本発明はヒストンデアセチラーゼ阻害剤及びその使用を開示する。該ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は悪性腫瘍及び分化や増殖に関連する疾患を治療するために用いることができる。該ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は以下の一般構造式を有する化合物又はその塩である。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はヒストンデアセチラーゼ阻害剤、及び悪性腫瘍及び分化や増殖に関連する疾患の治療におけるこれら小分子化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
クロマチンのヒストンのアセチル化及び脱アセチル化は遺伝子発現を調節する重要なステップの一つであり、また異常な遺伝子発現は腫瘍及び幾つかの遺伝と代謝疾患の発生の分子生物学的ベースである。ヒストンのアセチル化の程度はヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)とヒストンデアセチラーゼ(HDAC)により調和的に制御される。HDACが過剰発現し、転写因子によりリクルートされると、特定遺伝子の異常抑制をひき起こすため、腫瘍や他の疾患を招く。以下の文献によれば、HDACの活性は癌、免疫性疾患、幾つかの精神系、心血管系の疾患の発生と関係する。HDAC阻害剤はクロマチンのヒストンのアセチル化レベルを高めることから、特定遺伝子の発現を活性化し、これに応じて細胞の終末分化又は癌細胞のアポトーシスが起こることが実験で証明されている。HDACの活性を抑制することによってヒストンの高いアセチル化レベルを安全に得られることが初歩的な臨床研究により明らかにされている。したがって、HDACは既に現在の腫瘍化学治療薬物の研究開発において最も新しい、最も注目されているターゲットとなっている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】WO2003083067
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】British Journal of Pharmacology (2007), 150(7), 862-872.
【非特許文献２】Bioorganic & Medicinal Chemistry (2008), 16(9), 5254-5265.
【非特許文献３】Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2006), 103(5), 1587-1592.
【非特許文献４】Journal of biomedicine & biotechnology 2006(2), 13474.
【発明の概要】
【０００５】
ヒストン脱アセチラーゼは大家族であり、配列の同一性に基づいて三類に分けられる。第一類はrpd3類似タンパク質 HDAC1、HDAC2、 HDAC3、 HDAC8、 HDAC11であり、この種類の酵素には約400-500個のアミノ酸が含まれており、主に細胞核中に存在している。第二類は酵母HDA1類似タンパク質HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9、 HDAC10 であり、この種類のタンパク質は約1000個のアミノ酸を含むタンパク質である。その触媒部位は主にペプチドのC-末端にあるが、うちHDAC6はさらに複製した触媒中心がN-末端に含まれる。第三類は酵母SIR-2 類似タンパク質であり、この種類のタンパク質にはニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD+)-依存性酵素活性が含まれている。上記大多数のサブグループは構造が類似している。原核生物から真核生物までこれらのタンパク質を有しているが、大多数は定性的研究がなされていない。
現在、国外ではすでに数種類のタイプのヒストンデアセチラーゼ阻害剤が報告されているが、その化学構造に基づき、以下の数種類に分けられる。
【０００６】
(1)ヒドロキサム酸(Hydroxamic acid)類 例えば、トリコスタチン(TSA)、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(Suberolanilide hydroxamic acid )(SAHA)；
(2)環状ペプチド類 例えば、アピシジン(Apicidin)；
(3)ベンズアミド(benzamides)類 例えば、MS-275；
(4) 短鎖および芳香族脂肪酸類 例えば、酪酸ナトリウム；
(5)ヘテロ環化合物類 例えば、デプデシン(Depudecina)。
以上各類阻害剤の中で、第一類のヒドロキサム酸類は可逆的HDAC阻害剤に属す。代表的な薬物SAHAは現在唯一市場に出ているヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。該薬剤は2006年10月6日にアメリカFDAの認可を受け、他の薬物の治療時又は治療後においても治癒できなかったり、又は悪化したり、又は病状が繰り返される場合の転移性皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)に用いられる。第二類の環状ペプチド類は構造が複雑なHDAC阻害剤であり、同じく一般的なHDAC阻害剤の構造特徴を有する。例えば酵素表面識別領域としての疎水性アミノ酸を含む大員環、連結基及び金属イオンと結合する機能基を有する。第三類のベンズアミド(benzamides )類は、体外作用効果が第一類及び第二類に比べて劣るが、体内効果に優れ、選択性が強く、現在研究の焦点である。その代表物MS-275は現在既に第II相臨床実験段階に入っている。第四類は全体的に言えば阻害活性が弱く、他の薬物と組み合わせて実験する場合に強い作用を起こす。最後の一類は一般的なHDAC阻害剤の構造特徴を有しているわけではないが、HDAC阻害作用を有している。
ヒストンデアセチラーゼのサブタイプ構造の類似性から、従来の大多数のヒストンデアセチラーゼ阻害剤はサブタイプ選択性を有しておらず、通常、複数のサブタイプを同時に阻害し、一定の毒性・副作用が起きるため、薬剤の調製に影響があった。したがって、治療効果に優れ、毒性・副作用が低く、安全性の高い新型抗悪性腫瘍剤を得られるような高い選択性のヒストンデアセチラーゼ阻害剤を設計・合成することは現在この分野における研究の焦点及び技術的難題である。
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明が解決しようとする技術課題の一つ目は臨床使用の需要を満たせるヒストンデアセチラーゼ阻害剤を開示することにある。
本発明が解決しようとする技術課題の二つ目は抗悪性腫瘍及び分化や増殖に関連する疾患の治療薬物を製造するための前記ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の使用を開示することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明に記載のヒストンデアセチラーゼ阻害剤は以下の一般化学構造式を有する化合物又はその塩である：
【０００９】
【化１】

【００１０】
但し、Aは芳香環又はヘテロ環であり、1〜4個の置換基を含むことができ、その置換基はハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、炭素数1〜4のアルキル基、炭素数1〜4のアルコキシ基、炭素数1〜4のアミノアルキル基、炭素数1〜4のアルキルアミノ基、炭素数2〜4のアシル基、炭素数2〜4のアシルアミノ基、炭素数1〜4のチオアルキル基、トリフルオロメチル、炭素数1〜4のカルボキシル基、炭素数1〜4のアルコキシカルボニル基、フェニル基、ヘテロ環置換基とすることができ、
Xは共有結合、炭素数1〜4のアルキレン基又はO-、-S-、-NH-を含む直鎖状構造、環状構造若しくは直鎖状構造と環状構造の組合せであり、
R_1, R₂は水素、C₁−C₅のアルキル基、C₅又はC₆の脂肪環、フェニル基又は置換フェニル基であり、
R₃は水素、-OH又は-NH₂であり、
YはN、Cであり、
m = 0, 1, 2, 3であり、かつYがCであるとき、m ≠0であり、
n = 0, 1, 2, 3である。
本発明に記載の「芳香環」は芳香性の環状構造を有し、置換基を含むことができ、
前記置換フェニル基がフェニル環上に1〜4個の置換基を含み、その置換基がハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、炭素数1〜4のアルキル基又はアミノ基とすることができ、
前記「ヘテロ環」は一つ又は複数のヘテロ原子(窒素、酸素、硫黄)を含む飽和又は不飽和ヘテロ環を指し、例えばテトラヒドロピロール、ジヒドロピラゾール、ピペリジン、モルホリン、イミダゾール又はピリジン等であり、
前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素が好ましく、
前記炭素数1〜4のアルキル基はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル等が好ましく、
前記炭素数1〜4のアルコキシ基はメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ等が好ましく、
前記炭素数1〜4のアミノアルキル基はアミノエチル、1-アミノプロピル又は2-アミノプロピル等が好ましく、
前記炭素数1〜4のアルキルアミノ基はN-メチルアミノ、N-エチルアミノ又はN-イソプロピルアミノが好ましく、
前記炭素数2〜4のアシル基はアセチル、プロピオニル、イソブチリル等が好ましく、
前記炭素数2〜4のアシルアミノ基はアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ等が好ましく、
前記炭素数2〜4のチオアルキル基はメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ等が好ましく、
前記炭素数1〜4のアルキレン基はメチレン又はエチレン等が好ましく、
前記塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩又はメタンスルホン酸塩であり、前記塩は0.5-3分子の結晶水を含み、
好ましい化合物は以下を含む：
V-1 N-(2-アミノベンジル)-4-[(3-ピリジルメトキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-2 N-(2-ピリジル)-4-[(3-ピリジルメトキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-3 N-(3-ピリジル)-4-[(3-ピリジルメトキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-4 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(3-ピリジルメトキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-5 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(3-ピリジルメトキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-6 N-[1-(2-アミノフェニル)エチル]-4-[(3-ピリジルメトキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-7 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-(ベンジロキシアシルアミノメチル)ベンザミド、
V-8 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-(ベンジロキシアシルアミノメチル)ベンザミド、
V-9 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-メチルベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-10 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-メチルベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-11 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-メトキシベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-12 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-メトキシベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-13 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(3,4,5-トリメトキシベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-14 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(3,4,5-トリメトキシベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-15 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-ニトロベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-16 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-アミノベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-17 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-ニトロベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-18 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-アミノベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-19 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-フルオロベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-20 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-フルオロベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-21 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-フェニルベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-22 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-フェニルベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-23 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(2-ナフチルメトキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-24 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(2-ナフチルメトキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-25 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-(シンナモイルアミノメチル)ベンザミド、
V-26 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-(シンナモイルアミノメチル)ベンザミド、
V-27 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-メチルシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド、
V-28 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-メチルシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド、
V-29 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-メトキシシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド、
V-30 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-メトキシシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド、
V-31 N-(2-ヒドロキシ-5-ピリジル)-4-[(3,4,5-トリメトキシシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド、
V-32 N-(2-ピリジル)-4-[(3,4,5-トリメトキシシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド、
V-33 N-(3-ピリジル)-4-[(3,4,5-トリメトキシシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド、
V-34 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(3,4,5-トリメトキシシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド、
V-35 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(3,4,5-トリメトキシシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド、
V-36 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-ニトロシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド、
V-37 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-アミノシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド、
V-38 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-ニトロシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド、
V-39 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-アミノシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド、
V-40 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-フルオロシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド、
V-41 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-フルオロシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド、
V-42 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(3-ピリジルアクリロイル)アミノメチル]ベンザミド、
V-43 N-(2-アミノ-4ピリジル)-4-[(3-ピリジルアクリロイル)アミノメチル]ベンザミド、
V-44 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-(4-フェニルシンナモイルアミノメチル)ベンザミド、
V-45 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-(4-フェニルシンナモイルアミノメチル)ベンザミド、
V-46 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-(2-ナフチルアクリロイルアミノメチル)ベンザミド、
V-47 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-(2-ナフチルアクリロイルアミノメチル)ベンザミド、
V-48 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(3-フェニルプロピオニル)アミノメチル]ベンザミド、
V-49 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(3-フェニルプロピオニル)アミノメチル]ベンザミド、
V-50 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[3-(4-メチルフェニル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド、
V-51 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[3-(4-メチルフェニル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド、
V-52 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[3-(4-メトキシフェニル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド、
V-53 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[3-(4-メトキシフェニル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド、
V-54 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[3-(3,4,5-メトキシフェニル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド、
V-55 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[3-(3,4,5-メトキシフェニル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド、
V-56 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[3-(4-ニトロフェニル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド、
V-57 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[3-(4-アミノフェニル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド、
V-58 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[3-(4-ニトロフェニル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド、
V-59 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[3-(4-アミノフェニル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド、
V-60 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[3-(4-フルオロフェニル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド、
V-61 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[3-(4-フルオロフェニル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド、
V-62 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[3-(3-ピリジル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド、
V-63 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[3-(3-ピリジル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド、
V-64 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[3-(4-フェニル)フェニルプロピオニルアミノメチル]ベンザミド、
V-65 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[3-(4-フェニル)フェニルプロピオニルアミノメチル]ベンザミド、
V-66 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[3-(2-ナフチル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド、
V-67 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[3-(2-ナフチル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド、
V-68 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(3-ベンジルウレイド)メチル]ベンザミド、
V-69 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(3-ベンジルウレイド)メチル]ベンザミド、
V-70 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-メトキシベンジルウレイド)メチル]ベンザミド、
V-71 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-メチルベンジルウレイド)メチル]ベンザミド、
V-72 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-メトキシベンジルウレイド)メチル]ベンザミド、
V-73 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-メトキシベンジルウレイド)メチル]ベンザミド、
V-74 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(3,4,5-トリメトキシベンジルウレイド)メチル]ベンザミド、
V-75 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(3,4,5-トリメトキシベンジルウレイド)メチル]ベンザミド、
V-76 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-ニトロベンジルウレイド)メチル]ベンザミド、
V-77 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-アミノベンジルウレイド)メチル]ベンザミド、
V-78 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-ニトロベンジルウレイド)メチル]ベンザミド、
V-79 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-アミノベンジルウレイド)メチル]ベンザミド、
V-80 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-フルオロベンジルウレイド)メチル]ベンザミド、
V-81 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-フルオロベンジルウレイド)メチル]ベンザミド、
V-82 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(3-ピリジルメチルウレイド)メチル]ベンザミド、
V-83 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(3-ピリジルメチルウレイド)メチル]ベンザミド、
V-84 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(3-ビフェニルメチルウレイド)メチル]ベンザミド、
V-85 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(3-ビフェニルメチルウレイド)メチル]ベンザミド、
V-86 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[3-(2-ナフチルメチル)ウレイドメチル]ベンザミド、
V-87 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[3-(2-ナフチルメチル)ウレイドメチル]ベンザミド、
V-88 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(3,4,5-トリメトキシシンナモイル)-1-アミノエチル]ベンザミド、
V-89 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(フェニルピペラジニルアシル)アミノメチル]ベンザミド又は
V-90 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(3,4,5-トリメトキシシンナモイル)-2-フェニルエチルアミノ]ベンザミド、
V-91 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(3-メトキシシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド、
V-92 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(3-メトキシシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド、
V-93 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(3,4-ジメトキシシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド、
V-94 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(3,4-ジメトキシシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド、
V-95 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(3-メトキシベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-96 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(3,4-ジメトキシベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド。
その構造式は以下のとおり：
【００１１】
【表１−１】

【００１２】
【表１−２】

【００１３】
【表１−３】

【００１４】
【表１−４】

【００１５】
【表１−５】

【００１６】
【表１−６】

【００１７】
【表１−７】

【００１８】
【表１−８】

【００１９】
【表１−９】

【００２０】
本発明の化合物は以下の方法により合成できる：
一般方法一：
【００２１】
【化２】

【００２２】
化合物Ｉ(10 mmol)、塩化チオニル(4.72g,40 mmol)を10mlの溶剤Aに溶かし、4時間加熱還流し、溶剤と未反応の塩化チオニルを減圧留去し、得られた物をアイスバスで化合物ＩＩ(10mmol)と水酸化ナトリウム(10ml 1mol/L)の混合液中に滴下し、滴下終了後、室温で5時間攪拌し続ける。反応を停止させ、5Nの塩酸でpH4.5程度まで調節し、大量の固体を析出する。濾過、乾燥して中間体ＩＩＩを得る。
中間体ＩＩＩ(1 mmol)、化合物ＩＶ(1mmol)、O-(IH-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(略号HBTU)(0.379g,1mmol)を10ml 溶剤Bに順に加え、アイスバスで冷却しながらトリエチルアミン (2mmol)を加え、さらに室温で4時間攪拌し続ける。反応液を氷水に注入し、塩酸でpH7-9程度まで調節し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過し、有機相を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して製品Ｖを得る。
一般方法二：
【００２３】
【化３】

【００２４】
N,N-カルボニルジイミダゾール(1.62g,10mmol)を10mlの無水テトラヒドロフランに溶かし、アイスバスで温度を0-10℃に制御する。10分をかけてＶＩ(10mmol)と10mlの無水テトラヒドロフランの混合液を三回に分けて加え、0-10℃に保ちながら1時間反応を続け、反応液は清澄になる。上記混合液をＩＩ(10mmol)と水酸化ナトリウム水溶液(10ml 1mol/L)の混合液中に加え、室温で4時間攪拌し続け、反応を停止させる。5Nの塩酸でpH4.5程度まで調節し、反応液は清澄になる。溶剤約15mlを減圧濃縮し、大量の固体を析出し、濾過し、乾燥して中間体ＩＩＩを得る。
中間体ＩＩＩ(1mmol)、ＩＶ(1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)を10ml溶剤Bに順に加え、アイスバスで冷却を保ちながら、トリエチルアミン(2 mmol)を加え、その後室温に回復して4時間攪拌し続ける。反応液を氷水に注入し、塩酸をpH7-9程度まで調節し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。放置、分液し、有機相を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して製品Ｖを得る。
上記反応方法におけるA、X、R₁、R₂、R₃、Y、m、nは上述と同様である。
但し、溶剤A、Bはベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド又は塩化チオニル等である。
化合物Ｉは市販の製品を用いるか又は《中国薬物化学雑誌》1993，3(3)，211等の文献に記載の方法を参照して合成できる。 化合物ＩＩ、化合物ＶＩ及びHBTUは商業ルートで購入できる。化合物ＩＶは文献Heterocyclic Chem.,23,669 (1986)の方法を参照して合成できる。
本発明に記載の化合物又はその塩はヒストンデアセチラーゼに強い阻害作用があるだけでなく、ある種の腫瘍細胞にも強い分化誘導及び抗増殖活性を有し、癌及び分化や増殖に関連する疾患の治療に用いることができ、特に白血病や充実性腫瘍には優れた治療効果を持つことが薬理実験により明らかになっている。
本発明はさらに、治療有効量の前記化合物又はその塩及び医薬学的に許容され得る担体を含む組成物に関する。前記担体は例えば香料、甘味料、液体や固体充填料又は希釈剤等よく用いられる担体物質である。そして当該分野の公知の方法を用いて通常の薬用製剤、例えば錠剤、カプセル、粉剤、液剤、懸濁剤又は注射剤に調製する。製剤は通常重量％で1-70%の有効成分を含み、好ましい重量含有量は5-50%である。
本発明に記載の化合物は臨床上、経口又は注射で哺乳動物(ヒトを含む)に投与することができるが、最も好ましくのは経口投与である。薬剤用量は一日0.0001~200mg/kg体重である。最適な量は個々により定めるが、通常、初期に少量で、その後、次第に量を増やしていく。
本発明の化合物又はその塩は毒性が小さいことが動物実験で証明されている。
【発明の効果】
【００２５】
本発明の優れた点は前記化合物及びその薬用製剤が遺伝子発現異常による疾患、例えば腫瘍、内分泌疾患、免疫系疾患、遺伝病及び神経系疾患に対して優れた治療効果を有することにある。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
以下に実施例を参照して本発明の内容をさらに説明する。但し、本発明の保護範囲はこれら実施例に限られない。本発明に記載の百分率は特に説明がない限り、すべて重量％である。
【００２７】
実施例1
V-1 N-(2-アミノベンジル)-4-[(3-ピリジルメトキシアシル)アミノメチル]ベンザミド
N,N-カルボニルジイミダゾール(1.62g,10mmol)、3-ピリジルメタノール(1.08g,10mmol)、p-アミノメチル安息香酸(1.52g,10mmol)を一般方法二の中間体ＩＩＩの方法で調製し、白色固体として4-[(3-ピリジルメトキシアシル)アミノメチル]安息香酸(中間体M-1) 2.47gを得る。収率は86.2%。
o-ニトロトルエン(3.4g,25mmol)を140mlの乾燥した四塩化炭素に溶かし、過酸化ベンゾイル(0.290g,1.2mmol)、N-ブロモスクシンイミド(4.450g,25mmol)を加え、攪拌し、スクシンイミドが完全に浮上するまで4時間加熱還流する。冷却後濾過し、順に冷たい重炭酸ナトリウム水溶液と氷水でそれぞれ2回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで一晩乾燥する。濾過、濃縮し、生成物は無水エタノールで再結晶し、白色結晶としてo-ニトロベンジルブロミドを得る。収率は84.5%で、融点は45-47℃。
o-ニトロベンジルブロミド(0.214g,1mmol)を30mlの7Nアンモニアのメタノール溶液(自作)に加え、マイクロ波で100℃に15分加熱する。冷却後、メタノールを留去する。ジクロロメタンで再結晶し、白色固体としてo-ニトロベンジルアミン臭化水素酸塩を得る。収率は95.7%。
M-1(0.286g,1mmol)、o-ニトロベンジルアミン(0.152g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、10mlのジクロロメタン、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法二の製品Vの方法で調製し、黄色固体を得る。該黄色固体をメタノールに溶かし、塩化第一スズ二水和物(0.678g,3 mmol)を加え、2時間還流し、メタノールを濃縮し、残留物を氷水に注入し、飽和炭酸カリウム溶液でpH9に調節し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで一晩乾燥する。溶剤を濃縮し、生成物をエチルアセテートで再結晶し、薄黄色固体を得る。収率は57.7% 。
MS (ES+):m/e 391.17.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.22(2H,s，-CH₂), 4.46(2H,s, -CH₂), 5.34(2H,s, -CH₂), 6.34(1H,d,Ar-H), 6.53(1H,dd, Ar-H), 6.81(1H,d ,Ar-H), 6.96(1H,dd, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.42(1H,dd, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 7.90(1H,d, Ar-H), 8.33(1H,d, Ar-H), 8.70(1H,s, Ar-H), 9.60(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.12(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.97 (2H,s, -NH₂)
実施例2
V-2 N-(2-ピリジル)-4-[(3-ピリジルメトキシアシル)アミノメチル]ベンザミド
M-1(0.286g,1 mmol)、2-アミノピリジン(0.094g,1 mmol)、HBTU(0.379g,1 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法二の製品Vの方法で調製し、白色固体0.231gを得る。収率は63.9%。
MS (ES+):m/e 363.14.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.24(2H,s, -CH₂), 5.38(2H,s, -CH₂), 6.70(1H,d, Ar-H), 6.75(1H,dd, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.39(1H,dd, Ar-H), 7.42(1H,dd, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 7.90(1H,d, Ar-H), 7.98(1H,d, Ar-H), 8.33(1H,d, Ar-H), 8.70(1H,s, Ar-H), 9.56(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.07(1H,s, -C(=O)-NH-)
実施例3
V-3 N-(3-ピリジル)-4-[(3-ピリジルメトキシアシル)アミノメチル]ベンザミド
M-1(0.286g,1mmol)、3-アミノピリジン(0.094g,1mmol)、HBTU(0.379g,1 mmol) 、N,N- -ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法二の製品Vの方法で調製し、白色固体0.265gを得る。収率は73.3%。
MS(ES+):m/e 363.14.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.23(2H,s, -CH₂), 5.34(2H,s, -CH₂), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.41(1H,dd, Ar-H), 7.42(1H,dd, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 7.90(1H,d, Ar-H), 7.92(1H,d, Ar-H), 8.18(1H,d, Ar-H),8.33(1H,d, Ar-H), 8.70(1H,s, Ar-H), 8.93(1H,s, Ar-H), 8.56(1H,s, -C(=O)-NH-), 9.24(1H,s, -C(=O)-NH-)。
【００２８】
実施例4
V-4 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(3-ピリジルメトキシアシル)アミノメチル]ベンザミド
M-1(0.286g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法二の製品Vの方法で調製し、白色固体0.216gを得る。収率は57.4%。
MS(ES+):m/e 378.14.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.32(2H,s, -CH₂), 5.34(2H,s, -CH₂), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.42(1H,dd, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 7.90(1H,d, Ar-H), 8.33(1H,d, Ar-H), 8.70(1H,s, Ar-H), 9.58(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.24(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.83 (2H,s, -NH₂)
実施例5
V-5 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(3-ピリジルメトキシアシル)アミノメチル]ベンザミド
M-1(0.286g,1mmol)、3,4-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2mmol)を用いて一般方法二の製品Vの方法で調製し、白色固体0.206gを得る。収率は54.7%。
MS(ES+):m/e 378.16.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.25(2H,s, -CH₂), 5.34(2H,s, -CH₂), 6.66(1H,dd, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.42(1H,dd, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 7.90(1H,d, Ar-H), 8.33(1H,d, Ar-H), 8.38(1H,d, Ar-H), 8.70(1H,s, Ar-H), 9.55(1H,s, -C(=O)-NH-), 9.78(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.88 (2H,s, -NH₂)。
【００２９】
実施例6
V-8 N-[ 1-(2-アミノフェニル)エチル]-4-[(3-ピリジルメトキシアシル)アミノメチル]ベンザミド
M-1(0.286g,1mmol)、2-(1-アミノエチル)アニリン(0.136g,1mmol)、HBTU(0.379g,1 mmol)、ジクロロメタン(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法二の製品Vの方法で調製し、白色固体0.305gを得る。収率は78.0%。
MS(ES+):m/e 405.15.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 1.58(3H,s, -CH₃), 4.32(2H,s, -CH₂), 5.00(1H,q, -CHCH₃), 5.38(2H,s, -CH₂), 6.41(1H,d, Ar-H), 6.57(1H,dd, Ar-H), 6.87(1H,d, Ar-H), 6.97(1H,dd, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.37(1H,dd, Ar-H), 7.39(2H,d, Ar-H), 7.42(1H,dd, Ar-H), 7.85(2H,d, Ar-H), 7.90(1H,d, Ar-H), 8.33(1H,d, Ar-H), 8.70(1H,s, Ar-H), 10.11(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.03(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.79 (2H,s, -NH₂)。
【００３０】
実施例7
V-9 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-(ベンジロキシアシルアミノメチル)ベンザミド
N,N-カルボニルジイミダゾール(1.62g,10mmol)、無水テトラヒドロフラン(10ml)、ベンゼンメタノール(1.08g,10mmol)、p-アミノメチル安息香酸(1.52g,10mmol)、10ml 1mol/Lの水酸化ナトリウム溶液を用いて一般方法二の中間体ＩＩＩの方法で調製し、白色固体として4-(ベンジロキシアシルアミノメチル)安息香酸(中間体M-6)2.67gを得る。収率は93.8%。
M-6(0.285g,1mmol)、3,4-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU( 0.379g,1 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2mmol)を用いて一般方法二の製品Vの方法で調製し、薄いピンク色の固体0.172gを得る。収率は45.7%。
MS(ES+):m/e 377.10.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.22(2H,s, -CH₂), 5.05(2H,s, -CH₂), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.33(2H,d, Ar-H), 7.37(1H,dd, Ar-H), 7.39(2H,dd, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,d, Ar-H), 10.11(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.13(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.77 (2H,s, -NH₂)。
【００３１】
実施例8
V-10 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-(ベンジロキシアシルアミノメチル)ベンザミド
M-6(0.285g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2mmol)を用いて一般方法二の製品Vの方法で調製し、白色固体0.173gを得る。収率は46.0%。
MS(ES+):m/e 377.19.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.26(2H,s, -CH₂), 5.05(2H,s, -CH₂), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.33(2H,d, Ar-H),7.37(1H,dd, Ar-H), 7.39(2H,dd, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 9.58(1H,s, -C(=O)-NH-), 9.13(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.44 (2H,s, -NH₂)。
【００３２】
実施例9
V-11 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-メチルベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド
N,N-カルボニルジイミダゾール(1.62g,10mmol)、p-メチルベンゼンメタノール(1.22g,10mmol)、p-アミノメチル安息香酸(1.52g,10mmol)、10ml 1mol/Lの水酸化ナトリウム溶液を用いて一般方法二の化合物ＩＩＩの合成方法で調製し、白色固体として4-[(4-メチルベンジロキシアシル)アミノメチル]安息香酸(中間体M-7) 2.86gを得る。収率は95.7%。
M-7(0.299g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2mmol)を用いて一般方法二の製品Vの方法で調製し、白色固体0.180gを得る。収率は46.2%。
MS(ES+):m/e 390.16.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 2.19(3H,s,-CH₃), 4.25(2H,s, -CH₂), 5.05(2H,s, -CH₂), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 6.99(2H,d, Ar-H), 7.07(2H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 9.58(1H,s, -C(=O)-NH-), 9.13(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.44 (2H,s, -NH₂)。
【００３３】
実施例10
V-12 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-メチルベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド
M-7(0.299g,1mmol)、3,4-ジアミノピリジン(0.109g,1 mmol)、HBTU(0.379g,1 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法二の製品Vの方法で調製し、白色固体0.172gを得る。収率は44.1%。
MS(ES+):m/e 390.13.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 2.19(3H,s, -CH₃), 4.33(2H,s, -CH₂), 5.05(2H,s, -CH₂), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.00(2H,d, Ar-H), 7.07(2H,d, Ar-H), 7.37 (2H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38 (1H,s, Ar-H), 10.00(1H,s, -C(=O)-NH-), 9.76(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.46 (2H,s, -NH₂)。
【００３４】
実施例11
V-13 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-メトキシベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド
N,N-カルボニルジイミダゾール(1.62g,10mmol)、p-メトキシベンゼンメタノール(1.38g,10mmol)、p-アミノメチル安息香酸(1.52g,10mmol)、10ml 1mol/Lの水酸化ナトリウム溶液を用いて一般方法二の化合物ＩＩＩの合成方法で調製し、白色固体として4-[(4-メトキシベンジロキシアシル)アミノメチル]安息香酸(中間体M-8)2.96gを得る。収率は94.0%。
M-8(0.315g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2mmol)を用いて一般方法二の製品Vの方法で調製し、白色固体0.180gを得る。収率は44.3%。
MS(ES+):m/e 307.16.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 3.91(3H,s, -OCH₃), 4.22(2H,s, -CH₂), 5.05(2H,s, -CH₂), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.91(2H,d, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 6.99(2H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.11(1H,s, -C(=O)-NH-), 9.96(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.78 (2H,s, -NH₂)。
【００３５】
実施例12
V-14 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-メトキシベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド
V-11(0.315g,1mmol)、3,4-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法二の製品Vの方法で調製し、白色固体0.180gを得る。収率は40.0%。
MS(ES+):m/e 307.13.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 3.93 (3H,s, -OCH₃), 4.28(2H,s, -CH₂), 5.05(2H,s, -CH₂), 6.69(1H,d, Ar-H), 6.91(2H,d, Ar-H), 6.99(2H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38 (1H,s, Ar-H), 10.13(1H,s, -C(=O)-NH-), 9.97(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.88 (2H,s, -NH₂)。
【００３６】
実施例13
V-15 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(3,4,5-トリメトキシベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド
N,N-カルボニルジイミダゾール(1.62g,10mmol)、3,4,5-トリメトキシベンゼンメタノール(1.98g,10mmol)、p-アミノメチル安息香酸(1.52g,10mmol)、10ml 1mol/Lの水酸化ナトリウム溶液を用いて一般方法二の化合物ＩＩＩの合成方法で調製し、白色固体として4-[(3,4,5-トリメトキシベンジロキシアシル)アミノメチル]安息香酸(中間体M-9)3.15gを得る。収率は84.1%。
M-9(0.375g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2mmol)を用いて一般方法二の製品Vの方法で調製し、白色固体0.229gを得る。収率は49.2%。
MS(ES+):m/e 467.18.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 3.91(3H,s, -OCH₃), 3.92(6H,s, -OCH₃), 4.22(2H,s, -CH₂), 5.34(2H,s, -CH₂), 6.15(2H,d, Ar-H), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H) , 7.24(2H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.11(1H,s, -C(=O)-NH-), 9.98(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.84 (2H,s, -NH₂)。
【００３７】
実施例14
V-16 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(3,4,5-トリメトキシベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド
M-9(0.375g,1mmol)、3,4-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2mmol)を用いて一般方法二の製品Vの方法で調製し、白色固体0.222gを得る。収率は47.6%。
MS(ES+):m/e 467.19.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 3.91(3H,s, -OCH₃), 3.92(6H,s, -OCH₃), 4.27(2H,s, -CH₂), 5.05(2H,s, -CH₂), 6.15(2H,d, Ar-H), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38 (1H,s, Ar-H), 10.01(1H,s, -C(=O)-NH-), 9.98(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.74 (2H,s, -NH₂)。
【００３８】
実施例15
V-17 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-ニトロベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド
N,N-カルボニルジイミダゾール(1.62g,10mmol)、p-ニトロベンゼンメタノール(1.53g,10mmol)、p-アミノメチル安息香酸(1.52g,10mmol)、10ml 1mol/Lの水酸化ナトリウム溶液を用いて一般方法二の化合物ＩＩＩの合成方法で調製し、薄黄色固体として4-(ニトロベンジロキシアシルアミノメチル)安息香酸(中間体M-10)2.90gを得る。収率は87.8%。
V-17(0.330g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法二の製品Vの方法で調製し、白色固体0.197gを得る。収率は46.7%。
MS(ES+):m/e 422.10.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.24(2H,s, -CH₂), 5.05(2H,s, -CH₂), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.58(2H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H) , 8.22(2H,d, Ar-H), 10.00(1H,s, -C(=O)-NH-), 9.90(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.79 (2H,s, -NH₂)。
【００３９】
実施例16
V-18 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-アミノベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド
V-17(0.421g,1 mmol)をメタノールに溶かし、塩化第一スズ二水和物(0.678g,3 mmol)を加え、2時間還流し、メタノールを濃縮し、残留物を氷水に注入し、飽和炭酸カリウム溶液でpH9に調節し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで一晩乾燥する。溶剤を濃縮し、生成物をエチルアセテートで再結晶し、薄黄色固体0.255gを得る。収率は65.3 %。
MS(ES+):m/e 392.16.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.12(2H,s, -CH₂), 5.1(2H,s, -CH₂), 6.39(2H,d, Ar-H), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.94(2H,d, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.19(1H,s, -C(=O)-NH-), 9.97(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.79 (2H,s, -NH₂), , 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【００４０】
実施例17
V-19 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-ニトロベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド
M-10(0.330g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)，HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法二の製品Vの方法で調製し、薄黄色固体0.194gを得る。収率は46.0%。
MS(ES+):m/e 422.13.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.29(2H,s, -CH₂), 5.15(2H,s, -CH₂), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.29(2H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.58(2H,d, Ar-H),7.87(2H,d, Ar-H), 8.27(2H,d, Ar-H), 8.38 (1H,s, Ar-H), 10.15(1H,s, -C(=O)-NH-), 9.99(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【００４１】
実施例18
V-20 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-アミノベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド
V-19(0.421g,1 mmol)をメタノールに溶かし、塩化第一スズ二水和物(0.678g,3 mmol)を加え、2時間還流し、メタノールを濃縮し、残留物を氷水に注入し、飽和炭酸カリウム溶液でpH9に調節し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで一晩乾燥する。溶剤を濃縮し、生成物をエチルアセテートで再結晶し、薄黄色固体0.258gを得る。収率は66.0%。
MS(ES+):m/e 392.16.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.34(2H,s, -CH₂), 5.05(2H,s, -CH₂), 6.39(2H,d, Ar-H), 6.66(1H,d, Ar-H), 6.94(2H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38 (1H,s, Ar-H), 10.15(1H,s, -C(=O)-NH-), 9.99(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.56 (2H,s, -NH₂), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【００４２】
実施例19
V-21 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-フルオロベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド
N,N-カルボニルジイミダゾール(1.62g,10mmol)、p-フルオロベンゼンメタノール(1.26g,10mmol)、p-アミノメチル安息香酸(1.52g,10mmol)、10ml 1mol/Lの水酸化ナトリウム溶液を用いて一般方法二の化合物ＩＩＩの合成方法で調製し、白色固体として4-(フルオロベンジロキシアシルアミノメチル)安息香酸(中間体M-11)2.41gを得る。収率は79.5%。
M-11(0.303g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法二の製品Vの方法で調製し、白色固体0.225gを得る。収率は57.0%。
MS(ES+):m/e 395.13.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.35(2H,s, -CH₂), 5.12(2H,s, -CH₂), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.90(2H,d, Ar-H), 6.99(1H,d, Ar-H), 7.17(2H,d, Ar-H),7.24(2H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.16(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.29(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.98 (2H,s, -NH₂)。
【００４３】
実施例20
V-22 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-フルオロベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド
M-11(0.303g,1mmol)、3,4-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法二の製品Vの方法で調製し、白色固体0.220gを得る。収率は55.8%。
MS(ES+):m/e 395.12.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.32(2H,s, -CH₂), 5.05(2H,s, -CH₂), 6.66(1H,d, Ar-H), 6.90(2H,d, Ar-H), 7.18(2H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38 (1H,s, Ar-H), 10.11(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.29(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.98 (2H,s, -NH₂)。
【００４４】
実施例21
V-23 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-フェニルベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド
N,N-カルボニルジイミダゾール(1.62g,10mmol)、p-フェニルベンゼンメタノール(1.84g,10mmol)、p-アミノメチル安息香酸(1.52g,10mmol)、10ml 1mol/Lの水酸化ナトリウム溶液を用いて一般方法二の化合物ＩＩＩの合成方法で調製し、白色固体として4-(フェニルベンジロキシアシルアミノメチル)安息香酸(中間体M-12)2.87gを得る。収率は79.5%。
M-12(0.361g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2mmol)を用いて一般方法二の製品Vの方法で調製し、白色固体0.258gを得る。収率は57.0%。
MS(ES+):m/e 453.18
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.27(2H,s, -CH₂), 5.05(2H,s, -CH₂), 6.64(1H,d, Ar-H), 6.95(1H,dd, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.25(2H,d, Ar-H),7.38(2H,d, Ar-H), 7.48(5H,s, Ar-H), 7.75 (1H,d, Ar-H) ,7.83(2H,d, Ar-H), 10.11(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.29(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.98 (2H,s, -NH₂)。
【００４５】
実施例22
V-24 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-フェニルベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド
M-12(0.361g,1mmol)、3,4-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2mmol)を用いて一般方法二の製品Vの方法で調製し、白色固体0.252gを得る。収率は55.8%。.
MS(ES+):m/e 453.17
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.22(2H,s, -CH₂), 5.05(2H,s, -CH₂), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.25(2H,d, Ar-H),7.38(2H,d, Ar-H), 7.48(5H,s, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38 (1H,s, Ar-H), 10.15(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.21(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.78 (2H,s, -NH₂)
実施例23
V-25 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(2-ナフチルメトキシアシル)アミノメチル]ベンザミド
N,N-カルボニルジイミダゾール(1.62g,10mmol)、2-ナフチルメタノール(1.58g,10mmol)、p-アミノメチル安息香酸(1.52g,10mmol)、10ml 1mol/Lの水酸化ナトリウム溶液を用いて一般方法二の化合物ＩＩＩの合成方法で調製し、白色固体として4-(2-ナフチルメトキシアシルアミノメチル)安息香酸(中間体M-13)2.66gを得る。収率は79.5%。
M-13(0.335g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2mmol)を用いて一般方法二の製品Vの方法で調製し、白色固体0.242gを得る。収率は57.0%。
MS(ES+):m/e 453.18
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.26(2H,s, -CH₂), 5.45(2H,s, -CH₂), 6.64(1H,d, Ar-H), 6.95(1H,dd, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.18(1H,d, Ar-H),7.46(1H,s, Ar-H), 7.55(1H,dd, Ar-H), 7.58(1H,dd, Ar-H), 7.61(1H,d, Ar-H), 7.64(1H,d, Ar-H), 8.02(1H,d, Ar-H),7.75 (1H,d, Ar-H) ,7.83(2H,d, Ar-H), 10.16(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.21(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.78 (2H,s, -NH₂)。
【００４６】
実施例24
V-26 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(2-ナフチルメトキシアシル)アミノメチル]ベンザミド
M-13(0.335g,1mmol)、3,4-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法二の製品Vの方法で調製し、白色固体0.238gを得る。収率は55.8%。.
MS(ES+):m/e 453.17
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.35(2H,s, -CH₂), 5.54(2H,s, -CH₂), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.18(1H,d, Ar-H),7.46(1H,s, Ar-H), 7.65(1H,dd, Ar-H), 7.68(1H,dd, Ar-H), 7.71(1H,d, Ar-H), 7.74(1H,d, Ar-H), 8.02(1H,d, Ar-H), 8.38 (1H,s, Ar-H) ,7.83(2H,d, Ar-H), 10.18(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.21(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.88 (2H,s, -NH₂)。
【００４７】
実施例25
V-27 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-(シンナモイルアミノメチル)ベンザミド
ケイ皮酸(1.48g,10mmol)、塩化チオニル(4.72g,40mmol)、ジクロロメタン(10ml)、p-アミノメチル安息香酸(1.52g,10mmol)、10ml 1mol/Lの水酸化ナトリウムを用いて一般方法一の化合物ＩＩＩの合成方法で調製し、白色固体として4-(シンナモイルアミノメチル)安息香酸(中間体M-14)2.47gを得る。収率は87.9%。
M-14(0.281g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、白色固体0.203gを得る。収率は54.6 %。
MS(ES+):m/e 373.12.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.29(2H,s, -CH₂), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.84(1H,d,-CH=CH-), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.47(5H,s, Ar-H), 7.55(1H,d, -CH=CH-), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.28(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.22(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【００４８】
実施例26
V-28 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-(シンナモイルアミノメチル)ベンザミド
M-14(0.281g,1mmol)、3,4-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、白色固体0.209gを得る。収率は56.1%。
MS(ES+):m/e 373.14
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.22(2H,s, -CH₂), 6.66(1H,d, Ar-H), 6.84(1H,d, -CH=CH-), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.47(5H,s, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.55(1H,d, -CH=CH-), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,d, Ar-H), 10.28(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.22(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【００４９】
実施例27
V-29 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-メチルシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド
p-メチルケイ皮酸(1.62g,10 mmol)、塩化チオニル(4.72g,40 mmol)、ジクロロメタン(10ml)、p-アミノメチル安息香酸(1.52g,10mmol)、10ml 1mol/Lの水酸化ナトリウムを用いて一般方法一の化合物ＩＩＩの合成方法で調製し、白色固体として4-[(4-メチルシンナモイル)アミノメチル]安息香酸(中間体M-15)2.68gを得る。収率は91.0%。
MS(ES+):m/e 312.12.
M-15(0.295g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、白色固体0.197gを得る。収率は51.0%。
MS(ES+):m/e387.18.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 2.43(3H,s,-CH₃), 4.29(2H,s, -CH₂)，6.64(1H,dd,Ar-H), 6.88(1H,d, -CH=CH-), 6.95(1H,d,Ar-H), 7.19(2H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.39(2H,d, Ar-H), 7.55(1H,d, -CH=CH-), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.28(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.22(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.79 (2H,s, -NH₂)。
【００５０】
実施例28
V-30 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-メチルシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド
M-15(0.295g,1mmol)、3,4-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、白色固体0.192gを得る。収率は49.7%。
MS(ES+):m/e 387.17.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 2.41(3H,s, -CH₃), 4.29(2H,s, -CH₂), 6.66(1H,d, Ar-H), 6.84(1H,d, -CH=CH-), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.18(2H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.39(2H,d, Ar-H), 7.55(1H,d, -CH=CH-), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,d, Ar-H), 10.28(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.22(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.79 (2H,s, -NH₂)。
【００５１】
実施例29
V-31 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-メトキシシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド
p-メトキシケイ皮酸(1.78g,10 mmol)、塩化チオニル(4.72g,40 mmol)、ジクロロメタン(10ml)、p-アミノメチル安息香酸(1.52g,10mmol)、10ml 1mol/Lの水酸化ナトリウムを用いて一般方法一の中間体ＩＩＩの方法で調製し、白色固体として4-[(4-メトキシシンナモイル)アミノメチル]安息香酸(中間体M-16)2.80gを得る。収率は90.0%。
M-16(0.311g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、白色固体0.197gを得る。収率は48.9%。
MS(ES+):m/e403.18.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 3.85(3H,s, -OCH₃), 4.22(2H,s, -CH₂), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.84(1H,d, -CH=CH-), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.09(2H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.55(1H,d, -CH=CH-), 7.68(2H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.30(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.35(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.87 (2H,s, -NH₂)。
【００５２】
実施例30
V-32 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-メトキシシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド
M-16(0.311g,1mmol)、3,4-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、白色固体0.192gを得る。収率は47.7%。
MS(ES+):m/e 403.17.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 3.85(3H,s, -OCH₃), 4.32(2H,s, -CH₂), 6.66(1H,d, Ar-H), 6.90(1H,d, -CH=CH-), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.09(2H,d, Ar-H), 7.27(2H,d, Ar-H), 7.57(1H,d, -CH=CH-), 7.68(2H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,d, Ar-H), 10.30(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.87 (2H,s, -NH₂)。
【００５３】
実施例31
V-33 N-(2-ヒドロキシ-5-ピリジル)-4-[(3,4,5-トリメトキシシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド
3,4,5-トリメトキシケイ皮酸(2.38g,10 mmol)、塩化チオニル(4.72g,40mmol)、ジクロロメタン(10ml)、p-アミノメチル安息香酸(1.52g,10mmol)、10ml 1mol/Lの水酸化ナトリウムを用いて一般方法一の化合物ＩＩＩの合成方法で調製し、白色固体として4-[(3,4,5-トリメトキシシンナモイル)アミノメチル]安息香酸(中間体M-17)3.39gを得る。収率は91.2%。
M-17(0.371g,1mmol)、3-アミノ-4-ヒドロキシピリジン(0.110g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.404g,4 mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、白色固体3.02gを得る。収率は63.4%。
MS(ES+):m/e 379.17
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 3.71(3H,s, -OCH₃), 3.83(6H,s, -OCH₃), 4.31(2H,s, -CH₂), 6.78(2H,s, Ar-H), 6.84(1H,d, -CH=CH-), 6.87(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.57(1H,d, -CH=CH-), 7.83(2H,d, Ar-H)，8.06(1H,d, Ar-H)，8.36(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 9.89 (2H,s, -NH₂)。
【００５４】
実施例32
V-34 N-(2-ピリジル)-4-[(3,4,5-トリメトキシシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド
M-17(0.371g,1 mmol)、2-アミノピリジン(0.094g,1 mmol)、HBTU(0.379g,1 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、白色固体0.288gを得る。収率は64.5%。
MS(ES+):m/e 448.19.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 3.71(3H,s, -OCH₃), 3.83(6H,s, -OCH₃), 4.21(2H,s, -CH₂), 6.70(1H,d, Ar-H), 6.73(1H,dd, Ar-H), 6.78(2H,s, Ar-H), 6.84(1H,d, -CH=CH-), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.39(1H,dd, Ar-H), 7.55(1H,d, -CH=CH-), 7.83(2H,d, Ar-H),7.98(1H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-)。
【００５５】
実施例33
V-35 N-(3-ピリジル)-4-[(3,4,5-トリメトキシシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド
M-17(0.371g,1 mmol)、2-アミノピリジン(0.094g,1 mmol)、HBTU (0.379g,1 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、白色固体0.288gを得る。収率は56.3%。
MS(ES+):m/e 448.16.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 3.71(3H,s, -OCH₃), 3.83(6H,s, -OCH₃), 4.26(2H,s, -CH₂), 6.78(2H,s, Ar-H), 6.84(1H,d, -CH=CH-), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.41(1H,dd, Ar-H), 7.55(1H,d, -CH=CH-), 7.83(2H,d, Ar-H), 7.92(1H,d, Ar-H), 8.18(1H,d, Ar-H), 8.93(1H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-)。
【００５６】
実施例34
V-36 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(3,4,5-トリメトキシシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド
M-17(0.311g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、白色固体0.205gを得る。収率は44.3%。
MS(ES+):m/e 463.17.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 3.71(3H,s, -OCH₃), 3.83(6H,s, -OCH₃), 4.27(2H,s, -CH₂), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.78(2H,s, Ar-H), 6.84(1H,d, -CH=CH-), 6.95(1H,d, Ar-H),7.24(2H,d, Ar-H), 7.55(1H,d, -CH=CH-), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)
実施例35
V-37 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(3,4,5-トリメトキシシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド
M-17(0.311g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、白色固体0.213gを得る。収率は46.1%。
MS(ES+):m/e 463.12.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 3.71(3H,s, -OCH₃), 3.83(6H,s, -OCH₃), 4.25(2H,s, -CH₂), 6.66(1H,d, Ar-H), 6.78(2H,s, Ar-H), 6.84(1H,d, -CH=CH-), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H),7.55(1H,d, -CH=CH-), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【００５７】
実施例36
V-38 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-ニトロシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド
p-ニトロケイ皮酸(1.93g,10mmol)、塩化チオニル(9.44g,80mmol)、ジクロロメタン(10ml)、p-アミノメチル安息香酸(1.52g,10mmol)、10ml 1mol/Lの水酸化ナトリウムを用いて一般方法一の化合物ＩＩＩの合成方法で調製し、黄色固体として4-[(4-ニトロシンナモイル)アミノメチル]安息香酸(M-18)0.277gを得る。収率は85.1%。
M-18(0.426g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、黄色固体0.180gを得る。収率は43.2%。
MS(ES+):m/e 418.12.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.22(2H,s, -CH₂), 6.64(1H,dd, Ar-H), 7.56(2H,d, Ar-H), 8.14 (2H,d, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.23(1H,d, -CH=CH-), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.69(1H,d, -CH=CH-), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【００５８】
実施例37
V-39 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-アミノシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド
V-38(0.419g,1 mmol)をメタノールに溶かし、塩化第一スズ二水和物(0.678g,3 mmol)を加え、2時間還流し、メタノールを濃縮し、残留物を氷水に注入し、飽和炭酸カリウム溶液でpH9まで調節し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで一晩乾燥する。溶剤を濃縮し、生成物をエチルアセテートで再結晶し、白色固体0.253gを得る。収率は65.3%。
MS(ES+):m/e 388.18.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.22(2H,s, -CH₂), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.41(2H,d, Ar-H), 7.06(2H,d, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.55(1H,d, -CH=CH-), 6.84(1H,d, -CH=CH-), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂), 6.51(2H,s, -NH₂)。
【００５９】
実施例38
V-40 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-ニトロシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド
M-18(0.426g,1mmol)、3,4-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、黄色固体0.176gを得る。収率は42.3%。
MS(ES+):m/e 418.14.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.26(2H,s, -CH₂), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.13(1H,d, -CH=CH-), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.56(2H,d, Ar-H), 7.69(1H,d, -CH=CH-), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.14(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【００６０】
実施例39
V-41 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-アミノシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド
V-40 (0.419g ,1 mmol)をメタノールに溶かし、塩化第一スズ二水和物(0.678g,3 mmol)を加え、2時間還流し、メタノールを濃縮し、残留物を氷水に注入し、飽和炭酸カリウム溶液でpH9まで調節し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで一晩乾燥する。溶剤を濃縮し、生成物をエチルアセテートで再結晶し、薄黄色固体0.249gを得る。収率は64.2%。
MS(ES+):m/e 388.17.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.19(2H,s, -CH₂), 6.41(2H,d, Ar-H), 6.66(1H,d, Ar-H), 6.84(1H,d, -CH=CH-), 7.05(2H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.55(1H,d, -CH=CH-), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.14(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂), 5.97 (2H,s, -NH₂)。
【００６１】
実施例40
V-42 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-フルオロシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド
p-フルオロケイ皮酸(1.66g,10 mmol)、塩化チオニル(4.72g,40 mmol)、ジクロロメタン(10ml)、p-アミノメチル安息香酸(1.52g,10mmol)、10ml 1mol/Lの水酸化ナトリウムを用いて一般方法二の化合物ＩＩＩの合成方法で調製し、白色固体として4-[(4-フルオロシンナモイル)アミノメチル]安息香酸(中間体M-19)2.71gを得る。収率は90.5%。
M-19(0.299g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、白色固体1.83gを得る。収率は47.0%。
MS(ES+):m/e 391.12.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.22(2H,s, -CH₂), 6.64(1H,dd Ar-H), 6.84(1H,d, -CH=CH-), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.28(2H,d, Ar-H), 7.40(2H,d, Ar-H), 7.55(1H,d, -CH=CH-), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【００６２】
実施例41
V-43 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-フルオロシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド
M-19(0.299g,1mmol)、3,4-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g, 1 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、白色固体0.178gを得る。収率は45.7%。
MS(ES+):m/e 391.12.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.18(2H,s, -CH₂), 7.40(2H,d, Ar-H), 6.66(1H,d, Ar-H), 6.84(1H,d, -CH=CH-), 7.28(2H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.55(1H,d, -CH=CH-), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【００６３】
実施例42
V-44 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(3-ピリジルアクリロイル)アミノメチル]ベンザミド
3-ピリジルアクリル酸(1.49g,10 mmol)、HBTU(3.79g,10 mmol)を10 mlのアセトニトリルに溶かし、トリエチルアミン(2.02g,20mmol)を加え、常温で30分攪拌し、黄色の粘稠な液体を得る。p-アミノメチル安息香酸(1.52g,10mmol)を10ml 1mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液に溶かし、60℃で上記黄色の粘稠な液体を滴下し、滴下終了後、1時間保温し続けて反応を終わらせる。反応液を濃塩酸でpH7程度まで調節し、大量の固体を析出し、濾過、乾燥し、白色固体として4-[(3-ピリジルアクリロイル)アミノメチル]安息香酸(中間体M-20)1.90gを得る。収率は67.6%。
M-20(0.282g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、白色固体0.201gを得る。収率は53.7%。
MS(ES+):m/e 374.12.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.22(2H,s, -CH₂), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.84(1H,d, -CH=CH-), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.56(1H,dd, Ar-H), 7.79(1H,d, Ar-H), 7.55(1H,d, -CH=CH-), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.39(1H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【００６４】
実施例43
V-45 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(3-ピリジルアクリロイル)アミノメチル]ベンザミド
M-20(0.282g,1mmol)、3,4-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、白色固体0.194gを得る。収率は52.1%。
MS(ES+):m/e 374.15.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.30(2H,s, -CH₂), 6.66(1H,dd, Ar-H), 6.84(1H,d, -CH=CH-), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.56(1H,dd, Ar-H), 7.79(1H,d, Ar-H), 7.55(1H,d, -CH=CH-), 7.49(1H,dd, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 8.39(1H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【００６５】
実施例44
V-46 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-(4-フェニルシンナモイルアミノメチル)ベンザミド
4-フェニルケイ皮酸(2.24g,10mmol)、塩化チオニル(4.72g,40mmol)、ジクロロメタン(10ml)、p-アミノメチル安息香酸(1.52g,10mmol)、10ml 1mol/Lの水酸化ナトリウムを用いて一般方法二の化合物ＩＩＩの合成方法で調製し、白色固体として4-(フェニルシンナモイルアミノメチル)安息香酸(中間体M-21)2.78gを得る。収率は77.9%。
M-21(0.357g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、白色固体0.245gを得る。収率は54.6 %。
MS(ES+):m/e 449.12.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.27(2H,s, -CH₂), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.84(1H,d, -CH=CH-), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.36(2H,d, Ar-H), 7.48(5H,s, Ar-H), 7.59 (2H,d, Ar-H), 7.55(1H,d, -CH=CH-), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【００６６】
実施例45
V-47 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-(4-フェニルシンナモイルアミノメチル)ベンザミド
M-21(0.357g,1mmol)、3,4-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、白色固体0.229gを得る。収率は51.1%。
MS(ES+):m/e 449.14
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.24(2H,s, -CH₂), 6.66(1H,dd, Ar-H), 6.84(1H,d,-CH=CH-), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.36(2H,d, Ar-H), 7.47(5H,s, Ar-H), 7.49(1H,dd, Ar-H), 7.55(1H,d, -CH=CH-), 7.59(2H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 8.39(1H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【００６７】
実施例46
V-48 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-(2-ナフチルアクリロイルアミノメチル)ベンザミド
2-ナフチルアクリル酸(1.98g,10mmol)、塩化チオニル(4.72g,40mmol)、ジクロロメタン(10ml)、p-アミノメチル安息香酸(1.52g,10mmol)、10ml 1mol/Lの水酸化ナトリウムを用いて一般方法一の化合物ＩＩＩの合成方法で調製し、白色固体として4-(2-ナフチルアクリロイルアミノメチル)安息香酸(中間体M-22)2.78gを得る。収率は77.9%。
M-22(0.331g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、白色固体0.231gを得る。収率は54.6 %。
MS(ES+):m/e 423.12.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.22(2H,s, -CH₂), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.84(1H,d,-CH=CH-), 6.95(1H,d,Ar-H), 7.24(2H,d,Ar-H), 7.36(1H,d,Ar-H), 7.55(1H,d, -CH=CH-), 7.58(1H,dd, Ar-H), 7.59(1H,dd, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.71 (1H,s, Ar-H), 7.67 (1H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H) ,8.01 (1H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【００６８】
実施例47
V-49 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-(2-ナフチルアクリロイルアミノメチル)ベンザミド
M-22(0.331g,1mmol)、3,4-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、白色固体0.216gを得る。収率は51.1%。
MS(ES+):m/e 423.14
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.26(2H,s, -CH₂), 6.66(1H,d, Ar-H), 6.84(1H,d, -CH=CH-), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.36(1H,d, Ar-H), 7.55(1H,d, -CH=CH-), 7.58(1H,dd, Ar-H), 7.59(1H,dd, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.71 (1H,s, Ar-H), 7.67 (1H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H) ,8.01 (1H,d, Ar-H) ,8.38(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【００６９】
実施例48
V-50 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(3-フェニルプロピオニル)アミノメチル]ベンザミド
3-フェニルプロピオン酸(1.50g,10 mmol)、塩化チオニル(4.72g,40 mmol)、ジクロロメタン(10ml)、p-アミノメチル安息香酸(1.52g,10mmol)、10ml 1mol/Lの水酸化ナトリウムを用いて一般方法一の化合物ＩＩＩの合成方法で調製し、黄色固体として4-[(3-フェニルプロピオニル)アミノメチル]安息香酸(中間体M-23)2.73gを得る。収率は96.1%。
M-23(0.283g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、白色固体0.199gを得る。収率は53.4%。
MS(ES+):m/e 375.12.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 2.51(2H,t, -CH₂), 2.80(2H,t, -CH₂), 4.24(2H,s, -CH₂), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.28(2H,d, Ar-H), 7.30(5H,s, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【００７０】
実施例49
V-51 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(3-フェニルプロピオニル)アミノメチル]ベンザミド
M-23(0.283g,1mmol)、3,4-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、白色固体0.183gを得る。収率は49.0%。
MS(ES+):m/e 375.12.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 2.51(2H,t, -CH₂), 2.80(2H,t, -CH₂), 4.24(2H,s,-CH₂), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.30(5H,s, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【００７１】
実施例50
V-52 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[3-(4-メチルフェニル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド
p-メチルフェニルプロピオン酸(1.64g,10 mmol)、塩化チオニル(4.72g,40 mmol)、ジクロロメタン(10ml)、p-アミノメチル安息香酸(1.52g,10mmol)、10ml 1mol/Lの水酸化ナトリウムを用いて一般方法一の化合物ＩＩＩの合成方法で調製し、白色固体として4-[3-(4-メチルフェニル)プロピオニルアミノメチル]安息香酸(中間体M-24)2.68gを得る。収率は90.1%。
M-24(0.297g,1mmol)、2,3 -ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、白色固体0.199gを得る。収率は51.3%。
MS(ES+):m/e 389.12.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 2.23(3H,s,-CH₃), 2.51(2H,t,-CH₂), 2.80(2H,t,-CH₂), 4.24(2H,s, -CH₂), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.00(2H,d, Ar-H), 7.05(2H,d,Ar-H), 7.75(1H,d,Ar-H), 7.83(2H,d,Ar-H), 10.78(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.66 (2H,s, -NH₂)。
【００７２】
実施例51
V-53 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[3-(4-メチルフェニル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド
M-24(0.297g,1mmol)、3,4-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、白色固体0.185gを得る。収率は47.9%。
MS(ES+):m/e 389.12.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 2.19(3H,s, -CH₃),2.51(2H,t, -CH₂), 2.80(2H,t, -CH₂), 4.24(2H,s, -CH₂), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.00(2H,d, Ar-H), 7.05(2H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【００７３】
実施例52
V-54 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[3-(4-メトキシフェニル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド
p-メトキシフェニルプロピオン酸(1.80g,10mmol)、塩化チオニル(4.72g,40mmol)、ジクロロメタン(10ml)、p-アミノメチル安息香酸(1.52g,10mmol)、10ml 1mol/Lの水酸化ナトリウムを用いて一般方法一の化合物ＩＩＩの合成方法で調製し、白色固体として4-[3-(4-メトキシフェニル)プロピオニルアミノメチル]安息香酸(中間体M-25)2.82gを得る。収率は90.1%。
M-25(0.313g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、白色固体0.208gを得る。収率は51.3%。
MS(ES+):m/e 405.12.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 2.51(2H,t, -CH₂), 2.80(2H,t, -CH₂), 3.84(3H,s,-OCH₃), 4.24(2H,s, -CH₂), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 6.72(2H,d, Ar-H), 7.05(2H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【００７４】
実施例53
V-55 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[3-(4-メトキシフェニル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド
M-25(0.313g,1mmol)、3,4-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、白色固体0.214gを得る。収率は52.9%。
MS(ES+):m/e 405.12.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 2.51(2H,t, -CH₂), 2.80(2H,t, -CH₂), 3.84(3H,s,-OCH₃), 4.24(2H,s, -CH₂), 6.66(1H,d,Ar-H), 7.24(2H,d,Ar-H), 6.72(2H,d, Ar-H), 7.05(2H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【００７５】
実施例54
V-56 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[3-(3,4,5-メトキシフェニル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド
3,4,5-トリメトキシフェニルプロピオン酸(2.40g,10mmol)、塩化チオニル(4.72g,40 mmol)、ジクロロメタン(10ml)、p-アミノメチル安息香酸(1.52g,10mmol)、10ml 1mol/Lの水酸化ナトリウムを用いて一般方法一の化合物ＩＩＩの合成方法で調製し、白色固体として4-[3-(3,4,5-メトキシフェニル)プロピオニルアミノメチル]安息香酸(中間体M-26)3.04gを得る。収率は81.7%。
M-26(0.373g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、白色固体0.202gを得る。収率は43.5 %。
MS(ES+):m/e 465. 21.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 2.51(2H,t,-CH₂), 2.80(2H,t,-CH₂), 3.84(3H,s,-OCH₃), 3.89(6H,s,-OCH₃), 4.27(2H,s,-CH₂), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 6.33(2H,s, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【００７６】
実施例55
V-57 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[3-(3,4,5-メトキシフェニル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド
M-26(0.373g,1mmol)、3,4-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、白色固体0.204gを得る。収率は44.0%。
MS(ES+):m/e 465. 21.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 2.51(2H,t, -CH₂), 2.80(2H,t, -CH₂), 3.84(3H,s, -OCH₃), 3.89(6H,s, -OCH₃), 4.24(2H,s, -CH₂), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 6.33(2H,s, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【００７７】
実施例56
V-58 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[3-(4-ニトロフェニル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド
p-ニトロフェニルプロピオン酸(1.95g,10 mmol)、塩化チオニル(9.44g,80 mmol)、p-アミノメチル安息香酸(1.52g,10mmol)、10ml 1mol/Lの水酸化ナトリウムを用いて一般方法二の化合物ＩＩＩの合成方法で調製し、白色固体として4-[3-(4-ニトロフェニル)プロピオニルアミノメチル]安息香酸(中間体M-27)2.69gを得る。収率は82.0%。
M-27(0.328g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、黄色固体0.181gを得る。収率は43.2%。
MS(ES+):m/e 420.16.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 2.51(2H,t, -CH₂), 2.80(2H,t, -CH₂), 4.24(2H,s, -CH₂), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.38(2H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 8.24(2H,d, Ar-H),7.83(2H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【００７８】
実施例57
V-59 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[3-(4-アミノフェニル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド
V-58(0.419g,1 mmol)をメタノールに溶かし、塩化第一スズ二水和物(0.678g,3 mmol)を加え、2時間還流し、メタノールを濃縮し、残留物を氷水に注入し、飽和炭酸カリウム溶液でpH9まで調節し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで一晩乾燥する。溶剤を濃縮し、生成物をエチルアセテートで再結晶し、薄黄色固体0.203gを得る。収率は52.1%。
MS(ES+):m/e 390.19.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 2.51(2H,t, -CH₂), 2.80(2H,t, -CH₂), 4.24(2H,s, -CH₂), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.87(2H,d, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 6.41(2H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂), 5.97 (2H,s, -NH₂)。
【００７９】
実施例58
V-60 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[3-(4-ニトロフェニル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド
M-27(0.328g,1mmol)、3,4-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、白色固体0.179gを得る。収率は42.8%。
MS(ES+):m/e 420.12.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 2.54(2H,t, -CH₂), 2.87(2H,t, -CH₂), 4.29(2H,s, -CH₂), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.36(2H,d, Ar-H), 8.29(2H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.68(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.59(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【００８０】
実施例59
V-61 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[3-(4-アミノフェニル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド
V-60(0.419g,1 mmol)をメタノールに溶かし、塩化第一スズ二水和物(0.678g,3 mmol)を加え、2時間還流し、メタノールを濃縮し、残留物を氷水に注入し、飽和炭酸カリウム溶液でpH9まで調節し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで一晩乾燥する。溶剤を濃縮し、生成物をエチルアセテートで再結晶し、薄黄色固体0.259gを得る。収率は66.6%。
MS(ES+):m/e 390.19.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 2.51(2H,t, -CH₂), 2.80(2H,t, -CH₂), 4.28(2H,s, -CH₂), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 6.41(2H,d, Ar-H), 6.87(2H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂), 5.96 (2H,s, -NH₂)。
【００８１】
実施例60
V-62 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[3-(4-フルオロフェニル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド
p-フルオロフェニルプロピオン酸(1.68g,10 mmol)、塩化チオニル(9.44g,40 mmol)、p-アミノメチル安息香酸(1.52g,10mmol)、10ml 1mol/Lの水酸化ナトリウムを用いて一般方法一の化合物ＩＩＩの合成方法で調製し、白色固体として4-[3-(4-フルオロフェニル)プロピオニルアミノメチル]安息香酸(中間体M-28)0.262gを得る。収率は87.0%。
M-28(0.301g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、白色固体0.187gを得る。収率は47.8%。
MS(ES+):m/e 393.16.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 2.51(2H,t, -CH₂), 2.80(2H,t, -CH₂), 4.32(2H,s, -CH₂), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.92(2H,d, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.10(2H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.34(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.77 (2H,s, -NH₂)。
【００８２】
実施例61
V-63 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[3-(4-フルオロフェニル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド
M-28(0.301g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、白色固体0.184gを得る。収率は46.9%。
MS(ES+):m/e 393.16.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 2.51(2H,t, -CH₂), 2.80(2H,t, -CH₂), 4.24(2H,s, -CH₂), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 6.92 (2H,d, Ar-H), 7.10(2H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【００８３】
実施例62
V-64 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[3-(3-ピリジル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド
M-20(5.64g,10mmol)を100mlのメタノールに溶かし、10%のパラジウムカーボン0.3gを加え、水素ガスを流して常温で3時間攪拌し、濾過し、メタノールを濃縮除去し、白色固体として4-[(3-ピリジルプロピオニル)アミノメチル]安息香酸(中間体M-29)5.45gを得る。収率は95.9%。
M-29(0.284g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、白色固体0.188gを得る。収率は50.1%。
MS(ES+):m/e 376.11.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 2.51(2H,t, -CH₂), 2.83(2H,t, -CH₂), 4.30(2H,s, -CH₂), 6.64(1H,dd, Ar-H),6.95(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.29(1H,dd, Ar-H), 7.69(1H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.35(1H,d, Ar-H), 8.57(1H,s, Ar-H), 9.56(1H,s, -C(=O)-NH-), 9.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.73 (2H,s, -NH₂)。
【００８４】
実施例63
V-65 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[3-(3-ピリジル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド
M-29(0.284g,1mmol)、3,4-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、白色固体0.196gを得る。収率は52.3%。
MS(ES+):m/e 376.18.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 2.53(2H,t, -CH₂), 2.82(2H,t, -CH₂), 4.24(2H,s, -CH₂), 6.68(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.29(1H,dd, Ar-H), 7.69(1H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 8.35(1H,d, Ar-H), 8.57(1H,s, Ar-H), 10.66(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.45(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.97 (2H,s, -NH₂)。
【００８５】
実施例64
V-66 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[3-(4-フェニル)フェニルプロピオニルアミノメチル]ベンザミド
M-21(7.14g,10mmol)を100mlのメタノールに溶かし、10%のパラジウムカーボン0.3gを加え、水素ガスを流して常温で3時間攪拌し、濾過し、メタノールを濃縮除去し、白色固体として4-[3-(4-フェニル)フェニルプロピオニル)アミノメチル]安息香酸(中間体M-30)7.05gを得る。収率は98.2%。
M-30(0.359g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、白色固体0.225gを得る。収率は50.1%。
MS(ES+):m/e 451.11.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 2.51(2H,t, -CH₂), 2.83(2H,t, -CH₂), 4.32(2H,s, -CH₂), 6.64(1H,dd, Ar-H),6.95(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.18(2H, d, Ar-H), 7.40(2H, d, Ar-H), 7.50(5H,t, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【００８６】
実施例65
V-67 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[3-(4-フェニル)フェニルプロピオニルアミノメチル]ベンザミド
M-30(0.359g,1mmol)、3,4-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、白色固体0.235gを得る。収率は52.3%。
MS(ES+):m/e 451.18.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 2.51(2H,t, -CH₂), 2.80(2H,t, -CH₂), 4.24(2H,s, -CH₂), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.18(2H, d, Ar-H), 7.40(2H,d, Ar-H), 7.48(5H,s, Ar-H),7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【００８７】
実施例66
V-68 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[3-(2-ナフチル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド
M-22(6.62g,10mmol)を100mlのメタノールに溶かし、10%のパラジウムカーボン0.3gを加え、水素ガスを流して常温で3時間攪拌し、濾過し、メタノールを濃縮除去し、白色固体として4-[3-(4-フェニル)フェニルプロピオニル)アミノメチル]安息香酸(中間体M-31)6.59gを得る。収率は99.3%。
M-31(0.333g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、白色固体0.225gを得る。収率は53.1%。
MS(ES+):m/e 425.11.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 2.51(2H,t, -CH₂), 2.94(2H,t, -CH₂), 4.24(2H,s, -CH₂), 6.64(1H,dd, Ar-H),6.95(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.18(1H, d, Ar-H), 7.46(1H, s, Ar-H), 7.55(1H, dd, Ar-H), 7.58(1H, dd, Ar-H), 7.61(1H, d, Ar-H), 7.64(1H, d, Ar-H), 8.02(1H, d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【００８８】
実施例67
V-69 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[3-(2-ナフチル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド
M-31(0.333g,1mmol)、3,4-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、白色固体0.221gを得る。収率は52.3%。
MS(ES+):m/e 451.18.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 2.51(2H,t, -CH₂), 2.93(2H,t, -CH₂), 4.28(2H,s, -CH₂), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.18(1H, d, Ar-H), 7.46(1H, s, Ar-H), 7.55(1H, dd, Ar-H), 7.58(1H, dd, Ar-H), 7.61(1H, d, Ar-H), 7.64(1H, d, Ar-H), 8.02(1H, d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【００８９】
実施例68
V-70 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(3-ベンジルウレイド)メチル]ベンザミド
N,N-カルボニルジイミダゾール(1.62g,10mmol)、ベンジルアミン(1.07g,10mmol)、p-アミノメチル安息香酸(1.52g,10mmol)、10ml 1mol/Lの水酸化ナトリウム溶液を用いて一般方法二の化合物ＩＩＩの合成方法で調製し、白色固体として4-[(3-ベンジルウレイド)メチル]安息香酸(中間体M-32)2.65gを得る。収率は93.0%。
M-32(0.284g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2mmol)を用いて一般方法二の製品Vの方法で調製し、白色固体0.179gを得る。収率は47.8%。
MS(ES+):m/e 376.15.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.26(2H,s, -CH₂), 4.29(2H,s, -CH₂), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.98(1H,d, Ar-H), 7.26(2H,d, Ar-H), 7.30(5H,s, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 11.02(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.78(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【００９０】
実施例69
V-71 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(3-ベンジルウレイド)メチル]ベンザミド
M-32(0.284g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g、1mmol)、HBTU(0.379g，1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法二の製品Vの方法で調製し、白色固体0.196gを得る。収率は52.1%。
MS(ES+):m/e 376.12.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.20(2H,s, -CH₂), 4.27(2H,s, -CH₂), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.30(5H,s, Ar-H),7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【００９１】
実施例70
V-72 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-メトキシベンジルウレイド)メチル]ベンザミド
N,N-カルボニルジイミダゾール(1.62g,10mmol)、p-メチルベンジルアミン(1.21g,10mmol)、p-アミノメチル安息香酸(1.52g,10mmol)、10ml 1mol/Lの水酸化ナトリウム溶液を用いて一般方法二の化合物ＩＩＩの合成方法で調製し、白色固体として4-[(4-メチルベンジルウレイド)メチル]安息香酸(中間体M-33)2.83gを得る。収率は95.0%。
M-33(0.298g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法二の製品Vの方法で調製し、白色固体0.184gを得る。収率は47.3%。
MS(ES+):m/e 390.18.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 2.24(3H,s, -CH₃), 4.25(2H,s, -CH₂), 4.27(2H,s, -CH₂), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.12(2H,d, Ar-H),7.19(2H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【００９２】
実施例71
V-73 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-メチルベンジルウレイド)メチル]ベンザミド
M-33(0.298g,1mmol)、3,4-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法二の製品Vの方法で調製し、白色固体0.168gを得る。収率は43.2%。
MS(ES+):m/e 390.17.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 2.26(3H,s, -CH₃), 4.24(2H,s, -CH₂), 4.27(2H,s, -CH₂), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.12(2H,d, Ar-H), 7.19(2H,d, Ar-H), 7.49(1H,d,Ar-H), 7.85(2H,d,Ar-H), 8.38(1H,s,Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【００９３】
実施例72
V-74 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-メトキシベンジルウレイド)メチル]ベンザミド
N,N-カルボニルジイミダゾール(1.62g,10mmol)、p-メトキシベンジル(1.37g,10mmol)、p-アミノメチル安息香酸(1.52g,10mmol)、10ml 1mol/Lの水酸化ナトリウム溶液を用いて一般方法二の化合物ＩＩＩの合成方法で調製し、白色固体として4-[(4-メトキシベンジルウレイド)メチル]安息香酸(中間体M-34)2.98gを得る。収率は95.0%。MS(ES+):m/e 315.12。
M-34(0.314g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2mmol)を用いて一般方法二の製品Vの方法で調製し、白色固体0.192gを得る。収率は47.3%。
MS(ES+):m/e 406.18.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 3.82(3H,s, -OCH₃), 4.24(2H,s, -CH₂), 4.27(2H,s, -CH₂), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 6.69(2H,d, Ar-H), 6.98(2H,d, Ar-H),7.19(2H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.33(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.96(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.66 (2H,s, -NH₂)。
【００９４】
実施例73
V-75 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-メトキシベンジルウレイド)メチル]ベンザミド
M-34(0.314g,1mmol)、3,4-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2mmol)を用いて一般方法二の製品Vの方法で調製し、白色固体0.175gを得る。収率は43.2%。
MS(ES+):m/e 406.17.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 3.82(3H,s, -OCH₃), 4.24(2H,s, -CH₂), 4.27(2H,s, -CH₂), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 6.69(2H,d, Ar-H), 6.98(2H,d, Ar-H),7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【００９５】
実施例74
V-76 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(3,4,5-トリメトキシベンジルウレイド)メチル]ベンザミド
N,N-カルボニルジイミダゾール(1.62g,10mmol)、3,4,5-トリメトキシベンジルアミン(1.97g,10mmol)、p-アミノメチル安息香酸(1.52g,10mmol)、10ml 1mol/Lの水酸化ナトリウムを用いて一般方法二の化合物ＩＩＩの合成方法で調製し、白色固体として4-[(3,4,5-トリメトキシベンジルウレイド)メチル]安息香酸(中間体M-35)3.54gを得る。収率は94.6%。
M-35(0.374g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法二の製品Vの方法で調製し、白色固体0.201gを得る。収率は43.2%。
MS(ES+):m/e 466. 21.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 3.82(3H,s, -OCH₃), 3.85(6H,s, -OCH₃), 4.42(2H,s, -CH₂), 4.44(2H,s, -CH₂), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 6.59(2H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【００９６】
実施例75
V-77 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(3,4,5-トリメトキシベンジルウレイド)メチル]ベンザミド
M-35(0.374g,1mmol)、3,4-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法二の製品Vの方法で調製し、白色固体0.220gを得る。収率は47.2%。
MS(ES+):m/e 466.12.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 3.82(3H,s, -OCH₃), 3.85(6H,s, -OCH₃), 4.34(2H,s, -CH₂), 4.39(2H,s, -CH₂), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 6.59(2H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【００９７】
実施例76
V-78 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-ニトロベンジルウレイド)メチル]ベンザミド
N,N-カルボニルジイミダゾール(1.62g,10mmol)、4-ニトロベンジルアミン(1.52g,10mmol)、p-アミノメチル安息香酸(1.52g,10mmol)、10ml 1mol/Lの水酸化ナトリウム溶液を用いて一般方法二の化合物ＩＩＩの合成方法で調製し、黄色固体として4-[(4-ニトロベンジルウレイド)メチル]安息香酸(中間体M-36)2.49gを得る。収率は75.4%。
M-36(0.329g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法二の製品Vの方法で調製し、黄色固体0.198gを得る。収率は47.1%。
MS(ES+):m/e 421.12.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.42(2H,s, -CH₂), 4.44(2H,s, -CH₂), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.32(2H,d, Ar-H), 8.17(2H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【００９８】
実施例77
V-79 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-アミノベンジルウレイド)メチル]ベンザミド
V-78(0.420g,1 mmol)をメタノールに溶かし、塩化第一スズ二水和物(0.678g,3 mmol)を加え、2時間還流し、メタノールを濃縮し、残留物を氷水に注入し、飽和炭酸カリウム溶液でpH9に調節し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで一晩乾燥する。溶剤を濃縮し、生成物をエチルアセテートで再結晶し、薄黄色固体0.203gを得る。収率は52.0%。
MS(ES+):m/e 391.18.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.42(2H,s, -CH₂), 4.44(2H,s, -CH₂), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 6.34(2H,d, Ar-H), 6.81(2H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.46(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.97(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.86 (2H,s, -NH₂), 5.99 (2H,s, -NH₂)。
【００９９】
実施例78
V-80 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-ニトロベンジルウレイド)メチル]ベンザミド
M-36(0.329g,1mmol)、3,4-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法二の製品Vの方法で調製し、薄黄色固体0.211gを得る。収率は50.2%。
MS(ES+):m/e 421.12.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.34(2H,s, -CH₂), 4.39(2H,s, -CH₂), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.32(2H,d, Ar-H), 8.17(2H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【０１００】
実施例79
V-81 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-アミノベンジルウレイド)メチル]ベンザミド
V-80(0.420g,1 mmol)をメタノールに溶かし、塩化第一スズ二水和物(0.678g,3 mmol)を加え、2時間還流し、メタノールを濃縮し、残留物を氷水に注入し、飽和炭酸カリウム溶液でpH9まで調節し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで一晩乾燥する。溶剤を濃縮し、生成物をエチルアセテートで再結晶し、薄黄色固体0.194gを得る。収率は49.7%。
MS(ES+):m/e 391.12.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.34(2H,s, -CH₂), 4.39(2H,s, -CH₂), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 6.34(2H,d, Ar-H), 6.81(2H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂), 6.13 (2H,s, -NH₂)。
【０１０１】
実施例80
V-82 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-フルオロベンジルウレイド)メチル]ベンザミド
N,N-カルボニルジイミダゾール(1.62g,10mmol)、4-フルオロベンジルアミン(1.25g,10mmol)、p-アミノメチル安息香酸(1.52g,10mmol)、10ml 1mol/Lの水酸化ナトリウム溶液を用いて一般方法二の化合物ＩＩＩの合成方法で調製し、白色固体として4-[(4-フルオロベンジルウレイド)メチル]安息香酸(中間体M-37)2.72gを得る。収率は90.0%。.
M-37(0.302g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法二の製品Vの方法で調製し、白色固体2.27gを得る。収率は58.0% 。
MS(ES+):m/e 393.15.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.42(2H,s, -CH₂), 4.44(2H,s, -CH₂), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.04(2H,d, Ar-H), 7.10(2H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【０１０２】
実施例81
V-83 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-フルオロベンジルウレイド)メチル]ベンザミド
M-37(0.302g,1mmol)、3,4-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法二の製品Vの方法で調製し、白色固体2.30gを得る。収率は58.6%。
MS(ES+):m/e 393.16.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.34(2H,s, -CH₂), 4.39(2H,s, -CH₂), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.04(2H,d, Ar-H), 7.10(2H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【０１０３】
実施例82
V-84 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(3-ピリジルメチルウレイド)メチル]ベンザミド
N,N-カルボニルジイミダゾール(1.62g,10mmol)、3-アミノメチルピリジン(1.08g,10mmol)、p-アミノメチル安息香酸(1.52g,10mmol)、10ml 1mol/Lの水酸化ナトリウム溶液を用いて一般方法二の化合物ＩＩＩの合成方法で調製し、白色固体として4-[(3-ピリジルメチルウレイド)メチル]安息香酸(中間体M-38)2.65gを得る。収率は93.3%。MS(ES+):m/e 286.13。
M-38(0.285g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法二の製品Vの方法で調製し、白色固体0.192gを得る。収率は51.0%。
MS(ES+):m/e 377.12.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.42(2H,s, -CH₂), 4.49(2H,s, -CH₂), 6.67(1H,dd, Ar-H), 6.98(1H,d, Ar-H), 7.42(1H,dd, Ar-H), 7.88(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.39(1H,d, Ar-H), 8.77(1H,s, Ar-H), 9.97(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.66(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【０１０４】
実施例83
V-85 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(3-ピリジルメチルウレイド)メチル]ベンザミド
M-38(0.285g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g,1 mmol)、HBTU(0.379g,1 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法二の製品Vの方法で調製し、白色固体0.193gを得る。収率は51.3%。
MS(ES+):m/e 377.12.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.34(2H,s, -CH₂), 4.39(2H,s, -CH₂), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.42(1H,dd, Ar-H), 7.88(1H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 8.37(1H,d, Ar-H), 8.75(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【０１０５】
実施例84
V-86 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(3-ビフェニルメチルウレイド)メチル]ベンザミド
N,N-カルボニルジイミダゾール(1.62g,10mmol)、4-アミノメチルビフェニル(1.83g,10mmol)、p-アミノメチル安息香酸(1.52g,10mmol)、10ml 1mol/Lの水酸化ナトリウム溶液を用いて一般方法二の化合物ＩＩＩの合成方法で調製し、白色固体として4-[(3-ビフェニルメチルウレイド)メチル]安息香酸(中間体M-39)3.36gを得る。収率は93.3%。
M-39(0.360g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法二の製品Vの方法で調製し、白色固体0.230gを得る。収率は51.0%。
MS(ES+):m/e 452.20.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.39(2H,s, -CH₂), 4.44(2H,s, -CH₂), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.12(2H,d, Ar-H), 7.33(2H,d, Ar-H), 7.48(5H,s, Ar-H), 7.24(2H,d,Ar-H),7.75(1H,d,Ar-H),7.83(2H,d,Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.40(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.96 (2H,s, -NH₂)。
【０１０６】
実施例85
V-87 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(3-ビフェニルメチルウレイド)メチル]ベンザミド
M-39(0.360g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2mmol)を用いて一般方法二の製品Vの方法で調製し、白色固体0.186gを得る。収率は41.3%。
MS(ES+):m/e 452.12.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.34(2H,s,-CH₂), 4.39(2H,s,-CH₂), 6.66(1H,d,Ar-H), 7.24(2H,d,Ar-H), 7.12(2H,d,Ar-H), 7.33(2H,d,Ar-H), 7.48(5H,s, Ar-H), 7.49(1H,d,Ar-H), 7.83(2H,d,Ar-H), 8.40(1H,s,Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【０１０７】
実施例86
V-88 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[3-(2-ナフチルメチル)ウレイドメチル]ベンザミド
N,N-カルボニルジイミダゾール(1.62g,10mmol)、2-アミノメチルナフタレン(1.57g,10mmol)、p-アミノメチル安息香酸(1.52g,10mmol)、10ml 1mol/Lの水酸化ナトリウム溶液を用いて一般方法二の化合物ＩＩＩの合成方法で調製し、白色固体として4-[3-(2-ナフチルメチル)ウレイドメチル]安息香酸(中間体M-40)3.12gを得る。収率は93.3%。
M-40(0.334g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法二の製品Vの方法で調製し、白色固体0.217gを得る。収率は51.0%。
MS(ES+):m/e 426.12.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.44(2H,s, -CH₂), 4.47(2H,s, -CH₂), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.96(1H,d, Ar-H), 7.20(1H,d, Ar-H), 7.61(1H,d, Ar-H), 7.46(1H,s, Ar-H), 7.55(1H,dd, Ar-H), 7.58(1H,dd, Ar-H),7.64 (1H,d, Ar-H), 8.02 (1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【０１０８】
実施例87
V-89 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[3-(2-ナフチルメチル)ウレイドメチル]ベンザミド
M-40(0.334g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2mmol)を用いて一般方法二の製品Vの方法で調製し、白色固体0.218gを得る。収率は51.3%。
MS(ES+):m/e 426.12.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 4.34(2H,s, -CH₂), 4.39(2H,s, -CH₂), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.18(1H,d, Ar-H), 7.61(1H,d, Ar-H), 7.46(1H,s, Ar-H), 7.55(1H,dd, Ar-H), 7.58(1H,dd, Ar-H),7.64 (1H,d, Ar-H), 8.02 (1H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【０１０９】
実施例88
V-90 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(3,4,5-トリメトキシシンナモイル)-1-アミノエチル]ベンザミド
M-9(0.375g,1mmol)、2-(1-アミノエチル)アニリン(0.136g,1mmol)、HBTU(0.379g,1 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法二の製品Vの方法で調製し、白色固体0.222gを得る。収率は47.6%。
MS(ES+):m/e 481.19.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 1.58(3H,d, -CHCH₃), 3.91(3H,s, -OCH₃), 3.92(6H,s, -OCH₃), 5.05(2H,q, -CH₂), 5.34(2H,s, -CH₂), 6.15(2H,d, Ar-H), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.30(2H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.90(2H,d, Ar-H), 8.38 (1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【０１１０】
実施例89
V-91 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(フェニルピペラジニルアシル)アミノメチル]ベンザミド
4-フェニルピペラジン-1-カルボン酸(2.06g,10 mmol)、塩化チオニル(4.72g,40 mmol)、ジクロロメタン(10ml)、p-アミノメチル安息香酸(1.52g,10mmol)、10ml 1mol/Lの水酸化ナトリウムを用いて一般方法一の化合物ＩＩＩの合成方法で調製し、白色固体として4-[(フェニルピペラジニルアシル)アミノメチル]安息香酸(中間体M-41)3.09gを得る。収率は91.2%。
M-41(0.371g,1mmol)、3,4-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.404g,4 mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、白色固体0.270gを得る。収率は63.4%。
MS(ES+):m/e 431.17
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 3.35(2H,d, -NCH₂CH₂), 3.39(2H,d, -N CH₂CH₂), 4.22(2H,s, -CH₂), 6.66(1H,d, Ar-H), 6.94(2H,d, Ar-H), 6.96(1H,dd, Ar-H), 7.21(2H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H)，7.46(1H,d, Ar-H)，8.38(1H,s, Ar-H), 10.42(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.49(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89 (2H,s, -NH₂)。
【０１１１】
実施例90
V-91 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(3,4,5-トリメトキシシンナモイル)-2-フェニルエチルアミノ]ベンザミド
3,4,5-トリメトキシケイ皮酸(2.38g,10 mmol)、塩化チオニル(4.72g,40 mmol)、ジクロロメタン(10ml)、4-(1-アミノ-2-フェニルエチル)安息香酸(2.41g,10mmol)、10ml 1mol/Lの水酸化ナトリウムを用いて一般方法一の化合物ＩＩＩの合成方法で調製し、白色固体として4-[(3,4,5-トリメトキシシンナモイル)アミノメチル]安息香酸(中間体M-42)4.20gを得る。収率は91.2%。
M-42(0.371g,1mmol)、3,4-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.404g,4 mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、白色固体0.347gを得る。収率は63.4%。
MS(ES+):m/e 553.17
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 2.99(1H,dd, -CHCH₂), 3.22(1H,dd, -CHCH₂), 3.71(3H,s, -OCH₃), 3.83(6H,s, -OCH₃), 5.26(1H,t, -CH),7.26(5H,s, Ar-H), 6.66(1H,d, Ar-H), 6.84(1H,d, -CH=CH-), 6.78(2H,s, Ar-H), 7.30(2H,d, Ar-H), 7.55(1H,d, -CH=CH-), 7.90(2H,d, Ar-H)，7.46(1H,d, Ar-H)，8.38(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.96 (2H,s, -NH₂)。
【０１１２】
実施例91
V-31 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(3-メトキシシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド
3-メトキシケイ皮酸(1.78g,10 mmol)、塩化チオニル(4.72g,40 mmol)、ジクロロメタン(10ml)、p-アミノメチル安息香酸(1.52g,10mmol)、10ml 1mol/Lの水酸化ナトリウムを用いて一般方法一の中間体ＩＩＩの方法で調製し、白色固体として4-[(3-メトキシシンナモイル)アミノメチル]安息香酸(中間体M-43)2.80gを得る。収率は90.0%。
M-43(0.311g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、白色固体0.197gを得る。収率は48.9%。
MS(ES+):m/e403.18.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 3.73(3H,s, -OCH₃), 4.22(2H,s, -CH₂), 6.64(1H,d, Ar-H), 6.66(1H,d, Ar-H), 6.84(1H,d, -CH=CH-), 6.86(1H,d, Ar-H), 7.10(1H,dd, Ar-H), 7.16(1H,s,Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.55(1H,d, -CH=CH-), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.08(1H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H),10.30(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.35(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.87 (2H,s, -NH₂)。
【０１１３】
実施例92
V-32 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(3-メトキシシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド
M-43(0.311g,1mmol)、3,4-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU( 0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、白色固体0.192gを得る。収率は47.7%。
MS(ES+):m/e 403.17.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 3.85(3H,s, -OCH₃), 4.32(2H,s, -CH₂), 6.66(1H,d, Ar-H), 6.90(1H,d, -CH=CH-), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.09(2H,d, Ar-H), 7.27(2H,d, Ar-H), 7.57(1H,d, -CH=CH-), 7.68(2H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,d, Ar-H), 10.30(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.87 (2H,s, -NH₂)。
【０１１４】
実施例93
V-31 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(3,4-ジメトキシシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド
3,4-ジメトキシケイ皮酸(2.08g,10 mmol)、塩化チオニル(4.72g,40 mmol)、ジクロロメタン(10ml)、p-アミノメチル安息香酸(1.52g,10mmol)、10ml 1mol/Lの水酸化ナトリウムを用いて一般方法一の中間体ＩＩＩの方法で調製し、白色固体として4-[(3,4-ジメトキシシンナモイル)アミノメチル]安息香酸(中間体M-44)3.07gを得る。収率は90.0%。
M-44(0.341g,1mmol)、2,3-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、白色固体0.211gを得る。収率は48.9%。
MS(ES+):m/e433.18.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 3.83(3H,s, -OCH₃), 3.85(3H,s, -OCH₃), 4.22(2H,s, -CH₂), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.84(1H,d, -CH=CH-), 6.93(1H,d, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.09(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.32(1H,d, -CH=CH-), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.30(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.35(1H,s, -C(=O)-NH-), 6.11(2H,s, -NH₂)。
【０１１５】
実施例94
V-32 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(3,4-ジメトキシシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド
M-44(0.341g,1mmol)、3,4-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU( 0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法一の製品Vの方法で調製し、白色固体0.206gを得る。収率は47.7%。
MS(ES+):m/e 433.17.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 3.83(3H,s, -OCH₃),3.85(3H,s, -OCH₃), 4.22(2H,s, -CH₂), 6.66(1H,d, Ar-H), 6.90(1H,d, -CH=CH-), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.06(1H,d, Ar-H), 7.22(1H,d, Ar-H), 7.34(2H,d, Ar-H),7.57(1H,d, -CH=CH-),7.83(2H,d, Ar-H), 8.08(1H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.30(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.85 (2H,s, -NH₂)。
【０１１６】
実施例95
V-13 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(3-メトキシベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド
N,N-カルボニルジイミダゾール(1.62g,10mmol)、3-メトキシベンゼンメタノール(1.38g,10mmol)、p-アミノメチル安息香酸(1.52g,10mmol)、10ml 1mol/Lの水酸化ナトリウム溶液を用いて一般方法二の化合物ＩＩＩの合成方法で調製し、白色固体として4-[(3-メトキシベンジロキシアシル)アミノメチル]安息香酸(中間体M-45)2.96gを得る。収率は94.0%。
M-45(0.315g,1mmol)、3,4-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2mmol)を用いて一般方法二の製品Vの方法で調製し、白色固体0.179gを得る。収率は44.3%。
MS(ES+):m/e 407.16.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 3.73(3H,s, -OCH₃), 4.22(2H,s, -CH₂), 5.35(2H,s, -CH₂), 6.64(1H,s, Ar-H), 6.66(1H,d, Ar-H), 6.70(1H,d, Ar-H), 6.75(1H,d, Ar-H), 7.08(1H,dd, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.08(1H,d, Ar-H), 8.08(1H,s, Ar-H), 10.11(1H,s, -C(=O)-NH-), 9.96(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.78 (2H,s, -NH₂)。
【０１１７】
実施例96
V-14 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(3,4-ジメトキシベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド
N,N-カルボニルジイミダゾール(1.62g,10mmol)、3,4-ジメトキシベンゼンメタノール(1.68g,10mmol)、p-アミノメチル安息香酸(1.52g,10mmol)、10ml 1mol/Lの水酸化ナトリウム溶液を用いて一般方法二の化合物ＩＩＩの合成方法で調製し、白色固体として4-[(3-メトキシベンジロキシアシル)アミノメチル]安息香酸(中間体M-46)3.24gを得る。収率は94.0%。
V-46(0.345g,1mmol)、3,4-ジアミノピリジン(0.109g,1mmol)、HBTU(0.379g,1mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)、トリエチルアミン(0.202g,2 mmol)を用いて一般方法二の製品Vの方法で調製し、白色固体0.174gを得る。収率は40.0%。
MS(ES+):m/e 437.13.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δppm: 3.75 (3H,s, -OCH₃), 3.83 (3H,s, -OCH₃), 4.22(2H,s, -CH₂), 5.30(2H,s, -CH₂), 6.59(1H,s, Ar-H), 6.66(1H,d, Ar-H), 6.70(1H,d, Ar-H),6.91(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 7.08(1H,d, Ar-H),8.38 (1H,s, Ar-H), 10.13(1H,s, -C(=O)-NH-), 9.97(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.85 (2H,s, -NH₂)。
【０１１８】

実施例97
化合物のヒストンデアセチラーゼへの体外阻害活性測定：
ルシフェラーゼアッセイ用96孔マイクロプレート(黒色)はアメリカCostar社製のものを用いる。ヒストンデアセチラーゼはラット肝臓を均質化し、抽出して得る。ヒストンデアセチラーゼは小分子蛍光基質MALと反応し、基質MALを脱アセチル化させてMLとなる。抽出により反応に参与していない余分の基質MALを得て、その蛍光値を検出して酵素の活性及び化合物の酵素への阻害活性を計算する。
測定される化合物を200μLのDMSOで溶解し、PBSで測定される化合物の原液を作業液濃度まで希釈する。ヒストンデアセチラーゼ、MAL蛍光基質及び測定される化合物を37℃の水浴中で混合し、16時間反応させる。測定される化合物の最終濃度はそれぞれMS275及びその類似化合物：10、100μmol/。
エチルアセテートで反応液を抽出する。真空吸引乾燥し、110μL(40％メタノール)を加える。50μL/孔で96孔プレートに入れ、325/390nmで蛍光測定する。
反応中にヒストンデアセチラーゼを加えられていない陰性対照は100％阻害とし、何の阻害剤もなくヒストンデアセチラーゼだけ含む対照はバックグランド(0％阻害)とする。
【０１１９】
測定品阻害率％＝(検出蛍光値−バックグランド)/(陰性対照蛍光値−バックグランド)×100％
結果に示す阻害率と標準偏差は用量グループごとの各平行孔の阻害百分率の平均数と標準偏差である。
【０１２０】
【表２】

【０１２１】
実施例98
化合物のヒストンデアセチラーゼへの体外阻害活性測定はHDAC阻害剤スクリーニングキット(Biovision 社/Catalog #K340-100)の説明書を参照して行う。測定化合物をそれぞれ2mM、200uM、40uMの溶液に調製し、この濃度における測定化合物の酵素阻害状況を測定する。
結果は以下のとおり：
【０１２２】
【表３】

【０１２３】
実施例99
化合物の腫瘍細胞への体外抑制活性測定：
試料の腫瘍細胞株への細胞毒性をMTT法で測定する。
実験結果は表4に示す：
【０１２４】
【表４】

【０１２５】
但し、
K562: ヒト慢性骨髄性白血病細胞株、A549(ヒト肺腺癌細胞)、Hut 78(Tリンパ細胞白血病細胞)。
【０１２６】
実施例100
化合物の腫瘍細胞への体外抑制活性測定：
Hut78 Tリンパ細胞白血病細胞、Jurkat E6-1ヒト T細胞リンパ腫、PANC-1 ヒト膵臓癌細胞、 A549 ヒト肺癌細胞、K562 ヒト慢性骨髄性白血病細胞、Hep3B2.1-7ヒト肝臓癌細胞、MDA-MB-435s ヒト乳癌細胞、Colo320 ヒト直腸癌細胞系、PC-3ヒト前立腺癌細胞に対する、100 μM及び10 μMにおける測定化合物の抑制率をCCK-8法で測定する。具体的な結果は以下のとおり：
【０１２７】
【表５−１】

【０１２８】
【表５−２】

【０１２９】
【表６−１】

【０１３０】
【表６−２】

【０１３１】
【表７−１】

【０１３２】
【表７−２】

【０１３３】
【表８−１】

【０１３４】
【表８−２】

【０１３５】
【表９−１】

【０１３６】
【表９−２】

【０１３７】
実施例101
錠剤：実施例1-93の化合物 10mg
スクロース 150mg
コーンスターチ 38mg
ステアリン酸カルシウム 2mg
調製方法：活性成分をスクロール、コーンスターチと混合し、水を加えて湿らせ、均一に撹拌し、乾燥させ、粉砕して篩にかけ、ステアリン酸カルシウムを加え、均一に混合し、打錠を行う。各錠剤の重さは200 mgであり、活性成分の含有量は10mgである。
【０１３８】
実施例 102
注射剤：実施例1-93の化合物 20mg
注射用水 80mg
調製方法：活性成分を注射用水に溶解し、均一に混ぜ、濾過し、得られた溶液を無菌条件でアンプルに分注する。各アンプルは10mgで、活性成分の含有量は2mg/1アンプル。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般化学構造式を有する化合物又はその塩であることを特徴とするヒストンデアセチラーゼ阻害剤：
【化１】

但し、Aは芳香環又はヘテロ環であり、1〜4個の置換基を含み、
Xは共有結合、炭素数1〜4のアルキレン基又はO-、-S-、-NH-を含む直鎖状構造、環状構造若しくは直鎖状構造と環状構造の組合せであり、
R_1, R₂は水素、C₁−C₅のアルキル基、C₅又はC₆の脂肪環、フェニル基又は置換フェニル基であり、
R₃は水素、-OH又は-NH₂であり、
YはN、Cであり、
m = 0, 1, 2, 3であり、かつYがCであるとき、m ≠0であり、
n = 0, 1, 2, 3である。
【請求項２】
前記芳香環又はヘテロ環の置換基がハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、炭素数1〜4のアルキル基、炭素数1〜4のアルコキシ基、炭素数1〜4のアミノアルキル基、炭素数1〜4のアルキルアミノ基、炭素数2〜4のアシル基、炭素数2〜4のアシルアミノ基、炭素数1〜4のチオアルキル基、トリフルオロメチル、炭素数1〜4のカルボキシル基、炭素数1〜4のアルコキシカルボニル基、フェニル基、ヘテロ環置換基であることを特徴とする請求項1に記載のヒストンデアセチラーゼ阻害剤。
【請求項３】
前記置換フェニル基がフェニル環上に1〜4個の置換基を含み、その置換基がハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、炭素数1〜4のアルキル基又はアミノ基であることを特徴とする請求項1に記載のヒストンデアセチラーゼ阻害剤。
【請求項４】
前記ヘテロ環がテトラヒドロピロール、ジヒドロピラゾール、ピペリジン、モルホリン、イミダゾール又はピリジンであることを特徴とする請求項1に記載のヒストンデアセチラーゼ阻害剤。
【請求項５】
前記ハロゲンがフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であることを特徴とする請求項2に記載のヒストンデアセチラーゼ阻害剤。
【請求項６】
前記アルキル基がメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルであることを特徴とする請求項1〜3のいずれか一項に記載のヒストンデアセチラーゼ阻害剤。
【請求項７】
前記アルコキシ基がメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ又はイソブトキシであることを特徴とする請求項2〜3のいずれか一項に記載のヒストンデアセチラーゼ阻害剤。
【請求項８】
前記アミノアルキル基がアミノエチル、1-アミノプロピル又は2-アミノプロピルであり、
前記アルキルアミノ基がN-メチルアミノ、N-エチルアミノ又はN-イソプロピルアミノであり、
前記アシル基がアセチル、プロピオニル又はイソブチリルであり、
前記アシルアミノ基がアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ又はイソブチリルアミノであり、
前記チオアルキル基がメチルチオ、エチルチオ又はプロピルチオであることを特徴とする請求項2に記載のヒストンデアセチラーゼ阻害剤。
【請求項９】
前記アルキレン基がメチレン又はエチレンであることを特徴とする請求項1に記載のヒストンデアセチラーゼ阻害剤。
【請求項１０】
前記塩が塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩又はメタンスルホン酸塩であることを特徴とする請求項1に記載のヒストンデアセチラーゼ阻害剤。
【請求項１１】
前記塩が0.5-3分子の結晶水を含むことを特徴とする請求項10に記載のヒストンデアセチラーゼ阻害剤。
【請求項１２】
前記化合物が
V-1 N-(2-アミノベンジル)-4-[(3-ピリジルメトキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-2 N-(2-ピリジル)-4-[(3-ピリジルメトキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-3 N-(3-ピリジル)-4-[(3-ピリジルメトキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-4 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(3-ピリジルメトキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-5 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(3-ピリジルメトキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-6 N-[ 1-(2-アミノフェニル)エチル]-4-[(3-ピリジルメトキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-7 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-(ベンジロキシアシルアミノメチル)ベンザミド、
V-8 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-(ベンジロキシアシルアミノメチル)ベンザミド、
V-9 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-メチルベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-10 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-メチルベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-11 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-メトキシベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-12 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-メトキシベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-13 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(3,4,5-トリメトキシベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-14 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(3,4,5-トリメトキシベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-15 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-ニトロベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-16 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-アミノベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-17 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-ニトロベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-18 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-アミノベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-19 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-フルオロベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-20 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-フルオロベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-21 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-フェニルベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-22 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-フェニルベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-23 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(2-ナフチルメトキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-24 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(2-ナフチルメトキシアシル)アミノメチル]ベンザミド、
V-25 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-(シンナモイルアミノメチル)ベンザミド、
V-26 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-(シンナモイルアミノメチル)ベンザミド、
V-27 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-メチルシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド、
V-28 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-メチルシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド、
V-29 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-メトキシシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド、
V-30 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-メトキシシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド、
V-31 N-(2-ヒドロキシ-5-ピリジル)-4-[(3,4,5-トリメトキシシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド、
V-32 N-(2-ピリジル)-4-[(3,4,5-トリメトキシシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド、
V-33 N-(3-ピリジル)-4-[(3,4,5-トリメトキシシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド、
V-34 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(3,4,5-トリメトキシシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド、
V-35 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(3,4,5-トリメトキシシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド、
V-36 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-ニトロシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド、
V-37 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-アミノシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド、
V-38 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-ニトロシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド、
V-39 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-アミノシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド、
V-40 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-フルオロシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド、
V-41 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-フルオロシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド、
V-42 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(3-ピリジルアクリロイル)アミノメチル]ベンザミド、
V-43 N-(2-アミノ-4ピリジル)-4-[(3-ピリジルアクリロイル)アミノメチル]ベンザミド、
V-44 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-(4-フェニルシンナモイルアミノメチル)ベンザミド、
V-45 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-(4-フェニルシンナモイルアミノメチル)ベンザミド、
V-46 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-(2-ナフチルアクリロイルアミノメチル)ベンザミド、
V-47 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-(2-ナフチルアクリロイルアミノメチル)ベンザミド、
V-48 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(3-フェニルプロピオニル)アミノメチル]ベンザミド、
V-49 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(3-フェニルプロピオニル)アミノメチル]ベンザミド、
V-50 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[3-(4-メチルフェニル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド、
V-51 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[3-(4-メチルフェニル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド、
V-52 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[3-(4-メトキシフェニル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド、
V-53 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[3-(4-メトキシフェニル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド、
V-54 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[3-(3,4,5-メトキシフェニル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド、
V-55 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[3-(3,4,5-メトキシフェニル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド、
V-56 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[3-(4-ニトロフェニル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド、
V-57 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[3-(4-アミノフェニル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド、
V-58 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[3-(4-ニトロフェニル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド、
V-59 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[3-(4-アミノフェニル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド、
V-60 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[3-(4-フルオロフェニル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド、
V-61 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[3-(4-フルオロフェニル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド、
V-62 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[3-(3-ピリジル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド、
V-63 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[3-(3-ピリジル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド、
V-64 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[3-(4-フェニル)フェニルプロピオニルアミノメチル]ベンザミド、
V-65 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[3-(4-フェニル)フェニルプロピオニルアミノメチル]ベンザミド、
V-66 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[3-(2-ナフチル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド、
V-67 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[3-(2-ナフチル)プロピオニルアミノメチル]ベンザミド、
V-68 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(3-ベンジルウレイド)メチル]ベンザミド、
V-69 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(3-ベンジルウレイド)メチル]ベンザミド、
V-70 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-メトキシベンジルウレイド)メチル]ベンザミド、
V-71 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-メチルベンジルウレイド)メチル]ベンザミド、
V-72 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-メトキシベンジルウレイド)メチル]ベンザミド、
V-73 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-メトキシベンジルウレイド)メチル]ベンザミド、
V-74 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(3,4,5-トリメトキシベンジルウレイド)メチル]ベンザミド、
V-75 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(3,4,5-トリメトキシベンジルウレイド)メチル]ベンザミド、
V-76 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-ニトロベンジルウレイド)メチル]ベンザミド、
V-77 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-アミノベンジルウレイド)メチル]ベンザミド、
V-78 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-ニトロベンジルウレイド)メチル]ベンザミド、
V-79 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-アミノベンジルウレイド)メチル]ベンザミド、
V-80 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(4-フルオロベンジルウレイド)メチル]ベンザミド、
V-81 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(4-フルオロベンジルウレイド)メチル]ベンザミド、
V-82 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(3-ピリジルメチルウレイド)メチル]ベンザミド、
V-83 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(3-ピリジルメチルウレイド)メチル]ベンザミド、
V-84 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(3-ビフェニルメチルウレイド)メチル]ベンザミド、
V-85 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(3-ビフェニルメチルウレイド)メチル]ベンザミド、
V-86 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[3-(2-ナフチルメチル)ウレイドメチル]ベンザミド、
V-87 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[3-(2-ナフチルメチル)ウレイドメチル]ベンザミド、
V-88 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(3,4,5-トリメトキシシンナモイル)-1-アミノエチル]ベンザミド、
V-89 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(フェニルピペラジニルアシル)アミノメチル]ベンザミド又は
V-90 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(3,4,5-トリメトキシシンナモイル)-2-フェニルエチルアミノ]ベンザミド、
V-91 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(3-メトキシシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド、
V-92 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(3-メトキシシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド、
V-93 N-(2-アミノ-3-ピリジル)-4-[(3,4-ジメトキシシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド、
V-94 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(3,4-ジメトキシシンナモイル)アミノメチル]ベンザミド、
V-95 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(3-メトキシベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド又は
V-96 N-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-[(3,4-ジメトキシベンジロキシアシル)アミノメチル]ベンザミド
からなることを特徴とする請求項1に記載のヒストンデアセチラーゼ阻害剤。
【請求項１３】
白血病又は充実性腫瘍疾患の治療薬物を製造するための請求項1〜12のいずれか一項に記載のヒストンデアセチラーゼ阻害剤の使用。
【請求項１４】
治療有効量の請求項1〜12のいずれか一項に記載のヒストンデアセチラーゼ阻害剤又はその塩及び医薬学的に許容され得る担体を含む組成物。

【公表番号】特表２０１１−５２４３８０（Ｐ２０１１−５２４３８０Ａ）
【公表日】平成２３年９月１日（２０１１．９．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１３８５４（Ｐ２０１１−５１３８５４）
【出願日】平成２１年６月９日（２００９．６．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２００９／０７２１８６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５２７３５
【国際公開日】平成２１年１２月２３日（２００９．１２．２３）
【出願人】（５１０３２４９１９）江蘇国華投資有限公司 (3)
【出願人】（５１００２７５６０）上海医薬工業研究院 (7)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｈａｎｇｈａｉ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｉｎｄｕｓｔｒｙ
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．　１３２０　Ｗｅｓｔ　Ｂｅｉｊｉｎｇ　Ｒｏａｄ，　２０００４０　Ｓｈａｎｇｈａｉ，　Ｃｈｉｎａ
【Ｆターム（参考）】