バゼドキシフェンアセテートの結晶多形
【課題】結晶多形は、物質の同じ組成物が異なる格子配置で結晶化して、特定多形に特異的な異なる熱力学的特性及び安定性を生じさせる場合に起こる。より良好なバイオアベイラビリティー又はより良好な安定性を示すバゼドキシフェンアセテートの結晶多形の提供。
【解決手段】粉末Ｘ線回折データ、ＩＲデータ及びＤＳＣデータに従って特徴付けられるバゼドキシフェンアセテートの結晶多形（Ａ形）およびそれを含有する組成物、その製造及びその使用。
【解決手段】粉末Ｘ線回折データ、ＩＲデータ及びＤＳＣデータに従って特徴付けられるバゼドキシフェンアセテートの結晶多形（Ａ形）およびそれを含有する組成物、その製造及びその使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択的エストロゲン受容体調節剤、１−［４−（２−アゼパン−１−イル−
エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−イン
ドール−５−オール酢酸（バゼドキシフェンアセテート）の、Ａ形と称される結晶多形に
関する。
【背景技術】
【０００２】
以下に示す化学式：
【化１】
を有する、バゼドキシフェンアセテート（１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキ
シ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール
−５−オール酢酸）は、典型的には選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）と称さ
れる薬剤のクラスに属する。その分類と一致して、バゼドキシフェンはエストロゲン受容
体（ＥＲ）に対して親和性を示すが、組織選択的エストロゲン作用を示す。例えばバゼド
キシフェンアセテートは、子宮刺激の前臨床モデルにおいて子宮応答の刺激をほとんど又
は全く示さない。逆に、バゼドキシフェンアセテートは、骨減少症の卵巣摘出ラットモデ
ルにおいて骨量減少を防止すること及びコレステロールを低下させることにおいてエスト
ロゲンアゴニスト様の作用を示す。ＭＣＦ−７細胞株（ヒト乳癌細胞株）では、バゼドキ
シフェンアセテートはエストロゲンアンタゴニストとして行動する。これらのデータは、
バゼドキシフェンアセテートが骨及び心臓血管脂質パラメータに対してはエストロゲン性
であり、子宮及び乳房組織には抗エストロゲン性であって、それ故エストロゲン受容体が
関与する多くの異なる疾患又は疾患様状態を治療するための潜在的可能性を有することを
明らかにする。
【０００３】
米国特許第５，９９８，４０２号及び同第６，４７９，５３５号は、バゼドキシフェン
アセテートの製造を報告し、この塩が１７４−１７８℃の融点を有すると特性付けている
。バゼドキシフェンアセテートの合成による製造は一般文献でも公表されている。例えば
前記塩を１７０．５−１７２．５℃の融点を有する結晶性固体として報告する、Miller e
t al., J. Med. Chem., 2001, 44, 1654-1657参照。薬剤の生物活性のさらなる説明も、
同様に一般文献中に認められる（例えば Miller, et al. Drugs of the Future, 2002, 2
7(2), 117-121）。
【０００４】
特定薬剤の結晶多形がしばしば薬剤の製造の容易さ、安定性、溶解度、保存安定性、製
剤の容易さ及びインビボでの薬理学の重要な決定因子であることは周知である。多形は、
物質の同じ組成物が異なる格子配置で結晶化して、特定多形に特異的な異なる熱力学特性
及び安定性を生じさせる場合に起こる。２以上の多形物質が生成され得る場合、両方の多
形を純粋な形態にする方法を有することは望ましい。いずれの多形が好ましいかを決定す
るときには、多形の数多くの性質を比較して、多くの物理的性質の変数に基づいて好まし
い多形を選択しなければならない。ある種の特徴、例えば製造の容易さ、安定性等が重要
と思われる一部の状況である１つの多形が好ましくありえることは極めて起こり得る。ま
た別の状況では、より大きな溶解度及び／又は卓越した薬物動態のために異なる多形が好
ましいだろう。
【０００５】
例えばより良好なバイオアベイラビリティー又はより良好な安定性を示す、改善された
医薬製剤が一貫して求められているので、既存薬剤分子の新しい又はより純粋な多形に対
する需要が現在も存在する。ここで述べるバゼドキシフェンアセテートの多形は、これら
や他の需要に応えるのに役立つ。
【発明の開示】
【０００６】
発明の概要
本発明は、ここで提供する粉末Ｘ線回折データ、ＩＲデータ及びＤＳＣデータに従って
特徴付けられるバゼドキシフェンアセテートの結晶多形（Ａ形）を提供する。
【０００７】
本発明はさらに、バゼドキシフェンアセテートの多形Ａ形を含有する組成物を提供する
。
【０００８】
本発明はさらに、
ａ）溶媒中及び場合により水素化触媒の存在下で、バゼドキシフェン遊離塩基を含む反
応混合物を形成するのに適した時間及び条件下で、ヘキサメチレンイミノベンジルオキシ
インドールを水素化試薬と反応させること；
ｂ）反応混合物を、バゼドキシフェンアセテート多形Ａ形を形成するのに適した時間及
び条件下で酢酸によって処理すること
を含む、バゼドキシフェンアセテート多形Ａ形を製造する方法を提供する。
【０００９】
本発明はさらに、バゼドキシフェンアセテートのＡ形多形の治療有効量を哺乳動物に投
与することを含む、エストロゲン欠乏又はエストロゲン過剰に関連する疾患又は症候群を
有する当該哺乳動物を治療する方法を提供する。
【００１０】
本発明はさらに、バゼドキシフェンアセテートのＡ形多形の治療有効量を哺乳動物に投
与することを含む、子宮内膜組織の増殖又は異常発達に関連する疾患又は障害を有する当
該哺乳動物を治療する方法を提供する。
【００１１】
本発明はさらに、バゼドキシフェンアセテートのＡ形多形の治療有効量を哺乳動物に投
与することを含む、当該哺乳動物においてコレステロールを低下させる方法を提供する。
【００１２】
本発明はさらに、バゼドキシフェンアセテートのＡ形多形の治療有効量を哺乳動物に投
与することを含む、当該哺乳動物において骨量減少又は乳癌を抑制する方法を提供する。
【００１３】
本発明はさらに、バゼドキシフェンアセテートのＡ形多形の治療有効量を閉経後女性に
投与することを含む、１以上の血管運動障害、例えば顔面潮紅に関して当該閉経後女性を
治療する方法を提供する。
【００１４】
本発明はさらに、ここで述べるいかなる方法によって製造されるバゼドキシフェンアセ
テートの結晶多形Ａ形を提供する。
【００１５】
本発明はさらに、治療における使用のための本発明の結晶多形を提供する。
【００１６】
本発明はさらに、薬剤の製造のための本発明の結晶多形の使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
詳細な説明
本発明は、１以上の固体状態分析法によって特定することができる、ここではＡ形と称
する、バゼドキシフェンアセテートの無水、非溶媒和結晶多形を提供する。例えばＡ形は
、図１に示すその粉末Ｘ線回折パターンによって特定することができる。Ａ形と一致する
粉末Ｘ線回折データを以下の表１に示す。
【表１】
【００１８】
いくつかの実施形態では、バゼドキシフェンアセテートの結晶多形（Ａ形）は、２θに
関して、約１２．７°及び約１８．５°の特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンに
よって特徴付けられる。さらなる実施形態では、粉末Ｘ線回折パターンは、２θに関して
、約１６．０°、約２０．７°及び約２２．３°の特徴的ピークをさらに含む。さらなる
実施形態では、Ａ形の粉末Ｘ線回折パターンは、２θに関して、約９．８°、約１２．７
°、約１５．２°、約１６．０°、約１７．１°、約１７．４°、約１８．５°、約１８
．８°、約１９．６°、約２０．４°、約２０．７°、約２２．３°、約２３．５°、約
２４．９°、約２５．６°、約２６．１°、約２７．４°、約２８．０°、約２８．７°
、約２９．６°、約２９．９°及び約３０．７°から選択される５以上の特徴的ピークを
含む。さらなる実施形態では、Ａ形は、実質的に図１に示す粉末Ｘ線回折パターンによっ
て特徴付けられる。ピークの相対的強度は、試料調製手法、試料封入手法及び使用する特
定機器に依存して変わり得る。さらに、機器の違いや他の因子が２θ値に影響を及ぼし得
る。それ故、ＸＲＰＤピークの割当は、プラス又はマイナス約０．２°変動し得る。
【００１９】
Ａ形はまた、図２に示すようなその特徴的赤外（ＩＲ）吸収スペクトルによっても特定
することができる。いくつかの実施形態では、Ａ形は、約１５１１、約１４６７及び約１
２４２ｃｍ-1から選択される１以上の特徴的ピークを有するＫＢｒにおける赤外スペクト
ルによって特徴付けられる。
【００２０】
Ａ形はまた、図３に示すようなその特徴的示差走査熱量計（ＤＳＣ）トレースによって
も特定できる。いくつかの実施形態では、Ａ形は、約１７６℃で最大値を示すＤＳＣトレ
ースによって特徴付けられる。ＤＳＣに関して、認められる温度が、温度変化の速度並び
に試料調製手法及び使用する特定機器に依存することは公知である。それ故、ＤＳＣサー
モグラムに関してここで報告する数値は、プラス又はマイナス約４℃変動し得る。
【００２１】
バゼドキシフェンアセテート多形Ａ形は、他の結晶多形、例えばより溶解度の低いＢ形
とは容易に区別できる。いくつかの物理的性質に関する試料データを、以下の表２におい
てＡ形及びＢ形多形に関して比較する。
【表２】
【００２２】
表２からわかるように、２個の結晶多形は識別可能な物理的及び分光学的特徴を有する
。Ａ形は、Ｂ形よりも水及び有機溶媒系において高い溶解度を有すると思われ、これは、
特定組成物の溶解度が問題となる特定製剤又は用量において有利である。例えばより高い
溶解度は、液体担体中の製剤を容易にすることに加えて、薬剤のより良好な生体吸収及び
分布に寄与し得る。
【００２３】
Ａ形は、例えば、水素化触媒（例えば１０％活性炭に担持されたパラジウム；Ｐｄ／Ｃ
１０％）の存在下にアルコール（例えばエタノール）を含む溶媒中での水素添加分解に
よってヘキサメチレンベンジルオキシインドール（例えば米国特許第５，９９８，４０２
号参照）を脱保護することによって製造できる。水素添加分解は、いかなる長さの時間で
も実施することができ、典型的にはＨＰＬＣ又は何らかの他の適切な手法によって観測で
きるように反応が実質的に完了するまで実施される。触媒はその後ろ過によって除去する
ことができ、起こり得る水素化生成物の酸化分解を阻止するために抗酸化剤（例えばアス
コルビン酸）を添加することができる。溶媒対ヘキサメチレンベンジルオキシインドール
の適切な重量比の例は、例えば約１０：１から約２：１まで、約８：１から約４：１まで
、又は約６：１から約７：１までを含む。
【００２４】
水素化生成物（バゼドキシフェン遊離塩基）に酢酸を添加して、酢酸塩を形成すること
ができる。酢酸の適切な量は、典型的には反応混合物中に存在する全ての遊離塩基を塩形
態に変換するのに十分である。従って、１以上の当量の酢酸（ヘキサメチレンベンジルオ
キシインドール出発物質の量に対して）を添加することができる。いくつかの実施形態で
は、約１から約２当量の酢酸を添加する。十分な所望量の酢酸を一度に又は多回に分けて
添加することができる。結晶性生成物は、典型的には酢酸の添加時の溶液から沈殿し、常
套的方法に従ってアルコール含有溶媒から再結晶化することができる。
【００２５】
製造及び再結晶化手順の溶媒において使用される適切なアルコールは、例えばメタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、それらの混合物等を含み得る。いくつかの実施形態
では、アルコールは、場合により約１−１０％ｖ／ｖトルエン、約１−１０％ｖ／ｖヘキ
サン、約１−１０％ｖ／ｖ酢酸エチル等で変性することができるエタノールである。さら
なる実施形態では、反応溶媒及び／又は再結晶化溶媒は、５％（容量ベースで）酢酸エチ
ルを含むエタノールである。さらなる実施形態では、溶媒はエタノールである。
【００２６】
Ａ形の製造に含まれる工程は、何らかの適切な温度、例えば約２５℃、約２０℃又は約
１５℃以下で実施することができる。例えば水素化は、周囲温度で、例えば２５℃で実施
できる。酢酸の添加は、約２０℃以下で実施できる。バゼドキシフェンアセテートを含む
反応混合物は、いかなる長さの時間でも（例えば少なくとも約１時間、少なくとも約２時
間、少なくとも約６時間又は少なくとも約１２時間）約−２０℃から約２０℃の温度に保
持することができる。いくつかの実施形態では、反応混合物を少なくとも約２時間２０℃
に保持する。いくつかの実施形態では、反応混合物を少なくとも約２時間０℃に保持する
。
【００２７】
Ｂ形の割合は、Ａ形とＢ形の混合物を含有する組成物において、以下の方法に従って上
昇させることができる。例えばＢ形は、出発組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの
約１０重量％未満、約２０重量％未満、約３０重量％未満又は約４０重量％未満を構成し
得る。Ｂ形の割合は、アルコールを含む溶媒を出発組成物と組み合わせること及びその結
果として生じる混合物を、組成物中のＢ形の割合を上昇させるのに適した長さの時間、約
２５℃以上（例えば約２５から約６０℃、約２５から約４０℃又は約２５から約３０℃）
に保持することによって上昇させ得る。溶媒は、バゼドキシフェンアセテート出発物質の
実質的に全部又は全部未満を溶解して、それぞれ均一又は不均一な混合物を形成するのに
十分な量で供給し得る。溶媒は、例えば約５：１、約３：１、約２：１又は約１：１の総
溶媒対バゼドキシフェン出発物質量の重量比で供給し得る。
【００２８】
いくつかの実施形態では、バゼドキシフェンアセテートと溶媒の混合物を、例えば数時
間（例えば約１から約３時間）、還流温度に加熱し、その後段階的な方法でに緩やかに冷
却する。例えば混合物を、第一期間中は約４５から約５５℃（例えば約５０℃）に冷却し
、次に第二期間中には約１０から約３０℃（例えば約２０℃）に冷却し得る。第一、第二
及び何らかの付加的な期間は、数時間、例えば約１から約５時間又は約１から約３時間持
続し得る。いくつかの実施形態では、第一期間は約１時間であり、第二期間は約３時間で
ある。混合物は、さらに、生成物の沈殿のために十分なさらなる期間、冷却温度（例えば
約１０から約３０℃）に保持することができる。付加的な期間は、例えば約２から約２４
時間、約８から約１８時間又は約１３時間であり得る。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ａ型は、アルコールを含む溶液から、その溶液を約２０℃以
下、約１０℃以下又は約５℃以下の温度に保持して、バゼドキシフェンアセテートを結晶
化することによって製造できる。アルコールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノ
ール、イソプロパノール、それらの混合物等を含み得る。いくつかの実施形態では、アル
コールはエタノールを含む。
【００３０】
Ａ形を製造するための方法はまた、バゼドキシフェンアセテートを含む溶液にＡ形種結
晶を入れることを含み、Ｂ形を製造するための方法はまた、バゼドキシフェンアセテート
を含む溶液にＢ形種結晶を入れることを含み得る。
【００３１】
Ａ形の例示的製造を実施例１に示す。Ｂ形の例示的製造を実施例２に示す。
【００３２】
ここで提供するＡ形の製造のための方法は、実質的に純粋なＡ形（例えば約１０％未満
、約５％未満又は約３％未満のＢ形を含有する組成物）並びにＡ形に富む混合物（例えば
Ｂ型に比べてＡ形が約５０％以上）を生じさせ得る。従って、本発明はさらに、Ａ形を含
有する組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物中の総バゼドキシフェンアセ
テートの少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、
少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくと
も約９８．０重量％、少なくとも約９８．１重量％、少なくとも約９８．２重量％、少な
くとも約９８．３重量％、少なくとも約９８．４重量％、少なくとも約９８．５重量％、
少なくとも約９８．６重量％、少なくとも約９８．７重量％、少なくとも約９８．８重量
％、少なくとも約９８．９重量％、少なくとも約９９．０重量％、少なくとも約９９．１
重量％、少なくとも約９９．２重量％、少なくとも約９９．３重量％、少なくとも約９９
．４重量％、少なくとも約９９．５重量％、少なくとも約９９．６重量％、少なくとも約
９９．７重量％、少なくとも約９９．８重量％、又は少なくとも約９９．９重量％がＡ形
として存在する。さらなる実施形態では、本発明の組成物は、基本的に、バゼドキシフェ
ンアセテートの少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８．
０重量％、少なくとも約９８．１重量％、少なくとも約９８．２重量％、少なくとも約９
８．３重量％、少なくとも約９８．４重量％、少なくとも約９８．５重量％、少なくとも
約９８．６重量％、少なくとも約９８．７重量％、少なくとも約９８．８重量％、少なく
とも約９８．９重量％、少なくとも約９９．０重量％、少なくとも約９９．１重量％、少
なくとも約９９．２重量％、少なくとも約９９．３重量％、少なくとも約９９．４重量％
、少なくとも約９９．５重量％、少なくとも約９９．６重量％、少なくとも約９９．７重
量％、少なくとも約９９．８重量％、又は少なくとも約９９．９重量％がＡ形として組成
物中に存在する、バゼドキシフェンアセテートから成る。いくつかの実施形態では、残り
のバゼドキシフェンアセテートは、Ｂ形として又は非晶質物質として存在する。組成物中
のバゼドキシフェンアセテートの多形のそれぞれの量は、何らかの適切な分光法、例えば
Ｘ線粉末回折法又はＤＳＣによって測定することができる。
【００３３】
本発明はさらに、本発明の多形（Ａ形）とＢ形を含有する組成物を提供する。いくつか
の実施形態では、組成物は、約７０から約９０重量％のＡ形と約１０から約３０重量％の
Ｂ形、約７５から約８５重量％のＡ形と約１５から約２５重量％のＢ形、７８から約９２
重量％のＡ形と約１８から約２２重量％のＢ形、又は約８０重量％のＡ形と約２０重量％
のＢ形を含有する。
【００３４】
本発明はさらに、組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約７０から約９０重量％
が本発明の多形（Ａ形）として存在し、及び組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの
約１０から約３０重量％がＢ形として存在する、又は組成物中の総バゼドキシフェンアセ
テートの約７５から約８５重量％が本発明の多形（Ａ形）として存在し、及び組成物中の
総バゼドキシフェンアセテートの約１５から約２５重量％がＢ形として存在する、又は組
成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約７８から約８２重量％が本発明の多形（Ａ形
）として存在し、及び組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約１８から約２２重量
％がＢ形として存在する、又は組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約８０重量％
が本発明の多形（Ａ形）として存在し、及び組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの
約２０重量％がＢ形として存在する、バゼドキシフェンアセテートを含有する組成物を提
供する。
【００３５】
Ａ形及びＢ形を含有する組成物は、例えばここで提供する方法のいずれかに従って製造
される、実質的に純粋なＡ形及びＢ形の混合を含む、何らかの適切な方法によって製造す
ることができる。
【００３６】
方法
米国特許第５，９９８，４０２号に述べられているように、バゼドキシフェン及びその
塩は、エストロゲン受容体に親和性を有する選択的エストロゲンアゴニストである。他の
タイプのエストロゲンアゴニストと異なり、バゼドキシフェン及びその塩は子宮において
抗エストロゲン性であり、子宮組織でのエストロゲンアゴニストの栄養作用に拮抗するこ
とができる。従って、バゼドキシフェンアセテートの多形及びそれらを含有する組成物は
、エストロゲン欠乏又はエストロゲン過剰に関連する疾患状態又は症候群を治療すること
に関して多くの用途を見出し得る。多形はまた、子宮内膜又は子宮内膜様組織の増殖又は
異常な発達、作用又は成長から生じる疾患又は障害のための治療方法においても使用する
ことができる。
【００３７】
本発明のバゼドキシフェンアセテートの多形は、コレステロールを低下させること及び
骨量減少を抑制することによってエストロゲンアゴニストのように作用する能力を有する
。従って、前記多形は、エストロゲン作用及びエストロゲン過剰又は欠乏から生じる多く
の疾病、例えば骨粗しょう症、前立腺肥大、男性型禿頭症、膣及び皮膚萎縮、ざ瘡、機能
不全性不正子宮出血、子宮内膜ポリープ、良性乳房疾患、子宮平滑筋腫、腺筋症、卵巣癌
、不妊症、乳癌、子宮内膜症、子宮内膜癌、多嚢胞性卵巣症候群、心臓血管疾患、避妊、
アルツハイマー病、認知低下及び他のＣＮＳ障害、並びに、中でも特に、黒色腫、前立腺
癌、結腸癌、ＣＮＳ癌を含むある種の癌、を治療するために有用である。加えて、これら
の多形は、閉経前女性における避妊、並びに閉経後女性における（例えば顔面潮紅などの
血管運動障害を治療するため）又はエストロゲン補充が有益である他のエストロゲン欠乏
状態におけるホルモン補充療法のために使用することができる。また、無月経が好都合で
ある疾患状態、例えば白血病、子宮内膜剥離、慢性腎又は肝疾患又は血液凝固疾患又は障
害においても使用できる。
【００３８】
本発明の多形はまた、骨量減少を抑制する方法においても使用することができる。骨量
減少はしばしば、個体の新しい骨組織の形成とより古い組織の吸収の不均衡から生じ、骨
量の正味の減少を導く。そのような骨量減少は、ある種の個体、特に閉経後女性、両側卵
巣摘出術を受けた女性、長期間コルチコステロイド治療を受けた又は受けている個体、性
器発育異常を経験している個体、及びクッシング症候群に罹患している個体において生じ
る。骨折、不完全骨格を有する個体、及び骨関連手術及び／又は人工器官の移植を受けた
個体における、歯及び口腔骨を含む骨補充の特殊な必要性も、これらの多形を使用して対
処することができる。上述した問題に加えて、本発明の多形は、変形性関節症、低カルシ
ウム血症、高カルシウム血症、パジェット病、骨軟化症、骨石灰脱失症、多発性骨髄腫及
び骨組織への有害作用を有する他の形態の癌の治療において使用できる。
【００３９】
ここで列挙する疾患及び症候群を治療する方法は、そのような治療を必要する個体に本
発明の多形の治療有効量又はそれを含有する組成物を投与することを含むことは了解され
る。ここで使用する、疾患に関連した「治療する」という用語は、疾患を予防すること、
抑制すること及び／又は改善することを指すことが意図されている。
【００４０】
ここで使用する、交換可能に用いられる「個体」又は「患者」という用語は、哺乳動物
、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ
、ウマ又は霊長類を含む何らかの動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００４１】
ここで使用する、「治療有効量」という語句は、以下：
（１）疾患を予防すること；例えば疾患、状態又は障害に罹患しやすいかもしれないが
、疾患の病変又は総体的症状をまだ経験していない又は示していない個体において疾患、
状態又は障害を予防すること；
（２）疾患を抑制すること；例えば疾患、状態又は障害の病変又は総体的症状を経験し
ている又は示している個体において疾患、状態又は障害を抑制すること（すなわち病変及
び／又は総体的症状のさらなる発現を停止させる又は緩慢化すること）；及び
（３）疾患を改善すること；例えば疾患、状態又は障害の病変又は総体的症状を経験し
ている又は示している個体において疾患、状態又は障害を改善すること（すなわち病変及
び／又は総体的症状を逆転させること）
の１以上を含む、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって追及される組織、系、動物
、個体又はヒトにおける生物学的又は医学的応答を惹起する活性化合物又は薬剤の量を指
す。
【００４２】
用量及び製剤
本発明はまた、１以上の製薬上許容される担体、賦形剤等と共に本発明の多形の１以上
を使用する医薬組成物を含む。
【００４３】
バゼドキシフェンアセテートＡ形の製剤は、その必要のある個人に０．１ｍｇから１０
００ｍｇの範囲の１日量で投与することができる治療有効量を含む。例示的な用量範囲は
、１０ｍｇ／日から約６００ｍｇ／日まで又は１０ｍｇ／日から約６０ｍｇ／日まで変わ
る。投薬は、１日当りの単回用量あるいは２回以上の分割用量であり得る。そのような用
量は、経口的、インプラントによる、非経口的（静脈内、腹腔内及び皮下注射を含む）、
経膣的、経直腸的及び経皮的を含む、化合物が血流中に入るのを促進する何らかの方法で
投与することができる。
【００４４】
いくつかの実施形態では、製剤は、体表面及び上皮と粘膜組織を含む身体通路の内層を
横切る全ての投与方法を含む、経皮的に投与される。そのような投与は、ローション、ク
リーム、コロイド、泡、パッチ、懸濁液又は溶液の形態であり得る。
【００４５】
本発明の多形を含有する経口製剤は、錠剤、カプセル、バッカル形態、トローチ、ロゼ
ンジ及び経口液体、懸濁液又は溶液を含む、何らかの慣例的に使用される経口形態を含み
得る。カプセルは、バゼドキシフェンアセテートの他の多形又は非晶質バゼドキシフェン
アセテートと所望パーセンテージの結晶性Ａ形の混合物を含み得る。所望結晶形態の所望
パーセンテージ組成物のカプセル又は錠剤はまた、他の活性化合物又は不活性充填剤及び
／又は希釈剤、例えば製薬上許容されるデンプン（例えばトウモロコシ、ジャガイモ又は
タピオカデンプン）、糖、人工甘味料、粉末セルロース、例えば結晶性及び微結晶性セル
ロース、小麦粉、ゼラチン、ゴム等、の混合物と組み合わせてもよい。
【００４６】
錠剤製剤は、従来の圧縮、湿式造粒又は乾式造粒法によって製造することができ、製薬
上許容される希釈剤（充填剤）、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、懸濁化剤又は安定剤を使用す
ることができ、それらは、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル
硫酸ナトリウム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビ
ニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナト
リウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、スクロース、ソルビ
トール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、
塩化ナトリウム、タルク、乾燥デンプン及び粉砂糖を含むが、これらに限定されない。こ
こで使用する経口製剤は、標準的な遅延放出又は持続放出製剤又は徐放剤（spansule）を
使用し得る。坐薬製剤は、坐薬の融点を変化させるためのろうを添加した又は添加しない
ココアバター、及びグリセリンを含む、伝統的な材料から製造することができる。水溶性
坐薬基剤、例えば様々な分子量のポリエチレングリコールも使用し得る。
【００４７】
本発明の多形の製剤を製造するのに適する例示的な賦形剤系は、１以上の充填剤、崩壊
剤及び潤滑剤を含む。
【００４８】
充填剤成分は、当技術分野で公知の何らかの充填剤成分であり得、ラクトース、微結晶
性セルロース、スクロース、マンニトール、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、粉末セ
ルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン又はキシリトールを含むが、こ
れらに限定されない。
【００４９】
本発明の製剤における使用に適する崩壊剤は、プレゼラチン化デンプン及びデンプング
リコール酸ナトリウムを含む、当技術分野で公知のものから選択することができる。他の
有用な崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン
酸、アルギン酸ナトリウム、粘土（例えばビーガム又はキサンタンガム）、セルロースフ
ロック、イオン交換樹脂、又は発泡系、例えば食品酸（例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ
酸、フマル酸、乳酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、エリソルビン酸、
グルタミン酸及びコハク酸）を利用するもの及び炭酸アルカリ成分（例えば重炭酸ナトリ
ウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウム等）を含む
。ここで有用な崩壊剤は、組成物の約４重量％から約４０重量％、好ましくは約１５％か
ら約３５％、より好ましくは約２０％から約３５％を構成し得る。
【００５０】
医薬製剤はまた、抗酸化剤又は抗酸化剤の混合物、例えばアスコルビン酸を含み得る。
使用できる他の抗酸化剤は、好ましくは一定量のアスコルビン酸と組み合わせた、アスコ
ルビン酸ナトリウム及びパルミチン酸アスコルビルを含む。抗酸化剤についての例示的範
囲は、約０．５重量％から約１５重量％、最も好ましくは約０．５重量％から約５重量％
である。
【００５１】
例示的な経口製剤は、本発明の多形及び以下の賦形剤系：
ａ）合わせて総製剤の約５重量％から約８２重量％、好ましくは製剤の約３０％から約
８０％を構成する充填剤及び崩壊剤、但し総製剤の約４重量％から約４０重量％は１以上
の製薬上許容される崩壊剤を構成する；及び
ｂ）例えばステアリン酸マグネシウム又は他の金属ステアリン酸塩（例えばステアリン
酸カルシウム又はステアリン酸亜鉛）、脂肪酸エステル（例えばフマル酸ステアリルナト
リウム）、脂肪酸（例えばステアリン酸）、脂肪アルコール、ベヘン酸グリセリル、鉱物
油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸塩
及び塩化ナトリウムの群から選択される、組成物の約０．２％から約１０％（重量）を構
成する潤滑剤
を含有する。
【００５２】
さらなる賦形剤系は、
ａ）合わせて約５．４重量％から約８９重量％又は好ましくは約３２．５重量％から約
８７重量％を構成する充填剤及び崩壊剤；及び
ｂ）約０．２２重量％から約１０．９重量％を構成する潤滑剤
を含み得る。
【００５３】
賦形剤系はまた、場合により製薬上許容される湿潤剤、流動促進剤及び抗酸化剤を使用
し得る。そのような系は、
ａ）合わせて総製剤の約５重量％から約８２重量％、好ましくは製剤の約３０％から約
８０％を構成する充填剤及び崩壊剤、但し総製剤の約４重量％から約４０重量％は１以上
の製薬上許容される崩壊剤を構成する；
ｂ）場合により、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエ
チレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドキュセートナトリウム、第四
級アンモニウム化合物、脂肪酸の糖エステル及び脂肪酸のグリセリドの群から選択される
、
組成物の約０．２から約５％（重量）を構成する湿潤剤；
ｃ）例えばステアリン酸マグネシウム又は他の金属ステアリン酸塩（例えばステアリン
酸カルシウム又はステアリン酸亜鉛）、脂肪酸エステル（例えばフマル酸ステアリルナト
リウム）、脂肪酸（例えばステアリン酸）、脂肪アルコール、ベヘン酸グリセリル、鉱物
油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸塩
及び塩化ナトリウムの群から選択される、組成物の約０．２％から約１０％（重量）を構
成する潤滑剤；及び
ｄ）場合により、二酸化ケイ素、タルク、金属ステアリン酸塩、ケイ酸カルシウム又は
金属ラウリル硫酸塩の群を含む、当技術分野で公知のものから選択される、最終組成物の
約０．１％から約１０％（重量）を構成する流動促進剤
を含み得る。
【００５４】
さらなる賦形剤系は、本発明によれば、重量ベースで、
ａ）合わせて製剤の約５４％から約８０％の間を構成する充填剤及び崩壊剤、但しその
中の崩壊剤は製剤全体の約４重量％から約４０重量％を構成する；
ｂ）製剤の約０．５５％から約２．５％の間を構成する湿潤剤；
ｃ）製剤の約０．２％から約５．５％の間を構成する潤滑剤；及び
ｄ）製剤の約０．１％から約５．０％の間を構成する流動促進剤
を含み得る。
【００５５】
上記賦形剤系は、場合により抗酸化剤成分、例えばアスコルビン酸を約０．５重量％か
ら約５．０重量％の濃度で含み得る。
【００５６】
本発明のさらなる賦形剤系の中には、
ａ）重量ベースで、合わせて製剤の約５０％から約８７％の間を構成する充填剤及び崩
壊剤、但しその中の崩壊剤は製剤の約２５％から約３５％を構成する；
ｂ）製剤の約０．５５％から約２．７％の間を構成する湿潤剤；
ｃ）製剤の約０．２％から約５．５％の間を構成する潤滑剤；
ｄ）製剤の約０．１％から約５．５％の間を構成する流動促進剤；及び
ｅ）約０．５重量％から約５．５重量％の量の、抗酸化剤成分、例えばアスコルビン酸
を含むものがある。
【００５７】
充填剤、崩壊剤、潤滑剤及び他の成分に関して上記に列挙したパーセンテージは、最終
医薬組成物に基づく。最終組成物の残りのパーセンテージは、活性薬剤及び場合により、
ここで述べる製薬上許容される表面被膜、例えばコーティング又はカプセルを含む。本発
明のいくつかの実施形態では、活性薬剤は、最終組成物の約０．５重量％から約２０重量
％、より好ましくは約１％から約５％を構成し、コーティング又はカプセルは、最終組成
物の約８重量％までを構成する。
【００５８】
ここで述べる製剤は、非被覆又は非被包固体形態で使用することができる。いくつかの
実施形態では、医薬組成物は、例えば組成物全体の約０．３から約８重量％を構成する、
フィルムコーティングで被覆される。本発明の製剤に関して有用なフィルムコーティング
は当技術分野において公知であり、一般にポリマー（通常はセルロース系ポリマー）、着
色料及び可塑剤から成る。フィルムコートにある種の特徴を与えるために付加的な成分、
例えば湿潤剤、糖、着香料、油及び潤滑剤をフィルムコーティング製剤に含めてもよい。
ここでの組成物及び製剤はまた、固体として組み合わせて加工し、その後カプセル形態、
例えばゼラチンカプセルに入れてもよい。
【００５９】
バゼドキシフェンアセテートの医薬組成物は、ステロイドエストロゲン、例えば抱合エ
ストロゲン、ＵＳＰと共に製剤することができる。この製剤において使用するバゼドキシ
フェンアセテートの量は、使用する特定多形又は多形の比率、製剤中のステロイドエスト
ロゲンの量及び種類並びに考慮される特定治療適応症に従って調節することができる。一
般に、定義された多形組成物比率のバゼドキシフェンアセテートは、特定エストロゲンの
作用に所望レベルまで拮抗するのに十分な量で使用できる。抱合エストロゲンの用量範囲
は、約０．３ｍｇから約２．５ｍｇ、約０．３ｍｇから約１．２５ｍｇ又は約０．３ｍｇ
から約０．６２５ｍｇであり得る。配合剤におけるバゼドキシフェンアセテートの量の例
示的範囲は、約１０ｍｇから約４０ｍｇである。ステロイドエストロゲン、メストラノー
ルに関しては、１日用量は約１μＧから約１５０μＧであり得、エチニルエストラジオー
ルについては、約１μＧから３００μＧの１日用量が使用できる。いくつかの実施形態で
は、１日用量は約２μＧから約１５０μＧの間である。
【００６０】
ここで開示する本発明がより効率よく理解され得るように実施例を以下に提供する。こ
れらの実施例は例示だけを目的とし、いかなる意味においても本発明を限定すると解釈さ
れるべきでないことは了解される。
（実施例）
【実施例１】
【００６１】
バゼドキシフェンアセテートＡ形多形の製造
【化２】
攪拌器を備えた２ガロン（gal）の水素化容器に、ヘキサメチレンイミノベンジルオキ
シインドール（250 g、0.3841 mol；製造に関しては米国特許第５，９９８，４０２号参
照）、エタノール（5容量％の酢酸エチルで変性）（1578 g、2000 mL）及び10％活性炭に
担持されたパラジウム（25 g）を入れた。反応物を25 ℃、50 psiで20時間水素化した。
反応の進行をＨＰＬＣ（カラム：CSC-S ODS 2、25 cm；移動相：20 % 0.02 M NH4H2PO4（
TEA/L 2 mL、pH＝3）及び80 % MeCN；流速：2 mL／分；検出器：220 nm）によって観測し
た。ヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドール（保持時間18.2分）又はそのモノ脱
ベンジル化誘導体（保持時間5.1分）のいずれかの１％未満が検出されたとき反応が完了
したとみなした。
【００６２】
カートリッジを通して混合物をろ過し、その後エタノール（5容量％の酢酸エチルで変
性）（2×198 g、2×250 mL）で洗浄した。ろ液を、窒素下でＬ−アスコルビン酸（2.04
g、0.0116 mol）を入れた攪拌器付き5Ｌ多口フラスコに移した。酢酸（34.6 g、0.5762 m
ol）を20℃で攪拌しながら添加した。生じた反応混合物を2時間攪拌した（pHは約5であり
、酢酸の添加から約１0分以内に結晶化が始まった）。次に反応混合物を0℃に冷却し、こ
の温度に２時間保持した。生じた固体をブフナー漏斗でのろ過によって収集し、0℃でエ
タノール（５容量％の酢酸エチルで変性）（2×150 g、2×190 mL）によって洗浄した。
【００６３】
３Ｌ多口フラスコに、ろ過した固体、エタノール（5容量％の酢酸エチルで変性）（110
5 g、1400 mL）及びＬ−アスコルビン酸（1.73 g、0.01 mol）を入れることによって固体
生成物をさらに精製した。生じた混合物を75℃に加熱し、２時間かけて20℃に冷却した。
生じた懸濁液をさらに0℃に冷却し、この温度に２時間保持した。生じた固体生成物をブ
フナー漏斗でのろ過によって収集し、0℃でエタノール（5容量％の酢酸エチルで変性）（
2×79 g、2×100 mL）によって洗浄した。生成物を真空中60℃、5 mmHgで24時間乾燥して
、バゼドキシフェンアセテートＡ形151.3 gを得た（収率74.2 ％）。
【実施例２】
【００６４】
バゼドキシフェンアセテートＡ形からのＢ形の製造
エタノール（5 ％アセトン及び3 ％シクロヘキサンで変性）594 g及び酢酸エチル184 g
の攪拌溶液に、窒素下でバゼドキシフェンアセテートＡ形400 gを添加した（例えば実施
例１参照）。この不均一混合物を30 ℃に保持し、窒素下で一晩攪拌した。
【００６５】
結晶変換の完了をDSC分析によって判定した。混合物を0 ℃に冷却し、窒素下で２時間
攪拌した。生成物をろ過し、上記のような変性エタノールと酢酸エチルの混合物で洗浄し
て、真空下に60 ℃で一晩乾燥し、バゼドキシフェンアセテートＢ形多形391 gを得た（収
率97.7 ％）。
【００６６】
無水エタノール又は5 ％トルエンで変性したエタノールを使用して実質的に同じ結果を
得た。
【実施例３】
【００６７】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Cu K α線を用いて（Scintag X2）Ｘ線粉末回折計でXRPD分析（例えば図１参照）を実
施した。装置は出力管を備え、アンペア数は45 kV及び40 mAに設定した。発散スリットと
散乱スリットは１°に設定し、受光スリットは0.2 mmに設定した。３°／分（0.4秒／0.0
2°工程）で３から４０°２θのθ−２θ連続走査を使用した。
【実施例４】
【００６８】
赤外（ＩＲ）分光法
以下のようにしてIRスペクトル（例えば図２参照）を得た。試料を臭化カリウム（ＫＢ
ｒ）ディスク（又はペレット）として調製した。各々の試料の少量（約3 mg）を、光沢の
ある外観になるまで硬表面乳鉢で摩砕した。KBr 0.5 gを試料に添加し、混合物が十分に
混合されるまで持続的に摩砕した。次に混合物を金型に移し、水圧プレスを用いてディス
クに成形した。
【００６９】
図２のＩＲスペクトルは、4 cm-1の分解能及び400−400 0cm-1間の16スキャンで操作し
たDIGILAB EXCALIBURシリーズFTS-4000 FT-IR分光計を用いて得られた。
【実施例５】
【００７０】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
Perkin-ElmerからのPyris I DSCを用いて窒素パージ下に25℃から200℃を10℃／分の走
査速度で、密封パンと通気パンの両方においてＤＳＣ測定（例えば図３及び４参照）を実
施した。
【００７１】
本発明の様々な変形が、ここで述べるものに加えて、上記の説明から当業者には明白で
ある。そのような変形も添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されている。本出
願の中で引用した各々の参考文献は、その全体が参照してここに組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】図１は、回折角度（２θ）が０．０２°の工程で５°から４０°である、バゼドキシフェンアセテートＡ形多形の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】図２は、ＫＢｒペレット中のバゼドキシフェンアセテートＡ形多形のＩＲスペクトルを示す。
【図３】図３は、バゼドキシフェンアセテートＡ形多形の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースを示す。
【図４】図４は、比較としてバゼドキシフェンアセテートＢ形多形のＤＳＣトレースを示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択的エストロゲン受容体調節剤、１−［４−（２−アゼパン−１−イル−
エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−イン
ドール−５−オール酢酸（バゼドキシフェンアセテート）の、Ａ形と称される結晶多形に
関する。
【背景技術】
【０００２】
以下に示す化学式：
【化１】
を有する、バゼドキシフェンアセテート（１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキ
シ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール
−５−オール酢酸）は、典型的には選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）と称さ
れる薬剤のクラスに属する。その分類と一致して、バゼドキシフェンはエストロゲン受容
体（ＥＲ）に対して親和性を示すが、組織選択的エストロゲン作用を示す。例えばバゼド
キシフェンアセテートは、子宮刺激の前臨床モデルにおいて子宮応答の刺激をほとんど又
は全く示さない。逆に、バゼドキシフェンアセテートは、骨減少症の卵巣摘出ラットモデ
ルにおいて骨量減少を防止すること及びコレステロールを低下させることにおいてエスト
ロゲンアゴニスト様の作用を示す。ＭＣＦ−７細胞株（ヒト乳癌細胞株）では、バゼドキ
シフェンアセテートはエストロゲンアンタゴニストとして行動する。これらのデータは、
バゼドキシフェンアセテートが骨及び心臓血管脂質パラメータに対してはエストロゲン性
であり、子宮及び乳房組織には抗エストロゲン性であって、それ故エストロゲン受容体が
関与する多くの異なる疾患又は疾患様状態を治療するための潜在的可能性を有することを
明らかにする。
【０００３】
米国特許第５，９９８，４０２号及び同第６，４７９，５３５号は、バゼドキシフェン
アセテートの製造を報告し、この塩が１７４−１７８℃の融点を有すると特性付けている
。バゼドキシフェンアセテートの合成による製造は一般文献でも公表されている。例えば
前記塩を１７０．５−１７２．５℃の融点を有する結晶性固体として報告する、Miller e
t al., J. Med. Chem., 2001, 44, 1654-1657参照。薬剤の生物活性のさらなる説明も、
同様に一般文献中に認められる（例えば Miller, et al. Drugs of the Future, 2002, 2
7(2), 117-121）。
【０００４】
特定薬剤の結晶多形がしばしば薬剤の製造の容易さ、安定性、溶解度、保存安定性、製
剤の容易さ及びインビボでの薬理学の重要な決定因子であることは周知である。多形は、
物質の同じ組成物が異なる格子配置で結晶化して、特定多形に特異的な異なる熱力学特性
及び安定性を生じさせる場合に起こる。２以上の多形物質が生成され得る場合、両方の多
形を純粋な形態にする方法を有することは望ましい。いずれの多形が好ましいかを決定す
るときには、多形の数多くの性質を比較して、多くの物理的性質の変数に基づいて好まし
い多形を選択しなければならない。ある種の特徴、例えば製造の容易さ、安定性等が重要
と思われる一部の状況である１つの多形が好ましくありえることは極めて起こり得る。ま
た別の状況では、より大きな溶解度及び／又は卓越した薬物動態のために異なる多形が好
ましいだろう。
【０００５】
例えばより良好なバイオアベイラビリティー又はより良好な安定性を示す、改善された
医薬製剤が一貫して求められているので、既存薬剤分子の新しい又はより純粋な多形に対
する需要が現在も存在する。ここで述べるバゼドキシフェンアセテートの多形は、これら
や他の需要に応えるのに役立つ。
【発明の開示】
【０００６】
発明の概要
本発明は、ここで提供する粉末Ｘ線回折データ、ＩＲデータ及びＤＳＣデータに従って
特徴付けられるバゼドキシフェンアセテートの結晶多形（Ａ形）を提供する。
【０００７】
本発明はさらに、バゼドキシフェンアセテートの多形Ａ形を含有する組成物を提供する
。
【０００８】
本発明はさらに、
ａ）溶媒中及び場合により水素化触媒の存在下で、バゼドキシフェン遊離塩基を含む反
応混合物を形成するのに適した時間及び条件下で、ヘキサメチレンイミノベンジルオキシ
インドールを水素化試薬と反応させること；
ｂ）反応混合物を、バゼドキシフェンアセテート多形Ａ形を形成するのに適した時間及
び条件下で酢酸によって処理すること
を含む、バゼドキシフェンアセテート多形Ａ形を製造する方法を提供する。
【０００９】
本発明はさらに、バゼドキシフェンアセテートのＡ形多形の治療有効量を哺乳動物に投
与することを含む、エストロゲン欠乏又はエストロゲン過剰に関連する疾患又は症候群を
有する当該哺乳動物を治療する方法を提供する。
【００１０】
本発明はさらに、バゼドキシフェンアセテートのＡ形多形の治療有効量を哺乳動物に投
与することを含む、子宮内膜組織の増殖又は異常発達に関連する疾患又は障害を有する当
該哺乳動物を治療する方法を提供する。
【００１１】
本発明はさらに、バゼドキシフェンアセテートのＡ形多形の治療有効量を哺乳動物に投
与することを含む、当該哺乳動物においてコレステロールを低下させる方法を提供する。
【００１２】
本発明はさらに、バゼドキシフェンアセテートのＡ形多形の治療有効量を哺乳動物に投
与することを含む、当該哺乳動物において骨量減少又は乳癌を抑制する方法を提供する。
【００１３】
本発明はさらに、バゼドキシフェンアセテートのＡ形多形の治療有効量を閉経後女性に
投与することを含む、１以上の血管運動障害、例えば顔面潮紅に関して当該閉経後女性を
治療する方法を提供する。
【００１４】
本発明はさらに、ここで述べるいかなる方法によって製造されるバゼドキシフェンアセ
テートの結晶多形Ａ形を提供する。
【００１５】
本発明はさらに、治療における使用のための本発明の結晶多形を提供する。
【００１６】
本発明はさらに、薬剤の製造のための本発明の結晶多形の使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
詳細な説明
本発明は、１以上の固体状態分析法によって特定することができる、ここではＡ形と称
する、バゼドキシフェンアセテートの無水、非溶媒和結晶多形を提供する。例えばＡ形は
、図１に示すその粉末Ｘ線回折パターンによって特定することができる。Ａ形と一致する
粉末Ｘ線回折データを以下の表１に示す。
【表１】
【００１８】
いくつかの実施形態では、バゼドキシフェンアセテートの結晶多形（Ａ形）は、２θに
関して、約１２．７°及び約１８．５°の特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンに
よって特徴付けられる。さらなる実施形態では、粉末Ｘ線回折パターンは、２θに関して
、約１６．０°、約２０．７°及び約２２．３°の特徴的ピークをさらに含む。さらなる
実施形態では、Ａ形の粉末Ｘ線回折パターンは、２θに関して、約９．８°、約１２．７
°、約１５．２°、約１６．０°、約１７．１°、約１７．４°、約１８．５°、約１８
．８°、約１９．６°、約２０．４°、約２０．７°、約２２．３°、約２３．５°、約
２４．９°、約２５．６°、約２６．１°、約２７．４°、約２８．０°、約２８．７°
、約２９．６°、約２９．９°及び約３０．７°から選択される５以上の特徴的ピークを
含む。さらなる実施形態では、Ａ形は、実質的に図１に示す粉末Ｘ線回折パターンによっ
て特徴付けられる。ピークの相対的強度は、試料調製手法、試料封入手法及び使用する特
定機器に依存して変わり得る。さらに、機器の違いや他の因子が２θ値に影響を及ぼし得
る。それ故、ＸＲＰＤピークの割当は、プラス又はマイナス約０．２°変動し得る。
【００１９】
Ａ形はまた、図２に示すようなその特徴的赤外（ＩＲ）吸収スペクトルによっても特定
することができる。いくつかの実施形態では、Ａ形は、約１５１１、約１４６７及び約１
２４２ｃｍ-1から選択される１以上の特徴的ピークを有するＫＢｒにおける赤外スペクト
ルによって特徴付けられる。
【００２０】
Ａ形はまた、図３に示すようなその特徴的示差走査熱量計（ＤＳＣ）トレースによって
も特定できる。いくつかの実施形態では、Ａ形は、約１７６℃で最大値を示すＤＳＣトレ
ースによって特徴付けられる。ＤＳＣに関して、認められる温度が、温度変化の速度並び
に試料調製手法及び使用する特定機器に依存することは公知である。それ故、ＤＳＣサー
モグラムに関してここで報告する数値は、プラス又はマイナス約４℃変動し得る。
【００２１】
バゼドキシフェンアセテート多形Ａ形は、他の結晶多形、例えばより溶解度の低いＢ形
とは容易に区別できる。いくつかの物理的性質に関する試料データを、以下の表２におい
てＡ形及びＢ形多形に関して比較する。
【表２】
【００２２】
表２からわかるように、２個の結晶多形は識別可能な物理的及び分光学的特徴を有する
。Ａ形は、Ｂ形よりも水及び有機溶媒系において高い溶解度を有すると思われ、これは、
特定組成物の溶解度が問題となる特定製剤又は用量において有利である。例えばより高い
溶解度は、液体担体中の製剤を容易にすることに加えて、薬剤のより良好な生体吸収及び
分布に寄与し得る。
【００２３】
Ａ形は、例えば、水素化触媒（例えば１０％活性炭に担持されたパラジウム；Ｐｄ／Ｃ
１０％）の存在下にアルコール（例えばエタノール）を含む溶媒中での水素添加分解に
よってヘキサメチレンベンジルオキシインドール（例えば米国特許第５，９９８，４０２
号参照）を脱保護することによって製造できる。水素添加分解は、いかなる長さの時間で
も実施することができ、典型的にはＨＰＬＣ又は何らかの他の適切な手法によって観測で
きるように反応が実質的に完了するまで実施される。触媒はその後ろ過によって除去する
ことができ、起こり得る水素化生成物の酸化分解を阻止するために抗酸化剤（例えばアス
コルビン酸）を添加することができる。溶媒対ヘキサメチレンベンジルオキシインドール
の適切な重量比の例は、例えば約１０：１から約２：１まで、約８：１から約４：１まで
、又は約６：１から約７：１までを含む。
【００２４】
水素化生成物（バゼドキシフェン遊離塩基）に酢酸を添加して、酢酸塩を形成すること
ができる。酢酸の適切な量は、典型的には反応混合物中に存在する全ての遊離塩基を塩形
態に変換するのに十分である。従って、１以上の当量の酢酸（ヘキサメチレンベンジルオ
キシインドール出発物質の量に対して）を添加することができる。いくつかの実施形態で
は、約１から約２当量の酢酸を添加する。十分な所望量の酢酸を一度に又は多回に分けて
添加することができる。結晶性生成物は、典型的には酢酸の添加時の溶液から沈殿し、常
套的方法に従ってアルコール含有溶媒から再結晶化することができる。
【００２５】
製造及び再結晶化手順の溶媒において使用される適切なアルコールは、例えばメタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、それらの混合物等を含み得る。いくつかの実施形態
では、アルコールは、場合により約１−１０％ｖ／ｖトルエン、約１−１０％ｖ／ｖヘキ
サン、約１−１０％ｖ／ｖ酢酸エチル等で変性することができるエタノールである。さら
なる実施形態では、反応溶媒及び／又は再結晶化溶媒は、５％（容量ベースで）酢酸エチ
ルを含むエタノールである。さらなる実施形態では、溶媒はエタノールである。
【００２６】
Ａ形の製造に含まれる工程は、何らかの適切な温度、例えば約２５℃、約２０℃又は約
１５℃以下で実施することができる。例えば水素化は、周囲温度で、例えば２５℃で実施
できる。酢酸の添加は、約２０℃以下で実施できる。バゼドキシフェンアセテートを含む
反応混合物は、いかなる長さの時間でも（例えば少なくとも約１時間、少なくとも約２時
間、少なくとも約６時間又は少なくとも約１２時間）約−２０℃から約２０℃の温度に保
持することができる。いくつかの実施形態では、反応混合物を少なくとも約２時間２０℃
に保持する。いくつかの実施形態では、反応混合物を少なくとも約２時間０℃に保持する
。
【００２７】
Ｂ形の割合は、Ａ形とＢ形の混合物を含有する組成物において、以下の方法に従って上
昇させることができる。例えばＢ形は、出発組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの
約１０重量％未満、約２０重量％未満、約３０重量％未満又は約４０重量％未満を構成し
得る。Ｂ形の割合は、アルコールを含む溶媒を出発組成物と組み合わせること及びその結
果として生じる混合物を、組成物中のＢ形の割合を上昇させるのに適した長さの時間、約
２５℃以上（例えば約２５から約６０℃、約２５から約４０℃又は約２５から約３０℃）
に保持することによって上昇させ得る。溶媒は、バゼドキシフェンアセテート出発物質の
実質的に全部又は全部未満を溶解して、それぞれ均一又は不均一な混合物を形成するのに
十分な量で供給し得る。溶媒は、例えば約５：１、約３：１、約２：１又は約１：１の総
溶媒対バゼドキシフェン出発物質量の重量比で供給し得る。
【００２８】
いくつかの実施形態では、バゼドキシフェンアセテートと溶媒の混合物を、例えば数時
間（例えば約１から約３時間）、還流温度に加熱し、その後段階的な方法でに緩やかに冷
却する。例えば混合物を、第一期間中は約４５から約５５℃（例えば約５０℃）に冷却し
、次に第二期間中には約１０から約３０℃（例えば約２０℃）に冷却し得る。第一、第二
及び何らかの付加的な期間は、数時間、例えば約１から約５時間又は約１から約３時間持
続し得る。いくつかの実施形態では、第一期間は約１時間であり、第二期間は約３時間で
ある。混合物は、さらに、生成物の沈殿のために十分なさらなる期間、冷却温度（例えば
約１０から約３０℃）に保持することができる。付加的な期間は、例えば約２から約２４
時間、約８から約１８時間又は約１３時間であり得る。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ａ型は、アルコールを含む溶液から、その溶液を約２０℃以
下、約１０℃以下又は約５℃以下の温度に保持して、バゼドキシフェンアセテートを結晶
化することによって製造できる。アルコールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノ
ール、イソプロパノール、それらの混合物等を含み得る。いくつかの実施形態では、アル
コールはエタノールを含む。
【００３０】
Ａ形を製造するための方法はまた、バゼドキシフェンアセテートを含む溶液にＡ形種結
晶を入れることを含み、Ｂ形を製造するための方法はまた、バゼドキシフェンアセテート
を含む溶液にＢ形種結晶を入れることを含み得る。
【００３１】
Ａ形の例示的製造を実施例１に示す。Ｂ形の例示的製造を実施例２に示す。
【００３２】
ここで提供するＡ形の製造のための方法は、実質的に純粋なＡ形（例えば約１０％未満
、約５％未満又は約３％未満のＢ形を含有する組成物）並びにＡ形に富む混合物（例えば
Ｂ型に比べてＡ形が約５０％以上）を生じさせ得る。従って、本発明はさらに、Ａ形を含
有する組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物中の総バゼドキシフェンアセ
テートの少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、
少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくと
も約９８．０重量％、少なくとも約９８．１重量％、少なくとも約９８．２重量％、少な
くとも約９８．３重量％、少なくとも約９８．４重量％、少なくとも約９８．５重量％、
少なくとも約９８．６重量％、少なくとも約９８．７重量％、少なくとも約９８．８重量
％、少なくとも約９８．９重量％、少なくとも約９９．０重量％、少なくとも約９９．１
重量％、少なくとも約９９．２重量％、少なくとも約９９．３重量％、少なくとも約９９
．４重量％、少なくとも約９９．５重量％、少なくとも約９９．６重量％、少なくとも約
９９．７重量％、少なくとも約９９．８重量％、又は少なくとも約９９．９重量％がＡ形
として存在する。さらなる実施形態では、本発明の組成物は、基本的に、バゼドキシフェ
ンアセテートの少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８．
０重量％、少なくとも約９８．１重量％、少なくとも約９８．２重量％、少なくとも約９
８．３重量％、少なくとも約９８．４重量％、少なくとも約９８．５重量％、少なくとも
約９８．６重量％、少なくとも約９８．７重量％、少なくとも約９８．８重量％、少なく
とも約９８．９重量％、少なくとも約９９．０重量％、少なくとも約９９．１重量％、少
なくとも約９９．２重量％、少なくとも約９９．３重量％、少なくとも約９９．４重量％
、少なくとも約９９．５重量％、少なくとも約９９．６重量％、少なくとも約９９．７重
量％、少なくとも約９９．８重量％、又は少なくとも約９９．９重量％がＡ形として組成
物中に存在する、バゼドキシフェンアセテートから成る。いくつかの実施形態では、残り
のバゼドキシフェンアセテートは、Ｂ形として又は非晶質物質として存在する。組成物中
のバゼドキシフェンアセテートの多形のそれぞれの量は、何らかの適切な分光法、例えば
Ｘ線粉末回折法又はＤＳＣによって測定することができる。
【００３３】
本発明はさらに、本発明の多形（Ａ形）とＢ形を含有する組成物を提供する。いくつか
の実施形態では、組成物は、約７０から約９０重量％のＡ形と約１０から約３０重量％の
Ｂ形、約７５から約８５重量％のＡ形と約１５から約２５重量％のＢ形、７８から約９２
重量％のＡ形と約１８から約２２重量％のＢ形、又は約８０重量％のＡ形と約２０重量％
のＢ形を含有する。
【００３４】
本発明はさらに、組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約７０から約９０重量％
が本発明の多形（Ａ形）として存在し、及び組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの
約１０から約３０重量％がＢ形として存在する、又は組成物中の総バゼドキシフェンアセ
テートの約７５から約８５重量％が本発明の多形（Ａ形）として存在し、及び組成物中の
総バゼドキシフェンアセテートの約１５から約２５重量％がＢ形として存在する、又は組
成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約７８から約８２重量％が本発明の多形（Ａ形
）として存在し、及び組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約１８から約２２重量
％がＢ形として存在する、又は組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約８０重量％
が本発明の多形（Ａ形）として存在し、及び組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの
約２０重量％がＢ形として存在する、バゼドキシフェンアセテートを含有する組成物を提
供する。
【００３５】
Ａ形及びＢ形を含有する組成物は、例えばここで提供する方法のいずれかに従って製造
される、実質的に純粋なＡ形及びＢ形の混合を含む、何らかの適切な方法によって製造す
ることができる。
【００３６】
方法
米国特許第５，９９８，４０２号に述べられているように、バゼドキシフェン及びその
塩は、エストロゲン受容体に親和性を有する選択的エストロゲンアゴニストである。他の
タイプのエストロゲンアゴニストと異なり、バゼドキシフェン及びその塩は子宮において
抗エストロゲン性であり、子宮組織でのエストロゲンアゴニストの栄養作用に拮抗するこ
とができる。従って、バゼドキシフェンアセテートの多形及びそれらを含有する組成物は
、エストロゲン欠乏又はエストロゲン過剰に関連する疾患状態又は症候群を治療すること
に関して多くの用途を見出し得る。多形はまた、子宮内膜又は子宮内膜様組織の増殖又は
異常な発達、作用又は成長から生じる疾患又は障害のための治療方法においても使用する
ことができる。
【００３７】
本発明のバゼドキシフェンアセテートの多形は、コレステロールを低下させること及び
骨量減少を抑制することによってエストロゲンアゴニストのように作用する能力を有する
。従って、前記多形は、エストロゲン作用及びエストロゲン過剰又は欠乏から生じる多く
の疾病、例えば骨粗しょう症、前立腺肥大、男性型禿頭症、膣及び皮膚萎縮、ざ瘡、機能
不全性不正子宮出血、子宮内膜ポリープ、良性乳房疾患、子宮平滑筋腫、腺筋症、卵巣癌
、不妊症、乳癌、子宮内膜症、子宮内膜癌、多嚢胞性卵巣症候群、心臓血管疾患、避妊、
アルツハイマー病、認知低下及び他のＣＮＳ障害、並びに、中でも特に、黒色腫、前立腺
癌、結腸癌、ＣＮＳ癌を含むある種の癌、を治療するために有用である。加えて、これら
の多形は、閉経前女性における避妊、並びに閉経後女性における（例えば顔面潮紅などの
血管運動障害を治療するため）又はエストロゲン補充が有益である他のエストロゲン欠乏
状態におけるホルモン補充療法のために使用することができる。また、無月経が好都合で
ある疾患状態、例えば白血病、子宮内膜剥離、慢性腎又は肝疾患又は血液凝固疾患又は障
害においても使用できる。
【００３８】
本発明の多形はまた、骨量減少を抑制する方法においても使用することができる。骨量
減少はしばしば、個体の新しい骨組織の形成とより古い組織の吸収の不均衡から生じ、骨
量の正味の減少を導く。そのような骨量減少は、ある種の個体、特に閉経後女性、両側卵
巣摘出術を受けた女性、長期間コルチコステロイド治療を受けた又は受けている個体、性
器発育異常を経験している個体、及びクッシング症候群に罹患している個体において生じ
る。骨折、不完全骨格を有する個体、及び骨関連手術及び／又は人工器官の移植を受けた
個体における、歯及び口腔骨を含む骨補充の特殊な必要性も、これらの多形を使用して対
処することができる。上述した問題に加えて、本発明の多形は、変形性関節症、低カルシ
ウム血症、高カルシウム血症、パジェット病、骨軟化症、骨石灰脱失症、多発性骨髄腫及
び骨組織への有害作用を有する他の形態の癌の治療において使用できる。
【００３９】
ここで列挙する疾患及び症候群を治療する方法は、そのような治療を必要する個体に本
発明の多形の治療有効量又はそれを含有する組成物を投与することを含むことは了解され
る。ここで使用する、疾患に関連した「治療する」という用語は、疾患を予防すること、
抑制すること及び／又は改善することを指すことが意図されている。
【００４０】
ここで使用する、交換可能に用いられる「個体」又は「患者」という用語は、哺乳動物
、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ
、ウマ又は霊長類を含む何らかの動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００４１】
ここで使用する、「治療有効量」という語句は、以下：
（１）疾患を予防すること；例えば疾患、状態又は障害に罹患しやすいかもしれないが
、疾患の病変又は総体的症状をまだ経験していない又は示していない個体において疾患、
状態又は障害を予防すること；
（２）疾患を抑制すること；例えば疾患、状態又は障害の病変又は総体的症状を経験し
ている又は示している個体において疾患、状態又は障害を抑制すること（すなわち病変及
び／又は総体的症状のさらなる発現を停止させる又は緩慢化すること）；及び
（３）疾患を改善すること；例えば疾患、状態又は障害の病変又は総体的症状を経験し
ている又は示している個体において疾患、状態又は障害を改善すること（すなわち病変及
び／又は総体的症状を逆転させること）
の１以上を含む、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって追及される組織、系、動物
、個体又はヒトにおける生物学的又は医学的応答を惹起する活性化合物又は薬剤の量を指
す。
【００４２】
用量及び製剤
本発明はまた、１以上の製薬上許容される担体、賦形剤等と共に本発明の多形の１以上
を使用する医薬組成物を含む。
【００４３】
バゼドキシフェンアセテートＡ形の製剤は、その必要のある個人に０．１ｍｇから１０
００ｍｇの範囲の１日量で投与することができる治療有効量を含む。例示的な用量範囲は
、１０ｍｇ／日から約６００ｍｇ／日まで又は１０ｍｇ／日から約６０ｍｇ／日まで変わ
る。投薬は、１日当りの単回用量あるいは２回以上の分割用量であり得る。そのような用
量は、経口的、インプラントによる、非経口的（静脈内、腹腔内及び皮下注射を含む）、
経膣的、経直腸的及び経皮的を含む、化合物が血流中に入るのを促進する何らかの方法で
投与することができる。
【００４４】
いくつかの実施形態では、製剤は、体表面及び上皮と粘膜組織を含む身体通路の内層を
横切る全ての投与方法を含む、経皮的に投与される。そのような投与は、ローション、ク
リーム、コロイド、泡、パッチ、懸濁液又は溶液の形態であり得る。
【００４５】
本発明の多形を含有する経口製剤は、錠剤、カプセル、バッカル形態、トローチ、ロゼ
ンジ及び経口液体、懸濁液又は溶液を含む、何らかの慣例的に使用される経口形態を含み
得る。カプセルは、バゼドキシフェンアセテートの他の多形又は非晶質バゼドキシフェン
アセテートと所望パーセンテージの結晶性Ａ形の混合物を含み得る。所望結晶形態の所望
パーセンテージ組成物のカプセル又は錠剤はまた、他の活性化合物又は不活性充填剤及び
／又は希釈剤、例えば製薬上許容されるデンプン（例えばトウモロコシ、ジャガイモ又は
タピオカデンプン）、糖、人工甘味料、粉末セルロース、例えば結晶性及び微結晶性セル
ロース、小麦粉、ゼラチン、ゴム等、の混合物と組み合わせてもよい。
【００４６】
錠剤製剤は、従来の圧縮、湿式造粒又は乾式造粒法によって製造することができ、製薬
上許容される希釈剤（充填剤）、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、懸濁化剤又は安定剤を使用す
ることができ、それらは、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル
硫酸ナトリウム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビ
ニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナト
リウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、スクロース、ソルビ
トール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、
塩化ナトリウム、タルク、乾燥デンプン及び粉砂糖を含むが、これらに限定されない。こ
こで使用する経口製剤は、標準的な遅延放出又は持続放出製剤又は徐放剤（spansule）を
使用し得る。坐薬製剤は、坐薬の融点を変化させるためのろうを添加した又は添加しない
ココアバター、及びグリセリンを含む、伝統的な材料から製造することができる。水溶性
坐薬基剤、例えば様々な分子量のポリエチレングリコールも使用し得る。
【００４７】
本発明の多形の製剤を製造するのに適する例示的な賦形剤系は、１以上の充填剤、崩壊
剤及び潤滑剤を含む。
【００４８】
充填剤成分は、当技術分野で公知の何らかの充填剤成分であり得、ラクトース、微結晶
性セルロース、スクロース、マンニトール、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、粉末セ
ルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン又はキシリトールを含むが、こ
れらに限定されない。
【００４９】
本発明の製剤における使用に適する崩壊剤は、プレゼラチン化デンプン及びデンプング
リコール酸ナトリウムを含む、当技術分野で公知のものから選択することができる。他の
有用な崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン
酸、アルギン酸ナトリウム、粘土（例えばビーガム又はキサンタンガム）、セルロースフ
ロック、イオン交換樹脂、又は発泡系、例えば食品酸（例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ
酸、フマル酸、乳酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、エリソルビン酸、
グルタミン酸及びコハク酸）を利用するもの及び炭酸アルカリ成分（例えば重炭酸ナトリ
ウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウム等）を含む
。ここで有用な崩壊剤は、組成物の約４重量％から約４０重量％、好ましくは約１５％か
ら約３５％、より好ましくは約２０％から約３５％を構成し得る。
【００５０】
医薬製剤はまた、抗酸化剤又は抗酸化剤の混合物、例えばアスコルビン酸を含み得る。
使用できる他の抗酸化剤は、好ましくは一定量のアスコルビン酸と組み合わせた、アスコ
ルビン酸ナトリウム及びパルミチン酸アスコルビルを含む。抗酸化剤についての例示的範
囲は、約０．５重量％から約１５重量％、最も好ましくは約０．５重量％から約５重量％
である。
【００５１】
例示的な経口製剤は、本発明の多形及び以下の賦形剤系：
ａ）合わせて総製剤の約５重量％から約８２重量％、好ましくは製剤の約３０％から約
８０％を構成する充填剤及び崩壊剤、但し総製剤の約４重量％から約４０重量％は１以上
の製薬上許容される崩壊剤を構成する；及び
ｂ）例えばステアリン酸マグネシウム又は他の金属ステアリン酸塩（例えばステアリン
酸カルシウム又はステアリン酸亜鉛）、脂肪酸エステル（例えばフマル酸ステアリルナト
リウム）、脂肪酸（例えばステアリン酸）、脂肪アルコール、ベヘン酸グリセリル、鉱物
油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸塩
及び塩化ナトリウムの群から選択される、組成物の約０．２％から約１０％（重量）を構
成する潤滑剤
を含有する。
【００５２】
さらなる賦形剤系は、
ａ）合わせて約５．４重量％から約８９重量％又は好ましくは約３２．５重量％から約
８７重量％を構成する充填剤及び崩壊剤；及び
ｂ）約０．２２重量％から約１０．９重量％を構成する潤滑剤
を含み得る。
【００５３】
賦形剤系はまた、場合により製薬上許容される湿潤剤、流動促進剤及び抗酸化剤を使用
し得る。そのような系は、
ａ）合わせて総製剤の約５重量％から約８２重量％、好ましくは製剤の約３０％から約
８０％を構成する充填剤及び崩壊剤、但し総製剤の約４重量％から約４０重量％は１以上
の製薬上許容される崩壊剤を構成する；
ｂ）場合により、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエ
チレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドキュセートナトリウム、第四
級アンモニウム化合物、脂肪酸の糖エステル及び脂肪酸のグリセリドの群から選択される
、
組成物の約０．２から約５％（重量）を構成する湿潤剤；
ｃ）例えばステアリン酸マグネシウム又は他の金属ステアリン酸塩（例えばステアリン
酸カルシウム又はステアリン酸亜鉛）、脂肪酸エステル（例えばフマル酸ステアリルナト
リウム）、脂肪酸（例えばステアリン酸）、脂肪アルコール、ベヘン酸グリセリル、鉱物
油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸塩
及び塩化ナトリウムの群から選択される、組成物の約０．２％から約１０％（重量）を構
成する潤滑剤；及び
ｄ）場合により、二酸化ケイ素、タルク、金属ステアリン酸塩、ケイ酸カルシウム又は
金属ラウリル硫酸塩の群を含む、当技術分野で公知のものから選択される、最終組成物の
約０．１％から約１０％（重量）を構成する流動促進剤
を含み得る。
【００５４】
さらなる賦形剤系は、本発明によれば、重量ベースで、
ａ）合わせて製剤の約５４％から約８０％の間を構成する充填剤及び崩壊剤、但しその
中の崩壊剤は製剤全体の約４重量％から約４０重量％を構成する；
ｂ）製剤の約０．５５％から約２．５％の間を構成する湿潤剤；
ｃ）製剤の約０．２％から約５．５％の間を構成する潤滑剤；及び
ｄ）製剤の約０．１％から約５．０％の間を構成する流動促進剤
を含み得る。
【００５５】
上記賦形剤系は、場合により抗酸化剤成分、例えばアスコルビン酸を約０．５重量％か
ら約５．０重量％の濃度で含み得る。
【００５６】
本発明のさらなる賦形剤系の中には、
ａ）重量ベースで、合わせて製剤の約５０％から約８７％の間を構成する充填剤及び崩
壊剤、但しその中の崩壊剤は製剤の約２５％から約３５％を構成する；
ｂ）製剤の約０．５５％から約２．７％の間を構成する湿潤剤；
ｃ）製剤の約０．２％から約５．５％の間を構成する潤滑剤；
ｄ）製剤の約０．１％から約５．５％の間を構成する流動促進剤；及び
ｅ）約０．５重量％から約５．５重量％の量の、抗酸化剤成分、例えばアスコルビン酸
を含むものがある。
【００５７】
充填剤、崩壊剤、潤滑剤及び他の成分に関して上記に列挙したパーセンテージは、最終
医薬組成物に基づく。最終組成物の残りのパーセンテージは、活性薬剤及び場合により、
ここで述べる製薬上許容される表面被膜、例えばコーティング又はカプセルを含む。本発
明のいくつかの実施形態では、活性薬剤は、最終組成物の約０．５重量％から約２０重量
％、より好ましくは約１％から約５％を構成し、コーティング又はカプセルは、最終組成
物の約８重量％までを構成する。
【００５８】
ここで述べる製剤は、非被覆又は非被包固体形態で使用することができる。いくつかの
実施形態では、医薬組成物は、例えば組成物全体の約０．３から約８重量％を構成する、
フィルムコーティングで被覆される。本発明の製剤に関して有用なフィルムコーティング
は当技術分野において公知であり、一般にポリマー（通常はセルロース系ポリマー）、着
色料及び可塑剤から成る。フィルムコートにある種の特徴を与えるために付加的な成分、
例えば湿潤剤、糖、着香料、油及び潤滑剤をフィルムコーティング製剤に含めてもよい。
ここでの組成物及び製剤はまた、固体として組み合わせて加工し、その後カプセル形態、
例えばゼラチンカプセルに入れてもよい。
【００５９】
バゼドキシフェンアセテートの医薬組成物は、ステロイドエストロゲン、例えば抱合エ
ストロゲン、ＵＳＰと共に製剤することができる。この製剤において使用するバゼドキシ
フェンアセテートの量は、使用する特定多形又は多形の比率、製剤中のステロイドエスト
ロゲンの量及び種類並びに考慮される特定治療適応症に従って調節することができる。一
般に、定義された多形組成物比率のバゼドキシフェンアセテートは、特定エストロゲンの
作用に所望レベルまで拮抗するのに十分な量で使用できる。抱合エストロゲンの用量範囲
は、約０．３ｍｇから約２．５ｍｇ、約０．３ｍｇから約１．２５ｍｇ又は約０．３ｍｇ
から約０．６２５ｍｇであり得る。配合剤におけるバゼドキシフェンアセテートの量の例
示的範囲は、約１０ｍｇから約４０ｍｇである。ステロイドエストロゲン、メストラノー
ルに関しては、１日用量は約１μＧから約１５０μＧであり得、エチニルエストラジオー
ルについては、約１μＧから３００μＧの１日用量が使用できる。いくつかの実施形態で
は、１日用量は約２μＧから約１５０μＧの間である。
【００６０】
ここで開示する本発明がより効率よく理解され得るように実施例を以下に提供する。こ
れらの実施例は例示だけを目的とし、いかなる意味においても本発明を限定すると解釈さ
れるべきでないことは了解される。
（実施例）
【実施例１】
【００６１】
バゼドキシフェンアセテートＡ形多形の製造
【化２】
攪拌器を備えた２ガロン（gal）の水素化容器に、ヘキサメチレンイミノベンジルオキ
シインドール（250 g、0.3841 mol；製造に関しては米国特許第５，９９８，４０２号参
照）、エタノール（5容量％の酢酸エチルで変性）（1578 g、2000 mL）及び10％活性炭に
担持されたパラジウム（25 g）を入れた。反応物を25 ℃、50 psiで20時間水素化した。
反応の進行をＨＰＬＣ（カラム：CSC-S ODS 2、25 cm；移動相：20 % 0.02 M NH4H2PO4（
TEA/L 2 mL、pH＝3）及び80 % MeCN；流速：2 mL／分；検出器：220 nm）によって観測し
た。ヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドール（保持時間18.2分）又はそのモノ脱
ベンジル化誘導体（保持時間5.1分）のいずれかの１％未満が検出されたとき反応が完了
したとみなした。
【００６２】
カートリッジを通して混合物をろ過し、その後エタノール（5容量％の酢酸エチルで変
性）（2×198 g、2×250 mL）で洗浄した。ろ液を、窒素下でＬ−アスコルビン酸（2.04
g、0.0116 mol）を入れた攪拌器付き5Ｌ多口フラスコに移した。酢酸（34.6 g、0.5762 m
ol）を20℃で攪拌しながら添加した。生じた反応混合物を2時間攪拌した（pHは約5であり
、酢酸の添加から約１0分以内に結晶化が始まった）。次に反応混合物を0℃に冷却し、こ
の温度に２時間保持した。生じた固体をブフナー漏斗でのろ過によって収集し、0℃でエ
タノール（５容量％の酢酸エチルで変性）（2×150 g、2×190 mL）によって洗浄した。
【００６３】
３Ｌ多口フラスコに、ろ過した固体、エタノール（5容量％の酢酸エチルで変性）（110
5 g、1400 mL）及びＬ−アスコルビン酸（1.73 g、0.01 mol）を入れることによって固体
生成物をさらに精製した。生じた混合物を75℃に加熱し、２時間かけて20℃に冷却した。
生じた懸濁液をさらに0℃に冷却し、この温度に２時間保持した。生じた固体生成物をブ
フナー漏斗でのろ過によって収集し、0℃でエタノール（5容量％の酢酸エチルで変性）（
2×79 g、2×100 mL）によって洗浄した。生成物を真空中60℃、5 mmHgで24時間乾燥して
、バゼドキシフェンアセテートＡ形151.3 gを得た（収率74.2 ％）。
【実施例２】
【００６４】
バゼドキシフェンアセテートＡ形からのＢ形の製造
エタノール（5 ％アセトン及び3 ％シクロヘキサンで変性）594 g及び酢酸エチル184 g
の攪拌溶液に、窒素下でバゼドキシフェンアセテートＡ形400 gを添加した（例えば実施
例１参照）。この不均一混合物を30 ℃に保持し、窒素下で一晩攪拌した。
【００６５】
結晶変換の完了をDSC分析によって判定した。混合物を0 ℃に冷却し、窒素下で２時間
攪拌した。生成物をろ過し、上記のような変性エタノールと酢酸エチルの混合物で洗浄し
て、真空下に60 ℃で一晩乾燥し、バゼドキシフェンアセテートＢ形多形391 gを得た（収
率97.7 ％）。
【００６６】
無水エタノール又は5 ％トルエンで変性したエタノールを使用して実質的に同じ結果を
得た。
【実施例３】
【００６７】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Cu K α線を用いて（Scintag X2）Ｘ線粉末回折計でXRPD分析（例えば図１参照）を実
施した。装置は出力管を備え、アンペア数は45 kV及び40 mAに設定した。発散スリットと
散乱スリットは１°に設定し、受光スリットは0.2 mmに設定した。３°／分（0.4秒／0.0
2°工程）で３から４０°２θのθ−２θ連続走査を使用した。
【実施例４】
【００６８】
赤外（ＩＲ）分光法
以下のようにしてIRスペクトル（例えば図２参照）を得た。試料を臭化カリウム（ＫＢ
ｒ）ディスク（又はペレット）として調製した。各々の試料の少量（約3 mg）を、光沢の
ある外観になるまで硬表面乳鉢で摩砕した。KBr 0.5 gを試料に添加し、混合物が十分に
混合されるまで持続的に摩砕した。次に混合物を金型に移し、水圧プレスを用いてディス
クに成形した。
【００６９】
図２のＩＲスペクトルは、4 cm-1の分解能及び400−400 0cm-1間の16スキャンで操作し
たDIGILAB EXCALIBURシリーズFTS-4000 FT-IR分光計を用いて得られた。
【実施例５】
【００７０】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
Perkin-ElmerからのPyris I DSCを用いて窒素パージ下に25℃から200℃を10℃／分の走
査速度で、密封パンと通気パンの両方においてＤＳＣ測定（例えば図３及び４参照）を実
施した。
【００７１】
本発明の様々な変形が、ここで述べるものに加えて、上記の説明から当業者には明白で
ある。そのような変形も添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されている。本出
願の中で引用した各々の参考文献は、その全体が参照してここに組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】図１は、回折角度（２θ）が０．０２°の工程で５°から４０°である、バゼドキシフェンアセテートＡ形多形の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】図２は、ＫＢｒペレット中のバゼドキシフェンアセテートＡ形多形のＩＲスペクトルを示す。
【図３】図３は、バゼドキシフェンアセテートＡ形多形の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースを示す。
【図４】図４は、比較としてバゼドキシフェンアセテートＢ形多形のＤＳＣトレースを示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２θに関して、約１２．７°及び約１８．５°の特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有するバゼドキシフェンアセテートの結晶多形（Ａ形）。
【請求項２】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、２θに関して、約１６．０°、約２０．７°及び約２２．３°の特徴的ピークをさらに含む、請求項１に記載の多形。
【請求項３】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、２θに関して、約９．８°、約１２．７°、約１５．２°、約１６．０°、約１７．１°、約１７．４°、約１８．５°、約１８．８°、約１９．６°、約２０．４°、約２０．７°、約２２．３°、約２３．５°、約２４．９°、約２５．６°、約２６．１°、約２７．４°、約２８．０°、約２８．７°、約２９．６°、約２９．９°及び約３０．７°から選択される少なくとも５の特徴的ピークを含む、請求項１に記載の多形。
【請求項４】
実質的に図１に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１に記載の多形。
【請求項５】
約１５１１、約１４６７及び約１２４２ｃｍ-1から選択される１以上の特徴的ピークを
含むＫＢｒにおける赤外スペクトルを有する、請求項１に記載の多形。
【請求項６】
実質的に図２に示すＫＢｒにおける赤外スペクトルを有する、請求項１に記載の多形。
【請求項７】
約１７６℃で最大値を示す示差走査熱量測定トレースを有する、請求項１に記載の多形
。
【請求項８】
実質的に図３に示す示差走査熱量測定トレースを有する、請求項１に記載の多形。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の多形を含む組成物。
【請求項１０】
前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの５０重量％から９９．９重量％が前記多形として存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
請求項１から９のいずれか一項に記載の前記多形（Ａ形）及びＢ形を含有する組成物。
【請求項１２】
約７０から約９０重量％のＡ形及び約１０から約３０重量％のＢ形を含有する、請求項
１１に記載の組成物。
【請求項１３】
約７５から約８５重量％のＡ形及び約１５から約２５重量％のＢ形を含有する、請求項
１１に記載の組成物。
【請求項１４】
約７８から約９２重量％のＡ形及び約１８から約２２重量％のＢ形を含有する、請求項
１１に記載の組成物。
【請求項１５】
約８０重量％のＡ形及び約２０重量％のＢ形を含有する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１６】
組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約７０から約９０重量％が請求項１に記載
の多形（Ａ形）として存在し、及び前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約１
０から約３０重量％がＢ形として存在する、バゼドキシフェンアセテートを含有する前記
組成物。
【請求項１７】
組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約７５から約８５重量％が請求項１に記載
の多形（Ａ形）として存在し、及び前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約１
５から約２５重量％がＢ形として存在する、バゼドキシフェンアセテートを含有する前記
組成物。
【請求項１８】
組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約７８から約８２重量％が請求項１に記載
の多形（Ａ形）として存在し、及び前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約１
８から約２２重量％がＢ形として存在する、バゼドキシフェンアセテートを含有する前記
組成物。
【請求項１９】
組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約８０重量％が請求項１に記載の多形（Ａ
形）として存在し、及び前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約２０重量％が
Ｂ形として存在する、バゼドキシフェンアセテートを含有する前記組成物。
【請求項２０】
請求項１から８のいずれか一項に記載の多形及び製薬上許容される担体を含有する組成
物。
【請求項２１】
バゼドキシフェンアセテートの９５重量％から９９．９重量％が、請求項１から８のいずれか一項に記載の多形として組成物中に存在する、基本的に前記バゼドキシフェンアセテートから成る前記組成物。
【請求項２２】
請求項１から８のいずれか一項に記載の多形及び１以上のステロイドエストロゲンを含
有する組成物。
【請求項２３】
前記ステロイドエストロゲン成分が抱合エストロゲンを含む、請求項２２に記載の組成
物。
【請求項２４】
ａ）溶媒中及び場合により水素化触媒の存在下で、バゼドキシフェン遊離塩基を含む反
応混合物を形成するのに適した時間及び条件下で、ヘキサメチレンイミノベンジルオキシ
インドールを水素化試薬と反応させること；
ｂ）前記反応混合物を、バゼドキシフェンアセテート多形Ａ形を形成するのに適した時
間及び条件下で酢酸によって処理すること
を含む、バゼドキシフェンアセテート多形Ａ形を製造する方法。
【請求項２５】
前記溶媒がアルコールを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記アルコールがエタノールを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記溶媒が酢酸エチルをさらに含む、請求項２４又は請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記水素化試薬がＨ2である、請求項２４から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記水素化触媒がＰｄ／Ｃである、請求項２４から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記工程ｂ）の処理を抗酸化剤の存在下で実施する、請求項２４から２９のいずれか一
項に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗酸化剤がアスコルビン酸である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記工程ｂ）の処理を約２５℃以下の温度で実施する、請求項２４から３１のいずれか
一項に記載の方法。
【請求項３３】
工程ｂ）の反応混合物を約−２０℃から約２０℃までの温度に少なくとも約２時間保持
することをさらに含む、請求項２４から３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
工程ｂ）の反応混合物を約２０℃の温度に少なくとも約２時間保持することをさらに含
む、請求項２４から３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
工程ｂ）の反応混合物を約０℃の温度に少なくとも約２時間保持することをさらに含む
、請求項２４から３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
アルコールを含む溶液から、その溶液を約２０℃以下の温度に保持して、バゼドキシフ
ェンアセテートを結晶化することを含む、バゼドキシフェンアセテート多形Ａ形を製造す
る方法。
【請求項３７】
前記溶液を約１０℃以下の温度に保持する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記アルコールがエタノールを含む、請求項３６又は３７に記載の方法。
【請求項３９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の多形の治療有効量を哺乳動物に投与することに
よって、エストロゲン欠乏又はエストロゲン過剰に関連する疾患又は症候群を有する当該
哺乳動物を治療するための医薬組成物。
【請求項４０】
請求項１から８のいずれか一項に記載の多形の治療有効量を哺乳動物に投与することに
よって、子宮内膜組織の増殖又は異常発達に関連する疾患又は障害を有する当該哺乳動物
を治療するための医薬組成物。
【請求項４１】
請求項１から８のいずれか一項に記載の多形の治療有効量を哺乳動物に投与することに
よって、当該哺乳動物においてコレステロールを低下させるための医薬組成物。
【請求項４２】
請求項１から８のいずれか一項に記載の多形の治療有効量を哺乳動物に投与することに
よって、当該哺乳動物において骨量減少を抑制するための医薬組成物。
【請求項４３】
請求項１から８のいずれか一項に記載の多形の治療有効量を哺乳動物に投与することに
よって、当該哺乳動物において乳癌を治療するための医薬組成物。
【請求項４４】
請求項１から８のいずれか一項に記載の多形の治療有効量を閉経後女性に投与すること
によって、１以上の血管運動障害に関して当該閉経後女性を治療するための医薬組成物。
【請求項４５】
血管運動障害が顔面潮紅である、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
請求項２４から３５のいずれか一項に記載の方法によって製造されるバゼドキシフェン
アセテートの結晶多形Ａ形。
【請求項４７】
ａ）溶媒中及び場合により水素化触媒の存在下で、バゼドキシフェン遊離塩基を含む反
応混合物を形成するのに適した時間及び条件下で、ヘキサメチレンイミノベンジルオキシ
インドールを水素化試薬と反応させること；
ｂ）前記反応混合物を、バゼドキシフェンアセテート多形Ａ形を形成するのに適した時
間及び条件下で酢酸によって処理すること
を含む方法によって製造される、請求項１から８のいずれか一項に記載の多形。
【請求項４８】
アルコールを含む溶液を約２０℃以下の温度に保持し、前記溶液からバゼドキシフェン
アセテートを結晶化することを含む方法によって製造される、請求項１から８のいずれか
一項に記載の多形。
【請求項１】
２θに関して、約１２．７°及び約１８．５°の特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有するバゼドキシフェンアセテートの結晶多形（Ａ形）。
【請求項２】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、２θに関して、約１６．０°、約２０．７°及び約２２．３°の特徴的ピークをさらに含む、請求項１に記載の多形。
【請求項３】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、２θに関して、約９．８°、約１２．７°、約１５．２°、約１６．０°、約１７．１°、約１７．４°、約１８．５°、約１８．８°、約１９．６°、約２０．４°、約２０．７°、約２２．３°、約２３．５°、約２４．９°、約２５．６°、約２６．１°、約２７．４°、約２８．０°、約２８．７°、約２９．６°、約２９．９°及び約３０．７°から選択される少なくとも５の特徴的ピークを含む、請求項１に記載の多形。
【請求項４】
実質的に図１に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１に記載の多形。
【請求項５】
約１５１１、約１４６７及び約１２４２ｃｍ-1から選択される１以上の特徴的ピークを
含むＫＢｒにおける赤外スペクトルを有する、請求項１に記載の多形。
【請求項６】
実質的に図２に示すＫＢｒにおける赤外スペクトルを有する、請求項１に記載の多形。
【請求項７】
約１７６℃で最大値を示す示差走査熱量測定トレースを有する、請求項１に記載の多形
。
【請求項８】
実質的に図３に示す示差走査熱量測定トレースを有する、請求項１に記載の多形。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の多形を含む組成物。
【請求項１０】
前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの５０重量％から９９．９重量％が前記多形として存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
請求項１から９のいずれか一項に記載の前記多形（Ａ形）及びＢ形を含有する組成物。
【請求項１２】
約７０から約９０重量％のＡ形及び約１０から約３０重量％のＢ形を含有する、請求項
１１に記載の組成物。
【請求項１３】
約７５から約８５重量％のＡ形及び約１５から約２５重量％のＢ形を含有する、請求項
１１に記載の組成物。
【請求項１４】
約７８から約９２重量％のＡ形及び約１８から約２２重量％のＢ形を含有する、請求項
１１に記載の組成物。
【請求項１５】
約８０重量％のＡ形及び約２０重量％のＢ形を含有する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１６】
組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約７０から約９０重量％が請求項１に記載
の多形（Ａ形）として存在し、及び前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約１
０から約３０重量％がＢ形として存在する、バゼドキシフェンアセテートを含有する前記
組成物。
【請求項１７】
組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約７５から約８５重量％が請求項１に記載
の多形（Ａ形）として存在し、及び前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約１
５から約２５重量％がＢ形として存在する、バゼドキシフェンアセテートを含有する前記
組成物。
【請求項１８】
組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約７８から約８２重量％が請求項１に記載
の多形（Ａ形）として存在し、及び前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約１
８から約２２重量％がＢ形として存在する、バゼドキシフェンアセテートを含有する前記
組成物。
【請求項１９】
組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約８０重量％が請求項１に記載の多形（Ａ
形）として存在し、及び前記組成物中の総バゼドキシフェンアセテートの約２０重量％が
Ｂ形として存在する、バゼドキシフェンアセテートを含有する前記組成物。
【請求項２０】
請求項１から８のいずれか一項に記載の多形及び製薬上許容される担体を含有する組成
物。
【請求項２１】
バゼドキシフェンアセテートの９５重量％から９９．９重量％が、請求項１から８のいずれか一項に記載の多形として組成物中に存在する、基本的に前記バゼドキシフェンアセテートから成る前記組成物。
【請求項２２】
請求項１から８のいずれか一項に記載の多形及び１以上のステロイドエストロゲンを含
有する組成物。
【請求項２３】
前記ステロイドエストロゲン成分が抱合エストロゲンを含む、請求項２２に記載の組成
物。
【請求項２４】
ａ）溶媒中及び場合により水素化触媒の存在下で、バゼドキシフェン遊離塩基を含む反
応混合物を形成するのに適した時間及び条件下で、ヘキサメチレンイミノベンジルオキシ
インドールを水素化試薬と反応させること；
ｂ）前記反応混合物を、バゼドキシフェンアセテート多形Ａ形を形成するのに適した時
間及び条件下で酢酸によって処理すること
を含む、バゼドキシフェンアセテート多形Ａ形を製造する方法。
【請求項２５】
前記溶媒がアルコールを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記アルコールがエタノールを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記溶媒が酢酸エチルをさらに含む、請求項２４又は請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記水素化試薬がＨ2である、請求項２４から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記水素化触媒がＰｄ／Ｃである、請求項２４から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記工程ｂ）の処理を抗酸化剤の存在下で実施する、請求項２４から２９のいずれか一
項に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗酸化剤がアスコルビン酸である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記工程ｂ）の処理を約２５℃以下の温度で実施する、請求項２４から３１のいずれか
一項に記載の方法。
【請求項３３】
工程ｂ）の反応混合物を約−２０℃から約２０℃までの温度に少なくとも約２時間保持
することをさらに含む、請求項２４から３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
工程ｂ）の反応混合物を約２０℃の温度に少なくとも約２時間保持することをさらに含
む、請求項２４から３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
工程ｂ）の反応混合物を約０℃の温度に少なくとも約２時間保持することをさらに含む
、請求項２４から３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
アルコールを含む溶液から、その溶液を約２０℃以下の温度に保持して、バゼドキシフ
ェンアセテートを結晶化することを含む、バゼドキシフェンアセテート多形Ａ形を製造す
る方法。
【請求項３７】
前記溶液を約１０℃以下の温度に保持する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記アルコールがエタノールを含む、請求項３６又は３７に記載の方法。
【請求項３９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の多形の治療有効量を哺乳動物に投与することに
よって、エストロゲン欠乏又はエストロゲン過剰に関連する疾患又は症候群を有する当該
哺乳動物を治療するための医薬組成物。
【請求項４０】
請求項１から８のいずれか一項に記載の多形の治療有効量を哺乳動物に投与することに
よって、子宮内膜組織の増殖又は異常発達に関連する疾患又は障害を有する当該哺乳動物
を治療するための医薬組成物。
【請求項４１】
請求項１から８のいずれか一項に記載の多形の治療有効量を哺乳動物に投与することに
よって、当該哺乳動物においてコレステロールを低下させるための医薬組成物。
【請求項４２】
請求項１から８のいずれか一項に記載の多形の治療有効量を哺乳動物に投与することに
よって、当該哺乳動物において骨量減少を抑制するための医薬組成物。
【請求項４３】
請求項１から８のいずれか一項に記載の多形の治療有効量を哺乳動物に投与することに
よって、当該哺乳動物において乳癌を治療するための医薬組成物。
【請求項４４】
請求項１から８のいずれか一項に記載の多形の治療有効量を閉経後女性に投与すること
によって、１以上の血管運動障害に関して当該閉経後女性を治療するための医薬組成物。
【請求項４５】
血管運動障害が顔面潮紅である、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
請求項２４から３５のいずれか一項に記載の方法によって製造されるバゼドキシフェン
アセテートの結晶多形Ａ形。
【請求項４７】
ａ）溶媒中及び場合により水素化触媒の存在下で、バゼドキシフェン遊離塩基を含む反
応混合物を形成するのに適した時間及び条件下で、ヘキサメチレンイミノベンジルオキシ
インドールを水素化試薬と反応させること；
ｂ）前記反応混合物を、バゼドキシフェンアセテート多形Ａ形を形成するのに適した時
間及び条件下で酢酸によって処理すること
を含む方法によって製造される、請求項１から８のいずれか一項に記載の多形。
【請求項４８】
アルコールを含む溶液を約２０℃以下の温度に保持し、前記溶液からバゼドキシフェン
アセテートを結晶化することを含む方法によって製造される、請求項１から８のいずれか
一項に記載の多形。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公開番号】特開２００９−３５５３５（Ｐ２００９−３５５３５Ａ）
【公開日】平成２１年２月１９日（２００９．２．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１７１１３５（Ｐ２００８−１７１１３５）
【出願日】平成２０年６月３０日（２００８．６．３０）
【分割の表示】特願２００７−５０７４８７（Ｐ２００７−５０７４８７）の分割
【原出願日】平成１７年４月６日（２００５．４．６）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年２月１９日（２００９．２．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年６月３０日（２００８．６．３０）
【分割の表示】特願２００７−５０７４８７（Ｐ２００７−５０７４８７）の分割
【原出願日】平成１７年４月６日（２００５．４．６）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
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