である）から計算した。
【０１０５】
実施例１から２２の化合物をこの方法に従って試験し、クローンされたヒトカンナビノイドＣＢ１受容体で＞１，０００ｎＭのＥＣ５０値および／または＜３０％の有効性を有していた。表示された結果は多くの実験の平均である。
【０１０６】
カンナビノイドＣＢ２受容体作動薬活性の測定
式（Ｉ）の化合物のカンナビノイドＣＢ２受容体作動薬活性は次の実験法に従って決定した。
【０１０７】
実験法
発現カセットを酵母株ＭＭＹ２３のｕｒａ３染色体座中に組み入れることにより、ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体を発現する酵母（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）細胞を生成させた。このカセットは、酵母ＧＰＤプロモータがＣＢ２の５’末端に向かって並列し、酵母転写ターミネーター配列がＣＢ２の３’末端に向かって並列するヒトＣＢ２受容体をエンコードするＤＮＡ配列からなっていた。ＭＭＹ２３は、酵母／哺乳動物キメラＧタンパク質アルファサブユニットであって、その中でＧｐａ１のＣ末端の５のアミノ酸がヒトＧαｉ１／２のＣ末端の５のアミノ酸で置換されているサブユニットを発現する（Ｂｒｏｗｎら（２０００）、Ｙｅａｓｔ １６：１１−２２において記載）。細胞を３０℃で液体Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（ＳＣ）酵母培地（ＧｕｔｈｒｉｅおよびＦｉｎｋ（１９９１）、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ． １９４）（ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンが欠損）中、後期対数期（約６ ＯＤ６００／ｍｌ））まで増殖させた。
【０１０８】
作動薬をＤＭＳＯ中１０ｍＭ溶液として調製した。ＥＣ５０値（５０％最大応答を生じさせるために必要な濃度）を、ＤＭＳＯ中４倍希釈（ＢｉｏｍｅｋＦＸ、Ｂｅｃｋｍａｎ）を用いて評価した。ＤＭＳＯ中作動薬溶液（１％最終分析体積）をＧｒｅｉｎｅｒからの黒色マイクロタイタープレート（３８４−ｗｅｌｌ）中に移した。細胞を、ヒスチジン、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンが欠損し、１０ｍＭ ３−アミノトリアゾール、０．１Ｍリン酸ナトリウムｐＨ ７．０、および１０μＭフルオレセインジ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＦＤＧｌｕ）で補足されたＳＣ培地中に０．２ ＯＤ６００／ｍｌの密度で懸濁させた。この混合物（５０ｕｌ／ウェル）を分析プレート（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ ３８４、Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）中作動薬に添加した。３０℃で２４時間インキュベーションした後、作動薬により刺激された細胞成長の間に生じた内因性酵母酵素であるエキソグルカンのためにＦＤＧｌｕがフルオレセインに分解した結果の蛍光を、蛍光マイクロタイタープレートリーダー（Ｔｅｃａｎ ＳｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒまたはＬＪＬ Ａｎａｌｙｓｔ励起波長：４８５ｎｍ；発光波長：５３５ｎｍ）を用いて測定した。蛍光を化合物濃度に対してプロットし、４パラメータ適合を用いて繰り返し曲線適合して、濃度効果値を得た。有効性（Ｅｍａｘ）を式：
Ｅｍａｘ＝Ｍａｘ［化合物Ｘ］ −Ｍｉｎ［化合物Ｘ］／Ｍａｘ［ＨＵ２１０］ −Ｍｉｎ［ＨＵ２１０］ｘ１００％
（式中、Ｍａｘ［化合物Ｘ］およびＭｉｎ［化合物Ｘ］をそれぞれ化合物Ｘの濃度効果曲線からの最大値および最小値と適合させ、Ｍａｘ［ＨＵ２１０］およびＭｉｎ［ＨＵ２１０］は（６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１’−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−メタノール（ＨＵ２１０；ａｖａｉｌａｂｌｅ ｆｒｏｍ Ｔｏｃｒｉｓ）の濃度効果曲線からのそれぞれ最大値および最小値と適合させる）から計算した。等しい有効性のモル比（ＥＭＲ）値を式：
ＥＭＲ＝ＥＣ５０［化合物Ｘ］／ＥＣ５０ ［ＨＵ２１０］
（式中、ＥＣ５０ ［化合物Ｘ］は化合物ＸのＥＣ５０ であり、ＥＣ５０［ＨＵ２１０］はＨＵ２１０のＥＣ５０である）から計算した。
【０１０９】
実施例１から２２の化合物をこの方法に従って試験し、クローンされたヒトカンナビノイドＣＢ２受容体で＜３００ｎＭのＥＣ５０値および＞５０％の有効性値を有していた。表示した結果は多くの実験の平均である。
【０１１０】
前記方法に従って試験された実施例１から２２の化合物は、ＣＢ１酵母受容体分析において１００より大きなＥＭＲ、およびＣＢ２酵母受容体分析において１００未満のＥＭＲを有していた。実施例１−５、および７−２２の化合物は、ＣＢ２についてＣＢ１よりも少なくとも１０倍低いＥＭＲ値を有していた。表示された結果は多くの実験の平均である。
【０１１１】
レポーター遺伝子分析におけるＣＢ２作動薬効果の測定
実験法
レポーター遺伝子分析を用いてＣＢ２作動薬効果を測定した。これらの研究はヒト組み換えＣＢ２受容体（ＣＨＯ−Ｋ１ ＣＢ２ ＣＲＥ−ＬＵＣ ｃｅｌｌｓ）を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞系を用いて行った。これらの細胞は、複数のｃＡＭＰ反応エレメント結合タンパク質プロモータの制御下で、ルシフェラーゼの遺伝子を含む「ＣＲＥ−ＬＵＣ」レポーター遺伝子構築物をさらに発現する。これらの細胞において、細胞内ｃＡＭＰレベルの増加は、ルシフェラーゼ遺伝子の転写およびルシフェラーゼのその後の生成につながる。ルシフェラーゼの発現は、ルシフェラーゼの基質であるルシフェリン（Ｌｕｃｌｉｔｅ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号６０１６９１９）を含有する占有混合物の細胞への添加により測定される。結果としての反応は、発光につながり、これはＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターにより測定される。ＣＨＯ−Ｋ１ ＣＢ２ ＣＲＥ−ＬＵＣ細胞において、ホルスコリンはルシフェラーゼ発現において有意な増加をもたらし、ＣＢ２作動薬はこの反応を阻害する。ＣＨＯ−Ｋ１ ＣＢ２ ＣＲＥ−ＬＵＣ細胞は規定通りに高レベルの構成ＣＢ２受容体活性を発現する。これは、これらの実験において、細胞を逆作動薬、ＳＲ１４４５２８で、３０−６０分間、使用前に予備処理することにより克服された。この処理は、構成ＣＢ２受容体活性を消去することが証明された（Ｂｏｕａｂｏｕｌａら、１９９９）。
【０１１２】
方法
ＣＨＯ−Ｋ１ ＣＢ２ ＣＲＥ−ＬＵＣ細胞をＤＭＥＭ／Ｆ１２＋ｇｌｕｔａｍａｘ Ｉ培地（Ｇｉｂｃｏ カタログ番号３１３３１−０２８）（９％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１６０００−０４０）および０．５ｍｇ．ｍｌ−１ Ｇ４１８（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１０１３１−０２７）および０．５ｍｇ．ｍｌ−１ Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１０６８７−０１０）で補足）中で増殖させた。細胞を単層培養として１６２ｃｍ２通気式Ｎｕｎｃｌｏｎフラスコ（ＮＵＮＣ、カタログ番号１７８８８３）中、２７．５ｍｌの培地中、加湿９５％空気および５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃で増殖させた。コンフルーエントになったら、増殖培地を、ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号３１３３１−０２８）（１００ｎＭのＣＢ２逆作動薬、ＳＲ１４４５２８を含有）と置換し、細胞を３７℃で３０−６０分間インキュベートした。フラスコを２回、２５ｍｌのＤｕｌｂｅｃｃｏのリン酸塩緩衝塩溶液（ＰＢＳ、Ｇｉｂｃｏカタログ番号１４１９０−０９４）でリンスし、次いで１０分間、１０ｍｌのＶｅｒｓｅｎｅ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１５０４０−０３３）中でインキュベーションすることにより収穫した。細胞をフラスコに勢いよく吹き付けることにより分離し、細胞懸濁液をＰＢＳで５０ｍｌにし、２５０ｘｇで５分間遠心分離した。細胞ペレットを２４ｍｌのフェノールレッド無ＤＭＥＭ／Ｆ１２分析緩衝液（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１１０３９−０２１）中に再懸濁させ、５０μｌの細胞懸濁液（約５０，０００細胞）を９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号３９０４ −底が透明な黒色ウェルプレート）（２μＭホルスコリン（１μＭ ＦＳＫの最終分析濃度）中５０μｌの試験作動薬を含有）に添加した。試験作動薬を１０ｍＭ ＤＭＳＯ中溶液として調製し、フェノールレッド無ＤＭＥＭ／Ｆ１２分析緩衝液（２μＭホルスコリンを含有）中に希釈して、試験作動薬の２０μＭ溶液を得た。続いて試験作動薬の連続希釈を、ホルスコリンを含有する分析緩衝液中で調製し、各試験作動薬を規定通りに１０μＭから１０ｎＭ（または必要ならばそれ以下）の最終分析濃度範囲にわたって検査した。プレートをプレートシェーカー上で５分間混合し（８００−１０００ｒｐｍ）、次に短時間（５−１０ｓ）、２５０ｘｇで遠心分離し、蓋無しのＢｉｏｐｌａｔｅ中に入れ、４−５時間、加湿９５％空気および５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃でインキュベートした。９６ウェルプレートをインキュベーターから取り出し、室温で１０−１５分置いた後、製造業者の指示に従って調製された２５μｌのＬｕｃｌｉｔｅ溶液を添加した。プレートをＴｏｐｓｅａｌ Ａ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号６００５１８５）で密封し、プレートシェーカー上で５分間混合し（８００−１０００ｒｐｍ）、次に短時間（５−１０ｓ）２５０ｘｇで遠心分離した。最後に、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターを用いて発光を測定した。
【０１１３】
データ分析
各化合物について、ホルスクリン応答の最大阻害およびこの効果のＥＣ５０を決定した。各実験において、参考作動薬ＨＵ２１０が含まれ、各試験作動薬の最大効果を、ＨＵ２１０により生じる最大効果に対して表し、固有活性を推定した。加えて、各化合物のＥＣ５０ をＨＵ２１０のＥＣ５０で割って、試験化合物の等しい効力を有するモル比（ＥＭＲ）を計算した。
【０１１４】
結果
この方法に従って試験された実施例１−５、９−１０、１７および２０の化合物は３０未満のＥＭＲ値を有していた。記載した結果は、多くの実験の平均値である。
【０１１５】
参考文献
Ｂｏｕａｂｏｕｌａ Ｍ． Ｄｕｓｓｏｓｓｏｙ Ｄ． Ｃａｓｅｌｌａｓ Ｐ． Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＢ２ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ ｉｎｖｅｒｓｅ ａｇｏｎｉｓｔ ＳＲ １４４５２８． Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ． ２７４（２９）：２０３９７−４０５、１９９９
【０１１６】
略号：
ＡｃＯＨ（酢酸）、Ｂｎ（ベンジル）、Ｂｕ、Ｐｒ、Ｍｅ、Ｅｔ（ブチル、プロピル、メチル エチル）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）、ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）、ＭＤＡＰ（質量分析器に直結した自動精製）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＮＭＲ（核磁気共鳴（スペクトル））、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）、ＳＣＸ（強カチオン交換樹脂、例えば、Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−２カートリッジ）、ＳＰＥ（固相抽出）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍ、ｂｒ（一重項、二重項、三重項、四重項、多重項、ブロード）
【０１１７】
ハードウェア
Ｗａｔｅｒｓ ２５２５ Ｂｉｎａｒｙ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｄｕｌｅ
Ｗａｔｅｒｓ ５１５ Ｍａｋｅｕｐ Ｐｕｍｐ
Ｗａｔｅｒｓ Ｐｕｍｐ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｍｏｄｕｌｅ
Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ Ｉｎｊｅｃｔ Ｃｏｌｌｅｃｔ
Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｌｕｍｎ Ｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｍａｎａｇｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｃｔｅｃｔｏｒ
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
Ｇｉｌｓｏｎ ２０２フラクションコレクター
Ｇｉｌｓｏｎ Ａｓｐｅｃ廃棄物コレクター
【０１１８】
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ Ｍａｓｓｌｙｎｘ ｖｅｒｓｉｏｎ ４ ＳＰ２
【０１１９】
カラム
使用されるカラムはＷａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓであり、その寸法は１９ｍｍｘ１００ｍｍ（小規模）および３０ｍｍｘ１００ｍｍ（大規模）である。固定相粒子サイズは５μｍである。
【０１２０】
溶媒
Ａ：水性溶媒＝ 水＋０．１％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．１％ギ酸
構成溶媒＝メタノール：水 ８０：２０
ニードルリンス溶媒＝メタノール
【０１２１】
方法
興味のある化合物の分析保持時間に応じて４つの方法がある。これらはすべて１３．５−分の実行時間を有し、これは１０分勾配とそれに続いて３．５分カラムフラッシュおよび再平衡化段階を含む。
Ｌａｒｇｅ／Ｓｍａｌｌ Ｓｃａｌｅ １．０−１．５＝５−３０％ Ｂ
Ｌａｒｇｅ／Ｓｍａｌｌ Ｓｃａｌｅ １．５−２．２＝１５−５５％ Ｂ
Ｌａｒｇｅ／Ｓｍａｌｌ Ｓｃａｌｅ ２．２−２．９＝３０−８５％ Ｂ
Ｌａｒｇｅ／Ｓｍａｌｌ Ｓｃａｌｅ ２．９−３．６＝５０−９９％ Ｂ
Ｌａｒｇｅ／Ｓｍａｌｌ Ｓｃａｌｅ ３．６−５．０＝８０−９９％ Ｂ（６分）
【０１２２】
流速
前記方法はすべて、２０ｍｌｓ／ｍｉｎ（Ｓｍａｌｌ Ｓｃａｌｅ）または４０ｍｌｓ／ｍｉｎ（Ｌａｒｇｅ Ｓｃａｌｅ）の流速を有する。
【０１２３】
分析ＬＣＭＳシステム
ハードウェア
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｐｕｍｐ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＤＡＤ Ｄｅｃｔｅｃｔｏｒ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｄｅｇａｓｓｅｒ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｏｖｅｎ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
Ｓｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ ７５またはＳｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ ８５またはＰｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｓ ＰＬ−ＥＬＳ−２１００
【０１２４】
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０ ＳＰ２
【０１２５】
カラム
カラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓであり、その寸法は４．６ｍｍｘ５０ｍｍである。固定相粒子サイズは３μｍである。
【０１２６】
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．０５％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
【０１２７】
方法
使用される一般法は、５分の実行時間を有する。
時間／分 ％Ｂ
０ ３
０．１ ３
４ ９７
４．８ ９７
４．９ ３
５．０ ３
【０１２８】
流速
前記方法は、３ｍｌ／分の流速を有する。
【０１２９】
ＮＭＲについて使用される条件
ハードウェア
Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ
Ｂｒｕｋｅｒ Ｂ−ＡＣＳ６０ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ
Ｂｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ４００ Ｃｏｎｓｏｌｅ
ソフトウェア
Ｕｓｅｒ ｉｎｔｅｒｆａｃｅ−ＮＭＲ Ｋｉｏｓｋ
Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｓｏｆｔｗａｒｅ−ＸＷｉｎ ＮＭＲ ｖｅｒｓｉｏｎ ３．０
【０１３０】
マイクロ波について使用される条件
ハードウェア
Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ
詳細
最高２５０℃まで加熱
マイクロ波照射 ２．４５ＧＨｚで５０−３００Ｗ
【０１３１】
中間体１：６−クロロ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロ−３−ピリジンカルボン酸エチル
【化５】
調製法ａ：メチルアミン（エタノール中３３％、１ｍＬ）を４，６−ジクロロ−５−ニトロ−３−ピリジンカルボン酸エチル（Ｓａｎｃｈｅｚら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．、１９９３、３０、８５５にしたがって調製できる）（２．６５ｇ）およびトリエチルアミン（１．４ｍＬ）のエタノール（１０ｍＬ）中還流溶液に滴下した。反応を３０分間還流させ、次いで蒸発させた。残留物を沸騰酢酸エチルで抽出し、これを次に蒸発させた。結果として得られた粗生成物を沸騰ヘキサンで抽出し、冷却して、黄色結晶（１．８２ｇ）として標記化合物を得た。 ｍｐ ７０−７２℃。
調製法ｂ：４，６−ジクロロ−５−ニトロ−３−ピリジンカルボン酸エチル（７５．９６ｇ、０．２８７モル）のエタノール（５９６ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（４０ｍｌ、０．２８７モル）を添加し、混合物を還流加熱した。エタノール中メチルアミン（３５．６ｍｌ、３３％）を還流混合物に１時間３５分かけて滴下した。添加完了後、混合物を２５分間還流し、次に冷却した。反応混合物を真空下、ｂｕｃｈｉ上で蒸発させた。得られた残留物をＤＣＭ（２００ｍｌ）中で１０分間撹拌し；固体を濾過し、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で洗浄した。ＤＣＭ層を合し、水で抽出した（２ｘ２５０ｍｌ）。水層をＤＣＭ（２００ｍｌ）で再抽出した。ＤＣＭ層を合し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。ＭｇＳＯ４を濾過し、ＤＣＭ層を蒸発させて、赤褐色油状物を得た。これは静置すると凝固した。固体をエタノール（１５０ｍｌ）中に溶かし、固体が溶液になるまで加熱した。混合物を一夜冷却し、形成された結晶を濾過し、冷エタノール（１００ｍｌ）で洗浄した。結晶を空気中、真空下で乾燥して、６−クロロ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロ−３−ピリジンカルボン酸エチル（５２．１ｇ、６９％）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） ＨＮＣ１２１２７７ δ １．４０−１．４４（３Ｈ、ｔ）、２．９２−２．９４（３Ｈ、ｄ）、４．３７−４．４３（２Ｈ、ｑ）、８．７３（１Ｈ、ｓ）、９．００−９．１０（１Ｈ、ｂｒ）。提案された構造と一致。
ＬＣ／ＭＳ 生成物３．１０分、［ＭＨ＋］ ２６０ 分子式Ｃ９Ｈ１０Ｎ３ＣｌＯ４と一致。８％の不純物が２．４５分で存在、［ＭＨ＋］ ２５５
【０１３２】
中間体２：５−アミノ−６−クロロ−４−（メチルアミノ）−３−ピリジンカルボン酸エチル
【化６】
調製法ａ：６−クロロ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロ−３−ピリジンカルボン酸エチル（１５ｇ）のエタノール中懸濁液をラネーニッケルの存在下、室温、大気圧で水素化した。完了後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させて、暗色油状物を得た。ヘキサンで摩砕して、暗桃色固体（１２ｇ）として標記化合物を得た。 ｍｐ ５０−５２℃
調製法ｂ：６−クロロ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロ−３−ピリジンカルボン酸エチル（５２．１ｇ、０．２モル）にエタノール（３００ｍｌ）を添加した。この懸濁液に、ラネーニッケル（５０％水中スラリー６ｍｌ）をアルゴン下で添加した。反応を水素雰囲気下、室温で一夜（２３時間）撹拌した。Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒを用いてアルゴン下、ラネーニッケルを濾過した。エタノールをｂｕｃｈｉ上、真空下で除去して、５−アミノ−６−クロロ−４−（メチルアミノ）−３−ピリジンカルボン酸エチル（４９．７ｇ １０７％）を粘稠褐色残留物として得た。混合物をさらに精製することなく使用した。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） ＨＮＣ１２１４５２ δ 提案された構造と理にかなった範囲で一致
ＬＣ／ＭＳ 生成物 ２．０５分、［ＭＨ＋］ ２３０。多くの不純物が２％から９％で存在。生成物は分子式Ｃ９Ｈ１０Ｎ３ＣｌＯ４と一致
【０１３３】
中間体３：４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチル
【化７】
調製法ａ：５−アミノ−６−クロロ−４−（メチルアミノ）−３−ピリジンカルボン酸エチル（１２ｇ）およびトリエチルオルトホルメート（５０ｍＬ）の混合物を３時間還流させた（エタノールを除去した）。熱溶液を濾過し、次いで冷却した。結果として得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、次いで乾燥して、褐色結晶性固体（８．８ｇ）として標記化合物を得た。 ｍｐ １１２−１１４℃。
調製法ｂ：５−アミノ−６−クロロ−４−（メチルアミノ）−３−ピリジンカルボン酸エチル（４９．７ｇ、０．２１モル）に、トリエチルオルトホルメート（２１６ｍｌ、１．２６モル）を添加し、混合物を１時間還流加熱した。混合物を冷却し、ｂｕｃｈｉ上、真空下で蒸発させて、粘稠性半固体を得た。ジエチルエーテル（５００ｍｌ）を半固体に添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。褐色固体を濾過し、さらにジエチルエーテル（２５０ｍｌ）で洗浄した。固体を真空下、空気中で乾燥して、４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチル（３１．７ｇ、６１％）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ６） ＨＮＣ１２１５０７ δ １．４６−１．４９（３Ｈ、ｔ）、４．１６（３Ｈ、ｓ）、４．４５ −４．１５（２Ｈ、ｑ）、７．９９（１Ｈ、ｓ）、８．７８（１Ｈ、ｓ）。 提案された構造と一致
【０１３４】
中間体４：４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチル
【化８】
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチル（６５０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中懸濁液を、２０ｍｌマイクロ波バイアル中で調製した。３−ブロモアニリン（９３５ｍｇ）をこれに添加し、続いてメタンスルホン酸（０．３５ｍｌ）を添加した。反応バイアルを密封し、１８０℃に３０分間加熱した。この時点で、反応混合物を、同じ方法であるが、４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチル（１００ｍｇ）を使用して完了された別の反応からのバッチと合した。この合した反応混合物をジクロロメタンおよび水間で分配し、疎水性フリットを通すことにより有機層を集めた。ジクロロメタン溶液を真空中で減じて、シリカクロマトグラフィー（５０ｇ カートリッジ、０−１００％ヘキサン中酢酸エチルで溶出）により化合物を精製して、標記化合物を得、これを真空中で乾燥して、クリーム色固体（１．１ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ３７７ 分子式Ｃ１６Ｈ１５ ８１ＢｒＮ４Ｏ２と一致。
【０１３５】
中間体５：４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸ナトリウム
【化９】
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチル（１．１ｇ）を２０ｍｌマイクロ波バイアル中に入れ、メタノール（１５ｍｌ）中に溶解させ、次いで（２Ｎ）水酸化ナトリウム（４ｍｌ）を添加した。バイアルを密封し、１２０℃に５分間加熱した。溶液を真空中で乾燥して、標記化合物を白色固体（８．７ｇ 過剰の水酸化ナトリウムを含む）として得た。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ３４９ 分子式Ｃ１４Ｈ１１８１ＢｒＮ４Ｏ２と一致。
【０１３６】
中間体６：４−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチル
【化１０】
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチル（６５０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中懸濁液を２０ｍｌマイクロ波バイアル中で調製した。これに、２，４−ジクロロアニリン（８８０ｍｇ）を添加し、続いてメタンスルホン酸（０．３５ｍｌ）を添加した。反応バイアルを密封し、１８０℃に３０分間加熱した。この時点で、反応混合物を、１００ｍｇの量の４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルを用いる以外は同様にして完了した別の反応からのバッチと合した。この合した反応混合物をジクロロメタンおよび水間で分配し、有機層を疎水性フリットに通すことにより集めた。ジクロロメタン溶液を減圧下で減じた。残留物をシリカクロマトグラフィー（５０ｇ カートリッジ、０−１００％ヘキサン中酢酸エチルで溶出）により精製したが、カラムにロードした後に一部の沈殿が残留していた。これをメタノールでＳＣＸ カートリッジ（５ｇ）上で洗浄し、分析して、標記化合物であることを証明した。精製から得られた正確なフラクションを真空中で乾燥し、沈殿と合して、褐色固体（７００ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ３６５ 分子式Ｃ１６Ｈ１４３５Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２と一致。
【０１３７】
中間体７：４−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸塩酸塩
【化１１】
４−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチル（７００ｍｇ）を２０ｍｌマイクロ波バイアル中に入れ、メタノール（１５ｍｌ）中に溶解させ、次いで２Ｎ水酸化ナトリウム（４ｍｌ）を添加した。バイアルを密封し、１２０℃に５分間加熱した。溶液を真空中で減じ、メタノール（３０ｍｌ）中に再溶解させた。（２Ｎ）水酸化ナトリウム（４ｍｌ）を添加し、反応を３時間１００℃で還流させた。反応混合物を真空中で乾燥し、（２Ｎ）塩酸を用いて酸性化し、懸濁液を濾過し、固体を真空中で乾燥させて、標記化合物（５４０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ３３７ 分子式Ｃ１４Ｈ１０３５Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２と一致。
【０１３８】
中間体８：４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチル
【化１２】
調製法ａ：４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチル（１ｇ、４．１ミリモル）および３−クロロアニリン（０．９ｍｌ、８．９ミリモル）の１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）中懸濁液を１００℃で一夜加熱した。粗反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルおよび水（それぞれ約１００ｍｌ）間で分配した。酢酸エチル層を乾燥し、濾過し、蒸発させて、標記化合物を粗オレンジ色油状物（１．８ｇ）として得た。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ３３１ 分子式Ｃ１６Ｈ１５３５ＣｌＮ４Ｏ２と一致。
【０１３９】
調製法ｂ：４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチル（３１．７ｇ、０．１３モル）に、１，４−ジオキサン（４１０ｍｌ）、３−クロロアニリン（２７．９３ｍｌ、０．２６モル）、およびメタンスルホン酸（１７．１９ｍｌ、０．２６モル）を添加した。若干の発熱反応が認められた。混合物を１０５℃に４時間加熱した。ジオキサンをｂｕｃｈｉ上、真空下で除去した。残留物に酢酸エチル（１リットル）および水（５００ｍｌ）を添加し、飽和水性重炭酸ナトリウム（３５０ｍｌ）の添加により、この溶液を中和した。酢酸エチル層を分離し、水性層を酢酸エチル（５００ｍｌ）で再抽出した。酢酸エチル層を合し、ｂｕｃｈｉ上、真空下で蒸発させた。残留物にヘキサン（１．５リットル）を添加し、混合物を４５分間還流加熱した。冷却し、得られた固体を濾過し、追加量のヘキサン（１リットル）とともに還流加熱した。冷却し、固体を濾過して、４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチル（３７．９ｇ、８６％）を暗褐色固体として得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ６） ＨＮＣ１２１５０７ δ １．４１−１．４４（３Ｈ、ｔ）、４．１４（３Ｈ、ｓ）、４．３７−４．４２（２Ｈ、ｑ）、７．０２−７．０５（１Ｈ、ｍ）、７．２５−７．２９（１Ｈ、ｍ）、７．５７−７．６０（１Ｈ、ｍ）、７．９３（１Ｈ、ｓ）、７．８０−８．１０（１Ｈ、ｂｒ） ８．１２（１Ｈ、ｓ）、８．７４（１Ｈ、ｓ）。 提案された構造と一致
ＬＣ／ＭＳ 生成物保持時間３．１９分、［ＭＨ＋］ ３３１ 分子式Ｃ１６Ｈ１５Ｎ４ＣｌＯ２と一致。
【０１４０】
中間体９：４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸
【化１３】
調製法ａ：４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチル（１．８ｇ）をメタノール（５ｍｌ）および（２Ｎ）水酸化ナトリウム（５ｍｌ）中に溶解させ、マイクロ波条件下、１２０℃で５分間加熱した。化合物を次に酢酸エチルおよび水（１００ｍｌ）間で分配した。酢酸エチル層を乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗物質を次に水中に溶解させ、（２Ｎ）塩酸で（ｐＨ ４−３）にし、これにより、沈殿が水から析出した。酢酸エチルを添加すると、混合物が乳液を形成した。全乳液を次に蒸発させ、アミノ−プロピルＳＰＥ カートリッジ（５０ｇ）を用い、（２Ｍ）メタノール中アンモニアで溶出して、サンプルを精製し、標記化合物（１．１ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ３０３ 分子式Ｃ１４Ｈ１１３５ＣｌＮ４Ｏ２と一致。
【０１４１】
調製法ｂ：４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチル（３２．９ｇ、０．０９９モル）にエタノール（３３０ｍｌ）を添加し、続いて２Ｍ水性水酸化ナトリウム（１３０ｍｌ、０．２５モル）を添加した。混合物を撹拌下で１時間還流加熱した。冷却すると、混合物は凝固し、エタノール（１００ｍｌ）を添加すると、スラリーが形成された。スラリーをｂｕｃｈｉ上、真空下で蒸発させて、褐色固体を得た。これを水（１リットル）中に溶解させ、溶液を氷浴中で１５℃に冷却し、２Ｍ水性塩酸を用いてｐＨ１に酸性化した。形成された沈殿を濾過し、固体を水（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄した。固体を真空下、４０℃で、一定重量が達成されるまで乾燥して（４８時間）、４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２８．１９ｇ、９３％）を褐色固体として得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） ＨＮＣ１２１８７８ δ ４．０７（３Ｈ、ｓ）、７．０４−７．０６（１Ｈ、ｍ）、７．３１−７．３６（１Ｈ、ｔ）、７．９２−７．９４（１Ｈ、ｍ）、８．２３−８．２４（１Ｈ、ｍ）、８．３３（１Ｈ、ｓ）、８．４９（１Ｈ、ｓ）、９．８２（１Ｈ、ｓ）、１２．００−１３．５０（ブロードシグナル）。提案された構造と一致
ＬＣ／ＭＳ 生成物保持時間 ２．１７分、［ＭＨ＋］ ３０３ 分子式Ｃ１４Ｈ１１Ｎ４ＣｌＯ２と一致。
【０１４２】
中間体１０：４−［（３−クロロフェニル）オキシ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸塩酸塩
【化１４】
３−クロロフェノール（１．８ｍｌ、１６．７ミリモル）の１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中混合物を激しく撹拌した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、７０１ｍｇ）を次にゆっくりと添加した。さらに１，４−ジオキサン（１８ｍｌ）を４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチル（１ｇ、４．２ミリモル）とともに懸濁液に添加した。サンプルをマイクロ波条件下、１８０℃で１０時間加熱した。物質を次にできるだけ乾燥するまで蒸発させ、水中に再溶解させ、（２Ｎ）塩酸で酸性化して、ｐＨ−１にした。固体沈殿を得、これを濾過し、真空オーブン中、４０℃で一夜乾燥した（１．３ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ３０４ 分子式Ｃ１４Ｈ１０３５ＣｌＮ３Ｏ３と一致。
【０１４３】
中間体１１：４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸
【化１５】
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチル（８．８０ｇ）、メタノール（９０ｍｌ）および２Ｎ 水酸化ナトリウム（３０ｍｌ） を一緒に室温で２時間撹拌した。２Ｎ塩酸（３０ｍｌ）の添加により、沈殿を得、これを濾過し、真空下、５０℃で乾燥して、赤色粉末（６．７ｇ）として標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ２１２ 分子式Ｃ８Ｈ６ ３５ＣｌＮ３Ｏ２と一致。
【０１４４】
中間体１２：４−クロロ−１−メチル−７−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【化１６】
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（１．０ｇ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．１２ｍｌ）、モルホリン（０．８２ｍｌ）およびＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．６８８ｇ）中混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチル中に溶解させた。有機層を水性飽和炭酸水素ナトリウムで２回、次いで水で洗浄した。有機層を蒸発させ、洗浄水を蒸発させ、合した重炭酸ナトリウム洗浄液を蒸発させた。重炭酸ナトリウム洗浄液の蒸発から得られる残留物をジクロロメタン中で撹拌し、固体を濾過し、濾液を有機層の蒸発から得られる残留物および洗浄水から得られる残留物と合した。得られた混合物を蒸発させ、０−１００％メタノール／水の勾配を使用したクロマトグラフィー（５０ｇ Ｃ１８カラム）により、残留物を精製して、灰白色固体（９４０ｍｇ）として標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ２８１ 分子式Ｃ１２Ｈ１３ ３５ＣｌＮ４Ｏ２と一致
【０１４５】
実施例１
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−７−（１−ピペリジニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン塩酸塩
【化１７】
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸ナトリウム（２５０ｍｇ 水酸化ナトリウムを含む）を試験管中に入れ、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１０７ｍｇ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（１２３ｍｇ）、Ｎ−エチルモルホリン（０．１８３ｍｌ）、ピペリジン（０．０９２ｍｌ）と合し、これをジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中に溶解させた。反応を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を真空中で減じ、２Ｎ塩酸を用いて酸性化し、次に真空中で減じた。結果として得られた固体をヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１０７ｍｇ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（１２３ｍｇ）、ピペリジン（０．０９２ｍｌ）、過剰のＮ−エチルモルホリンと合し、これをジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中に溶解させた。これを次に２４時間、室温で撹拌した。反応混合物を真空中で減じ、水およびジクロロメタンと合した。有機層を疎水性フリットにより集め、真空中で減じた。シリカクロマトグラフィー（１０ｇカートリッジ、１−２％のジクロロメタン中２Ｍメタノール中アンモニアで溶出）を用いて残留物を精製した。得られた溶液を真空中で減じ、次に質量分析計に直結したＨＰＬＣを用いて精製した。正確なフラクションを合し、真空中で減じて固体を得、これをメタノールおよびアセトニトリル中に溶解させ、１Ｍジエチルエーテル中塩酸を添加した。溶液を真空中で減じて、固体を得、これを１，４−ジオキサンおよび水中に溶解させ、凍結乾燥機中に入れて、白色固体を得た（１３６ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ４１６ 分子式Ｃ１９Ｈ２０８１ＢｒＮ５Ｏと一致
【０１４６】
実施例２
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−７−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン塩酸塩
【化１８】
実施例１と同様の方法で、４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸ナトリウム（２５０ｍｇ）から標記化合物を調製した。ここで、モルホリン（９４μｌ）をカップリング処理において使用した。白色固体を得た（７７ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ４１８ 分子式Ｃ１８Ｈ１８８１ＢｒＮ５Ｏ２と一致
【０１４７】
実施例３
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−７−（１−ピロリジニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン塩酸塩
【化１９】
実施例１と同様の方法で、４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸ナトリウム（２５０ｍｇ）から標記化合物を調製した。ここで、ピロリジン（８９μｌ）をカップリング処理において使用した。白色固体を得た（１５４ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ４０２ 分子式Ｃ１８Ｈ１８８１ＢｒＮ５Ｏと一致
【０１４８】
実施例４
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
【化２０】
実施例１と同様の方法で４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸ナトリウム（２５０ｍｇ）から標記化合物を調製した。ここで、イソブチルアミン（１０８μｌ）をカップリング処理において使用した。ただし、反応混合物が真空中で乾燥され、ジクロロメタンおよび水と組み合わせられる場合、沈殿が残存し、これを濾過し、次に３０％水中アセトニトリルで洗浄して、白色固体を得た。これをメタノール中に溶解させ、１Ｍジエチルエーテル中塩酸を添加した。溶媒を真空中で除去して、固体を得、これを１，４−ジオキサンおよび水中に溶解させ、凍結乾燥機中に入れて、白色固体を得た（１５４ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ４０４ 分子式Ｃ１８Ｈ２０ ８１ＢｒＮ５Ｏと一致
【０１４９】
実施例５
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン塩酸塩
【化２１】
４−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸塩酸塩（１３５ｍｇ）を試験管中に入れ、ここで、これをヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５９ｍｇ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（６８ｍｇ）、Ｎ−エチルモルホリン（０．１ｍｌ）、モルホリン（０．０５２ｍｌ）と合し、これをジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中に溶解させた。反応を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を次に真空中で乾燥させ、水およびジクロロメタンと組み合わせた。有機層を疎水性フリットで集め、真空中で減じ、Ｃ−１８カートリッジ（５ｇ）上で精製し、０−５０％水中アセトニトリルで溶出した。正確なフラクションを合し、真空中で減じて、固体を得、これをアセトニトリル中に溶解させ、１Ｍジエチルエーテル中塩酸を添加した。これを次に真空中で乾燥して、固体を得た。固体を次に１，４−ジオキサンおよび水中に溶解させ、凍結乾燥機中に入れて、白色固体を得た（４４ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ４０６ 分子式Ｃ１８Ｈ１７３５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２と一致。
【０１５０】
実施例６
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−（１−ピペリジニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン塩酸塩
【化２２】
標記化合物を実施例５と同様の方法で、４−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸塩酸塩（１３５ｍｇ）から調製した。ここで、ピペリジン（５１μｌ）をカップリング処理において使用した。白色固体を得た（１９ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ４０４ 分子式Ｃ１９Ｈ１９３５Ｃｌ２Ｎ５Ｏと一致。
【０１５１】
実施例７
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−（１−ピロリジニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン塩酸塩
【化２３】
標記化合物を実施例５と同様にして、４−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸塩酸塩（１３５ｍｇ）から調製した。ここで、ピロリジン（５０μｌ）をカップリング処理において使用した。 白色固体を得た（３７ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ３９０ 分子式Ｃ１８Ｈ１７３５Ｃｌ２Ｎ５Ｏと一致。
【０１５２】
実施例８
４−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
【化２４】
実施例５と同様にして、４−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸塩酸塩（１３５ｍｇ）から標記化合物を調製した。ここで、イソブチルアミン（６０μｌ）をカップリング処理において使用した。ただし、反応混合物を真空中で減じ、残留物をアセトニトリルおよびジメチルスルホキシド中に部分的に溶解させた。残りの固体を濾過し、真空中で乾燥させ、次にメタノール中に溶解させ、１Ｍジエチルエーテル中塩酸を添加した。これを次に真空中で乾燥して、固体を得た。固体を次に１，４−ジオキサンおよび水中に溶解させ、凍結乾燥機中に入れて、白色固体を得た（４２ｍｇ）
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ３９２分子式Ｃ１８Ｈ１９３５Ｃｌ２Ｎ５Ｏと一致
【０１５３】
実施例９ａ
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−７−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン塩酸塩
【化２５】
４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２７５ｍｇ、０．９１ミリモル）、ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）、４−エチルモルホリン（２３０μｌ、１．８ミリモル）、モルホリン（１２０μｌ、１．３６ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１３５ｍｇ、１ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５５ｍｇ、１ミリモル）を一緒に添加し、溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させた。疎水性フリットを用いて、残留物を水およびジクロロメタン間で分配した。ジクロロメタン抽出物を蒸発させ、クロマトグラフィー（１０ｇのシリカ）により精製し、ジクロロメタンで溶出した。カラムを、３カラム体積のジクロロメタン、２カラム体積の２％（２Ｍメタノール中アンモニア）／ジクロロメタン、２カラム体積の５％（２Ｍメタノール中アンモニア）／ジクロロメタン、および２カラム体積の１０％（２Ｍメタノール中アンモニア）／ジクロロメタンで洗浄した。サンプルを過剰のエーテル性塩化水素（５ｍｌ）で処理し、次に凍結乾燥して、標記化合物を灰白色固体（１７７ｍｇ）として得た。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ３７２ 分子式Ｃ１８Ｈ１８３５ＣｌＮ５Ｏ２と一致
【０１５４】
実施例９ｂ
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−７−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化２６】
４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２７．１９ｇ、０．０９モル）のＤＭＦ（６８０ｍｌ）中撹拌懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７８．２６ｍｌ、０．４５モル）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５１．１８ｇ ０．１３５モル）を添加した。この時点で、反応はより粘稠になり始める。この混合物に、モルホリン（１５．７２ｍｌ、０．１８モル）をゆっくりと５分にわたって添加した。反応は暗色溶液を形成する。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応を蒸発させて、５９５ｍｌのＤＭＦを除去した。暗褐色油状物を酢酸エチル（３リットル）中に溶解させ、これを次に連続して、水（１リットル）、水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１リットル）で洗浄した。微細沈殿が酢酸エチル層中に形成され、これを濾過した。酢酸エチル層を連続して、水（１リットル）、２Ｍ水性水酸化ナトリウム（２ｘ５００ｍｌ）、水（１リットル）および食塩水（１リットル）で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、淡褐色固体を得た。メタノール（２０ｍｌ）を含有するＤＣＭ（２００ｍｌ）中にこれを溶解させ、これにシリカ（１２５ｇ）を添加し、混合物を蒸発させた。固体をＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ７５上クロマトグラフにかけ、ＤＣＭ／メタノール（９７：３）で溶出して、淡黄色固体を得、これを真空下、６０℃で一夜乾燥させた。得られた固体を水性２Ｍ塩酸溶液（１リットル）中に溶解させ、この溶液を酢酸エチル（２ｘ５００ｍｌ）で洗浄した。水性相を次に固体炭酸水素ナトリウムで塩基性化して、ｐＨ８にした。形成された沈殿を濾過し、水（１リットル）中に再懸濁させ、３０分間撹拌し、固体を濾過し、真空下、４０℃で一夜乾燥させて、Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−７−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（２５．０１ｇ ７４％）を灰白色固体として得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） ＨＮＣ１２２１４８ δ３．３０−３．９０（１１Ｈ、ｍ）、６．９６−６．９９（１Ｈ、ｍ）、７．２７−７．３１（１Ｈ、ｔ）、７．９２−７．９４（２Ｈ、ｍ）、８．２９（１Ｈ、ｓ）、８．３３−８．３４（１Ｈ、ｍ）、９．５１（１Ｈ、ｓ）。提案された構造と一致。
ＬＣ／ＭＳ、生成物保持時間 ２．２３分、［ＭＨ＋］ ３７２ 分子式Ｃ１８Ｈ１８３５ＣｌＮ５Ｏ２と一致
【０１５５】
実施例１０
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−７−（１−ピペリジニルカルボニル）−１Ｈ− イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン塩酸塩
【化２７】
実施例９ａと同様の方法で、４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２７５ｍｇ）から標記化合物を調製した。ここで、ピペリジン（１２０μｌ）をカップリング処理において使用した。白色固体を得た（２５０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ３７０ 分子式Ｃ１９Ｈ２０３５ＣｌＮ５Ｏと一致。
【０１５６】
実施例１１
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−７−（１−ピロリジニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン塩酸塩
【化２８】
実施例９ａと同様の方法で、４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２７５ｍｇ）から標記化合物を調製した。ここで、ピロリジン（１１０μｌ）をカップリング処理において使用した。白色固体を得た（１０３ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ３５６ 分子式Ｃ１８Ｈ１８３５ＣｌＮ５Ｏと一致。
【０１５７】
実施例１２
４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
【化２９】
実施例９ａと同様の方法で、４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２７５ｍｇ）から標記化合物を調製した。ここで、イソブチルアミン（７３μｌ）をカップリング処理において使用した。灰白色固体を得た（１４４ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ３５８ 分子式Ｃ１８Ｈ２０３５ＣｌＮ５Ｏと一致。
【０１５８】
実施例１３
４−［（３−クロロフェニル）オキシ］−１−メチル−７−（１−ピペリジニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩
【化３０】
４−［（３−クロロフェニル）オキシ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸塩酸塩（３２５ｍｇ、１．０７ミリモル）、ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）、４−エチルモルホリン（２３０μｌ、１．８ミリモル）、ピペリジン（１４０μｌ、１．６６ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１６５ｍｇ、１．１ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９０ｍｇ、１．１ミリモル）を一緒に添加し、溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させた。疎水性フリットを用いて、残留物を水およびジクロロメタン間で分配した。ジクロロメタン抽出物を蒸発させ、クロマトグラフィー（１０ｇのシリカ）により精製し、ジクロロメタンで溶出した。カラムを３カラム体積のジクロロメタン、２カラム体積の２％（２Ｍメタノール中アンモニア）／ジクロロメタン、２カラム体積の５％（２Ｍメタノール中アンモニア）／ジクロロメタン、および２カラム体積の１０％（２Ｍメタノール中アンモニア）／ジクロロメタンで洗浄した。サンプルをジエチルエーテル（約１−２ｍｌ）中塩化水素（１Ｍ）溶液で処理し、次いで蒸発乾固させた。サンプルを次に、１，４ジオキサンおよび水の組み合わせ中に溶解させ、一夜凍結乾燥して、標記化合物を灰白色固体（２８０ｍｇ）として得た。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ３７１ 分子式Ｃ１９Ｈ１９３５ＣｌＮ４Ｏ２と一致。
【０１５９】
実施例１４
４−［（３−クロロフェニル）オキシ］−１−メチル−７−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩
【化３１】
実施例１３と同様の方法で、４−［（３−クロロフェニル）オキシ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸塩酸塩（３２５ｍｇ）から標記化合物を調製した。ここで、モルホリン（１４０μｌ）をカップリング処理において使用した。灰白色固体を得た（１８２ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ３７３ 分子式Ｃ１８Ｈ１７３５ＣｌＮ４Ｏ３と一致。
【０１６０】
実施例１５
４−［（３−クロロフェニル）オキシ］−１−メチル−７−（１−ピロリジニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩
【化３２】
実施例１３と同様の方法で、４−［（３−クロロフェニル）オキシ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸塩酸塩（３２５ｍｇ）から標記化合物を調製した。ここで、ピロリジン（１２０μｌ）をカップリング処理において使用した。灰白色固体を得た（３００ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ３５７ 分子式Ｃ１８Ｈ１７３５ＣｌＮ４Ｏ２と一致。
【０１６１】
実施例１６
４−［（３−クロロフェニル）オキシ］−１−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
【化３３】
実施例１３と同様の方法で、４−［（３−クロロフェニル）オキシ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸塩酸塩（３２５ｍｇ）から標記化合物を調製した。ここで、イソブチルアミン（１２０μｌ）をカップリング処理において使用した。灰白色固体を得た（２４８ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ３５９ 分子式Ｃ１８Ｈ１９３５ＣｌＮ４Ｏ２と一致。
【０１６２】
実施例１７
１−メチル−７−（４−モルホリニルカルボニル）−Ｎ−｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン塩酸塩
【化３４】
４−クロロ−１−メチル−７−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１５０ｍｇ）、メタンスルホン酸（０．２０７ｍｌ）および３−トリフルオロメトキシアニリン（０．１４３ｍｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中混合物をマイクロ波条件下、１８０℃で３０分間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、ＭＤＡＰにより精製し、メタノール中に懸濁させ、２Ｎエーテル中塩酸（０．５ｍｌ）で処理し、蒸発させ、乾燥して、標記化合物（２７ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ４２２ 分子式Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ３と一致。
【０１６３】
実施例１８
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−７−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン塩酸塩
【化３５】
反応時間が１５分である以外は、実施例１７と同様の方法で、４−クロロ−１−メチル−７−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１５０ｍｇ）および３−フルオロアニリン（０．１０３ｍｌ）から標記化合物（３６ｍｇ）を調製した。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ３５６ 分子式Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２と一致。
【０１６４】
実施例１９
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−７−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン塩酸塩
【化３６】
反応時間が１５分である以外は実施例１７と同様の方法で、４−クロロ−１−メチル−７−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１５０ｍｇ）および３，４−ジフルオロアニリン（０．１０６ｍｌ）から標記化合物（７２ｍｇ）を調製した。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ３７４ 分子式Ｃ１８Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ２と一致。
【０１６５】
実施例２０
１−メチル−Ｎ−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン塩酸塩
【化３７】
反応時間が１５分である以外は、実施例１７と同様の方法で、４−クロロ−１−メチル−７−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１５０ｍｇ）および２−メチル−３−トリフルオロメチルアニリン（１８７ｍｇ）から標記化合物（３２ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ４２０ 分子式Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ２と一致。
【０１６６】
実施例２１
Ｎ−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−７−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン塩酸塩
【化３８】
反応時間が２０分である以外は、実施例１７と同様にして、４−クロロ−１−メチル−７−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１５０ｍｇ）および２−フルオロ−３−トリフルオロメチルアニリン（０．１３８ｍｌ）から標記化合物（３３ｍｇ）を調製した。標記化合物は油状物であり、ジクロロメタンから同時蒸発化させて、泡状物／固体を得た。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ４２４ 分子式Ｃ１９Ｈ１７Ｆ４Ｎ５Ｏ２と一致。
【０１６７】
実施例２２
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−７−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン塩酸塩
【化３９】
反応時間が２０分である以外は、実施例１７と同様の方法で、４−クロロ−１−メチル−７−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１５０ｍｇ）および３−クロロ−４−フルオロアニリン（１５６ｍｇ）から標記化合物（５７ｍｇ）を調製した。ヘキサンで摩砕することにより標記化合物をさらに精製して、白色固体を得た。
ＬＣ／ＭＳ ［ＭＨ＋］ ３９０ 分子式Ｃ１８Ｈ１７３５Ｃｌ ＦＮ５Ｏ２と一致。
【０１６８】
本発明の化合物を組み入れる製薬学的用途用処方を、様々な形態で、多くの賦形剤を用いて調製することができる。かかる処方の例を以下に示す。
【０１６９】
実施例２３
吸入処方
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体（１ｍｇ〜１００ｍｇ）を計量式吸入器からエアゾル化して、使用回数あたり所望の量の薬物を送達する。
【０１７０】
実施例２４
錠剤処方
錠剤／成分 １錠あたり
１． 活性成分 ４０ｍｇ
（式（Ｉ）の化合物または医薬上許容される誘導体）
２． コーンスターチ ２０ｍｇ
３． アルギン酸 ２０ｍｇ
４． アルギン酸ナトリウム ２０ｍｇ
５． ステアリン酸マグネシウム １．３ｍｇ
錠剤処方の処理：
成分１、２、３および４を適当なミキサー／ブレンダー中でブレンドする。各添加後、ある稠度の塊が湿潤顆粒になるまで、慎重に混合しながら、十分な水を数回に分けてブレンドに添加する。湿潤塊を、Ｎｏ．８メッシュ（２．３８ｍｍ）スクリーンを用いて、振動造粒機を通すことにより、顆粒に変換する。湿潤顆粒を次に１４０°Ｆ（６０℃）のオーブン中で乾燥するまで乾燥した。乾燥顆粒に成分Ｎｏ．５で潤滑化し、潤滑化された顆粒を適当な打錠機で圧縮する。
【０１７１】
実施例２５
非経口処方
適切な量の式（Ｉ）の化合物をポリエチレングリコール中に加熱しながら溶解させることにより、非経口投与用医薬組成物を調製する。この溶液を次に注射用水Ｐｈ Ｅｕｒ．で希釈する（１００ｍｌにする）。この溶液を次に０．２２ミクロンメンブランフィルターを通して濾過することにより無菌状態にし、無菌容器中で密封する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｘ１はＮＲ４またはＯであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素または（ＣＨ２）ｍＲ３であるか（ここで、ｍは０または１である）；
あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合しているＮと一緒になって、置換されていてもよい４ないし８員非芳香族ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ３は、４ないし８員非芳香族ヘテロサイクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、直鎖または分岐鎖Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニルまたはフェニル基（そのいずれかは置換されていなくても、されていてもよい）、またはＲ５であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣＨ３、およびＳＯ２Ｍｅから選択され；
Ｒ５は、式：
【化２】
（式中、ｐは０、１または２であり、ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２である）の基であり；
Ｒ６は、非置換または置換フェニル、非置換または置換Ｃ３−６シクロアルキルあるいは非置換または置換４ないし８員非芳香族ヘテロサイクリル環であり；
Ｒ７は、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＨＣＯＲ９、ＮＨＳＯ２Ｒ９またはＳＯｑＲ９であり；
Ｒ８ａは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８ｂは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、置換または非置換（Ｃ１−６）アルキルまたはクロロであり；
Ｒ１２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１３は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
ｑは、０、１または２である］
の化合物、あるいはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
Ｒ１が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が（ＣＨ２）ｍＲ３（ここで、ｍは０または１）である請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が非置換または置換Ｃ１−６アルキル基である、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成する請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が非置換または置換フェニル基である前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１がＮＲ４である前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がＣ１−６アルキルまたは水素、例えば、メチルまたは水素である前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１０が水素である前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１２がメチルである前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１３が水素である前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉａ）：
【化３】
［式中：
Ｘ１はＮＲ４であり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は（ＣＨ２）ｍＲ３であり（ここで、ｍは０または１である）；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合しているＮと一緒になって、モルホリニル、ピロリジニル、またはピペリジニル環であって、そのいずれかは置換されていなくても、置換されていてもよいものを形成し；
Ｒ３は非置換または置換直鎖または分岐鎖Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は水素またはメチルであり、
Ｒ６は非置換または置換フェニルであり；
Ｒ１２は水素またはメチルである］
の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１３】
前記請求項のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
その医薬担体または希釈剤をさらに含む請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
第二の治療薬をさらに含む請求項１３または１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ヒトまたは獣医学において用いられる請求項１から１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１７】
カンナビノイド２受容体の活性が介在する疾患の治療において用いられる、請求項１から１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１８】
カンナビノイド２受容体の活性が介在する疾患を治療するための治療薬を製造するための、請求項１から１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１９】
カンナビノイド２受容体の活性が介在する疾患に罹っている哺乳動物、例えばヒトの治療法であって、前記対象に、非毒性の治療的に有効な量の請求項１から１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項２０】
カンナビノイド２受容体の活性が介在する疾患が、免疫障害、炎症性疾患、疼痛、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節炎または骨粗鬆症である、請求項１７記載の化合物または請求項１８記載の使用または請求項１９記載の治療法。
【請求項２１】
疼痛が、炎症性痛覚、内臓痛、癌性疼痛、神経因性疼痛、腰痛、筋肉・骨格、術後疼痛、急性疼痛および片頭痛から選択される、請求項２０記載の化合物、使用または方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｘ１はＮＲ４またはＯであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素または（ＣＨ２）ｍＲ３であるか（ここで、ｍは０または１である）；
あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合しているＮと一緒になって、置換されていてもよい４ないし８員非芳香族ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ３は、４ないし８員非芳香族ヘテロサイクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、直鎖または分岐鎖Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニルまたはフェニル基（そのいずれかは置換されていなくても、されていてもよい）、またはＲ５であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣＨ３、およびＳＯ２Ｍｅから選択され；
Ｒ５は、式：
【化２】
（式中、ｐは０、１または２であり、ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２である）の基であり；
Ｒ６は、非置換または置換フェニル、非置換または置換Ｃ３−６シクロアルキルあるいは非置換または置換４ないし８員非芳香族ヘテロサイクリル環であり；
Ｒ７は、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＨＣＯＲ９、ＮＨＳＯ２Ｒ９またはＳＯｑＲ９であり；
Ｒ８ａは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８ｂは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、置換または非置換（Ｃ１−６）アルキルまたはクロロであり；
Ｒ１２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１３は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
ｑは、０、１または２である］
の化合物、あるいはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
Ｒ１が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が（ＣＨ２）ｍＲ３（ここで、ｍは０または１）である請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が非置換または置換Ｃ１−６アルキル基である、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成する請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が非置換または置換フェニル基である前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１がＮＲ４である前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がＣ１−６アルキルまたは水素、例えば、メチルまたは水素である前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１０が水素である前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１２がメチルである前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１３が水素である前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉａ）：
【化３】
［式中：
Ｘ１はＮＲ４であり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は（ＣＨ２）ｍＲ３であり（ここで、ｍは０または１である）；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合しているＮと一緒になって、モルホリニル、ピロリジニル、またはピペリジニル環であって、そのいずれかは置換されていなくても、置換されていてもよいものを形成し；
Ｒ３は非置換または置換直鎖または分岐鎖Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は水素またはメチルであり、
Ｒ６は非置換または置換フェニルであり；
Ｒ１２は水素またはメチルである］
の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１３】
前記請求項のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
その医薬担体または希釈剤をさらに含む請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
第二の治療薬をさらに含む請求項１３または１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ヒトまたは獣医学において用いられる請求項１から１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１７】
カンナビノイド２受容体の活性が介在する疾患の治療において用いられる、請求項１から１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１８】
カンナビノイド２受容体の活性が介在する疾患を治療するための治療薬を製造するための、請求項１から１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１９】
カンナビノイド２受容体の活性が介在する疾患に罹っている哺乳動物、例えばヒトの治療法であって、前記対象に、非毒性の治療的に有効な量の請求項１から１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項２０】
カンナビノイド２受容体の活性が介在する疾患が、免疫障害、炎症性疾患、疼痛、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節炎または骨粗鬆症である、請求項１７記載の化合物または請求項１８記載の使用または請求項１９記載の治療法。
【請求項２１】
疼痛が、炎症性痛覚、内臓痛、癌性疼痛、神経因性疼痛、腰痛、筋肉・骨格、術後疼痛、急性疼痛および片頭痛から選択される、請求項２０記載の化合物、使用または方法。
【公表番号】特表２００９−５０４５８７（Ｐ２００９−５０４５８７Ａ）
【公表日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２５４６２（Ｐ２００８−５２５４６２）
【出願日】平成１８年８月７日（２００６．８．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００７８１２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１７２３７
【国際公開日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年８月７日（２００６．８．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００７８１２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１７２３７
【国際公開日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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