ピペリジン類およびピペラジン類
【課題】 有益な薬理学的な特性を有し、特に、中枢神経系に有効な新規なピペラジンおよびピペリジン誘導体およびその生理学的に許容出来る酸付加塩を提供する。
【解決手段】式Ｉ
【化１】
［式中Ｉｎｄは 非置換あるいはＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＲ2あるいはＣＨ2Ｒ2で一置換または多置換されているインドール−３−イル基であり、Ｒ1は非置換あるいはＣＮ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＡまたはＣＯＲ2で一置換されているベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、クロマン−６−イル、クロマン−４−オン−６−イル、３−クロメン−６−イル、クロメン−４−オン−６−イルであり、ＱはＣmＨ2mであり、ＺはＮあるいはＣＲ3である］のピペリジンとピペラジン誘導体およびその生理学的に許容出来る塩、それらを含有する医薬品。
【解決手段】式Ｉ
【化１】
［式中Ｉｎｄは 非置換あるいはＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＲ2あるいはＣＨ2Ｒ2で一置換または多置換されているインドール−３−イル基であり、Ｒ1は非置換あるいはＣＮ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＡまたはＣＯＲ2で一置換されているベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、クロマン−６−イル、クロマン−４−オン−６−イル、３−クロメン−６−イル、クロメン−４−オン−６−イルであり、ＱはＣmＨ2mであり、ＺはＮあるいはＣＲ3である］のピペリジンとピペラジン誘導体およびその生理学的に許容出来る塩、それらを含有する医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は式Ｉ
【０００２】
【化１】
【０００３】
［式中
Ｉｎｄは、置換されてないインドール−３−イル基であるかあるいはＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＲ2あるいはＣＨ2Ｒ2で一置換されているか、あるいは多置換されているインドール−３−イル基であり、
Ｒ1は、非置換あるいはＣＮ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＡあるいはＣＯＲ2で一置換されているベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、クロマン−６−イル、クロマン−４−オン−６−イル、３−クロメン−６−イル、クロメン−４−オン−６−イルであり、
Ｑは、ＣmＨ2mであり、
Ｚは、ＮあるいはＣＲ3であり、
Ａは、炭素原子１−６を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒあるいはＩであり、
Ｒ2は、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ、ＮＨＡあるいはＮＡ2であり、
Ｒ3は、Ｈ、ＯＨあるいはＯＡであり、
ｍは、２、３あるいは４である］
の新規なピペリジンおよびピペラジン誘導体に関し、さらにその生理学的に許容出来る塩に関する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は医薬品の製造に使用可能である新規な化合物を提供することである。また本発明の別の目的は特に中枢神経系の疾患に使用することができる医薬品の提供にある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は式Ｉのピペリジンおよびピペラジン誘導体並びにその生理学的に許容出来る酸付加塩に関する。式Ｉの化合物およびその生理学的に許容出来る酸付加塩は有益な薬理学的な特性を有していることが見出されている。かくして、特に、中枢神経系に有効であって、特に５−ＨＴ1A−アゴイニストおよび５−ＨＴ−再吸収阻害によって有効である。これら化合物はさらにセロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしても有効である。これら化合物はトリチウム化したセロトニンリガンドが海馬のレセプターに結合することを阻害している（Ｃｏｓｓｅｒｙなど、Ｅｕｐｏｐｅａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４０(１９８７)、１４３−１５５）。これら化合物はＢＮＡ線状体中のＤＯＰＡの蓄積、縫線核中の５−ＨＴＰの蓄積をも緩和する（Ｚｅｙｆｒｉｅｄなど、Ｅｕｐｏｐｅａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１６０(１９８９)、３１−４１）。これら化合物は鎮痛効果および昇圧効果をも持っている。従って、カテーテルを使用中の意識のある自発高圧ラット（系統 ＳＨＲ／オカモト／ＮＩＨ−ＭＯ−ＣＨＢ−キスレグ（Ｋｉｓｓｌｅｇｇ），方法：ＷｅｅｋｓおよびＪｏｎｅｓ、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐｌｔ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ． １０４(１９６０)、６４６−６４８参照）において、直接測定した血圧がこれら化合物の経口投与によって低下した。これら化合物は発作および脳虚血のような脳硬塞（脳卒中）の余病の防止および制御にも有用である。
【０００６】
式Ｉの化合物およびその生理学的に許容出来る酸付加塩はしたがって血管退向、抗うつ病、抗精神薬、神経弛緩剤、および／または昇圧剤、および他の医薬品活性成分の製造のための中間体としても有用である。
【０００７】
基Ａは１、２、３、４、５あるいは６個の炭素原子、特に１あるいは２個の炭素原子を有するアルキルであって、このましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第２級あるいは第３級ブチルである。ＯＡは好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、第２級あるいは第３級ブトキシである。ＮＨＡは好ましくはメチルアミノおよびエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、第２級あるいは第３級ブチルアミノである。ＮＡ2は好ましくはジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノおよびジ−ｎ−ブチルアミノである。
【０００８】
同様にＣＯ−ＮＨＡは好ましくはＮ−メチルカルバモイルあるいはＮ−エチルカルバモイルであり、ＣＯ−ＮＡ2は好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルあるいはＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルである。
【０００９】
基Ｉｎｄは置換されてないインドール−３−イル基であるか、あるいは上記の１基で１置換あるいは２置換されているインドール−３−イル基である。好ましくは５−位で置換されており、また４−、６−あるいは７−位で置換されている。さらに、１−位あるいは２−位の置換も可能である。インドール−３−イル基の好ましい置換基はＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＨ2ＯＨ、であり、しかしＣＯＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、あるいはＣＯＮＡ2であり、ここでＡは好ましくはメチルあるいはエチルである。
【００１０】
基Ｒ1は好ましくは非置換あるいはＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＡあるいはＣＯＯＮＨＡで一置換されているベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、クロマン−６−イル、クロメン−４−オン−６−イルである。
【００１１】
Ｑは好ましくは−（ＣＨ2）4−であり、しかし−（ＣＨ2）2−あるいは−（ＣＨ2）3−でもあり、ただしＺは好ましくは−Ｎ−、−Ｃ（ＯＨ）−あるいは−ＣＨ−である。
【００１２】
従って、本発明は上記の少なくとも一つの基が上記の意味の一つを、特に上記の好ましい意味の一つを有する式Ｉの化合物に特に関する。これら化合物の中の好ましいグループは式Ｉに対応する次の部分式ＩａないしＩｇによって示すことが可能である。ここで詳細には記載しなかった基とパラメターが式Ｉに対して定義されているが、
Ｉａにおいては、ＩｎｄはＯＨあるいはＯＡで５−位を置換したインドール−３−イル基であり、
Ｉｂにおいては、ＩｎｄはＣＯＮＨ2あるいはＣＮで５−位を置換したインドール−３−イル基であり、
Ｉｃにおいては、ＺはＮであり、Ｒ1では非置換あるいは置換ベンゾフラン−５−イルであり、
Ｉｄにおいては、Ｚは−Ｃ（ＯＨ）−であり、Ｒ1では置換されてないかあるいは置換されているベンゾフラン−５−イルであり、
Ｉｅにおいては、ＺはＮであり、Ｒ1は２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルであり、
Ｉｆにおいては、ＺはＮであり、Ｒ1はクロマン−６−イルであり、
Ｉｇにおいては、ＺはＮであり、Ｒ1はクロメン−４−オン−６−イルである。
【００１３】
特に好ましい化合物は部分式ＩｈとＩａｈないしＩｇｈの化合物であり、これらは部分式ＩおよびＩａないしＩｇに対応する。ここでＱは−（ＣＨ2）4−である。
【００１４】
本発明はさらに式Ｉのインドール誘導体およびその塩の製造方法に関し、その特徴とするところは式ＩＩ
Ｉｎｄ−Ｑ−Ｘ1 ＩＩ
［式中
Ｘ1は、ＸあるいはＮＨ2であり、
ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨあるいは反応性基を作るように官能基に修飾されたＯＨ基であり、
ＩｎｄとＱは定義したとおりである］、
の化合物を式ＩＩＩ
Ｘ2−（ＣＨ2）2−ＺＲ1−（ＣＨ2）2−Ｘ3 ＩＩＩ
［式中
Ｘ2およびＸ3は同一であることもあり、異なっていることもあって、Ｘ1＝ＮＨ2ならばそれぞれＸであり、他の場合には共にＮＨであり、
ＺおよびＲ1は定義済みである］
の化合物と反応させること、
あるいはＺがＮである式Ｉの化合物を合成するために式ＩＶ
Ｉｎｄ−Ｑ−Ｎ（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｘ）2 ＩＶ
［式中
Ｘ、ＱおよびＩｎｄは定義済みである］
の化合物を式Ｖ
Ｒ1−ＮＨ2 Ｖ
［式中
Ｒ1は定義済みである］
と反応させること、
あるいは１個以上の水素原子が１個以上の還元性の基および／または１個以上の追加のＣ−Ｃおよび／またはＣ−Ｎ結合で置換されていることを除いては式Ｉを有する化合物を還元剤で処理すること、
あるいは１個以上の水素原子が１個以上の加溶媒分解可能な基で置換されていることを除いては式Ｉを有する化合物を加溶媒分解剤で処理すること、
および／またはＯＡ基を場合によっては分解して、ＯＨ基を生じさせ、および／またはＩｎｄ基および／またはＡｒ基を他のＩｎｄおよび／またはＡｒ基に転換すること、
あるいは式Ｉの得られた塩基または酸を酸あるいは塩基による処理によってその塩の１に変換することにある。
【００１５】
式Ｉの化合物はそれ自身公知の文献記載のようなその他の方法で合成することも可能であって（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ著、有機化学の方法、ゲオルク−ティーメ出版社、シュツットガルト、有機化学反応、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社、ニューヨーク）のような標準的な著作、ドイツ公開特許公報４１ ０１ ６８６）すなわち公知であってかつその反応に適した条件のような反応条件下で合成する。それ自身公知の種々の変法を使用することも可能であるが、ここでは詳細には取り上げない。
【００１６】
希望するならば、特許請求した方法のための出発物質はその場でそのまま反応混合物から分離せずに、直ちに反応させて式Ｉの化合物を合成することも可能である。
【００１７】
式ＩＩの化合物ではＸ1は好ましくはＸであり、従って、式ＩＩＩの化合物では、Ｘ2およびＸ3は一緒に好ましくはＮＨである。基Ｘは好ましくはＣｌあるいはＢｒであるが、Ｉ、ＯＨあるいは反応性のある基、特に１−６個の炭素原子を有するアルキルスルフォニルオキシ（例えば、メタンスルフォニルオキシ）あるいは６−１０個の炭素原子を有するアリルスルフォニルオキシ（例えば、ベンゼンスルフォニルオキシ、ｐ−トルエンスルフォニルオキシ、ナフタレン−１−あるいは−２−スルフォニルオキシ）を精製するように修飾されたＯＨ基であってもよい。
【００１８】
従って、式Ｉのインドール誘導体は式インドール−Ｑ−ＣｌあるいはＩｎｄ−Ｑ−Ｂｒの化合物をＸ2およびＸ3が一緒になってＮＨ基である（以降ＩＩＩａと記載する）式ＩＩＩのピペリジン／ピペラジン誘導体と反応させることによって得ることができる。
【００１９】
式ＩＩおよび特にＩＩＩの化合物のうちの一部は公知であり、式ＩＩおよびＩＩＩの未知の化合物は公知化合物に類似して容易に合成することができる。
【００２０】
Ｉｎｄ−Ｑ−ＯＨの第１級アルコールは適当なカルボン酸、あるいはそのエステルを還元することによって得ることができる。チオニルクロライド、臭化水素、三臭化燐、あるいは類似のハロゲン化合物で処理することによって式Ｉｎｄ−Ｑ−Ｈａｌの対応するハロゲン化物を得る。対応するスルフォニルオキシ化合物はＩｎｄ−Ｑ−ＯＨアルコールから適当なスルフォニルクロライドを使った反応によって得ることができる。
【００２１】
式Ｉｎｄ−Ｑ−Ｉのヨウ化物は例えば、適当なｐ−トルエンスルフォン酸エステルでヨウ化カリウムと反応させて得ることができる。式Ｉｎｄ−Ｑ−ＮＨ2のアミンを例えばカリウムフタルイミドでハロゲン化物からあるいは適当なニトリルを還元することによって得ることができる。
【００２２】
大部分のピペラジン誘導体ＩＩＩａは公知であり、例えばビス（２−クロロエチル）アミンあるいはビス（２−クロロエチル）アンモニウムクロライドを５−アミノベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−５−アミノベンゾフラン、６−アミノクロマン、あるいは６−アミノクロメン−４−オンあるいはこれら化合物の適当な置換誘導体と反応させることにより得ることができる。
【００２３】
式ＩＩＩの化合物（Ｘ2およびＸ3がそれぞれの場合に、Ｘである）は例えば式ＡｌｋｙｌＯＯＣ−ＣＨ2−ＺＲ1−ＣＨ2−ＣＯＯ−ａｌｋｙｌのジエステルを還元することによって、式ＯＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＺＲ1−ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨ（ＩＩＩ、Ｘ2＝Ｘ3＝ＯＨ）の化合物を作製し、希望するならば、その後ＳＯＣｌ2あるいはＰＢｒ3と反応させる。
【００２４】
化合物ＩＩおよびＩＩＩの反応はアミンのアルキル化のための文献に公知のような方法によって進行する。溶媒のない場合には、封管中であるいは必要な場合にはオートクレーブ中で、成分を一緒に溶融することも可能である。しかしながら、不活性溶媒中で化合物を反応させることも可能である。適当な溶媒の例はベンゼン、トルエンあるいはキシレンのような炭化水素、アセトン、ブタノンのようなケトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールのようなアルコール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）あるいはジオキサンのようなエーテル類、ジメチルフォルマミド（ＤＭＦ）あるいはＮ−メチルピロリドンのようなアミド、アセトニトリルのようなニトリル、希望するならば、その他のこれらの溶媒同士の混合物、および水との混合物である。酸結合剤、例えば、アルカリ金属、あるいはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩あるいはその他の弱酸のアルカリ金属塩あるいはアルカリ土類金属塩、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウム塩を添加することは好ましく、あるいはトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンあるいはキノリンのような有機塩基を添加すること、あるいはアミン成分Ｉｎｄ−Ｑ−ＮＨ2あるいは式ＩＩＩａのピペリジンあるいはピペラジン誘導体の過剰量を添加することも好ましいこともある。その反応時間は数分から１４日の間にあり、使用した反応条件によって変動する。反応温度は約０ないし１５０℃、通常は２０ないし１３０℃である。
【００２５】
式Ｉｎｄ−Ｑ−Ｎ（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｘ）2（ＩＶ）の化合物を式Ｒ1−ＮＨ2（Ｖ）の化合物と反応させることによって式Ｉの化合物を得ることも可能である。
【００２６】
大部分の式（Ｖ）の化合物は公知である。公知でない化合物は公知化合物に類似した方法で合成することができる。例えば、適当に置換したニトロ化合物から出発して、これら出発物質は還元によって式Ｖのアミンに転換することも可能である。式ＩＶの化合物はＩｎｄ−Ｑ−Ｃｌ、Ｉｎｄ−Ｑ−Ｂｒ、Ｉｎｄ−Ｑ−ＩをＨＮ（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｘ）2の第二級アミンと反応させることとによって合成することができる。化合物ＶおよびＩＶの反応は文献公知の、かつアミンのアルキル化のために上に示したような方法によって進行する。式Ｉの化合物は水素原子を１個以上の還元性の基および／または１個以上の追加のＣ−Ｃ、Ｃ−Ｎ結合で置換した前駆体を還元剤によって、好ましくは−８０および＋２５０℃の間で少なくとも１種の不活性溶媒中で反応させることによって得ることができる。還元性の基（水素で置換できる基）は特にカルボニル基中の酸素、水酸基、アリールスルフォニルオキシ（例えば、ｐ−トルエンスルフォニルオキシ）、Ｎ−ベンゼンスルフォニル、Ｎ−ベンジル、Ｏ−ベンジルである。原理的には上記の基あるいは追加の結合を１種のみ含有している化合物、あるいは上記の基あるいは互いに隣接した追加の結合を２種以上含有している化合物は還元によって式Ｉの化合物に転換可能であって、出発物質中に存在するＩｎｄ基中の置換基を同時に還元することも可能である。この反応は発生期の水素あるいは複雑な金属ハイドライドを使用して、あるいはウオルフ−キシュナー還元、遷移金属触媒の下での水素による還元で行なうことができる。
【００２７】
還元のための好ましい出発素材は式ＶＩ
【００２８】
【化２】
【００２９】
［式中
Ｉｎｄ'は１−位でアリルスルフォニル基あるいはアルキルオキシカルボニル基でさらに置換されていることもできるＩｎｄ基であり、
ＬはＱであるか、または１個以上の−ＣＨ2が−ＣＯ−で置換されておりおよび／または１個以上の水素原子が１個以上のＯＨ基あるいは二重結合で置換されている場合を除いては基Ｑに対応する鎖であり、
Ｒ1は上述の意味を有するが、以下のような意味Ｉｎｄ'＝Ｉｎｄ、かつＬ＝Ｑを同時には持つことは出来ない］
を有している。
【００３０】
式ＶＩの化合物では、Ｌは好ましくは−ＣＯ−（ＣＨ2）n-2−ＣＯ−、［特に−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＣＨ2ＣＯ−、−ＣＯ−（ＣＨ2）2−ＣＯ−、−ＣＯ−（ＣＨ2）3−ＣＯ−］、−（ＣＨ2）n-1−ＣＯ−［特に−ＣＨ2ＣＯ−、−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ−、−（ＣＨ2）3−ＣＯ−あるいは−（ＣＨ2）4−ＣＯ−］であり、その他の例は−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＯ−（ＣＨ2）3−、−ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−あるいは−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ2−である。式ＶＩの化合物は例えば４−Ｒ1−ピペラジンあるいは４−Ｒ1−ピペリジンを式ＶＩＩ
Ｉｎｄ'−Ｌ−Ｘ1 ＶＩＩ
［式中
Ｒ、Ｉｎｄ、ＬおよびＸ1は既に定義したとおりである］、
の化合物とＩＩとＩＩＩとを反応させるために既に記載した条件下で反応させることによって合成できる。
【００３１】
発生期の水素を還元剤として使用するならば、この発生期の水素は例えば弱酸あるいは塩基で金属を処理することによって、製造することも出来る。従って、例えば亜鉛とアルカリ金属水酸化物溶液の混合物あるいは鉄と酢酸の混合物を使用することも可能である。ナトリウムあるいはその他のアルカリ金属をエタノール、イソプロパノール、ブタノール、アミルあるいはイソアミルアルコールあるいはフェノールに溶解して使用することも妥当である。アルミニウム−ニッケル合金をアルカリ性水溶液中で使用することも可能であって、必要ならばエタノールを添加しても良い。水性−アルコール性あるいは水性溶液中でナトリウムアマルガム、あるいはアルミニウムアマルガムを使用することは発生期の水素を製造するには適している。反応は水溶液相とベンゼンあるいはトルエン相を利用することが便利な不均一相内で行なうことも可能である。
【００３２】
特別の長所になるように使用することができるその他の還元剤はＬｉＡｌＨ4、ＮａＢＨ4、ジイソブチルアルミニウムハイドライドあるいはＮａＡｌ（ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2Ｈ2のような複雑な金属水素化物、およびジボランであり、ＢＦ3、ＡｌＣｌ3あるいはＬｉＢｒのような触媒を希望するならば添加しても良い。この目的に適した溶媒は特にジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ジグライムあるいはジメトキシエタンのようなエーテル類、ベンゼンのような炭化水素である。ＮａＢＨ4による還元に適した溶媒はメタノールあるいはエタノールのような第１級アルコールならびに水あるいはアルコール水溶液類である。これらの方法による還元は好ましくは−８０ないし＋１５０℃、特に約０ないし１００℃の温度で行なわれる。
【００３３】
酸アミド中の−ＣＯ基のＣＨ2への還元を（例えば、Ｌが−（ＣＨ2）n-1−ＣＯ基である式ＶＩの基）ＴＨＦ中で約０ないし６６℃の温度でＬｉＡｌＨ4によって行なうことが特に有利である。インドール環の１−位にあるアリルスルフォニル保護基は同時に還元によって除去することができる。Ｎ−ベンジル基は液体アンモニア中でナトリウムによって還元すれば除去することができる。
【００３４】
ウォルフ−キシュナー法によって１個以上のカルボニル基をＣＨ2基に還元すること、例えば無水エタノール中で加圧下で１５０ないし２５０℃の温度で無水のヒドラジンを使用して処理することによって還元することが可能である。触媒としてはナトリウムアルコレートを使用することが有利である。還元はフアン−ミンロン法によって反応をジエチレングリコールあるいはトリエチレングリコールのような高沸点の水混合可能な溶媒中でヒドラジンハイドレートを使用して、水酸化ナトリウムのようなアルカリの存在下に反応を行なわせることで変更することができる。反応混合物は通常は約３−４時間沸騰する。その後に水を蒸留除去し、得られたヒドラゾンを約２００℃までの温度で分解する。ウォルフ−キシュナー還元は室温でジメチルスルフォキサイド中でヒドラジンを使って行なうことも出来る。
【００３５】
さらに、例えばラネーニッケルあるいはパラジウムのような遷移金属の触媒作用下で、Ｈ2気体を使用してある種の還元を行なうことも可能である。このような方法で、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨあるいは一部にはＯＨ基さえも水素に置換することができる。ニトロ基はメタノール中でのＰｄ／Ｈ2 による接触水素添加によってＮＨ2基に転換することが可能である。
【００３６】
１個以上の水素が１個以上の可溶媒分解可能な基で置換されている場合を除いて、式Ｉを有する化合物は可溶媒分解可能であり、特に加水分解され、式Ｉの化合物を生成する。
【００３７】
可溶媒分解のための出発物質は例えばＩＩＩａを、１個以上の水素原子が１個以上の可溶媒分解可能な基で置換されている場合を除いて式ＩＩ（Ｘ1＝Ｘ）を有する化合物と反応させることによって得ることが出来る。従って、特に１−アシルインドール誘導体（この誘導体はＩｎｄ基の１−位において誘導体がアシル基を有し、好ましくは、メタンスルフォニル、ベンゼンスルフォニル、ｐ−トルエンスルフォニルのような１０個迄の炭素を有するアルコキシカルボニル、アルカノイル、アルキルスルフォニルあるいはアリールスルフォニル基を有する以外は式Ｉを有する）は加水分解できて、例えば、酸性のあるいは好ましくは中性のあるいは塩基性の媒体中で０および２００℃の間の温度でインドール環の１−位で置換されてない対応するインドール誘導体を生成する。水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウムあるいは炭酸カリウムあるいはアンモニアは好都合なことには塩基として使用される。選択した溶媒は好ましくは水、メタノールあるいはエタノールのような低級アルコール類、ＴＨＦ、ジオキサンのようなエーテル類、テトラメチレンスルフォンのようなスルフォン、これらの混合物、特に水を含有する混合物である。加水分解は水単独で処理して、特に沸点で簡単に行なうことができる。
【００３８】
式Ｉの化合物はさらにそれ自身公知の方法で式Ｉの他の化合物に転換することも出来る。
【００３９】
ＩｎｄがＣＯ−Ｒ1で置換されているインドール−３−イル基である式Ｉの化合物を適当なカルボキシインドール−３−イル化合物の誘導体を作製することにより入手することが出来る。例えば、それ自身公知の方法を使用して適当なアルコールあるいはアルコレートで酸をエステル化することも可能である。第１級あるいは第２級アミンを使用して、酸あるいはエステルをアミド化することも可能である。ペプチド合成の条件下で遊離のカルボン酸をアミンと反応させることが好ましい。この反応は、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、あるいはその他のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド、のようなカルボジイミド、あるいはプロパンフォスフォニック無水物（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．９２，１２９（１９８０）参照）、ジフェニルフォスフォリルアジドあるいは２−エトキシ−Ｎ−エトキシ−カルボニル−１，２−ジヒドロキノリンのような脱水剤の存在中にメチレンクロライドのようなハロゲン化炭化水素、ＴＨＦあるいはジオキサンのようなエーテル類、ＤＭＦあるいはジメチルアセタミドのようなアミド、あるいはアセトニトリルのようなニトリルのような不活性溶媒中で−１０ないし４０℃、好ましくは０と３０℃との間の温度で行なうことが好ましい。酸あるいはアミドの代わりに、反応中にこれらの物質の反応性誘導体を、例えば反応性基を中間段階で保護基で保護することによってブロック化した誘導体を使用することも可能である。酸はその活性化したエステルの形で使用することも可能であって、これらはその場で、例えばヒドロキシベンズトリアゾールあるいはＮ−ヒドロキシサクシニイミドの添加によって、得られることは好都合である。
【００４０】
さらに、シアン−置換インドール−３−イル基を加水分解してカルボキシ−インドール−３−イルあるいはカルバミド−インドール−３−イル基とすることができる。
【００４１】
しかしながら、逆に、アミドから出発して、例えばトリクロロアセチルクロライド／Ｅｔ3Ｎ［Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２），１８４，（１９８５）］或はＰＯＣｌ3（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２６，１００３（１９６１）から、水を除去することによってニトリルを合成することも特に好都合である。
【００４２】
式Ｉの塩基を酸で対応する酸付加塩に転換することも可能である。生理学的に許容できる塩を製造する酸はこの反応に適している。従って、無機の酸、例えば硫酸、塩酸、臭酸のようなハロゲン化水素酸、正燐酸のような燐酸、硝酸、スルファミン酸、ならびに有機酸、すなわち特異な脂肪族、アリサイクリック、アラリファチック、芳香族、複素環の一塩基性あるいは多塩基性のカルボン酸類、スルフォンン酸類あるいは硫酸類、例えば義酸、酢酸、プロピオン酸、ピヴァール酸、ジエチル酢酸、マロン酸、琥珀酸、ピメール酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２−フェニールプロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルフォン酸、エタンスルフォン酸、エタンジスルフォン酸、２−ヒドロキシエタンジスルフォン酸、ベンゼンスルフォン酸、ｐ−トルエンスルフォン酸、ナフタレンモノスルフォン酸、ナフタレンジスルフォン酸およびラウリル硫酸を利用することも可能である。
【００４３】
希望するならば、式Ｉの遊離の塩基は水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムあるいは炭酸ナトリウムあるいは炭酸カリウムのような強い塩基で処理することによってその塩から遊離させることも出来る。ただし分子中に他の酸基が存在しないという前提がある。式Ｉの化合物が遊離の酸基を持っている場合には、塩基で処理することにより塩を形成することができる。適切な塩基はアルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物、あるいは１級、２級、３級アミンの形の有機塩基である。
【００４４】
本発明は更に式Ｉおよびその生理学的に許容できる塩を医薬品の製造用に、特に非化学的ルートによって製造することにも関する。この目的のために、これらを少なくとも１種の賦形剤あるいは補助剤と一緒に、しかも可能ならば、１種以上の追加の活性成分と組み合わせて適当な投与形態に転換することが出来る。
【００４５】
本発明はさらに、式Ｉの少なくとも１種の化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の１種を含有する組成物、特に医薬品に関する。これら製品は医薬品としてあるいは獣医薬品として使用することができる。可能な賦形剤は経腸、（例えば経口）、非経口、局所投与に適し、かつ新規化合物とは反応しない有機および無機の物質であって、これらの賦形剤の例は水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、乳糖あるいは澱粉のような炭水化物ステアリン酸マグネシウム、タルク、石油ゼリーである。錠剤、糖衣錠、カプセル、シロップ、ジュース、ドロップ、座薬は特に経腸投与に使用し、溶液、好ましくは油性溶液のあるいは水溶液、ならびに懸濁液、乳液あるいはインプラントは非経口投与に使用し、軟膏、クリームあるいは粉末を局所投与に使用する。新規化合物は凍結乾燥可能であって、得られた凍結乾燥体は例えば注射薬の製造に使用する。
【００４６】
上記の製品は滅菌することも出来て、および／または、滑沢剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳濁剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝物質、着色剤、香味剤および／または芳香剤のような補助薬を含有することも出来る。さらに希望するならば、１種以上の活性成分、例えば１種以上のビタミンを含有することも出来る。
【００４７】
式Ｉの化合物およびその生理学的に許容できる塩は人体および獣体の治療および疾病の制御に使用することができる。これらは緊張、欝病および／または精神病、高血圧の処置（例えばα−メチルドーパ）の副作用のような中枢神経系の疾患に使用することができる。化合物を内分泌領域、婦人科領域においても使用することができる、例えば、先端巨大症、性機能不全、二次的無月経、月経前症候群、予期しない産褥乳汁分泌、および脳疾患の予防および治療（例えば、片頭痛）、特にある種の麦角アルカロイドに類似した方法で老人医療分野において、搏動および脳虚血のような脳硬塞の続発症（脳卒中）の制御に使用することができる。
【００４８】
これらの処置においては、本発明の物質は通常は公知の市販の製品（例えばブロモクリプチン、ジヒドロエルゴコルニン）に類似して、好ましくは約０．２および５００ｍｇの間の投与、特に投与単位あたり０．２および５０ｍｇの間の投与量で投与する。１日当たりの投与量は好ましくは０．００１および１０ｍｇ／体重ｋｇである。低投与量（投与単位当たり約０．２ないし１ｍｇ、約０．００１ないし０．００５ｍｇ／体重ｋｇ）は抗片頭痛薬としての使用に適しており、単位投与当たり１０および５０ｍｇ間の投与量はその他の適応に好ましい。個々の患者のための特定の投与量は例えば使用したその化合物の活性、年令、体重、一般健康状態、性別、食餌療法、投与の時間および方法、排泄頻度、併用薬物、治療を行なっている特定の疾患の重篤度等の広範囲の因子によって変動する。経口投与が好ましい。
【００４９】
以下の実施例では「慣用の方法での加工処理作業」とは「必要な場合には、水を添加し、メチレンクロライドで抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、炉液を蒸発させ、残留物をシリカゲルを使ったクロマトグラフィーおよび／または再結晶で精製すること」を意味する。温度は℃で表示する。Ｒｆ値をシリカゲルを使った薄層クロマトグラフィーで求めた。
【実施例】
【００５０】
実施例１
３−（４−クロロブチル）−５−メトキシインドール［ｐ−メトキシアニリンのジアゾ化、ジャップ−クリンクマンによるエチルシクロヘキサノン−２−カルボキシレートとの反応により４−（２−カルボエトキシインドール−３−イル）ブチリックアシッドを生成させ、アルカリ加水分解、脱炭酸、ＬｉＡｌＨ4 による還元、ＳＯＣｌ2との反応によって得ることができる］１．８ｇおよび１−（２−ヒドロキシメチルベンゾフラン−５−イル）ピペラジン［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチルアミン）と２−ヒドロキシメチル−５−アミノベンゾフランとの反応によって得ることができる］１．９ｇをアセトニトリル２００リットルに溶解し、その混合物を室温で１０時間攪拌する。通常の加工処理作業の結果、１−［４−（メトキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−ヒドロキシメチルベンゾフラン−５−イル）ピペラジンが得られる。融点 １５９℃。
【００５１】
同様にして以下の化合物が得られる、
反応 ３−（４−クロロブチル）−５−メトキシインドールと１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジンとの反応
生成物 １−［４−（５−メトキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、融点 １１１−１１２℃。
反応 ３−（４−クロロブチル）−５−ヒドキシインドールと１−（クロマン−６−イル）ピペラジンとの反応
生成物 １−［４−（５−ヒドロキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン、融点 ２２０−２２２℃。
反応 ３−（４−クロロブチル）−５−メトキシインドールと１−（クロマン−６−イル）ピペラジンとの反応
生成物 １−［４−（５−メトキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン、融点 １２９−１３０℃。
反応 メチル ３−（４−クロロブチル）−５−インドールカルボキシレートと１−（クロマン−６−イル）ピペラジンとの反応
生成物 １−［４−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン。
反応 メチル ３−（４−クロロブチル）−５−インドールカルボキシレートと１−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジンとの反応
生成物 １−［４−（５−エトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
反応 ３−（４−クロロブチル）−５−メトキシインドールと１−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジンとの反応
生成物 １−［４−（５−メトキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
反応 ３−（４−クロロブチル）−５−メトキシカルボニルインドールと１−（クロメン−４−オン−６−イル）ピペラジンとの反応
生成物 １−［４−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロメン−４−オン−６−イル）ピペラジン、
反応 ３−（４−クロロブチル）−５−シアノインドールと１−（クロメン−４−オン−６−イル）ピペラジンとの反応
生成物 １−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロメン−４−オン−６−イル）ピペラジン、
反応 ３−（４−クロロブチル）−５−クロロインドールと１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジンとの反応
生成物 １−［４−（５−クロロインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
反応 ３−（４−クロロブチル）−５−メトキシカルボニルインドールと１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジンとの反応
生成物 １−［４−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
反応 ３−（４−クロロブチル）−５−メトキシカルボニルインドールと４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペリジンとの反応
生成物 １−［４−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペリラジン、
反応 ３−（４−クロロブチル）−５−メトキシカルボニルインドールと４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジンとの反応
生成物 １−［４−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン、
反応 ３−（４−クロロブチル）−５，６−ジメトキシインドールと１−（クロマン−６−イル）ピペラジンとの反応
生成物 １−［４−（５，６−ジメトキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン、
反応 ３−（４−クロロブチル）−５−シアノインドールと１−（２−カルボキシベンゾフラン−５−イル）ピペラジンとの反応
生成物 １−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルボキシベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
反応 ３−（４−クロロブチル）−５−フロロインドールと１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジンとの反応
生成物 １−［４−（５−フロロインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジン。
【００５２】
実施例２
１−［４−（５−メトキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン［実施例１によって得ることができる］１．８ｇを２規定のエタノール性水酸化カリウム溶液１００ｍｌ中で０．５時間煮沸し、通常の方法で加工処理作業を行ない、１−［４−（５−カルボキシインドール−３−イル）ブチル］−４−クロマン−６−イル）ピペラジンを生成する。同様にして以下の出発物質から対応するエステルのアルカリ性加水分解によって以下の化合物が得られる、
出発物質 １−［４−（５−エトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
生成物 １−［４−（５−カルボキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
出発物質 １−［４−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロメン−４−オン−６−イル）ピペラジン、
生成物 １−［４−（５−カルボキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロメン−４−オン−６−イル）ピペラジン、
出発物質 １−［４−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
生成物 １−［４−（５−カルボキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
出発物質 １−［４−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン、
生成物 １−［４−（５−カルボキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン。
【００５３】
実施例３
１−［４−（５−カルボキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジン２．８ｇをＮ−メチルピロリドン１００ミリリットル中に懸濁する。２−クロロ−１−メチルピリジニウムメタンスルフォネート３．２ｇを添加し、その混合物を室温で１２時間攪拌する。得られた溶液に乾燥したＮＨ3 を飽和するまで通過させ、その後にその混合物を再び１０時間攪拌する。通常の加工処理作業の結果、１−［４−（５−カルバモイルインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジンを得る。
【００５４】
下記のカルボン酸を２−クロロ−１−メチルピリジニウムメタンスルフォネートでアミド化することによって同様に下記の化合物を得ることができる。
出発物質 １−［４−（５−カルボキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペリジン
生成物 １−［４−（５−カルバモイルインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペリジン、融点１５５−１５７℃、
出発物質 １−［４−（５−カルボキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−ヒドロキシピペリジン
生成物 １−［４−（５−カルバモイルインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン、融点 ６９℃（分解）、
出発物質 １−［４−（５−カルボキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）−ピペラジン
生成物 １−［４−（５−カルバモイルインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）−ピペラジン。
【００５５】
実施例４
実施例３と同様にして、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルボキシベンゾフラン−５−イル）ピペラジンから出発して２−クロロ−１−メチルピリジニウムメタンスルフォネートと反応させると、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイルベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、融点２６９−２７２（塩酸塩）が得られる。
【００５６】
実施例５
３−（２−アミノエチル）−５−シアノインドール［５−シアノインドールと２−クロロアセチルクロライドとを反応させて、３−（２−クロロアセチル）−５−シアノインドールを生成させ、その後にジボランで還元し、フタルイミドと反応させ、加水分解することによって得られる］２．６ｇと１当量の５−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾフラン［２−クロロアセチルクロライドと５−アミノベンゾフランとを反応させ、その後にジボランで還元して得られる］のアセトン４０ｍｌおよび水４０ｍｌに溶解した混合物を２０時間煮沸し、その後に通常の加工処理作業を行なうと、１−［２−（５−シアノインドール−３−イル）エチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジンが得られる。
【００５７】
以下同様にして５−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾフランとの反応によって以下の化合物が得られる。
反応物 ３−（４−アミノブチル）−５−メトキシメチルインドール
生成物 １−［４−（５−メトキシメチルインドール−３−イル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
反応物 ３−（３−アミノプロピル）−５−ヒドロキシインドール
生成物 １−［３−（５−ヒドロキシインドール−３−イル）プロピル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
反応物 ３−（２−アミノエチル）−５−メトキシインドール
生成物 １−［２−（５−メトキシインドール−３−イル）エチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
反応物 メチル ３−（３−アミノプロピル）−５−インドールカルボキシレート
生成物 １−［３−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）プロピル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
反応物 エチル ３−（２−アミノエチル）−５−インドールカルボキシレート
生成物 １−［２−（５−エトキシカルボニルインドール−３−イル）エチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
反応物 ３−（４−アミノブチル）−５−フロロインドール
生成物 １−［４−（５−フロロインドール−３−イル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
反応物 ３−（３−アミノプロピル）−５−シアノインドール
生成物 １−［３−（５−シアノインドール−３−イル）プロピル］−４−（２−カルボキシベンゾフラン−５−イル）ピペラジン。
【００５８】
実施例６
実施例５と同様に３−（２−アミノエチル）−５−メトキシインドール３．２ｇと６−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］クロマン［２−クロロアセチルクロライドと６−アミノクロマンとを反応させ、その後にジボランで還元して得られる］１．３当量との反応の結果１−［２−（５−メトキシインドール−３−イル）エチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジンが得られる。同様にして６−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］クロマンとの反応によって以下の化合物が得られる。
反応物 ３−（４−アミノブチル）−５−メトキシメチルインドール
生成物 １−［４−（５−メトキシメチルインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン、
反応物 ３−（３−アミノプロピル）−５−ヒドロキシインドール
生成物 １−［３−（５−ヒドロキシインドール−３−イル）プロピル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン、
反応物 ３−（２−アミノエチル）−５−メトキシインドール
生成物 １−［２−（５−メトキシインドール−３−イル）プロピル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン、
反応物 メチル ３−（３−アミノプロピル）−５−インドールカルボキシレート
生成物 １−［３−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）プロピル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン、
反応物 エチル ３−（２−アミノエチル）−５−インドールカルボキシレート
生成物 １−［２−（５−エトキシカルボニルインドール−３−イル）エチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン、
反応物 ３−（４−アミノブチル）−５−フロロインドール
生成物 １−［４−（５−フロロインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン、
反応物 ３−（３−アミノプロピル）−５−シアノインドール
生成物 １−［３−（５−シアノインドール−３−イル）プロピル］−４−（２−カルボキシクロマン−６−イル）ピペラジン。
【００５９】
実施例７
１−［４−（５−カルボキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジン３．９ｇをＤＭＦ２５０ｍｌに溶解した溶液をＮ−メチルモルフォリン１ｇで処理する。ターシャリブチルアミン１当量をＤＭＦ５ｍｌに溶解した溶液、１−ヒドロキシベンズトリアゾール１．３ｇおよびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩１．９ｇをＤＭＦ２０ｍｌに溶解した溶液をこの溶液に攪拌しながら添加する。混合物を室温で１６時間攪拌し、濾液を蒸発させる。通常の加工処理作業の結果、１−［４−（５−Ｎ−ターシャリ−ブチルカルバモイルインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジンが得られる。同様にしてターシャリブチルアミンとの反応で以下の化合物が得られる、
出発物質 １−［４−（５−カルボキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン、
生成物 １−［４−（５−Ｎ−ターシャリ−ブチルカルバモイルインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン、
出発物質 １−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（カルボキシベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
生成物 １−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−Ｎ−ターシャリブチルカルバモイルベンゾフラン−５−イル）ピペラジン。
【００６０】
実施例８
１−［４−（５−メトキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン［実施例１によって合成可能］２．１ｇ、ピリジンハイドロクロライド１．８ｇおよびピリジン５０ｍｌの混合物を３時間煮沸する。冷却、蒸発させて、残留物を慣用の方法で加工処理し、その結果 １−［４−（５−ヒドロキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン、融点 ２２０−２２２℃が得られる。以下の化合物が同様に得られる。
出発物質 １−［４−（５−メトキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
生成物 １−［４−（５−ヒドロキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
出発物質 １−［４−（５−メトキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
生成物 １−［４−（５−ヒドロキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
出発物質 １−［４−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロメン−４−オン−６−イル）ピペラジン
生成物 １−［４−（５−ヒドロキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロメン−４−オン−６−イル）ピペラジン、
出発物質 １−［４−（５−メトキシメチルインドール−３−イル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
生成物 １−［４−（５−ヒドロキシメチルインドール−３−イル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
出発物質 １−［２−（５−メトキシインドール−３−イル）エチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
生成物 １−［２−（５−ヒドロキシインドール−３−イル）エチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
出発物質 １−［２−（５−メトキシインドール−３−イル）エチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
生成物 １−［２−（５−ヒドロキシインドール−３−イル）エチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン。
【００６１】
実施例９
実施例１と同様に、３−（４−クロロブチル）−５−シアノインドール［５−シアノインドールを４−クロロブチリルクロライドと反応させ、３−（４−クロロブチリル）−５−メトキシインドールを生じさせ、その後にＮａＡｌＨ2（ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2で還元することによって得られる］と１−（２−エトキシカルボニルベンゾフラン−５−イル）ピペラジン［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミンと２−エトキシ−カルボニル−５−アミノベンゾフランとの反応によって得られる］の反応から出発して、通常の加工処理作業の後に、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−エトキシカルボニルベンゾフラン−５−イル）ピペラジンを得る。融点２２１−２２３℃（ジヒドロクロライド）
下記の化合物が同様に得られる：
出発物質 ３−（４−クロロブチル）−５−メトキシインドールと１−（２−シアノベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
生成物 １−［４−（５−メトキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−シアノベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
出発物質 ３−（４−クロロブチル）−５，６−ジメトキシインドールと１−（クロマン−６−イル）ピペラジン
生成物 １−［４−（５，６−ジメトキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン
出発物質 ３−（４−クロロブチル）−５，６−ジフロロインドールと１−（クロマン−６−イル）ピペラジン
生成物 １−［４−（５，６−ジフロロインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン
出発物質 メチル ３−（４−クロロブチル）−６−インドールカルボキシレートと１−（クロマン−６−イル）ピペラジン
生成物 １−［４−（６−メトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン
出発物質 エチル ３−（３−クロロプロピル）−６−インドールカルボキシレートと１−（２−シアノベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
生成物 １−［３−（６−エトキシカルボニルインドール−３−イル）プロピル］−４−（２−シアノベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
出発物質 ３−（４−クロロブチル）−５−メトキシインドールと１−（２−Ｎ−メチルカルバモイルベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
生成物 １−［４−（５−メトキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−Ｎ−メチルカルバモイルベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
出発物質 ３−（４−クロロブチル）−６−クロロインドールと１−（クロメン−４−オン−６−イル）ピペラジン
生成物 １−［４−（６−クロロインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロメン−４−オン−６−イル）ピペラジン
出発物質 ３−（２−クロロエチル）−５−シアノインドールと１−（クロメン−４−オン−６−イル）ピペラジン
生成物 １−［２−（５−シアノインドール−３−イル）エチル］−４−（クロメン−４−オン−６−イル）ピペラジン
出発物質 ３−（２−クロロエチル）−５，６−ジクロロインドールと１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
生成物 １−［２−（５，６−ジクロロインドール−３−イル）エチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
出発物質 ３−（４−クロロブチル）−５−メトキシカルボニルインドールと１−（２−カルボキシベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
生成物 １−［４−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルボキシベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
出発物質 ３−（２−クロロエチル）−５−メトキシカルボニルインドールと４−（２−カルボキシベンゾフラン−５−イル）ピペリジン
生成物 １−［２−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）エチル］−４−（２−カルボキシベンゾフラン−５−イル）ピペリジン
出発物質 ３−（４−クロロブチル）−６−メトキシカルボニルインドールと４−（３−カルボキシベンゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン
生成物 １−［４−（６−メトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（３−カルボキシベンゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン
出発物質 ３−（４−クロロブチル）−７−メトキシカルボニルインドールと４−（３−カルボキシベンゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン
生成物 １−［４−（７−メトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（３−カルボキシベンゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン
出発物質 ３−（４−クロロブチル）−５，６−ジメトキシインドールと１−（２−カルボキシベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
生成物 １−［４−（５，６−ジメトキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルボキシベンゾフラン−５−イル）ピペラジン。
【００６２】
実施例１０
１−［４−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロメン−４−オン−６−イル）ピペラジンをＴＨＦ４０ｍｌに溶解した溶液を、リチウムアルミニウムハイドライド０．６ｇをＴＨＦ２０ｍｌに懸濁した懸濁液に攪拌しながら室温で滴下する。ついでその混合物を２５℃でさらに１時間攪拌し、希薄水酸化ナトリウム溶液２０ｍｌを添加し、その混合物を濾過し、濾液を通常の方法で加工処理する。１−［４−（５−ヒドロキシメチルインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロメン−４−オン−６−イル）ピペラジンが得られる。以下の化合物が還元によって同様に得られる。
出発物質 １−［４−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン
生成物 １−［４−（５−ヒドロキシメチルインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン
出発物質 １−［４−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
生成物 １−［４−（５−ヒドロキシメチルインドール−３−イル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
出発物質 １−［３−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）プロピル］−４−（クロマン−６−イル）ピペリジン
生成物 １−［３−（５−ヒドロキシメチルインドール−３−イル）プロピル］−４−（クロマン−６−イル）ピペリジン
出発物質 １−［２−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）エチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペリジン
生成物 １−［２−（５−ヒドロキシメチルインドール−３−イル）エチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペリジン。
【００６３】
実施例１１
１−［４−（５−カルボキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジン２．５ｇを無水メタノール５０ｍｌに溶解した溶液を沸騰させながら２時間塩化水素ガスを通過させる。この混合物をさらに１時間沸騰させ、通常の方法で加工処理を行ない、１−［４−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジンが得られる。
【００６４】
下記の化合物が同様にエステル化によって得られる。
出発物質 １−［４−（５−カルボキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン
生成物 １−［４−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン
出発物質 １−［４−（５−カルボキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）−ピペラジン
生成物 １−［４−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン
出発物質 １−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルボキシベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン
生成物 １−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−メトキシカルボニルベンゾフラン−５−イル）ピペラジン。
【００６５】
実施例Ａ：注射用バイアル瓶式Ｉの活性成分１００ｇとリン酸水素二ナトリウム５ｇを再蒸留水３リットルに溶解した溶液を２規定の塩酸溶液を使用してｐＨ６．５に調節し、無菌濾過し、注射用バイアル瓶に入れ、凍結乾燥し、無菌熔封する。各注射バイアル瓶は活性成分を５ｍｇ含有している。
【００６６】
実施例Ｂ：坐薬式Ｉの活性物質２０ｍｇ、ソーヤレシチン１００ｇとココアバター１４００ｇの混合物を溶融し、鋳型に注入し、放冷する。各座薬は活性物質２０ｍｇを含有する。
【００６７】
実施例Ｃ：溶液式Ｉの活性成分を１ｇとＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏを９．３８ｇ，Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏを２８．４８ｇ、塩化ベンズアルコニウムを０．１ｇを再蒸留水を９４０ｍｌに溶解した溶液を作製する。そのｐＨを６．８に調節し、その溶液を１リットルにし、紫外線照射によって滅菌する。この溶液を点眼剤の形態で使用することができる。
【００６８】
実施例Ｄ：軟膏式Ｉの活性成分５００ｍｇを無菌条件下で黄色ワセリン９９．５ｇと混合する。
【００６９】
実施例Ｅ：錠剤式Ｉの活性成分１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、馬鈴薯澱粉１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇ、ステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を各錠剤が活性成分１０ｍｇを含有するように慣用の方法で打錠成形する。
【００７０】
実施例Ｆ：糖衣錠実施例Ｅと同じように打錠成形し、その後に慣用の方法で砂糖、馬鈴薯澱粉、タルク、トラガカント、着色剤のコーティングで糖衣錠を作製した。
【００７１】
実施例Ｇ：カプセル剤各カプセルが活性成分２０ｍｇを含有するように式Ｉの活性成分２ｋｇを慣用の方法でハードゼラチンカプセルに充填する。
【００７２】
実施例Ｈ：アンプル剤式Ｉの活性成分１ｋｇを二回蒸留した水６０リットルに溶解した溶液をアンプルに充填し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で熔封する。各アンプルは活性成分を１０ｍｇを含有している。
【技術分野】
【０００１】
本発明は式Ｉ
【０００２】
【化１】
【０００３】
［式中
Ｉｎｄは、置換されてないインドール−３−イル基であるかあるいはＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＲ2あるいはＣＨ2Ｒ2で一置換されているか、あるいは多置換されているインドール−３−イル基であり、
Ｒ1は、非置換あるいはＣＮ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＡあるいはＣＯＲ2で一置換されているベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、クロマン−６−イル、クロマン−４−オン−６−イル、３−クロメン−６−イル、クロメン−４−オン−６−イルであり、
Ｑは、ＣmＨ2mであり、
Ｚは、ＮあるいはＣＲ3であり、
Ａは、炭素原子１−６を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒあるいはＩであり、
Ｒ2は、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ、ＮＨＡあるいはＮＡ2であり、
Ｒ3は、Ｈ、ＯＨあるいはＯＡであり、
ｍは、２、３あるいは４である］
の新規なピペリジンおよびピペラジン誘導体に関し、さらにその生理学的に許容出来る塩に関する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は医薬品の製造に使用可能である新規な化合物を提供することである。また本発明の別の目的は特に中枢神経系の疾患に使用することができる医薬品の提供にある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は式Ｉのピペリジンおよびピペラジン誘導体並びにその生理学的に許容出来る酸付加塩に関する。式Ｉの化合物およびその生理学的に許容出来る酸付加塩は有益な薬理学的な特性を有していることが見出されている。かくして、特に、中枢神経系に有効であって、特に５−ＨＴ1A−アゴイニストおよび５−ＨＴ−再吸収阻害によって有効である。これら化合物はさらにセロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしても有効である。これら化合物はトリチウム化したセロトニンリガンドが海馬のレセプターに結合することを阻害している（Ｃｏｓｓｅｒｙなど、Ｅｕｐｏｐｅａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４０(１９８７)、１４３−１５５）。これら化合物はＢＮＡ線状体中のＤＯＰＡの蓄積、縫線核中の５−ＨＴＰの蓄積をも緩和する（Ｚｅｙｆｒｉｅｄなど、Ｅｕｐｏｐｅａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１６０(１９８９)、３１−４１）。これら化合物は鎮痛効果および昇圧効果をも持っている。従って、カテーテルを使用中の意識のある自発高圧ラット（系統 ＳＨＲ／オカモト／ＮＩＨ−ＭＯ−ＣＨＢ−キスレグ（Ｋｉｓｓｌｅｇｇ），方法：ＷｅｅｋｓおよびＪｏｎｅｓ、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐｌｔ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ． １０４(１９６０)、６４６−６４８参照）において、直接測定した血圧がこれら化合物の経口投与によって低下した。これら化合物は発作および脳虚血のような脳硬塞（脳卒中）の余病の防止および制御にも有用である。
【０００６】
式Ｉの化合物およびその生理学的に許容出来る酸付加塩はしたがって血管退向、抗うつ病、抗精神薬、神経弛緩剤、および／または昇圧剤、および他の医薬品活性成分の製造のための中間体としても有用である。
【０００７】
基Ａは１、２、３、４、５あるいは６個の炭素原子、特に１あるいは２個の炭素原子を有するアルキルであって、このましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第２級あるいは第３級ブチルである。ＯＡは好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、第２級あるいは第３級ブトキシである。ＮＨＡは好ましくはメチルアミノおよびエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、第２級あるいは第３級ブチルアミノである。ＮＡ2は好ましくはジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノおよびジ−ｎ−ブチルアミノである。
【０００８】
同様にＣＯ−ＮＨＡは好ましくはＮ−メチルカルバモイルあるいはＮ−エチルカルバモイルであり、ＣＯ−ＮＡ2は好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルあるいはＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルである。
【０００９】
基Ｉｎｄは置換されてないインドール−３−イル基であるか、あるいは上記の１基で１置換あるいは２置換されているインドール−３−イル基である。好ましくは５−位で置換されており、また４−、６−あるいは７−位で置換されている。さらに、１−位あるいは２−位の置換も可能である。インドール−３−イル基の好ましい置換基はＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＨ2ＯＨ、であり、しかしＣＯＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、あるいはＣＯＮＡ2であり、ここでＡは好ましくはメチルあるいはエチルである。
【００１０】
基Ｒ1は好ましくは非置換あるいはＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＡあるいはＣＯＯＮＨＡで一置換されているベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、クロマン−６−イル、クロメン−４−オン−６−イルである。
【００１１】
Ｑは好ましくは−（ＣＨ2）4−であり、しかし−（ＣＨ2）2−あるいは−（ＣＨ2）3−でもあり、ただしＺは好ましくは−Ｎ−、−Ｃ（ＯＨ）−あるいは−ＣＨ−である。
【００１２】
従って、本発明は上記の少なくとも一つの基が上記の意味の一つを、特に上記の好ましい意味の一つを有する式Ｉの化合物に特に関する。これら化合物の中の好ましいグループは式Ｉに対応する次の部分式ＩａないしＩｇによって示すことが可能である。ここで詳細には記載しなかった基とパラメターが式Ｉに対して定義されているが、
Ｉａにおいては、ＩｎｄはＯＨあるいはＯＡで５−位を置換したインドール−３−イル基であり、
Ｉｂにおいては、ＩｎｄはＣＯＮＨ2あるいはＣＮで５−位を置換したインドール−３−イル基であり、
Ｉｃにおいては、ＺはＮであり、Ｒ1では非置換あるいは置換ベンゾフラン−５−イルであり、
Ｉｄにおいては、Ｚは−Ｃ（ＯＨ）−であり、Ｒ1では置換されてないかあるいは置換されているベンゾフラン−５−イルであり、
Ｉｅにおいては、ＺはＮであり、Ｒ1は２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルであり、
Ｉｆにおいては、ＺはＮであり、Ｒ1はクロマン−６−イルであり、
Ｉｇにおいては、ＺはＮであり、Ｒ1はクロメン−４−オン−６−イルである。
【００１３】
特に好ましい化合物は部分式ＩｈとＩａｈないしＩｇｈの化合物であり、これらは部分式ＩおよびＩａないしＩｇに対応する。ここでＱは−（ＣＨ2）4−である。
【００１４】
本発明はさらに式Ｉのインドール誘導体およびその塩の製造方法に関し、その特徴とするところは式ＩＩ
Ｉｎｄ−Ｑ−Ｘ1 ＩＩ
［式中
Ｘ1は、ＸあるいはＮＨ2であり、
ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨあるいは反応性基を作るように官能基に修飾されたＯＨ基であり、
ＩｎｄとＱは定義したとおりである］、
の化合物を式ＩＩＩ
Ｘ2−（ＣＨ2）2−ＺＲ1−（ＣＨ2）2−Ｘ3 ＩＩＩ
［式中
Ｘ2およびＸ3は同一であることもあり、異なっていることもあって、Ｘ1＝ＮＨ2ならばそれぞれＸであり、他の場合には共にＮＨであり、
ＺおよびＲ1は定義済みである］
の化合物と反応させること、
あるいはＺがＮである式Ｉの化合物を合成するために式ＩＶ
Ｉｎｄ−Ｑ−Ｎ（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｘ）2 ＩＶ
［式中
Ｘ、ＱおよびＩｎｄは定義済みである］
の化合物を式Ｖ
Ｒ1−ＮＨ2 Ｖ
［式中
Ｒ1は定義済みである］
と反応させること、
あるいは１個以上の水素原子が１個以上の還元性の基および／または１個以上の追加のＣ−Ｃおよび／またはＣ−Ｎ結合で置換されていることを除いては式Ｉを有する化合物を還元剤で処理すること、
あるいは１個以上の水素原子が１個以上の加溶媒分解可能な基で置換されていることを除いては式Ｉを有する化合物を加溶媒分解剤で処理すること、
および／またはＯＡ基を場合によっては分解して、ＯＨ基を生じさせ、および／またはＩｎｄ基および／またはＡｒ基を他のＩｎｄおよび／またはＡｒ基に転換すること、
あるいは式Ｉの得られた塩基または酸を酸あるいは塩基による処理によってその塩の１に変換することにある。
【００１５】
式Ｉの化合物はそれ自身公知の文献記載のようなその他の方法で合成することも可能であって（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ著、有機化学の方法、ゲオルク−ティーメ出版社、シュツットガルト、有機化学反応、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社、ニューヨーク）のような標準的な著作、ドイツ公開特許公報４１ ０１ ６８６）すなわち公知であってかつその反応に適した条件のような反応条件下で合成する。それ自身公知の種々の変法を使用することも可能であるが、ここでは詳細には取り上げない。
【００１６】
希望するならば、特許請求した方法のための出発物質はその場でそのまま反応混合物から分離せずに、直ちに反応させて式Ｉの化合物を合成することも可能である。
【００１７】
式ＩＩの化合物ではＸ1は好ましくはＸであり、従って、式ＩＩＩの化合物では、Ｘ2およびＸ3は一緒に好ましくはＮＨである。基Ｘは好ましくはＣｌあるいはＢｒであるが、Ｉ、ＯＨあるいは反応性のある基、特に１−６個の炭素原子を有するアルキルスルフォニルオキシ（例えば、メタンスルフォニルオキシ）あるいは６−１０個の炭素原子を有するアリルスルフォニルオキシ（例えば、ベンゼンスルフォニルオキシ、ｐ−トルエンスルフォニルオキシ、ナフタレン−１−あるいは−２−スルフォニルオキシ）を精製するように修飾されたＯＨ基であってもよい。
【００１８】
従って、式Ｉのインドール誘導体は式インドール−Ｑ−ＣｌあるいはＩｎｄ−Ｑ−Ｂｒの化合物をＸ2およびＸ3が一緒になってＮＨ基である（以降ＩＩＩａと記載する）式ＩＩＩのピペリジン／ピペラジン誘導体と反応させることによって得ることができる。
【００１９】
式ＩＩおよび特にＩＩＩの化合物のうちの一部は公知であり、式ＩＩおよびＩＩＩの未知の化合物は公知化合物に類似して容易に合成することができる。
【００２０】
Ｉｎｄ−Ｑ−ＯＨの第１級アルコールは適当なカルボン酸、あるいはそのエステルを還元することによって得ることができる。チオニルクロライド、臭化水素、三臭化燐、あるいは類似のハロゲン化合物で処理することによって式Ｉｎｄ−Ｑ−Ｈａｌの対応するハロゲン化物を得る。対応するスルフォニルオキシ化合物はＩｎｄ−Ｑ−ＯＨアルコールから適当なスルフォニルクロライドを使った反応によって得ることができる。
【００２１】
式Ｉｎｄ−Ｑ−Ｉのヨウ化物は例えば、適当なｐ−トルエンスルフォン酸エステルでヨウ化カリウムと反応させて得ることができる。式Ｉｎｄ−Ｑ−ＮＨ2のアミンを例えばカリウムフタルイミドでハロゲン化物からあるいは適当なニトリルを還元することによって得ることができる。
【００２２】
大部分のピペラジン誘導体ＩＩＩａは公知であり、例えばビス（２−クロロエチル）アミンあるいはビス（２−クロロエチル）アンモニウムクロライドを５−アミノベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−５−アミノベンゾフラン、６−アミノクロマン、あるいは６−アミノクロメン−４−オンあるいはこれら化合物の適当な置換誘導体と反応させることにより得ることができる。
【００２３】
式ＩＩＩの化合物（Ｘ2およびＸ3がそれぞれの場合に、Ｘである）は例えば式ＡｌｋｙｌＯＯＣ−ＣＨ2−ＺＲ1−ＣＨ2−ＣＯＯ−ａｌｋｙｌのジエステルを還元することによって、式ＯＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＺＲ1−ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨ（ＩＩＩ、Ｘ2＝Ｘ3＝ＯＨ）の化合物を作製し、希望するならば、その後ＳＯＣｌ2あるいはＰＢｒ3と反応させる。
【００２４】
化合物ＩＩおよびＩＩＩの反応はアミンのアルキル化のための文献に公知のような方法によって進行する。溶媒のない場合には、封管中であるいは必要な場合にはオートクレーブ中で、成分を一緒に溶融することも可能である。しかしながら、不活性溶媒中で化合物を反応させることも可能である。適当な溶媒の例はベンゼン、トルエンあるいはキシレンのような炭化水素、アセトン、ブタノンのようなケトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールのようなアルコール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）あるいはジオキサンのようなエーテル類、ジメチルフォルマミド（ＤＭＦ）あるいはＮ−メチルピロリドンのようなアミド、アセトニトリルのようなニトリル、希望するならば、その他のこれらの溶媒同士の混合物、および水との混合物である。酸結合剤、例えば、アルカリ金属、あるいはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩あるいはその他の弱酸のアルカリ金属塩あるいはアルカリ土類金属塩、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウム塩を添加することは好ましく、あるいはトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンあるいはキノリンのような有機塩基を添加すること、あるいはアミン成分Ｉｎｄ−Ｑ−ＮＨ2あるいは式ＩＩＩａのピペリジンあるいはピペラジン誘導体の過剰量を添加することも好ましいこともある。その反応時間は数分から１４日の間にあり、使用した反応条件によって変動する。反応温度は約０ないし１５０℃、通常は２０ないし１３０℃である。
【００２５】
式Ｉｎｄ−Ｑ−Ｎ（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｘ）2（ＩＶ）の化合物を式Ｒ1−ＮＨ2（Ｖ）の化合物と反応させることによって式Ｉの化合物を得ることも可能である。
【００２６】
大部分の式（Ｖ）の化合物は公知である。公知でない化合物は公知化合物に類似した方法で合成することができる。例えば、適当に置換したニトロ化合物から出発して、これら出発物質は還元によって式Ｖのアミンに転換することも可能である。式ＩＶの化合物はＩｎｄ−Ｑ−Ｃｌ、Ｉｎｄ−Ｑ−Ｂｒ、Ｉｎｄ−Ｑ−ＩをＨＮ（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｘ）2の第二級アミンと反応させることとによって合成することができる。化合物ＶおよびＩＶの反応は文献公知の、かつアミンのアルキル化のために上に示したような方法によって進行する。式Ｉの化合物は水素原子を１個以上の還元性の基および／または１個以上の追加のＣ−Ｃ、Ｃ−Ｎ結合で置換した前駆体を還元剤によって、好ましくは−８０および＋２５０℃の間で少なくとも１種の不活性溶媒中で反応させることによって得ることができる。還元性の基（水素で置換できる基）は特にカルボニル基中の酸素、水酸基、アリールスルフォニルオキシ（例えば、ｐ−トルエンスルフォニルオキシ）、Ｎ−ベンゼンスルフォニル、Ｎ−ベンジル、Ｏ−ベンジルである。原理的には上記の基あるいは追加の結合を１種のみ含有している化合物、あるいは上記の基あるいは互いに隣接した追加の結合を２種以上含有している化合物は還元によって式Ｉの化合物に転換可能であって、出発物質中に存在するＩｎｄ基中の置換基を同時に還元することも可能である。この反応は発生期の水素あるいは複雑な金属ハイドライドを使用して、あるいはウオルフ−キシュナー還元、遷移金属触媒の下での水素による還元で行なうことができる。
【００２７】
還元のための好ましい出発素材は式ＶＩ
【００２８】
【化２】
【００２９】
［式中
Ｉｎｄ'は１−位でアリルスルフォニル基あるいはアルキルオキシカルボニル基でさらに置換されていることもできるＩｎｄ基であり、
ＬはＱであるか、または１個以上の−ＣＨ2が−ＣＯ−で置換されておりおよび／または１個以上の水素原子が１個以上のＯＨ基あるいは二重結合で置換されている場合を除いては基Ｑに対応する鎖であり、
Ｒ1は上述の意味を有するが、以下のような意味Ｉｎｄ'＝Ｉｎｄ、かつＬ＝Ｑを同時には持つことは出来ない］
を有している。
【００３０】
式ＶＩの化合物では、Ｌは好ましくは−ＣＯ−（ＣＨ2）n-2−ＣＯ−、［特に−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＣＨ2ＣＯ−、−ＣＯ−（ＣＨ2）2−ＣＯ−、−ＣＯ−（ＣＨ2）3−ＣＯ−］、−（ＣＨ2）n-1−ＣＯ−［特に−ＣＨ2ＣＯ−、−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ−、−（ＣＨ2）3−ＣＯ−あるいは−（ＣＨ2）4−ＣＯ−］であり、その他の例は−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＯ−（ＣＨ2）3−、−ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−あるいは−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ2−である。式ＶＩの化合物は例えば４−Ｒ1−ピペラジンあるいは４−Ｒ1−ピペリジンを式ＶＩＩ
Ｉｎｄ'−Ｌ−Ｘ1 ＶＩＩ
［式中
Ｒ、Ｉｎｄ、ＬおよびＸ1は既に定義したとおりである］、
の化合物とＩＩとＩＩＩとを反応させるために既に記載した条件下で反応させることによって合成できる。
【００３１】
発生期の水素を還元剤として使用するならば、この発生期の水素は例えば弱酸あるいは塩基で金属を処理することによって、製造することも出来る。従って、例えば亜鉛とアルカリ金属水酸化物溶液の混合物あるいは鉄と酢酸の混合物を使用することも可能である。ナトリウムあるいはその他のアルカリ金属をエタノール、イソプロパノール、ブタノール、アミルあるいはイソアミルアルコールあるいはフェノールに溶解して使用することも妥当である。アルミニウム−ニッケル合金をアルカリ性水溶液中で使用することも可能であって、必要ならばエタノールを添加しても良い。水性−アルコール性あるいは水性溶液中でナトリウムアマルガム、あるいはアルミニウムアマルガムを使用することは発生期の水素を製造するには適している。反応は水溶液相とベンゼンあるいはトルエン相を利用することが便利な不均一相内で行なうことも可能である。
【００３２】
特別の長所になるように使用することができるその他の還元剤はＬｉＡｌＨ4、ＮａＢＨ4、ジイソブチルアルミニウムハイドライドあるいはＮａＡｌ（ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2Ｈ2のような複雑な金属水素化物、およびジボランであり、ＢＦ3、ＡｌＣｌ3あるいはＬｉＢｒのような触媒を希望するならば添加しても良い。この目的に適した溶媒は特にジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ジグライムあるいはジメトキシエタンのようなエーテル類、ベンゼンのような炭化水素である。ＮａＢＨ4による還元に適した溶媒はメタノールあるいはエタノールのような第１級アルコールならびに水あるいはアルコール水溶液類である。これらの方法による還元は好ましくは−８０ないし＋１５０℃、特に約０ないし１００℃の温度で行なわれる。
【００３３】
酸アミド中の−ＣＯ基のＣＨ2への還元を（例えば、Ｌが−（ＣＨ2）n-1−ＣＯ基である式ＶＩの基）ＴＨＦ中で約０ないし６６℃の温度でＬｉＡｌＨ4によって行なうことが特に有利である。インドール環の１−位にあるアリルスルフォニル保護基は同時に還元によって除去することができる。Ｎ−ベンジル基は液体アンモニア中でナトリウムによって還元すれば除去することができる。
【００３４】
ウォルフ−キシュナー法によって１個以上のカルボニル基をＣＨ2基に還元すること、例えば無水エタノール中で加圧下で１５０ないし２５０℃の温度で無水のヒドラジンを使用して処理することによって還元することが可能である。触媒としてはナトリウムアルコレートを使用することが有利である。還元はフアン−ミンロン法によって反応をジエチレングリコールあるいはトリエチレングリコールのような高沸点の水混合可能な溶媒中でヒドラジンハイドレートを使用して、水酸化ナトリウムのようなアルカリの存在下に反応を行なわせることで変更することができる。反応混合物は通常は約３−４時間沸騰する。その後に水を蒸留除去し、得られたヒドラゾンを約２００℃までの温度で分解する。ウォルフ−キシュナー還元は室温でジメチルスルフォキサイド中でヒドラジンを使って行なうことも出来る。
【００３５】
さらに、例えばラネーニッケルあるいはパラジウムのような遷移金属の触媒作用下で、Ｈ2気体を使用してある種の還元を行なうことも可能である。このような方法で、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨあるいは一部にはＯＨ基さえも水素に置換することができる。ニトロ基はメタノール中でのＰｄ／Ｈ2 による接触水素添加によってＮＨ2基に転換することが可能である。
【００３６】
１個以上の水素が１個以上の可溶媒分解可能な基で置換されている場合を除いて、式Ｉを有する化合物は可溶媒分解可能であり、特に加水分解され、式Ｉの化合物を生成する。
【００３７】
可溶媒分解のための出発物質は例えばＩＩＩａを、１個以上の水素原子が１個以上の可溶媒分解可能な基で置換されている場合を除いて式ＩＩ（Ｘ1＝Ｘ）を有する化合物と反応させることによって得ることが出来る。従って、特に１−アシルインドール誘導体（この誘導体はＩｎｄ基の１−位において誘導体がアシル基を有し、好ましくは、メタンスルフォニル、ベンゼンスルフォニル、ｐ−トルエンスルフォニルのような１０個迄の炭素を有するアルコキシカルボニル、アルカノイル、アルキルスルフォニルあるいはアリールスルフォニル基を有する以外は式Ｉを有する）は加水分解できて、例えば、酸性のあるいは好ましくは中性のあるいは塩基性の媒体中で０および２００℃の間の温度でインドール環の１−位で置換されてない対応するインドール誘導体を生成する。水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウムあるいは炭酸カリウムあるいはアンモニアは好都合なことには塩基として使用される。選択した溶媒は好ましくは水、メタノールあるいはエタノールのような低級アルコール類、ＴＨＦ、ジオキサンのようなエーテル類、テトラメチレンスルフォンのようなスルフォン、これらの混合物、特に水を含有する混合物である。加水分解は水単独で処理して、特に沸点で簡単に行なうことができる。
【００３８】
式Ｉの化合物はさらにそれ自身公知の方法で式Ｉの他の化合物に転換することも出来る。
【００３９】
ＩｎｄがＣＯ−Ｒ1で置換されているインドール−３−イル基である式Ｉの化合物を適当なカルボキシインドール−３−イル化合物の誘導体を作製することにより入手することが出来る。例えば、それ自身公知の方法を使用して適当なアルコールあるいはアルコレートで酸をエステル化することも可能である。第１級あるいは第２級アミンを使用して、酸あるいはエステルをアミド化することも可能である。ペプチド合成の条件下で遊離のカルボン酸をアミンと反応させることが好ましい。この反応は、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、あるいはその他のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド、のようなカルボジイミド、あるいはプロパンフォスフォニック無水物（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．９２，１２９（１９８０）参照）、ジフェニルフォスフォリルアジドあるいは２−エトキシ−Ｎ−エトキシ−カルボニル−１，２−ジヒドロキノリンのような脱水剤の存在中にメチレンクロライドのようなハロゲン化炭化水素、ＴＨＦあるいはジオキサンのようなエーテル類、ＤＭＦあるいはジメチルアセタミドのようなアミド、あるいはアセトニトリルのようなニトリルのような不活性溶媒中で−１０ないし４０℃、好ましくは０と３０℃との間の温度で行なうことが好ましい。酸あるいはアミドの代わりに、反応中にこれらの物質の反応性誘導体を、例えば反応性基を中間段階で保護基で保護することによってブロック化した誘導体を使用することも可能である。酸はその活性化したエステルの形で使用することも可能であって、これらはその場で、例えばヒドロキシベンズトリアゾールあるいはＮ−ヒドロキシサクシニイミドの添加によって、得られることは好都合である。
【００４０】
さらに、シアン−置換インドール−３−イル基を加水分解してカルボキシ−インドール−３−イルあるいはカルバミド−インドール−３−イル基とすることができる。
【００４１】
しかしながら、逆に、アミドから出発して、例えばトリクロロアセチルクロライド／Ｅｔ3Ｎ［Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２），１８４，（１９８５）］或はＰＯＣｌ3（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２６，１００３（１９６１）から、水を除去することによってニトリルを合成することも特に好都合である。
【００４２】
式Ｉの塩基を酸で対応する酸付加塩に転換することも可能である。生理学的に許容できる塩を製造する酸はこの反応に適している。従って、無機の酸、例えば硫酸、塩酸、臭酸のようなハロゲン化水素酸、正燐酸のような燐酸、硝酸、スルファミン酸、ならびに有機酸、すなわち特異な脂肪族、アリサイクリック、アラリファチック、芳香族、複素環の一塩基性あるいは多塩基性のカルボン酸類、スルフォンン酸類あるいは硫酸類、例えば義酸、酢酸、プロピオン酸、ピヴァール酸、ジエチル酢酸、マロン酸、琥珀酸、ピメール酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２−フェニールプロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルフォン酸、エタンスルフォン酸、エタンジスルフォン酸、２−ヒドロキシエタンジスルフォン酸、ベンゼンスルフォン酸、ｐ−トルエンスルフォン酸、ナフタレンモノスルフォン酸、ナフタレンジスルフォン酸およびラウリル硫酸を利用することも可能である。
【００４３】
希望するならば、式Ｉの遊離の塩基は水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムあるいは炭酸ナトリウムあるいは炭酸カリウムのような強い塩基で処理することによってその塩から遊離させることも出来る。ただし分子中に他の酸基が存在しないという前提がある。式Ｉの化合物が遊離の酸基を持っている場合には、塩基で処理することにより塩を形成することができる。適切な塩基はアルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物、あるいは１級、２級、３級アミンの形の有機塩基である。
【００４４】
本発明は更に式Ｉおよびその生理学的に許容できる塩を医薬品の製造用に、特に非化学的ルートによって製造することにも関する。この目的のために、これらを少なくとも１種の賦形剤あるいは補助剤と一緒に、しかも可能ならば、１種以上の追加の活性成分と組み合わせて適当な投与形態に転換することが出来る。
【００４５】
本発明はさらに、式Ｉの少なくとも１種の化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の１種を含有する組成物、特に医薬品に関する。これら製品は医薬品としてあるいは獣医薬品として使用することができる。可能な賦形剤は経腸、（例えば経口）、非経口、局所投与に適し、かつ新規化合物とは反応しない有機および無機の物質であって、これらの賦形剤の例は水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、乳糖あるいは澱粉のような炭水化物ステアリン酸マグネシウム、タルク、石油ゼリーである。錠剤、糖衣錠、カプセル、シロップ、ジュース、ドロップ、座薬は特に経腸投与に使用し、溶液、好ましくは油性溶液のあるいは水溶液、ならびに懸濁液、乳液あるいはインプラントは非経口投与に使用し、軟膏、クリームあるいは粉末を局所投与に使用する。新規化合物は凍結乾燥可能であって、得られた凍結乾燥体は例えば注射薬の製造に使用する。
【００４６】
上記の製品は滅菌することも出来て、および／または、滑沢剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳濁剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝物質、着色剤、香味剤および／または芳香剤のような補助薬を含有することも出来る。さらに希望するならば、１種以上の活性成分、例えば１種以上のビタミンを含有することも出来る。
【００４７】
式Ｉの化合物およびその生理学的に許容できる塩は人体および獣体の治療および疾病の制御に使用することができる。これらは緊張、欝病および／または精神病、高血圧の処置（例えばα−メチルドーパ）の副作用のような中枢神経系の疾患に使用することができる。化合物を内分泌領域、婦人科領域においても使用することができる、例えば、先端巨大症、性機能不全、二次的無月経、月経前症候群、予期しない産褥乳汁分泌、および脳疾患の予防および治療（例えば、片頭痛）、特にある種の麦角アルカロイドに類似した方法で老人医療分野において、搏動および脳虚血のような脳硬塞の続発症（脳卒中）の制御に使用することができる。
【００４８】
これらの処置においては、本発明の物質は通常は公知の市販の製品（例えばブロモクリプチン、ジヒドロエルゴコルニン）に類似して、好ましくは約０．２および５００ｍｇの間の投与、特に投与単位あたり０．２および５０ｍｇの間の投与量で投与する。１日当たりの投与量は好ましくは０．００１および１０ｍｇ／体重ｋｇである。低投与量（投与単位当たり約０．２ないし１ｍｇ、約０．００１ないし０．００５ｍｇ／体重ｋｇ）は抗片頭痛薬としての使用に適しており、単位投与当たり１０および５０ｍｇ間の投与量はその他の適応に好ましい。個々の患者のための特定の投与量は例えば使用したその化合物の活性、年令、体重、一般健康状態、性別、食餌療法、投与の時間および方法、排泄頻度、併用薬物、治療を行なっている特定の疾患の重篤度等の広範囲の因子によって変動する。経口投与が好ましい。
【００４９】
以下の実施例では「慣用の方法での加工処理作業」とは「必要な場合には、水を添加し、メチレンクロライドで抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、炉液を蒸発させ、残留物をシリカゲルを使ったクロマトグラフィーおよび／または再結晶で精製すること」を意味する。温度は℃で表示する。Ｒｆ値をシリカゲルを使った薄層クロマトグラフィーで求めた。
【実施例】
【００５０】
実施例１
３−（４−クロロブチル）−５−メトキシインドール［ｐ−メトキシアニリンのジアゾ化、ジャップ−クリンクマンによるエチルシクロヘキサノン−２−カルボキシレートとの反応により４−（２−カルボエトキシインドール−３−イル）ブチリックアシッドを生成させ、アルカリ加水分解、脱炭酸、ＬｉＡｌＨ4 による還元、ＳＯＣｌ2との反応によって得ることができる］１．８ｇおよび１−（２−ヒドロキシメチルベンゾフラン−５−イル）ピペラジン［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチルアミン）と２−ヒドロキシメチル−５−アミノベンゾフランとの反応によって得ることができる］１．９ｇをアセトニトリル２００リットルに溶解し、その混合物を室温で１０時間攪拌する。通常の加工処理作業の結果、１−［４−（メトキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−ヒドロキシメチルベンゾフラン−５−イル）ピペラジンが得られる。融点 １５９℃。
【００５１】
同様にして以下の化合物が得られる、
反応 ３−（４−クロロブチル）−５−メトキシインドールと１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジンとの反応
生成物 １−［４−（５−メトキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、融点 １１１−１１２℃。
反応 ３−（４−クロロブチル）−５−ヒドキシインドールと１−（クロマン−６−イル）ピペラジンとの反応
生成物 １−［４−（５−ヒドロキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン、融点 ２２０−２２２℃。
反応 ３−（４−クロロブチル）−５−メトキシインドールと１−（クロマン−６−イル）ピペラジンとの反応
生成物 １−［４−（５−メトキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン、融点 １２９−１３０℃。
反応 メチル ３−（４−クロロブチル）−５−インドールカルボキシレートと１−（クロマン−６−イル）ピペラジンとの反応
生成物 １−［４−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン。
反応 メチル ３−（４−クロロブチル）−５−インドールカルボキシレートと１−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジンとの反応
生成物 １−［４−（５−エトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
反応 ３−（４−クロロブチル）−５−メトキシインドールと１−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジンとの反応
生成物 １−［４−（５−メトキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
反応 ３−（４−クロロブチル）−５−メトキシカルボニルインドールと１−（クロメン−４−オン−６−イル）ピペラジンとの反応
生成物 １−［４−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロメン−４−オン−６−イル）ピペラジン、
反応 ３−（４−クロロブチル）−５−シアノインドールと１−（クロメン−４−オン−６−イル）ピペラジンとの反応
生成物 １−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロメン−４−オン−６−イル）ピペラジン、
反応 ３−（４−クロロブチル）−５−クロロインドールと１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジンとの反応
生成物 １−［４−（５−クロロインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
反応 ３−（４−クロロブチル）−５−メトキシカルボニルインドールと１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジンとの反応
生成物 １−［４−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
反応 ３−（４−クロロブチル）−５−メトキシカルボニルインドールと４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペリジンとの反応
生成物 １−［４−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペリラジン、
反応 ３−（４−クロロブチル）−５−メトキシカルボニルインドールと４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジンとの反応
生成物 １−［４−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン、
反応 ３−（４−クロロブチル）−５，６−ジメトキシインドールと１−（クロマン−６−イル）ピペラジンとの反応
生成物 １−［４−（５，６−ジメトキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン、
反応 ３−（４−クロロブチル）−５−シアノインドールと１−（２−カルボキシベンゾフラン−５−イル）ピペラジンとの反応
生成物 １−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルボキシベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
反応 ３−（４−クロロブチル）−５−フロロインドールと１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジンとの反応
生成物 １−［４−（５−フロロインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジン。
【００５２】
実施例２
１−［４−（５−メトキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン［実施例１によって得ることができる］１．８ｇを２規定のエタノール性水酸化カリウム溶液１００ｍｌ中で０．５時間煮沸し、通常の方法で加工処理作業を行ない、１−［４−（５−カルボキシインドール−３−イル）ブチル］−４−クロマン−６−イル）ピペラジンを生成する。同様にして以下の出発物質から対応するエステルのアルカリ性加水分解によって以下の化合物が得られる、
出発物質 １−［４−（５−エトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
生成物 １−［４−（５−カルボキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
出発物質 １−［４−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロメン−４−オン−６−イル）ピペラジン、
生成物 １−［４−（５−カルボキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロメン−４−オン−６−イル）ピペラジン、
出発物質 １−［４−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
生成物 １−［４−（５−カルボキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
出発物質 １−［４−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン、
生成物 １−［４−（５−カルボキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン。
【００５３】
実施例３
１−［４−（５−カルボキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジン２．８ｇをＮ−メチルピロリドン１００ミリリットル中に懸濁する。２−クロロ−１−メチルピリジニウムメタンスルフォネート３．２ｇを添加し、その混合物を室温で１２時間攪拌する。得られた溶液に乾燥したＮＨ3 を飽和するまで通過させ、その後にその混合物を再び１０時間攪拌する。通常の加工処理作業の結果、１−［４−（５−カルバモイルインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジンを得る。
【００５４】
下記のカルボン酸を２−クロロ−１−メチルピリジニウムメタンスルフォネートでアミド化することによって同様に下記の化合物を得ることができる。
出発物質 １−［４−（５−カルボキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペリジン
生成物 １−［４−（５−カルバモイルインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペリジン、融点１５５−１５７℃、
出発物質 １−［４−（５−カルボキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−ヒドロキシピペリジン
生成物 １−［４−（５−カルバモイルインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン、融点 ６９℃（分解）、
出発物質 １−［４−（５−カルボキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）−ピペラジン
生成物 １−［４−（５−カルバモイルインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）−ピペラジン。
【００５５】
実施例４
実施例３と同様にして、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルボキシベンゾフラン−５−イル）ピペラジンから出発して２−クロロ−１−メチルピリジニウムメタンスルフォネートと反応させると、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイルベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、融点２６９−２７２（塩酸塩）が得られる。
【００５６】
実施例５
３−（２−アミノエチル）−５−シアノインドール［５−シアノインドールと２−クロロアセチルクロライドとを反応させて、３−（２−クロロアセチル）−５−シアノインドールを生成させ、その後にジボランで還元し、フタルイミドと反応させ、加水分解することによって得られる］２．６ｇと１当量の５−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾフラン［２−クロロアセチルクロライドと５−アミノベンゾフランとを反応させ、その後にジボランで還元して得られる］のアセトン４０ｍｌおよび水４０ｍｌに溶解した混合物を２０時間煮沸し、その後に通常の加工処理作業を行なうと、１−［２−（５−シアノインドール−３−イル）エチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジンが得られる。
【００５７】
以下同様にして５−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾフランとの反応によって以下の化合物が得られる。
反応物 ３−（４−アミノブチル）−５−メトキシメチルインドール
生成物 １−［４−（５−メトキシメチルインドール−３−イル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
反応物 ３−（３−アミノプロピル）−５−ヒドロキシインドール
生成物 １−［３−（５−ヒドロキシインドール−３−イル）プロピル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
反応物 ３−（２−アミノエチル）−５−メトキシインドール
生成物 １−［２−（５−メトキシインドール−３−イル）エチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
反応物 メチル ３−（３−アミノプロピル）−５−インドールカルボキシレート
生成物 １−［３−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）プロピル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
反応物 エチル ３−（２−アミノエチル）−５−インドールカルボキシレート
生成物 １−［２−（５−エトキシカルボニルインドール−３−イル）エチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
反応物 ３−（４−アミノブチル）−５−フロロインドール
生成物 １−［４−（５−フロロインドール−３−イル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
反応物 ３−（３−アミノプロピル）−５−シアノインドール
生成物 １−［３−（５−シアノインドール−３−イル）プロピル］−４−（２−カルボキシベンゾフラン−５−イル）ピペラジン。
【００５８】
実施例６
実施例５と同様に３−（２−アミノエチル）−５−メトキシインドール３．２ｇと６−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］クロマン［２−クロロアセチルクロライドと６−アミノクロマンとを反応させ、その後にジボランで還元して得られる］１．３当量との反応の結果１−［２−（５−メトキシインドール−３−イル）エチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジンが得られる。同様にして６−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］クロマンとの反応によって以下の化合物が得られる。
反応物 ３−（４−アミノブチル）−５−メトキシメチルインドール
生成物 １−［４−（５−メトキシメチルインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン、
反応物 ３−（３−アミノプロピル）−５−ヒドロキシインドール
生成物 １−［３−（５−ヒドロキシインドール−３−イル）プロピル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン、
反応物 ３−（２−アミノエチル）−５−メトキシインドール
生成物 １−［２−（５−メトキシインドール−３−イル）プロピル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン、
反応物 メチル ３−（３−アミノプロピル）−５−インドールカルボキシレート
生成物 １−［３−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）プロピル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン、
反応物 エチル ３−（２−アミノエチル）−５−インドールカルボキシレート
生成物 １−［２−（５−エトキシカルボニルインドール−３−イル）エチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン、
反応物 ３−（４−アミノブチル）−５−フロロインドール
生成物 １−［４−（５−フロロインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン、
反応物 ３−（３−アミノプロピル）−５−シアノインドール
生成物 １−［３−（５−シアノインドール−３−イル）プロピル］−４−（２−カルボキシクロマン−６−イル）ピペラジン。
【００５９】
実施例７
１−［４−（５−カルボキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジン３．９ｇをＤＭＦ２５０ｍｌに溶解した溶液をＮ−メチルモルフォリン１ｇで処理する。ターシャリブチルアミン１当量をＤＭＦ５ｍｌに溶解した溶液、１−ヒドロキシベンズトリアゾール１．３ｇおよびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩１．９ｇをＤＭＦ２０ｍｌに溶解した溶液をこの溶液に攪拌しながら添加する。混合物を室温で１６時間攪拌し、濾液を蒸発させる。通常の加工処理作業の結果、１−［４−（５−Ｎ−ターシャリ−ブチルカルバモイルインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジンが得られる。同様にしてターシャリブチルアミンとの反応で以下の化合物が得られる、
出発物質 １−［４−（５−カルボキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン、
生成物 １−［４−（５−Ｎ−ターシャリ−ブチルカルバモイルインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン、
出発物質 １−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（カルボキシベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
生成物 １−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−Ｎ−ターシャリブチルカルバモイルベンゾフラン−５−イル）ピペラジン。
【００６０】
実施例８
１−［４−（５−メトキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン［実施例１によって合成可能］２．１ｇ、ピリジンハイドロクロライド１．８ｇおよびピリジン５０ｍｌの混合物を３時間煮沸する。冷却、蒸発させて、残留物を慣用の方法で加工処理し、その結果 １−［４−（５−ヒドロキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン、融点 ２２０−２２２℃が得られる。以下の化合物が同様に得られる。
出発物質 １−［４−（５−メトキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
生成物 １−［４−（５−ヒドロキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
出発物質 １−［４−（５−メトキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
生成物 １−［４−（５−ヒドロキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
出発物質 １−［４−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロメン−４−オン−６−イル）ピペラジン
生成物 １−［４−（５−ヒドロキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロメン−４−オン−６−イル）ピペラジン、
出発物質 １−［４−（５−メトキシメチルインドール−３−イル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
生成物 １−［４−（５−ヒドロキシメチルインドール−３−イル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
出発物質 １−［２−（５−メトキシインドール−３−イル）エチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
生成物 １−［２−（５−ヒドロキシインドール−３−イル）エチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
出発物質 １−［２−（５−メトキシインドール−３−イル）エチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
生成物 １−［２−（５−ヒドロキシインドール−３−イル）エチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン。
【００６１】
実施例９
実施例１と同様に、３−（４−クロロブチル）−５−シアノインドール［５−シアノインドールを４−クロロブチリルクロライドと反応させ、３−（４−クロロブチリル）−５−メトキシインドールを生じさせ、その後にＮａＡｌＨ2（ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2で還元することによって得られる］と１−（２−エトキシカルボニルベンゾフラン−５−イル）ピペラジン［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミンと２−エトキシ−カルボニル−５−アミノベンゾフランとの反応によって得られる］の反応から出発して、通常の加工処理作業の後に、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−エトキシカルボニルベンゾフラン−５−イル）ピペラジンを得る。融点２２１−２２３℃（ジヒドロクロライド）
下記の化合物が同様に得られる：
出発物質 ３−（４−クロロブチル）−５−メトキシインドールと１−（２−シアノベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
生成物 １−［４−（５−メトキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−シアノベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
出発物質 ３−（４−クロロブチル）−５，６−ジメトキシインドールと１−（クロマン−６−イル）ピペラジン
生成物 １−［４−（５，６−ジメトキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン
出発物質 ３−（４−クロロブチル）−５，６−ジフロロインドールと１−（クロマン−６−イル）ピペラジン
生成物 １−［４−（５，６−ジフロロインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン
出発物質 メチル ３−（４−クロロブチル）−６−インドールカルボキシレートと１−（クロマン−６−イル）ピペラジン
生成物 １−［４−（６−メトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン
出発物質 エチル ３−（３−クロロプロピル）−６−インドールカルボキシレートと１−（２−シアノベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
生成物 １−［３−（６−エトキシカルボニルインドール−３−イル）プロピル］−４−（２−シアノベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
出発物質 ３−（４−クロロブチル）−５−メトキシインドールと１−（２−Ｎ−メチルカルバモイルベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
生成物 １−［４−（５−メトキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−Ｎ−メチルカルバモイルベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
出発物質 ３−（４−クロロブチル）−６−クロロインドールと１−（クロメン−４−オン−６−イル）ピペラジン
生成物 １−［４−（６−クロロインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロメン−４−オン−６−イル）ピペラジン
出発物質 ３−（２−クロロエチル）−５−シアノインドールと１−（クロメン−４−オン−６−イル）ピペラジン
生成物 １−［２−（５−シアノインドール−３−イル）エチル］−４−（クロメン−４−オン−６−イル）ピペラジン
出発物質 ３−（２−クロロエチル）−５，６−ジクロロインドールと１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
生成物 １−［２−（５，６−ジクロロインドール−３−イル）エチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
出発物質 ３−（４−クロロブチル）−５−メトキシカルボニルインドールと１−（２−カルボキシベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
生成物 １−［４−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルボキシベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
出発物質 ３−（２−クロロエチル）−５−メトキシカルボニルインドールと４−（２−カルボキシベンゾフラン−５−イル）ピペリジン
生成物 １−［２−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）エチル］−４−（２−カルボキシベンゾフラン−５−イル）ピペリジン
出発物質 ３−（４−クロロブチル）−６−メトキシカルボニルインドールと４−（３−カルボキシベンゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン
生成物 １−［４−（６−メトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（３−カルボキシベンゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン
出発物質 ３−（４−クロロブチル）−７−メトキシカルボニルインドールと４−（３−カルボキシベンゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン
生成物 １−［４−（７−メトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（３−カルボキシベンゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン
出発物質 ３−（４−クロロブチル）−５，６−ジメトキシインドールと１−（２−カルボキシベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
生成物 １−［４−（５，６−ジメトキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルボキシベンゾフラン−５−イル）ピペラジン。
【００６２】
実施例１０
１−［４−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロメン−４−オン−６−イル）ピペラジンをＴＨＦ４０ｍｌに溶解した溶液を、リチウムアルミニウムハイドライド０．６ｇをＴＨＦ２０ｍｌに懸濁した懸濁液に攪拌しながら室温で滴下する。ついでその混合物を２５℃でさらに１時間攪拌し、希薄水酸化ナトリウム溶液２０ｍｌを添加し、その混合物を濾過し、濾液を通常の方法で加工処理する。１−［４−（５−ヒドロキシメチルインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロメン−４−オン−６−イル）ピペラジンが得られる。以下の化合物が還元によって同様に得られる。
出発物質 １−［４−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン
生成物 １−［４−（５−ヒドロキシメチルインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン
出発物質 １−［４−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
生成物 １−［４−（５−ヒドロキシメチルインドール−３−イル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
出発物質 １−［３−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）プロピル］−４−（クロマン−６−イル）ピペリジン
生成物 １−［３−（５−ヒドロキシメチルインドール−３−イル）プロピル］−４−（クロマン−６−イル）ピペリジン
出発物質 １−［２−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）エチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペリジン
生成物 １−［２−（５−ヒドロキシメチルインドール−３−イル）エチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペリジン。
【００６３】
実施例１１
１−［４−（５−カルボキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジン２．５ｇを無水メタノール５０ｍｌに溶解した溶液を沸騰させながら２時間塩化水素ガスを通過させる。この混合物をさらに１時間沸騰させ、通常の方法で加工処理を行ない、１−［４−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジンが得られる。
【００６４】
下記の化合物が同様にエステル化によって得られる。
出発物質 １−［４−（５−カルボキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン
生成物 １−［４−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン
出発物質 １−［４−（５−カルボキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）−ピペラジン
生成物 １−［４−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン
出発物質 １−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルボキシベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン
生成物 １−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−メトキシカルボニルベンゾフラン−５−イル）ピペラジン。
【００６５】
実施例Ａ：注射用バイアル瓶式Ｉの活性成分１００ｇとリン酸水素二ナトリウム５ｇを再蒸留水３リットルに溶解した溶液を２規定の塩酸溶液を使用してｐＨ６．５に調節し、無菌濾過し、注射用バイアル瓶に入れ、凍結乾燥し、無菌熔封する。各注射バイアル瓶は活性成分を５ｍｇ含有している。
【００６６】
実施例Ｂ：坐薬式Ｉの活性物質２０ｍｇ、ソーヤレシチン１００ｇとココアバター１４００ｇの混合物を溶融し、鋳型に注入し、放冷する。各座薬は活性物質２０ｍｇを含有する。
【００６７】
実施例Ｃ：溶液式Ｉの活性成分を１ｇとＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏを９．３８ｇ，Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏを２８．４８ｇ、塩化ベンズアルコニウムを０．１ｇを再蒸留水を９４０ｍｌに溶解した溶液を作製する。そのｐＨを６．８に調節し、その溶液を１リットルにし、紫外線照射によって滅菌する。この溶液を点眼剤の形態で使用することができる。
【００６８】
実施例Ｄ：軟膏式Ｉの活性成分５００ｍｇを無菌条件下で黄色ワセリン９９．５ｇと混合する。
【００６９】
実施例Ｅ：錠剤式Ｉの活性成分１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、馬鈴薯澱粉１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇ、ステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を各錠剤が活性成分１０ｍｇを含有するように慣用の方法で打錠成形する。
【００７０】
実施例Ｆ：糖衣錠実施例Ｅと同じように打錠成形し、その後に慣用の方法で砂糖、馬鈴薯澱粉、タルク、トラガカント、着色剤のコーティングで糖衣錠を作製した。
【００７１】
実施例Ｇ：カプセル剤各カプセルが活性成分２０ｍｇを含有するように式Ｉの活性成分２ｋｇを慣用の方法でハードゼラチンカプセルに充填する。
【００７２】
実施例Ｈ：アンプル剤式Ｉの活性成分１ｋｇを二回蒸留した水６０リットルに溶解した溶液をアンプルに充填し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で熔封する。各アンプルは活性成分を１０ｍｇを含有している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
［式中
Ｉｎｄは、置換されてないインドール−３−イル基であるか、あるいはＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＲ2あるいはＣＨ2Ｒ2で一置換されているか、あるいは多置換されているインドール−３−イル基であり、
Ｒ1は、非置換あるいはＣＮ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＡあるいはＣＯＲ2で一置換されているベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、クロマン−６−イル、クロマン−４−オン−６−イル、３−クロメン−６−イル、クロメン−４−オン−６−イルであり、
Ｑは、ＣmＨ2mであり、
Ｚは、ＮあるいはＣＲ3であり、
Ａは、炭素原子１−６個を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒあるいはＩであり、
Ｒ2は、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ、ＮＨＡあるいはＮＡ2であり、
Ｒ3は、Ｈ、ＯＨあるいはＯＡであり、
ｍは、２、３あるいは４である］
のピペリジンおよびピペラジン誘導体並びにその生理学的に許容出来る塩。
【請求項２】
（ａ） １−［４−（５−メトキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−ヒドロキシ−メチルベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
（ｂ） １−［４−（５−カルバモイルインドール−３−イル）ブチル］−４−ヒドロキシ−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペリジン、
（ｃ） １−［４−（５−カルバモイルインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペリジン、
（ｄ） １−［４−（５−メトキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
（ｅ） １−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−エトキシカルボニルベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
（ｆ） １−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイルベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
（ｇ） １−［４−（５−メトキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン、
（ｈ） １−［４−（５−ヒドロキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン。
【請求項３】
Ｉｎｄ−Ｑ−Ｘ1 ＩＩ
［式中
Ｘ1は、ＸあるいはＮＨ2であり、
ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨあるいは反応性基を作るように官能基に改質したＯＨ基であり、
ＩｎｄとＱは定義したとおりである］
の化合物を式ＩＩＩ
Ｘ2−（ＣＨ2）2−ＺＲ1−（ＣＨ2）2−Ｘ3 ＩＩＩ
［式中
Ｘ2およびＸ3は、同一または、異なっていてもよく、Ｘ1＝ＮＨ2ならばそれぞれＸであり、他の場合には一緒にＮＨであり、
ＺおよびＲ1は定義したとおりである］
の化合物と反応させること、
あるいはＺがＮである式Ｉの化合物を合成するために式ＩＶ
Ｉｎｄ−Ｑ−Ｎ−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｘ）2 ＩＶ
［式中
Ｘ、ＱおよびＩｎｄは定義したとおりである］
の化合物を式Ｖ
Ｒ1−ＮＨ2 Ｖ
［式中
Ｒ1は定義したとおりである］
の化合物と反応させること、
あるいは１個以上の水素原子が１個以上の還元性の基および／または１個以上の追加のＣ−Ｃおよび／またはＣ−Ｎ結合で置換されることを除いては式Ｉを有する化合物が還元剤で処理すること、
あるいは１個以上の水素原子が１個以上の加溶媒分解可能な基で置換されていることを除いては式Ｉを有する化合物が加溶媒分解剤で処理すること、
および／またはＯＡ基を場合によっては分解して、ＯＨ基を生じさせ、および／またはＩｎｄ基および／またはＲ1基は他のＩｎｄおよび／またはＲ1基に転換すること、
および／または式Ｉの得られた塩基または酸を酸あるいは塩基による処理によってその塩の１種に変換すること
を特徴とする請求項１による式Ｉのピペラジンおよびピペリジン誘導体並びにその塩の製造方法。
【請求項４】
請求項１による式Ｉの化合物および／または生理学的に許容できる塩の１種を少なくとも１種の固体、液体あるいは半流動性の賦形剤あるいは補助薬と共に適当な投与形態に変換することを特徴とする医薬品製造方法。
【請求項５】
請求項１による一般式Ｉの少なくとも１種の化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の少なくとも１種を含有することを特徴とする医薬品。
【請求項６】
請求項１による式Ｉの化合物あるいはその生理学的に許容できる塩の医薬品製造に使用する方法。
【請求項７】
請求項１による式Ｉの化合物あるいはその生理学的に許容できる塩の疾病制御に使用する方法。
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
［式中
Ｉｎｄは、置換されてないインドール−３−イル基であるか、あるいはＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＲ2あるいはＣＨ2Ｒ2で一置換されているか、あるいは多置換されているインドール−３−イル基であり、
Ｒ1は、非置換あるいはＣＮ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＡあるいはＣＯＲ2で一置換されているベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、クロマン−６−イル、クロマン−４−オン−６−イル、３−クロメン−６−イル、クロメン−４−オン−６−イルであり、
Ｑは、ＣmＨ2mであり、
Ｚは、ＮあるいはＣＲ3であり、
Ａは、炭素原子１−６個を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒあるいはＩであり、
Ｒ2は、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ、ＮＨＡあるいはＮＡ2であり、
Ｒ3は、Ｈ、ＯＨあるいはＯＡであり、
ｍは、２、３あるいは４である］
のピペリジンおよびピペラジン誘導体並びにその生理学的に許容出来る塩。
【請求項２】
（ａ） １−［４−（５−メトキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−ヒドロキシ−メチルベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
（ｂ） １−［４−（５−カルバモイルインドール−３−イル）ブチル］−４−ヒドロキシ−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペリジン、
（ｃ） １−［４−（５−カルバモイルインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペリジン、
（ｄ） １−［４−（５−メトキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
（ｅ） １−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−エトキシカルボニルベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
（ｆ） １−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイルベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
（ｇ） １−［４−（５−メトキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン、
（ｈ） １−［４−（５−ヒドロキシインドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン。
【請求項３】
Ｉｎｄ−Ｑ−Ｘ1 ＩＩ
［式中
Ｘ1は、ＸあるいはＮＨ2であり、
ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨあるいは反応性基を作るように官能基に改質したＯＨ基であり、
ＩｎｄとＱは定義したとおりである］
の化合物を式ＩＩＩ
Ｘ2−（ＣＨ2）2−ＺＲ1−（ＣＨ2）2−Ｘ3 ＩＩＩ
［式中
Ｘ2およびＸ3は、同一または、異なっていてもよく、Ｘ1＝ＮＨ2ならばそれぞれＸであり、他の場合には一緒にＮＨであり、
ＺおよびＲ1は定義したとおりである］
の化合物と反応させること、
あるいはＺがＮである式Ｉの化合物を合成するために式ＩＶ
Ｉｎｄ−Ｑ−Ｎ−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｘ）2 ＩＶ
［式中
Ｘ、ＱおよびＩｎｄは定義したとおりである］
の化合物を式Ｖ
Ｒ1−ＮＨ2 Ｖ
［式中
Ｒ1は定義したとおりである］
の化合物と反応させること、
あるいは１個以上の水素原子が１個以上の還元性の基および／または１個以上の追加のＣ−Ｃおよび／またはＣ−Ｎ結合で置換されることを除いては式Ｉを有する化合物が還元剤で処理すること、
あるいは１個以上の水素原子が１個以上の加溶媒分解可能な基で置換されていることを除いては式Ｉを有する化合物が加溶媒分解剤で処理すること、
および／またはＯＡ基を場合によっては分解して、ＯＨ基を生じさせ、および／またはＩｎｄ基および／またはＲ1基は他のＩｎｄおよび／またはＲ1基に転換すること、
および／または式Ｉの得られた塩基または酸を酸あるいは塩基による処理によってその塩の１種に変換すること
を特徴とする請求項１による式Ｉのピペラジンおよびピペリジン誘導体並びにその塩の製造方法。
【請求項４】
請求項１による式Ｉの化合物および／または生理学的に許容できる塩の１種を少なくとも１種の固体、液体あるいは半流動性の賦形剤あるいは補助薬と共に適当な投与形態に変換することを特徴とする医薬品製造方法。
【請求項５】
請求項１による一般式Ｉの少なくとも１種の化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の少なくとも１種を含有することを特徴とする医薬品。
【請求項６】
請求項１による式Ｉの化合物あるいはその生理学的に許容できる塩の医薬品製造に使用する方法。
【請求項７】
請求項１による式Ｉの化合物あるいはその生理学的に許容できる塩の疾病制御に使用する方法。
【公開番号】特開２００７−１１９５０２（Ｐ２００７−１１９５０２Ａ）
【公開日】平成１９年５月１７日（２００７．５．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−３４６７１（Ｐ２００７−３４６７１）
【出願日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【分割の表示】特願平６−２３３５３８の分割
【原出願日】平成６年９月２８日（１９９４．９．２８）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年５月１７日（２００７．５．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【分割の表示】特願平６−２３３５３８の分割
【原出願日】平成６年９月２８日（１９９４．９．２８）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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