バルサルタンのマイクロエマルジョン投与形態およびその製造方法
薬物送達システム、例えば、水性媒体と接触したときに、自発的にマイクロエマルジョンを形成するマイクロエマルジョン前濃縮物。本薬物送達システムは、バルサルタン、親水性成分、親油性成分および界面活性剤を含む。本システムにおいて特に有用な親水性成分は、室温で固体であるポリマー、例えば、固体ＰＥＧである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明は、液体、固体または半固体担体の、バルサルタンのマイクロエマルジョン前濃縮物を含む薬物送達システムに関する。本システムは、水性媒体、例えば、水または胃腸管の胃液と接触したとき、エマルジョン、例えば、マイクロエマルジョンを形成する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ある種の活性成分のマイクロエマルジョン投与製剤を開発することは挑戦的である。マイクロエマルジョン投与製剤を製剤するとき、その目的は、バルサルタンの既知固体経口投与形態と比べて、患者におけるバルサルタンの遊離の増加およびバルサルタンの経口バイオアベイラビリティの増加を提供することである。バルサルタンの既知経口投与形態よりも改善されたバイオアベイラビリティを有するマイクロエマルジョン投与製剤の開発は、経口医薬送達の薬物動態学的側面に起因する多様な課題のために、挑戦的である。
【０００３】
例えば、バルサルタンは、ヒトにおいては２５−４０％の広い範囲を伴い、わずかに約２５％の経口バイオアベイラビリティしか有さないと同時に大きな対象間および対象内変動性を有する。バルサルタンはまたｐＨ依存溶解性を有し、それ故に、それは、胃腸管の酸性環境での非常に僅かに可溶性から中性環境における可溶性までの範囲にわたる。バルサルタンの透過性は低く、またｐＨ依存性であり、消化器管において環境ｐＨが酸性から中性ｐＨ値に増加するに連れて低下する。これらの複雑な生物薬剤学特性の結果、バルサルタンのより遊離可能でバイオアベイラブルであると同時に小さい対象間および対象内変動性を有する、投与形態の開発は挑戦的である。
【０００４】
従って、向上した遊離およびバイオアベイラビリティ特性と同時に小さい対象間および対象内変動性を有する、バルサルタンのマイクロエマルジョン投与製剤が望まれる。
【発明の概要】
【０００５】
発明の要約
薬物送達システム、または医薬組成物を個々に記載する。本薬物送達システムは、バルサルタンを、親油性成分、親水性成分、界面活性剤、および所望によりさらなる賦形剤を含む前濃縮物、すなわち、マイクロエマルジョン前濃縮物の形である担体内に含む。
【０００６】
本マイクロエマルジョン前濃縮物は、室温で液体、固体または半固体である。本薬物送達システムが水性媒体、例えば、胃液と接触したとき、それはその水性媒体とマイクロエマルジョンを形成する。例えば、ｏ／ｗマイクロエマルジョンが、外相である水性媒体と共に形成される。内相は、少なくとも親油性成分を含み、送達される医薬は内相内に存在するかまたは混合されていてよく、または内相表面に存在してよい。好ましくは、バルサルタンは遊離酸形態である。
【０００７】
本発明の一つの例示的態様において、親油性成分は液体親油性成分、例えば、油である。本発明の特定の局面において、親水性成分は室温で固体であるポリマーである。
【０００８】
固体ポリマーとして特に有用であるのは、固体ポリオキシエチレングリコール類である。固体ポリエチレングリコール類(ＰＥＧ)の例は、ＰＥＧ １４５０、ＰＥＧ ３３５０、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ８０００およびこれらの組み合わせおよび混合物を含み、これに限定されない。本発明の他の局面において、形成されるエマルジョンは、約５０nm〜約３００nmの平均粒子径を有する粒子を有する、マイクロエマルジョンである。
【０００９】
第二の好ましい局面において、本発明は、バルサルタンを含むマイクロエマルジョン前濃縮物の製造方法に関する。このような方法は、例えば、バルサルタンと、界面活性剤、親油性成分および親水性成分を有する液化担体を完全な(intimate)混合物にして、医薬組成物を形成する工程を含む。得られる組成物は、例えば、室温で固体または半固体である。好ましくは、本混合物を経口送達用カプセル内に入れる。本カプセルは、好ましくは腸溶性コートされている。次いで、本医薬組成物を水性媒体と接触させて、マイクロエマルジョンを形成させる。
【００１０】
本発明のある好ましい態様において、このような医薬組成物に用いるバルサルタンの量は、好ましくは約２０mg〜約６４０mgの範囲であり、より好ましくは８０mgまたは１６０mgである。
【００１１】
本発明の他の好ましい局面は、高血圧、鬱血性心不全、狭心症(angina)、心筋梗塞、動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、卒中、左室肥大、認知機能不全、頭痛、または慢性心不全の処置方法であって、そのような処置を必要とする対象に本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法である。
【００１２】
本発明の他の局面において、高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、卒中、左室肥大、認知機能不全、頭痛、または慢性心不全の処置用医薬の製造のための、本発明の医薬組成物の使用が提供される。
【００１３】
バルサルタン、親油性成分、親水性成分および界面活性剤を含む、高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、卒中、左室肥大、認知機能不全、頭痛、または慢性心不全の処置用医薬組成物。
【００１４】
詳細な記載
本発明は、マイクロエマルジョン前濃縮物が液体、固体または半固体形態で送達される、薬物送達システムに関する。本薬物送達システムは、バルサルタンを、親油性成分、界面活性剤および親水性成分を含む担体中に含む。本薬物送達システムが水性媒体と接触したとき、エマルジョン、特にマイクロエマルジョンが自発的に形成される。特に、マイクロエマルジョンは、本発明の送達システムが経口で摂取されたとき、哺乳動物の消化管で形成される。前記成分に加えて、本薬物送達システムはまた所望により他の賦形剤、例えば緩衝剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、共界面活性剤、増量剤、酸化剤およびこのような医薬使用に適切であると当業者に認識されている他のアジュバントも含んでよい。
【００１５】
ここで使用する用語“薬物送達システム”は、哺乳動物、例えば、ヒトに投与すべき医薬を含む医薬組成物を意味する。医薬組成物は“薬学的に許容され”、それは通常の医学的判断の範囲内で、合理的な利益／危険比と釣り合った、過剰の毒性、刺激、アレルギー性応答および他の問題となる合併症なしに哺乳動物、特にヒトの組織と接触するのに適する、化合物、物質、組成物および／または投与形態を意味する。
【００１６】
ここで使用する用語“治療的有効量”は、哺乳動物が冒されている疾患または状態の症状の軽減、消失、処置、予防または制御に有用である量または濃度を意味する。用語“制御”は、哺乳動物が冒されている疾患および状態の進行の遅延、中断、阻止または停止であり得る全ての過程を意味する。しかしながら、“制御”は必ずしも、全ての疾患および状態の症状の完全な消失を意図せず、予防処置を含むことを意図する。
【００１７】
本発明に使用するのに適するバルサルタン((Ｓ)−Ｎ−バレリル−Ｎ−{[２’−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ビフェニル−４−イル]−メチル}−バリン)は商業的供給源から購入でき、または既知方法に従い製造できる。例えば、バルサルタンの製造は、米国特許５,３９９,５７８に記載され、その全ての開示を引用により本明細書に包含させる。バルサルタンは、本発明の目的のために、その遊離形で使用され得る。
【００１８】
バルサルタンは、典型的に約２０mg〜約６４０mg、好ましくは約４０mg〜約３２０mg、より好ましくは約８０mg〜約３２０mgの範囲、最も好ましくは約８０mgまたは約１６０mgの量で用いられる。上記のバルサルタンの量は、あるマイクロエマルジョン投与形態中に存在する遊離バルサルタンの量を意味する。
【００１９】
ここで使用する用語“担体”は、医薬を、生体膜を通してまたは体液内に輸送する薬学的に許容される組成物を意味する。本発明の担体は、親油性成分、親水性成分および界面活性剤を含む。本発明の担体は、水性媒体、例えば、水、水を含む流体、哺乳動物における生体内媒体、例えば胃腸管の胃液と接触し、それらに分散し、または、それらで希釈されたとき、マイクロエマルジョンまたはコロイド構造を自発的に生じる。コロイド構造は、液滴、ミセルおよびナノ粒子を含む固体または液体粒子である。本担体は、例えば、マイクロエマルジョン前濃縮物(以下にさらに詳述する通り)である。
【００２０】
ここで使用する用語“マイクロエマルジョン”は、その成分が水性媒体と接触したときに、自発的にまたは実質的に自発的に形成される透明なまたはわずかに濁ったコロイド分散を意味する。マイクロエマルジョンは、熱力学的に安定であり、標準光散乱技術により、例えば、MALVERN ZETASIZER 3000粒子特徴付け機器を使用して測定したとき、平均直径が約３００nm未満、例えば、約２５０nm未満、１５０nm未満、１００nm未満で、約２−４nmより大きい分散粒子を含む。マイクロエマルジョンは例えば、少なくとも１５分間、または４時間までまたは２４時間以上でさえ、例えば、熱力学的に安定である。
【００２１】
マイクロエマルジョンは、自発的形成、熱力学的安定性および洗練された見かけのために、製造が非常に容易であり得る。マイクロエマルジョンは、それが、伝統的粗製エマルジョンと比較して、薬剤負荷を増加でき、浸透を増強でき、粒子径を減少でき、粒子径均一性を改善でき、溶解速度を増加でき、バイオアベイラビリティを増加でき、そして医薬薬物動態学における個体間および個体内変動性を低下できるため、医薬の送達を改善する。組成物に関連してここで使用する用語“バイオアベイラブル”は、組成物が、使用環境において当量の非分散医薬を含む対照と比較して少なくとも１.５倍であるその組成物中の医薬の最大濃度を提供できることを意味する。
【００２２】
ここで使用する用語“マイクロエマルジョン前濃縮物”は、水性媒体、水中で、例えば、１：１〜１：３００、または１：１〜１：７０、または１：１〜１：１０に希釈したとき、または経口投与後、消化器液中で、自発的にマイクロエマルジョン、例えば、ｏ／ｗマイクロエマルジョンを形成する、組成物、または前濃縮物を意味する。
【００２３】
マイクロエマルジョン前濃縮物内の親油性成分、親水性成分および界面活性剤の相対比率は、標準三方向プロットグラフ上の“マイクロエマルジョン”領域に入る。このようなグラフ、または相図は、当業者により慣用の方法で作成され得る。例えば、その全体を本明細書に引用して包含させる、英国特許２,２２２,７７０に記載の通り。
【００２４】
マイクロエマルジョン前濃縮物は、親油性成分、親水性成分および界面活性剤を含む。親水性成分および界面活性剤は、薬物送達システム中で一体となって、担体の組成の９５重量％、例えば、８０％までを構成できる。
【００２５】
ここで使用する用語“固化”は、固体または半固体を製造することを意味する。“半固体”は、固体および液体物質の状態の両方の特質および／または特性を有することを意味する。
【００２６】
ここで使用する用語“親油性成分”は、水よりも油とより和合性の物質、材料または成分を意味する。親油性特性を有する物質は、水に不溶性またはほぼ不溶性であるが、油または他の非極性溶媒には容易に可溶性である。用語“親油性成分”は、１種以上の親油性物質を含み得る。複数の親油性成分が、マイクロエマルジョン前濃縮物の親油性相を構成し、例えば、ｏ／ｗマイクロエマルジョンにおいて、油状外観を形成する。室温(約２５−２７℃)で、マイクロエマルジョン前濃縮物の親油性成分および親油性相は固体、半固体または液体であってよい。例えば、固体親油性成分は、ペースト、顆粒形態、粉末または薄片として存在できる。
【００２７】
固体親油性成分、すなわち、室温で固体または半固体のものの例は、次のものを含み、これに限定されない：
１. モノ−、ジ−およびトリグリセリド類の混合物、例えば水素化ココ−グリセリド類[約３３.５℃〜約３７℃の融点(ｍ.ｐ.)]、WITEPSOL H15としてSasol Germany(Witten, Germany)から市販；
２. エステル類、例えばプロピレングリコール(ＰＧ)ステアレート、MONOSTEOL(約３３℃〜約３６℃のｍ.ｐ.)としてGattefosse Corp.(Paramus, NJ)から市販；ＰＥＧ−２ステアレート、HYDRINE(約４４.５℃〜約４８.５℃のｍ.ｐ.)としてGattefosse Corp.から市販；セチルパルミテート(約５０℃のｍ.ｐ.)、CUTINA CPとしてCognis Corp.(Hoboken, NJ)から市販；
３. グリセリル脂肪酸エステル類、例えば水素化ヤシ／パーム核油ＰＥＧ−６エステル類(約３０.５°〜約３８℃のｍ.ｐ.)、LABRAFIL M2130 CSとしてGattefosse Corp.から市販；
４. 脂肪アルコール類、例えばミリスチルアルコール(約３９℃のｍ.ｐ.)、LANETTE 14としてCognis Corp.から市販；および
５. ポリグリコシル化飽和グリセリド類、例えばラウロイルマクロゴール−３２グリセリド類(約４２−４６℃のｍ.ｐ.)、GELUCIRE 44/14として、Gattefosse Corp.から市販。GELUCIRE 44/14は水に分散性であるが、本発明に関しては、GELUCIRE 44/14は固体親油性化合物である。
【００２８】
液体親油性成分、すなわち、室温で液体のものの例は、次のものを含み、これに限定されない：
１. モノ−、ジ−およびトリグリセリド類の混合物、例えば中鎖モノ−およびジ−グリセリド類グリセリルカプリレート／カパラート、CAPMUL MCMとしてAbitec Corp.(Columbus, OH)から市販；
２. エステル類、例えばＰＧモノカプリレート、CAPMUL PG-8としてAbitec Corp.から市販；
３. 油、例えばベニバナ油、ゴマ油、コーン油、ヒマシ油、ココナッツ油、綿実油、ダイズ油、オリーブ油および鉱油；
４. 植物にその特徴的香を提供する精油、または全てのクラスの揮発性油、例えばスペアミント油、クローブ油、レモン油およびペパーミント油；
５. 精油画分または成分、例えばメントール、カルバクロールおよびチモール；および
６. 合成油、例えばトリアセチン、トリブトリン(tributryin)、酪酸エチル、カプリル酸エチルオレイン酸、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよびカプリル酸エチル。
【００２９】
親油性成分は、担体組成の約５％〜約８５重量％、例えば、約１０％〜約８５％、例えば、約１５％〜約６０％、例えば、約２０％〜約４０％を構成する。
【００３０】
ここで使用する“親水性成分”は、親水性成分および／または水を含む。固体親水性成分を、マイクロエマルジョン前濃縮物が室温で固体または半固体となるようにまたはそうなることを助けるようにマイクロエマルジョン前濃縮物に添加する。親水性成分の例は、一般的に式Ｈ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎＯＨ(式中、ｎはポリマーの平均分子量に相当する)に従うエチレンオキシドのポリマーであるＰＥＧである。
【００３１】
本発明において有用なタイプのＰＥＧは、その物質の状態、すなわち、該物質が室温および常圧で固体または液体形態のいずれで存在するのかにより分類できる。ここで使用する、“固体ＰＥＧ”は、本物質が室温および常圧で固体状態であるような分子量を有するＰＥＧを意味する。例えば、１,０００〜１０,０００の範囲の分子量を有するＰＥＧは固体ＰＥＧである。特に有用な固体ＰＥＧは、分子量１,４５０〜８,０００を有するものである。固体ＰＥＧとして特に有用なのはＰＥＧ １４５０、ＰＥＧ ３３５０、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ８０００、それらの誘導体およびそれらの混合物である。種々の分子量のＰＥＧが、Dow Chemicals(Danbury, CT)からCARBOWAX SENTRYシリーズとして市販されている。さらに、固体ＰＥＧは結晶構造、またはポリマーマトリックスを有し、それは、本発明において特に有用な特性である。
【００３２】
本発明の一つの例示的態様において、例えば親油性成分、界面活性剤およびバルサルタンを含む担体の８０％までを、液化されているとき、親水性成分の結晶構造を妨害することなく親水性成分に組み込むことができる。
【００３３】
親水性成分としてまた有用なのは、ブロックコポリマー、例えばBASF Corp.(Mt. Olive, NJ)から入手可能な種々のポロキサマー類およびビタミンＥ ＴＰＧＳを含み、これに限定されないＰＥＧ誘導体である。
【００３４】
有用な親水性成分のさらに別の例は、式(ＣＨ２Ｃｈ２Ｏ)ｎ(式中、ｎはオキシエチレン基の平均数に相当する)により示されるエチレンオキシドの非イオン性ホモポリマーであるポリエチレンオキシド(“ＰＥＯ”)である。種々のグレードのＰＥＯが、Dow ChemicalsからPOLYOXとして市販されている。室温および常圧で、ＰＥＯは固体状態で存在する。ＰＥＯは、例えば、約１００,０００〜７,０００,０００の範囲の分子量を有する。本発明の親水性成分は、ＰＥＧ、ＰＥＯ、および前記の任意の組み合わせを含み得る。
【００３５】
親水性成分は、担体の約１５％〜約９０重量％、例えば、約２０％〜約７０％、例えば、約３０％〜約５０％を構成し得る。
【００３６】
他の例示的態様において、担体の親水性成分は、一親水性成分、例えば、固体ＰＥＧ、例えば、ＰＥＧ １４５０、ＰＥＧ ３３５０、ＰＥＧ ４０００およびＰＥＧ ８０００から成る。この例示的態様において、マイクロエマルジョン成分の親水性相は、一親水性物質から成る。例えば、担体がＰＥＧ ３３５０を含むならば、その担体は他の親水性物質、例えば、低級アルカノール類(低級アルキルはＣ１−Ｃ４である)、例えばエタノール；または水を含まないであろう。親油性相および親水性相両方に親和性を有する物質、例えば界面活性剤は、この例示的態様において親水性とは見なさない。それ故、本担体は、一親水性成分に加えて、界面活性剤を含み得る。
【００３７】
さらに別の例示的態様において、担体の親水性成分は固体ＰＥＧの混合物から成る。例えば、親水性成分は、ＰＥＧ １４５０、ＰＥＧ ３３５０、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ８０００、それらの誘導体および任意のこれらの組み合わせおよび混合物を含む。
【００３８】
担体はまた１種以上の界面活性剤、すなわち、界面活性剤の混合物；または界面張力を低下させる表面活性剤も含み得る。界面活性剤は、担体の親水性または親油性相いずれに添加してもよい。界面活性剤は、例えば、非イオン性、イオン性または両性である。界面活性剤は、その製造に含まれる副産物または未反応出発物質を含む複雑な混合物であってよく、例えば、ポリオキシエチル化により製造した界面活性剤は、他の副産物、例えば、ＰＥＧを含み得る。１種以上の界面活性剤は、医薬分野で有用な任意のＨＬＢを有し得る。例えば、界面活性剤は、８−１７、例えば、１０−１７の平均親水性−親油性バランス(ＨＬＢ)値を有するＨＬＢを有する。界面活性剤タイプの例は、脂肪酸類；アルキルスルホネート類；ポリオキシエチレン脂肪酸類；ソルビタン誘導体；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；レシチン；リン脂質類；モノ−、ジ−およびトリグリセリド類；およびそれらの混合物を含み、これに限定されない。
【００３９】
このような界面活性剤の例は、次のものを含み、これに限定されない：
１. 天然または水素化ヒマシ油およびエチレンオキシドの反応産物。天然または水素化ヒマシ油を、約１：３５〜約１：６０のモル比でエチレンオキシドと反応させてよく、所望によりＰＥＧ成分を産物から除去する。種々のこのような界面活性剤、例えば、BASF Corp.(Mt. Olive, NJ)のCREMOPHORシリーズ、例えば約５０−６０の鹸化値、約１未満の酸価、約２％未満の水含量、すなわち、Fischer、約１.４５３−１.４５７のｎＤ６０および約１４−１６のＨＬＢを有する、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油であるCREMOPHOR RH 40が市販されている；
２. ポリオキシエチレンステアリン酸エステル類を含むポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、例えばUniqema(New Castle, DE)からのMYRJシリーズ、例えば、約４７℃のｍ.ｐ.を有するMYRJ 53。MYRJシリーズの特定の化合物は、例えば、約４７℃のｍ.ｐ.を有するMYRJ 53およびMYRJ 52として入手可能なＰＥＧ−４０−ステアレートである；
３. Uniqema(New Castle, DE)のTWEENシリーズ、例えば、TWEEN 20、TWEEN 40、TWEEN 60およびTWEEN 80を含む、ソルビタン誘導体；
４. ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロックコポリマーまたはポロキサマー、例えば、UniqemaのSYNPERONIC PE/F 87/108/127L44；
５. ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、例えばＣ１２−Ｃ１８アルコール類のポリオキシエチレングリコールエーテル類、例えば、UniqemaのBRIJシリーズとして既知のおよび市販されている、例えば、ポリオキシル２−、１０−または２０−セチルエーテルまたはポリオキシル２３−ラウリルエーテル、またはポリオキシル２０−オレイルエーテル、またはポリオキシル２−、１０−、２０−または１００−ステアリルエーテル。BRIJシリーズの特に有用な製品は、BRIJ 58；BRIJ 76；BRIJ 78；BRIJ 35、すなわち、ポリオキシル２３ラウリルエーテル；BRIJ 96；およびBRIJ 98、すなわち、ポリオキシル２０オレイルエーテルである。これらの製品は、約３２℃〜約４３℃のｍ.ｐ.を有する；
６. 約３６℃のｍ.ｐ.を有する、Eastman Chemical Co.(Kingsport, TN)から入手可能な水可溶性トコフェリルＰＥＧコハク酸エステル類；
７. 例えば、５−３５[ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ]単位、例えば、２０−３０単位を有するＰＥＧステロールエーテル類、例えば、Chemron(Paso Robles, CA)からのSOLULAN C24(Choleth-24およびCetheth-24)；
８. 例えば、４−１０の範囲のグリセロール単位、または４、６または１０グリセロール単位を有する、ポリグリセロール脂肪酸エステル類。例えば、特に適するのは、デカ−／ヘキサ−／テトラ−グリセリルモノステアレート、例えば、Nikko Chemicals(Tokyo, Japan)のDECAGLYN、HEXAGLYNおよびTETRAGLYNである；および
９. アルキレンポリオールエーテルまたはエステル、例えば、各々GELUCIRE 44/14およびGELUCIRE 50/13であるラウロイルマクロゴール−３２グリセリド類および／またはステアロイルマクロゴール−３２グリセリド類。
【００４０】
界面活性剤または界面活性剤混合物は、担体の約１−９０重量％、例えば、５−８５％、例えば、１０−８０％、例えば、２０−６０％、例えば、３５−５５％を構成し得る。
【００４１】
本発明のある例示的態様において、本医薬組成物は、医薬組成物に一般的に見られるさらなる賦形剤を含んでよく、このような賦形剤の例は、共界面活性剤、抗酸化剤、抗微生物剤、増量剤、酸化剤、酵素阻害剤、安定化剤、防腐剤、香味剤、甘味剤および引用により本明細書に包含させるHandbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al., Eds., 4th Edition, Pharmaceutical Press (2003)に記載の他の成分を含み、これに限定されない。
【００４２】
ここで使用する“共界面活性剤”は、界面エネルギーをさらに低下させることにより界面活性剤として働くだけでなく、それ自体ミセル凝集体を形成できない界面活性剤である。共界面活性剤は、例えば、親水性でも親油性でもよい。共界面活性剤の例は、セチルアルコールおよびステアリルアルコールを含み、これに限定されない。
【００４３】
抗酸化剤の例は、アスコルビン酸およびその誘導体、トコフェロールおよびその誘導体、ブチルヒドロキシルアニソールおよびブチルヒドロキシルトルエンを含み、これに限定されない。α−トコフェロールとしてのビタミンＥが特に有用である。
【００４４】
増量剤の例は、微晶性セルロース、二酸化ケイ素、デンプンおよびその誘導体、ラクトース、リン酸二カルシウムおよびマンニトールを含み、これに限定されない。
【００４５】
酸化剤の例は、クエン酸、コハク酸、フマル酸、アスコルビン酸、リン(phosphric)酸、カプリン酸、オレイン酸、グルタミン酸およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロースおよびカルボマーを含み、これに限定されない。
【００４６】
これらのさらなる賦形剤は、総医薬組成物の約０.０５−５０重量％を構成し得る。抗酸化剤、抗微生物剤、酵素阻害剤、安定化剤または防腐剤は、典型的に総医薬組成物の約０.０５−１重量％までを提供する。甘味剤または香味剤は、典型的に総医薬組成物の約２.５％または５重量％までを提供する。
【００４７】
本マイクロエマルジョン前濃縮物は、別々に製造し、その後医薬との完全な混合物にしてよい。あるいは、担体の２種以上の成分をバルサルタンと混合してよい。
【００４８】
自発的に分散性のマイクロエマルジョン前濃縮物は、好ましくは、水性媒体、例えば水で、１：１〜１：３００、例えば、１：１〜１：７０、特に１：１０〜１：７０、より具体的に、例えば、１：１０に希釈したとき、または経口投与後患者の消化器液内で、自発的にまたは実質的に自発的にｏ／ｗエマルジョン、例えば、マイクロエマルジョンを形成する。
【００４９】
さらなる局面において、本発明は、バルサルタンを含むマイクロエマルジョンの製造方法を提供し、その方法は次の工程を含む：
(ａ) バルサルタンと、親油性成分、界面活性剤および親水性成分を含むマイクロエマルジョン前濃縮物を完全な混合物にして、自発的に分散性の医薬組成物を形成し；そして
(ｂ) 本自発的に分散性の医薬組成物を水性媒体に希釈して、マイクロエマルジョンを形成させる。
【００５０】
医薬(複数もある)、親油性成分(複数もある)、界面活性剤(複数もある)および親水性成分(複数もある)(存在するとき)の相対的比率は、標準三方向プロットグラフ上の“マイクロエマルジョン”領域に入らなければならない。本組成物は、それ故に、水性媒体への添加により、例えば、平均粒子径３００nm未満、特に２００nm未満を有する、マイクロエマルジョンを提供できる、高い安定性である。形成されたマイクロエマルジョンは、経腸的、例えば、経口的に、例えば、飲用溶液の形で投与してよい。本発明の組成物がマイクロエマルジョン前濃縮物であるとき、本マイクロエマルジョン前濃縮物の単位投与を、経口投与可能なカプセル殻を充填するのに使用してよい。本カプセル殻は軟または硬カプセル殻、例えば、ゼラチンまたはヒドロキシルプロピルメチルセルロース製であり得る。カプセル殻が水性媒体と接触するか、その中に浸漬されたとき、水性媒体がマイクロエマルジョンの形成を可能にする。
【００５１】
各単位投与量は、適切には０.１mgおよび１０００mg医薬、例えば、０.１mg、１mg、５mg、１０mg、１５mg、２０mg、２５mg、４０mg、５０mg、８０mg、１００mg、１６０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３２０mg、４００mgまたは５００mg、６４０mg、例えば、５mg〜６４０mgの医薬、例えば、１０mg〜１００mgの医薬、例えば、２０mg〜６４０mgの医薬を含む。このような単位投与形態は、治療の特定の目的、治療の相等により、１日１〜５回投与するのに適する。
【００５２】
本発明の組成物は、経口で投与したとき、例えば、標準バイオアベイラビリティ試験で得られるバイオアベイラビリティの一貫性および高レベルの観点で、特に有益な特性を示す。
【００５３】
薬物動態学的パラメータ、例えば、医薬物質吸収は、例えば、血中レベルで測定して、また、驚くべきことにより予測可能となり、変動性の吸収に伴う投与に際する問題が無くなるか、軽減され得る。加えて、本医薬組成物は、胃腸管に存在する生物界面活性剤またはテンサイド物質、例えば、胆汁酸塩で有効である。すなわち、本発明の医薬組成物は、このような天然テンサイドを含む水性システムで充分に分散性であり、それ故安定であるエマルジョンまたはマイクロエマルジョンシステムおよび／または粒子システムをイン・サイチュで形成できる。医薬組成物の機能は、経口投与して、特定の時点でのまたはある個体での、胆汁酸塩の存在または不存在に実質的に無関係におよび／または損なわれずに残る。本発明の組成物はまた患者間および患者内用量応答の変動性も減じ得る。
【００５４】
本発明のさらに別の態様は、高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、卒中、左室肥大、認知機能不全、頭痛または慢性心不全の処置方法であって、そのような処置を必要とする対象に、治療的有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。好ましい態様において、本医薬組成物を対象に経口投与する。
【００５５】
本発明の他の局面において、高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、卒中、左室肥大、認知機能不全、頭痛または慢性心不全の処置用医薬の製造のための、本発明の医薬組成物の使用が提供される。
【００５６】
本発明の他の局面は、バルサルタン、親油性成分、親水性成分および界面活性剤を含む、高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、卒中、左室肥大、認知機能不全、頭痛または慢性心不全の処置用医薬組成物を提供する。
【００５７】
本発明の具体的態様を、ここで、以下の実施例を参照して証明する。これらの実施例は単に本発明を説明する方法でのみ開示され、いかなる方法でも本発明の範囲を限定すると取ってはならないことは理解すべきである。
【００５８】
以下の実施例の全てで、バルサルタン医薬物質を適当な容器に入れ、油、界面活性剤および他の賦形剤を添加し、混合物を６０−８０℃に加熱し、医薬物質が溶解するまで撹拌する。その後、本混合物をカプセルに入れてよい。
【実施例】
【００５９】
固体マイクロエマルジョン投与形態
実施例１
【表１】
【００６０】
実施例２
【表２】
【００６１】
実施例３
【表３】
【００６２】
実施例４
【表４】
【００６３】
実施例５
【表５】
【００６４】
実施例６
【表６】
【００６５】
実施例７
【表７】
【００６６】
実施例８
【表８】
【００６７】
実施例９
【表９】
【００６８】
実施例１０
【表１０】
【００６９】
液体マイクロエマルジョン投与形態
実施例１
【表１１】
【００７０】
実施例２
【表１２】
【００７１】
実施例３
【表１３】
【００７２】
実施例４
【表１４】
【００７３】
実施例５
【表１５】
【００７４】
実施例６
【表１６】
【００７５】
実施例７
【表１７】
【００７６】
実施例８
【表１８】
【００７７】
実施例９
【表１９】
【００７８】
実施例１０
【表２０】
【００７９】
実施例１１
【表２１】
【００８０】
実施例１２
【表２２】
【００８１】
本発明を、特定の態様を参照して上記に記載しているが、多くの変更、修飾および改変を、ここに開示の発明の概念から逸脱することなく行うことができることは明らかである。従って、添付の特許請求の範囲の精神および広い範囲に入る全てのこのような変更、修飾および改変を包含することを意図する。ここに引用した全ての特許出願、特許および他の刊行物は、その全体を引用によりここに包含させる。
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明は、液体、固体または半固体担体の、バルサルタンのマイクロエマルジョン前濃縮物を含む薬物送達システムに関する。本システムは、水性媒体、例えば、水または胃腸管の胃液と接触したとき、エマルジョン、例えば、マイクロエマルジョンを形成する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ある種の活性成分のマイクロエマルジョン投与製剤を開発することは挑戦的である。マイクロエマルジョン投与製剤を製剤するとき、その目的は、バルサルタンの既知固体経口投与形態と比べて、患者におけるバルサルタンの遊離の増加およびバルサルタンの経口バイオアベイラビリティの増加を提供することである。バルサルタンの既知経口投与形態よりも改善されたバイオアベイラビリティを有するマイクロエマルジョン投与製剤の開発は、経口医薬送達の薬物動態学的側面に起因する多様な課題のために、挑戦的である。
【０００３】
例えば、バルサルタンは、ヒトにおいては２５−４０％の広い範囲を伴い、わずかに約２５％の経口バイオアベイラビリティしか有さないと同時に大きな対象間および対象内変動性を有する。バルサルタンはまたｐＨ依存溶解性を有し、それ故に、それは、胃腸管の酸性環境での非常に僅かに可溶性から中性環境における可溶性までの範囲にわたる。バルサルタンの透過性は低く、またｐＨ依存性であり、消化器管において環境ｐＨが酸性から中性ｐＨ値に増加するに連れて低下する。これらの複雑な生物薬剤学特性の結果、バルサルタンのより遊離可能でバイオアベイラブルであると同時に小さい対象間および対象内変動性を有する、投与形態の開発は挑戦的である。
【０００４】
従って、向上した遊離およびバイオアベイラビリティ特性と同時に小さい対象間および対象内変動性を有する、バルサルタンのマイクロエマルジョン投与製剤が望まれる。
【発明の概要】
【０００５】
発明の要約
薬物送達システム、または医薬組成物を個々に記載する。本薬物送達システムは、バルサルタンを、親油性成分、親水性成分、界面活性剤、および所望によりさらなる賦形剤を含む前濃縮物、すなわち、マイクロエマルジョン前濃縮物の形である担体内に含む。
【０００６】
本マイクロエマルジョン前濃縮物は、室温で液体、固体または半固体である。本薬物送達システムが水性媒体、例えば、胃液と接触したとき、それはその水性媒体とマイクロエマルジョンを形成する。例えば、ｏ／ｗマイクロエマルジョンが、外相である水性媒体と共に形成される。内相は、少なくとも親油性成分を含み、送達される医薬は内相内に存在するかまたは混合されていてよく、または内相表面に存在してよい。好ましくは、バルサルタンは遊離酸形態である。
【０００７】
本発明の一つの例示的態様において、親油性成分は液体親油性成分、例えば、油である。本発明の特定の局面において、親水性成分は室温で固体であるポリマーである。
【０００８】
固体ポリマーとして特に有用であるのは、固体ポリオキシエチレングリコール類である。固体ポリエチレングリコール類(ＰＥＧ)の例は、ＰＥＧ １４５０、ＰＥＧ ３３５０、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ８０００およびこれらの組み合わせおよび混合物を含み、これに限定されない。本発明の他の局面において、形成されるエマルジョンは、約５０nm〜約３００nmの平均粒子径を有する粒子を有する、マイクロエマルジョンである。
【０００９】
第二の好ましい局面において、本発明は、バルサルタンを含むマイクロエマルジョン前濃縮物の製造方法に関する。このような方法は、例えば、バルサルタンと、界面活性剤、親油性成分および親水性成分を有する液化担体を完全な(intimate)混合物にして、医薬組成物を形成する工程を含む。得られる組成物は、例えば、室温で固体または半固体である。好ましくは、本混合物を経口送達用カプセル内に入れる。本カプセルは、好ましくは腸溶性コートされている。次いで、本医薬組成物を水性媒体と接触させて、マイクロエマルジョンを形成させる。
【００１０】
本発明のある好ましい態様において、このような医薬組成物に用いるバルサルタンの量は、好ましくは約２０mg〜約６４０mgの範囲であり、より好ましくは８０mgまたは１６０mgである。
【００１１】
本発明の他の好ましい局面は、高血圧、鬱血性心不全、狭心症(angina)、心筋梗塞、動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、卒中、左室肥大、認知機能不全、頭痛、または慢性心不全の処置方法であって、そのような処置を必要とする対象に本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法である。
【００１２】
本発明の他の局面において、高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、卒中、左室肥大、認知機能不全、頭痛、または慢性心不全の処置用医薬の製造のための、本発明の医薬組成物の使用が提供される。
【００１３】
バルサルタン、親油性成分、親水性成分および界面活性剤を含む、高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、卒中、左室肥大、認知機能不全、頭痛、または慢性心不全の処置用医薬組成物。
【００１４】
詳細な記載
本発明は、マイクロエマルジョン前濃縮物が液体、固体または半固体形態で送達される、薬物送達システムに関する。本薬物送達システムは、バルサルタンを、親油性成分、界面活性剤および親水性成分を含む担体中に含む。本薬物送達システムが水性媒体と接触したとき、エマルジョン、特にマイクロエマルジョンが自発的に形成される。特に、マイクロエマルジョンは、本発明の送達システムが経口で摂取されたとき、哺乳動物の消化管で形成される。前記成分に加えて、本薬物送達システムはまた所望により他の賦形剤、例えば緩衝剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、共界面活性剤、増量剤、酸化剤およびこのような医薬使用に適切であると当業者に認識されている他のアジュバントも含んでよい。
【００１５】
ここで使用する用語“薬物送達システム”は、哺乳動物、例えば、ヒトに投与すべき医薬を含む医薬組成物を意味する。医薬組成物は“薬学的に許容され”、それは通常の医学的判断の範囲内で、合理的な利益／危険比と釣り合った、過剰の毒性、刺激、アレルギー性応答および他の問題となる合併症なしに哺乳動物、特にヒトの組織と接触するのに適する、化合物、物質、組成物および／または投与形態を意味する。
【００１６】
ここで使用する用語“治療的有効量”は、哺乳動物が冒されている疾患または状態の症状の軽減、消失、処置、予防または制御に有用である量または濃度を意味する。用語“制御”は、哺乳動物が冒されている疾患および状態の進行の遅延、中断、阻止または停止であり得る全ての過程を意味する。しかしながら、“制御”は必ずしも、全ての疾患および状態の症状の完全な消失を意図せず、予防処置を含むことを意図する。
【００１７】
本発明に使用するのに適するバルサルタン((Ｓ)−Ｎ−バレリル−Ｎ−{[２’−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ビフェニル−４−イル]−メチル}−バリン)は商業的供給源から購入でき、または既知方法に従い製造できる。例えば、バルサルタンの製造は、米国特許５,３９９,５７８に記載され、その全ての開示を引用により本明細書に包含させる。バルサルタンは、本発明の目的のために、その遊離形で使用され得る。
【００１８】
バルサルタンは、典型的に約２０mg〜約６４０mg、好ましくは約４０mg〜約３２０mg、より好ましくは約８０mg〜約３２０mgの範囲、最も好ましくは約８０mgまたは約１６０mgの量で用いられる。上記のバルサルタンの量は、あるマイクロエマルジョン投与形態中に存在する遊離バルサルタンの量を意味する。
【００１９】
ここで使用する用語“担体”は、医薬を、生体膜を通してまたは体液内に輸送する薬学的に許容される組成物を意味する。本発明の担体は、親油性成分、親水性成分および界面活性剤を含む。本発明の担体は、水性媒体、例えば、水、水を含む流体、哺乳動物における生体内媒体、例えば胃腸管の胃液と接触し、それらに分散し、または、それらで希釈されたとき、マイクロエマルジョンまたはコロイド構造を自発的に生じる。コロイド構造は、液滴、ミセルおよびナノ粒子を含む固体または液体粒子である。本担体は、例えば、マイクロエマルジョン前濃縮物(以下にさらに詳述する通り)である。
【００２０】
ここで使用する用語“マイクロエマルジョン”は、その成分が水性媒体と接触したときに、自発的にまたは実質的に自発的に形成される透明なまたはわずかに濁ったコロイド分散を意味する。マイクロエマルジョンは、熱力学的に安定であり、標準光散乱技術により、例えば、MALVERN ZETASIZER 3000粒子特徴付け機器を使用して測定したとき、平均直径が約３００nm未満、例えば、約２５０nm未満、１５０nm未満、１００nm未満で、約２−４nmより大きい分散粒子を含む。マイクロエマルジョンは例えば、少なくとも１５分間、または４時間までまたは２４時間以上でさえ、例えば、熱力学的に安定である。
【００２１】
マイクロエマルジョンは、自発的形成、熱力学的安定性および洗練された見かけのために、製造が非常に容易であり得る。マイクロエマルジョンは、それが、伝統的粗製エマルジョンと比較して、薬剤負荷を増加でき、浸透を増強でき、粒子径を減少でき、粒子径均一性を改善でき、溶解速度を増加でき、バイオアベイラビリティを増加でき、そして医薬薬物動態学における個体間および個体内変動性を低下できるため、医薬の送達を改善する。組成物に関連してここで使用する用語“バイオアベイラブル”は、組成物が、使用環境において当量の非分散医薬を含む対照と比較して少なくとも１.５倍であるその組成物中の医薬の最大濃度を提供できることを意味する。
【００２２】
ここで使用する用語“マイクロエマルジョン前濃縮物”は、水性媒体、水中で、例えば、１：１〜１：３００、または１：１〜１：７０、または１：１〜１：１０に希釈したとき、または経口投与後、消化器液中で、自発的にマイクロエマルジョン、例えば、ｏ／ｗマイクロエマルジョンを形成する、組成物、または前濃縮物を意味する。
【００２３】
マイクロエマルジョン前濃縮物内の親油性成分、親水性成分および界面活性剤の相対比率は、標準三方向プロットグラフ上の“マイクロエマルジョン”領域に入る。このようなグラフ、または相図は、当業者により慣用の方法で作成され得る。例えば、その全体を本明細書に引用して包含させる、英国特許２,２２２,７７０に記載の通り。
【００２４】
マイクロエマルジョン前濃縮物は、親油性成分、親水性成分および界面活性剤を含む。親水性成分および界面活性剤は、薬物送達システム中で一体となって、担体の組成の９５重量％、例えば、８０％までを構成できる。
【００２５】
ここで使用する用語“固化”は、固体または半固体を製造することを意味する。“半固体”は、固体および液体物質の状態の両方の特質および／または特性を有することを意味する。
【００２６】
ここで使用する用語“親油性成分”は、水よりも油とより和合性の物質、材料または成分を意味する。親油性特性を有する物質は、水に不溶性またはほぼ不溶性であるが、油または他の非極性溶媒には容易に可溶性である。用語“親油性成分”は、１種以上の親油性物質を含み得る。複数の親油性成分が、マイクロエマルジョン前濃縮物の親油性相を構成し、例えば、ｏ／ｗマイクロエマルジョンにおいて、油状外観を形成する。室温(約２５−２７℃)で、マイクロエマルジョン前濃縮物の親油性成分および親油性相は固体、半固体または液体であってよい。例えば、固体親油性成分は、ペースト、顆粒形態、粉末または薄片として存在できる。
【００２７】
固体親油性成分、すなわち、室温で固体または半固体のものの例は、次のものを含み、これに限定されない：
１. モノ−、ジ−およびトリグリセリド類の混合物、例えば水素化ココ−グリセリド類[約３３.５℃〜約３７℃の融点(ｍ.ｐ.)]、WITEPSOL H15としてSasol Germany(Witten, Germany)から市販；
２. エステル類、例えばプロピレングリコール(ＰＧ)ステアレート、MONOSTEOL(約３３℃〜約３６℃のｍ.ｐ.)としてGattefosse Corp.(Paramus, NJ)から市販；ＰＥＧ−２ステアレート、HYDRINE(約４４.５℃〜約４８.５℃のｍ.ｐ.)としてGattefosse Corp.から市販；セチルパルミテート(約５０℃のｍ.ｐ.)、CUTINA CPとしてCognis Corp.(Hoboken, NJ)から市販；
３. グリセリル脂肪酸エステル類、例えば水素化ヤシ／パーム核油ＰＥＧ−６エステル類(約３０.５°〜約３８℃のｍ.ｐ.)、LABRAFIL M2130 CSとしてGattefosse Corp.から市販；
４. 脂肪アルコール類、例えばミリスチルアルコール(約３９℃のｍ.ｐ.)、LANETTE 14としてCognis Corp.から市販；および
５. ポリグリコシル化飽和グリセリド類、例えばラウロイルマクロゴール−３２グリセリド類(約４２−４６℃のｍ.ｐ.)、GELUCIRE 44/14として、Gattefosse Corp.から市販。GELUCIRE 44/14は水に分散性であるが、本発明に関しては、GELUCIRE 44/14は固体親油性化合物である。
【００２８】
液体親油性成分、すなわち、室温で液体のものの例は、次のものを含み、これに限定されない：
１. モノ−、ジ−およびトリグリセリド類の混合物、例えば中鎖モノ−およびジ−グリセリド類グリセリルカプリレート／カパラート、CAPMUL MCMとしてAbitec Corp.(Columbus, OH)から市販；
２. エステル類、例えばＰＧモノカプリレート、CAPMUL PG-8としてAbitec Corp.から市販；
３. 油、例えばベニバナ油、ゴマ油、コーン油、ヒマシ油、ココナッツ油、綿実油、ダイズ油、オリーブ油および鉱油；
４. 植物にその特徴的香を提供する精油、または全てのクラスの揮発性油、例えばスペアミント油、クローブ油、レモン油およびペパーミント油；
５. 精油画分または成分、例えばメントール、カルバクロールおよびチモール；および
６. 合成油、例えばトリアセチン、トリブトリン(tributryin)、酪酸エチル、カプリル酸エチルオレイン酸、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよびカプリル酸エチル。
【００２９】
親油性成分は、担体組成の約５％〜約８５重量％、例えば、約１０％〜約８５％、例えば、約１５％〜約６０％、例えば、約２０％〜約４０％を構成する。
【００３０】
ここで使用する“親水性成分”は、親水性成分および／または水を含む。固体親水性成分を、マイクロエマルジョン前濃縮物が室温で固体または半固体となるようにまたはそうなることを助けるようにマイクロエマルジョン前濃縮物に添加する。親水性成分の例は、一般的に式Ｈ(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎＯＨ(式中、ｎはポリマーの平均分子量に相当する)に従うエチレンオキシドのポリマーであるＰＥＧである。
【００３１】
本発明において有用なタイプのＰＥＧは、その物質の状態、すなわち、該物質が室温および常圧で固体または液体形態のいずれで存在するのかにより分類できる。ここで使用する、“固体ＰＥＧ”は、本物質が室温および常圧で固体状態であるような分子量を有するＰＥＧを意味する。例えば、１,０００〜１０,０００の範囲の分子量を有するＰＥＧは固体ＰＥＧである。特に有用な固体ＰＥＧは、分子量１,４５０〜８,０００を有するものである。固体ＰＥＧとして特に有用なのはＰＥＧ １４５０、ＰＥＧ ３３５０、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ８０００、それらの誘導体およびそれらの混合物である。種々の分子量のＰＥＧが、Dow Chemicals(Danbury, CT)からCARBOWAX SENTRYシリーズとして市販されている。さらに、固体ＰＥＧは結晶構造、またはポリマーマトリックスを有し、それは、本発明において特に有用な特性である。
【００３２】
本発明の一つの例示的態様において、例えば親油性成分、界面活性剤およびバルサルタンを含む担体の８０％までを、液化されているとき、親水性成分の結晶構造を妨害することなく親水性成分に組み込むことができる。
【００３３】
親水性成分としてまた有用なのは、ブロックコポリマー、例えばBASF Corp.(Mt. Olive, NJ)から入手可能な種々のポロキサマー類およびビタミンＥ ＴＰＧＳを含み、これに限定されないＰＥＧ誘導体である。
【００３４】
有用な親水性成分のさらに別の例は、式(ＣＨ２Ｃｈ２Ｏ)ｎ(式中、ｎはオキシエチレン基の平均数に相当する)により示されるエチレンオキシドの非イオン性ホモポリマーであるポリエチレンオキシド(“ＰＥＯ”)である。種々のグレードのＰＥＯが、Dow ChemicalsからPOLYOXとして市販されている。室温および常圧で、ＰＥＯは固体状態で存在する。ＰＥＯは、例えば、約１００,０００〜７,０００,０００の範囲の分子量を有する。本発明の親水性成分は、ＰＥＧ、ＰＥＯ、および前記の任意の組み合わせを含み得る。
【００３５】
親水性成分は、担体の約１５％〜約９０重量％、例えば、約２０％〜約７０％、例えば、約３０％〜約５０％を構成し得る。
【００３６】
他の例示的態様において、担体の親水性成分は、一親水性成分、例えば、固体ＰＥＧ、例えば、ＰＥＧ １４５０、ＰＥＧ ３３５０、ＰＥＧ ４０００およびＰＥＧ ８０００から成る。この例示的態様において、マイクロエマルジョン成分の親水性相は、一親水性物質から成る。例えば、担体がＰＥＧ ３３５０を含むならば、その担体は他の親水性物質、例えば、低級アルカノール類(低級アルキルはＣ１−Ｃ４である)、例えばエタノール；または水を含まないであろう。親油性相および親水性相両方に親和性を有する物質、例えば界面活性剤は、この例示的態様において親水性とは見なさない。それ故、本担体は、一親水性成分に加えて、界面活性剤を含み得る。
【００３７】
さらに別の例示的態様において、担体の親水性成分は固体ＰＥＧの混合物から成る。例えば、親水性成分は、ＰＥＧ １４５０、ＰＥＧ ３３５０、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ８０００、それらの誘導体および任意のこれらの組み合わせおよび混合物を含む。
【００３８】
担体はまた１種以上の界面活性剤、すなわち、界面活性剤の混合物；または界面張力を低下させる表面活性剤も含み得る。界面活性剤は、担体の親水性または親油性相いずれに添加してもよい。界面活性剤は、例えば、非イオン性、イオン性または両性である。界面活性剤は、その製造に含まれる副産物または未反応出発物質を含む複雑な混合物であってよく、例えば、ポリオキシエチル化により製造した界面活性剤は、他の副産物、例えば、ＰＥＧを含み得る。１種以上の界面活性剤は、医薬分野で有用な任意のＨＬＢを有し得る。例えば、界面活性剤は、８−１７、例えば、１０−１７の平均親水性−親油性バランス(ＨＬＢ)値を有するＨＬＢを有する。界面活性剤タイプの例は、脂肪酸類；アルキルスルホネート類；ポリオキシエチレン脂肪酸類；ソルビタン誘導体；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；レシチン；リン脂質類；モノ−、ジ−およびトリグリセリド類；およびそれらの混合物を含み、これに限定されない。
【００３９】
このような界面活性剤の例は、次のものを含み、これに限定されない：
１. 天然または水素化ヒマシ油およびエチレンオキシドの反応産物。天然または水素化ヒマシ油を、約１：３５〜約１：６０のモル比でエチレンオキシドと反応させてよく、所望によりＰＥＧ成分を産物から除去する。種々のこのような界面活性剤、例えば、BASF Corp.(Mt. Olive, NJ)のCREMOPHORシリーズ、例えば約５０−６０の鹸化値、約１未満の酸価、約２％未満の水含量、すなわち、Fischer、約１.４５３−１.４５７のｎＤ６０および約１４−１６のＨＬＢを有する、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油であるCREMOPHOR RH 40が市販されている；
２. ポリオキシエチレンステアリン酸エステル類を含むポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、例えばUniqema(New Castle, DE)からのMYRJシリーズ、例えば、約４７℃のｍ.ｐ.を有するMYRJ 53。MYRJシリーズの特定の化合物は、例えば、約４７℃のｍ.ｐ.を有するMYRJ 53およびMYRJ 52として入手可能なＰＥＧ−４０−ステアレートである；
３. Uniqema(New Castle, DE)のTWEENシリーズ、例えば、TWEEN 20、TWEEN 40、TWEEN 60およびTWEEN 80を含む、ソルビタン誘導体；
４. ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロックコポリマーまたはポロキサマー、例えば、UniqemaのSYNPERONIC PE/F 87/108/127L44；
５. ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、例えばＣ１２−Ｃ１８アルコール類のポリオキシエチレングリコールエーテル類、例えば、UniqemaのBRIJシリーズとして既知のおよび市販されている、例えば、ポリオキシル２−、１０−または２０−セチルエーテルまたはポリオキシル２３−ラウリルエーテル、またはポリオキシル２０−オレイルエーテル、またはポリオキシル２−、１０−、２０−または１００−ステアリルエーテル。BRIJシリーズの特に有用な製品は、BRIJ 58；BRIJ 76；BRIJ 78；BRIJ 35、すなわち、ポリオキシル２３ラウリルエーテル；BRIJ 96；およびBRIJ 98、すなわち、ポリオキシル２０オレイルエーテルである。これらの製品は、約３２℃〜約４３℃のｍ.ｐ.を有する；
６. 約３６℃のｍ.ｐ.を有する、Eastman Chemical Co.(Kingsport, TN)から入手可能な水可溶性トコフェリルＰＥＧコハク酸エステル類；
７. 例えば、５−３５[ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ]単位、例えば、２０−３０単位を有するＰＥＧステロールエーテル類、例えば、Chemron(Paso Robles, CA)からのSOLULAN C24(Choleth-24およびCetheth-24)；
８. 例えば、４−１０の範囲のグリセロール単位、または４、６または１０グリセロール単位を有する、ポリグリセロール脂肪酸エステル類。例えば、特に適するのは、デカ−／ヘキサ−／テトラ−グリセリルモノステアレート、例えば、Nikko Chemicals(Tokyo, Japan)のDECAGLYN、HEXAGLYNおよびTETRAGLYNである；および
９. アルキレンポリオールエーテルまたはエステル、例えば、各々GELUCIRE 44/14およびGELUCIRE 50/13であるラウロイルマクロゴール−３２グリセリド類および／またはステアロイルマクロゴール−３２グリセリド類。
【００４０】
界面活性剤または界面活性剤混合物は、担体の約１−９０重量％、例えば、５−８５％、例えば、１０−８０％、例えば、２０−６０％、例えば、３５−５５％を構成し得る。
【００４１】
本発明のある例示的態様において、本医薬組成物は、医薬組成物に一般的に見られるさらなる賦形剤を含んでよく、このような賦形剤の例は、共界面活性剤、抗酸化剤、抗微生物剤、増量剤、酸化剤、酵素阻害剤、安定化剤、防腐剤、香味剤、甘味剤および引用により本明細書に包含させるHandbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al., Eds., 4th Edition, Pharmaceutical Press (2003)に記載の他の成分を含み、これに限定されない。
【００４２】
ここで使用する“共界面活性剤”は、界面エネルギーをさらに低下させることにより界面活性剤として働くだけでなく、それ自体ミセル凝集体を形成できない界面活性剤である。共界面活性剤は、例えば、親水性でも親油性でもよい。共界面活性剤の例は、セチルアルコールおよびステアリルアルコールを含み、これに限定されない。
【００４３】
抗酸化剤の例は、アスコルビン酸およびその誘導体、トコフェロールおよびその誘導体、ブチルヒドロキシルアニソールおよびブチルヒドロキシルトルエンを含み、これに限定されない。α−トコフェロールとしてのビタミンＥが特に有用である。
【００４４】
増量剤の例は、微晶性セルロース、二酸化ケイ素、デンプンおよびその誘導体、ラクトース、リン酸二カルシウムおよびマンニトールを含み、これに限定されない。
【００４５】
酸化剤の例は、クエン酸、コハク酸、フマル酸、アスコルビン酸、リン(phosphric)酸、カプリン酸、オレイン酸、グルタミン酸およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロースおよびカルボマーを含み、これに限定されない。
【００４６】
これらのさらなる賦形剤は、総医薬組成物の約０.０５−５０重量％を構成し得る。抗酸化剤、抗微生物剤、酵素阻害剤、安定化剤または防腐剤は、典型的に総医薬組成物の約０.０５−１重量％までを提供する。甘味剤または香味剤は、典型的に総医薬組成物の約２.５％または５重量％までを提供する。
【００４７】
本マイクロエマルジョン前濃縮物は、別々に製造し、その後医薬との完全な混合物にしてよい。あるいは、担体の２種以上の成分をバルサルタンと混合してよい。
【００４８】
自発的に分散性のマイクロエマルジョン前濃縮物は、好ましくは、水性媒体、例えば水で、１：１〜１：３００、例えば、１：１〜１：７０、特に１：１０〜１：７０、より具体的に、例えば、１：１０に希釈したとき、または経口投与後患者の消化器液内で、自発的にまたは実質的に自発的にｏ／ｗエマルジョン、例えば、マイクロエマルジョンを形成する。
【００４９】
さらなる局面において、本発明は、バルサルタンを含むマイクロエマルジョンの製造方法を提供し、その方法は次の工程を含む：
(ａ) バルサルタンと、親油性成分、界面活性剤および親水性成分を含むマイクロエマルジョン前濃縮物を完全な混合物にして、自発的に分散性の医薬組成物を形成し；そして
(ｂ) 本自発的に分散性の医薬組成物を水性媒体に希釈して、マイクロエマルジョンを形成させる。
【００５０】
医薬(複数もある)、親油性成分(複数もある)、界面活性剤(複数もある)および親水性成分(複数もある)(存在するとき)の相対的比率は、標準三方向プロットグラフ上の“マイクロエマルジョン”領域に入らなければならない。本組成物は、それ故に、水性媒体への添加により、例えば、平均粒子径３００nm未満、特に２００nm未満を有する、マイクロエマルジョンを提供できる、高い安定性である。形成されたマイクロエマルジョンは、経腸的、例えば、経口的に、例えば、飲用溶液の形で投与してよい。本発明の組成物がマイクロエマルジョン前濃縮物であるとき、本マイクロエマルジョン前濃縮物の単位投与を、経口投与可能なカプセル殻を充填するのに使用してよい。本カプセル殻は軟または硬カプセル殻、例えば、ゼラチンまたはヒドロキシルプロピルメチルセルロース製であり得る。カプセル殻が水性媒体と接触するか、その中に浸漬されたとき、水性媒体がマイクロエマルジョンの形成を可能にする。
【００５１】
各単位投与量は、適切には０.１mgおよび１０００mg医薬、例えば、０.１mg、１mg、５mg、１０mg、１５mg、２０mg、２５mg、４０mg、５０mg、８０mg、１００mg、１６０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３２０mg、４００mgまたは５００mg、６４０mg、例えば、５mg〜６４０mgの医薬、例えば、１０mg〜１００mgの医薬、例えば、２０mg〜６４０mgの医薬を含む。このような単位投与形態は、治療の特定の目的、治療の相等により、１日１〜５回投与するのに適する。
【００５２】
本発明の組成物は、経口で投与したとき、例えば、標準バイオアベイラビリティ試験で得られるバイオアベイラビリティの一貫性および高レベルの観点で、特に有益な特性を示す。
【００５３】
薬物動態学的パラメータ、例えば、医薬物質吸収は、例えば、血中レベルで測定して、また、驚くべきことにより予測可能となり、変動性の吸収に伴う投与に際する問題が無くなるか、軽減され得る。加えて、本医薬組成物は、胃腸管に存在する生物界面活性剤またはテンサイド物質、例えば、胆汁酸塩で有効である。すなわち、本発明の医薬組成物は、このような天然テンサイドを含む水性システムで充分に分散性であり、それ故安定であるエマルジョンまたはマイクロエマルジョンシステムおよび／または粒子システムをイン・サイチュで形成できる。医薬組成物の機能は、経口投与して、特定の時点でのまたはある個体での、胆汁酸塩の存在または不存在に実質的に無関係におよび／または損なわれずに残る。本発明の組成物はまた患者間および患者内用量応答の変動性も減じ得る。
【００５４】
本発明のさらに別の態様は、高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、卒中、左室肥大、認知機能不全、頭痛または慢性心不全の処置方法であって、そのような処置を必要とする対象に、治療的有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。好ましい態様において、本医薬組成物を対象に経口投与する。
【００５５】
本発明の他の局面において、高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、卒中、左室肥大、認知機能不全、頭痛または慢性心不全の処置用医薬の製造のための、本発明の医薬組成物の使用が提供される。
【００５６】
本発明の他の局面は、バルサルタン、親油性成分、親水性成分および界面活性剤を含む、高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、卒中、左室肥大、認知機能不全、頭痛または慢性心不全の処置用医薬組成物を提供する。
【００５７】
本発明の具体的態様を、ここで、以下の実施例を参照して証明する。これらの実施例は単に本発明を説明する方法でのみ開示され、いかなる方法でも本発明の範囲を限定すると取ってはならないことは理解すべきである。
【００５８】
以下の実施例の全てで、バルサルタン医薬物質を適当な容器に入れ、油、界面活性剤および他の賦形剤を添加し、混合物を６０−８０℃に加熱し、医薬物質が溶解するまで撹拌する。その後、本混合物をカプセルに入れてよい。
【実施例】
【００５９】
固体マイクロエマルジョン投与形態
実施例１
【表１】
【００６０】
実施例２
【表２】
【００６１】
実施例３
【表３】
【００６２】
実施例４
【表４】
【００６３】
実施例５
【表５】
【００６４】
実施例６
【表６】
【００６５】
実施例７
【表７】
【００６６】
実施例８
【表８】
【００６７】
実施例９
【表９】
【００６８】
実施例１０
【表１０】
【００６９】
液体マイクロエマルジョン投与形態
実施例１
【表１１】
【００７０】
実施例２
【表１２】
【００７１】
実施例３
【表１３】
【００７２】
実施例４
【表１４】
【００７３】
実施例５
【表１５】
【００７４】
実施例６
【表１６】
【００７５】
実施例７
【表１７】
【００７６】
実施例８
【表１８】
【００７７】
実施例９
【表１９】
【００７８】
実施例１０
【表２０】
【００７９】
実施例１１
【表２１】
【００８０】
実施例１２
【表２２】
【００８１】
本発明を、特定の態様を参照して上記に記載しているが、多くの変更、修飾および改変を、ここに開示の発明の概念から逸脱することなく行うことができることは明らかである。従って、添付の特許請求の範囲の精神および広い範囲に入る全てのこのような変更、修飾および改変を包含することを意図する。ここに引用した全ての特許出願、特許および他の刊行物は、その全体を引用によりここに包含させる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ａ) バルサルタン；および
(ｂ) 界面活性剤、親油性成分および親水性成分
を含む、医薬組成物。
【請求項２】
該医薬組成物が液体、固体または半固体であり、水性媒体と接触したとき、マイクロエマルジョンを形成する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
該親油性成分が液体親油性成分である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
該親油性成分が油である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
該親水性成分が室温で固体ポリマーである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
該親水性成分がポリエチレングリコール(ＰＥＧ)を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
該ＰＥＧが、ＰＥＧ １４５０、ＰＥＧ ３３５０、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ８０００、誘導体およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
該医薬組成物が経口投与形態である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
カプセル剤の形態である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
該油が精油である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
該マイクロエマルジョンが、３００nm未満の平均粒子径を有する粒子を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
該水性媒体が胃液である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
該界面活性剤および該親油性成分が、親水性成分のポリマーマトリックスに包埋されている、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
さらに共界面活性剤、増量剤、酸化剤またはそれらの混合物を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
該親油性成分がモノグリセライド、ジグリセライド、トリグリセライドまたはそれらの混合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
該ポリマーがポリエチレンオキシドを含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、卒中、左室肥大、認知機能不全、頭痛、または慢性心不全の処置方法であって、治療的有効量の請求項１の医薬組成物を、そのような処置を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項１８】
難溶性医薬を含むマイクロエマルジョンを製造する方法であって：
(ａ) バルサルタンと、界面活性剤、親油性成分および親水性成分を含む液化担体を完全な混合物にしてマイクロエマルジョン前濃縮物を形成し、該マイクロエマルジョン前濃縮物は室温で固体または半固体であり；続いて
(ｂ) 該医薬組成物を水性媒体と接触させて、マイクロエマルジョンを形成させる
ことを含む、方法。
【請求項１９】
該親油性成分が液体親油性成分である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
該親油性成分が油である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
該親水性成分がＰＥＧを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
該ＰＥＧが、ＰＥＧ １４５０、ＰＥＧ ３３５０、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ８０００、それらの誘導体およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
該マイクロエマルジョンが３００nm未満の平均粒子径を有する粒子を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
該水性媒体が胃液である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
該界面活性剤および該親油性成分が、該親水性成分のポリマーマトリックスに包埋されている、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
該担体が、さらに共界面活性剤を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
該親油性成分がモノグリセライド、ジグリセライド、トリグリセライドまたはそれらの混合物である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
該親水性成分がポリエチレンオキシドを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２９】
界面活性剤、親油性成分および親水性成分を含む、難溶性医薬のための薬物送達システムであって、ここで、該親水性成分が本質的に固体ＰＥＧから成る、システム。
【請求項３０】
該親油性成分が油である、請求項２９に記載の薬物送達システム。
【請求項１】
(ａ) バルサルタン；および
(ｂ) 界面活性剤、親油性成分および親水性成分
を含む、医薬組成物。
【請求項２】
該医薬組成物が液体、固体または半固体であり、水性媒体と接触したとき、マイクロエマルジョンを形成する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
該親油性成分が液体親油性成分である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
該親油性成分が油である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
該親水性成分が室温で固体ポリマーである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
該親水性成分がポリエチレングリコール(ＰＥＧ)を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
該ＰＥＧが、ＰＥＧ １４５０、ＰＥＧ ３３５０、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ８０００、誘導体およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
該医薬組成物が経口投与形態である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
カプセル剤の形態である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
該油が精油である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
該マイクロエマルジョンが、３００nm未満の平均粒子径を有する粒子を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
該水性媒体が胃液である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
該界面活性剤および該親油性成分が、親水性成分のポリマーマトリックスに包埋されている、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
さらに共界面活性剤、増量剤、酸化剤またはそれらの混合物を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
該親油性成分がモノグリセライド、ジグリセライド、トリグリセライドまたはそれらの混合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
該ポリマーがポリエチレンオキシドを含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、卒中、左室肥大、認知機能不全、頭痛、または慢性心不全の処置方法であって、治療的有効量の請求項１の医薬組成物を、そのような処置を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項１８】
難溶性医薬を含むマイクロエマルジョンを製造する方法であって：
(ａ) バルサルタンと、界面活性剤、親油性成分および親水性成分を含む液化担体を完全な混合物にしてマイクロエマルジョン前濃縮物を形成し、該マイクロエマルジョン前濃縮物は室温で固体または半固体であり；続いて
(ｂ) 該医薬組成物を水性媒体と接触させて、マイクロエマルジョンを形成させる
ことを含む、方法。
【請求項１９】
該親油性成分が液体親油性成分である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
該親油性成分が油である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
該親水性成分がＰＥＧを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
該ＰＥＧが、ＰＥＧ １４５０、ＰＥＧ ３３５０、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ８０００、それらの誘導体およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
該マイクロエマルジョンが３００nm未満の平均粒子径を有する粒子を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
該水性媒体が胃液である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
該界面活性剤および該親油性成分が、該親水性成分のポリマーマトリックスに包埋されている、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
該担体が、さらに共界面活性剤を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
該親油性成分がモノグリセライド、ジグリセライド、トリグリセライドまたはそれらの混合物である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
該親水性成分がポリエチレンオキシドを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２９】
界面活性剤、親油性成分および親水性成分を含む、難溶性医薬のための薬物送達システムであって、ここで、該親水性成分が本質的に固体ＰＥＧから成る、システム。
【請求項３０】
該親油性成分が油である、請求項２９に記載の薬物送達システム。
【公表番号】特表２０１０−５１１７２２（Ｐ２０１０−５１１７２２Ａ）
【公表日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４０４０２（Ｐ２００９−５４０４０２）
【出願日】平成１９年１２月３日（２００７．１２．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８６２２６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０７３７３１
【国際公開日】平成２０年６月１９日（２００８．６．１９）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１２月３日（２００７．１２．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８６２２６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０７３７３１
【国際公開日】平成２０年６月１９日（２００８．６．１９）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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